【課題】統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療に対して有用なグリシントランスポーター阻害作用を有する新規化合物の提供。
【解決手段】式［Ｉ］


で表される化合物又はその医薬上許容される塩（式中Ｒ^１は水素原子等、ｎは１又は２、Ａｒ^１はフェニル又はピリジル、環Ａはピリジル，ピラゾリル等を示す。）。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその1つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
【０００４】
グリシントランスポーター（GｌｙT）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにGｌｙT１及びGｌｙT２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。GｌｙT１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
【０００５】
GｌｙT１阻害作用を有する化合物としてはピペリジン誘導体及びピロリジン誘導体が報告されている（特許文献１〜８）。
【特許文献１】ＷＯ０３／０８９４１１
【特許文献２】ＷＯ２００４／０１３１００
【特許文献３】ＷＯ２００４／０１３１０１
【特許文献４】ＷＯ２００５／０３７７８１
【特許文献５】ＷＯ２００５／０３７７８２
【特許文献６】ＷＯ２００５／０３７７８３
【特許文献７】ＷＯ２００５／０３７７８５
【特許文献８】ＷＯ２００５／０３７７９２
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記式［Ｉ］及び［Ｉ’］で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の態様は以下に示すものである。
（１） 式［Ｉ］
【０００９】
【化１】

【００１０】
[式中、
環Ａは、N及びOから選択される１又は２個のヘテロ原子を環内原子として有する５員又は６員の芳香環であり（ここで、該芳香環は無置換又は１〜３個のＣ_１−６アルキルで置換されている）；
Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルは無置換、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６ハロアシル及びＣ_１−６ハロアルコキシからなる群から選ばれる１から３個の基で置換されているか、又はメチレンオキシで置換されている）；
Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、又はＣ_３−８シクロアルキルであり（ここで、該Ｃ_１−６アルキルは無置換又はシアノで置換されている）、
ｎは１又は２である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、
（２） 式［Ｉ’］
【００１１】
【化２】

【００１２】
[式中、
Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルは無置換、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６ハロアシル及びＣ_１−６ハロアルコキシからなる群から選ばれる１から３個の基で置換されているか、又はメチレンオキシで置換されている）、
Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、又はＣ_３−８シクロアルキルであり（ここで、該Ｃ_１−６アルキルは無置換又はシアノで置換されている）、
ｎは１又は２である］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、
（３） 式［Ｉ］において、環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル又はイソオキサゾリルである（ここで、該ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル又はイソオキサゾリルは無置換又は１〜３個のＣ_１−６アルキルで置換されている）上記（１）記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（４）式［ＩＩ］
【００１３】
【化３】

【００１４】
（式中、
環Ａは１又は２個の窒素原子を環内原子として有する５員又は６員の芳香環であり（ここで、該芳香環は無置換又は１個のＣ_１−６アルキルで置換されている）、
Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６ハロアルコキシからなる群から選ばれる１個から３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２である。）で表される上記（１）記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（５）式［ＩＩＩ］
【００１５】
【化４】

【００１６】
（式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている。）、
R^２は水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置は３位又は４位である。）で表される上記（１）記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（６）式［ＩＶ］
【００１７】
【化５】

【００１８】
（式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピリジルの置換位置は３位又は４位である。）で表される上記（１）記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（７）式［Ｖ］
【００１９】
【化６】

【００２０】
（式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピリミジニルの置換位置は３位又は４位である。）で表される上記（１）記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（８） 式［ＶＩ］
【００２１】
【化７】

【００２２】
（式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピラジニルの置換位置は３位又は４位である。）で表される上記（１）記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（９）ｎが２である上記（１）及び（３）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１０）ｎが２である上記（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１１）ピロリジン環又はピペリジン環の２位の不斉炭素原子の立体配置がＳであり、アミドの窒素原子が結合している不斉炭素原子の立体配置もＳである上記（１）及び（３）〜（９）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１２）ピロリジン環又はピペリジン環の２位の不斉炭素原子の立体配置がＳであり、アミドの窒素原子が結合している不斉炭素原子の立体配置もＳである上記（２）又は（１０）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１３） Ａｒ^１がフェニルである（ここで、該フェニルは、２位にクロロ、フルオロ又はメチルを有し、かつ３位、５位又は６位にトリフルオロメチル及び／又は３位若しくは６位にクロロを有する）上記（１）、（３）〜（９）及び（１１）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１４） Ａｒ^１がフェニルである（ここで、該フェニルは２位にクロロ又はメチルを有し、３位又は５位にトリフルオロメチルを有し、さらに６位にクロロを有してもよい）上記（１）、（３）〜（９）及び（１１）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１５） Ａｒ^１が３位にクロロ及び４位にトリフルオロメチルを有するピリジン−２−イル又は３位にクロロ及び２位にトリフルオロメチルを有するピリジン−４−イルである上記（１）、（３）〜（９）及び（１１）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１６） Ａｒ^１が３位にクロロ及び４位にトリフルオロメチルを有するピリジン−２−イル又は３位にクロロ及び２位にトリフルオロメチルを有するピリジン−４−イルである上記（２）、（１０）又は（１２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１７） 上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１８） グリシントランスポーター阻害剤である、上記（１７）に記載の医薬組成物、及び
（１９） 上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬組成物。
【発明の効果】
【００２３】
本発明化合物はグリシントランスポーター１（GｌｙT１）阻害活性を有しており、従ってグリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の予防及び治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書において用いる「N及びOから選択される１又は２個のヘテロ原子を環内原子として有する５員又は６員の芳香環」とは、窒素及び酸素から選択される同一又は異なる１〜２個の原子を環内に有する複素環芳香族基（但し、２個の酸素原子を環内原子として有することはない）を意味し、例えばピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、イソオキサゾリルを挙げることができる。
【００２５】
本明細書において用いる「１又は２個の窒素原子を環内原子として有する５員又は６員の芳香環」とは、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル又はイミダゾリルを挙げることができる。
【００２６】
本明細書において用いる「Ｃ_１−６アルキル」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルを挙げることができる。
【００２７】
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
本明細書において用いる「Ｃ_１−６ハロアルキル」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を示し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は１〜３個であり、例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルを挙げることができる。
【００２８】
本明細書において用いる「Ｃ_１−６アルコキシ」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００２９】
本明細書において用いる「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、炭素数３〜８個の飽和の炭素環式環基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを挙げることができる。
【００３０】
本明細書において用いる「Ｃ_１−６アシル」とはカルボニル基と水素原子又は直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ_１−５アルキルとが結合した基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルを挙げることができる。
【００３１】
本明細書において用いる「Ｃ_１−６ハロアシル」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアシル基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は１〜３個であり、例えばフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチルを挙げることができる。
【００３２】
本明細書において用いる「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、好ましくは１〜３個のハロゲン原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味する。例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを挙げることができる。
【００３３】
本明細書において用いる「Ｃ_３−６アルケニル」とは二重結合を中にひとつ含む直鎖状又は分岐鎖状のＣ_３−６アルキルを意味し、例えばアリル、ブタ−２−エニルを挙げることができる。
【００３４】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及び燐酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。
【００３５】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、式［Ｉ］において好ましい環Ａはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及びイミダゾリルである（ここで該ピラゾリル及びイミダゾリルは無置換又は１個のＣ_１−６アルキルで置換されている。）。より好ましい環Ａは無置換又はＣ_１−６アルキルで置換されたピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−５−イル）、ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）及びＣ_１−６アルキルで置換されたイミダゾリル（例えば、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）である。
環Ａが置換しているベンゼン環上の好ましい置換位置は３位又は４位であり、さらに好ましい置換位置は３位である。
【００３６】
式［Ｉ］において好ましいＲ^１は水素原子及びＣ_１−６アルキルである。さらに好ましいＲ^１は水素原子及びメチルである。本発明化合物の肝代謝安定性の点で好ましいＲ^１は水素原子である。
【００３７】
なお、肝代謝安定性は下記試験により確認された：肝代謝安定性試験は、ヒト肝ミクロソーム（XENOTECH LLC (Kansas City, KS, USA)より入手）（1 mg タンパク質/mL）と化合物（５μM）をｐH７．４の０．２５Mリン酸緩衝液に加え、３７℃で５分間のプレインキュベーション後、NADPH産生系を添加することにより反応を開始し、１５分後に反応停止液を加え、LC−MSにより残存する化合物を測定した。
【００３８】
式［Ｉ］において、Ａｒ^１がフェニルの場合、該フェニルは好ましくは、２位にクロロ、フルオロ又はメチルを有し、かつ３位、５位又は６位にトリフルオロメチル及び／又は３位若しくは６位にクロロを有する、より好ましくは、２位にクロロ又はメチルを有し、３位又は５位にトリフルオロメチルを有し、さらに６位にクロロを有してもよい。
【００３９】
式［Ｉ］において、Ａｒ^１がピリジルの場合の好ましい基は、３位にクロロ及び４位にトリフルオロメチルを有するピリジン−２−イル又は３位にクロロ及び２位にトリフルオロメチルを有するピリジン−４−イルである。
【００４０】
式［Ｉ］において好ましい具体的なＡｒ^１は２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル及び３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルである。さらに好ましいＡｒ^１は２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル及び３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルである。
【００４１】
式［Ｉ’］において好ましいＡｒ^１は、３位にクロロ及び４位にトリフルオロメチルを有するピリジン−２−イル又は３位にクロロ及び２位にトリフルオロメチルを有するピリジン−４−イルである。
【００４２】
本発明における好ましい化合物群は以下の通りである。
すなわち、好ましい化合物は式［ＩＩ］
【００４３】
【化８】

