クマリン化合物及びその用途
【課題】３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することができ、よって男性ホルモン依存性疾患の処置または予防において有用な化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、式（A）等で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；当該阻害組成物に３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための有効成分として含有されるクマリン化合物の使用等を提供する。
式（A）
【解決手段】本発明は、式（A）等で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；当該阻害組成物に３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための有効成分として含有されるクマリン化合物の使用等を提供する。
式（A）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クマリン化合物及びその用途等に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群等の男性ホルモン依存性の疾患は、その発症や進行が男性ホルモンの活性により促進される。
【０００３】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは、低活性男性ホルモンであるアンドロステンジオンから高活性男性ホルモンであるテストステロンへの変換を触媒する酵素である。例えば、癌化した前立腺組織においては、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ遺伝子の発現レベルが、正常組織での発現レベルよりも高いことが観察されている（例えば、非特許文献１）。
【０００４】
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ，５３，１５４−１５９，（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することができ、よって男性ホルモン依存性疾患の処置又は予防において有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、かかる状況の下、鋭意検討した結果、下記の式（A）、（B）、（Ｉ）〜（XXIV）で示される化合物（以下、一括して本化合物と記すこともある）が３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する能力を有することを見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、
１．式（A）
［式中、
ＸＡは、C1-C4アルキルカルボニル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、C1-C4アルキルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基又はａＩ−ＣＨ２Ｓ−基（ａＩは、単数のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表す。）で示される置換基群から選ばれる、単数の基で置換されてもよい、又は、同一又は相異なる複数の基で置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、チアゾール環、４，５−ジヒドロチアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ベンゾキサゾール環又はベンゾチアゾール環を表し、
ＹＡは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＡは、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し、
ＺＡ'は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＷＡは、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＮＨ−基又はメチレン基を表し、
ＲＡは、水素原子、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なり、C1-C6アルキル基を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。］
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
２．式（B）
［式中、
ＸＢは、アセチル基、メチル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、２−ピリジル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基又はチアゾール−２−イル基を表し、
ＹＢは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＢ及びＺＢ'は、同一又は相異なり、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＷＢは、−Ｓ−基又はメチレン基を表し、
ＲＢは、水素原子、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なり、C1-C6アルキル基を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。
ただし、ＸＢが置換基を有さない２−ピリジル基であってＷＢが−Ｓ−基のとき、ＹＢＺＢ、ＺＢ'及びＲＢが同時に水素原子となることはない。］
で示されるクマリン化合物；
３．式（I）
［式中、
XＩは、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、C1-C4アルキルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基又はａＩ−ＣＨ２Ｓ−基（ａＩは、単数のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表す。）で示される置換基群から選ばれる、単数の基で置換されてもよい、又は、同一又は相異なる複数の基で置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、チアゾール環、４，５−ジヒドロチアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ベンゾキサゾール環又はベンゾチアゾール環を表し、
ＹＩは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＩは、水素原子又は水酸基を表し、
ＷＩは、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＮＨ−基又はメチレン基を表し、
ＲＩは、水素原子、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。］
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
４．式（II）
［式中、
XＩＩは、メチル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、２−ピリジル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基又はチアゾール−２−イル基を表し、
ＹＩＩは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＲＩＩは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。
ただし、XＩＩが置換基を有さない２−ピリジル基であるとき、ＹＩＩ及びＲＩＩが同時に水素原子となることはない。］
で示されるクマリン化合物；
５．式（III）で示されるクマリン化合物；
６．式（IV）で示されるクマリン化合物；
７．式（V）で示されるクマリン化合物；
８．式（VI）で示されるクマリン化合物；
９．式（VII）で示されるクマリン化合；
１０．式（VIII）で示されるクマリン化合物；
１１．式（IX）で示されるクマリン化合物；
１２．式（X）で示されるクマリン化合物；
１３．式（XI）で示されるクマリン化合物；
１４．式（XII）で示されるクマリン化合物；
１５．式（XIII）で示されるクマリン化合物；
１６．式（XIV）で示されるクマリン化合物；
１７．式（XV）で示されるクマリン化合物；
１８．式（XVI）で示されるクマリン化合物；
１９．式（XVII）で示されるクマリン化合物；
２０．式（XVIII）で示されるクマリン化合物；
２１．式（XIX）で示されるクマリン化合物；
２２．式（XX）で示されるクマリン化合物；
２３．式（XXI）で示されるクマリン化合物；
２４．式（XXII）で示されるクマリン化合物；
２５．前項２又は４に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
２６．前項５〜２４のいずれか一項に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
２７．前項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための使用；
２８．３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための前項２又は４に記載のクマリン化合物の使用；
２９．３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための前項５〜２４のいずれか一項に記載のクマリン化合物の使用；
３０．３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、治療的に有効な量の前項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該阻害を必要とする患者に投与することを特徴とする方法；
３１．男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の前項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該処置又は予防を必要とする患者に投与することを特徴とする方法；
３２．男性ホルモン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大又は多嚢胞性卵巣症候群である、前項３１に記載の方法；
等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害し、組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防するための組成物等の開発および提供が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子があげられる。
本発明において、C1-C4アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等があげられ、C5アルキル基としてはイソペンチル基等があげられ、C6アルキル基としてはテキシル基等があげられ、C1-C4アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等があげられ、C1-C4アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基等があげられ、C1-C4アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等があげられる。
【０００９】
本化合物において、ピリジン環を有する場合は、そのN−オキシドも含む。
【００１０】
本化合物は、それらの薬理学上許容されうる塩も、同時に表す。薬理学上許容されうる塩とは、本化合物の、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩又は有機塩基との塩を表す。無機酸との塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩等があげられ、有機酸との塩とは、例えば、酢酸塩、安息香酸塩等があげられ、無機塩基との塩とは、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等があげられ、有機塩基との塩とは、例えば、ピリジン塩、モルホリン塩等があげられる。
【００１１】
以下に、本化合物の製造法（１）〜（４）について記す。
【００１２】
製造法（１）：
本化合物のうち、式（1）（式中、ＸB、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＲＢは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物は、例えば、式（1’）（式中、Ｖは、塩素原子又は臭素原子を表し、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＲＢは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物と、式（1’’）（式中、ＸBは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
該反応において、反応温度の範囲は、通常、室温〜溶媒還流温度であり、反応時間の範囲は、通常、瞬時〜約２４時間である。該反応は、通常、塩基の存在下で行うが、用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等があげられる。該反応に供せられる試剤の量は、化合物（1’）１モルに対して、化合物（1’’）は通常１〜２モル、塩基は通常１〜７モルである。上記反応において、溶媒は必ずしも必要ではないが、通常は溶媒の存在下に行われる。該反応に使用しうる溶媒としては、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、炭酸ジエチル等のエステル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、イソブチルニトリル等のニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物類等又はそれらの混合物があげられる。反応終了後の反応液は、有機溶媒抽出、水洗後、有機層を減圧濃縮する等の通常の後処理を行い、必要に応じ、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によって精製することにより、化合物（1）を得ることができる。
化合物（1’）は、例えば、文献Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．（２００４），４７（２７），６７９２に記載されている。
【００１３】
製造法（２）：
本化合物のうち、式（2）（式中、ＸＢ、ＺＢ及びＺＢ'は、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物は、例えば、式（2’）（式中、ＺＢ及びＺＢ'は、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物と、式（2’’）（式中、ＸＢは、前記と同一の意味を表し、Ｒ'は、C1-C4アルキル基を表す。）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
該反応において、反応温度の範囲は、通常、溶媒還流温度を上限として０℃〜１２０℃であり、反応時間の範囲は、通常、瞬時〜約５０時間である。該反応は、通常、酸性溶媒中で行われる。酸性溶媒としては、例えば、濃硫酸、７０％硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、オキシ塩化リン、ポリリン酸等があげられる。該反応に供せられる試剤の量は、化合物（2’）１モルに対して、化合物（2’’）は通常０．８〜２モルである。反応終了後は、製造法（１）と同様にして、化合物（2）を得ることができる。
化合物（2’’）は、例えば、文献Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．（１９９８），４１（１７），３２６１に記載の方法で、製造することができる。
【００１４】
製造法（３）：
本化合物のうち、式（3）（式中、ＸＢ、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＷＢは、前記と同一の意味を表し、ＲＢ'は、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同一の意味を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。）で示される化合物は、例えば、式（3’）（式中、ＸＢ、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＷＢは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物を、酸ハライド、酸無水物、炭酸ジエステル、クロロ炭酸エステル又はトリアルキルシリルハライドと反応させることにより、製造することができる。
該反応において、反応温度の範囲は、通常、室温〜溶媒還流温度であり、反応時間の範囲は、通常、瞬時〜約２４時間である。該反応は、通常、塩基の存在下で行うが、用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール等の有機塩基、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等があげられる。該反応に供せられる試剤の量は、化合物（3’）１モルに対して、酸ハライド、酸無水物、炭酸ジエステル、クロロ炭酸エステル又はトリアルキルシリルハライドは通常１〜２モル、塩基は通常触媒量〜７モルである。上記反応において、溶媒は必ずしも必要ではないが、通常は溶媒の存在下に行われ、例えば、製造法（１）にあげられた溶媒が該反応に使用しうる。酸ハライドとしては、塩化アセチル、塩化プロピオニル等があげられ、酸無水物としては、無水酢酸等があげられ、炭酸ジエステルとしては、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等があげられ、クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸エチル等があげられ、トリアルキルシリルハライドとしては、ブロモトリメチルシラン、クロロ（ジメチル）テキシルシラン、トリイソプロピルシリルクロリド等があげられる。反応終了後は、製造法（１）と同様にして、化合物（3）を得ることができる。
【００１５】
製造法（４）：
本化合物のうち、式（4）（式中、ＸＢ、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＷＢは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物は、例えば、式（4）（式中、ＸＢ、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＷＢは、前記と同一の意味を表し、ＲＢ'' は、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。）で示される化合物を加水分解することにより製造することができる。
該反応において、反応温度の範囲は、通常、室温〜溶媒還流温度であり、反応時間の範囲は、通常、瞬時〜約２４時間である。該反応は、通常、塩基の存在下で行うが、用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等があげられる。該反応に供せられる塩基の量は、化合物（4’）１モルに対して、塩基は通常１〜７モルである。上記反応において、通常は溶媒の存在下に行われ、使用しうる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、イソブチルニトリル等のニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物類、水又はそれらの混合物があげられる。反応終了後は、製造法（１）と同様にして、化合物（4）を得ることができる。
【００１６】
