ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジンもしくは８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル誘導体
式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよびｎは規定される通りである)；それらを含む組成物、それらを作製する方法および医学的治療(例えば、温血動物の中でＣＣＲ５受容体活性を調整する)におけるそれらの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する複素環式誘導体に、そのような誘導体の作製方法に、そのような誘導体を含む医薬組成物におよびそのような誘導体の活性治療薬としての使用に関する。
医薬的に活性なピペリジン誘導体は、ＷＯ ０１／８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ ００／０８０１３、ＷＯ ９９／３８５１４およびＷＯ ９９／０４７９４に開示されている。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、広範な種類の細胞によって遊離されて、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであって、また免疫系の細胞の成熟に役割を果たしている。ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病態を含む種々の疾患および障害における免疫のおよび炎症の応答に重要な役割を果たしている。これら小さい分泌性分子は、保存された四つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤaタンパク質の成長しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特色的な構造モチーフ、Ｃys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ、もしくはα)のおよびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ、もしくはβ)のファミリーを示す２つの主なグループに分割され得る。これらは、ＮＨ末端近傍の一対のシステイン残基の間の単一のアミノ酸挿入および配列類似性に基づいて区別される。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの強力な化学誘引物質ならびにインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような好中球の活性化因子を含む。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化時被調節性、正常T細胞発現および分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような単球およびリンパ球に対するが好中球にはそうでない強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、その中にＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼称される受容体がある、Ｇ−タンパク質共役受容体のサブファミリーによって仲介されることを立証してきている。これらの受容体を調整する薬剤は上述のもののような障害および疾患の処置に有用であるであろうので、これらの受容体は薬物開発の良好な標的を表す。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞および他の細胞型の上に発現される。これらは、数個のケモカイン、主に“活性化時被調節性、正常Ｔ細胞発現および分泌”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βならびに単球化学誘引物質タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出して応答する。
【０００６】
これは、免疫系の細胞の疾患部位への加入をもたらす。多くの疾患において、直接にもしくは間接に組織損傷に貢献するのはＣＣＲ５を発現する細胞である。その結果として、これらの細胞の加入を阻害することは広範囲の疾患に有益である。
【０００７】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスに対する共受容体であって、これらのウイルスが細胞に入るのを許容する。ＣＣＲ５アンタゴニストで受容体をブロックすることもしくはＣＣＲ５アゴニストで受容体の内部移行を誘導することは、細胞をウイルスの感染から予防する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは何も無いかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンもしくはアゼチジン)、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロによって置換される)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシによって置換される}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)、フェニル環に縮合されるＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)であり；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であり得て；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は結合して、所望により窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む、４−、５−もしくは６−員環の環を形成し得て、当該環は所望によりＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)によって置換されていて；
Ｒ２は、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は複素環であり；
ｎは１、２もしくは３であり；
アリールの、フェニルのおよびヘテロアリールの部分は、独立して、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ(Ｏ)２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２によってモノ置換される)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシによって一つもしくはそれ以上置換されていて；ここで、直前のフェニルのおよびヘテロアリールの部分のいずれかが所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換されていて；
別に言及されない限り、複素環は、所望によりＣ１〜６アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}またはヘテロアリール{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}によって置換される]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１〜２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８によって置換されていて、ただし、これらの最後の四つの置換基のいずれも環窒素に連結されておらず；
ｋ、ｌおよびｑは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシによって置換される)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルのおよびヘテロアリールの部分のいずれかが所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換されていて；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２はこれに加えて水素であり得る]の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体形(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは互変異性体)で存在し得る。本発明は、そのような異性体およびあらゆる比率におけるそれらの混合物の全てをカバーする。
【００１０】
適当な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在し得て、本発明はそのような溶媒和物を全てカバーする。
【００１１】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは枝分れの鎖であり、そして、例えば、一つ〜六つ(例えば一つ〜四つ)の炭素原子を含む。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。メチルは、これより下では時々Ｍｅと省略される。
ハロアルキルはＣＦ３を含んで、ハロアルコキシはＯＣＦ３を含む。
【００１２】
フルオロアルキルは、例えば、一つ〜三つのような、一つ〜六つのフッ素原子を含んで、例えば、ＣＦ３基を含む。フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル(例えばシクロヘキシル)である。シクロアルケニルはシクロペンテニルを含む。
【００１３】
複素環は非芳香性であって、環炭素もしくは環ヘテロ原子(例えば環窒素)により連結され、そして、例えば、少なくとも一つの窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３〜７員環の環である。本発明の一つの実施態様において、複素環は、酸素原子；硫黄原子；もしくは窒素原子を、そして所望により酸素原子もしくは硫黄原子を有する。複素環は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、モルホリンもしくはチオモルホリンである。本発明の一つの態様において、複素環は、ピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、２,５−ジヒドロピロリル、アゼチジニル、１,４−オキセパニル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル、８−アザスピロ[４.５]デカニルもしくは３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イルである。
アリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。本発明の一つの態様において、アリールはフェニルである。
【００１４】
ヘテロアリールは、例えば、窒素、酸素および硫黄より成る群から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、一つもしくはそれ以上の他の環に所望により縮合する、芳香族の５もしくは６員環の環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルもしくはベンズチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３.２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルもしくは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルもしくはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
アリールオキシはフェノキシを含む。
ヘテロアリールオキシはピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシを含む。
【００１５】
フェニル(Ｃ１〜４アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エタ−１−イルもしくは１−(フェニル)エタ−２−イルである。
ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)アルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルもしくは１−(ピリジニル)エタ−２−イルである。
【００１６】
フェニル(Ｃ１〜４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシもしくはフェニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルコキシ)は、例えば、ピリジニルＣＨ２Ｏ、ピリミジニルＣＨ２ＯもしくはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
【００１７】
ヘテロアリール環は、スルホニル基を含む種々の置換基を保持することができる。ヘテロアリール環上のスルホニル基は、良好な脱離基(求核置換を受けやすい)であり得て、そのような状況の例は：２−メタンスルホニル−ピリジンおよび２−もしくは４−メタンスルホニル−ピリミジンである。本発明は、記述される実験手順を用いて単離されるのに十分安定で(非反応性で)あるスルホニル基を保持するヘテロアリール環を含む化合物をカバーする。
【００１８】
一つの特別な態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ４が所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)によって置換される複素環であり；そして複素環の炭素原子がまたハロ(例えばフルオロ)もしくはヒドロキシにより置換され得る]の化合物を提供する。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、他に規定されない限り、アリールの、フェニルのおよびヘテロアリールの部分は、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって一つもしくはそれ以上置換される]の化合物を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様において、ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはキノリニルである。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜４アルキル(例えばメチル)である。なおもう一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素である。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル{所望によりハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロによって置換される)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシ(例えばフェノキシ)によって置換される}、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)、フェニル環に縮合されるＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜４アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される}であり；ｋは０、１もしくは２であり；またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／またはＲ１６およびＲ１７は結合して、所望により窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む、４−、５−もしくは６−員環の環を形成し得て、当該環は所望によりＣ１〜６アルキルもしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)によって置換される。
【００２２】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換される)、フェニル(所望により上で列挙される通りに置換される)、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換される)もしくはＣ−連結窒素含有複素環(所望により環窒素上で置換される)である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(式中、Ｒ１３およびＲ１４は上で規定される通りである)である。
【００２３】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換され、例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する)、フェニル(所望により上で列挙される通りに置換される)、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換され、例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成する)またはＣ−連結窒素含有複素環(例えばピランもしくはピペリジン、所望により環窒素上で置換される)である。
【００２４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１４が、Ｃ１〜８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換され、例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する)、フェニル(所望によりハロによって置換される)、またはＣ５〜６シクロアルキル(ハロ(例えばフルオロ)によって置換され、例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成する)である、本発明の化合物を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、複素環は、所望によりＣ１〜６アルキル[所望によりフェニル{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}またはヘテロアリール{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}によって置換される]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３またはＳ(Ｏ)２Ｒ４４によって置換される(例えば、存在するときには、環窒素原子上で単一で置換される)(ここで、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルである)。
【００２６】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、所望により置換されるアリール(例えば所望により置換されるフェニル)もしくは所望により置換されるヘテロアリールであり、ここで所望の置換基は上で列挙される通りである。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、所望により置換されるフェニルであり、ここで所望の置換基は上で列挙される通りである。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、所望により置換される複素環、例えば所望により置換される、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イルもしくはアゼチジン−３−イルである。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１の複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル{所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望によりハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換される(例えばモノ置換される)}、ベンジル{所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ベンゾイル{所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}によってモノ置換される。当該複素環はまたＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２によってモノ置換される。まださらなる態様において、当該複素環は、４−置換ピペリジン−１−イル、１−置換ピペリジン−４−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、３−置換ピロリジン−１−イル、１−置換ピロリジン−３−イル、３−置換アゼチジン−１−イルもしくは１−置換アゼチジン−３−イル(例えば、ここで、当該置換基はこの段落で前に列挙される通りである)である。もう一つの態様において、当該複素環は、１−置換ピペリジン−４−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イルであり、ここで置換基はＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはフェニルである。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によりモノ置換されるフェニル、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって１置換されるピペリジン−４−イルである。Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)基は、例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である。
【００３０】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ２は、フェニルもしくはヘテロアリールであり、それぞれは所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)p(Ｃ１〜４アルキル)、ニトロ、シアノもしくはＣＦ３によって置換される(ここで、ｐは０、１または２、例えば０もしくは２である)。Ｒ２がヘテロアリールであるときには、それは、例えば所望により置換されるチオフェニルである。
本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、所望によりハロ(例えばフルオロまたはクロロ(例えば一つもしくは二つのフルオロ))またはＣＦ３によって置換されるフェニルである。
【００３１】
なおさらなる態様において、Ｒ２は、所望により置換される(例えば、未置換であるかまたは２位、３位、もしくは３位および５位で置換される)フェニル{例えば、所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはＣＦ３によって置換される}、または所望により置換される(例えば、未置換であるかもしくはモノ置換される)ヘテロアリール{例えば、所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはＣＦ３によって置換される}である。
【００３２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ２が所望により置換される(例えば、未置換であるかまたは２位、３位、もしくは３位および５位で置換される)フェニル{例えば、所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)によって置換される}である、本発明の化合物を提供する。なおもう一つの態様において、本発明は、Ｒ２がフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニルである、本発明の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、Ｒ２がフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニルである、本発明の化合物を提供する。なおさらなる態様において、本発明は、Ｒ２が３,５−ジフルオロフェニルである、本発明の化合物を提供する。
【００３３】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ３は水素もしくはメチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ３はＣ１〜４アルキル(例えばメチル)であって、Ｒ３が結合する炭素はＲの絶対立体配置を有する。本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ３は水素である。
さらなる態様において、本発明は、ｎが２である、本発明の化合物を提供する。
なおさらなる態様において、本発明は、Ａが何も無い、本発明の化合物を提供する。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は式(Ｉａ)：
【化２】
[式中、ＹはＣＨもしくはＮであり；Ｒ１ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル{所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望によりハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換される(例えばモノ置換される)}、ベンジル{所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ベンゾイル{所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２によりモノ置換されて；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素もしくはハロ(例えばフルオロ)であり；そしてＲ４は、所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)によって置換される複素環であり；ならびに複素環の炭素原子はまた、ハロ(例えばフルオロ)もしくはヒドロキシによって置換され得る]の化合物を提供する。本発明のもう一つの態様において、Ｒ１ａはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)である。本発明のなおもう一つの態様において、ＹはＣＨである。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は式(Ｉｂ)：
【化３】
(式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１４およびＲ４は上で規定される通りである)の化合物を提供する。
【００３６】
なおさらなる態様において、本発明は式(Ｉｃ)：
【化４】
[式中、Ｒ１ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり；そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ４は上で規定される通りである]の化合物を提供する。本発明のもう一つの態様において、Ｒ１ｂはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)である。
【００３７】
本発明のなおもう一つの態様において、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)[式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)もしくはＣＦ３である]の化合物が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ４は、所望によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル(それ自身、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１〜４アルコキシによって置換される)、Ｃ２〜４アルケニル、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＨ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ３〜６シクロアルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される複素環である。複素環は、例えば、ピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、２,５−ジヒドロピロリル、アゼチジニル、１,４−オキセパニル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル、８−アザスピロ[４.５]デカニルもしくは３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イルである。
【００３９】
表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに列挙される化合物は、本発明を例示する。
【００４０】
表Ｉ
表Ｉは式(Ｉａ)の化合物を含む。
【化５】
【表１】
【００４１】
表ＩＩ
表ＩＩは式(Ｉｂ)の化合物を含む。
【化６】
【表２】
【００４２】
表ＩＩＩ
表ＩＩＩは式(Ｉｃ)の化合物を含む。
【化７】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
なおもう一つの態様において、本発明は上の表に列記されるそれぞれの個別の化合物を提供する。
【００４５】
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の化合物は全て、下に示される通りに作製され得る本発明の化合物である。提示される方法およびスキームにおいて、もしも反応性基(例えばＮＨ基)が存在するならば、特定の反応について、その基は保護されて、続いて脱保護される必要があるであろうことは、当業者に明らかであるであろう。また、二つの反応性基を保護して、次いで選択的に脱保護することが必要であり得る。保護基の使用は、「有機合成における保護基、第２版」('Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition)、T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)に記述されている。
【００４６】
Ｒ１がＮに連結して所望により置換される複素環である、本発明の化合物は、式(ＩＩ)：
【化８】
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは上で規定される通りである)の化合物を、Ｒ１が上で規定される通りである化合物：Ｒ１Ｈ(式中、Ｈは複素環の環窒素原子の上にある)と、適当な塩基(例えば、トリエチルアミンのようなトリ(Ｃ１〜６アルキル)アミンもしくはHunig塩基)の存在下に、適当な溶媒(例えば塩素化溶媒(例えばジクロロメタン))の中でそして、例えば、室温(例えば１０〜３０℃)で、所望によりヨウ化ナトリウムの存在下に、反応させることにより作製され得る。
【００４７】
Ｒ３が水素である、本発明の化合物は、式(ＩＩＩ)：
【化９】
(式中、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは上で規定される通りである)の化合物を、式(ＩＶ)：
【化１０】
(式中、Ｒ１およびＲ２は上で規定される通りである)の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(式中、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下に適当な溶媒(例えば塩素化溶媒(例えばジクロロメタン))の中で室温(例えば１０〜３０℃)で、カップリングさせることにより作製され得る。
【００４８】
Ｒ３が水素である、本発明の化合物は、式(ＩＩＩ)：
【化１１】
(式中、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは上で規定される通りである)の化合物を、式(Ｖ)：
【化１２】
(式中、Ｒ１およびＲ２は上で規定される通りであって、Ｌはハロゲン、トシレート、メシレートもしくはトリフレートのような活性化脱離基である)の化合物と、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、適当な溶媒(例えばジオキサン、アセトニトリルもしくはイソプロパノール)の中で６０℃から溶媒の沸点までの温度で、カップリングさせることにより作製され得る。
【００４９】