【００４４】
（式中、環Ａは１又は２個の窒素原子を環内原子として有する５員又は６員の芳香環であり（ここで、該芳香環は無置換又は１個のＣ_１−６アルキルで置換されている）、
Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる１個から３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２である。）で表される化合物である。
【００４５】
他の好ましい化合物は式［ＩＩＩ］
【００４６】
【化９】

【００４７】
（式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^２は水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、
ベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置は３位又は４位である。）で表される化合物である。
【００４８】
他の好ましい化合物は式［ＩＶ］
【００４９】
【化１０】

【００５０】
（式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピリジル基の置換位置は３位又は４位である。）で表される化合物である。
【００５１】
他の好ましい化合物は式［Ｖ］
【００５２】
【化１１】

【００５３】
（式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピリミジニル基の置換位置は３位又は４位である。）で表される化合物である。
【００５４】
他の好ましい化合物は式［ＶＩ］
【００５５】
【化１２】

【００５６】
（式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている。）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピラジニル基の置換位置は３位又は４位である。）で表される化合物である。
【００５７】
好ましい具体的な化合物は下記に挙げられる：
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-4-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(2-フリル)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-((S)-ビフェニル-3-イル((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリジン-3-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-2-フルオロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,4,6-トリクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-6-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジクロロ-2-メトキシ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-シクロプロピルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[(2S)-1-イソプロピルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド及び
N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。
【００５８】
より好ましい具体的な化合物は下記に挙げられる：
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-2-フルオロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(S)-[(2S)-1-イソプロピルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド及び
N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。
【００５９】
最も好ましい具体的な化合物は下記に挙げられる：
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド及び
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド。
【００６０】
式[Ｉ]及び[Ｉ’]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下では、便宜上、式[Ｉ]の化合物の一般的製造法として示すが、式[Ｉ’]の化合物
の場合は、環Aがフェニル基に置き換わる以外は、全く同様に製造される。なお、以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。一般的製造法中、Ｐ^１はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基等のカルバメートを形成する窒素原子の保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）であり、Ｐ^２はメチル基、ベンジル基、又はｔ−ブチルジメチルシリル基等のフェノール水酸基の保護基（同上資料参照）であり、Ｐ^３はメチル基、或いは、ベンジル基又はアリル基等の３級アミノ基を形成するアミノ基の保護基（同上資料参照）であり、Ｐ^４はピバロイル基等の水酸基の保護基であり（同上資料参照）、Ｘ^１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ^ａはＣ_１−６アルキルであり（ここで、該Ｃ_１−６アルキルは無置換又はシアノ基で置換されている。）、Ｘ^２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。その他の記号は全て既に定義した通りである。「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であり、「塩基」とは、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザニド、ナトリウムヘキサメチルジシラザニド、カリウムヘキサメチルジシラザニドなどの金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。
[一般的製造法１]
【００６１】
【化１３】

【００６２】
工程１：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（１）に対してＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンを用いてアミド化反応を行うことにより化合物（２）を得ることができる。ここでアミド化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、又はピバロイルクロリド等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、或いは１−(３,３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。このアミド化の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を使用することもできる。
工程２：化合物（３）を金属又はアルキルリチウム試薬を用いてアルキル金属試薬に変換した後、不活性溶媒中化合物（２）と反応させることにより化合物（４）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができる。
工程３：不活性溶媒中化合物（４）に対して還元剤を反応させることにより化合物（５）を得ることができる。ここで、還元剤とはカルボニル基を還元して水酸基に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、トリメトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、ホウ素水素化テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシラン等を挙げることができる。
工程４：不活性溶媒中化合物（５）に対して酸又は塩基による加水分解、或いは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応により化合物（６）を得ることができる。
工程５：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（６）に対してアリルクロリド、アリルブロミド等のアリル化剤、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等のベンジル化剤を反応させることにより化合物（７）を得ることができる。
工程６：Ｐ^３がメチル基の場合、不活性溶媒中化合物（５）に対して還元剤を反応させることにより化合物（７）を得ることができる。ここで還元剤とはカルバメートを還元してメチル基に変換することができる試薬であり、例えば、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムを挙げることができる。
工程７：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（７）に対してスルホニル化剤を反応させた後、アンモニアを反応させることにより化合物（８）を得ることができる。スルホニル化剤とは水酸基をスルホニル化することができる試薬であり、例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を挙げることができる。
工程８：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（８）に対して化合物（９）とアミド化反応を行うことにより化合物（１０）を得ることができる。ここでアミド化とは工程１で記載した方法と同様の方法である。
工程９：化合物（１０）に対して（１）Ｐ^２がメチル基の場合は、例えば不活性溶媒中三臭化ホウ素、臭化アルミニウム(III)、塩化アルミニウム(III)を反応させ、（２）Ｐ^２がベンジル基の場合は、不活性溶媒中例えば三臭化ホウ素、臭化アルミニウム(III)、塩化アルミニウム(III)を反応させるか或いはパラジウム触媒又は白金触媒を使用した水素添加反応を実施することにより化合物（１１）を得ることができる。ここでパラジウム触媒とは例えばパラジウムブラック、パラジウム炭素、水酸化パラジウムを挙げることができ、白金触媒とは酸化白金を挙げることができる。Ｐ^２が上記保護基以外の場合はＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応によりＰ^２を除去することで化合物（１１）を得ることができる。
工程１０：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（１１）に対してトリフレート化剤を反応させることにより化合物（１２）を得ることができる。ここでトリフレート化剤とは例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を挙げることができる。
工程１１：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することにより化合物（１２）に対してホウ酸又はホウ酸エステルが置換した環Ａを反応させることにより本発明化合物（１３）を得ることができる。ここで、パラジウム触媒とは例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホルフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。
工程１２：化合物（１３）に対して（１）Ｐ^３がアリル基の場合はＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸及びパラジウム触媒を使用して脱保護反応を実施することにより（ここで、パラジウム触媒とは例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を挙げることができる。）、（２）ベンジル基の場合はパラジウム触媒又は白金触媒を使用した水素添加反応により脱保護反応を実施することにより（ここでパラジウム触媒とは例えばパラジウムブラック、パラジウム炭素、水酸化パラジウムを挙げることができ、白金触媒とは酸化白金を挙げることができる。）本発明化合物（１４）を得ることができる。Ｐ^３が上記保護基以外の場合はＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応によりＰ^３を除去することで本発明化合物（１４）を得ることができる。
[一般的製造法２]
【００６３】
【化１４】