本化合物のうち、化合物番号（１）〜（３８）で表される化合物（ａ）を、表１〜表４に例示する。
【００１７】
【００１８】
【表１】
【００１９】
【００２０】
【表２】
【００２１】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【００２４】
【表４】
本化合物のうち、化合物番号（３９）〜（４４）で表される化合物（ｂ）を、表５に例示する。
【００２５】
【００２６】
【表５】
本化合物のうち、化合物番号（４５）〜（４８）で表される化合物（ｂ）を、表６に例示する。
【００２７】
【００２８】
【表６】
【００２９】
本化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する能力を有する。該能力は、高活性男性ホルモンであるテストステロンの産生を抑制して、組織における男性ホルモン活性の低下を導くことにより、男性ホルモン依存性疾患の発症や進行を妨げるために重要である。よって、本化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害し、組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防するための組成物（医薬品、化粧品、食品添加物等）の有効成分として利用することができる。
例えば、本化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を、そのような阻害を必要とする患者に投与する工程を包含する方法に利用することができる。
また例えば、本化合物は、男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を、該処置又は予防を必要とする患者に投与する工程を包含する方法に利用することができる。
【００３０】
本化合物は、その発症又は進行が男性ホルモンの活性により促進される男性ホルモン依存性疾患の予防又は治療に有用である。
本化合物の適用可能な男性ホルモン依存性疾患としては、例えば、前立腺癌および他の男性ホルモン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、男性ホルモン性脱毛症（すなわち、男性患者および女性患者の両方におけるパターン禿頭症）、多毛症、多嚢胞性卵巣症候群、性的早熟、副腎性肥大、脂漏症およびアクネ等をあげることができる。例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大又は多嚢胞性卵巣症候群を処置又は予防する方法であって、該処置又は予防を必要とする患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を投与する工程を包含する方法に利用することができる。
【００３１】
好ましい投与量（有効な量）は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの本化合物である。より好ましい投与量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの本化合物、又は本化合物の薬学的に受容可能な塩又は本化合物の溶媒和物である。
【００３２】
本化合物は通常、少なくとも一つの本化合物、又は本化合物の薬理学上許容されうる塩又は本化合物の溶媒和物と、少なくとも一つの不活性担体とを含む組成物の形で投与される。これらの組成物中に含有される本化合物は、通常、０．０１重量％〜９９．９９重量％であり、不活性担体は、通常、９９．９９重量％〜０．０１重量％である。該不活性担体は、薬学的に許容される担体や賦形剤である。本発明の組成物はさらに、医薬品添加剤、化粧品添加剤、食品添加剤等を含有してもよい。
【００３３】
本化合物を含有する上記組成物を調製するために用いられる薬学的に許容される担体、賦形剤、医薬品添加剤、食品添加剤、化粧品添加剤等は、該組成物の具体的用途に応じて適宜選択することができる。また、該組成物の形態も、具体的用途に応じて、例えば、種々の固体、液体等の形態とすることができる。
【００３４】
固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤等が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。固体担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトース等があげられる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能な担体の例および様々な組成物のための製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に見出され得る。
【００３５】
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤等が挙げられる。例えば、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。経口用の液剤、懸濁剤および乳剤には、甘味料や乳白剤が添加されてもよい。液体形態の製剤の例としては、鼻腔内投与のための液剤を挙げることもできる。
【００３６】
また、吸入のために適切なエアゾール製剤とすることもでき、この場合、溶液および粉末形態の固体を挙げることができる。かかる溶液又は粉末形態の固体は、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）などの薬学的に受容可能な担体と組み合わされて製剤されてもよい。
【００３７】
経口投与又は非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体形態の製剤に変換することを意図される固体形態の製剤も挙げられる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【００３８】
本化合物は、経皮的に投与されてもよい。この経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／又は乳剤の形態とすることができ、この目的のために該分野で通常のように、マトリックス型の経皮用パッチ内又はレザバー型の経皮用パッチ内に含有されてもよい。
また、本化合物は皮下に送達されてもよい。さらに好ましくは、本化合物は経口により投与されてもよい。
【００３９】
上記組成物は、単位用量形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）にすることもできる。そのような形態においては、上記組成物は、適切な量の上記活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に細分される。
【００４０】
組成物の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇとなるように調整されてもよい。
【００４１】
用いられる実際の投薬量は、患者の体重および処置される疾患の重篤度に依存して変更され得る。便宜のために必要とされる場合には、一日の総投薬量をいくつかに分けて投与してもよい。
【００４２】
本化合物および／又はこの化合物の薬理学上許容されうる塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される疾患の重篤度などを考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な一日の推奨投与量レジメンは、１日あたり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲とすることができ、またこれらは２〜４回に分けて投与され得る。
【００４３】
本発明は、治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物、又は本化合物の薬理学上許容されうる塩又は本化合物の溶媒和物と、薬学的に受容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含むキットも提供する。かかるキットは、該キット内の一つ以上の容器内に上記成分を含み得る。
【００４４】
本化合物を化粧品に添加して用いる場合には、該化合物が添加された化粧品の具体的な形態としては、例えば、液状、乳状、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、エアゾール、ムース等をあげることができる。ローションは、例えば、懸濁剤、乳化剤、保存剤等の化粧品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。
該化粧品の投与量は、投与される患者の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物の種類、投与形態等によって異なるが、通常ヒト成人で有効成分量として約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇを投与すればよい。また、これらの投与量を数回に分けて投与することができる。
【００４５】
本化合物を食品添加物として用いる場合、該添加物が添加された食品の具体的な形態としては、例えば、粉末、錠剤、飲料、摂取可能なゲル若しくはシロップとの混合液状物、例えば、調味料、和菓子、洋菓子、氷菓、飲料、スプレッド、ペースト、漬物、ビン缶詰、畜肉加工品、魚肉・水産加工品、乳・卵加工品、野菜加工品、果実加工品、穀類加工品等の一般的な飲食物や嗜好物等をあげることができる。また、家畜、家禽、蜜蜂、蚕、魚等の飼育動物のための飼料や餌料への添加も可能である。
投与量は、投与される患者の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物の種類、投与形態等によって異なるが、通常ヒト成人で有効成分量として約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００４６】
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する。
【００４７】
実施例１ 実施例１−１〜１−２６に、本化合物の合成を記す。
【００４８】
実施例１‐１ 本化合物［化合物番号（１０）］の合成
４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．２０ｇ、４‐メルカプトピリジン０．１３ｇ及びトリエチルアミン０．１２ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液を室温で４時間攪拌した。水を添加して析出した結晶を濾取し、水、ヘキサン、トルエン、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、化合物番号（１０）のクマリン化合物の淡黄色結晶０．１８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．５９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．６４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００４９】
実施例１‐２ 本化合物［化合物番号（１１）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐１，３，４‐チアジアゾール０．１３ｇを用いた以外は実施例１‐１と同様にして、化合物番号（１１）のクマリン化合物の白色粉体０．２９ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．７７（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００５０】
実施例１‐３ 本化合物［化合物番号（１２）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐４‐メチルチオ‐１，３，５−チアジアゾール０．１９ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１２）のクマリン化合物の白色粉体０．１９ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５１】
実施例１‐４ 本化合物［化合物番号（１３）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに１‐メチル‐２‐メルカプトイミダゾール０．１２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１３）のクマリン化合物の白色結晶０．２１ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４５（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５２】
実施例１‐５ 本化合物［化合物番号（１４）］の合成
２‐メルカプトピリジン‐Ｎ−オキシド２．００ｇのエタノール９３ｍｌ溶液に、水酸化カリウム０．８８ｇのエタノール１１ｍｌ溶液を、室温で滴下し、その後２０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２‐メルカプトピリジン‐Ｎ−オキシドのカリウム塩を得た。４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．３０ｇ、２‐メルカプトピリジン‐Ｎ−オキシドのカリウム塩０．２４ｇ及びヨウ化カリウム０．０２ｇのＤＭＦ７ｍｌ溶液を室温で４時間攪拌した。水を添加して析出した結晶を濾取し、水、ヘキサン、エタノールで順次洗浄して乾燥することにより、化合物番号（１４）のクマリン化合物０．２７ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．４９（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１０．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５３】
実施例１‐６ 本化合物［化合物番号（１６）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトベンゾキサゾール０．１５ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１６）のクマリン化合物の白色結晶０．１０ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．８０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６６〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００５４】
実施例１‐７ 本化合物［化合物番号（１７）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトチアゾリン０．１２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１７）のクマリン化合物の白色粉体０．０８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
【００５５】
実施例１‐８ 本化合物［化合物番号（１８）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトベンゾチアゾール０．１７ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１８）のクマリン化合物の白色粉体０．２３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．８４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５６】
実施例１‐９ 本化合物［化合物番号（１９）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐１‐メチルテトラゾール０．１２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１９）のクマリン化合物の白色粉体０．２０ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）
【００５７】
実施例１‐１０ 本化合物［化合物番号（２０）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐５‐ニトロピリジン０．１６ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２０）のクマリン化合物の黄色結晶０．１８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．７３（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ），９．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２．７Ｈｚ），１０．６４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５８】
実施例１‐１１ 本化合物［化合物番号（２１）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐６‐メチルピリジン０．１３ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２１）のクマリン化合物の白色結晶０．０４ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ２．４４（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．５９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５９】
実施例１‐１２ 本化合物［化合物番号（２２）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐５‐トリフルオロメチルピリジン０．１８ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２２）のクマリン化合物の淡黄色結晶０．２８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．６８（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００６０】
実施例１‐１３ 本化合物［化合物番号（２３）］の合成
４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．２０ｇ、２‐メルカプトピリミジン０．１３ｇ及び炭酸カリウム０．１６ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを添加し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、化合物番号（２３）のクマリン化合物の淡赤色結晶０．２２ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．５９（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．６２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００６１】
実施例１‐１４ 本化合物［化合物番号（２４）］の合成
４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オンの代わりに４‐クロロメチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．１９ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２４）のクマリン化合物の白色結晶０．０５ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．５９（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
【００６２】
実施例１‐１５ 本化合物［化合物番号（２５）］の合成