これに代えて、本発明の化合物をスキーム１〜７(下)にしたがって作製することができる。スキーム６では、ホモキラルなジオールの使用はホモキラルな生成物の合成をもたらすであろうことに注意されたい。
【００５０】
これに代えて、本発明の化合物を、ＷＯ ０１／８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ ００／０８０１３、ＷＯ ９９／３８５１４、ＷＯ ９９／０４７９４、ＷＯ ００／７６５１１、ＷＯ ００／７６５１２、ＷＯ ００／７６５１３、ＷＯ ００／７６５１４、ＷＯ ００／７６９７２もしくはＵＳ ２００２／００９４９８９に記述されている方法を使用するかまたは適応させることにより作製することができる。
【００５１】
これらの方法のための出発原料は、市販されているかまたは文献方法、文献方法を適応させることによりまたは本明細書中で記述される方法に従うかもしくは適応させることにより作製され得るかのいずれかである。
【００５２】
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の化合物を作製する方法を提供する。方法における中間体の多くは、新規であって、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００５３】
本発明の化合物は、医薬品として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５)の活性のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストもしくはアンタゴニスト)としての活性を有し、そして自己免疫性の、炎症性の、増殖性のもしくは過増殖性の疾患、または免疫学的に仲介される疾患(移植臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用され得る。
【００５４】
本発明の化合物はまた、ウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))の標的細胞の中への侵入を阻害するのに有益であり、それ故に、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の防止、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の処置ならびに後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の防止および／もしくは処置に有益である。
【００５５】
本発明のさらなる特徴にしたがって、治療(予防法を含む)による温血動物(例えばヒト)の処置の方法における使用のために、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる特徴にしたがって、ケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性)を調整するための、そのような処置を必要とする、温血動物(例えばヒト)における方法を提供するが、それは当該動物に本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【００５７】
本発明はまた、医薬品として、例えば移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬もしくはリウマチ性関節炎(例えばリウマチ性関節炎)の処置のための医薬品として、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する [呼吸器疾患は、例えば、ＣＯＰＤ、喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)}または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎}であって、特に喘息もしくは鼻炎である]。
【００５８】
もう一つの態様において、本発明は、治療{例えば、温血動物(例えばヒト)においてケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性(例えばリウマチ性関節炎))を調整する}における使用のための医薬品の製造に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００５９】
本発明はまた、医薬品としての、例えばリウマチ性関節炎の処置のための医薬品としての使用のために、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６０】
もう一つの態様において、本発明は、治療{例えば、温血動物(例えばヒト)においてケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性(例えばリウマチ性関節炎))を調整する}における使用のための医薬品の製造に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６１】
本発明はさらに、温血動物(例えばヒト)において、以下の疾病状熊：
(１)(気道) 以下を含む気道閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)}；気管支炎(例えば好酸球増加性気管支炎)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、偽膜性鼻炎もしくは腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；類肉腫症；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症または特発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節) リウマチ性関節症、感染性関節症、自己免疫性関節症、血清陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病)を含む関節症、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、水疱性表皮剥離症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎性紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎：
(４)(消化管) セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患または腸より離れて作用を有する食物関連性アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
(５)(同種移植拒絶反応) 例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植、の後の急性のおよび慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対宿主病；ならびに／または
(６)(その他の組織もしくは疾患) アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡障害(例えば紅斑性狼瘡もしくは全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または月経周期不順；
の処置における使用のための医薬品の製造に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６２】
本発明はさらに、ケモカイン仲介疾患状態(例えばＣＣＲ５仲介疾患状態)を、温血動物(例えばヒト)において処置する方法を提供するが、それはそのような処置を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【００６３】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性を調節する、温血動物(例えばヒト)の治療的処置のために使用するためには、当該成分を医薬組成物のような標準的な薬学的実施法に従って通常調剤する。
【００６４】
それ故にもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物(有効成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効成分を薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と混合することを含む当該組成物の調製方法を提供する。投与のモードに依存して、医薬組成物は例えば、０.０５〜８０％ｗのように、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば、０.１０〜５０％ｗのように、０.１０〜７０％ｗ、の有効成分を含むであろうが、全ての重量パーセントは全量の組成物に基づいている。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、処置することが望まれる疾患状態に応じる標準様式で、例えば、局所の(例えば肺および／もしくは気管へのまたは皮膚へ)、経口の、直腸のもしくは注射の投与により投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で公知である手段により、例えば、エアゾール剤、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性のもしくは油性の溶液または懸濁液、(脂質)乳剤、分散散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤および無菌注射用の水性のもしくは油性の溶液または懸濁液の剤型に調剤され得る。
【００６６】
本発明の適当な医薬組成物は、単位製剤、例えば、０.１mg〜１ｇの有効成分を含む錠剤もしくはカプセルで経口投与に適当なものである。
もう一つの態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内の、皮下のもしくは筋肉内の注射に適当なものである。
【００６７】
それぞれの患者は例えば、例えば本発明の０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲において、０.０１mg/kgから１００mg/kgの化合物の静脈内、皮下もしくは筋肉内投与を受け得るが、組成物は１日当り１〜４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内投与を大量注射の手段により行い得る。これに代えて、静脈内投与を一定時間内にわたり連続点滴により行い得る。これに代えて、それぞれの患者は、一日注射用量におよそ当量である一日経口用量を受けるであろうが、組成物は１日当り１〜４回投与される。
【００６８】
以下は、人において治療的なもしくは予防的な使用のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物(以後、化合物Ｘ)を含有する代表的な医薬製剤を例示する：
【００６９】
【表６】
【００７０】
【表７】
【００７１】
【表８】
【００７２】
【表９】
【００７３】
【表１０】
【００７４】
緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンのような複合化剤を、製剤化を手助けするために使用し得る。
【００７５】
上の製剤は、薬学的分野で周知の従来の操作により得られ得る。錠剤(ａ)〜(ｃ)を従来の手段により腸溶性コーティングをして、例えば酢酸フタール酸セルロースの被膜と与え得る。
【００７６】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物が、上の疾患状熊のいずれか一つの処置用の薬剤と一緒に並行して(多分同じ組成物で)もしくは連続して投与される、併用療法または組成物に関する。
【００７７】
特に、炎症性疾患リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性大腸炎、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、ＴＮＦ−α阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、ＣＤＰ−８７０およびＤ.ｓｕｂ２.Ｅ.ｓｕｂ７.)、またはＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子(例えばＥｎｂｒｅｌ.ｒｅｇ.))、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカムもしくはジクロフェナク；プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェン；フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクもしくはアパゾン；ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン；またはサリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブもしくはエトリコキシブ)、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンもしくはオーラノフィン、または注射性のもしくは経口性の金剤と組合せることができる。
【００７８】
本発明はなおさらに、本発明の化合物の、
・ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Ａｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｏｔｔ−８５７６１、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８、ＳＢ−２１０６６１、ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；インドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６もしくはＢＡＹ ｘ １００５；
・フェノチアジン−３−オン、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えばＢＩＬＬ ２８４／２６０；またはザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)もしくはＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物；からなる群より選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.ｓｕｂ４.、ＬＴＣ.ｓｕｂ４.、ＬＴＤ.ｓｕｂ４.もしくはＬＴＥ.ｓｕｂ４に対する受容体アンタゴニスト；
・ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・抗ヒスタミンＨ.ｓｕｂ１.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンもしくはクロルフェニラミン；
・胃保護性Ｈ.ｓｕｂ２.受容体アンタゴニスト；
・α.ｓｕｂ１.−およびα.ｓｕｂ２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンもしくは塩酸エチルノルエピネフリン；
・抗コリン作動剤、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピン；
・β.ｓｕｂ１.−〜β.ｓｕｂ４.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレートもしくはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト；
・Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−Ｉ)模倣薬；
・低全身副作用効果を持つ吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタソン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンもしくはフランカルボン酸モメタゾン；
・マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼもしくはアグリカナーゼの；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)もしくはＭＭＰ−１２の阻害剤；
・ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対する)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する)ならびにＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーに対する)のようなケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソホキシフェンもしくはホソマックス；
・免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート；または、
・骨関節炎の処置のための既存の治療薬剤、例えば、非ステロイド抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカムもしくはジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクもしくはアパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブもしくはエトリコキシブ、鎮痛剤もしくは関節内治療薬、例えばコルチコステロイドまたはヒアルロン酸、例えばヒアルガン(hyalgen)もしくはシンビスク(synvisc)、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト：
との組合せに関する。
【００７９】
本発明はなおさらに、本発明の化合物の、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸エステル脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−およびＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン：(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板誘導成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群より選択される、タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.およびＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択される、エラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)：
との組合せに関する。
【００８０】
本発明は、以下の非限定的な実施例により今や説明されるであろうが、ここで、別に言及されない限り：
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示され；操作は、室温もしくは環境温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で行われた；
(ii) 有機溶媒は無水硫酸マグネシウム上で乾燥された；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度をもって減圧(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)下においてロータリーエバポレーターを用いて行われた；
(iii) 別に言及されない限り、クロマトグラフィーはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行われた；“Bond Elut”カラムが言及される場合には、これは４０ミクロン粒子径のシリカの１０ｇもしくは２０ｇを含有するカラムを意味して、シリカは、６０mlの使い捨て注射筒の中に含有されかつ多孔性ディスクにより支持されて、“Mega Bond Elut SI”の名前の下でVarian, Harbor City, California, USAから得られる。“Isolute[登録商標] SCXカラム”が言及される場合には、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから得られる、ベンゼンスルホン酸を含有するカラム(端末キャップの無い)を意味する。“Argonaut[登録商標]ＰＳ-トリス−アミン捕集剤樹脂”が言及される場合には、これは、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USAから得られる、トリス−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂を意味する。
(iv) 一般に、反応の進行はＴＬＣにより追跡されたし、そして反応時間は説明のみのために示される；
(v) 収量は、示されるときには、説明のみのためであって、必ずしも念入りなプロセス開発により得られ得るものではない；もしさらに多くの物質が必要であれば、作製が繰り返された。
(vi) 示されるときには、１Ｈ ＮＭＲデータは、主要な診断用プロトンについてデルター値の形で引用されてあり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して百万分率(ｐｐｍ)で示され、別に言及されない限り、過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として用いて３００ＭＨｚにおいて測定された；結合定数(Ｊ)はＨｚで示される；
(vii) 化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が使用される；
(viii) 溶媒比は容積百分率で示される；
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、直接露出プローブを用いる化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで７０電子ボルトの電子エネルギーでもって操作された；指示される場合には、イオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により引き起こされた；ｍ／ｚについての値が示される場合には、一般的には、親質量を示すイオンのみが報告されて、別に言及されない限り、引用される質量イオンは正の質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳの特色化は、Gilson 233 XLサンプラーを持つGilson 306ポンプおよびWaters ZMD4000質量分析計の一対を用いて実施された。ＬＣは、５ミクロンの粒子径を持つ水対称の４.６×５０カラムＣ１８から成った。溶離液は：Ａが、０.０５％ギ酸入りの水で、Ｂが、０.０５％ギ酸入りのアセトニトリルであった。溶離液のグラジエントは、６分で９５％Ａから９５％Ｂへ進んだ。指示される場合には、イオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により引き起こされた；ｍ／ｚについての値が示される場合には、一般的には、親質量を示すイオンのみが報告されて、別に言及されない限り、引用される質量イオンは正の質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(xi) ＰＳ−ＮＣＯ樹脂はイソシアネート樹脂であって、Argonautから入手可能である；
ならびに
(xii) 以下の略語が用いられる：
【表１１】
【実施例１】
【００８１】
この実施例は、(Ｒ)−１−{３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−１−イルスルホニル)エチル]ピペリジン塩酸塩(表ＩＩＩの化合物番号１)の作製を例示する。
【化１３】
アセトニトリル(１０ml)中の１−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩(方法Ｂ、４００mg、１.３５mmol)、４−メチルベンゼンスルホン酸(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル(方法Ｃ、６００mg、１.２５mmol)および炭酸カリウム(５００mg、３.６２mmol)の混合物を加熱して、６時間還流した。混合物を冷却して、次いで、蒸発して、残渣を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を蒸発して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製生成物をメタノール中の塩化水素の溶液で処理して、表題化合物を固体(３３０mg)として得た。
NMR: 1.4-1.6 (m, 11H), 1.85 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.25 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)；
LC-MS: 569。
【実施例２】
【００８２】
この実施例は、１−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}−４−エチルピペラジン(化合物２８、表ＩＩＩ)の作製を記載する。
【化１４】
Ｎ−エチルピペラジン(０.２ｇ)を、ジクロロメタン(２０ml)中の塩化２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−ピペリジニル)エタンスルホニル(０.２６ｇ)(方法Ｉ)の撹拌溶液へ、環境温度でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した後に、食塩水(２０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、留去し黄色油状物とした。この残渣を、０〜１０％メタノール―ジクロロメタンで溶離する、２０ｇシリカisoluteカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。回収された物質を、次いで、さらに溶離液としてジクロロメタンを用いる１０ｇのＮＨ２isoluteカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を留去し、表題化合物を白色の泡沫として得た。収量(０.１１５ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.08 (t, 3H), 1.3 (m, 3H), 1.633 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.885 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.5 (t, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.30 (t, 4H), 4.11 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.875 (d, 2H);
MS: 598.25 (MH)+。
【実施例３】
【００８３】
この実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(化合物４、表ＩＩＩ)の作製を記載する。
【化１５】
触媒として２０％ Ｐｄ(ＯＨ)２／炭素(１５２mg)を含有するエタノール(２２ml)中の４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１.５２ｇ)の溶液を水素化した。反応混合物をCelite[登録商標]を通してろ過して、ろ過ケーキをメタノール(１００ml)で洗浄した。合併した有機物を蒸発乾固して、表題化合物を得た。
LC-MS MH+ 569。
NMR (DMSO-d6): 1.17 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.60-1.81 (6H, m), 1.91 (2H, m), 2.10 (2H, d), 2.24 (4H, m), 2.81 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.31 (3H, m), 4.18 (1H, t), 7.02 (1H, t), 7.12 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.84 (2H, d)。
【００８４】
上で記載された方法を用いるが、出発原料としては４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル[方法Ｇにしたがって出発原料として(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナールを用い、引き続いて方法Ｆの工程７で記載された通りのDess-Martin酸化によって、作製された]で、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(化合物２、表Ｉ)が得られる。
LC-MS MH+ 576。
NMR (CDCl3)(記載した部分スペクトル) 1.18-2.96 (31H, m), 2.72 (3H, s), 3.22 (2H, d), 3.70 (2H, m), 3.82 (1H, d), 6.64 (3H, m)。
【実施例４】
【００８５】
この実施例は、１−アセチル−４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン(化合物２、表ＩＩＩ)の作製を記載する。
【化１６】
無水酢酸(５０μｌ)を、ジクロロメタン(３.５ml)中の１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(２００mg)(実施例３)およびＭＰ−カーボネート(５１４mg)の混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下に撹拌して加えた。混合物を室温に至らしめ、１８時間撹拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタン(１０ml)中の１０％メタノールで洗浄した。合併した有機物を蒸発乾固して、メタノールおよび酢酸エチルの混合物(１：９)で溶離するIsoluteの２０ｇシリカカラムに通した。表題化合物を白色の泡沫として得た。収量７９mg。
LC-MS MH+ 611。LC-MS MH+ 611。
NMR (CDCl3): 1.21-1.43 (3H, m), 1.64-1.93 (8H, m), 2.03-2.26 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.61 (1H, t), 2.81-2.96 (5H, m), 3.07 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.77 (1H, m), 6.65 (1H, m), 6.72 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.86 (2H, d)。
【００８６】
上で記載された方法に従って、出発原料としては１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジンを用いて、１−アセチル−４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン(化合物４、表１)が白色の泡沫として得られる。
LC-MS MH+ 618。
NMR (CDCl3) 1.14-2.20 (22H, m), 2.08 (3H, s), 2.40 (1H, t), 2.54 (1H, t), 2.62 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.88 (4H, m), 3.08 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.84 (1H, m) 4.00 (1H, m), 4.78 (1H, m), 6.64 (3H, m)。
【実施例５】
【００８７】
この実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−({１−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]ピペリジン(化合物３、表Ｉ)の作製を記載する。
【化１７】
ジクロロメタン(３ml)中の１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(１７３mg、０.３０mmol)の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下に０℃で、トリエチルアミン(８３μl、０.６mmol)を、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸(６６μl、０.３９mmol)を加えた。混合物を室温に至らしめ、次いで、２時間撹拌し、ジクロロメタン(５０ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)、食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、次いで、蒸発乾固した。残渣を、５％メタノール／酢酸エチル〜８％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶離するIsoluteの２０ｇシリカカラムに通した。生成物を白色の泡沫として得た。収量６３mg。