【００６４】
工程１３：一般的製造法１中の工程９と同様の手法により化合物（４）を化合物（１５）に変換することができる。
工程１４：一般的製造法１中の工程１０と同様の手法により化合物（１５）を化合物（１６）に変換することができる。
工程１５：一般的製造法１中の工程３と同様の手法により化合物（１６）を化合物（１７）に変換することができる。
工程１６：一般的製造法１中の工程１１と同様の手法により化合物（１７）を化合物（１８）に変換することができる。
工程１７：一般的製造法１中の工程４と同様の手法により化合物（１８）を化合物（１９）に変換することができる。
工程１８：一般的製造法１中の工程５と同様の手法により化合物（１９）を化合物（２０）に変換することができる。
工程１９：Ｐ^３がメチル基の場合、一般的製造法１中の工程６と同様の手法により化合物（１８）を化合物（２０）に変換することができる。
工程２０：一般的製造法１中の工程７と同様の手法により化合物（２０）を化合物（２１）に変換することができる。
工程２１：一般的製造法１中の工程８と同様の手法により化合物（２１）を本発明化合物（１３）に変換することができる。
工程２２：一般的製造法１中の工程１２と同様の手法により化合物（１３）を本発明化合物（１４）に変換することができる。
[一般的製造法３]
【００６５】
【化１５】

【００６６】
工程２３：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下本発明化合物（１４）に対して化合物（２２）を反応させることにより化合物（２３）を得ることができる。

前述の中間体（１８）は以下の一般的製造法４に従っても製造することができる。
[一般的製造法４]
【００６７】
【化１６】

【００６８】
工程２４：化合物（１７）を不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することによりビスピナコールボランを反応させ、化合物（２４）を得ることができる。ここで、パラジウム触媒とは例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）等を挙げることができる。
工程２５：化合物（２４）及びハロゲンが置換した環Ａを一般的製造法１の工程１１と同様にして反応させ、化合物（１８）を得ることができる。

前述の中間体（７）は以下の一般的製造法５に従っても製造することができる。
[一般的製造法５]
【００６９】
【化１７】

【００７０】
工程２６：Ｐ^４がピバロイル基の場合、不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（５）に対してピバロイルクロリドを反応させることにより化合物（２５）を得ることができる。Ｐ^４がその他の保護基の場合はＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の手法により化合物（２５）を得ることができる。
工程２７：一般的製造法１中の工程４と同様の手法により化合物（２５）を化合物（２６）に変換することができる。
工程２８：一般的製造法１中の工程５と同様の手法により化合物（２６）を化合物（２７）に変換することができる。
工程２９：Ｐ^４がピバロイル基の場合は不活性溶媒中水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤による脱保護を行うか、或いは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の手法により脱保護を行い、化合物（７）を得ることができる。Ｐ^４がそれ以外の保護基の場合は同著に記載の手法にて化合物（７）を得ることができる。

前述の中間体（１８）は以下の一般的製造法６に従っても製造することができる。
[一般的製造法６]
【００７１】
【化１８】

【００７２】
工程３０：化合物（２８）を一般的製造法１中工程２で示した手法で金属塩とした後化合物（２）と反応させることにより化合物（２９）を得ることができる。
工程３１：一般的製造法１中の工程３と同様の手法により化合物（１８）を得ることができる。
【００７３】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【００７４】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００７５】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００７６】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００７７】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲル」にはシリカゲル６０Ｎ（関東化学）、「ＮＨシリカゲル」にはＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲル）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲル）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【００７８】
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定された。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＮＭＲスペクトル：［^１Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Varian Inc.）
比旋光度：ＡＵＴＯＰＯＬ Ｖ（Rudolph Research Analytical）
【実施例】
【００７９】
実施例中の化合物名はACD/Name (ACD/Labs 8.00, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。

製造例、実施例、及び試験例中で使用した略語を以下に示す。

ＡＬＸ５４０７：Ｎ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ：ビスジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｐｉｖ：ピバロイル
ＴＢＡＦ：ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００８０】
製造例１ tert-ブチル (2S)-2-((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
【００８１】
【化１９】

【００８２】
（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６５ｇ）のクロロホルム（１２００ｍｌ）の溶液にトリエチルアミン（２１８ｇ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（８４ｇ）を加え、氷冷後ＢＯＰ試薬（３３４ｇ）をゆっくり加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルにて希釈後、０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（１７８ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 273([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 295([M+Na]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.81 (m, 14 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.30 - 3.61 (m, 1 H), 3.70 - 4.06 (m, 4 H), 4.82 - 5.18 (m, 1 H)

同様の方法にて以下の化合物を得た。

tert-ブチル (2S)-2-((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 259([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 281([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H), 1.79 - 2.03 (m, 3 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.37 - 3.51 (m, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 3 H), 4.57 - 4.74 (m, 1 H)
【００８３】
製造例２ tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
【００８４】
【化２０】

【００８５】
（１）窒素雰囲気下マグネシウム（７．１ｇ）をテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）に懸濁させ、少量のヨウ素を加えた後３−ブロモアニソール（３５ｍｌ）をゆっくり加えた。室温で１時間攪拌後、この反応溶液を氷冷下tert-ブチル (2S)-2-((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）に滴下した。室温で２時間攪拌後、１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８：１）で精製し、tert-ブチル (2S)-2-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（３３ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 342([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.53 (m, 11 H), 1.53 - 1.88 (m, 3 H), 1.99 - 2.22 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 1 H), 3.81 - 4.05 (m, 4 H), 5.41 - 5.69 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 7.30 - 7.57 (m, 3 H)
（２）窒素雰囲気下、tert-ブチル (2S)-2-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（３３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）を−７８℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２００ｍｌ）を４０分間かけて滴下した。同温にて３時間攪拌後、１５％過酸化水素水溶液（２００ｍｌ）を１５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌後、有機溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル及び水を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。析出した固体をヘキサン／酢酸エチル（＝９：１）で洗浄し、表題化合物（２２ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 344([M+Na]+)
NMR 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 - 1.34 (m, 1 H), 1.35 - 1.75 (m, 14 H), 2.84 - 3.15 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.95 - 4.46 (m, 2 H), 4.83 - 4.88 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H)

同様にして以下の化合物を得た。

tert-ブチル(2S)-2-((S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 420([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.42 - 1.62 (m, 12 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 2.86 - 3.11 (m, 1 H), 3.96 - 4.47 (m, 2 H), 4.82 - 4.87 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H)
tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 - 4.98 (m, 20 H), 6.73 - 6.85 (m, 1 H), 6.84 - 7.01 (m, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H)
tert-ブチル(2S)-2-((S)-ビフェニル-3-イル(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 368([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.65 (m, 13 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 2.87 - 3.18 (m, 1 H), 3.97 - 4.54 (m, 2 H), 4.95 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 3 H), 7.50 - 7.65 (m, 4 H)
tert-ブチル(2S)-2-((S)-ビフェニル-4-イル(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 390([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 - 1.65 (m, 13 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 2.89 - 3.17 (m, 1 H), 3.98 - 4.55 (m, 2 H), 4.93 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 4 H), 7.54 - 7.64 (m, 4 H)
tert-ブチル(2S)-2-((S)-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 422([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 444([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 1.11 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 10 H), 1.54 - 1.72 (m, 2 H), 2.79 - 3.01 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 4.02 - 4.20 (m, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H)
【００８６】
製造例３ (S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンアミンの合成
【００８７】
【化２１】

【００８８】
（１）tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（２２ｇ）のメタノール溶液（４００ｍｌ）に水酸化カリウム（３９ｇ）の水溶液（３５０ｍｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後有機溶媒を留去し、水を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、固体を得た。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル＝１９：１の混合溶媒で洗浄し、(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メタノール（１９ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.44 (m, 2 H), 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 1.73 - 1.79 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.63 - 2.68 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H)
（２）窒素雰囲気下(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メタノール（１７ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）に炭酸カリウム（１６ｇ）及びアリルブロミド（７．３ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１９：１）で精製し、(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール（１７ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 262([M+H]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 - 1.77 (m, 6 H), 2.56 - 2.81 (m, 2 H), 2.93 - 3.11 (m, 1 H), 3.27 - 3.51 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.72 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 5.11 - 5.26 (m, 2 H), 5.76 - 5.99 (m, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H)
（３）窒素雰囲気下(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール（１７ｇ）及びトリエチルアミン（１５ｍｌ）のクロロホルム溶液（１６０ｍｌ）を氷冷後、メタンスルホニルクロリド（６．９ｍｌ）を滴下した。氷冷下で１．５時間さらに室温で３０分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、８Ｍアンモニア／メタノール溶液（１５０ｍｌ）を加え４０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝５０：１：０．５）で精製し、表題化合物（１３ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 261([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 1 H), 1.29 - 1.54 (m, 4 H), 1.59 - 1.69 (m, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H), 5.18 - 5.24 (m, 1 H), 5.84 - 5.93 (m, 1 H), 6.76 - 6.80 (m, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H)