７‐ヒドロキシ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン１．００ｇをＤＭＦ及び塩化メチレンの混合物に溶解し、ここに炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル１．１５ｇ及びピリジン０．４ｍｌを添加し、室温で４時間攪拌した。反応液をアルミナを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝３/２）、化合物番号（２５）のクマリン化合物の橙色油状物０．９８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： １．４７（ｓ，９Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ）
【００６３】
実施例１‐１６ 本化合物［化合物番号（２６）］の合成
７‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルオキシ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．４４ｇの塩化メチレン７ｍｌ溶液に、３‐クロロ過安息香酸０．２５ｇを添加し、氷冷下撹拌した。反応液をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝３/１）、化合物番号（２６）のクマリン化合物の黄色油状物０．３３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： １．５１（ｓ，９Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ）
【００６４】
実施例１‐１７ 本化合物［化合物番号（２７）］の合成
７‐ヒドロキシ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．１５ｇ及び無水酢酸３ｍｌの混合物を還流下で２時間５０分加熱攪拌した。反応液をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）、化合物番号（２７）のクマリン化合物の白色結晶０．１４ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ２．３１（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．２５（２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５〜７．８５（１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【００６５】
実施例１‐１８ 本化合物［化合物番号（２８）］の合成
７‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルオキシ‐４‐［（２‐ピリジルスルフィニル）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．３０ｇ、水３ｍｌ、トリフルオロ酢酸３ｍｌ及びクロロホルム６ｍｌの混合物を、室温で２時間２０分攪拌し、更にトリフルオロ酢酸３ｍｌを添加して室温で撹拌した。反応液を重曹水で洗い、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮することにより、化合物番号（２８）のクマリン化合物の黄色結晶０．２９ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０〜７．５５（１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１０．６１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００６６】
実施例１‐１９ 本化合物［化合物番号（２９）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトチアゾール０．１２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２９）のクマリン化合物０．１１ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．６３（ｓ，２Ｈ），６。１７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
【００６７】
実施例１‐２０ 本化合物［化合物番号（３１）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトチオフェン０．０６ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（３１）のクマリン化合物の白色結晶０．０６ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．１６（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，５．７Ｈｚ），７．０８〜７．１３（１Ｈ），７．６２〜７．６８（１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００６８】
実施例１‐２１ 本化合物［化合物番号（３２）］の合成
４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン２．７０ｇ及びアニリン０．９０ｇのピリジン３０ｍｌ溶液を、室温で一夜撹拌した。ヘキサンを添加して析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して乾燥することにより、化合物番号（３２）のクマリン化合物の白色結晶０．１５ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．６２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）
【００６９】
実施例１‐２２ 本化合物［化合物番号（３４）］の合成
（１）３‐フルオロ‐７‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐２H‐クロメン‐２‐オン５．８５ｇの無水酢酸９７．７４ｇ溶液を、１２０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、エタノール、水、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、７‐アセトキシ‐３‐フルオロ‐４‐メチル‐２H‐クロメン‐２‐オンの白色結晶５．２８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
（２）７‐アセトキシ‐３‐フルオロ‐４‐メチル‐２H‐クロメン‐２‐オン２．５０ｇの四塩化炭素４０ｍｌ溶液に、Ｎ‐ブロモスクシイミド１．９０ｇ及び過酸化ベンゾイル０．１０ｇを添加し、還流下で５時間加熱攪拌した。更に過酸化ベンゾイル０．０５ｇを添加して、還流下で８時間加熱攪拌した。室温に冷却後不溶物を濾取し、これをチオ硫酸ナトリウム０．５ｇの水１５０ｍｌ溶液、水、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐フルオロ‐２H‐クロメン‐２‐オンの微赤色粉体２．９５ｇを得た。
（３）水素化ナトリウム（６０％油性）０．１５ｇをＤＭＦ２５ｍｌに懸濁し、ここに室温で２‐メルカプトピリジン０．４４ｇを添加して室温で３０分撹拌した。前項で得られた７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐フルオロ‐２H‐クロメン‐２‐オン１．６０ｇを氷冷下で添加し、室温で一夜撹拌した。反応液を氷水に注加し、析出物を濾取して水、ヘキサン、トルエン、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、化合物番号（３４）のクマリン化合物の白色粉体０．９９ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０５〜７．１５（２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００７０】
実施例１‐２３ 本化合物［化合物番号（３５）］の合成
７‐アセトキシ‐３‐フルオロ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．６９ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に、０℃で水酸化ナトリウム０．３３ｇのメタノール５０ｍｌ溶液を添加した。０℃で１時間撹拌した後、１０％塩酸及び５％炭酸カリウム水溶液で反応液をｐＨ７とし、析出物を濾取して水、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、化合物番号（３５）のクマリン化合物の白色粉体０．４３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．６８（Ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５〜７．２５（１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５〜７．８０（２Ｈ），８．５３（１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）
【００７１】
実施例１‐２４ 本化合物［化合物番号（３６）］の合成
（１）７‐アセトキシ‐３‐クロロ‐４‐メチル‐２H‐クロメン‐２‐オン１．０１ｇの四塩化炭素２０ｍｌ溶液に、Ｎ‐ブロモスクシイミド０．７３ｇ及び過酸化ベンゾイル２０ｍｇを添加し、還流下で３時間３０分加熱攪拌した。室温に冷却後不溶物を濾別し、濾液を濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：クロロホルム）、７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐クロロ‐２H‐クロメン‐２‐オンの白色結晶０．８３ｇを得た。
（２）水素化ナトリウム（６０％油性）８０ｍｇをＤＭＦ１５ｍｌに懸濁し、ここに氷冷下に２‐メルカプトピリジン０．２３ｇを添加して室温で３０分撹拌した。前項で得られた７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐クロロ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．６７ｇを室温で添加し、室温で２時間３０分撹拌した。反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/アセトン＝１/１）、エタノールとクロロホルムの混合溶媒で再結晶することにより、化合物番号（３６）のクマリン化合物の白色固体０．２０ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．２０〜７．２８（２Ｈ），７．３５〜７．４５（２Ｈ），７．６８〜７．７８（１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），８．５５〜８．６５（１Ｈ）
【００７２】
実施例１‐２５ 本化合物［化合物番号（３７）］の合成
７‐アセトキシ‐３‐クロロ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．１４ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、室温で水酸化ナトリウム０．０５ｇのメタノール１０ｍｌ溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、１０％塩酸及び５％炭酸カリウム水溶液で反応液をｐＨ７とし、析出物を濾取して水洗して乾燥することにより、化合物番号（３７）のクマリン化合物の淡黄色固体０．１１ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．７９（Ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６５〜７．７５（１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１０．７７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００７３】
実施例１‐２６ 本化合物［化合物番号（３８）］の合成
７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐フルオロ‐２H‐クロメン‐２‐オンの代わりに７‐アセトキシ‐４‐クロロメチル‐２H‐クロメン‐２‐オン０．５０ｇを用いた以外は実施例１−２２（３）と同様にして、化合物番号（３８）のクマリン化合物の白色結晶０．４８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００７４】
実施例１‐２７ 本化合物［化合物番号（３９）］の合成
（１）水素化ナトリウム（６０％油性）２．２０ｇをＴＨＦ２５ｍｌに懸濁し、ここに酢酸エチル６．５０ｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液を０℃で２０分で滴下して０℃で１０分攪拌し、次に、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｎ）３５ｍｌを、−５〜―１０℃で２０分で滴下した。０℃で２０分攪拌した後、更に、２−クロロメチル−６−メチルピリジン８．４９ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液を０〜５℃で１５分で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に、氷冷下で１０％塩酸を添加してｐＨ７〜８とし、減圧下に濃縮した。残基を酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝１/２）、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソペンタン酸エチルの褐色油状物４．２０ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９８〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９０〜７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（２）レゾルシノール１．９７ｇ、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソペンタン酸エチル４．２０ｇ及びトリフルオロ酢酸４４．８ｍｌを混合し、還流下で５時間加熱攪拌した。室温に冷却後、減圧下に濃縮し、水４０ｍｌを加えて飽和重曹水でｐＨ７〜８とし、酢酸エチルを加えて析出物を濾別した。これをヘキサン及びエタノールで洗浄して乾燥することにより、化合物番号（３９）のクマリン化合物の淡黄色固体０．９３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
【００７５】
実施例１‐２８ 本化合物［化合物番号（４０）］の合成
（１）２−アセチル-６-ブロモピリジン１．０ｇ、２Ｎ塩酸１０ｍｌ及びＥｔＯＨ５ｍｌを１００℃に加温して、均一溶液とした後、冷却した。これにチオ尿素０．５７ｇを加え４時間還流した。冷却後、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、乾燥、濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）、６-アセチル-２-メルカプトピリジン０．１３ｇを黄色粉末として得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）
（２）６-アセチル-２-メルカプトピリジン７８ｍｇ、トリエチルアミン５２ｍｇのＤＭＦ溶液４ｍｌに、冷却下、４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン９０ｍｇのＤＭＦ溶液０．５ｍｌを加え、２時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。濃縮残留物０．１２ｇにエタノール１ｍｌを加え、リパブル洗浄して、化合物番号（４０）のクマリン化合物の黄色固体０．１３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．５２(ｓ,３Ｈ), ４．７０(ｓ,２Ｈ),６．３４(s,１Ｈ), ６．７４(ｄ,１Ｈ, Ｊ＝２．４Ｈｚ), ６．８３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ), ７．６３−７．７０(ｍ,２Ｈ),７．８１−７．９０(ｍ,２Ｈ),１０．６２(ｂｒｓ,１Ｈ)
【００７６】
実施例１‐２９ 本化合物［化合物番号（４１）］の合成
実施例１−２７で得られた化合物番号（３９）のクマリン化合物０．５０ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液にイミダゾール２５４ｍｇに添加し、室温で５分撹拌した。ここに、トリイソプロピルシリルクロリド４１１ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液を加えて、室温で１時間撹拌し、更にトリイソプロピルシリルクロリド１２７ｍｇを加えて、室温で２時間２０分撹拌した。反応液に水５０ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）、化合物番号（４１）のクマリン化合物の淡黄色油状物０．７６ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６（ｓｅｐｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．００〜３．２０（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００７７】
実施例１‐３０ 本化合物［化合物番号（４２）］の合成
実施例１−２９で得られた化合物番号（４１）のクマリン化合物０．６９ｇを塩化水素エタノール溶液（０．２ｍｏｌ/ｌ）に溶解し、室温で３０分攪拌した。減圧濃縮した後残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄して乾燥し、化合物番号（４２）のクマリン化合物の白色結晶５０３ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（ｓｅｐｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【００７８】
実施例１‐３１ 本化合物［化合物番号（４３）］の合成
実施例１−２７で得られた化合物番号（３９）のクマリン化合物０．５０ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液にイミダゾール２５４ｍｇに添加し、室温で１０分撹拌した。ここに、クロロ（ジメチル）テキシルシラン３８１ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液を加えて、室温で２時間１０分撹拌し、更にクロロ（ジメチル）テキシルシラン１３０ｍｇを加えて、室温で１時間１０分撹拌した。反応液に水５０ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）、化合物番号（４３）のクマリン化合物の淡黄色油状物０．８７ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．２８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７０（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００７９】
実施例１‐３２ 本化合物［化合物番号（４４）］の合成
化合物番号（４１）のクマリン化合物の代わりに、実施例１−３１で得られた化合物番号（４３）のクマリン化合物０．７５ｇを用いた以外は、実施例１−３０と同様にして、化合物番号（４４）のクマリン化合物の白色結晶５７８ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．２８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．２０〜３．４０（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８５〜６．９５（１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５〜８．４５（１Ｈ）