LC-MS MH+ 708。
NMR (CDCl3) 1.18-2.32 (22H, m), 2.42 (1H, t), 2.50 (1H, t), 2.62 (1H, t), 2.74 (3H, s), 2.90-3.20 (7H, m), 3.70 (1H, d), 3.82 (1H, d), 4.08 (2H, d), 6.64 (3H, m)。
【００８８】
上で記載された方法に従って、出発原料としては１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(実施例２)を用いて、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−({１−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]ピペリジン(化合物３、表ＩＩＩ)が白色の泡沫(７５mg)として得られる。
LC-MS MH+ 701。
NMR (CDCl3) 1.56-2.60 (17H, m), 2.92-3.20 (7H, m), 3.02 (3H, s), 4.10 (3H, m), 6.68 (1H, t), 6.76 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.86 (2H, d)。
【実施例６】
【００８９】
この実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−(２−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン(化合物５、表Ｉ)の作製を記載する。
【化１８】
ジクロロメタン(３ml)中の１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(１７３mg、０.３０mmol)の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下に０℃で、トリエチルアミン(８３μl、０.６mmol)を、次いで、塩化メタンスルホニル(３６μl、０.４５mmol)を加えた。混合物を室温に至らしめ、次いで、２時間撹拌し、ジクロロメタン(５０ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)、食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、次いで、蒸発乾固した。残渣を、メタノールおよび酢酸エチルの混合物(１：４)で溶離するIsoluteの２０ｇシリカカラムに通した。生成物を白色の泡沫として得た。収量８８mg。
LC-MS MH+ 654。
NMR (CDCl3) 1.14-2.58 (26H, m), 2.60 (1H, t), 2.74 (3H, s), 2.80 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.94 (3H, m), 3.72 (1H, d), 3.84 (1H, d), 3.96 (2H, d), 6.68 (3H, m)。
【００９０】
上で記載された方法に従って、出発原料としては１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(実施例２)を用いて、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン(化合物５、表ＩＩＩ)が白色の泡沫(７５mg)として得られる。
LC-MS MH+ 649。
NMR (CDCl3) 1.22-1.44 (3H, m), 1.68 (2H, d), 1.80 (2H, m), 1.86-2.02 (5H, m), 2.22 (5H, m), 2.78-2.98 (7H, m), 2.82 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.94 (2H, m), 4.10 (1H, m) 6.66 (1H, t), 6.74 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.86 (2H, d)。
【００９１】
方法Ａ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化１９】
【００９２】
工程１：Ｅ−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化２０】
ＤＣＭ(１０ml)中の３−(４−メタンスルホニルフェニル)アクリル酸(７.１４ｇ、３１.５mmol)の撹拌溶液へ、塩化チオニル(３ml、３４.７mmol)を滴下して、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液へ、ＤＩＰＥＡ(５.０４ml、２８.９mmol)を室温で滴下した。生じた溶液を、ＤＣＭ(２０ml)およびＤＩＰＥＡ(４.５８ml、２６.９mmol)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ、２６.３mmol)の撹拌溶液へ加えて、生じた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水および食塩水で洗浄し、Bond Elutに予め吸着して、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで溶離して、固体(７.６１ｇ、７３％)として表題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H);
MS: 399。
【００９３】
工程２：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化２１】
ヨウ化銅(Ｉ)(９６０mg、５.０mmol)およびＴＨＦ(２０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml、５.５mmol)を加えて、生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃へ冷却した。臭化フェニルマグネシウム(５.０ml、ＴＨＦ中で１Ｍ、５.０mmol)を加えて、生じた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ(１５ml)中のジ−ｎ−ブチルボロントリフレート(３.０ml、ジエチルエーテル中で１Ｍ、３.０mmol)およびＥ−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.０ｇ、２.５１mmol)の溶液を加えて、生じた混合物を室温に至らしめながら１８時間攪拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム、水および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、蒸発した。残渣を、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで２０ｇのBond Elutに通して溶離することにより精製して、副題化合物(１.４９ｇ、１００％)を得た。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H);
MS: 477。
【００９４】
工程３：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの作製
ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(８４６mg、１.７８mmol)の溶液に０℃で、水素化アルミニウムリチウム(３.６ml、ＴＨＦ中で１Ｍ、３.６mmol)を加えて、生じた混合物を１５分間攪拌した。反応を２Ｍ水性水酸化ナトリウムの添加によりクエンチした。相を分離して、有機相をBond Elutに予め吸着して、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで溶離して、白色の固体(２８５mg、５５％)として副題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
【００９５】
工程４：表題化合物の作製
ＤＣＭ(５ml)中の(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg、０.８４mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(３９２mg、０.９２mmol)を加えて、生じた混合物を室温で１.５時間攪拌した。混合物を２Ｍ水性水酸化ナトリウム(２×１０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発して、表題化合物を得た。
【００９６】
方法Ｂ
１−[２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
【化２２】
【００９７】
工程１：２−{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}エタンスルホン酸の作製
【化２３】
水(２００ml)中の２−ピリジン−４−イルエタンスルホン酸(２０.０ｇ、１０７mmol)に、濃アンモニア溶液(１２ml)および５％(wt/wt) ロジウム／アルミナ(５ｇ)を加えた。生じた混合物を５気圧の水素下に３０℃で水素化した。混合物をろ過して、水酸化ナトリウムのペレット(１５ｇ)をろ液に加えた。生じた混合物を１２０mlに濃縮し、次いで、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル(２０ml、１４０mmol)を攪拌しながら滴下した。生じた混合物を室温へ温めながら１時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ｐＨを濃塩酸で１に調節した。混合物をＤＣＭおよびメタノールの混合物(９：１)で三回抽出した。合併した抽出物を乾燥して、濃縮して、固体(６.５ｇ)として副題化合物を得た。
NMR: 0.9 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.6 (d, 2H), 2.2 (dd, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (m, 5H);
LC-MS: 326 (M-H)-。
【００９８】
工程２：塩化２−{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}エタンスルホニルの作製
【化２４】
２−{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}エタンスルホン酸(６ｇ)および塩化チオニル(５０ml)の混合物を加熱して、４時間還流した。混合物を冷却して、液体をデカントして、濃縮した。残渣をトルエンで共沸蒸留して、固体(５.９ｇ)として副題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 1.2 (m, 2H), 1.7 (m, 3H), 2.0 (m, 2H), 2.8 (dd, 2H), 3.7 (dd, 2H), 4.2 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (m, 5H)。
【００９９】
工程３：４−[２−(ピペリジン−１−イルスルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化２５】
ＤＣＭ(１００ml)中の塩化２−{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}エタンスルホニル(５.５ｇ)の冷却した(５℃)溶液に、ピペリジン(５.０ml)を滴下した。生じた混合物を室温へ温めながら２時間攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(３.４ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 1.15 (m, 2H), 1.6 (m, 9H), 1.75 (m, 2H), 2.8 (dd, 2H), 2.9 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 4.2 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.35 (m, 5H);
MS: 395。
【０１００】
工程４：表題化合物の作製
温エタノール(３０ml)中の４−[２−(ピペリジン−１−イルスルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(３.０ｇ、７.６mmol)の溶液に、濃塩酸(０.５ml)および５％ パラジウム／炭素(３００mg)を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。混合物をCelite[登録商標]に通してろ過して、１０％水性エタノールですすぎ洗いした。合併したろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得た。
MS: 261。
【０１０１】
方法Ｃ
４−メチルベンゼンスルホン酸(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル
【化２６】
【０１０２】
工程１：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化２７】
ヨウ化銅(Ｉ)(５.０１ｇ、２６.３mmol)およびＴＨＦ(９０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(４.２ml、２７.６mmol)を加えて、生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃へ冷却した。臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウム(５２ml、ＴＨＦ中で０.５Ｍ、２６.３mmol)を加えて、生じた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(９０ml)中のジ−ｎ−ブチルボロントリフレート(１５.８ml、ジエチルエーテル中で１Ｍ、１５.８mmol)および(Ｅ)−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.２ｇ、１３.１mmol)の溶液を徐々に加えて、生じた混合物を室温に至らしめながら１８時間攪拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム、次いで、濃ＥＤＴＡ四ナトリウム溶液で洗浄して、蒸発して、黄色の固体を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物(４.０４ｇ、６０％)を白色の粉末として得た。
NMR: 0.78 (d, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.93 (d, 2H);
LC-MS: 513。
【０１０３】
工程２：(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパノールの作製
【化２８】
(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５７ｇ、１１１mmol)およびＴＨＦ(５００ml)の混合物に２０℃で、水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中で２Ｍ、８０ml、１６０mmol)を徐々に加えた。生じた混合物を加熱して、１時間還流し、５℃に冷却して、２Ｍ塩酸(２００ml)を徐々に添加することにより反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出して、抽出物を乾燥して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(２００ml)でトリチュレートして、生じた混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、シリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離する)により精製して、副題化合物を油状物(２５.５ｇ)として得た。
NMR (CDCl3): 1.65 (br s, 1H), 2.3 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (t, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
【０１０４】
工程３：表題化合物の作製
ピリジン(５０ml)中の(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパノール(６.０ｇ、１８.４mmol)の溶液に、塩化トシル(３.９ｇ、２０mmol)を加えた。生じた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷および塩酸の混合物に注いで、生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を２Ｍ塩酸、水および水性炭酸カリウムで洗浄し、次いで、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮して、表題化合物(６.６ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.15 (d, 1H), 6.65 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.7 (d, 2H), 7.95 (d, 2H)。
【０１０５】
方法Ｄ
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド
【化２９】
【０１０６】
工程１：４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンの作製
【化３０】
塩化メタンスルホニルを、ジクロロメタン(１００ml)中の４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩(４.５１ｇ)およびトリエチルアミン(８.３５ml)の攪拌スラリーに０℃で加えた。反応混合物を室温に至らしめ、１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)および食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固して、４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンを白色の固体として得た。収量３.９８ｇ。
NMR (CDCl3): 1.93 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.98 (dt, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 2H)。
【０１０７】
工程２：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの作製
【化３１】
ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１６.３ml)を、ＴＨＦ中のトリエチルホスホノアセタート(２.９３ml)の溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下に滴下して、混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ(３０ml)中の４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジン(３.９６ｇ)のスラリーを加え、反応混合物を室温に至らしめ、攪拌を２４時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(８０ml)および水(８０ml)で希釈した。有機層を水で洗浄して、合併した水性抽出物を順にジクロロメタン(５０ml)で抽出した。合併したジクロロメタン抽出物を食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣を、溶媒グラジエント(３０〜５−％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離された９０ｇのBiotageカラムでのクロマトグラフィーを行って、より低い極性のフラクション(１.６２ｇ)およびより高い極性のフラクション(０.５３ｇ)を得た。両方のフラクション(シス／トランス異性体)を合併して、次工程に使用した。
より低い極性のNMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 5.78 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.27 (m, 3H)。
より高い極性のNMR (CDCl3): 1.01 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.92 (q, 3H), 5.82 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.30 (m, 3H)。
【０１０８】
工程３：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチルの作製
【化３２】
エタノール(３０ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(２.０６ｇ)の溶液を、触媒として２０％水酸化パラジウムを用いて水素を満たした風船の下で２４時間にわたり水素化した。反応混合物をCelite[登録商標]を通してろ過して、ろ液を蒸発乾固した。得られた生成物を更なる精製無しで次工程のために使用した。
MS: 340。
【０１０９】
工程４：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール
【化３３】
ＴＨＦ(１０ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(２ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(２０ml)中の水素化アルミニウムリチウム(２３２mg)の懸濁液に、０℃でアルゴン下に３０分にわたり加えた。反応混合物を室温に至らしめ、２時間攪拌した。水(１０ml)に引き続いて硫酸マグネシウム(１０ｇ)を加えた。反応混合物をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、生成物を白色の泡沫として得た。収量１.５７ｇ。
NMR (CDCl3): 1.40 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (q, 2H)。
【０１１０】
工程５：表題化合物の作製
Dess-Martinペルヨージナン(７３９mg)を、ジクロロメタン(８ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４５４mg)の攪拌溶液に加えて、攪拌を２時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(１００ml)で希釈して、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×５０ml)、食塩水(５０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた生成物を精製無しに次の工程に使用した。
【０１１１】
方法Ｅ
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化３４】
これは、(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンから、(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンから(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを作製するために使用された方法(方法Ａ)と同様なものを用いて作製された。
NMR (CDCl3): 3.05 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 4.72 (t, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 9.75 (s, 1H)。
【０１１２】
方法Ｆ
(Ｒ)−３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−[３,５−ジフルオロフェニル]プロピオンアルデヒド
【化３５】
【０１１３】
工程１：３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)]プロペン酸
【化３６】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン(１０ｇ)、マロン酸(４.２)、ピリジン(４ml)およびピペリジン(０.４ml)の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル(１００ml)で希釈した。溶液を２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を得た。収量１３.５ｇ。
NMR (d6-DMSO): 1.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.25 (br, 1H)。
【０１１４】
工程２：Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸イソプロピルエステル
【化３７】
濃硫酸(２０ml)を含有するイソプロパノール(５００ml)中のＮ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(５２ｇ)の溶液を還流下に３２時間加熱した。溶媒を蒸発して、残渣を酢酸エチル(２５０ml)の中に溶解した。酢酸エチル溶液を水(２×２５０ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム(２×２５ml) で洗浄して、乾燥した。溶媒の蒸発で得られた残渣を、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜２５％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離されるBond Elutカートリッジでのクロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た。収量５４ｇ。
【０１１５】
工程３：(Ｒ)−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作製
【化３８】
ジオキサン(１００ml)を５００mlの三口フラスコに入れ、アルゴンで１０分間パージした。アセチルアセトナートビス[エチレン]ロジウム(Ｉ)(６２０mg)およびＲ−ＢＩＮＡＰを加えて、混合物を１０分間攪拌した。３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１９ｇ)を加えて、混合物をアルゴンで１０分間パージした。ジオキサン(１００ml)中のＮ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸イソプロピルエステル(８ｇ)およびエタンジオール(２０ml)を加えて、混合物をアルゴンで１０分間パージした。混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷却して、活性アルミナ(２００ｇ)に通し、酢酸エチル(３×１００ml)で洗い流した。合併した洗液を蒸発乾固して、得られた残渣を酢酸エチル(１００ml)の中に溶解して、飽和水性重炭酸ナトリウム(２×１００ml)および２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で順次洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。得られた生成物(１２ｇ)は、ＮＭＲにより必要な物質の４０％であると示され、更なる精製無しで次の反応に使用された。
【０１１６】
工程４：(Ｒ)−３−(ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作製
【化３９】
２０％ 水酸化パラジウム／活性炭(２ｇ)を含有するエタノール(３００ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１２ｇ)の溶液を、水素を満たした風船の下で水素化した。触媒をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、表題化合物(１０ｇ)を得た。それを更なる精製無しで使用した。
【０１１７】
工程５：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作製
【化４０】
塩化メタンスルホニル(３.７ｇ)を、ジクロロメタン(１００ml)中の(Ｒ)−３−(ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１０ｇ)およびトリエチルアミン(３.８９ｇ)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に至らしめ、２Ｍ ＨＣｌ(２×５０ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム(２×５０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固して、表題化合物(１０ｇ)を得た。それを更なる精製無しで使用した。
【０１１８】
工程６：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノールの作製
【化４１】
水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中で１Ｍ溶液の２５ml)を、ＴＨＦ(１５０ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１０ｇ)の溶液に−１０℃で、１５分間にわたり滴下した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、２Ｍ ＮａＯＨ(２５ml)を加え、混合物をろ過して、ろ液を蒸発乾固した。得られた残渣を酢酸エチルの中に溶解して、２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、溶媒グラジエント(８０％酢酸エチル／イソヘキサン〜酢酸エチル)で溶離するBond Elutカラムでのクロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た。収量２.２ｇ。
NMR (d6-DMSO): 0.95-1.2 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.6 (m.2H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 6.8-7.0 (m, 3H)。
【０１１９】
工程７：表題化合物の作製
Dess-Martinペルヨージナン(１ｇ)を、ジクロロメタン(４０ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノール(０.８ｇ)の溶液に加えて、混合物を１.５時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄して、乾燥した。ジクロロメタン中の表題化合物の溶液を次の反応に使用した。
【０１２０】
方法Ｇ
(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−フェニルプロパノール
【化４２】
【０１２１】
工程１：塩化 ３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロペン酸の作製
【化４３】
１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン(１.０６ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロペン酸(１.８６ｇ、方法Ｆの工程１にしたがってＮ−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド[ＣＡＳ ２４１１３４−３５−０]から作製された)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、１０分間にわたり滴下して、混合物を２時間攪拌して、工程２に直接使用した。
