シクロプロパン化の方法
ルイス酸、メタロセンおよび金属カルボニル複合体からなる群から選択された、触媒量の金属化合物の存在下での、２臭化メタンおよびトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物から生成されたカルベノイドとの、アルケンの反応を含む、置換アルケンのシクロプロパン化の方法。前記方法は遷移金属化合物を触媒として有利に用い、２臭化メタンを回収できる。前記方法は、フレーバーおよびフレグランス工業のための材料の製造に対し、特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロプロパン化化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的なシクロプロパン化反応は、２ヨウ化メタンおよびＺｎ（Ｃｕ）を用いるSimmons-Smith反応である（Simmons, H. E; Cairns, T. L.; Vladuchick, S. A.; Hoiness, C. M. Org. React. (N. Y.) 1973, 20, 1 - 131を参照のこと）。前記反応は、Ｍ−ＣＨ２−Ｘ（Ｍ＝金属、Ｘ＝ハロゲン化物）型の中間生成物である、カルベノイドの形成を通して起こり、それはシクロプロパン化反応中に生成され、消費される。この反応の改良はFurukawaにより(Furukawa, J.; Kawabata, N.; Nishimura, J. Tetrahedron 1968, 24, 53 - 58)、およびのちにFriedrichらにより紹介され、２ヨウ化メタンを２臭化メタンで置き換えた。
【０００３】
後者のカルベノイド前駆体は高価でないばかりでなく、好ましくないヨウ素およびヨウ化物の廃棄物を回避する。しかしながら、２臭化メタンの使用は、この反応において２ヨウ化メタンより反応性が低いという不利を有する。カルベノイドの形成のために亜鉛−銅カップル（zinc-copper couple）を活性化させるために、超音波または添加物、例えばハロゲン化銅およびハロゲン化アセチルなどの添加物の使用が必要である(Friedrich, E. C.; Niyati-Shirkhodaee, F. J. Org. Chem. 1991, 56, 2202 - 2205)。製造が後者の方法を利用する化合物の例は
【化１】
であり、フレグランス成分としてよく商品化されている分子である（EP 0 801 049を参照のこと）。しかしながら、この方法の残りの不利は、環境に不都合な亜鉛および銅を基礎とする廃棄物を生成することである。
【０００４】
これらの不利を避ける１つの理論上の可能性は、２臭化メタンおよびトリアルキルアルミニウム化合物の組み合わせである。しかしながら、これは今までは実行可能な選択肢と見なされていなかった。例えば、彼の論文で、J. Org. Chem. 1991, 56, 2202 - 2205において、Friedrichは、「・・・ＣＨ２Ｂｒ２の使用のみを（シクロプロパン化に対して）亜鉛／銅手順を採用するときに試験した、なぜなら、ＺｎＥｔ２またはＡｌＥｔ３とともには２臭化メタンは反応すると報告されていなかったからである」と述べた。理論上の可能性はEP 0 801 049で言及されたが、それをどのように達成するかに関しての教示を提供しなかった。
【発明の開示】
【０００５】
ある金属化合物を触媒量で添加する場合、シクロプロパン化反応において、２臭化メタンおよびトリアルキルアルミニウム化合物を効率的に利用することができるということが見出された。
【０００６】
それゆえ、本発明は置換アルケンのシクロプロパン化のための方法を提供し、トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物類以外のルイス酸類、メタロセン類および金属カルボニル複合体からなる群から選択された金属化合物の触媒量存在下の、２臭化メタンおよびトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物から生成される、カルベノイドとのアルケンの反応を含む。
【０００７】
「触媒量」により、１モル当量より多い反応物質とともに、結果として１モル当量より多い生成物が得られる、１モル当量より少ない金属化合物の量を意味する。
【０００８】
この方法により、生成物のよい産生を得られるだけでなく、亜鉛および銅含有残留物がなくなる。金属化合物により得られる利点は、シクロプロパン化反応の反応率が増強されることであり、そのため２臭化メタンおよびトリアルキルアルミニウムの使用を少なくさせ、ならびに、著しく反応温度を低下させる。
【０００９】
Ｃ２〜Ｃ８アルキル部分は、アルカン類、置換アルカン類、シクロアルカン類および置換シクロアルカン類を含んでもよい。（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルアルミニウム化合物は、好ましくはトリイソブチルアルミニウム（ＴＩＢＡ）である。
【００１０】
前記の方法は電子豊富なアルケン類に適用できる。かかるアルケン類の例は、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換アルケン類を含む。置換基類を飽和または不飽和アルキルおよびアリール基類から選択してもよく、それら自体は官能基類、例えば（限定しないが）酸類、エステル類、アルコール類、エーテル類、アリルアルコール類、アリルエーテル類、アミン類、アリルアミン類、イミン類、アルケン類、アルデヒド類、シクロプロパン類およびケトン類などから選択してもよい。本発明が特によく機能するアルケン類は、３〜２０の炭素またはヘテロ原子のサイズの環の環構造に組み込まれたアルケンを含む、少なくとも３つの置換基を有するアルケンであり、環自体を、例えば、上述と同様の置換基で置換することができる。