【００８０】
実施例１‐３３ 本化合物［化合物番号（４５）］の合成
４−クロロレゾルシノール６１．４ｍｇ、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソペンタン酸エチル１００ｍｇ及びメタンスルホン酸５ｍｌを混合し、室温で一夜攪拌した。反応液に氷水３０ｍｌを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７〜８とした。析出物を濾別し、これをエタノールに溶解して活性炭を加え、濾過して濾液を濃縮し、残渣をエタノールと水を用いて再結晶し、化合物番号（４５）のクマリン化合物の白色結晶３６ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００８１】
実施例１‐３４ 本化合物［化合物番号（４６）］の合成
４−クロロレゾルシノールの代わりに２−クロロレゾルシノール４３０ｍｇを用いた以外は実施例１−３３と同様にして、化合物番号（４６）のクマリン化合物の褐色結晶８２ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００８２】
実施例１‐３５ 本化合物［化合物番号（４７）］の合成
１） レソルシノール３．１３ｇと５‐クロロ‐３‐オキソペンタン酸５．０９ｇの混合物に氷冷下、濃硫酸２０ｍＬを滴下した。室温で６時間攪拌後、反応混合液を氷水２００ｍＬに注加した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、黄褐色固体として7-ヒドロキシ-4-(クロロエチル)クマリン３．４ｇを得た。これを無水酢酸２０ｍＬとピリジン１ｍＬの混合物に加え、１２０℃付近で１時間加熱した。冷却後、反応液を希塩酸１５０ｍＬに注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより得た褐色粘性物４．３９ｇをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）、７‐アセトキシ‐４‐(クロロエチル)クマリンを淡黄色結晶として０．７１ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）
（２）窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％油性）３３ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、冷却下２-ヒドロキシピリジン７８ｍｇのＤＭＦ０．８ｍＬ溶液を滴下し、１時間攪拌した。７‐アセトキシ‐４‐(クロロエチル)クマリン２００ｍｇのＤＭＦ２ｍＬ溶液に加えて、５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、水２０ｍＬに注加した後、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後に濃縮して淡黄色結晶０．２１ｇを得た。これをエタノール１ｍＬに加え、１ＮＮａＯＨ１．２ｍＬを滴下し、室温で３０分間攪拌したの後、１ＮＨＣｌで中和した。析出した結晶を濾取し、水洗後に乾燥した後に、エタノールでリパブル洗浄することにより、化合物番号（４７）のクマリン化合物の淡黄色固体１１８ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝
７．２Ｈｚ), ４．１５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ),６．０９(s,１Ｈ), ６．２０(ｍ,１Ｈ), ６．４０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ), ６．７２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．４Ｈｚ),６．８０ (ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,８．７Ｈｚ), ７．４２(ｍ,１Ｈ),７．６４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１．８Ｈｚ,６．６Ｈｚ), ７．８４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ),１０．５９(ｂｒｓ,１Ｈ)
【００８３】
実施例１‐３６ 本化合物［化合物番号（４８）］の合成
２-ヒドロキシピリジンの代わりに２-ヒドロキシ‐６‐メチルピリジンを用いた以外は実施例１−３５（２）と同様にして、化合物番号（４８）のクマリン化合物の白色結晶１７ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝
７．２Ｈｚ), ４．１５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ),６．１３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．３Ｈｚ), ６．２０(ｓ,１Ｈ), ６．３０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９．０Ｈｚ), ６．６６−６．７４(ｍ,２Ｈ),６．８２ (ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．１Ｈｚ,８．７Ｈｚ), ７．３１（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ）,７．９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ),１０．５９(ｂｒｓ,１Ｈ)
【００８４】
実施例２ 本化合物が有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害能力の測定
（２−１）ヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現用プラスミドの作製
ヒト精巣cDNA（MTC Multiple Tissue cDNA Panels / Human II、クロンテック）からPCR法によりヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ遺伝子のcDNAをクローニングした。配列番号１で示される塩基配列からなるプライマーおよび配列番号２で示される塩基配列からなるプライマーをそれぞれ終濃度0.4μMとなるよう添加し、耐熱性ＤＮＡポリメラーゼ（TaKaRa LA Taq、タカラバイオ)を使用して、PCR反応をサーマルサイクラー（GeneAmp PCR System 9700、アプライドバイオシステム）にて行った。反応条件としては、95℃で5分間保温した後、95℃30秒間、次いで59℃1分間、さらに72℃45秒間の保温を１サイクルとしてこれを30サイクル行い、さらに72℃で7分間保温した。得られたPCR産物をアガロースゲル電気泳動に供し、約1.1kbのDNAを回収した。
発現ベクターpcDNA3.1/Hyg（インビトロジェン）を制限酵素HindIII（タカラバイオ）で消化した後、Ｔ４ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（DNA Blunting Kit、タカラバイオ）で処理してその末端を平滑化した。
上記で得られた約１．１ｋｂのＤＮＡと直鎖化された発現ベクターとを混合し、T4 DNA Ligase（DNA Ligation Kit Ver.2.1、タカラバイオ）を用いて連結した後、大腸菌DH5のコンピテントセル（タカラバイオ）に導入した。得られた形質転換体から、ヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現用プラスミドを得た。該プラスミドにクローニングされたＤＮＡの塩基配列は、公的データベースであるＧｅｎＢａｎｋに登録番号Ｕ０５６５９にて開示されているヒト３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ遺伝子の相当する塩基配列と一致した。
（２−２）ヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの一過性発現細胞の調製
HeLa細胞1.6x106細胞を10%FCS含有D-MEM培地に浮遊させた10mLの細胞浮遊液を直径10cmの細胞培養用ディッシュにまき、20〜24時間CO2インキュベーターで静置した。（２−１）で得られたヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現用プラスミド2μgをFCS不含D-MEM培地300μlに添加し、静かに２回ピペッティングし軽く混合させた。得られたDNA溶液にトランスフェクション試薬（PolyFect Transfection Reagent、キアゲン）を50μl添加し、ピペッティングを５回行って混ぜ、10分間室温で静置した。このＤＮＡ溶液に1mLの10%FCS含有D-MEM培地を加えピペッティングを２回行って該DNA溶液を混ぜた。20〜24時間静置後の上記の細胞の培地を新しい培地8mLに交換し、前記DNA溶液を添加した。20〜24時間CO2インキュベーターで静置した後、細胞をトリプシンで剥がして96ウェルプレートにまいて酵素活性測定に用いた。
（２−３）酵素活性の測定
ヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを一過性に発現させたHeLa細胞にアンドロステンジオンを添加し、転化されて生じたテストステロンの濃度を測定する方法で評価した。（２−２）で調製されたヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現プラスミドが導入されたHeLa細胞を10%FCS含有D-MEM培地に浮遊させた。得られた細胞浮遊液を96ウェルプレートにウェルあたり1x104細胞（100μL）添加し、20〜24時間CO2インキュベーターで静置した。静置後に培地を抜き取り、新たにFCS不含培地を80μL 添加した。1%DMSO含有FCS不含培地で希釈した化合物溶液を10μL添加して30分間CO2インキュベーターで静置した。そこに、FCS不含培地で500nMとなるように希釈したアンドロステンジオン溶液10μLを添加して20分間CO2インキュベーターで静置した。その後、時間分解蛍光法試薬（DELFIA Testosterone Reagents、パーキンエルマー）を用いて、該試薬付属の手順書に従って培地中のテストステロンの濃度を測定した。測定はマルチファンクショナル・プレートリーダー（テカン社製、ウルトラ）を使用した。測定波長は励起340nm、蛍光は612nm。Lag timeは400μsec。Integration timeは400μsec。0%阻害の対照値として、上記の２０〜２４時間静置した細胞に1%DMSO含有FCS不含培地および500nMのアンドロステンジオン溶液をそれぞれ10μL添加した後、同様にテストステロン濃度を測定した。また、100%阻害の対照値として、上記の２０〜２４時間静置した細胞に1%DMSO含有FCS不含培地およびFCS不含培地をそれぞれ10μL添加した後、同様にテストステロン濃度を測定した。このようにして得られた測定値から、各濃度の各化合物による17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害率を計算した。
化合物番号（１）〜（３２）及び（３４）〜（３８）のいずれかで表される本化合物は、濃度10μＭでヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの酵素阻害率が80％以上であった。また、化合物番号（３３）、（３９）、（４０）、（４２）、（４４）〜（４６）で表される本化合物は、濃度１μＭでヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの酵素阻害率が70％以上であった。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明によって、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害し、組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防するための組成物等の開発および提供することができる。
【配列表フリーテキスト】
【００８６】
配列番号１
ＰＣＲのために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
配列番号２
ＰＣＲのために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クマリン化合物及びその用途等に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群等の男性ホルモン依存性の疾患は、その発症や進行が男性ホルモンの活性により促進される。
【０００３】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは、低活性男性ホルモンであるアンドロステンジオンから高活性男性ホルモンであるテストステロンへの変換を触媒する酵素である。例えば、癌化した前立腺組織においては、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ遺伝子の発現レベルが、正常組織での発現レベルよりも高いことが観察されている（例えば、非特許文献１）。
【０００４】
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ，５３，１５４−１５９，（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することができ、よって男性ホルモン依存性疾患の処置又は予防において有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、かかる状況の下、鋭意検討した結果、下記の式（A）、（B）、（Ｉ）〜（XXIV）で示される化合物（以下、一括して本化合物と記すこともある）が３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する能力を有することを見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、
１．式（A）
［式中、
ＸＡは、C1-C4アルキルカルボニル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、C1-C4アルキルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基又はａＩ−ＣＨ２Ｓ−基（ａＩは、単数のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表す。）で示される置換基群から選ばれる、単数の基で置換されてもよい、又は、同一又は相異なる複数の基で置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、チアゾール環、４，５−ジヒドロチアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ベンゾキサゾール環又はベンゾチアゾール環を表し、
ＹＡは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＡは、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し、
ＺＡ'は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＷＡは、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＮＨ−基又はメチレン基を表し、
ＲＡは、水素原子、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なり、C1-C6アルキル基を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。］
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
２．式（B）
［式中、
ＸＢは、アセチル基、メチル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、２−ピリジル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基又はチアゾール−２−イル基を表し、
ＹＢは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＢ及びＺＢ'は、同一又は相異なり、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＷＢは、−Ｓ−基又はメチレン基を表し、
ＲＢは、水素原子、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なり、C1-C6アルキル基を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。
ただし、ＸＢが置換基を有さない２−ピリジル基であってＷＢが−Ｓ−基のとき、ＹＢＺＢ、ＺＢ'及びＲＢが同時に水素原子となることはない。］
で示されるクマリン化合物；
３．式（I）
［式中、
XＩは、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、C1-C4アルキルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基又はａＩ−ＣＨ２Ｓ−基（ａＩは、単数のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表す。）で示される置換基群から選ばれる、単数の基で置換されてもよい、又は、同一又は相異なる複数の基で置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、チアゾール環、４，５−ジヒドロチアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ベンゾキサゾール環又はベンゾチアゾール環を表し、
ＹＩは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＩは、水素原子又は水酸基を表し、
ＷＩは、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＮＨ−基又はメチレン基を表し、
ＲＩは、水素原子、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。］
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
４．式（II）
［式中、
XＩＩは、メチル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、２−ピリジル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基又はチアゾール−２−イル基を表し、
ＹＩＩは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＲＩＩは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。
ただし、XＩＩが置換基を有さない２−ピリジル基であるとき、ＹＩＩ及びＲＩＩが同時に水素原子となることはない。］
で示されるクマリン化合物；
５．式（III）で示されるクマリン化合物；
６．式（IV）で示されるクマリン化合物；
７．式（V）で示されるクマリン化合物；
８．式（VI）で示されるクマリン化合物；
９．式（VII）で示されるクマリン化合；
１０．式（VIII）で示されるクマリン化合物；
１１．式（IX）で示されるクマリン化合物；
１２．式（X）で示されるクマリン化合物；
１３．式（XI）で示されるクマリン化合物；
１４．式（XII）で示されるクマリン化合物；
１５．式（XIII）で示されるクマリン化合物；
１６．式（XIV）で示されるクマリン化合物；
１７．式（XV）で示されるクマリン化合物；
１８．式（XVI）で示されるクマリン化合物；
１９．式（XVII）で示されるクマリン化合物；
２０．式（XVIII）で示されるクマリン化合物；
２１．式（XIX）で示されるクマリン化合物；
２２．式（XX）で示されるクマリン化合物；
２３．式（XXI）で示されるクマリン化合物；
２４．式（XXII）で示されるクマリン化合物；