【０１２２】
工程２：１−[３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロペニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化４４】
ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の８ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.５２ｇ)の懸濁液に、アルゴン下、−１０℃で滴下した。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、０℃へ温めて、この温度で１０分間保持し、次いで、−１０℃に再び冷却した。工程１で作製された酸塩化物の溶液を滴下して、反応混合物を室温に至らしめ、水(１００ml)で洗浄した。水性抽出物を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出して、酢酸エチル抽出物を乾燥し、残渣を、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離する９０ｇのBiotageカラムに通した。収量１.８９ｇ。
NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H)。
【０１２３】
工程３：(Ｒ)−１−[３−フェニル−３−(メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロピオニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化４５】
ＴＨＦ(５０ml)中のヨウ化銅(Ｉ)(１.７８ｇ)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(１.４１ml)の混合物をアルゴン下に１時間攪拌し、次いで、−７８℃へ冷却して、臭化フェニルマグネシウム(ＴＨＦ中で１Ｍ溶液の５.４ml)を加えて、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(５０ml)中の１−[３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロペニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.８９ｇ)およびジブチルボロントリフレート(ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液の４.６７ml)の溶液を１０分間にわたり加えて、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温に至らしめた。反応混合物を濃縮して、シリカ(５０ｇ)のパッドを通してろ過して、酢酸エチル(２×５０ml)で洗浄して、酢酸エチル洗液を２Ｍ ＨＣｌ(２×１５０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離する９０ｇのBiotageカラムに通して、黄色の固体として生成物を得た。収量１.３４ｇ。
NMR (CDCl3): 0.7 (d, 3H), 1.2 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (d-d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75-3.9 (m, 3H), 5.2 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.05-7.25 (m, 8H)。
MS: 484。
【０１２４】
工程４：表題化合物の作製
ＴＨＦ(１４ml)中の(Ｒ)−１−[３−フェニル−３−(メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロピオニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.３４ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(１０ml)中の水素化アルミニウムリチウム (ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の２.７７ml)の溶液に０℃で加えて、混合物を１時間にわたり室温に至らしめた。水(５ml)を注意深く加えて、次いで、ＴＨＦ(１５ml)および固体の硫酸マグネシウムを加えた。反応混合物をろ過して、ろ液を、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離される４０ｇのBiotageカラムに通して、白色の固体として表題化合物を得た。収量３３８mg。
NMR (CDCl3): 1.15-1.25 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 3H)。
【０１２５】
方法Ｈ
４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化４６】
【０１２６】
工程１：４−(アセチルチオ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化４７】
塩化メタンスルホニル(３.４７ml)を、トリエチルアミン(１１.２ml)を含有するジクロロメタン(１４０ml)中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(９.４ｇ)の溶液に、０℃でアルゴン下に加えて、混合物を室温に至らしめ、４８時間攪拌し、ジクロロメタン(２００ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発乾固して、得られた残渣をジクロロメタン(２００ml)の中に溶解して、チオ酢酸カリウム(９.１４ｇ)を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、冷却して、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(２００ml)の中に溶解して、水(３００ml)および食塩水(２００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、イソヘキサン：２０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒グラジエントで溶離する３５０ｇのBiotageシリカカラムで精製して、生成物を得た。収量８.０７ｇ。
LC-MS (Ｍ＋−アセチル) 250。
NMR (CDCl3): 1.58 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.94 (2H, d), 5.12 (3H, s), 7.32 (5H, m)。
【０１２７】
工程２：４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化４８】
水素化ホウ素ナトリウム(２.０８ｇ)を、メタノール(１３５ml)中の４−(アセチルチオ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(８.０７ｇ)の溶液に、０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温に至らしめ、１時間攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(１.０４ｇ)を加えて、攪拌を３０分間継続した。反応混合物を小容積にまで蒸発して、残渣をジクロロメタン(５０ml)および１０％クエン酸溶液(５０ml)の間に分配した。ジクロロメタン層を収集して、１０％クエン酸溶液(２５ml)および食塩水(２５ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、酢酸エチルおよびイソヘキサンの混合物(１：５)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量５.０９ｇ。
LC-MS MH+ 252。
NMR (CDCl3): 1.56 (3H, m), 1.98 (2H, d), 2.96 (3H, m), 4.04 (2H, d), 3.94 (2H, d), 5.12 (3H, s), 7.34 (5H, m)。
【０１２８】
工程３：４−[２−({１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの作製
【化４９】
ＤＭＦ(１０ml)中の４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(２.５１ｇ)の溶液を、ＤＭＦ(１０ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中の５０％分散液の４４０mg)の懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加えて、室温に至らしめ、３０分間攪拌した。ＤＭＦ(１０ml)中の４−[２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.８２ｇ)の溶液を加えて、混合物を１６時間攪拌して、次いで、蒸発乾固した。溶媒の除去で得られた残渣を、ジクロロメタン(５０ml)の中に溶解して、０℃に冷却して、固体のメタ−クロロ過安息香酸を少しずつ加えた。混合物を室温に至らしめ、４８時間攪拌した。ジクロロメタン(２００ml)を加えて、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(２×１００ml)および食塩水(１００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒グラジエントで溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を無色の油状物として得た。収量２.０２ｇ。
LC-MS MH+ 395。
【０１２９】
工程４：４−[２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化５０】
ジオキサン(４１ml)中の４Ｍ ＨＣｌの中の４−[２−({１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.０２ｇ)の溶液を１時間攪拌して、蒸発乾固した。残渣を２Ｍ ＮａＯＨ(５０ml)の中に溶解して、ジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。有機物を収集して、乾燥して、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量１.４１ｇ。
LC-MS MH+ 395。
NMR (CDCl3): 1.31 (3H, m), 1.57-1.96 (6H, m), 2.09 (2H, d), 2.68 (2H, t), 2.78-3.01 (6H, m), 3.22 (1H, d), 4.36 (2H, (br m), 5.11 (2H, s), 7.33 (5H, m)。
【０１３０】
工程５：表題化合物の作製
ＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素(３.５８ｇ)を、ジクロロメタン(３６ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナール(１.３ｇ)(方法Ａ)および４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１.４１ｇ)(工程４)の混合物に加えて、混合物を１８時間室温で攪拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタン中１０％メタノール(２０ml)で洗浄して、合併した有機物を蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル：２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントを用いるISCO companion(シリカ、１２０ｇ)で精製して、表題化合物を、白色の泡沫として得た。収量１.５２ｇ。
LC-MS MH+ 703。
NMR (CDCl3) 1.30 (3H, m), 1.62-3.34 (15H, m), 2.78-3.00 (9H, m), 3.02 (3H, s), 4.08 (1H, m), 4.36 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.62-6.78 (3H, m), 7.34 (5H, m), 7.40 (2H, d), 7.84 (2H, d)。
【０１３１】
出発原料として(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(方法Ｇに引き続いて方法Ｆの工程７に記述される通りのDess-Martin酸化)で工程５に記述される方法を用いて、４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルが得られる。
LC-MS MH+ 710。
NMR (CDCl3) 1.16-2.24 (22H, m), 2.38 (1H, t), 2.50 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-3.04 (7H, m), 3.72 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.36 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.62 (3H, m), 7.36 (5H, m)。
【０１３２】
方法Ｉ
塩化２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−ピペリジニル)エタンスルホニルの作製
【化５１】
【０１３３】
工程１：４−[２−(アセチルスルファニル)エチル]−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの作製
【化５２】
乾燥ＴＨＦ(１００ml)中の４−(２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５.３４ｇ、４０mmol)の溶液に、アルゴン下に、チオ酢酸カリウム(４.５７ｇ、４０mmol)を加えて、混合物を、５０℃で２時間加熱し、白色の沈殿を生成させた。ＭＴＢＥ(１００ml)を加えて、懸濁液をろ過して、ろ過ケーキを更なるＭＴＢＥで洗浄した。合併したろ液を、シリカ(５０ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶離液)のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の流動性油状物(８.９１ｇ)として得た。収率７８％。
NMR (CDCl3) 1.04(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.45(m, 2H), 1.52 (m,1H), 1.62(d, 2H), 2.25(s, 3H), 2.62(t, 2H), 2.82(m, 2H), 4.01(m, 2H);
MS: 188 (M+H-BOC)+。
【０１３４】
工程２：塩化４−[２−(アセチルスルファニル)エチル]ピペリジニウムの作製
【化５３】
４−[２−(アセチルスルファニル)エチル]−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８.９１ｇ、３１.００mmol)を１０％ＨＣｌ／メタノール(２５ml)の中に溶解して、溶液を６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発して、残渣をトルエン(１００ml)で共沸蒸留して、表題化合物を黄色の粉末(６.１０ｇ)として得た。収率８８％。
NMR (400Mz, CDCl3) δ/ppm: 1.81 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.82 (q, 4H), 3.43 (d, 4H), 4.30 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H)；
MS: 188 (MH)+。
【０１３５】
工程２：Ｓ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−プロピル}−４−ピペリジニル)エチル]エタンチオエートの作製
【化５４】
ジクロロメタン(１００ml)中の塩化４−[２−(アセチルスルファニル)エチル]ピペリジニウム(３.３９ｇ、１５.２mmol)および(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナール(４.９０ｇ、１５.２mmol)の溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３.２２ｇ、１５.２mmol)を加えて、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム(５ml)を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。無水酢酸(１０ml)およびトリエチルアミン(１０ml)を加え、３０分間攪拌し、次いで、有機層を分離して、飽和重炭酸ナトリウム(３×１００ml)で洗浄し、乾燥して、シリカ(９０ｇ、０〜２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶離液)のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油状物(３.６６ｇ)として得た。収率４９％。
NMR (400Mz, CDCl3), δ/ppm: 1.26(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.52 (q, 2H) 1.70 (d, 2H), 1.96 (m,2H), 2.28 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 4.09 (t, 1H), 6.59 (t,1H), 6.67 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.80 (d, 2H);
MS: 496 (MH)+。
【０１３６】
工程３：表題化合物の作製
ＡｃＯＨ(５ml)／水(０.５ml)中のＳ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−プロピル}−４−ピペリジニル)エチル]エタンチオエート(５３９mg、１.０９mmol)の溶液を０℃に冷却して、溶液に、塩素を５分間、続いてアルゴンを通気した。溶媒を蒸発して、残渣をトルエン(３×５０ml)で共沸蒸留し、ジクロロメタン(１００ml)／イソヘキサン(１００ml)の中に再溶解して、蒸発して、表題化合物を白色の泡沫(５５３mg)として得た。収率９７％。
MS: 520, 522 (MH+) (Ｃｌ同位体)。
【実施例７】
【０１３７】
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害する能力を、インビトロの放射性リガンド結合アッセイによって評価した。膜を、組換え型ヒトＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞から作製した。これらの膜を、９６−穴プレートの中で０.１ｎＭのヨード化ＭＩＰ−１α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と共にインキュベートした。受容体に結合されたヨード化ＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計数によって測定した。競合曲線を化合物に対して得て、結合されたヨード化ＭＩＰ−１αの５０％を置換する化合物の濃度を算出した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)の特定の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３８】
本発明の特定の化合物についてのこの試験からの結果を、表ＩＶに提示する。表ＩＶでは、結果はＰｉｃ５０値として提示される。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０の結果の負の対数(基底１０に対する)であり、それで１μＭ(即ち、１×１０−６Ｍ)のＩＣ５０は、６のＰｉｃ５０を与える。もし化合物が二回以上試験されたならば、下のデータは立証的試験結果の平均である。
【０１３９】
【表１２】
【０１４０】
スキーム１
例えば、Ｒ１がアリールもしくはＣ−連結複素環である本発明の化合物を作製するための。
【化５５】
i Wittig反応(例えば、ＬＨＤＭＳ、トリエチルホスホノアセタート)
ii 接触還元(例えば、Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ)
iii 還元(例えばＬＡＨ)
iv 酸化(例えばDess-Martin酸化)
v
【化５６】
との還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)
【０１４１】
スキーム２
例えば、Ｒ１がアリールもしくはＣ−連結複素環である本発明の化合物を作製するための。
【化５７】
i 塩基加水分解(例えば、ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ)
ii ＭｅＭｇＣｌ、Ｒ３ＭｇＢｒ、Ｅｔ２Ｏ
iii チタニウムテトライソプロポキシドの存在下での、
【化５８】
との還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)
【０１４２】
スキーム３
例えば、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、複素環もしくはＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である本発明の化合物を作製するための。
【化５９】
ここで、Ｌはハロゲン、メシレート、トシレートもしくはトリフレートのような、活性化基である。
【０１４３】
スキーム４
例えば、Ｒ１がアリール、ヘテロアリールもしくは複素環である本発明の化合物を作製するための。
【化６０】
ここで、Ｌ１はハロゲン、活性化エステルもしくはカルボジイミドで形成される複合体である。
【０１４４】
スキーム５
例えば、Ｒ１がＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である本発明の化合物を作製するための。
【化６１】
i 還元的アミノ化(もしＲ３がＨであるならば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる；もしＲ３がアルキルであるならば、チタニウムテトライソプロポキシドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる)
ii 脱保護(例えばＴＦＡ)
iii アミド結合形成(例えば、酸塩化物、活性化エステルもしくはカルボジイミドの仲介で)
【０１４５】
スキーム６
例えば、Ｒ１がピペラジンである本発明の化合物を作製するための。
【化６２】
i ＯＨの脱離基への変換(例えば、塩化トシル(Ｌ２はトシレートである)もしくは塩化メシル(Ｌ２はメシレートである))
ii
【化６３】
との置換反応(例えば、トリエチルアミンの存在下での)
iii 塩化メシル、ＤＣＭ、０℃
iv モノ−保護化されたピペラジンとの置換反応(Ｐは保護基である)
v Ｒ置換されたピペラジンとの置換反応
vi 脱保護(Ｂｏｃに対してはＴＦＡ、Ｃｂｚに対しては水素化)
vii Ｒに依存して、アシル化、スルホニル化、アルキル化、還元的アミノ化
【０１４６】
スキーム７
例えば、Ｒ１がアリールもしくはピペリジンである本発明の化合物を作製するための。
【化６４】
i 酸基の活性化およびキラル補助基(例えば、ＳＯＣｌ２、
【化６５】
)とのカップリング
ii 有機銅塩(例えば、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｃｕ(Ｉ)Ｉ、ＴＭＥＤＡ、ジ−ブチルホウ素トリフレート)の１,４−付加
iii 還元(例えば、水素化アルミニウムリチウム)
iv Dibal
v 酸化(例えば、Dess-Martin試薬)
vi 還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの)
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する複素環式誘導体に、そのような誘導体の作製方法に、そのような誘導体を含む医薬組成物におよびそのような誘導体の活性治療薬としての使用に関する。
医薬的に活性なピペリジン誘導体は、ＷＯ ０１／８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ ００／０８０１３、ＷＯ ９９／３８５１４およびＷＯ ９９／０４７９４に開示されている。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、広範な種類の細胞によって遊離されて、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであって、また免疫系の細胞の成熟に役割を果たしている。ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病態を含む種々の疾患および障害における免疫のおよび炎症の応答に重要な役割を果たしている。これら小さい分泌性分子は、保存された四つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤaタンパク質の成長しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特色的な構造モチーフ、Ｃys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ、もしくはα)のおよびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ、もしくはβ)のファミリーを示す２つの主なグループに分割され得る。これらは、ＮＨ末端近傍の一対のシステイン残基の間の単一のアミノ酸挿入および配列類似性に基づいて区別される。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの強力な化学誘引物質ならびにインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような好中球の活性化因子を含む。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化時被調節性、正常T細胞発現および分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような単球およびリンパ球に対するが好中球にはそうでない強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、その中にＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼称される受容体がある、Ｇ−タンパク質共役受容体のサブファミリーによって仲介されることを立証してきている。これらの受容体を調整する薬剤は上述のもののような障害および疾患の処置に有用であるであろうので、これらの受容体は薬物開発の良好な標的を表す。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞および他の細胞型の上に発現される。これらは、数個のケモカイン、主に“活性化時被調節性、正常Ｔ細胞発現および分泌”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βならびに単球化学誘引物質タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出して応答する。
【０００６】
これは、免疫系の細胞の疾患部位への加入をもたらす。多くの疾患において、直接にもしくは間接に組織損傷に貢献するのはＣＣＲ５を発現する細胞である。その結果として、これらの細胞の加入を阻害することは広範囲の疾患に有益である。
【０００７】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスに対する共受容体であって、これらのウイルスが細胞に入るのを許容する。ＣＣＲ５アンタゴニストで受容体をブロックすることもしくはＣＣＲ５アゴニストで受容体の内部移行を誘導することは、細胞をウイルスの感染から予防する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは何も無いかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンもしくはアゼチジン)、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロによって置換される)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシによって置換される}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)、フェニル環に縮合されるＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)であり；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であり得て；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は結合して、所望により窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む、４−、５−もしくは６−員環の環を形成し得て、当該環は所望によりＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)によって置換されていて；
Ｒ２は、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は複素環であり；
ｎは１、２もしくは３であり；
アリールの、フェニルのおよびヘテロアリールの部分は、独立して、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ(Ｏ)２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２によってモノ置換される)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシによって一つもしくはそれ以上置換されていて；ここで、直前のフェニルのおよびヘテロアリールの部分のいずれかが所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換されていて；
別に言及されない限り、複素環は、所望によりＣ１〜６アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}またはヘテロアリール{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}によって置換される]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１〜２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８によって置換されていて、ただし、これらの最後の四つの置換基のいずれも環窒素に連結されておらず；
ｋ、ｌおよびｑは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシによって置換される)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルのおよびヘテロアリールの部分のいずれかが所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換されていて；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２はこれに加えて水素であり得る]の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体形(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは互変異性体)で存在し得る。本発明は、そのような異性体およびあらゆる比率におけるそれらの混合物の全てをカバーする。
【００１０】
適当な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在し得て、本発明はそのような溶媒和物を全てカバーする。
【００１１】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは枝分れの鎖であり、そして、例えば、一つ〜六つ(例えば一つ〜四つ)の炭素原子を含む。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。メチルは、これより下では時々Ｍｅと省略される。