【００１１】
同一分子中の反応性アルケン類および非反応性アルケン類の組み合わせを含む、本発明のシクロプロパン化反応を受けるアルケンの例は、以下の構造のものを含む：
【化２】
【００１２】
アルケン類はまた、同じ分子中に、電子が豊富でないアルケン部位またはそのアリル基の部位に官能基を含むアルケン類であってもよく、アルキルアルミニウム化合物との複合体形成を受け、例えば、
【化３】
このようにして、アルケンをシクロプロパン化に対して立体的に防御する。これらの非反応性のアルケン類の例は、アリル基のアルコール類、アリル基のアミン類、ならびに共役カルボニル化合物類、共役ニトリル類、共役イミン類および共役オキシム類などの電子防御アルケン類などである。これらの非反応性アルケン類が、電子の豊富な反応性のものと同じ分子内で組合される場合、高い化学選択性で後者のみがシクロプロパン化を受ける。
【００１３】
存在が本発明の機能に不可欠な金属化合物類は、トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物類以外のメタロセン類、金属カルボニル複合体およびルイス酸類からなる群から選択される。これらの金属化合物の１つまたは２つ以上を、用いることができる。トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物類は、自体は弱ルイス酸類であるが、それらは単独では本発明の利点をもたらさず、ルイス酸が金属化合物として望ましいとき、これらのトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム類以外のルイス酸類を添加しなければならない。
【００１４】
これらの金属化合物の使用によりもたらされる割合の増強は、わずかから非常にわずかまでにわたる。効率的なルイス酸の例は、ＦｅＣｌ２およびＦｅＣｌ３を含み、アルケンのシクロプロパン化（開始材料）に関し、０．０１〜３０％、好ましくは１〜１０％の濃度で用いる。効率的なメタロセン類の例は、少なくとも１つのシクロペンタジニエル−リガンドであり、例えば、３塩化シクロペンタヂエニルチタンＣｐＴｉＣｌ３またはシクロペンタヂエニル鉄ジカルボニル二量体［ＣｐＦｅ（ＣＯ）２］２であり、これらを上記の濃度で用いる。金属カルボニル複合体の例は、ペンタカルボニル鉄Ｆｅ（ＣＯ）５である。前記の添加は、反応をより少量の２臭化メタン、典型的には３０当量の代わりに２０モル当量で、およびより低い温度で可能にする利点を有し、８５℃を越える反応物質の発熱分解が可能となるため、そのため、安全の限界が増加する。例えば、ＦｅＣｌ３とともに、この反応は次のように進行する。
【化４】
【００１５】
好ましい態様において、剰余の２臭化メタンを回収する。本発明の機能には必須ではないが、かかる回収により費用が少なくなり、前記の方法を工業的に有望なものとする。前記の回収を以下のステップで実行する；
（ｉ） 反応混合物に水性塩基を−１０〜０℃の温度で添加する；
（ｉｉ） 生成した２つの相の混合物を室温までゆっくりと加温する；
（ｉｉｉ） 相を分離する；
（ｉｖ） イソプロパノールを有機相に添加する；および
（ｖ） 共沸で乾燥し、減圧下で２臭化メタンを蒸発させる。
【００１６】
典型的な例において、好まれるＴＩＢＡを用い、回収を以下のステップにより達成する；
（ｉ） 反応混合物を水性塩基（好ましくは２５％ＮａＯＨ）に−１０〜０℃の温度で添加する。イソブタンをイソブチルアルミニウム試薬から切断し、残存物を標的容器内で液化させる。
（ｉｉ） 生成した２相混合物をゆっくりと攪拌下で室温まで加温する。このようにして、ガス状のイソブタンの放出が起こり、それを冷却装置内で回収する。
（ｉｉｉ） 相を分離し、イソプロパノールを有機相へ添加したのちに、有機相を共沸で乾燥し、剰余２臭化メタンを減圧下で蒸発させ、最終的に蒸留により精製する。
【００１７】
本発明での望ましい方法により、電子豊富なオレフィン類のシクロプロパン化を安価で効率的な方法でできるようにする。アルミニウムおよび鉄含有廃棄物は環境的には相対的に低い懸念事項となり、溶媒２臭化メタンをリサイクルでき、回収イソブタンを他の目的に用いたり燃焼させたりできる。
【００１８】
前記の方法は、フレーバーおよびフレグランス成分の相対的に容易で高価でない製造を含む、多くの用途を有する。
今、本発明を以下の非限定の例を参照にしてさらに記載する。
【００１９】
例１：
カンフォレンアルコールのシクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−エタノール
【化５】
２臭化メタン（７２ｍｌ）中のカンフォレンアルコール(EP 0 116 903)（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、冷却（１０〜２０℃）下で純粋なＴＩＢＡ（６．５ ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）とともにシリンジを介して処理した。１５分の攪拌後、無水ＦｅＣｌ３（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、次いで純粋なＴＩＢＡ（３９ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。
【００２０】