２５．前項２又は４に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
２６．前項５〜２４のいずれか一項に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
２７．前項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための使用；
２８．３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための前項２又は４に記載のクマリン化合物の使用；
２９．３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための前項５〜２４のいずれか一項に記載のクマリン化合物の使用；
３０．３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、治療的に有効な量の前項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該阻害を必要とする患者に投与することを特徴とする方法；
３１．男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の前項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該処置又は予防を必要とする患者に投与することを特徴とする方法；
３２．男性ホルモン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大又は多嚢胞性卵巣症候群である、前項３１に記載の方法；
等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害し、組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防するための組成物等の開発および提供が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子があげられる。
本発明において、C1-C4アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等があげられ、C5アルキル基としてはイソペンチル基等があげられ、C6アルキル基としてはテキシル基等があげられ、C1-C4アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等があげられ、C1-C4アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基等があげられ、C1-C4アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等があげられる。
【０００９】
本化合物において、ピリジン環を有する場合は、そのN−オキシドも含む。
【００１０】
本化合物は、それらの薬理学上許容されうる塩も、同時に表す。薬理学上許容されうる塩とは、本化合物の、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩又は有機塩基との塩を表す。無機酸との塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩等があげられ、有機酸との塩とは、例えば、酢酸塩、安息香酸塩等があげられ、無機塩基との塩とは、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等があげられ、有機塩基との塩とは、例えば、ピリジン塩、モルホリン塩等があげられる。
【００１１】
以下に、本化合物の製造法（１）〜（４）について記す。
【００１２】
製造法（１）：
本化合物のうち、式（1）（式中、ＸB、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＲＢは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物は、例えば、式（1’）（式中、Ｖは、塩素原子又は臭素原子を表し、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＲＢは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物と、式（1’’）（式中、ＸBは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
該反応において、反応温度の範囲は、通常、室温〜溶媒還流温度であり、反応時間の範囲は、通常、瞬時〜約２４時間である。該反応は、通常、塩基の存在下で行うが、用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等があげられる。該反応に供せられる試剤の量は、化合物（1’）１モルに対して、化合物（1’’）は通常１〜２モル、塩基は通常１〜７モルである。上記反応において、溶媒は必ずしも必要ではないが、通常は溶媒の存在下に行われる。該反応に使用しうる溶媒としては、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、炭酸ジエチル等のエステル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、イソブチルニトリル等のニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物類等又はそれらの混合物があげられる。反応終了後の反応液は、有機溶媒抽出、水洗後、有機層を減圧濃縮する等の通常の後処理を行い、必要に応じ、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によって精製することにより、化合物（1）を得ることができる。
化合物（1’）は、例えば、文献Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．（２００４），４７（２７），６７９２に記載されている。
【００１３】
製造法（２）：
本化合物のうち、式（2）（式中、ＸＢ、ＺＢ及びＺＢ'は、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物は、例えば、式（2’）（式中、ＺＢ及びＺＢ'は、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物と、式（2’’）（式中、ＸＢは、前記と同一の意味を表し、Ｒ'は、C1-C4アルキル基を表す。）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
該反応において、反応温度の範囲は、通常、溶媒還流温度を上限として０℃〜１２０℃であり、反応時間の範囲は、通常、瞬時〜約５０時間である。該反応は、通常、酸性溶媒中で行われる。酸性溶媒としては、例えば、濃硫酸、７０％硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、オキシ塩化リン、ポリリン酸等があげられる。該反応に供せられる試剤の量は、化合物（2’）１モルに対して、化合物（2’’）は通常０．８〜２モルである。反応終了後は、製造法（１）と同様にして、化合物（2）を得ることができる。
化合物（2’’）は、例えば、文献Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．（１９９８），４１（１７），３２６１に記載の方法で、製造することができる。
【００１４】
製造法（３）：
本化合物のうち、式（3）（式中、ＸＢ、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＷＢは、前記と同一の意味を表し、ＲＢ'は、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同一の意味を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。）で示される化合物は、例えば、式（3’）（式中、ＸＢ、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＷＢは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物を、酸ハライド、酸無水物、炭酸ジエステル、クロロ炭酸エステル又はトリアルキルシリルハライドと反応させることにより、製造することができる。
該反応において、反応温度の範囲は、通常、室温〜溶媒還流温度であり、反応時間の範囲は、通常、瞬時〜約２４時間である。該反応は、通常、塩基の存在下で行うが、用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール等の有機塩基、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等があげられる。該反応に供せられる試剤の量は、化合物（3’）１モルに対して、酸ハライド、酸無水物、炭酸ジエステル、クロロ炭酸エステル又はトリアルキルシリルハライドは通常１〜２モル、塩基は通常触媒量〜７モルである。上記反応において、溶媒は必ずしも必要ではないが、通常は溶媒の存在下に行われ、例えば、製造法（１）にあげられた溶媒が該反応に使用しうる。酸ハライドとしては、塩化アセチル、塩化プロピオニル等があげられ、酸無水物としては、無水酢酸等があげられ、炭酸ジエステルとしては、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等があげられ、クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸エチル等があげられ、トリアルキルシリルハライドとしては、ブロモトリメチルシラン、クロロ（ジメチル）テキシルシラン、トリイソプロピルシリルクロリド等があげられる。反応終了後は、製造法（１）と同様にして、化合物（3）を得ることができる。
【００１５】
製造法（４）：
本化合物のうち、式（4）（式中、ＸＢ、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＷＢは、前記と同一の意味を表す。）で示される化合物は、例えば、式（4）（式中、ＸＢ、ＹＢ、ＺＢ、ＺＢ'及びＷＢは、前記と同一の意味を表し、ＲＢ'' は、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。）で示される化合物を加水分解することにより製造することができる。
該反応において、反応温度の範囲は、通常、室温〜溶媒還流温度であり、反応時間の範囲は、通常、瞬時〜約２４時間である。該反応は、通常、塩基の存在下で行うが、用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等があげられる。該反応に供せられる塩基の量は、化合物（4’）１モルに対して、塩基は通常１〜７モルである。上記反応において、通常は溶媒の存在下に行われ、使用しうる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、イソブチルニトリル等のニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物類、水又はそれらの混合物があげられる。反応終了後は、製造法（１）と同様にして、化合物（4）を得ることができる。
【００１６】
本化合物のうち、化合物番号（１）〜（３８）で表される化合物（ａ）を、表１〜表４に例示する。
【００１７】
【００１８】
【表１】
【００１９】
【００２０】
【表２】
【００２１】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【００２４】
【表４】
本化合物のうち、化合物番号（３９）〜（４４）で表される化合物（ｂ）を、表５に例示する。
【００２５】
【００２６】
【表５】
本化合物のうち、化合物番号（４５）〜（４８）で表される化合物（ｂ）を、表６に例示する。
【００２７】
【００２８】
【表６】
【００２９】
本化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する能力を有する。該能力は、高活性男性ホルモンであるテストステロンの産生を抑制して、組織における男性ホルモン活性の低下を導くことにより、男性ホルモン依存性疾患の発症や進行を妨げるために重要である。よって、本化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害し、組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防するための組成物（医薬品、化粧品、食品添加物等）の有効成分として利用することができる。
例えば、本化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を、そのような阻害を必要とする患者に投与する工程を包含する方法に利用することができる。
また例えば、本化合物は、男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を、該処置又は予防を必要とする患者に投与する工程を包含する方法に利用することができる。
【００３０】
本化合物は、その発症又は進行が男性ホルモンの活性により促進される男性ホルモン依存性疾患の予防又は治療に有用である。
本化合物の適用可能な男性ホルモン依存性疾患としては、例えば、前立腺癌および他の男性ホルモン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、男性ホルモン性脱毛症（すなわち、男性患者および女性患者の両方におけるパターン禿頭症）、多毛症、多嚢胞性卵巣症候群、性的早熟、副腎性肥大、脂漏症およびアクネ等をあげることができる。例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大又は多嚢胞性卵巣症候群を処置又は予防する方法であって、該処置又は予防を必要とする患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を投与する工程を包含する方法に利用することができる。
【００３１】
好ましい投与量（有効な量）は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの本化合物である。より好ましい投与量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの本化合物、又は本化合物の薬学的に受容可能な塩又は本化合物の溶媒和物である。
【００３２】
本化合物は通常、少なくとも一つの本化合物、又は本化合物の薬理学上許容されうる塩又は本化合物の溶媒和物と、少なくとも一つの不活性担体とを含む組成物の形で投与される。これらの組成物中に含有される本化合物は、通常、０．０１重量％〜９９．９９重量％であり、不活性担体は、通常、９９．９９重量％〜０．０１重量％である。該不活性担体は、薬学的に許容される担体や賦形剤である。本発明の組成物はさらに、医薬品添加剤、化粧品添加剤、食品添加剤等を含有してもよい。
【００３３】
本化合物を含有する上記組成物を調製するために用いられる薬学的に許容される担体、賦形剤、医薬品添加剤、食品添加剤、化粧品添加剤等は、該組成物の具体的用途に応じて適宜選択することができる。また、該組成物の形態も、具体的用途に応じて、例えば、種々の固体、液体等の形態とすることができる。
【００３４】
固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤等が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。固体担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトース等があげられる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能な担体の例および様々な組成物のための製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に見出され得る。
【００３５】
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤等が挙げられる。例えば、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。経口用の液剤、懸濁剤および乳剤には、甘味料や乳白剤が添加されてもよい。液体形態の製剤の例としては、鼻腔内投与のための液剤を挙げることもできる。
【００３６】
また、吸入のために適切なエアゾール製剤とすることもでき、この場合、溶液および粉末形態の固体を挙げることができる。かかる溶液又は粉末形態の固体は、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）などの薬学的に受容可能な担体と組み合わされて製剤されてもよい。
【００３７】
経口投与又は非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体形態の製剤に変換することを意図される固体形態の製剤も挙げられる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【００３８】
本化合物は、経皮的に投与されてもよい。この経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／又は乳剤の形態とすることができ、この目的のために該分野で通常のように、マトリックス型の経皮用パッチ内又はレザバー型の経皮用パッチ内に含有されてもよい。
また、本化合物は皮下に送達されてもよい。さらに好ましくは、本化合物は経口により投与されてもよい。
【００３９】
上記組成物は、単位用量形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）にすることもできる。そのような形態においては、上記組成物は、適切な量の上記活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に細分される。
【００４０】
組成物の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇとなるように調整されてもよい。
【００４１】
用いられる実際の投薬量は、患者の体重および処置される疾患の重篤度に依存して変更され得る。便宜のために必要とされる場合には、一日の総投薬量をいくつかに分けて投与してもよい。
【００４２】
本化合物および／又はこの化合物の薬理学上許容されうる塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される疾患の重篤度などを考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な一日の推奨投与量レジメンは、１日あたり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲とすることができ、またこれらは２〜４回に分けて投与され得る。
【００４３】
本発明は、治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物、又は本化合物の薬理学上許容されうる塩又は本化合物の溶媒和物と、薬学的に受容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含むキットも提供する。かかるキットは、該キット内の一つ以上の容器内に上記成分を含み得る。
【００４４】
本化合物を化粧品に添加して用いる場合には、該化合物が添加された化粧品の具体的な形態としては、例えば、液状、乳状、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、エアゾール、ムース等をあげることができる。ローションは、例えば、懸濁剤、乳化剤、保存剤等の化粧品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。
該化粧品の投与量は、投与される患者の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物の種類、投与形態等によって異なるが、通常ヒト成人で有効成分量として約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇを投与すればよい。また、これらの投与量を数回に分けて投与することができる。
【００４５】
本化合物を食品添加物として用いる場合、該添加物が添加された食品の具体的な形態としては、例えば、粉末、錠剤、飲料、摂取可能なゲル若しくはシロップとの混合液状物、例えば、調味料、和菓子、洋菓子、氷菓、飲料、スプレッド、ペースト、漬物、ビン缶詰、畜肉加工品、魚肉・水産加工品、乳・卵加工品、野菜加工品、果実加工品、穀類加工品等の一般的な飲食物や嗜好物等をあげることができる。また、家畜、家禽、蜜蜂、蚕、魚等の飼育動物のための飼料や餌料への添加も可能である。