ハロアルキルはＣＦ３を含んで、ハロアルコキシはＯＣＦ３を含む。
【００１２】
フルオロアルキルは、例えば、一つ〜三つのような、一つ〜六つのフッ素原子を含んで、例えば、ＣＦ３基を含む。フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル(例えばシクロヘキシル)である。シクロアルケニルはシクロペンテニルを含む。
【００１３】
複素環は非芳香性であって、環炭素もしくは環ヘテロ原子(例えば環窒素)により連結され、そして、例えば、少なくとも一つの窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３〜７員環の環である。本発明の一つの実施態様において、複素環は、酸素原子；硫黄原子；もしくは窒素原子を、そして所望により酸素原子もしくは硫黄原子を有する。複素環は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、モルホリンもしくはチオモルホリンである。本発明の一つの態様において、複素環は、ピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、２,５−ジヒドロピロリル、アゼチジニル、１,４−オキセパニル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル、８−アザスピロ[４.５]デカニルもしくは３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イルである。
アリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。本発明の一つの態様において、アリールはフェニルである。
【００１４】
ヘテロアリールは、例えば、窒素、酸素および硫黄より成る群から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、一つもしくはそれ以上の他の環に所望により縮合する、芳香族の５もしくは６員環の環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルもしくはベンズチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３.２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルもしくは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルもしくはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
アリールオキシはフェノキシを含む。
ヘテロアリールオキシはピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシを含む。
【００１５】
フェニル(Ｃ１〜４アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エタ−１−イルもしくは１−(フェニル)エタ−２−イルである。
ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)アルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルもしくは１−(ピリジニル)エタ−２−イルである。
【００１６】
フェニル(Ｃ１〜４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシもしくはフェニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルコキシ)は、例えば、ピリジニルＣＨ２Ｏ、ピリミジニルＣＨ２ＯもしくはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
【００１７】
ヘテロアリール環は、スルホニル基を含む種々の置換基を保持することができる。ヘテロアリール環上のスルホニル基は、良好な脱離基(求核置換を受けやすい)であり得て、そのような状況の例は：２−メタンスルホニル−ピリジンおよび２−もしくは４−メタンスルホニル−ピリミジンである。本発明は、記述される実験手順を用いて単離されるのに十分安定で(非反応性で)あるスルホニル基を保持するヘテロアリール環を含む化合物をカバーする。
【００１８】
一つの特別な態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ４が所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)によって置換される複素環であり；そして複素環の炭素原子がまたハロ(例えばフルオロ)もしくはヒドロキシにより置換され得る]の化合物を提供する。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、他に規定されない限り、アリールの、フェニルのおよびヘテロアリールの部分は、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって一つもしくはそれ以上置換される]の化合物を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様において、ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはキノリニルである。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜４アルキル(例えばメチル)である。なおもう一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素である。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル{所望によりハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロによって置換される)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシ(例えばフェノキシ)によって置換される}、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)、フェニル環に縮合されるＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜４アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される}であり；ｋは０、１もしくは２であり；またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／またはＲ１６およびＲ１７は結合して、所望により窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む、４−、５−もしくは６−員環の環を形成し得て、当該環は所望によりＣ１〜６アルキルもしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)によって置換される。
【００２２】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換される)、フェニル(所望により上で列挙される通りに置換される)、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換される)もしくはＣ−連結窒素含有複素環(所望により環窒素上で置換される)である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(式中、Ｒ１３およびＲ１４は上で規定される通りである)である。
【００２３】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換され、例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する)、フェニル(所望により上で列挙される通りに置換される)、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換され、例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成する)またはＣ−連結窒素含有複素環(例えばピランもしくはピペリジン、所望により環窒素上で置換される)である。
【００２４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１４が、Ｃ１〜８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換され、例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する)、フェニル(所望によりハロによって置換される)、またはＣ５〜６シクロアルキル(ハロ(例えばフルオロ)によって置換され、例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成する)である、本発明の化合物を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、複素環は、所望によりＣ１〜６アルキル[所望によりフェニル{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}またはヘテロアリール{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}によって置換される]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３またはＳ(Ｏ)２Ｒ４４によって置換される(例えば、存在するときには、環窒素原子上で単一で置換される)(ここで、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルである)。
【００２６】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、所望により置換されるアリール(例えば所望により置換されるフェニル)もしくは所望により置換されるヘテロアリールであり、ここで所望の置換基は上で列挙される通りである。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、所望により置換されるフェニルであり、ここで所望の置換基は上で列挙される通りである。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、所望により置換される複素環、例えば所望により置換される、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イルもしくはアゼチジン−３−イルである。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１の複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル{所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望によりハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換される(例えばモノ置換される)}、ベンジル{所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ベンゾイル{所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}によってモノ置換される。当該複素環はまたＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２によってモノ置換される。まださらなる態様において、当該複素環は、４−置換ピペリジン−１−イル、１−置換ピペリジン−４−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、３−置換ピロリジン−１−イル、１−置換ピロリジン−３−イル、３−置換アゼチジン−１−イルもしくは１−置換アゼチジン−３−イル(例えば、ここで、当該置換基はこの段落で前に列挙される通りである)である。もう一つの態様において、当該複素環は、１−置換ピペリジン−４−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イルであり、ここで置換基はＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはフェニルである。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によりモノ置換されるフェニル、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって１置換されるピペリジン−４−イルである。Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)基は、例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である。
【００３０】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ２は、フェニルもしくはヘテロアリールであり、それぞれは所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)p(Ｃ１〜４アルキル)、ニトロ、シアノもしくはＣＦ３によって置換される(ここで、ｐは０、１または２、例えば０もしくは２である)。Ｒ２がヘテロアリールであるときには、それは、例えば所望により置換されるチオフェニルである。
本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、所望によりハロ(例えばフルオロまたはクロロ(例えば一つもしくは二つのフルオロ))またはＣＦ３によって置換されるフェニルである。
【００３１】
なおさらなる態様において、Ｒ２は、所望により置換される(例えば、未置換であるかまたは２位、３位、もしくは３位および５位で置換される)フェニル{例えば、所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはＣＦ３によって置換される}、または所望により置換される(例えば、未置換であるかもしくはモノ置換される)ヘテロアリール{例えば、所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはＣＦ３によって置換される}である。
【００３２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ２が所望により置換される(例えば、未置換であるかまたは２位、３位、もしくは３位および５位で置換される)フェニル{例えば、所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)によって置換される}である、本発明の化合物を提供する。なおもう一つの態様において、本発明は、Ｒ２がフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニルである、本発明の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、Ｒ２がフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニルである、本発明の化合物を提供する。なおさらなる態様において、本発明は、Ｒ２が３,５−ジフルオロフェニルである、本発明の化合物を提供する。
【００３３】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ３は水素もしくはメチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ３はＣ１〜４アルキル(例えばメチル)であって、Ｒ３が結合する炭素はＲの絶対立体配置を有する。本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ３は水素である。
さらなる態様において、本発明は、ｎが２である、本発明の化合物を提供する。
なおさらなる態様において、本発明は、Ａが何も無い、本発明の化合物を提供する。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は式(Ｉａ)：
【化２】
[式中、ＹはＣＨもしくはＮであり；Ｒ１ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル{所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望によりハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換される(例えばモノ置換される)}、ベンジル{所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ベンゾイル{所望によりハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換される}またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２によりモノ置換されて；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素もしくはハロ(例えばフルオロ)であり；そしてＲ４は、所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)によって置換される複素環であり；ならびに複素環の炭素原子はまた、ハロ(例えばフルオロ)もしくはヒドロキシによって置換され得る]の化合物を提供する。本発明のもう一つの態様において、Ｒ１ａはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)である。本発明のなおもう一つの態様において、ＹはＣＨである。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は式(Ｉｂ)：
【化３】
(式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１４およびＲ４は上で規定される通りである)の化合物を提供する。
【００３６】
なおさらなる態様において、本発明は式(Ｉｃ)：
【化４】
[式中、Ｒ１ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり；そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ４は上で規定される通りである]の化合物を提供する。本発明のもう一つの態様において、Ｒ１ｂはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)である。
【００３７】
本発明のなおもう一つの態様において、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)[式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)もしくはＣＦ３である]の化合物が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ４は、所望によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル(それ自身、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１〜４アルコキシによって置換される)、Ｃ２〜４アルケニル、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＨ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ３〜６シクロアルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される複素環である。複素環は、例えば、ピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、２,５−ジヒドロピロリル、アゼチジニル、１,４−オキセパニル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル、８−アザスピロ[４.５]デカニルもしくは３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イルである。
【００３９】
表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに列挙される化合物は、本発明を例示する。
【００４０】
表Ｉ
表Ｉは式(Ｉａ)の化合物を含む。
【化５】
【表１】
【００４１】
表ＩＩ
表ＩＩは式(Ｉｂ)の化合物を含む。
【化６】
【表２】
【００４２】
表ＩＩＩ
表ＩＩＩは式(Ｉｃ)の化合物を含む。
【化７】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
なおもう一つの態様において、本発明は上の表に列記されるそれぞれの個別の化合物を提供する。
【００４５】
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の化合物は全て、下に示される通りに作製され得る本発明の化合物である。提示される方法およびスキームにおいて、もしも反応性基(例えばＮＨ基)が存在するならば、特定の反応について、その基は保護されて、続いて脱保護される必要があるであろうことは、当業者に明らかであるであろう。また、二つの反応性基を保護して、次いで選択的に脱保護することが必要であり得る。保護基の使用は、「有機合成における保護基、第２版」('Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition)、T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)に記述されている。
【００４６】
Ｒ１がＮに連結して所望により置換される複素環である、本発明の化合物は、式(ＩＩ)：
【化８】
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは上で規定される通りである)の化合物を、Ｒ１が上で規定される通りである化合物：Ｒ１Ｈ(式中、Ｈは複素環の環窒素原子の上にある)と、適当な塩基(例えば、トリエチルアミンのようなトリ(Ｃ１〜６アルキル)アミンもしくはHunig塩基)の存在下に、適当な溶媒(例えば塩素化溶媒(例えばジクロロメタン))の中でそして、例えば、室温(例えば１０〜３０℃)で、所望によりヨウ化ナトリウムの存在下に、反応させることにより作製され得る。
【００４７】
Ｒ３が水素である、本発明の化合物は、式(ＩＩＩ)：
【化９】
(式中、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは上で規定される通りである)の化合物を、式(ＩＶ)：
【化１０】
(式中、Ｒ１およびＲ２は上で規定される通りである)の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(式中、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下に適当な溶媒(例えば塩素化溶媒(例えばジクロロメタン))の中で室温(例えば１０〜３０℃)で、カップリングさせることにより作製され得る。
【００４８】
Ｒ３が水素である、本発明の化合物は、式(ＩＩＩ)：
【化１１】
(式中、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは上で規定される通りである)の化合物を、式(Ｖ)：
【化１２】
(式中、Ｒ１およびＲ２は上で規定される通りであって、Ｌはハロゲン、トシレート、メシレートもしくはトリフレートのような活性化脱離基である)の化合物と、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、適当な溶媒(例えばジオキサン、アセトニトリルもしくはイソプロパノール)の中で６０℃から溶媒の沸点までの温度で、カップリングさせることにより作製され得る。
【００４９】
これに代えて、本発明の化合物をスキーム１〜７(下)にしたがって作製することができる。スキーム６では、ホモキラルなジオールの使用はホモキラルな生成物の合成をもたらすであろうことに注意されたい。
【００５０】
これに代えて、本発明の化合物を、ＷＯ ０１／８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ ００／０８０１３、ＷＯ ９９／３８５１４、ＷＯ ９９／０４７９４、ＷＯ ００／７６５１１、ＷＯ ００／７６５１２、ＷＯ ００／７６５１３、ＷＯ ００／７６５１４、ＷＯ ００／７６９７２もしくはＵＳ ２００２／００９４９８９に記述されている方法を使用するかまたは適応させることにより作製することができる。
【００５１】
これらの方法のための出発原料は、市販されているかまたは文献方法、文献方法を適応させることによりまたは本明細書中で記述される方法に従うかもしくは適応させることにより作製され得るかのいずれかである。
【００５２】
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の化合物を作製する方法を提供する。方法における中間体の多くは、新規であって、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００５３】
本発明の化合物は、医薬品として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５)の活性のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストもしくはアンタゴニスト)としての活性を有し、そして自己免疫性の、炎症性の、増殖性のもしくは過増殖性の疾患、または免疫学的に仲介される疾患(移植臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用され得る。
【００５４】
本発明の化合物はまた、ウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))の標的細胞の中への侵入を阻害するのに有益であり、それ故に、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の防止、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の処置ならびに後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の防止および／もしくは処置に有益である。
【００５５】
本発明のさらなる特徴にしたがって、治療(予防法を含む)による温血動物(例えばヒト)の処置の方法における使用のために、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる特徴にしたがって、ケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性)を調整するための、そのような処置を必要とする、温血動物(例えばヒト)における方法を提供するが、それは当該動物に本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【００５７】
本発明はまた、医薬品として、例えば移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬もしくはリウマチ性関節炎(例えばリウマチ性関節炎)の処置のための医薬品として、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する [呼吸器疾患は、例えば、ＣＯＰＤ、喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)}または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎}であって、特に喘息もしくは鼻炎である]。
【００５８】
もう一つの態様において、本発明は、治療{例えば、温血動物(例えばヒト)においてケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性(例えばリウマチ性関節炎))を調整する}における使用のための医薬品の製造に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００５９】
本発明はまた、医薬品としての、例えばリウマチ性関節炎の処置のための医薬品としての使用のために、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６０】
もう一つの態様において、本発明は、治療{例えば、温血動物(例えばヒト)においてケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性(例えばリウマチ性関節炎))を調整する}における使用のための医薬品の製造に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６１】
本発明はさらに、温血動物(例えばヒト)において、以下の疾病状熊：
(１)(気道) 以下を含む気道閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)}；気管支炎(例えば好酸球増加性気管支炎)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、偽膜性鼻炎もしくは腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；類肉腫症；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症または特発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節) リウマチ性関節症、感染性関節症、自己免疫性関節症、血清陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病)を含む関節症、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、水疱性表皮剥離症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎性紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎：
(４)(消化管) セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患または腸より離れて作用を有する食物関連性アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
(５)(同種移植拒絶反応) 例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植、の後の急性のおよび慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対宿主病；ならびに／または
(６)(その他の組織もしくは疾患) アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡障害(例えば紅斑性狼瘡もしくは全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または月経周期不順；
の処置における使用のための医薬品の製造に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６２】
本発明はさらに、ケモカイン仲介疾患状態(例えばＣＣＲ５仲介疾患状態)を、温血動物(例えばヒト)において処置する方法を提供するが、それはそのような処置を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【００６３】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性を調節する、温血動物(例えばヒト)の治療的処置のために使用するためには、当該成分を医薬組成物のような標準的な薬学的実施法に従って通常調剤する。
【００６４】
それ故にもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物(有効成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効成分を薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と混合することを含む当該組成物の調製方法を提供する。投与のモードに依存して、医薬組成物は例えば、０.０５〜８０％ｗのように、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば、０.１０〜５０％ｗのように、０.１０〜７０％ｗ、の有効成分を含むであろうが、全ての重量パーセントは全量の組成物に基づいている。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、処置することが望まれる疾患状態に応じる標準様式で、例えば、局所の(例えば肺および／もしくは気管へのまたは皮膚へ)、経口の、直腸のもしくは注射の投与により投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で公知である手段により、例えば、エアゾール剤、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性のもしくは油性の溶液または懸濁液、(脂質)乳剤、分散散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤および無菌注射用の水性のもしくは油性の溶液または懸濁液の剤型に調剤され得る。