混合物を３時間、２５℃で攪拌し、そののち−１０〜０℃に冷却し、二本針を介して、２５％ＮａＯＨへと−１０〜０℃で吸い上げた。攪拌下で、二相混合物を室温までゆっくりと加温した。相を分離した。有機相を４％シュウ酸で、次いで濃縮ＮａＨＣＯ３でｐＨが〜８になるまでずっと洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させたのち、油性残留物をbulb-to-bulb蒸留し（ｂｐ １０８℃／０．１Ｔｏｒｒ）、７．３ｇ（８５％）の無色油を得た。
【００２１】
【化６】
【００２２】
例２：
ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（１，２，２，５−テトラメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルメチル）−シクロプロピル］メタノール。
【化７】
（ｉ） 前駆体の製造：ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（２，２，３，４−テトラメチル−シクロペント−３−エニルメチル）−シクロプロピル］メタノール：
【化８】
ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（２，２，３−トリメチル−シクロペント−３−エニルメチル）−シクロプロピル］−メタノール（ｄｒ＝１：１）(Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349 - 1358)（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（４．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）および数滴の濃ＨＣｌ（５０ｍｇ）を４時間、２５℃で攪拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加したのち、有機相を濃ＮａＨＣＯ３および濃ＮａＣｌでｐＨ＝７になるまで洗浄した。ＭｇＳＯ４上での乾燥、ろ過そして蒸発により、１４ｇ（９３％）の粗ＴＨＰ−エーテルを油として得（４異性体、９３％純度、およびＧＣ／ＭＳによりＭ＝２９２）、さらなる精製なしで次のエポキシ化を受けた。
【００２３】
このようにして得られた粗ＴＨＰ−エーテル（１１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。無水Ｎａ２ＣＯ３（５．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）の添加ののちに、混合物を熱して４２℃にし、４０％過酢酸（１０ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を２時間にわたって添加した。前記反応物をさらに１時間、この温度で攪拌した。水（５０ｍｌ）を注意深く添加し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を、１０％ＮａＯＨおよび水でｐＨ＝７になるまで洗浄した。ＭｇＳＯ４上での乾燥、ろ過そして蒸発により、１２．３ｇ（８７％）の粗ＴＨＰ保護エポキシドを油として得（４異性体、８７％純度およびＧＣ／ＭＳによりＭ＝３０８）、さらなる精製なしで次のグリニャール添加／除去ステップを受けた。
【００２４】
このようにして得られたＴＨＰ保護エポキシド（８．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９４ｍｌ、０．２８ｍｏｌ）中の３Ｍ塩化メチルマグネシウムで処理した。７０℃で３日間ののち、溶液をＮＨ４Ｃｌ上に０℃で注ぐ。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル抽出およびｐＨ＝７になるまでの水での有機相の洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥、ろ過および蒸発により、１０ｇのオレンジ油を得、それをメタノール（１０ｇ）およびパラ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）で処理する。２５℃で１６時間ののち、メタノールを蒸発させ、濃ＮａＨＣＯ３およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、相を分離した。ＭｇＳＯ４−乾燥、ろ過および有機相の蒸発により、７ｇのオレンジ油を得、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、溶媒の蒸発およびクーゲルロール(Kugelrohr)蒸留ののち、１．９ｇのｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（２，２，３，４−テトラメチル−シクロペント−３−エニルメチル）−シクロプロピル］−メタノールを無色油として得た（ｄｒ＝１：１、８４％ ＧＣ−純度）。におい：白檀材、実質的。
【００２５】
【化９】
【００２６】
（ｉｉ） シクロプロパン化反応：ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（１，２，２，５−テトラメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルメチル）シクロプロピル］メタノールの製造：
【化１０】
ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（２，２，３，４−テトラメチル−シクロペント−３−エニルメチル）−シクロプロピル］−メタノール（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（３ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）、ＴＩＢＡ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から例１に記載のように製造され、bulb to bulb蒸留（ｂｐ １２８℃／０．２Ｔｏｒｒ）ののちに、０．４６ｇ（８５％）の無色油（ｄｒ＝１：１、９１％ ＧＣ−純度）を得た。におい：白檀材、実質的。