投与量は、投与される患者の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物の種類、投与形態等によって異なるが、通常ヒト成人で有効成分量として約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００４６】
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する。
【００４７】
実施例１ 実施例１−１〜１−２６に、本化合物の合成を記す。
【００４８】
実施例１‐１ 本化合物［化合物番号（１０）］の合成
４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．２０ｇ、４‐メルカプトピリジン０．１３ｇ及びトリエチルアミン０．１２ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液を室温で４時間攪拌した。水を添加して析出した結晶を濾取し、水、ヘキサン、トルエン、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、化合物番号（１０）のクマリン化合物の淡黄色結晶０．１８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．５９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．６４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００４９】
実施例１‐２ 本化合物［化合物番号（１１）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐１，３，４‐チアジアゾール０．１３ｇを用いた以外は実施例１‐１と同様にして、化合物番号（１１）のクマリン化合物の白色粉体０．２９ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．７７（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００５０】
実施例１‐３ 本化合物［化合物番号（１２）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐４‐メチルチオ‐１，３，５−チアジアゾール０．１９ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１２）のクマリン化合物の白色粉体０．１９ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５１】
実施例１‐４ 本化合物［化合物番号（１３）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに１‐メチル‐２‐メルカプトイミダゾール０．１２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１３）のクマリン化合物の白色結晶０．２１ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４５（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５２】
実施例１‐５ 本化合物［化合物番号（１４）］の合成
２‐メルカプトピリジン‐Ｎ−オキシド２．００ｇのエタノール９３ｍｌ溶液に、水酸化カリウム０．８８ｇのエタノール１１ｍｌ溶液を、室温で滴下し、その後２０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２‐メルカプトピリジン‐Ｎ−オキシドのカリウム塩を得た。４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．３０ｇ、２‐メルカプトピリジン‐Ｎ−オキシドのカリウム塩０．２４ｇ及びヨウ化カリウム０．０２ｇのＤＭＦ７ｍｌ溶液を室温で４時間攪拌した。水を添加して析出した結晶を濾取し、水、ヘキサン、エタノールで順次洗浄して乾燥することにより、化合物番号（１４）のクマリン化合物０．２７ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．４９（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１０．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５３】
実施例１‐６ 本化合物［化合物番号（１６）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトベンゾキサゾール０．１５ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１６）のクマリン化合物の白色結晶０．１０ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．８０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６６〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００５４】
実施例１‐７ 本化合物［化合物番号（１７）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトチアゾリン０．１２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１７）のクマリン化合物の白色粉体０．０８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
【００５５】
実施例１‐８ 本化合物［化合物番号（１８）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトベンゾチアゾール０．１７ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１８）のクマリン化合物の白色粉体０．２３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．８４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５６】
実施例１‐９ 本化合物［化合物番号（１９）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐１‐メチルテトラゾール０．１２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（１９）のクマリン化合物の白色粉体０．２０ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）
【００５７】
実施例１‐１０ 本化合物［化合物番号（２０）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐５‐ニトロピリジン０．１６ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２０）のクマリン化合物の黄色結晶０．１８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．７３（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ），９．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２．７Ｈｚ），１０．６４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５８】
実施例１‐１１ 本化合物［化合物番号（２１）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐６‐メチルピリジン０．１３ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２１）のクマリン化合物の白色結晶０．０４ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ２．４４（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．５９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００５９】
実施例１‐１２ 本化合物［化合物番号（２２）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプト‐５‐トリフルオロメチルピリジン０．１８ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２２）のクマリン化合物の淡黄色結晶０．２８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．６８（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００６０】
実施例１‐１３ 本化合物［化合物番号（２３）］の合成
４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．２０ｇ、２‐メルカプトピリミジン０．１３ｇ及び炭酸カリウム０．１６ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを添加し、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、化合物番号（２３）のクマリン化合物の淡赤色結晶０．２２ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．５９（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．６２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００６１】
実施例１‐１４ 本化合物［化合物番号（２４）］の合成
４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オンの代わりに４‐クロロメチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．１９ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２４）のクマリン化合物の白色結晶０．０５ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．５９（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
【００６２】
実施例１‐１５ 本化合物［化合物番号（２５）］の合成
７‐ヒドロキシ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン１．００ｇをＤＭＦ及び塩化メチレンの混合物に溶解し、ここに炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル１．１５ｇ及びピリジン０．４ｍｌを添加し、室温で４時間攪拌した。反応液をアルミナを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝３/２）、化合物番号（２５）のクマリン化合物の橙色油状物０．９８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： １．４７（ｓ，９Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ）
【００６３】
実施例１‐１６ 本化合物［化合物番号（２６）］の合成
７‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルオキシ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．４４ｇの塩化メチレン７ｍｌ溶液に、３‐クロロ過安息香酸０．２５ｇを添加し、氷冷下撹拌した。反応液をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝３/１）、化合物番号（２６）のクマリン化合物の黄色油状物０．３３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： １．５１（ｓ，９Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ）
【００６４】
実施例１‐１７ 本化合物［化合物番号（２７）］の合成
７‐ヒドロキシ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．１５ｇ及び無水酢酸３ｍｌの混合物を還流下で２時間５０分加熱攪拌した。反応液をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）、化合物番号（２７）のクマリン化合物の白色結晶０．１４ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ２．３１（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．２５（２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５〜７．８５（１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【００６５】
実施例１‐１８ 本化合物［化合物番号（２８）］の合成
７‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルオキシ‐４‐［（２‐ピリジルスルフィニル）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．３０ｇ、水３ｍｌ、トリフルオロ酢酸３ｍｌ及びクロロホルム６ｍｌの混合物を、室温で２時間２０分攪拌し、更にトリフルオロ酢酸３ｍｌを添加して室温で撹拌した。反応液を重曹水で洗い、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮することにより、化合物番号（２８）のクマリン化合物の黄色結晶０．２９ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０〜７．５５（１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１０．６１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００６６】
実施例１‐１９ 本化合物［化合物番号（２９）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトチアゾール０．１２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（２９）のクマリン化合物０．１１ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．６３（ｓ，２Ｈ），６。１７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
【００６７】
実施例１‐２０ 本化合物［化合物番号（３１）］の合成
４‐メルカプトピリジンの代わりに２‐メルカプトチオフェン０．０６ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、化合物番号（３１）のクマリン化合物の白色結晶０．０６ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．１６（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，５．７Ｈｚ），７．０８〜７．１３（１Ｈ），７．６２〜７．６８（１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００６８】
実施例１‐２１ 本化合物［化合物番号（３２）］の合成
４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン２．７０ｇ及びアニリン０．９０ｇのピリジン３０ｍｌ溶液を、室温で一夜撹拌した。ヘキサンを添加して析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して乾燥することにより、化合物番号（３２）のクマリン化合物の白色結晶０．１５ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．６２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）
【００６９】
実施例１‐２２ 本化合物［化合物番号（３４）］の合成
（１）３‐フルオロ‐７‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐２H‐クロメン‐２‐オン５．８５ｇの無水酢酸９７．７４ｇ溶液を、１２０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、エタノール、水、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、７‐アセトキシ‐３‐フルオロ‐４‐メチル‐２H‐クロメン‐２‐オンの白色結晶５．２８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
（２）７‐アセトキシ‐３‐フルオロ‐４‐メチル‐２H‐クロメン‐２‐オン２．５０ｇの四塩化炭素４０ｍｌ溶液に、Ｎ‐ブロモスクシイミド１．９０ｇ及び過酸化ベンゾイル０．１０ｇを添加し、還流下で５時間加熱攪拌した。更に過酸化ベンゾイル０．０５ｇを添加して、還流下で８時間加熱攪拌した。室温に冷却後不溶物を濾取し、これをチオ硫酸ナトリウム０．５ｇの水１５０ｍｌ溶液、水、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐フルオロ‐２H‐クロメン‐２‐オンの微赤色粉体２．９５ｇを得た。
（３）水素化ナトリウム（６０％油性）０．１５ｇをＤＭＦ２５ｍｌに懸濁し、ここに室温で２‐メルカプトピリジン０．４４ｇを添加して室温で３０分撹拌した。前項で得られた７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐フルオロ‐２H‐クロメン‐２‐オン１．６０ｇを氷冷下で添加し、室温で一夜撹拌した。反応液を氷水に注加し、析出物を濾取して水、ヘキサン、トルエン、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、化合物番号（３４）のクマリン化合物の白色粉体０．９９ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０５〜７．１５（２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００７０】
実施例１‐２３ 本化合物［化合物番号（３５）］の合成
７‐アセトキシ‐３‐フルオロ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．６９ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に、０℃で水酸化ナトリウム０．３３ｇのメタノール５０ｍｌ溶液を添加した。０℃で１時間撹拌した後、１０％塩酸及び５％炭酸カリウム水溶液で反応液をｐＨ７とし、析出物を濾取して水、ヘキサンで順次洗浄して乾燥することにより、化合物番号（３５）のクマリン化合物の白色粉体０．４３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．６８（Ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５〜７．２５（１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５〜７．８０（２Ｈ），８．５３（１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）
【００７１】
実施例１‐２４ 本化合物［化合物番号（３６）］の合成