同様にして下記化合物を得た。

(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 337([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 1 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.58 - 1.68 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 4.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.24 (m, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 6.85 - 6.88 (m, 1 H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-ビフェニル-3-イルメタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.12 (m, 1 H), 1.29 - 1.46 (m, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 4.27 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.09 - 5.27 (m, 2 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.28 - 7.52 (m, 6 H), 7.54 - 7.66 (m, 3 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-ビフェニル-4-イルメタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+H]+)
【００８９】
製造例４ 3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナートの合成
【００９０】
【化２２】

【００９１】
（１）２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（２．６ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２．２ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２．５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンアミン（３．０ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製し、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（３．４ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 465([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 - 1.88 (m, 6 H), 2.45 - 2.64 (m, 1 H), 2.75 - 3.03 (m, 2 H), 3.10 - 3.38 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.88 - 4.98 (m, 1 H), 5.02 - 5.17 (m, 2 H), 5.61 - 5.83 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 3 H)
（２）窒素雰囲気下N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（３．３ｇ）のクロロホルム溶液（３０ｍｌ）を氷冷後、ＢＢｒ_３（２．０ｍｌ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜８８：１２）で精製し、化合物N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ヒドロキシフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（３．２ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 453([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 451([M-H]-)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.63 (m, 5 H), 1.70 - 1.86 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.74 - 3.03 (m, 2 H), 3.16 - 3.37 (m, 2 H), 4.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.04 - 5.20 (m, 2 H), 5.62 - 5.82 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.78 - 6.93 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H), 7.65 - 7.93 (m, 3 H)
（３）窒素雰囲気下N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ヒドロキシフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（３．０ｇ）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）にピリジン（２．６ｍｌ）を加え、氷冷後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍｌ）を２分間かけて滴下した。氷冷下３０分さらに室温にて１．５時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、表題化合物（３．４ｇ）を赤褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 585([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 583([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.91 (m, 6 H), 2.49 - 2.70 (m, 1 H), 2.71 - 3.03 (m, 2 H), 3.12 - 3.38 (m, 2 H), 4.92 - 5.03 (m, 1 H), 5.05 - 5.20 (m, 2 H), 5.61 - 5.84 (m, 1 H), 7.12 - 7.34 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.65 - 7.85 (m, 3 H)

同様にして以下の化合物を合成した。

3-((S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z : 571([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.55 (dd, J=14.0, 7.6 Hz, 1 H), 2.70 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 3.14 - 3.19 (m, 1 H), 4.84 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.56 - 5.66 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H)
3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((2,6-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
(ESI pos.) m/z : 619([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 617([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.86 (m, 6 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 2.92 - 2.99 (m, 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 4.94 - 5.02 (m, 1 H), 5.05 - 5.15 (m, 2 H), 5.65 - 5.75 (m, 1 H), 7.17 - 7.69 (m, 7 H)
3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((2,3-ジクロロベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
(ESI pos.) m/z : 551([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 549([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.49 - 1.64 (m, 3 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.75 - 2.82 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 3.17 (dd, J=13.8, 6.0 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=14.0, 6.6 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=8.9, 3.4 Hz, 1 H), 5.06 - 5.15 (m, 2 H), 5.67 - 5.78 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 - 7.48 (m, 3 H), 7.55 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H)
3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((3-クロロ-2-メチルベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z : 531([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 529([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 3 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 1 H), 2.73 - 2.82 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.27 (dd, J=13.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J=8.9, 3.4 Hz, 1 H), 5.04 - 5.19 (m, 2 H), 5.65 - 5.75 (m, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.33 - 7.50 (m, 4 H)
【００９２】
製造例５ 3-((S)-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナートの合成
【００９３】
【化２３】

【００９４】
（１）窒素雰囲気下、tert-ブチル(2S)-2-((S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（８．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍｌ）を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム（４．２ｇ）を少しずつ加えた。８０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを固く敷き詰めた漏斗を用いて不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮後、(S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール（６．８ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 312([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.29 (m, 1 H), 1.37 - 1.49 (m, 3 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 2.47 - 2.53 (m, 4 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 4.60 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 - 7.04 (m, 1 H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H)
（２）(S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール（６．８ｇ）及びトリエチルアミン（４．２ｍｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を氷冷後、メタンスルホニルクロリド（１．９ｍｌ）を滴下した。氷冷下で３０分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を８Ｍアンモニア／メタノール溶液（４０ｍｌ）に溶解させ、室温で４日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝５０：１：０．５〜３０：１：０．３）で精製し、(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミン（４．８ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.49 - 2.54 (m, 1 H), 2.59 - 2.66 (m, 1 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 3.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.86 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 - 7.04 (m, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H)
（３）製造例４（１）と同様の方法にて(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミン（４．０ｇ）及び２−クロロ−３−トリフルオロ安息香酸（２．９ｇ）からN-((S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（４．７ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 517([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 515([M-H]-)
（４）窒素雰囲気下N-((S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（４．６ｇ）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）を−５０〜−４０℃に冷却し、ＢＢｒ_３（２．０ｍｌ）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）を５分間かけて加えた後、−４０℃で１５分間静置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、室温で１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製し、2-クロロ-N-((S)-(3-ヒドロキシフェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（３．８ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 427([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 425([M-H]-)
（５）製造例４（３）と同様の方法にて2-クロロ-N-((S)-(3-ヒドロキシフェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１．０ｇ）から表題化合物（０．８６ｇ）を茶色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 559([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 557([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 1 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 2.15 (br. s., 3 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 3 H), 7.59 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H)
【００９５】
製造例６ tert-ブチル(2S)-2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
【００９６】
【化２４】

【００９７】
（１）製造例２（１）と同様にして合成したtert-ブチル(2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（９．９ｇ）及びメタノール（１２０ｍｌ）の混合物に５％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌した。セライト（商標）を使用して触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（＝２：１）混合溶媒で固化させ、析出した固体を濾取し、tert-ブチル (2S)-2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（４．９ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 306([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 304([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 2.04 (m, 15 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 5.42 - 5.54 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 2 H), 7.80 - 7.85 (m, 2 H)
（２）製造例４（３）と同様の方法にてtert-ブチル (2S)-2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（４．９ｇ）から表題化合物（６．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 438([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 2.16 (m, 15 H), 2.96 - 3.26 (m, 1 H), 3.83 - 4.05 (m, 1 H), 5.35 - 5.65 (m, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 2 H), 7.99 - 8.11 (m, 2 H)

同様にして以下の化合物を合成した。

tert-ブチル(2S)-2-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 438([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.29 - 2.16 (m, 15 H), 2.96 - 3.25 (m, 1 H), 3.80 - 4.00 (m, 1 H), 5.29 - 5.61 (m, 1 H), 7.40 - 7.62 (m, 2 H), 7.75 - 8.02 (m, 2 H)
【００９８】
製造例７(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミンの合成
【００９９】
【化２５】

【０１００】
（１）製造例２（２）と同様の方法にてtert-ブチル(2S)-2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（６．７ｇ）からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（６．３ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 440([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 1 H), 1.37 - 1.76 (m, 14 H), 2.85 - 3.17 (m, 1 H), 3.96 - 4.50 (m, 2 H), 4.87 - 5.00 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H)
（２）tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（６．０ｇ）をＤＭＦ（９０ｍｌ）及びエタノール（４５ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム（２．８ｇ）及び３−ピリジンホウ酸（２．５ｇ）を加えた後、窒素置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４７ｇ）を加え、９０℃で１．５時間加熱攪拌した。減圧下エタノールを留去した後、酢酸エチル及び水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：２）で精製し、tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（４．４ｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 1.40 - 1.55 (m, 11 H), 1.56 - 1.84 (m, 3 H), 2.97 - 3.16 (m, 1 H), 3.99 - 4.50 (m, 2 H), 4.89 - 5.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.45 - 7.62 (m, 4 H), 7.85 - 7.90 (m, 1 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 8.82 - 8.86 (m, 1 H)
（３）tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（４．２ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に水酸化カリウム（３．２ｇ）の水溶液（４０ｍｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１続いて酢酸エチル／メタノール＝１９：１）で精製し、(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール（１．５ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 269([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 2 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.76 - 1.82 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.68 - 2.73 (m, 1 H), 3.11 - 3.16 (m, 1 H), 4.46 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 2 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.58 - 8.60 (m, 1 H), 8.83 - 8.85 (m, 1 H)
（４）(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール（１．４ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に炭酸カリウム（１．５ｇ）及びアリルブロミド（０．５２ｍｌ）を加え、８０℃で１．５時間加熱攪拌を行った。水及びクロロホルムを加え、水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製し、(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール（０．６８ｇ）を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.31 - 1.40 (m, 1 H), 1.51 - 1.67 (m, 3 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 1 H), 4.81 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.16 - 5.25 (m, 2 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 2 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 8.58 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（５）(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール（１．１ｇ）のクロロホルム溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加え、氷冷後、メタンスルホニルクロリド（０．３１ｍｌ）を滴下した。氷冷下で３０分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を８Ｍアンモニア／メタノール溶液（８ｍｌ）に溶解させ、マイクロウェーヴ反応装置にて１２０℃で２０分間反応を行った。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝１９：１：０．２、続いてＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、表題化合物（０．９２ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 1 H), 1.23 - 1.56 (m, 4 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 2.67 - 2.74 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 4.28 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.12 - 5.16 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.87 - 5.95 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.57 - 8.59 (m, 1 H), 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H)