【００２７】
【化１１】
【００２８】
例３：
Nor-Radjanolの末端選択的シクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘクス−３−イル）ブト−２−エン−１−オール
【化１２】
２臭化メタン（１．４ｌ、２０ｍｏｌ）中のNor-Radjanol (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349 - 1358)（１９４ｇ、１ｍｏｌ）へ、純ＴＩＢＡ（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）を冷却下（１０〜２０℃）で二本針を介して添加した。１５分後に、無水ＦｅＣｌ３（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１部分、次いでＴＩＢＡ（６２０ｇ、３．１ｍｏｌ）を二本針を介して添加した。前記混合物を４．５時間、２５℃で攪拌し、冷却して−１０〜０℃にし、冷却（−１０〜０℃）した２５％ＮａＯＨへと二本針を介して吸い上げた。攪拌下（注意！）で、２相混合物をゆっくりと室温へと加温した。
【００２９】
展開したイソブタンを、−７８℃での冷却トラップで回収した。相を分離した。有機相を４％シュウ酸で、次いで濃ＮａＨＣＯ３でｐＨ〜８になるまで洗浄した。イソプロパノール（１１０ｇ、１．８ｍｏｌ）を有機相に添加し、水を減圧下で共沸で除去した。それから、残留無水２臭化メタンを減圧下で除去し、続いて残留物（ｂｐ１６０℃／０．１Ｔｏｒｒ）の蒸留により、１９０ｇ（９３％）の無色油（８６％ ＧＣ−純度、２％ Nor-Radjanol ７％ ｂｉｓ−シクロプロパン化副生成物）を得、その分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、におい）は文献(Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. . Acta 1998, 81, 1349 - 1358)で記載されるものと一致した。
【００３０】
例４：
これは、非金属化合物を用いる比較例である。
溶媒なしのＤＩＢＡＨ還元を介したNor-Radjaldehydeからのｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘクス−３−イル）ブト−２−エン−１−オール
【化１３】
【００３１】
Nor-Radjaldehyde(US 4,052,341)（１９２ｇ、１ｍｏｌ）へ、純ＤＩＢＡＨ（１７９ｍｌ、１ｍｏｌ）を二本針を介して添加し、攪拌した。溶液を３０分間２５℃で攪拌した。２臭化メタン（２．１ｌ、３０ｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で加熱し、純ＴＩＢＡ（５９５ｇ、３ｍｏｌ）を２時間にわたって二本針を介して添加した。反応温度を、わずかな外部冷却により、６５〜７５℃で、さらに２〜４時間の間、完全な変換がＧＣにより同定されるまで維持した。例３に記載されるワークアップにより、２２７ｇ（＞９７％）の粗生成物を、わずかに黄色の油として得、その分析データ（ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、におい）はこの化合物に関し、文献(Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349 - 1358)に記載されるものに一致した。
【００３２】
例１と比較して、ＦｅＣｌ３なしの場合で、より多くのＴＩＢＡおよびジブロモエタンを必要とし、より高い反応温度が必要であると分かった。ＦｅＣｌ３の使用により、より良好で、より経済的な方法を実現した。
【００３３】
例５：
リナロールの末端選択的シクロプロパン化：５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−メチル−ペント−１−エン−３−オール
【化１４】
例１の記載により、リナロール（３１ｇ、０．２ｍｏｌ）、２臭化メタン（２８０ｍｌ）、純ＴＩＢＡ（１４０ｇ、０．７ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（２ｇ、６０ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で６時間の後のワークアップおよび蒸留（ｂｐ ５５℃／０．０５Ｔｏｒｒ）により、２２．５ｇ（６７％）のシクロプロパン化生成物を無色油として得、その分析データはWO 01/006853で記載されるものと一致した。におい：シトラス、グリーン、冷感、金属。
【００３４】
例６： ゲラニオールの末端選択的シクロプロパン化：Ｅ−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−メチル−ペント−２−エン−１−オール
【化１５】
例３の記載により、Ｅ−ゲラニオール（１５４ｇ、１ｍｏｌ）、２臭化メタン（１．４ｌ、２０ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（７００ｇ、３．５ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で７時間後のワークアップにより、１７５ｇのシクロプロパン化生成物（８１％ ＧＣ−純度）を、黄色がかった油として得、蒸留（Ｈ２Ｏ除去）に対して、および長時間においては不安定であった。におい：弱いゲラニオール。