（１）７‐アセトキシ‐３‐クロロ‐４‐メチル‐２H‐クロメン‐２‐オン１．０１ｇの四塩化炭素２０ｍｌ溶液に、Ｎ‐ブロモスクシイミド０．７３ｇ及び過酸化ベンゾイル２０ｍｇを添加し、還流下で３時間３０分加熱攪拌した。室温に冷却後不溶物を濾別し、濾液を濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：クロロホルム）、７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐クロロ‐２H‐クロメン‐２‐オンの白色結晶０．８３ｇを得た。
（２）水素化ナトリウム（６０％油性）８０ｍｇをＤＭＦ１５ｍｌに懸濁し、ここに氷冷下に２‐メルカプトピリジン０．２３ｇを添加して室温で３０分撹拌した。前項で得られた７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐クロロ‐２H‐クロメン‐２‐オン０．６７ｇを室温で添加し、室温で２時間３０分撹拌した。反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/アセトン＝１/１）、エタノールとクロロホルムの混合溶媒で再結晶することにより、化合物番号（３６）のクマリン化合物の白色固体０．２０ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．２０〜７．２８（２Ｈ），７．３５〜７．４５（２Ｈ），７．６８〜７．７８（１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），８．５５〜８．６５（１Ｈ）
【００７２】
実施例１‐２５ 本化合物［化合物番号（３７）］の合成
７‐アセトキシ‐３‐クロロ‐４‐［（２‐ピリジルチオ）メチル］‐２H‐クロメン‐２‐オン０．１４ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、室温で水酸化ナトリウム０．０５ｇのメタノール１０ｍｌ溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、１０％塩酸及び５％炭酸カリウム水溶液で反応液をｐＨ７とし、析出物を濾取して水洗して乾燥することにより、化合物番号（３７）のクマリン化合物の淡黄色固体０．１１ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．７９（Ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６５〜７．７５（１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１０．７７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００７３】
実施例１‐２６ 本化合物［化合物番号（３８）］の合成
７‐アセトキシ‐４‐ブロモメチル‐３‐フルオロ‐２H‐クロメン‐２‐オンの代わりに７‐アセトキシ‐４‐クロロメチル‐２H‐クロメン‐２‐オン０．５０ｇを用いた以外は実施例１−２２（３）と同様にして、化合物番号（３８）のクマリン化合物の白色結晶０．４８ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００７４】
実施例１‐２７ 本化合物［化合物番号（３９）］の合成
（１）水素化ナトリウム（６０％油性）２．２０ｇをＴＨＦ２５ｍｌに懸濁し、ここに酢酸エチル６．５０ｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液を０℃で２０分で滴下して０℃で１０分攪拌し、次に、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｎ）３５ｍｌを、−５〜―１０℃で２０分で滴下した。０℃で２０分攪拌した後、更に、２−クロロメチル−６−メチルピリジン８．４９ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液を０〜５℃で１５分で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に、氷冷下で１０％塩酸を添加してｐＨ７〜８とし、減圧下に濃縮した。残基を酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝１/２）、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソペンタン酸エチルの褐色油状物４．２０ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９８〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９０〜７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（２）レゾルシノール１．９７ｇ、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソペンタン酸エチル４．２０ｇ及びトリフルオロ酢酸４４．８ｍｌを混合し、還流下で５時間加熱攪拌した。室温に冷却後、減圧下に濃縮し、水４０ｍｌを加えて飽和重曹水でｐＨ７〜８とし、酢酸エチルを加えて析出物を濾別した。これをヘキサン及びエタノールで洗浄して乾燥することにより、化合物番号（３９）のクマリン化合物の淡黄色固体０．９３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
【００７５】
実施例１‐２８ 本化合物［化合物番号（４０）］の合成
（１）２−アセチル-６-ブロモピリジン１．０ｇ、２Ｎ塩酸１０ｍｌ及びＥｔＯＨ５ｍｌを１００℃に加温して、均一溶液とした後、冷却した。これにチオ尿素０．５７ｇを加え４時間還流した。冷却後、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、乾燥、濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）、６-アセチル-２-メルカプトピリジン０．１３ｇを黄色粉末として得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）
（２）６-アセチル-２-メルカプトピリジン７８ｍｇ、トリエチルアミン５２ｍｇのＤＭＦ溶液４ｍｌに、冷却下、４‐クロロメチル‐７‐ヒドロキシ‐２H‐クロメン‐２‐オン９０ｍｇのＤＭＦ溶液０．５ｍｌを加え、２時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。濃縮残留物０．１２ｇにエタノール１ｍｌを加え、リパブル洗浄して、化合物番号（４０）のクマリン化合物の黄色固体０．１３ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．５２(ｓ,３Ｈ), ４．７０(ｓ,２Ｈ),６．３４(s,１Ｈ), ６．７４(ｄ,１Ｈ, Ｊ＝２．４Ｈｚ), ６．８３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ), ７．６３−７．７０(ｍ,２Ｈ),７．８１−７．９０(ｍ,２Ｈ),１０．６２(ｂｒｓ,１Ｈ)
【００７６】
実施例１‐２９ 本化合物［化合物番号（４１）］の合成
実施例１−２７で得られた化合物番号（３９）のクマリン化合物０．５０ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液にイミダゾール２５４ｍｇに添加し、室温で５分撹拌した。ここに、トリイソプロピルシリルクロリド４１１ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液を加えて、室温で１時間撹拌し、更にトリイソプロピルシリルクロリド１２７ｍｇを加えて、室温で２時間２０分撹拌した。反応液に水５０ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）、化合物番号（４１）のクマリン化合物の淡黄色油状物０．７６ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６（ｓｅｐｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．００〜３．２０（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００７７】
実施例１‐３０ 本化合物［化合物番号（４２）］の合成
実施例１−２９で得られた化合物番号（４１）のクマリン化合物０．６９ｇを塩化水素エタノール溶液（０．２ｍｏｌ/ｌ）に溶解し、室温で３０分攪拌した。減圧濃縮した後残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄して乾燥し、化合物番号（４２）のクマリン化合物の白色結晶５０３ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（ｓｅｐｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【００７８】
実施例１‐３１ 本化合物［化合物番号（４３）］の合成
実施例１−２７で得られた化合物番号（３９）のクマリン化合物０．５０ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液にイミダゾール２５４ｍｇに添加し、室温で１０分撹拌した。ここに、クロロ（ジメチル）テキシルシラン３８１ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液を加えて、室温で２時間１０分撹拌し、更にクロロ（ジメチル）テキシルシラン１３０ｍｇを加えて、室温で１時間１０分撹拌した。反応液に水５０ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）、化合物番号（４３）のクマリン化合物の淡黄色油状物０．８７ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．２８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７０（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００７９】
実施例１‐３２ 本化合物［化合物番号（４４）］の合成
化合物番号（４１）のクマリン化合物の代わりに、実施例１−３１で得られた化合物番号（４３）のクマリン化合物０．７５ｇを用いた以外は、実施例１−３０と同様にして、化合物番号（４４）のクマリン化合物の白色結晶５７８ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．２８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．２０〜３．４０（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８５〜６．９５（１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５〜８．４５（１Ｈ）
【００８０】
実施例１‐３３ 本化合物［化合物番号（４５）］の合成
４−クロロレゾルシノール６１．４ｍｇ、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソペンタン酸エチル１００ｍｇ及びメタンスルホン酸５ｍｌを混合し、室温で一夜攪拌した。反応液に氷水３０ｍｌを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７〜８とした。析出物を濾別し、これをエタノールに溶解して活性炭を加え、濾過して濾液を濃縮し、残渣をエタノールと水を用いて再結晶し、化合物番号（４５）のクマリン化合物の白色結晶３６ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【００８１】
実施例１‐３４ 本化合物［化合物番号（４６）］の合成
４−クロロレゾルシノールの代わりに２−クロロレゾルシノール４３０ｍｇを用いた以外は実施例１−３３と同様にして、化合物番号（４６）のクマリン化合物の褐色結晶８２ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００８２】
実施例１‐３５ 本化合物［化合物番号（４７）］の合成
１） レソルシノール３．１３ｇと５‐クロロ‐３‐オキソペンタン酸５．０９ｇの混合物に氷冷下、濃硫酸２０ｍＬを滴下した。室温で６時間攪拌後、反応混合液を氷水２００ｍＬに注加した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、黄褐色固体として7-ヒドロキシ-4-(クロロエチル)クマリン３．４ｇを得た。これを無水酢酸２０ｍＬとピリジン１ｍＬの混合物に加え、１２０℃付近で１時間加熱した。冷却後、反応液を希塩酸１５０ｍＬに注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより得た褐色粘性物４．３９ｇをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）、７‐アセトキシ‐４‐(クロロエチル)クマリンを淡黄色結晶として０．７１ｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）
（２）窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％油性）３３ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、冷却下２-ヒドロキシピリジン７８ｍｇのＤＭＦ０．８ｍＬ溶液を滴下し、１時間攪拌した。７‐アセトキシ‐４‐(クロロエチル)クマリン２００ｍｇのＤＭＦ２ｍＬ溶液に加えて、５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、水２０ｍＬに注加した後、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後に濃縮して淡黄色結晶０．２１ｇを得た。これをエタノール１ｍＬに加え、１ＮＮａＯＨ１．２ｍＬを滴下し、室温で３０分間攪拌したの後、１ＮＨＣｌで中和した。析出した結晶を濾取し、水洗後に乾燥した後に、エタノールでリパブル洗浄することにより、化合物番号（４７）のクマリン化合物の淡黄色固体１１８ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝
７．２Ｈｚ), ４．１５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ),６．０９(s,１Ｈ), ６．２０(ｍ,１Ｈ), ６．４０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ), ６．７２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．４Ｈｚ),６．８０ (ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,８．７Ｈｚ), ７．４２(ｍ,１Ｈ),７．６４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１．８Ｈｚ,６．６Ｈｚ), ７．８４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ),１０．５９(ｂｒｓ,１Ｈ)
【００８３】
実施例１‐３６ 本化合物［化合物番号（４８）］の合成
２-ヒドロキシピリジンの代わりに２-ヒドロキシ‐６‐メチルピリジンを用いた以外は実施例１−３５（２）と同様にして、化合物番号（４８）のクマリン化合物の白色結晶１７ｍｇを得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝
７．２Ｈｚ), ４．１５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ),６．１３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．３Ｈｚ), ６．２０(ｓ,１Ｈ), ６．３０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９．０Ｈｚ), ６．６６−６．７４(ｍ,２Ｈ),６．８２ (ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．１Ｈｚ,８．７Ｈｚ), ７．３１（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ）,７．９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ),１０．５９(ｂｒｓ,１Ｈ)
【００８４】
実施例２ 本化合物が有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害能力の測定
（２−１）ヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現用プラスミドの作製
ヒト精巣cDNA（MTC Multiple Tissue cDNA Panels / Human II、クロンテック）からPCR法によりヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ遺伝子のcDNAをクローニングした。配列番号１で示される塩基配列からなるプライマーおよび配列番号２で示される塩基配列からなるプライマーをそれぞれ終濃度0.4μMとなるよう添加し、耐熱性ＤＮＡポリメラーゼ（TaKaRa LA Taq、タカラバイオ)を使用して、PCR反応をサーマルサイクラー（GeneAmp PCR System 9700、アプライドバイオシステム）にて行った。反応条件としては、95℃で5分間保温した後、95℃30秒間、次いで59℃1分間、さらに72℃45秒間の保温を１サイクルとしてこれを30サイクル行い、さらに72℃で7分間保温した。得られたPCR産物をアガロースゲル電気泳動に供し、約1.1kbのDNAを回収した。
発現ベクターpcDNA3.1/Hyg（インビトロジェン）を制限酵素HindIII（タカラバイオ）で消化した後、Ｔ４ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（DNA Blunting Kit、タカラバイオ）で処理してその末端を平滑化した。
上記で得られた約１．１ｋｂのＤＮＡと直鎖化された発現ベクターとを混合し、T4 DNA Ligase（DNA Ligation Kit Ver.2.1、タカラバイオ）を用いて連結した後、大腸菌DH5のコンピテントセル（タカラバイオ）に導入した。得られた形質転換体から、ヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現用プラスミドを得た。該プラスミドにクローニングされたＤＮＡの塩基配列は、公的データベースであるＧｅｎＢａｎｋに登録番号Ｕ０５６５９にて開示されているヒト３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ遺伝子の相当する塩基配列と一致した。
（２−２）ヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの一過性発現細胞の調製
HeLa細胞1.6x106細胞を10%FCS含有D-MEM培地に浮遊させた10mLの細胞浮遊液を直径10cmの細胞培養用ディッシュにまき、20〜24時間CO2インキュベーターで静置した。（２−１）で得られたヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現用プラスミド2μgをFCS不含D-MEM培地300μlに添加し、静かに２回ピペッティングし軽く混合させた。得られたDNA溶液にトランスフェクション試薬（PolyFect Transfection Reagent、キアゲン）を50μl添加し、ピペッティングを５回行って混ぜ、10分間室温で静置した。このＤＮＡ溶液に1mLの10%FCS含有D-MEM培地を加えピペッティングを２回行って該DNA溶液を混ぜた。20〜24時間静置後の上記の細胞の培地を新しい培地8mLに交換し、前記DNA溶液を添加した。20〜24時間CO2インキュベーターで静置した後、細胞をトリプシンで剥がして96ウェルプレートにまいて酵素活性測定に用いた。
（２−３）酵素活性の測定
ヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを一過性に発現させたHeLa細胞にアンドロステンジオンを添加し、転化されて生じたテストステロンの濃度を測定する方法で評価した。（２−２）で調製されたヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現プラスミドが導入されたHeLa細胞を10%FCS含有D-MEM培地に浮遊させた。得られた細胞浮遊液を96ウェルプレートにウェルあたり1x104細胞（100μL）添加し、20〜24時間CO2インキュベーターで静置した。静置後に培地を抜き取り、新たにFCS不含培地を80μL 添加した。1%DMSO含有FCS不含培地で希釈した化合物溶液を10μL添加して30分間CO2インキュベーターで静置した。そこに、FCS不含培地で500nMとなるように希釈したアンドロステンジオン溶液10μLを添加して20分間CO2インキュベーターで静置した。その後、時間分解蛍光法試薬（DELFIA Testosterone Reagents、パーキンエルマー）を用いて、該試薬付属の手順書に従って培地中のテストステロンの濃度を測定した。測定はマルチファンクショナル・プレートリーダー（テカン社製、ウルトラ）を使用した。測定波長は励起340nm、蛍光は612nm。Lag timeは400μsec。Integration timeは400μsec。0%阻害の対照値として、上記の２０〜２４時間静置した細胞に1%DMSO含有FCS不含培地および500nMのアンドロステンジオン溶液をそれぞれ10μL添加した後、同様にテストステロン濃度を測定した。また、100%阻害の対照値として、上記の２０〜２４時間静置した細胞に1%DMSO含有FCS不含培地およびFCS不含培地をそれぞれ10μL添加した後、同様にテストステロン濃度を測定した。このようにして得られた測定値から、各濃度の各化合物による17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害率を計算した。
化合物番号（１）〜（３２）及び（３４）〜（３８）のいずれかで表される本化合物は、濃度10μＭでヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの酵素阻害率が80％以上であった。また、化合物番号（３３）、（３９）、（４０）、（４２）、（４４）〜（４６）で表される本化合物は、濃度１μＭでヒト３型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの酵素阻害率が70％以上であった。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明によって、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害し、組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防するための組成物等の開発および提供することができる。
【配列表フリーテキスト】
【００８６】
配列番号１
ＰＣＲのために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
配列番号２
ＰＣＲのために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（A）
［式中、
ＸＡは、C1-C4アルキルカルボニル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、C1-C4アルキルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基又はａＩ−ＣＨ２Ｓ−基（ａＩは、単数のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表す。）で示される置換基群から選ばれる、単数の基で置換されてもよい、又は、同一又は相異なる複数の基で置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、チアゾール環、４，５−ジヒドロチアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ベンゾキサゾール環又はベンゾチアゾール環を表し、
ＹＡは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＡは、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し、
ＺＡ'は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＷＡは、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＮＨ−基又はメチレン基を表し、
ＲＡは、水素原子、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なり、C1-C6アルキル基を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。］
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
【請求項２】
式（B）
［式中、
ＸＢは、アセチル基、メチル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、２−ピリジル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基又はチアゾール−２−イル基を表し、
ＹＢは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＢ及びＺＢ'は、同一又は相異なり、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＷＢは、−Ｓ−基又はメチレン基を表し、
ＲＢは、水素原子、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なり、C1-C6アルキル基を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。
ただし、ＸＢが置換基を有さない２−ピリジル基であってＷＢが−Ｓ−基のとき、ＹＢＺＢ、ＺＢ'及びＲＢが同時に水素原子となることはない。］
で示されるクマリン化合物。
【請求項３】
式（I）
［式中、
XＩは、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、C1-C4アルキルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基又はａＩ−ＣＨ２Ｓ−基（ａＩは、単数のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表す。）で示される置換基群から選ばれる、単数の基で置換されてもよい、又は、同一又は相異なる複数の基で置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、チアゾール環、４，５−ジヒドロチアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ベンゾキサゾール環又はベンゾチアゾール環を表し、
ＹＩは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＩは、水素原子又は水酸基を表し、
ＷＩは、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＮＨ−基又はメチレン基を表し、
ＲＩは、水素原子、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。］
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
【請求項４】
式（II）
［式中、
XＩＩは、メチル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、２−ピリジル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基又はチアゾール−２−イル基を表し、
ＹＩＩは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＲＩＩは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。
ただし、XＩＩが置換基を有さない２−ピリジル基であるとき、ＹＩＩ及びＲＩＩが同時に水素原子となることはない。］
で示されるクマリン化合物。
【請求項５】
式（III）で示されるクマリン化合物。
【請求項６】
式（IV）で示されるクマリン化合物。
【請求項７】
式（V）で示されるクマリン化合物。
【請求項８】
式（VI）で示されるクマリン化合物。
【請求項９】
式（VII）で示されるクマリン化合物。
【請求項１０】
式（VIII）で示されるクマリン化合物。
【請求項１１】
式（IX）で示されるクマリン化合物。
【請求項１２】
式（X）で示されるクマリン化合物。
【請求項１３】
式（XI）で示されるクマリン化合物。
【請求項１４】
式（XII）で示されるクマリン化合物。
【請求項１５】
式（XIII）で示されるクマリン化合物。
【請求項１６】
式（XIV）で示されるクマリン化合物。
【請求項１７】
式（XV）で示されるクマリン化合物。
【請求項１８】
式（XVI）で示されるクマリン化合物。
【請求項１９】
式（XVII）で示されるクマリン化合物。
【請求項２０】
式（XVIII）で示されるクマリン化合物。
【請求項２１】
式（XIX）で示されるクマリン化合物。
【請求項２２】
式（XX）で示されるクマリン化合物。
【請求項２３】
式（XXI）で示されるクマリン化合物。
【請求項２４】
式（XXII）で示されるクマリン化合物。
【請求項２５】
請求項２又は４に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
【請求項２６】
請求項５〜２４のいずれか一項に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
【請求項２７】
請求項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための使用。
【請求項２８】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための請求項２又は４に記載のクマリン化合物の使用。
【請求項２９】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための請求項５〜２４のいずれか一項に記載のクマリン化合物の使用。
【請求項３０】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、
治療的に有効な量の請求項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該阻害を必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３１】
男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、
治療的に有効な量の請求項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該処置又は予防を必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３２】
男性ホルモン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大又は多嚢胞性卵巣症候群である、請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
式（A）
［式中、
ＸＡは、C1-C4アルキルカルボニル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、C1-C4アルキルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基又はａＩ−ＣＨ２Ｓ−基（ａＩは、単数のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表す。）で示される置換基群から選ばれる、単数の基で置換されてもよい、又は、同一又は相異なる複数の基で置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、チアゾール環、４，５−ジヒドロチアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ベンゾキサゾール環又はベンゾチアゾール環を表し、
ＹＡは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＡは、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し、
ＺＡ'は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＷＡは、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＮＨ−基又はメチレン基を表し、
ＲＡは、水素原子、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なり、C1-C6アルキル基を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。］
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
【請求項２】
式（B）
［式中、
ＸＢは、アセチル基、メチル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、２−ピリジル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基又はチアゾール−２−イル基を表し、
ＹＢは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＢ及びＺＢ'は、同一又は相異なり、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＷＢは、−Ｓ−基又はメチレン基を表し、
ＲＢは、水素原子、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なり、C1-C6アルキル基を表す。）、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。
ただし、ＸＢが置換基を有さない２−ピリジル基であってＷＢが−Ｓ−基のとき、ＹＢＺＢ、ＺＢ'及びＲＢが同時に水素原子となることはない。］
で示されるクマリン化合物。
【請求項３】
式（I）
［式中、
XＩは、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、C1-C4アルキルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基又はａＩ−ＣＨ２Ｓ−基（ａＩは、単数のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表す。）で示される置換基群から選ばれる、単数の基で置換されてもよい、又は、同一又は相異なる複数の基で置換された、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、チアゾール環、４，５−ジヒドロチアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ベンゾキサゾール環又はベンゾチアゾール環を表し、
ＹＩは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＺＩは、水素原子又は水酸基を表し、
ＷＩは、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＮＨ−基又はメチレン基を表し、
ＲＩは、水素原子、C1-C4アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。］
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
【請求項４】
式（II）
［式中、
XＩＩは、メチル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、２−ピリジル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基又はチアゾール−２−イル基を表し、
ＹＩＩは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
ＲＩＩは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基又はC1-C4アルコキシカルボニル基を表す。
ただし、XＩＩが置換基を有さない２−ピリジル基であるとき、ＹＩＩ及びＲＩＩが同時に水素原子となることはない。］
で示されるクマリン化合物。
【請求項５】
式（III）で示されるクマリン化合物。
【請求項６】
式（IV）で示されるクマリン化合物。
【請求項７】
式（V）で示されるクマリン化合物。
【請求項８】
式（VI）で示されるクマリン化合物。
【請求項９】
式（VII）で示されるクマリン化合物。
【請求項１０】
式（VIII）で示されるクマリン化合物。
【請求項１１】
式（IX）で示されるクマリン化合物。
【請求項１２】
式（X）で示されるクマリン化合物。
【請求項１３】
式（XI）で示されるクマリン化合物。
【請求項１４】
式（XII）で示されるクマリン化合物。
【請求項１５】
式（XIII）で示されるクマリン化合物。
【請求項１６】
式（XIV）で示されるクマリン化合物。
【請求項１７】
式（XV）で示されるクマリン化合物。
【請求項１８】
式（XVI）で示されるクマリン化合物。
【請求項１９】
式（XVII）で示されるクマリン化合物。
【請求項２０】
式（XVIII）で示されるクマリン化合物。
【請求項２１】
式（XIX）で示されるクマリン化合物。
【請求項２２】
式（XX）で示されるクマリン化合物。
【請求項２３】
式（XXI）で示されるクマリン化合物。
【請求項２４】
式（XXII）で示されるクマリン化合物。
【請求項２５】
請求項２又は４に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
【請求項２６】
請求項５〜２４のいずれか一項に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
【請求項２７】
請求項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための使用。
【請求項２８】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための請求項２又は４に記載のクマリン化合物の使用。
【請求項２９】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための請求項５〜２４のいずれか一項に記載のクマリン化合物の使用。
【請求項３０】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、
治療的に有効な量の請求項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該阻害を必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３１】
男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、
治療的に有効な量の請求項１又は３に記載の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該処置又は予防を必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３２】
男性ホルモン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大又は多嚢胞性卵巣症候群である、請求項３１に記載の方法。
【公開番号】特開２００９−７９０３９（Ｐ２００９−７９０３９Ａ）
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２１７８２６（Ｐ２００８−２１７８２６）
【出願日】平成２０年８月２７日（２００８．８．２７）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２７日（２００８．８．２７）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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