【００６６】
本発明の適当な医薬組成物は、単位製剤、例えば、０.１mg〜１ｇの有効成分を含む錠剤もしくはカプセルで経口投与に適当なものである。
もう一つの態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内の、皮下のもしくは筋肉内の注射に適当なものである。
【００６７】
それぞれの患者は例えば、例えば本発明の０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲において、０.０１mg/kgから１００mg/kgの化合物の静脈内、皮下もしくは筋肉内投与を受け得るが、組成物は１日当り１〜４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内投与を大量注射の手段により行い得る。これに代えて、静脈内投与を一定時間内にわたり連続点滴により行い得る。これに代えて、それぞれの患者は、一日注射用量におよそ当量である一日経口用量を受けるであろうが、組成物は１日当り１〜４回投与される。
【００６８】
以下は、人において治療的なもしくは予防的な使用のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)もしくは(Ｉｃ)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物(以後、化合物Ｘ)を含有する代表的な医薬製剤を例示する：
【００６９】
【表６】
【００７０】
【表７】
【００７１】
【表８】
【００７２】
【表９】
【００７３】
【表１０】
【００７４】
緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンのような複合化剤を、製剤化を手助けするために使用し得る。
【００７５】
上の製剤は、薬学的分野で周知の従来の操作により得られ得る。錠剤(ａ)〜(ｃ)を従来の手段により腸溶性コーティングをして、例えば酢酸フタール酸セルロースの被膜と与え得る。
【００７６】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物が、上の疾患状熊のいずれか一つの処置用の薬剤と一緒に並行して(多分同じ組成物で)もしくは連続して投与される、併用療法または組成物に関する。
【００７７】
特に、炎症性疾患リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性大腸炎、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、ＴＮＦ−α阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、ＣＤＰ−８７０およびＤ.ｓｕｂ２.Ｅ.ｓｕｂ７.)、またはＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子(例えばＥｎｂｒｅｌ.ｒｅｇ.))、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカムもしくはジクロフェナク；プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェン；フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクもしくはアパゾン；ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン；またはサリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブもしくはエトリコキシブ)、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンもしくはオーラノフィン、または注射性のもしくは経口性の金剤と組合せることができる。
【００７８】
本発明はなおさらに、本発明の化合物の、
・ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Ａｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｏｔｔ−８５７６１、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８、ＳＢ−２１０６６１、ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；インドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６もしくはＢＡＹ ｘ １００５；
・フェノチアジン−３−オン、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えばＢＩＬＬ ２８４／２６０；またはザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)もしくはＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物；からなる群より選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.ｓｕｂ４.、ＬＴＣ.ｓｕｂ４.、ＬＴＤ.ｓｕｂ４.もしくはＬＴＥ.ｓｕｂ４に対する受容体アンタゴニスト；
・ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・抗ヒスタミンＨ.ｓｕｂ１.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンもしくはクロルフェニラミン；
・胃保護性Ｈ.ｓｕｂ２.受容体アンタゴニスト；
・α.ｓｕｂ１.−およびα.ｓｕｂ２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンもしくは塩酸エチルノルエピネフリン；
・抗コリン作動剤、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピン；
・β.ｓｕｂ１.−〜β.ｓｕｂ４.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレートもしくはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト；
・Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−Ｉ)模倣薬；
・低全身副作用効果を持つ吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタソン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンもしくはフランカルボン酸モメタゾン；
・マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼもしくはアグリカナーゼの；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)もしくはＭＭＰ−１２の阻害剤；
・ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対する)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する)ならびにＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーに対する)のようなケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソホキシフェンもしくはホソマックス；
・免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート；または、
・骨関節炎の処置のための既存の治療薬剤、例えば、非ステロイド抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカムもしくはジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクもしくはアパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブもしくはエトリコキシブ、鎮痛剤もしくは関節内治療薬、例えばコルチコステロイドまたはヒアルロン酸、例えばヒアルガン(hyalgen)もしくはシンビスク(synvisc)、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト：
との組合せに関する。
【００７９】
本発明はなおさらに、本発明の化合物の、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸エステル脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−およびＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン：(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板誘導成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群より選択される、タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.およびＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択される、エラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)：
との組合せに関する。
【００８０】
本発明は、以下の非限定的な実施例により今や説明されるであろうが、ここで、別に言及されない限り：
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示され；操作は、室温もしくは環境温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で行われた；
(ii) 有機溶媒は無水硫酸マグネシウム上で乾燥された；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度をもって減圧(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)下においてロータリーエバポレーターを用いて行われた；
(iii) 別に言及されない限り、クロマトグラフィーはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行われた；“Bond Elut”カラムが言及される場合には、これは４０ミクロン粒子径のシリカの１０ｇもしくは２０ｇを含有するカラムを意味して、シリカは、６０mlの使い捨て注射筒の中に含有されかつ多孔性ディスクにより支持されて、“Mega Bond Elut SI”の名前の下でVarian, Harbor City, California, USAから得られる。“Isolute[登録商標] SCXカラム”が言及される場合には、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから得られる、ベンゼンスルホン酸を含有するカラム(端末キャップの無い)を意味する。“Argonaut[登録商標]ＰＳ-トリス−アミン捕集剤樹脂”が言及される場合には、これは、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USAから得られる、トリス−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂を意味する。
(iv) 一般に、反応の進行はＴＬＣにより追跡されたし、そして反応時間は説明のみのために示される；
(v) 収量は、示されるときには、説明のみのためであって、必ずしも念入りなプロセス開発により得られ得るものではない；もしさらに多くの物質が必要であれば、作製が繰り返された。
(vi) 示されるときには、１Ｈ ＮＭＲデータは、主要な診断用プロトンについてデルター値の形で引用されてあり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して百万分率(ｐｐｍ)で示され、別に言及されない限り、過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として用いて３００ＭＨｚにおいて測定された；結合定数(Ｊ)はＨｚで示される；
(vii) 化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が使用される；
(viii) 溶媒比は容積百分率で示される；
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、直接露出プローブを用いる化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで７０電子ボルトの電子エネルギーでもって操作された；指示される場合には、イオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により引き起こされた；ｍ／ｚについての値が示される場合には、一般的には、親質量を示すイオンのみが報告されて、別に言及されない限り、引用される質量イオンは正の質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳの特色化は、Gilson 233 XLサンプラーを持つGilson 306ポンプおよびWaters ZMD4000質量分析計の一対を用いて実施された。ＬＣは、５ミクロンの粒子径を持つ水対称の４.６×５０カラムＣ１８から成った。溶離液は：Ａが、０.０５％ギ酸入りの水で、Ｂが、０.０５％ギ酸入りのアセトニトリルであった。溶離液のグラジエントは、６分で９５％Ａから９５％Ｂへ進んだ。指示される場合には、イオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により引き起こされた；ｍ／ｚについての値が示される場合には、一般的には、親質量を示すイオンのみが報告されて、別に言及されない限り、引用される質量イオンは正の質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(xi) ＰＳ−ＮＣＯ樹脂はイソシアネート樹脂であって、Argonautから入手可能である；
ならびに
(xii) 以下の略語が用いられる：
【表１１】
【実施例１】
【００８１】
この実施例は、(Ｒ)−１−{３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−１−イルスルホニル)エチル]ピペリジン塩酸塩(表ＩＩＩの化合物番号１)の作製を例示する。
【化１３】
アセトニトリル(１０ml)中の１−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩(方法Ｂ、４００mg、１.３５mmol)、４−メチルベンゼンスルホン酸(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル(方法Ｃ、６００mg、１.２５mmol)および炭酸カリウム(５００mg、３.６２mmol)の混合物を加熱して、６時間還流した。混合物を冷却して、次いで、蒸発して、残渣を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を蒸発して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製生成物をメタノール中の塩化水素の溶液で処理して、表題化合物を固体(３３０mg)として得た。
NMR: 1.4-1.6 (m, 11H), 1.85 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.25 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)；
LC-MS: 569。
【実施例２】
【００８２】
この実施例は、１−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}−４−エチルピペラジン(化合物２８、表ＩＩＩ)の作製を記載する。
【化１４】
Ｎ−エチルピペラジン(０.２ｇ)を、ジクロロメタン(２０ml)中の塩化２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−ピペリジニル)エタンスルホニル(０.２６ｇ)(方法Ｉ)の撹拌溶液へ、環境温度でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した後に、食塩水(２０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、留去し黄色油状物とした。この残渣を、０〜１０％メタノール―ジクロロメタンで溶離する、２０ｇシリカisoluteカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。回収された物質を、次いで、さらに溶離液としてジクロロメタンを用いる１０ｇのＮＨ２isoluteカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を留去し、表題化合物を白色の泡沫として得た。収量(０.１１５ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.08 (t, 3H), 1.3 (m, 3H), 1.633 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.885 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.5 (t, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.30 (t, 4H), 4.11 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.875 (d, 2H);
MS: 598.25 (MH)+。
【実施例３】
【００８３】
この実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(化合物４、表ＩＩＩ)の作製を記載する。
【化１５】
触媒として２０％ Ｐｄ(ＯＨ)２／炭素(１５２mg)を含有するエタノール(２２ml)中の４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１.５２ｇ)の溶液を水素化した。反応混合物をCelite[登録商標]を通してろ過して、ろ過ケーキをメタノール(１００ml)で洗浄した。合併した有機物を蒸発乾固して、表題化合物を得た。
LC-MS MH+ 569。
NMR (DMSO-d6): 1.17 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.60-1.81 (6H, m), 1.91 (2H, m), 2.10 (2H, d), 2.24 (4H, m), 2.81 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.31 (3H, m), 4.18 (1H, t), 7.02 (1H, t), 7.12 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.84 (2H, d)。
【００８４】
上で記載された方法を用いるが、出発原料としては４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル[方法Ｇにしたがって出発原料として(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナールを用い、引き続いて方法Ｆの工程７で記載された通りのDess-Martin酸化によって、作製された]で、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(化合物２、表Ｉ)が得られる。
LC-MS MH+ 576。
NMR (CDCl3)(記載した部分スペクトル) 1.18-2.96 (31H, m), 2.72 (3H, s), 3.22 (2H, d), 3.70 (2H, m), 3.82 (1H, d), 6.64 (3H, m)。
【実施例４】
【００８５】
この実施例は、１−アセチル−４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン(化合物２、表ＩＩＩ)の作製を記載する。
【化１６】
無水酢酸(５０μｌ)を、ジクロロメタン(３.５ml)中の１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(２００mg)(実施例３)およびＭＰ−カーボネート(５１４mg)の混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下に撹拌して加えた。混合物を室温に至らしめ、１８時間撹拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタン(１０ml)中の１０％メタノールで洗浄した。合併した有機物を蒸発乾固して、メタノールおよび酢酸エチルの混合物(１：９)で溶離するIsoluteの２０ｇシリカカラムに通した。表題化合物を白色の泡沫として得た。収量７９mg。
LC-MS MH+ 611。LC-MS MH+ 611。
NMR (CDCl3): 1.21-1.43 (3H, m), 1.64-1.93 (8H, m), 2.03-2.26 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.61 (1H, t), 2.81-2.96 (5H, m), 3.07 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.77 (1H, m), 6.65 (1H, m), 6.72 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.86 (2H, d)。
【００８６】
上で記載された方法に従って、出発原料としては１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジンを用いて、１−アセチル−４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン(化合物４、表１)が白色の泡沫として得られる。
LC-MS MH+ 618。
NMR (CDCl3) 1.14-2.20 (22H, m), 2.08 (3H, s), 2.40 (1H, t), 2.54 (1H, t), 2.62 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.88 (4H, m), 3.08 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.84 (1H, m) 4.00 (1H, m), 4.78 (1H, m), 6.64 (3H, m)。
【実施例５】
【００８７】
この実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−({１−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]ピペリジン(化合物３、表Ｉ)の作製を記載する。
【化１７】
ジクロロメタン(３ml)中の１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(１７３mg、０.３０mmol)の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下に０℃で、トリエチルアミン(８３μl、０.６mmol)を、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸(６６μl、０.３９mmol)を加えた。混合物を室温に至らしめ、次いで、２時間撹拌し、ジクロロメタン(５０ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)、食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、次いで、蒸発乾固した。残渣を、５％メタノール／酢酸エチル〜８％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶離するIsoluteの２０ｇシリカカラムに通した。生成物を白色の泡沫として得た。収量６３mg。
LC-MS MH+ 708。
NMR (CDCl3) 1.18-2.32 (22H, m), 2.42 (1H, t), 2.50 (1H, t), 2.62 (1H, t), 2.74 (3H, s), 2.90-3.20 (7H, m), 3.70 (1H, d), 3.82 (1H, d), 4.08 (2H, d), 6.64 (3H, m)。
【００８８】
上で記載された方法に従って、出発原料としては１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(実施例２)を用いて、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−({１−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]ピペリジン(化合物３、表ＩＩＩ)が白色の泡沫(７５mg)として得られる。
LC-MS MH+ 701。
NMR (CDCl3) 1.56-2.60 (17H, m), 2.92-3.20 (7H, m), 3.02 (3H, s), 4.10 (3H, m), 6.68 (1H, t), 6.76 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.86 (2H, d)。
【実施例６】
【００８９】
この実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−(２−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン(化合物５、表Ｉ)の作製を記載する。
【化１８】
ジクロロメタン(３ml)中の１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(１７３mg、０.３０mmol)の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下に０℃で、トリエチルアミン(８３μl、０.６mmol)を、次いで、塩化メタンスルホニル(３６μl、０.４５mmol)を加えた。混合物を室温に至らしめ、次いで、２時間撹拌し、ジクロロメタン(５０ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)、食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、次いで、蒸発乾固した。残渣を、メタノールおよび酢酸エチルの混合物(１：４)で溶離するIsoluteの２０ｇシリカカラムに通した。生成物を白色の泡沫として得た。収量８８mg。
LC-MS MH+ 654。
NMR (CDCl3) 1.14-2.58 (26H, m), 2.60 (1H, t), 2.74 (3H, s), 2.80 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.94 (3H, m), 3.72 (1H, d), 3.84 (1H, d), 3.96 (2H, d), 6.68 (3H, m)。
【００９０】
上で記載された方法に従って、出発原料としては１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(実施例２)を用いて、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン(化合物５、表ＩＩＩ)が白色の泡沫(７５mg)として得られる。
LC-MS MH+ 649。
NMR (CDCl3) 1.22-1.44 (3H, m), 1.68 (2H, d), 1.80 (2H, m), 1.86-2.02 (5H, m), 2.22 (5H, m), 2.78-2.98 (7H, m), 2.82 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.94 (2H, m), 4.10 (1H, m) 6.66 (1H, t), 6.74 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.86 (2H, d)。
【００９１】
方法Ａ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化１９】
【００９２】
工程１：Ｅ−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化２０】
ＤＣＭ(１０ml)中の３−(４−メタンスルホニルフェニル)アクリル酸(７.１４ｇ、３１.５mmol)の撹拌溶液へ、塩化チオニル(３ml、３４.７mmol)を滴下して、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液へ、ＤＩＰＥＡ(５.０４ml、２８.９mmol)を室温で滴下した。生じた溶液を、ＤＣＭ(２０ml)およびＤＩＰＥＡ(４.５８ml、２６.９mmol)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ、２６.３mmol)の撹拌溶液へ加えて、生じた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水および食塩水で洗浄し、Bond Elutに予め吸着して、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで溶離して、固体(７.６１ｇ、７３％)として表題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H);
MS: 399。
【００９３】
工程２：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化２１】
ヨウ化銅(Ｉ)(９６０mg、５.０mmol)およびＴＨＦ(２０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml、５.５mmol)を加えて、生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃へ冷却した。臭化フェニルマグネシウム(５.０ml、ＴＨＦ中で１Ｍ、５.０mmol)を加えて、生じた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ(１５ml)中のジ−ｎ−ブチルボロントリフレート(３.０ml、ジエチルエーテル中で１Ｍ、３.０mmol)およびＥ−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.０ｇ、２.５１mmol)の溶液を加えて、生じた混合物を室温に至らしめながら１８時間攪拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム、水および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、蒸発した。残渣を、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで２０ｇのBond Elutに通して溶離することにより精製して、副題化合物(１.４９ｇ、１００％)を得た。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H);
MS: 477。
【００９４】
工程３：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの作製
ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(８４６mg、１.７８mmol)の溶液に０℃で、水素化アルミニウムリチウム(３.６ml、ＴＨＦ中で１Ｍ、３.６mmol)を加えて、生じた混合物を１５分間攪拌した。反応を２Ｍ水性水酸化ナトリウムの添加によりクエンチした。相を分離して、有機相をBond Elutに予め吸着して、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで溶離して、白色の固体(２８５mg、５５％)として副題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
【００９５】
工程４：表題化合物の作製