【００３５】
【化１６】
【００３６】
例７：
６−メチル−ヘプト−５−エン−２−オンの還元／シクロプロパン化：４−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−ブタン−２−オール
【化１７】
ＦｅＣｌ３（０．５ｇ、ｍｍｏｌ）を攪拌下で、２臭化メタン（７０ｍｌ、１ｍｏｌ）中の６−メチル−ヘプト−５−エン−２−オン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）に１０〜２０℃で、次いでゆっくりと純ＴＩＢＡ（３８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）をこの温度で添加した。前記混合物を、７時間２５℃で攪拌し、それから注意深く２５％ＮａＯＨに−１０〜０℃で注いだ。例１に記載のワークアップおよび蒸留（ｂｐ ５０℃／０．０７Ｔｏｒｒ）により、４．８ｇ（６７％）の無色油（８０％ ＧＣ−純度、ｄｒ 〜１：１）を得た。分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ）は著作物(Perraud, R; Arnaud, P. Bull. Chem. Soc. Chim. Fr. 1968, 1540 - 1542)に記載のものと一致した。
【００３７】
例８：
イソユージノールのシクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−４−（２−メチル−シクロプロピル）フェノール
【化１８】
例３に記載のようにして、イソユージノール（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ）、２臭化メタン（８５０ｍｌ、１２．２ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（４２２ｇ、２．１５ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（６ｇ、３７ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で７時間ののち（転換 ４４：５６）、混合物を−１０〜０℃に冷却し、二本針を介して２Ｍ ＨＣｌに吸い上げ、−１０〜０℃に冷却した。攪拌下（注意！）で、二相混合物をゆっくりと室温へと加温した。有機相を分離し、５％クエン酸および水でｐＨ＝７にまで洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥、ろ過、溶媒の蒸発、次いで蒸留（ｂｐ ６５℃／０．０３Ｔｏｒｒ）により、５０．１ｇ（４６％）のシクロプロパン化生成物を、無色油（９３％ ＧＣ−純度）として得た。分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、におい）は、EP 1 269 982でこの化合物に対して記載されるものと一致した。
【００３８】
例９：
ユージノールのシクロプロパン化：４−シクロプロピルメチル−２−メトキシ−フェノール
【化１９】
例８で記載のように、ユージノール（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）、２臭化メタン（４２５ｍｌ、６．１ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（２１２ｇ、１．０６ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）より製造した。混合は、例８に記載の２５℃で２０時間後（５７：４３ 転換）のワークアップであった。７５℃／０．０３Ｔｏｒｒの蒸留により、基質（ｂｐ ７５℃、０．０３Ｔｏｒｒ）を分離し、２１ｇ（４１ｇ）の後者の化合物を無色油として得、その分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、におい）はEP 1 269 982に記載のものと一致した。
【００３９】
例１０：
ゲラン酸エチルエステルの末端選択的シクロプロパン化：Ｅ−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−メチル−ペント−２−エノイック酸エチルエステル
【化２０】
例７に記載のように、無水ＦｅＣｌ３（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ゲラン酸エチルエステル（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（３１ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）および純ＴＩＢＡ（１７ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃での６時間ののちの、例１に記載のワークアップ、およびクゲルロール蒸留（ｂｐ ９２℃／０．２Ｔｏｒｒ）により、１．２ｇ（５２％）の無色油を得た。におい：果実味、梨。
【００４０】
【化２１】
【００４１】
例１１：
Ｅ／Ｚ−ゲラニトリル（Ｇｅｒａｎｉｔｒｉｌｅ）のシクロプロパン化：Ｅ／Ｚ−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−メチル−ペント−２−エンニトリル。
【化２２】