同様にして以下の化合物を合成した。

(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 - 4.00 (m, 14 H), 4.09 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.22 - 5.35 (m, 2 H), 5.90 - 6.03 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.57 - 7.58 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.31 - 4.44 (m, 12 H), 5.46 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 6.05 - 6.19 (m, 1 H), 7.49 - 7.72 (m, 4 H), 8.89 - 8.92 (m, 2 H), 9.20 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 1 H), 1.29 - 1.55 (m, 4 H), 1.60 - 1.89 (m, 1 H), 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.22 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.19 - 5.24 (m, 1 H), 5.86 - 5.94 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.11 (m, 1 H), 1.31 - 1.57 (m, 4 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 4.29 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.12 - 5.17 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 3 H), 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.87 - 7.91 (m, 1 H), 8.57 - 8.60 (m, 1 H), 8.85 - 8.86 (m, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 - 1.78 (m, 6 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.76 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 2 H), 4.83 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.14 - 5.26 (m, 2 H), 5.81 - 5.95 (m, 1 H), 7.38 - 7.71 (m, 4 H), 8.95 (s, 2 H), 9.20 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 339([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H), 1.30 - 1.59 (m, 4 H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.61 - 1.85 (m, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 4.23 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.56 (m, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 5.19 - 5.25 (m, 1 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.50 - 7.52 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 339([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.03 - 1.11 (m, 1 H), 1.29 - 1.73 (m, 5 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.33 - 3.44 (m, 2 H), 4.11 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.25 (m, 1 H), 5.85 - 5.96 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 325([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 1 H), 1.30 - 1.57 (m, 4 H), 1.53 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.58 - 1.84 (m, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 3 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.18 - 5.26 (m, 1 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H)
【０１０１】
製造例８ (S)-1-ビフェニル-4-イル-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミンの合成
【０１０２】
【化２６】

【０１０３】
（１）窒素雰囲気下tert-ブチル(2S)-2-((S)-ビフェニル-4-イル(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（３．５ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷後水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ）を少しずつ加えた後、８０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを敷き詰めた漏斗を用いて不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、(S)-ビフェニル-4-イル((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール（２．６ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.82 - 1.88 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.69 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 4 H), 7.54 - 7.61 (m, 4 H)
（２）製造例７（５）と同様の方法にて(S)-ビフェニル-4-イル((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール（１．７ｇ）から表題化合物（１．２ｇ）を茶褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 281([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 1 H), 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 4.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 4 H), 7.53 - 7.62 (m, 4 H)

同様にして以下の化合物を合成した。

(S)-1-ビフェニル-3-イル-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 281([M+H]+)
【０１０４】
製造例９ (S)-1-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンアミンの合成
【０１０５】
【化２７】

【０１０６】
（１）tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（５０ｇ）及びトリエチルアミン（５０ｇ）をクロロホルム（６００ｍｌ）に溶解させ、氷冷後ピバロイルクロリド（４０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．０ｇ）を加え、室温で９時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した.有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製し、tert-ブチル(2S)-2-((S)-((2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ)(3-メトキシフェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（５４ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 392([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.90 - 3.47 (m, 24 H), 3.66 - 3.73 (m, 3 H), 3.89 - 4.08 (m, 1 H), 5.72 - 6.24 (m, 1 H), 6.64 - 6.91 (m, 3 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H)
（２）tert-ブチル(2S)-2-((S)-((2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ)(3-メトキシフェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（５４ｇ）のジエチルエーテル溶液（２００ｍｌ）に４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２５０ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル ピバラート１塩酸塩（１９ｇ）を得た。濾液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、さらに(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル ピバラート１塩酸塩（１２ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.28 (s, 9 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 5.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 9.22 - 9.31 (m, 1 H), 10.29 - 10.37 (m, 1 H)
（３）(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル ピバラート１塩酸塩（３０ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３８ｇ）及びアリルブロミド（１３ｇ）を加え、９０℃で６時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、(S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル ピバラート（２６ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 332([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 1.38 - 1.68 (m, 4 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.92 - 3.09 (m, 3 H), 3.63 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.08 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.56 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 5.85 - 5.97 (m, 1 H), 6.79 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H)
（４）水素化リチウムアルミニウム（３．３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁させ、(S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル ピバラート（２６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを固く敷き詰めた漏斗を用いて不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、粗の(S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール（２２ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 248([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.66 - 1.95 (m, 4 H), 2.40 - 2.53 (m, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.25 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 5.02 - 5.14 (m, 2 H), 5.74 - 5.90 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 2 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H)
（５）製造例３（３）と同様な方法により、粗の(S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール（２２ｇ）から(S)-1-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンアミン（１２ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 247([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.45 - 1.83 (m, 4 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 5.06 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.14 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 5.82 - 5.95 (m, 1 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H)
【０１０７】
製造例１０ (S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタンアミンの合成
【０１０８】
【化２８】

【０１０９】
（１）製造例７（１）と同様にして合成したtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（７．９ｇ）をジオキサン（１５０ｍｌ）に溶解させ、窒素置換後、酢酸カリウム（５．３ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４６ｇ）、ビスピナコールボラン（５．０ｇ）及びｄｐｐｆ（１．２ｇ）を加え、８０℃で３時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製し、tert-ブチル (2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（６．８ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 418([M+H]+)
（２）tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（１．２ｇ）及び炭酸カリウム（０．７７ｇ）をＤＭＦ／エタノール（＝２：１）の混合溶媒（１８ｍｌ）に懸濁させ、窒素置換後、２−クロロピラジン（０．６４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９６ｍｇ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製し、tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（０．７９ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.86 (m, 15 H), 2.91 - 3.18 (m, 1 H), 3.99 - 4.25 (m, 1 H), 4.35 - 4.54 (m, 1 H), 5.00 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.03 - 8.08 (m, 1 H), 8.52 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H), 9.04 (d, J=1.3 Hz, 1 H)
（３）製造例３（１）と同様の方法にてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（０．７５ｇ）から(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタノール（０．５２ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 270([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.44 (m, 2 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.72 - 1.78 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.69 - 2.74 (m, 1 H), 3.07 - 3.12 (m, 1 H), 4.47 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 8.00 - 8.02 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.62 - 8.63 (m, 1 H), 9.03 (d, J=1.4 Hz, 1 H)
（４）製造例３（２）と同様の方法にて(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタノール（０．４７ｇ）から(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタノール（０．３１ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 310([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.79 (m, 6 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 4.86 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.15 - 5.25 (m, 2 H), 5.85 - 5.94 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 8.01 - 8.03 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.62 - 8.65 (m, 1 H), 9.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
（５）製造例３（３）と同様の方法にて(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタノール（０．２８ｇ）から表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 1 H), 1.31 - 1.77 (m, 5 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 2 H), 4.32 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.87 - 5.96 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.88 - 7.91 (m, 1 H), 8.02 - 8.04 (m, 1 H), 8.50 - 8.52 (m, 1 H), 8.63 - 8.65 (m, 1 H), 9.04 - 9.06 (m, 1 H)