ＤＣＭ(５ml)中の(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg、０.８４mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(３９２mg、０.９２mmol)を加えて、生じた混合物を室温で１.５時間攪拌した。混合物を２Ｍ水性水酸化ナトリウム(２×１０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発して、表題化合物を得た。
【００９６】
方法Ｂ
１−[２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
【化２２】
【００９７】
工程１：２−{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}エタンスルホン酸の作製
【化２３】
水(２００ml)中の２−ピリジン−４−イルエタンスルホン酸(２０.０ｇ、１０７mmol)に、濃アンモニア溶液(１２ml)および５％(wt/wt) ロジウム／アルミナ(５ｇ)を加えた。生じた混合物を５気圧の水素下に３０℃で水素化した。混合物をろ過して、水酸化ナトリウムのペレット(１５ｇ)をろ液に加えた。生じた混合物を１２０mlに濃縮し、次いで、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル(２０ml、１４０mmol)を攪拌しながら滴下した。生じた混合物を室温へ温めながら１時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ｐＨを濃塩酸で１に調節した。混合物をＤＣＭおよびメタノールの混合物(９：１)で三回抽出した。合併した抽出物を乾燥して、濃縮して、固体(６.５ｇ)として副題化合物を得た。
NMR: 0.9 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.6 (d, 2H), 2.2 (dd, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (m, 5H);
LC-MS: 326 (M-H)-。
【００９８】
工程２：塩化２−{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}エタンスルホニルの作製
【化２４】
２−{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}エタンスルホン酸(６ｇ)および塩化チオニル(５０ml)の混合物を加熱して、４時間還流した。混合物を冷却して、液体をデカントして、濃縮した。残渣をトルエンで共沸蒸留して、固体(５.９ｇ)として副題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 1.2 (m, 2H), 1.7 (m, 3H), 2.0 (m, 2H), 2.8 (dd, 2H), 3.7 (dd, 2H), 4.2 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (m, 5H)。
【００９９】
工程３：４−[２−(ピペリジン−１−イルスルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化２５】
ＤＣＭ(１００ml)中の塩化２−{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}エタンスルホニル(５.５ｇ)の冷却した(５℃)溶液に、ピペリジン(５.０ml)を滴下した。生じた混合物を室温へ温めながら２時間攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(３.４ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 1.15 (m, 2H), 1.6 (m, 9H), 1.75 (m, 2H), 2.8 (dd, 2H), 2.9 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 4.2 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.35 (m, 5H);
MS: 395。
【０１００】
工程４：表題化合物の作製
温エタノール(３０ml)中の４−[２−(ピペリジン−１−イルスルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(３.０ｇ、７.６mmol)の溶液に、濃塩酸(０.５ml)および５％ パラジウム／炭素(３００mg)を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。混合物をCelite[登録商標]に通してろ過して、１０％水性エタノールですすぎ洗いした。合併したろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得た。
MS: 261。
【０１０１】
方法Ｃ
４−メチルベンゼンスルホン酸(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル
【化２６】
【０１０２】
工程１：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化２７】
ヨウ化銅(Ｉ)(５.０１ｇ、２６.３mmol)およびＴＨＦ(９０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(４.２ml、２７.６mmol)を加えて、生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃へ冷却した。臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウム(５２ml、ＴＨＦ中で０.５Ｍ、２６.３mmol)を加えて、生じた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(９０ml)中のジ−ｎ−ブチルボロントリフレート(１５.８ml、ジエチルエーテル中で１Ｍ、１５.８mmol)および(Ｅ)−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.２ｇ、１３.１mmol)の溶液を徐々に加えて、生じた混合物を室温に至らしめながら１８時間攪拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム、次いで、濃ＥＤＴＡ四ナトリウム溶液で洗浄して、蒸発して、黄色の固体を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物(４.０４ｇ、６０％)を白色の粉末として得た。
NMR: 0.78 (d, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.93 (d, 2H);
LC-MS: 513。
【０１０３】
工程２：(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパノールの作製
【化２８】
(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５７ｇ、１１１mmol)およびＴＨＦ(５００ml)の混合物に２０℃で、水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中で２Ｍ、８０ml、１６０mmol)を徐々に加えた。生じた混合物を加熱して、１時間還流し、５℃に冷却して、２Ｍ塩酸(２００ml)を徐々に添加することにより反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出して、抽出物を乾燥して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(２００ml)でトリチュレートして、生じた混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、シリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離する)により精製して、副題化合物を油状物(２５.５ｇ)として得た。
NMR (CDCl3): 1.65 (br s, 1H), 2.3 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (t, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
【０１０４】
工程３：表題化合物の作製
ピリジン(５０ml)中の(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパノール(６.０ｇ、１８.４mmol)の溶液に、塩化トシル(３.９ｇ、２０mmol)を加えた。生じた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷および塩酸の混合物に注いで、生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を２Ｍ塩酸、水および水性炭酸カリウムで洗浄し、次いで、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮して、表題化合物(６.６ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.15 (d, 1H), 6.65 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.7 (d, 2H), 7.95 (d, 2H)。
【０１０５】
方法Ｄ
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド
【化２９】
【０１０６】
工程１：４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンの作製
【化３０】
塩化メタンスルホニルを、ジクロロメタン(１００ml)中の４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩(４.５１ｇ)およびトリエチルアミン(８.３５ml)の攪拌スラリーに０℃で加えた。反応混合物を室温に至らしめ、１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)および食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固して、４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンを白色の固体として得た。収量３.９８ｇ。
NMR (CDCl3): 1.93 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.98 (dt, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 2H)。
【０１０７】
工程２：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの作製
【化３１】
ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１６.３ml)を、ＴＨＦ中のトリエチルホスホノアセタート(２.９３ml)の溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下に滴下して、混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ(３０ml)中の４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジン(３.９６ｇ)のスラリーを加え、反応混合物を室温に至らしめ、攪拌を２４時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(８０ml)および水(８０ml)で希釈した。有機層を水で洗浄して、合併した水性抽出物を順にジクロロメタン(５０ml)で抽出した。合併したジクロロメタン抽出物を食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣を、溶媒グラジエント(３０〜５−％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離された９０ｇのBiotageカラムでのクロマトグラフィーを行って、より低い極性のフラクション(１.６２ｇ)およびより高い極性のフラクション(０.５３ｇ)を得た。両方のフラクション(シス／トランス異性体)を合併して、次工程に使用した。
より低い極性のNMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 5.78 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.27 (m, 3H)。
より高い極性のNMR (CDCl3): 1.01 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.92 (q, 3H), 5.82 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.30 (m, 3H)。
【０１０８】
工程３：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチルの作製
【化３２】
エタノール(３０ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(２.０６ｇ)の溶液を、触媒として２０％水酸化パラジウムを用いて水素を満たした風船の下で２４時間にわたり水素化した。反応混合物をCelite[登録商標]を通してろ過して、ろ液を蒸発乾固した。得られた生成物を更なる精製無しで次工程のために使用した。
MS: 340。
【０１０９】
工程４：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール
【化３３】
ＴＨＦ(１０ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(２ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(２０ml)中の水素化アルミニウムリチウム(２３２mg)の懸濁液に、０℃でアルゴン下に３０分にわたり加えた。反応混合物を室温に至らしめ、２時間攪拌した。水(１０ml)に引き続いて硫酸マグネシウム(１０ｇ)を加えた。反応混合物をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、生成物を白色の泡沫として得た。収量１.５７ｇ。
NMR (CDCl3): 1.40 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (q, 2H)。
【０１１０】
工程５：表題化合物の作製
Dess-Martinペルヨージナン(７３９mg)を、ジクロロメタン(８ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４５４mg)の攪拌溶液に加えて、攪拌を２時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(１００ml)で希釈して、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×５０ml)、食塩水(５０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた生成物を精製無しに次の工程に使用した。
【０１１１】
方法Ｅ
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化３４】
これは、(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンから、(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンから(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを作製するために使用された方法(方法Ａ)と同様なものを用いて作製された。
NMR (CDCl3): 3.05 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 4.72 (t, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 9.75 (s, 1H)。
【０１１２】
方法Ｆ
(Ｒ)−３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−[３,５−ジフルオロフェニル]プロピオンアルデヒド
【化３５】
【０１１３】
工程１：３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)]プロペン酸
【化３６】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン(１０ｇ)、マロン酸(４.２)、ピリジン(４ml)およびピペリジン(０.４ml)の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル(１００ml)で希釈した。溶液を２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を得た。収量１３.５ｇ。
NMR (d6-DMSO): 1.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.25 (br, 1H)。
【０１１４】
工程２：Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸イソプロピルエステル
【化３７】
濃硫酸(２０ml)を含有するイソプロパノール(５００ml)中のＮ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(５２ｇ)の溶液を還流下に３２時間加熱した。溶媒を蒸発して、残渣を酢酸エチル(２５０ml)の中に溶解した。酢酸エチル溶液を水(２×２５０ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム(２×２５ml) で洗浄して、乾燥した。溶媒の蒸発で得られた残渣を、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜２５％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離されるBond Elutカートリッジでのクロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た。収量５４ｇ。
【０１１５】
工程３：(Ｒ)−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作製
【化３８】
ジオキサン(１００ml)を５００mlの三口フラスコに入れ、アルゴンで１０分間パージした。アセチルアセトナートビス[エチレン]ロジウム(Ｉ)(６２０mg)およびＲ−ＢＩＮＡＰを加えて、混合物を１０分間攪拌した。３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１９ｇ)を加えて、混合物をアルゴンで１０分間パージした。ジオキサン(１００ml)中のＮ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸イソプロピルエステル(８ｇ)およびエタンジオール(２０ml)を加えて、混合物をアルゴンで１０分間パージした。混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷却して、活性アルミナ(２００ｇ)に通し、酢酸エチル(３×１００ml)で洗い流した。合併した洗液を蒸発乾固して、得られた残渣を酢酸エチル(１００ml)の中に溶解して、飽和水性重炭酸ナトリウム(２×１００ml)および２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で順次洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。得られた生成物(１２ｇ)は、ＮＭＲにより必要な物質の４０％であると示され、更なる精製無しで次の反応に使用された。
【０１１６】
工程４：(Ｒ)−３−(ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作製
【化３９】
２０％ 水酸化パラジウム／活性炭(２ｇ)を含有するエタノール(３００ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１２ｇ)の溶液を、水素を満たした風船の下で水素化した。触媒をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、表題化合物(１０ｇ)を得た。それを更なる精製無しで使用した。
【０１１７】
工程５：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作製
【化４０】
塩化メタンスルホニル(３.７ｇ)を、ジクロロメタン(１００ml)中の(Ｒ)−３−(ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１０ｇ)およびトリエチルアミン(３.８９ｇ)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に至らしめ、２Ｍ ＨＣｌ(２×５０ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム(２×５０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固して、表題化合物(１０ｇ)を得た。それを更なる精製無しで使用した。
【０１１８】
工程６：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノールの作製
【化４１】
水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中で１Ｍ溶液の２５ml)を、ＴＨＦ(１５０ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１０ｇ)の溶液に−１０℃で、１５分間にわたり滴下した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、２Ｍ ＮａＯＨ(２５ml)を加え、混合物をろ過して、ろ液を蒸発乾固した。得られた残渣を酢酸エチルの中に溶解して、２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、溶媒グラジエント(８０％酢酸エチル／イソヘキサン〜酢酸エチル)で溶離するBond Elutカラムでのクロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た。収量２.２ｇ。
NMR (d6-DMSO): 0.95-1.2 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.6 (m.2H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 6.8-7.0 (m, 3H)。
【０１１９】
工程７：表題化合物の作製
Dess-Martinペルヨージナン(１ｇ)を、ジクロロメタン(４０ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノール(０.８ｇ)の溶液に加えて、混合物を１.５時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄して、乾燥した。ジクロロメタン中の表題化合物の溶液を次の反応に使用した。
【０１２０】
方法Ｇ
(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−フェニルプロパノール
【化４２】
【０１２１】
工程１：塩化 ３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロペン酸の作製
【化４３】
１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン(１.０６ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロペン酸(１.８６ｇ、方法Ｆの工程１にしたがってＮ−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド[ＣＡＳ ２４１１３４−３５−０]から作製された)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、１０分間にわたり滴下して、混合物を２時間攪拌して、工程２に直接使用した。
【０１２２】
工程２：１−[３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロペニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化４４】
ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の８ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.５２ｇ)の懸濁液に、アルゴン下、−１０℃で滴下した。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、０℃へ温めて、この温度で１０分間保持し、次いで、−１０℃に再び冷却した。工程１で作製された酸塩化物の溶液を滴下して、反応混合物を室温に至らしめ、水(１００ml)で洗浄した。水性抽出物を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出して、酢酸エチル抽出物を乾燥し、残渣を、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離する９０ｇのBiotageカラムに通した。収量１.８９ｇ。
NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H)。
【０１２３】
工程３：(Ｒ)−１−[３−フェニル−３−(メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロピオニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの作製
【化４５】
ＴＨＦ(５０ml)中のヨウ化銅(Ｉ)(１.７８ｇ)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(１.４１ml)の混合物をアルゴン下に１時間攪拌し、次いで、−７８℃へ冷却して、臭化フェニルマグネシウム(ＴＨＦ中で１Ｍ溶液の５.４ml)を加えて、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(５０ml)中の１−[３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロペニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.８９ｇ)およびジブチルボロントリフレート(ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液の４.６７ml)の溶液を１０分間にわたり加えて、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温に至らしめた。反応混合物を濃縮して、シリカ(５０ｇ)のパッドを通してろ過して、酢酸エチル(２×５０ml)で洗浄して、酢酸エチル洗液を２Ｍ ＨＣｌ(２×１５０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離する９０ｇのBiotageカラムに通して、黄色の固体として生成物を得た。収量１.３４ｇ。
NMR (CDCl3): 0.7 (d, 3H), 1.2 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (d-d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75-3.9 (m, 3H), 5.2 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.05-7.25 (m, 8H)。
MS: 484。
【０１２４】
工程４：表題化合物の作製
ＴＨＦ(１４ml)中の(Ｒ)−１−[３−フェニル−３−(メタンスルホニルピペリジン−４−イル)]プロピオニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.３４ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(１０ml)中の水素化アルミニウムリチウム (ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の２.７７ml)の溶液に０℃で加えて、混合物を１時間にわたり室温に至らしめた。水(５ml)を注意深く加えて、次いで、ＴＨＦ(１５ml)および固体の硫酸マグネシウムを加えた。反応混合物をろ過して、ろ液を、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶離される４０ｇのBiotageカラムに通して、白色の固体として表題化合物を得た。収量３３８mg。
NMR (CDCl3): 1.15-1.25 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 3H)。
【０１２５】
方法Ｈ
４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化４６】
【０１２６】
工程１：４−(アセチルチオ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化４７】
塩化メタンスルホニル(３.４７ml)を、トリエチルアミン(１１.２ml)を含有するジクロロメタン(１４０ml)中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(９.４ｇ)の溶液に、０℃でアルゴン下に加えて、混合物を室温に至らしめ、４８時間攪拌し、ジクロロメタン(２００ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発乾固して、得られた残渣をジクロロメタン(２００ml)の中に溶解して、チオ酢酸カリウム(９.１４ｇ)を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、冷却して、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(２００ml)の中に溶解して、水(３００ml)および食塩水(２００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、イソヘキサン：２０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒グラジエントで溶離する３５０ｇのBiotageシリカカラムで精製して、生成物を得た。収量８.０７ｇ。
LC-MS (Ｍ＋−アセチル) 250。
NMR (CDCl3): 1.58 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.94 (2H, d), 5.12 (3H, s), 7.32 (5H, m)。
【０１２７】
工程２：４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化４８】
水素化ホウ素ナトリウム(２.０８ｇ)を、メタノール(１３５ml)中の４−(アセチルチオ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(８.０７ｇ)の溶液に、０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温に至らしめ、１時間攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(１.０４ｇ)を加えて、攪拌を３０分間継続した。反応混合物を小容積にまで蒸発して、残渣をジクロロメタン(５０ml)および１０％クエン酸溶液(５０ml)の間に分配した。ジクロロメタン層を収集して、１０％クエン酸溶液(２５ml)および食塩水(２５ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、酢酸エチルおよびイソヘキサンの混合物(１：５)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量５.０９ｇ。
LC-MS MH+ 252。
NMR (CDCl3): 1.56 (3H, m), 1.98 (2H, d), 2.96 (3H, m), 4.04 (2H, d), 3.94 (2H, d), 5.12 (3H, s), 7.34 (5H, m)。
【０１２８】
工程３：４−[２−({１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの作製
【化４９】