例７に記載のようにではあるが、２周期で、Ｅ／Ｚ−ゲラニトリル（ｄｒ＝１：１）（７７ｇ、０．５２ｍｏｌ）、２臭化メタン（２×７２０ｍｌ、１０．３ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（２×３５８ｇ、１．８ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（２×５ｇ、３０ｍｍｏｌ）より製造した。例１に記載の、２５℃で１７時間ののちのワークアップ、および蒸留（ｂｐ ９５℃／０．０６Ｔｏｒｒ）（第２サイクルのあと）により、５０ｇ（５９ｇ）のシクロプロパン化生成物（７１％ ＧＣ−純度、８％アルデヒド、１１％アルコール、ｄｒ＝１：１）を、無色油として得た。
【００４２】
【化２３】
におい：ヘスペリジン用、力強い、新鮮、ゲラニトリル
【００４３】
例１２：
Ｅ−アンブレットリドのシクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−８−オキサ−ビシクロ［１５．１．０］オクタデカン−９−オン
【化２４】
例７に記載のようにではあるが、２サイクルで、Ｅ−アンブレットリド（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（２×１１０ｍｌ、１．６ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（２×４７ｇ、０．２４ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（２×０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）より製造した。例１に記載の、２５℃で６時間後のワークアップ、および蒸留（ｂｐ１３０℃／０．０４Ｔｏｒｒ）（第２サイクル後）、６．６ｇ（３０％）のシクロプロパン化生成物（９７％ ＧＣ−純度）を無色油として得た。
【００４４】
【化２５】
【００４５】
例１３：
Nirvanolide（登録商標）のシクロプロパン化：ｃｉｓ−３−メチル−６−オキサ−ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−７−オン。
【化２６】
例７に記載のように、Nirvanolide (Frater, G.; Helmlinger, D.; Mueller, U. Givaudan-Roure (International) S.A., 1999, EP 908455)（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（２３５ｍｌ、３．３５ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で５時間後の、例１に記載のワークアップ、および蒸留（ｂｐ １００℃／０．０３Ｔｏｒｒ）により、８ｇ（３８％）のシクロプロパン化生成物を無色油として得た。におい：麝香様、金属、粉末様。
【００４６】
【化２７】
【００４７】
例１４：
ｔｒａｎｓ−３−（２−エトキシメチル−２−メチル−シクロプロピルメチル）−１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン。
【化２８】
（ｉ） 前駆体の製造：Ｅ−４−（４−エトキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−１，５，５−トリメチル−シクロペンテン：
【化２９】
【００４８】
非水性テトラヒドロフラン（４００ ｍｌ）中のNor-Radjanol (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M. Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349 - 1358)（６０ｇ、０．３ｍｏｌ）およびヨウ化エチル（７３ｍｌ、０．４７ｍｏｌ）の水溶液を、−５０℃に冷却し、５０％ＮａＨ（２０ｇ、０．４２ｍｏｌ）を一部分添加する。攪拌下混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、冷却したで発熱が停止するまで冷却下でこの温度で保つ。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの希釈ののち、水を注意深く添加した。有機相を分離し、水でｐＨ＝７まで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過および減圧下の溶媒の蒸発により、７６ｇの残留物を得、蒸留（ｂｐ ６５℃／０．０３Ｔｏｒｒ）により６１ｇ（８９％）の無色油を得た。におい：土様、田舎風、緑。
【００４９】
【化３０】
【００５０】
（ｉｉ） Ｅ−４−（４−エトキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−１，５，５−トリメチル−シクロペンテンのシクロプロパン化： ｔｒａｎｓ−３−（２−エトキシメチル−２−メチル−シクロプロピルメチル）−１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン。
【化３１】
例７に記載のようにして、Ｅ−４−（４−エトキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−１，５，５−トリメチル−シクロペンテン、２臭化メタン（２８ｍｌ、０．４ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で１．５時間ののち、例１に記載のワークアップ、およびクーゲルロール蒸留（ｂｐ １００℃／０．０７Ｔｏｒｒ）により、０．９ｇ（５２ｇ）のｂｉｓ−シクロプロパン化生成物を無色油として得た（ｄｒ＝ １：１）。
【００５１】
【化３２】
【００５２】
例１５：