同様の方法にて以下の化合物を合成した。

(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H), 1.31 - 1.68 (m, 5 H), 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.25 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.26 (m, 1 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 7.10 - 7.11 (m, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H)
【０１１０】
製造例１１ (S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミンの合成
【０１１１】
【化２９】

【０１１２】
（１）製造例８（１）と同様にしてtert-ブチル(2S)-2-((S)-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（１４ｇ）から4-((S)-ヒドロキシ((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェノール（６．３ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 220([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.88 (m, 1 H), 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.78 - 2.84 (m, 1 H), 4.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.65 - 6.69 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 2 H), 9.18 (br. s., 1 H)
（２）4-((S)-ヒドロキシ((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェノール（１．０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（１．３ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．２ｇ）、及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、室温で３日間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製し、(2S)-2-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン（１．６ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 450([M+H]+)
（３）水酸化カリウム（０．２７ｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に(2S)-2-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン（１．５ｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて中性にした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製し、4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェノール（０．７３ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 336([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.12 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.64 - 0.72 (m, 1 H), 0.86 (s, 9 H), 1.01 - 1.12 (m, 1 H), 1.11 - 1.21 (m, 1 H), 1.36 - 1.43 (m, 1 H), 1.52 - 1.65 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.72 - 2.78 (m, 1 H), 5.03 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 2 H), 7.07 - 7.11 (m, 2 H), 9.17 (s, 1 H)
（４）製造例４（３）と同様の方法にて4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェノール（０．６９ｇ）から4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート（０．８９ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.07 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.55 - 0.64 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H), 1.09 - 1.18 (m, 1 H), 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 5.12 - 5.19 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H)
（５）製造例７（２）と同様の方法にて4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート（０．８４ｇ）から3-(4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル)ピリジン（０．７１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.06 (s, 3 H), 0.10 (s, 3 H), 0.73 - 0.82 (m, 1 H), 0.93 (s, 9 H), 1.12 - 1.22 (m, 1 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.74 - 1.80 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.86 - 2.93 (m, 1 H), 5.18 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.86 - 8.88 (m, 1 H)
（６）3-(4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル)ピリジン（０．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（３．４ｍｌ）を加え、室温で８時間攪拌後、さらに１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（３．４ｍｌ）加え、室温で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール（０．４４ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.84 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.53 - 2.75 (m, 2 H), 2.97 - 3.14 (m, 1 H), 4.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 - 7.60 (m, 4 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 8.55 - 8.61 (m, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H)
（７）製造例３（３）と同様の方法にて(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール（０．４０ｇ）から(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン（０．２７ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.21 (m, 1 H), 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.53 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.56 - 8.59 (m, 1 H), 8.84 - 8.86 (m, 1 H)

同様の方法にて以下の化合物を合成した。

(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 - 1.73 (m, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.49 - 2.54 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.98 - 3.03 (m, 1 H), 4.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.64 (m, 6 H), 8.62 - 8.67 (m, 2 H)
【０１１３】
製造例１２ (S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-4-イルフェニル)メタンアミンの合成
【０１１４】
【化３０】

【０１１５】
（１）製造例２（１）と同様にして得たtert-ブチル(2S)-2-(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（９．３ｇ）から製造例１１（６）と同様の方法にてtert-ブチル (2S)-2-(3-ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（６．６ｇ）を淡茶褐色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 328([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 304([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 2.04 (m, 15 H), 3.00 - 3.25 (m, 1 H), 3.71 - 3.89 (m, 1 H), 5.41 - 5.53 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 3 H), 9.82 (s, 1 H)
（２）製造例４（３）と同様の方法にてtert-ブチル (2S)-2-(3-ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（５．０ｇ）からtert-ブチル(2S)-2-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（６．４ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 436([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.53 (m, 11 H), 1.57 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.90 (m, 1 H), 1.97 - 2.15 (m, 1 H), 2.99 - 3.22 (m, 1 H), 3.82 - 4.00 (m, 1 H), 5.33 - 5.61 (m, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 1 H), 7.75 - 7.88 (m, 1 H), 7.88 - 8.03 (m, 1 H)
（３）製造例２（２）と同様の方法にてtert-ブチル(2S)-2-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（５．８ｇ）からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（５．６ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 440([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 462([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.28 (m, 1 H), 1.38 - 1.63 (m, 13 H), 1.66 - 1.73 (m, 1 H), 2.82 - 3.15 (m, 1 H), 3.94 - 4.39 (m, 2 H), 4.88 - 4.96 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H)
（４）製造例７（２）と同様の方法にてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（１．２５ｇ）からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピリジン-4-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（１．０ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.37 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 11 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 2.96 - 3.15 (m, 1 H), 3.98 - 4.52 (m, 2 H), 4.97 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 4 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)
（５）製造例８（１）と同様にしてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピリジン-4-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（０．９８ｇ）から(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-4-イルフェニル)メタノール（０．３５ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.40 - 1.54 (m, 3 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.72 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 3 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)
（６）製造例３（３）と同様にして(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-4-イルフェニル)メタノール（０．３０ｇ）から表題化合物（０．１２ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 1 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.40 - 1.73 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.51 - 7.55 (m, 3 H), 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)

同様にして以下の化合物を合成した。

(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.71 (m, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.66 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.60 - 7.62 (m, 1 H), 7.88 - 7.91 (m, 1 H), 8.59 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
【０１１６】
製造例１３ (S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-2-イルフェニル)メタンアミンの合成
【０１１７】
【化３１】

【０１１８】
（１）製造例１０（１）と同様にしてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（１．５ｇ）からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（１．３ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 418([M+H]+)
（２）製造例１０（２）と同様にしてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（１．２ｇ）及び２−ブロモピリジン（０．６８ｇ）からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（０．５０ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.66 (m, 13 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 2.90 - 3.17 (m, 1 H), 3.98 - 4.53 (m, 2 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 2 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 7.99 - 8.01 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
（３）製造例５（１）と同様にしてtert-ブチル (2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（０．４７ｇ）から(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-2-イルフェニル)メタノール（０．３６ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.77 (m, 6 H), 2.53 (s, 3 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 4.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
（４）製造例５（２）と同様にして(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-2-イルフェニル)メタノール（０．３２ｇ）から表題化合物（０．１３ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.24 (m, 1 H), 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.64 - 1.71 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 4.12 - 4.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.73 - 7.77 (m, 2 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 7.98 - 8.00 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
【０１１９】
製造例１４ (S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-2-イルフェニル)メタンアミンの合成
【０１２０】
【化３２】

【０１２１】
（１）製造例１０（１）と同様にして4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート（１．２ｇ）から(2S)-2-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン（１．２ｇ）を茶褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.68 - 0.78 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 1.07 - 1.17 (m, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 13 H), 1.42 - 1.67 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.81 - 2.87 (m, 1 H), 5.08 - 5.11 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H)
（２）製造例１０（２）と同様にして(2S)-2-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン（１．１ｇ）から2-(4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル)ピリジン（０．９１ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.10 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.75 - 0.84 (m, 1 H), 0.92 (s, 9 H), 1.10 - 1.21 (m, 1 H), 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 1.44 - 1.51 (m, 1 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 5.13 - 5.20 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 8.67 - 8.69 (m, 1 H)
（３）製造例１１（６）と同様にして2-(4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル)ピリジン（０．８５ｇ）から(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-2-イルフェニル)メタノール（０．３８ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 1 H), 1.40 - 1.63 (m, 4 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.64 - 2.70 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 8.67 - 8.70 (m, 1 H)
（４）製造例３（３）と同様にして(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-2-イルフェニル)メタノール（０．２９ｇ）から(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-2-イルフェニル)メタンアミン（０．１２ｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 1.72 (m, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 2.57 - 2.72 (m, 2 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 4.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.93 - 7.98 (m, 2 H), 8.67 - 8.71 (m, 1 H)
【０１２２】
製造例１５ N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
【０１２３】
【化３３】