ＤＭＦ(１０ml)中の４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(２.５１ｇ)の溶液を、ＤＭＦ(１０ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中の５０％分散液の４４０mg)の懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加えて、室温に至らしめ、３０分間攪拌した。ＤＭＦ(１０ml)中の４−[２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.８２ｇ)の溶液を加えて、混合物を１６時間攪拌して、次いで、蒸発乾固した。溶媒の除去で得られた残渣を、ジクロロメタン(５０ml)の中に溶解して、０℃に冷却して、固体のメタ−クロロ過安息香酸を少しずつ加えた。混合物を室温に至らしめ、４８時間攪拌した。ジクロロメタン(２００ml)を加えて、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(２×１００ml)および食塩水(１００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒グラジエントで溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を無色の油状物として得た。収量２.０２ｇ。
LC-MS MH+ 395。
【０１２９】
工程４：４−[２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作製
【化５０】
ジオキサン(４１ml)中の４Ｍ ＨＣｌの中の４−[２−({１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.０２ｇ)の溶液を１時間攪拌して、蒸発乾固した。残渣を２Ｍ ＮａＯＨ(５０ml)の中に溶解して、ジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。有機物を収集して、乾燥して、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量１.４１ｇ。
LC-MS MH+ 395。
NMR (CDCl3): 1.31 (3H, m), 1.57-1.96 (6H, m), 2.09 (2H, d), 2.68 (2H, t), 2.78-3.01 (6H, m), 3.22 (1H, d), 4.36 (2H, (br m), 5.11 (2H, s), 7.33 (5H, m)。
【０１３０】
工程５：表題化合物の作製
ＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素(３.５８ｇ)を、ジクロロメタン(３６ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナール(１.３ｇ)(方法Ａ)および４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１.４１ｇ)(工程４)の混合物に加えて、混合物を１８時間室温で攪拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタン中１０％メタノール(２０ml)で洗浄して、合併した有機物を蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル：２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントを用いるISCO companion(シリカ、１２０ｇ)で精製して、表題化合物を、白色の泡沫として得た。収量１.５２ｇ。
LC-MS MH+ 703。
NMR (CDCl3) 1.30 (3H, m), 1.62-3.34 (15H, m), 2.78-3.00 (9H, m), 3.02 (3H, s), 4.08 (1H, m), 4.36 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.62-6.78 (3H, m), 7.34 (5H, m), 7.40 (2H, d), 7.84 (2H, d)。
【０１３１】
出発原料として(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(方法Ｇに引き続いて方法Ｆの工程７に記述される通りのDess-Martin酸化)で工程５に記述される方法を用いて、４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルが得られる。
LC-MS MH+ 710。
NMR (CDCl3) 1.16-2.24 (22H, m), 2.38 (1H, t), 2.50 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-3.04 (7H, m), 3.72 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.36 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.62 (3H, m), 7.36 (5H, m)。
【０１３２】
方法Ｉ
塩化２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−ピペリジニル)エタンスルホニルの作製
【化５１】
【０１３３】
工程１：４−[２−(アセチルスルファニル)エチル]−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの作製
【化５２】
乾燥ＴＨＦ(１００ml)中の４−(２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５.３４ｇ、４０mmol)の溶液に、アルゴン下に、チオ酢酸カリウム(４.５７ｇ、４０mmol)を加えて、混合物を、５０℃で２時間加熱し、白色の沈殿を生成させた。ＭＴＢＥ(１００ml)を加えて、懸濁液をろ過して、ろ過ケーキを更なるＭＴＢＥで洗浄した。合併したろ液を、シリカ(５０ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶離液)のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の流動性油状物(８.９１ｇ)として得た。収率７８％。
NMR (CDCl3) 1.04(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.45(m, 2H), 1.52 (m,1H), 1.62(d, 2H), 2.25(s, 3H), 2.62(t, 2H), 2.82(m, 2H), 4.01(m, 2H);
MS: 188 (M+H-BOC)+。
【０１３４】
工程２：塩化４−[２−(アセチルスルファニル)エチル]ピペリジニウムの作製
【化５３】
４−[２−(アセチルスルファニル)エチル]−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８.９１ｇ、３１.００mmol)を１０％ＨＣｌ／メタノール(２５ml)の中に溶解して、溶液を６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発して、残渣をトルエン(１００ml)で共沸蒸留して、表題化合物を黄色の粉末(６.１０ｇ)として得た。収率８８％。
NMR (400Mz, CDCl3) δ/ppm: 1.81 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.82 (q, 4H), 3.43 (d, 4H), 4.30 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H)；
MS: 188 (MH)+。
【０１３５】
工程２：Ｓ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−プロピル}−４−ピペリジニル)エチル]エタンチオエートの作製
【化５４】
ジクロロメタン(１００ml)中の塩化４−[２−(アセチルスルファニル)エチル]ピペリジニウム(３.３９ｇ、１５.２mmol)および(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナール(４.９０ｇ、１５.２mmol)の溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３.２２ｇ、１５.２mmol)を加えて、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム(５ml)を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。無水酢酸(１０ml)およびトリエチルアミン(１０ml)を加え、３０分間攪拌し、次いで、有機層を分離して、飽和重炭酸ナトリウム(３×１００ml)で洗浄し、乾燥して、シリカ(９０ｇ、０〜２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶離液)のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油状物(３.６６ｇ)として得た。収率４９％。
NMR (400Mz, CDCl3), δ/ppm: 1.26(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.52 (q, 2H) 1.70 (d, 2H), 1.96 (m,2H), 2.28 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 4.09 (t, 1H), 6.59 (t,1H), 6.67 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.80 (d, 2H);
MS: 496 (MH)+。
【０１３６】
工程３：表題化合物の作製
ＡｃＯＨ(５ml)／水(０.５ml)中のＳ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−プロピル}−４−ピペリジニル)エチル]エタンチオエート(５３９mg、１.０９mmol)の溶液を０℃に冷却して、溶液に、塩素を５分間、続いてアルゴンを通気した。溶媒を蒸発して、残渣をトルエン(３×５０ml)で共沸蒸留し、ジクロロメタン(１００ml)／イソヘキサン(１００ml)の中に再溶解して、蒸発して、表題化合物を白色の泡沫(５５３mg)として得た。収率９７％。
MS: 520, 522 (MH+) (Ｃｌ同位体)。
【実施例７】
【０１３７】
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害する能力を、インビトロの放射性リガンド結合アッセイによって評価した。膜を、組換え型ヒトＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞から作製した。これらの膜を、９６−穴プレートの中で０.１ｎＭのヨード化ＭＩＰ−１α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と共にインキュベートした。受容体に結合されたヨード化ＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計数によって測定した。競合曲線を化合物に対して得て、結合されたヨード化ＭＩＰ−１αの５０％を置換する化合物の濃度を算出した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)の特定の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３８】
本発明の特定の化合物についてのこの試験からの結果を、表ＩＶに提示する。表ＩＶでは、結果はＰｉｃ５０値として提示される。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０の結果の負の対数(基底１０に対する)であり、それで１μＭ(即ち、１×１０−６Ｍ)のＩＣ５０は、６のＰｉｃ５０を与える。もし化合物が二回以上試験されたならば、下のデータは立証的試験結果の平均である。
【０１３９】
【表１２】
【０１４０】
スキーム１
例えば、Ｒ１がアリールもしくはＣ−連結複素環である本発明の化合物を作製するための。
【化５５】
i Wittig反応(例えば、ＬＨＤＭＳ、トリエチルホスホノアセタート)
ii 接触還元(例えば、Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ)
iii 還元(例えばＬＡＨ)
iv 酸化(例えばDess-Martin酸化)
v
【化５６】
との還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)
【０１４１】
スキーム２
例えば、Ｒ１がアリールもしくはＣ−連結複素環である本発明の化合物を作製するための。
【化５７】
i 塩基加水分解(例えば、ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ)
ii ＭｅＭｇＣｌ、Ｒ３ＭｇＢｒ、Ｅｔ２Ｏ
iii チタニウムテトライソプロポキシドの存在下での、
【化５８】
との還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)
【０１４２】
スキーム３
例えば、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、複素環もしくはＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である本発明の化合物を作製するための。
【化５９】
ここで、Ｌはハロゲン、メシレート、トシレートもしくはトリフレートのような、活性化基である。
【０１４３】
スキーム４
例えば、Ｒ１がアリール、ヘテロアリールもしくは複素環である本発明の化合物を作製するための。
【化６０】
ここで、Ｌ１はハロゲン、活性化エステルもしくはカルボジイミドで形成される複合体である。
【０１４４】
スキーム５
例えば、Ｒ１がＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である本発明の化合物を作製するための。
【化６１】
i 還元的アミノ化(もしＲ３がＨであるならば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる；もしＲ３がアルキルであるならば、チタニウムテトライソプロポキシドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる)
ii 脱保護(例えばＴＦＡ)
iii アミド結合形成(例えば、酸塩化物、活性化エステルもしくはカルボジイミドの仲介で)
【０１４５】
スキーム６
例えば、Ｒ１がピペラジンである本発明の化合物を作製するための。
【化６２】
i ＯＨの脱離基への変換(例えば、塩化トシル(Ｌ２はトシレートである)もしくは塩化メシル(Ｌ２はメシレートである))
ii
【化６３】
との置換反応(例えば、トリエチルアミンの存在下での)
iii 塩化メシル、ＤＣＭ、０℃
iv モノ−保護化されたピペラジンとの置換反応(Ｐは保護基である)
v Ｒ置換されたピペラジンとの置換反応
vi 脱保護(Ｂｏｃに対してはＴＦＡ、Ｃｂｚに対しては水素化)
vii Ｒに依存して、アシル化、スルホニル化、アルキル化、還元的アミノ化
【０１４６】
スキーム７
例えば、Ｒ１がアリールもしくはピペリジンである本発明の化合物を作製するための。
【化６４】
i 酸基の活性化およびキラル補助基(例えば、ＳＯＣｌ２、
【化６５】
)とのカップリング
ii 有機銅塩(例えば、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｃｕ(Ｉ)Ｉ、ＴＭＥＤＡ、ジ−ブチルホウ素トリフレート)の１,４−付加
iii 還元(例えば、水素化アルミニウムリチウム)
iv Dibal
v 酸化(例えば、Dess-Martin試薬)
vi 還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは何も無いかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１はＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１〜８アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロによって置換される)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシによって置換される}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)、フェニル環に縮合されるＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)であり；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であり得て；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は結合して、所望により窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む、４−、５−もしくは６−員環の環を形成し得て、当該環は所望によりＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)によって置換されていて；
Ｒ２はフェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は複素環であり；
ｎは１、２もしくは３であり；
アリールの、フェニルのおよびヘテロアリールの部分は、独立して、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ(Ｏ)２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２によってモノ置換される)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシによって一つもしくはそれ以上置換されていて；ここで、直前のフェニルのおよびヘテロアリールの部分のいずれかが所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換されていて；
別に言及されない限り、複素環は、所望によりＣ１〜６アルキル[所望によりフェニル{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}またはヘテロアリール{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}によって置換される]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１〜２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８によって置換されていて、ただし、これらの最後の四つの置換基のいずれも環窒素に連結されておらず；
ｋ、ｌおよびｑは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシによって置換される}、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルのおよびヘテロアリールの部分のいずれかが、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換されていて；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２はこれに加えて水素であり得る]の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(式中、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１で規定される通りである)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が所望により置換されるアリールもしくは所望により置換されるヘテロアリール(ここで、所望の置換基は請求項１で列挙される通りである)である、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が所望により置換される複素環である、請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が所望によりハロもしくはＣＦ３によって置換されるフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４が、所望によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル(それ自身、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１〜４アルコキシによって置換される)、Ｃ２〜４アルケニル、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＨ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ３〜６シクロアルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される複素環である、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、複素環がピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、２,５−ジヒドロピロリル、アゼチジニル、１,４−オキセパニル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル、８−アザスピロ[４.５]デカニルもしくは３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イルである、化合物。
【請求項９】
Ａが何も無い、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を作製する方法であって、方法が：
ｉ．Ｒ１がＮに連結して所望により置換される複素環であるときには、式(ＩＩ)：
【化２】
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で規定される通りである)の化合物を、Ｒ１が請求項１で規定される通りである化合物：Ｒ１Ｈ(式中、Ｈは複素環の環窒素原子の上にある)と、適当な塩基の存在下にそして適当な溶媒の中で反応させること；
ii．Ｒ３が水素であるときには、式(ＩＩＩ)：
【化３】
(式中、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で規定される通りである)の化合物を、式(ＩＶ)：
【化４】
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で規定される通りである)の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(式中、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下に適当な溶媒の中で室温で、カップリングさせること；もしくは、
iii．Ｒ３が水素であるときには、式(ＩＩＩ)：
【化５】
(式中、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で規定される通りである)の化合物を、式(Ｖ)：
【化６】
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で規定される通りであって、Ｌは活性化脱離基である)の化合物と、塩基の存在下に、適当な溶媒の中で６０℃から溶媒の沸点までの温度で、カップリングさせること、
を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１４】
治療法に使用するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１５】
ＣＣＲ５仲介疾患状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは何も無いかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１はＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１〜８アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(所望によりハロによって置換される)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシによって置換される}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)、フェニル環に縮合されるＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルによって置換される)であり；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であり得て；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は結合して、所望により窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む、４−、５−もしくは６−員環の環を形成し得て、当該環は所望によりＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)によって置換されていて；
Ｒ２はフェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は複素環であり；
ｎは１、２もしくは３であり；
アリールの、フェニルのおよびヘテロアリールの部分は、独立して、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ(Ｏ)２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２によってモノ置換される)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシによって一つもしくはそれ以上置換されていて；ここで、直前のフェニルのおよびヘテロアリールの部分のいずれかが所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換されていて；
別に言及されない限り、複素環は、所望によりＣ１〜６アルキル[所望によりフェニル{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}またはヘテロアリール{それ自身、所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}によって置換される]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１〜２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８によって置換されていて、ただし、これらの最後の四つの置換基のいずれも環窒素に連結されておらず；
ｋ、ｌおよびｑは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシによって置換される}、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルのおよびヘテロアリールの部分のいずれかが、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３によって置換されていて；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２はこれに加えて水素であり得る]の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(式中、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１で規定される通りである)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が所望により置換されるアリールもしくは所望により置換されるヘテロアリール(ここで、所望の置換基は請求項１で列挙される通りである)である、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が所望により置換される複素環である、請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が所望によりハロもしくはＣＦ３によって置換されるフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４が、所望によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル(それ自身、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１〜４アルコキシによって置換される)、Ｃ２〜４アルケニル、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＨ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ３〜６シクロアルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)によって置換される複素環である、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、複素環がピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、２,５−ジヒドロピロリル、アゼチジニル、１,４−オキセパニル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル、８−アザスピロ[４.５]デカニルもしくは３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イルである、化合物。
【請求項９】
Ａが何も無い、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を作製する方法であって、方法が：
ｉ．Ｒ１がＮに連結して所望により置換される複素環であるときには、式(ＩＩ)：
【化２】
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で規定される通りである)の化合物を、Ｒ１が請求項１で規定される通りである化合物：Ｒ１Ｈ(式中、Ｈは複素環の環窒素原子の上にある)と、適当な塩基の存在下にそして適当な溶媒の中で反応させること；
ii．Ｒ３が水素であるときには、式(ＩＩＩ)：
【化３】
(式中、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で規定される通りである)の化合物を、式(ＩＶ)：
【化４】
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で規定される通りである)の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(式中、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下に適当な溶媒の中で室温で、カップリングさせること；もしくは、
iii．Ｒ３が水素であるときには、式(ＩＩＩ)：
【化５】
(式中、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で規定される通りである)の化合物を、式(Ｖ)：
【化６】
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で規定される通りであって、Ｌは活性化脱離基である)の化合物と、塩基の存在下に、適当な溶媒の中で６０℃から溶媒の沸点までの温度で、カップリングさせること、
を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１４】
治療法に使用するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１５】
ＣＣＲ５仲介疾患状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２００７−５２８８６７（Ｐ２００７−５２８８６７Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２０１４１（Ｐ２００６−５２０１４１）
【出願日】平成１６年７月１４日（２００４．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００７６２９
【国際公開日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１４日（２００４．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００７６２９
【国際公開日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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