Ｚ−シクロドデカンのシクロプロパン化：ｃｉｓ−ビシクロ［１０．１．０］トリデカン
【化３３】
例７に記載のように、Ｚ−シクロドデカン（Ｅ／Ｚ＝３：１）（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（１４ｍｌ、０．２ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（７．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で２時間ののち、例１に記載のワークアップおよびクーゲルロール蒸留（ｂｐ．６０℃／０．０７Ｔｏｒｒ）により、１．５ｇ（８３％）のシクロプロパン化生成物を無色油として得（シス／トランス＝３：１）、その分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ）は文献(O'Connor, E. J.; Brandt, S.; Helquist, P.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3739 - 3747)に記載のものと一致した．
【００５３】
例１６：
Nor-Radjanolの［ＣｐＦｅ（ＣＯ）２］２−触媒シクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘクス−３−イル）ブト−２−エン−１−オール。
例３に記載のように、Nor-Radjanol（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（１４ｍｌ、０．２ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（８．８ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）より、および例のＦｅＣｌ３の代わりに、シクロペンタジエニル鉄ジカルボニル二量体［ＣｐＦｅ（ＣＯ）２］２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とともに、製造した。２５℃での３時間後のワークアップ、シリカゲルろ過およびbulb-to-bulb蒸留により、１．９ｇ（９１％）の無色油（８５％ ＧＣ−純度）を得、その分析データは例３で得られた同じ生成物に対して記載されたものと一致した。
【００５４】
例１７：
Nor-RadjanolのＣｐＴｉＣｌ３−触媒シクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘクス−３−イル）ブト−２−エン−１−オール。
例３に記載のように、Nor-Radjanol（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（１４ｍｌ、０．２ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（８．８ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）より、および例のＦｅＣｌ３の代わりに３塩化シクロペンタジエニルチタンＣｐＴｉＣｌ３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とともに、製造した。２５℃での３時間ののちのワークアップおよびbulb-to-bulb蒸留により、１．８ｇ（８５％）の無色油（７７％ ＧＣ−純度）を得、その分析データは例３で得られた同じ化合物に対して記載されたものと一致した。
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロプロパン化化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的なシクロプロパン化反応は、２ヨウ化メタンおよびＺｎ（Ｃｕ）を用いるSimmons-Smith反応である（Simmons, H. E; Cairns, T. L.; Vladuchick, S. A.; Hoiness, C. M. Org. React. (N. Y.) 1973, 20, 1 - 131を参照のこと）。前記反応は、Ｍ−ＣＨ２−Ｘ（Ｍ＝金属、Ｘ＝ハロゲン化物）型の中間生成物である、カルベノイドの形成を通して起こり、それはシクロプロパン化反応中に生成され、消費される。この反応の改良はFurukawaにより(Furukawa, J.; Kawabata, N.; Nishimura, J. Tetrahedron 1968, 24, 53 - 58)、およびのちにFriedrichらにより紹介され、２ヨウ化メタンを２臭化メタンで置き換えた。
【０００３】
後者のカルベノイド前駆体は高価でないばかりでなく、好ましくないヨウ素およびヨウ化物の廃棄物を回避する。しかしながら、２臭化メタンの使用は、この反応において２ヨウ化メタンより反応性が低いという不利を有する。カルベノイドの形成のために亜鉛−銅カップル（zinc-copper couple）を活性化させるために、超音波または添加物、例えばハロゲン化銅およびハロゲン化アセチルなどの添加物の使用が必要である(Friedrich, E. C.; Niyati-Shirkhodaee, F. J. Org. Chem. 1991, 56, 2202 - 2205)。製造が後者の方法を利用する化合物の例は
【化１】
であり、フレグランス成分としてよく商品化されている分子である（EP 0 801 049を参照のこと）。しかしながら、この方法の残りの不利は、環境に不都合な亜鉛および銅を基礎とする廃棄物を生成することである。
【０００４】