【０１２４】
（１）tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（１．９ｇ）のメタノール溶液（２５ｍｌ）にＣｕＢｒ_２（３．１ｇ）の水溶液（２５ｍｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、不溶物をセライト（商標）を用いて濾別した。濾液を分液し、水層をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９：１）で精製し、(S)-(3-ブロモフェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メタノール（０．９９ｇ）を青色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 270([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 272([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.64 (m, 5 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 1 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H)
（２）製造例３（２）と同様の方法にて(S)-(3-ブロモフェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メタノール（０．９５ｇ）から(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メタノール（０．６８ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 310([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 312([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 1 H), 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 1.47 - 1.73 (m, 4 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.71 - 2.77 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 4.70 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.15 - 5.23 (m, 2 H), 5.81 - 5.90 (m, 1 H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H)
（３）製造例３（３）と同様の方法にて(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メタノール（０．６４ｇ）から(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ブロモフェニル)メタンアミン（０．４２ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 311([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 1 H), 1.29 - 1.66 (m, 5 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H), 5.84 - 5.92 (m, 1 H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 1 H)
（４）製造例４（１）と同様の方法にて(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ブロモフェニル)メタンアミン（０．３９ｇ）からN-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．５２ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 517([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.35 - 1.43 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 3 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.77 - 2.82 (m, 1 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.17 - 3.24 (m, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 5.07 - 5.16 (m, 2 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 3 H)
【０１２５】
本発明化合物の製造に用いる原料化合物は以下のように合成した。
（Ａ） ３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸の合成
【０１２６】
【化３４】

【０１２７】
（１）Tetrahedron (1993) 49 (1), 49に記載の方法にて３−クロロピリジンから３−クロロ−４−ヨードピリジンを得た。
（２）Eur. J. Org. Chem., (2004), 3793に記載の方法にて３−クロロ−４−ヨードピリジンから３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを得た。
（３）Eur. J. Org. Chem., (2004), 3793に記載の方法にて３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンから表題化合物を得た。
【０１２８】
（Ｂ） ３−クロロ−２−トリフルオロメチルイソニコチン酸の合成
【０１２９】
【化３５】

【０１３０】
（１）Eur. J. Org. Chem., (2002), 4181に記載の方法にて２，３−ジクロロピリジンから３−クロロ−２−ヨードピリジンを得た。
（２）Synthesis, (2004) 1619に記載の方法にて３−クロロ−２−ヨードピリジンから３−クロロ−２−トリフルオロピリジンを得た。
（３）Synthesis, (2004) 1619に記載の方法にて３−クロロ−２−トリフルオロピリジンから表題化合物を得た。
【０１３１】
（Ｃ） ピラゾールホウ酸ピナコールエステルの合成
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び１−ｎ−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールはJournal of Heterocyclic Chemistry 41, 931 (2004)に記載の方法又は同様の方法にて合成した。
【０１３２】
実施例１
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド １塩酸塩（化合物２１）の合成
【０１３３】
【化３６】

【０１３４】
（１）3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート（３．３ｇ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステル（１．８ｇ）、及び炭酸カリウム（１．８ｇ）をＤＭＦ／エタノール（＝２：１）の混合溶媒（４０ｍｌ）に懸濁させ、窒素置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３３ｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌下加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製し、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（２．１ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 517([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 515([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.47 - 1.64 (m, 3 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.84 - 2.88 (m, 1 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 3.20 - 3.25 (m, 1 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.92 - 5.00 (m, 1 H), 5.07 - 5.16 (m, 2 H), 5.69 - 5.78 (m, 1 H), 7.21 - 7.79 (m, 10 H)
（２）窒素雰囲気下、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（２．１ｇ）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）に１，３−ジメチルバルビツール酸（１．９ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１、及びＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製し、2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１．３ｇ）を得た。この化合物をエタノール（１３ｍｌ）に溶解させ、氷冷下４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１．１ｍｌ）を加えた。減圧下濃縮後、酢酸エチルを加えることにより固化させ、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
【０１３５】
実施例２
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド ２塩酸塩（化合物１８）の合成
【０１３６】
【化３７】

【０１３７】
（１）３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（０．２４ｇ）のＤＭＦ溶液（７ｍｌ）にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．２１ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２５ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン（０．３０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１〜１：１）で精製し、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．２４ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 1 H), 2.90 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 4.98 - 5.03 (m, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 1 H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H), 5.77 - 5.88 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 8.56 - 8.59 (m, 1 H), 8.69 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.80 - 8.85 (m, 2 H)
（２）窒素雰囲気下、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．２０ｇ）のクロロホルム溶液（３ｍｌ）に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．１８ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．４ｍｇ）を加え、室温で１晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／２８％ＮＨ_３アンモニア水溶液＝４９：１：０．５）で精製し、3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．１７ｇ）を淡赤色アモルファスとして得た。得られた生成物を酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解させ、氷冷下４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
【０１３８】
N-((S)-ビフェニル-3-イル((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド １塩酸塩（化合物１６）の合成
【０１３９】
【化３８】

【０１４０】
（１）３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（０．３４ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．３０ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３４ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-ビフェニル-3-イルメタンアミン（０．４０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜４９：１）で精製し、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](ビフェニル-3-イル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．５３ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
(ESI pos.) m/z : 514([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 512([M-H]-)
（２）窒素雰囲気下、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](ビフェニル-3-イル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．４６ｇ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．４２ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／２８％ＮＨ_３アンモニウム水溶液＝４９：１：０．５、続いてＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製し、N-{(S)-ビフェニル-3-イル[(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．３０ｇ）を無色アモルファスとして得た。得られた生成物を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加えた後減圧下濃縮し、表題化合物（０．２５ｇ）を無色アモルファスとして得た。
【０１４１】
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド ２塩酸塩（化合物２０）の合成
【０１４２】
【化３９】

【０１４３】
（１）３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（０．２４ｇ）のＤＭＦ溶液（７ｍｌ）にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．２２ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２５ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン（０．３０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜３０：１）で精製し、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．３８ｇ）を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.29 - 3.37 (m, 1 H), 5.03 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 5.08 - 5.13 (m, 1 H), 5.16 - 5.22 (m, 1 H), 5.76 - 5.86 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 7.56 - 7.59 (m, 1 H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.58 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.79 - 8.85 (m, 2 H)
（２）窒素雰囲気下、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．２７ｇ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２４ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／２８％ＮＨ_３水溶液＝５０：１：０．５）で精製し、3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．２４ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。得られた精製物を酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解させ、氷冷下４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物（０．２４ｇ）を無色固体として得た。
【０１４４】
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド １塩酸塩（化合物３９）の合成
【０１４５】
【化４０】

【０１４６】
（１）２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（０．１８ｇ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．１４ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタンアミン（０．２２ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.87 (m, 6 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.87 - 3.01 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 5.02 - 5.16 (m, 3 H), 5.70 - 5.79 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H), 8.50 - 8.52 (m, 1 H), 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 9.03 - 9.05 (m, 1 H)
（２）窒素雰囲気下、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．２０ｇ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．１８ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．５ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５）及びＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製し、2-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．１４ｇ）を得た。得られた精製物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解させ、氷冷下４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（０．１５ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．１１ｇ）を無色アモルファスとして得た。
【０１４７】
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド ２塩酸塩（化合物７０）の合成
【０１４８】
【化４１】

【０１４９】
（１）２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（０．１５ｇ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．１１ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（０．１９ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６７：３３〜０：１００、続いてシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、N-{(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．２１ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI pos.) m/z : 517([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.93 (m, 6 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.94 - 5.02 (m, 1 H), 5.05 - 5.15 (m, 2 H), 5.68 - 5.79 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 4 H), 7.52 (s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H)
（２）窒素雰囲気下、N-{(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．１９ｇ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．１７ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．２ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６７：３３〜０：１００）及びＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製し2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．１２ｇ）を得た。得られた精製物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解させ、氷冷下４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物（０．１２ｇ）を得た。
【０１５０】
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド １塩酸塩（化合物７５）の合成
【０１５１】
【化４２】

【０１５２】
（１）３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（０．３８ｇ）のＤＭＦ溶液（７ｍｌ）にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．３５ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４０ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メタンアミン（０．４７ｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．２９ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.83 (m, 6 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 4.99 - 5.05 (m, 1 H), 5.06 - 5.16 (m, 2 H), 5.73 - 5.84 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.58 - 7.59 (m, 1 H), 7.72 - 7.73 (m, 1 H), 8.09 - 8.10 (m, 1 H), 9.17 - 9.21 (m, 1 H)
（２）窒素雰囲気下、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．２８ｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍｌ）に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２５ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９５：５、続いてＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（０．１３ｇ）を得た。得られた精製物を酢酸エチル（２ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、氷冷下４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
【０１５３】
実施例３
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド ２塩酸塩の合成（化合物７）
【０１５４】
【化４３】

【０１５５】
２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（９６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（８７ｍｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（９８ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン（１００ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．１４ｇ）を無色アモルファルとして得た。得られた生成物を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下濃縮後残渣をクロロホルム（１ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（３ｍｌ）の混合溶媒で固化させ、析出した固体を濾取し、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
【０１５６】
実施例４
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド １塩酸塩（化合物１２）の合成
【０１５７】
【化４４】

【０１５８】
3-((S)-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート（０．２０ｇ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．１５ｇ）から実施例１（１）と同様の方法にて表題化合物（８８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
【０１５９】
実施例５
2-クロロ-N-{(S)-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド １塩酸塩（化合物６９）の合成
【０１６０】
【化４５】

【０１６１】
N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（５３ｍｇ）をＤＭＦ／水（２：1）の混合溶媒（1ｍｌ）に溶解させ、窒素置換後、炭酸水素ナトリウム（５２ｍｇ）、３，５−ジメチルイソオキサゾールホウ酸ピナコールエステル（９１ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４ｍｇ）を加え、１００℃で１晩加熱した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２、続いてシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製し、2-クロロ-N-((S)-(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。この精製物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（０．１ｍｌ）を加え、減圧濃縮し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０１６２】
実施例６
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド １塩酸塩（化合物１４）の合成
【０１６３】
【化４６】

【０１６４】
（１）3-((S)-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート（０．３０ｇ）を１，４−ジオキサン（６．０ｍｌ）に溶解させ、窒素置換後、ビスピナコールボラン（２７４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４４ｍｇ）、ｄｐｐｆ（６０ｍｇ）、及び酢酸カリウム（３１７ｍｇ）を加え、８０℃で４時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝３０：１）で精製し、2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．２３ｇ）を黒色アモルファスとして得た。
（２）（１）で得た2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．２３ｇ）、２−クロロピラジン（０．１２ｇ）及び炭酸カリウム（０．２１ｇ）をＤＭＦ／エタノール（＝２：１）の混合溶媒（３ｍｌ）に懸濁させ、窒素置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２９ｍｇ）を加え、９０℃で１．５時間攪拌下加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１９：１〜９：１、続いてＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製し、2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（５８ｍｇ）を無色固体として得た。得られた固体を酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（５８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
【０１６５】
実施例７
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（化合物８２）の合成
【０１６６】
【化４７】

【０１６７】
ブロモアセトニトリル（１６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド（３０ｍｇ）を加え、９０℃で２時間加熱攪拌を行った。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（＝２：１）の混合溶媒で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：４）で精製し、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
【０１６８】
実施例８
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-シクロプロピルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド １塩酸塩（化合物８３）の合成
【０１６９】
【化４８】

【０１７０】
窒素雰囲気下、2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．１２ｇ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．３０ｍｌ）及び酢酸（０．１４ｍｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、粉状のモレキュラーシーブ３Ａ（５０ｍｇ）及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５１ｍｇ）を加え６時間加熱還流を行った。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：１、続いてシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、無色アモルファス状の2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-シクロプロピルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（８１ｍｇ）を得た。得られた化合物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を加えた後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体をヘキサン／酢酸エチル（＝１：１）の混合溶媒で洗浄し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
実施例１から８で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式を表１−１から表１−９までに示した。並びにそれらの機器データを表２−１から表２−１３に示した。
【０１７１】
【表１−１】

【０１７２】
【表１−２】

【０１７３】
【表１−３】

【０１７４】
【表１−４】

【０１７５】
【表１−５】

【０１７６】
【表１−６】

【０１７７】
【表１−７】

【０１７８】
【表１−８】

【０１７９】
【表１−９】

【０１８０】
【表２−１】

【０１８１】
【表２−２】

【０１８２】
【表２−３】

【０１８３】
【表２−４】

【０１８４】
【表２−５】

【０１８５】
【表２−６】

【０１８６】
【表２−７】

【０１８７】
【表２−８】

【０１８８】
【表２−９】

【０１８９】
【表２−１０】

【０１９０】
【表２−１１】

【０１９１】
【表２−１２】

【０１９２】
【表２−１３】

【０１９３】
試験例 [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はNeuron, 8, 927-935, 1992に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０^４個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０.２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質および[^３Ｈ]グリシン（最終濃度 ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０^−１０〜１０^−６濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ_５０値）を算出した。
【０１９４】
本発明化合物のＩＣ_５０値を表３に例示する。
【０１９５】
【表３】

【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明化合物は、グリシントランスポーター阻害作用を有し、グリシントランスポーターに関連する疾患の治療薬、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等などの予防・治療薬として利用できる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】

[式中、
環Ａは、N及びOから選択される１又は２個のヘテロ原子を環内原子として有する５員又は６員の芳香環であり（ここで、該芳香環は無置換又は１〜３個のＣ_１−６アルキルで置換されている）；
Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルは無置換、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６ハロアシル及びＣ_１−６ハロアルコキシからなる群から選ばれる１から３個の基で置換されているか、又はメチレンオキシで置換されている）；
Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、又はＣ_３−８シクロアルキルであり（ここで、該Ｃ_１−６アルキルは無置換又はシアノで置換されている）、
ｎは１又は２である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式［Ｉ’］
【化２】

[式中、
Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルは無置換、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６ハロアシル及びＣ_１−６ハロアルコキシからなる群から選ばれる１から３個の基で置換されているか、又はメチレンオキシで置換されている）、
Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、又はＣ_３−８シクロアルキルであり（ここで、該Ｃ_１−６アルキルは無置換又はシアノで置換されている）、
ｎは１又は２である］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式［Ｉ］において、環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル又はイソオキサゾリルである（ここで、該ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル又はイソオキサゾリルは無置換又は１〜３個のＣ_１−６アルキルで置換されている）請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式［ＩＩ］
【化３】

[式中、
環Ａは１又は２個の窒素原子を環内原子として有する５員又は６員の芳香環であり（ここで、該芳香環は無置換又は１個のＣ_１−６アルキルで置換されている）、
Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６ハロアルコキシからなる群から選ばれる１個から３個の基で置換されている）、
ｎは１又は２である］で表される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式［ＩＩＩ］
【化４】

［式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている）、
Ｒ^２は水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置は３位又は４位である］で表される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式［ＩＶ］
【化５】


［式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピリジルの置換位置は３位又は４位である］で表される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
式［Ｖ］
【化６】

［式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピリミジニルの置換位置は３位又は４位である］で表される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
式［ＶＩ］
【化７】

［式中、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり（ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から選ばれる２又は３個の基で置換されている）、
ｎは１又は２であり、
ベンゼン環上におけるピラジニルの置換位置は３位又は４位である］で表される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ｎが２である請求項１及び３〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ｎが２である請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
ピロリジン環又はピペリジン環の２位の不斉炭素原子の立体配置がＳであり、アミドの窒素原子が結合している不斉炭素原子の立体配置もＳである請求項１及び３〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
ピロリジン環又はピペリジン環の２位の不斉炭素原子の立体配置がＳであり、アミドの窒素原子が結合している不斉炭素原子の立体配置もＳである請求項２または１０に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ａｒ^１がフェニルである（ここで、該フェニルは２位にクロロ、フルオロ又はメチルを有し、かつ３位、５位若しくは６位にトリフルオロメチル及び／又は３位若しくは６位にクロロを有する）請求項１、３〜９及び１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ａｒ^１がフェニルである（ここで、該フェニルは２位にクロロ又はメチルを有し、３位又は５位にトリフルオロメチルを有し、さらに６位にクロロを有してもよい）請求項１、３〜９及び１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ａｒ^１が３位にクロロ及び４位にトリフルオロメチルを有するピリジン−２−イル又は３位にクロロ及び２位にトリフルオロメチルを有するピリジン−４−イルである請求項１、３〜９及び１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ａｒ^１が３位にクロロ及び４位にトリフルオロメチルを有するピリジン−２−イル又は３位にクロロ及び２位にトリフルオロメチルを有するピリジン−４−イルである請求項２、１０又は１２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
グリシントランスポーター阻害剤である請求項１７項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬組成物。

【公開番号】特開２００９−１７９５６２（Ｐ２００９−１７９５６２Ａ）
【公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２２０２６７（Ｐ２００６−２２０２６７）
【出願日】平成１８年８月１１日（２００６．８．１１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】