これらの不利を避ける１つの理論上の可能性は、２臭化メタンおよびトリアルキルアルミニウム化合物の組み合わせである。しかしながら、これは今までは実行可能な選択肢と見なされていなかった。例えば、彼の論文で、J. Org. Chem. 1991, 56, 2202 - 2205において、Friedrichは、「・・・ＣＨ２Ｂｒ２の使用のみを（シクロプロパン化に対して）亜鉛／銅手順を採用するときに試験した、なぜなら、ＺｎＥｔ２またはＡｌＥｔ３とともには２臭化メタンは反応すると報告されていなかったからである」と述べた。理論上の可能性はEP 0 801 049で言及されたが、それをどのように達成するかに関しての教示を提供しなかった。
【発明の開示】
【０００５】
ある金属化合物を触媒量で添加する場合、シクロプロパン化反応において、２臭化メタンおよびトリアルキルアルミニウム化合物を効率的に利用することができるということが見出された。
【０００６】
それゆえ、本発明は置換アルケンのシクロプロパン化のための方法を提供し、トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物類以外のルイス酸類、メタロセン類および金属カルボニル複合体からなる群から選択された金属化合物の触媒量存在下の、２臭化メタンおよびトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物から生成される、カルベノイドとのアルケンの反応を含む。
【０００７】
「触媒量」により、１モル当量より多い反応物質とともに、結果として１モル当量より多い生成物が得られる、１モル当量より少ない金属化合物の量を意味する。
【０００８】
この方法により、生成物のよい産生を得られるだけでなく、亜鉛および銅含有残留物がなくなる。金属化合物により得られる利点は、シクロプロパン化反応の反応率が増強されることであり、そのため２臭化メタンおよびトリアルキルアルミニウムの使用を少なくさせ、ならびに、著しく反応温度を低下させる。
【０００９】
Ｃ２〜Ｃ８アルキル部分は、アルカン類、置換アルカン類、シクロアルカン類および置換シクロアルカン類を含んでもよい。（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルアルミニウム化合物は、好ましくはトリイソブチルアルミニウム（ＴＩＢＡ）である。
【００１０】
前記の方法は電子豊富なアルケン類に適用できる。かかるアルケン類の例は、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換アルケン類を含む。置換基類を飽和または不飽和アルキルおよびアリール基類から選択してもよく、それら自体は官能基類、例えば（限定しないが）酸類、エステル類、アルコール類、エーテル類、アリルアルコール類、アリルエーテル類、アミン類、アリルアミン類、イミン類、アルケン類、アルデヒド類、シクロプロパン類およびケトン類などから選択してもよい。本発明が特によく機能するアルケン類は、３〜２０の炭素またはヘテロ原子のサイズの環の環構造に組み込まれたアルケンを含む、少なくとも３つの置換基を有するアルケンであり、環自体を、例えば、上述と同様の置換基で置換することができる。
【００１１】
同一分子中の反応性アルケン類および非反応性アルケン類の組み合わせを含む、本発明のシクロプロパン化反応を受けるアルケンの例は、以下の構造のものを含む：
【化２】
【００１２】
アルケン類はまた、同じ分子中に、電子が豊富でないアルケン部位またはそのアリル基の部位に官能基を含むアルケン類であってもよく、アルキルアルミニウム化合物との複合体形成を受け、例えば、
【化３】
このようにして、アルケンをシクロプロパン化に対して立体的に防御する。これらの非反応性のアルケン類の例は、アリル基のアルコール類、アリル基のアミン類、ならびに共役カルボニル化合物類、共役ニトリル類、共役イミン類および共役オキシム類などの電子防御アルケン類などである。これらの非反応性アルケン類が、電子の豊富な反応性のものと同じ分子内で組合される場合、高い化学選択性で後者のみがシクロプロパン化を受ける。
【００１３】
存在が本発明の機能に不可欠な金属化合物類は、トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物類以外のメタロセン類、金属カルボニル複合体およびルイス酸類からなる群から選択される。これらの金属化合物の１つまたは２つ以上を、用いることができる。トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物類は、自体は弱ルイス酸類であるが、それらは単独では本発明の利点をもたらさず、ルイス酸が金属化合物として望ましいとき、これらのトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム類以外のルイス酸類を添加しなければならない。
【００１４】
これらの金属化合物の使用によりもたらされる割合の増強は、わずかから非常にわずかまでにわたる。効率的なルイス酸の例は、ＦｅＣｌ２およびＦｅＣｌ３を含み、アルケンのシクロプロパン化（開始材料）に関し、０．０１〜３０％、好ましくは１〜１０％の濃度で用いる。効率的なメタロセン類の例は、少なくとも１つのシクロペンタジニエル−リガンドであり、例えば、３塩化シクロペンタヂエニルチタンＣｐＴｉＣｌ３またはシクロペンタヂエニル鉄ジカルボニル二量体［ＣｐＦｅ（ＣＯ）２］２であり、これらを上記の濃度で用いる。金属カルボニル複合体の例は、ペンタカルボニル鉄Ｆｅ（ＣＯ）５である。前記の添加は、反応をより少量の２臭化メタン、典型的には３０当量の代わりに２０モル当量で、およびより低い温度で可能にする利点を有し、８５℃を越える反応物質の発熱分解が可能となるため、そのため、安全の限界が増加する。例えば、ＦｅＣｌ３とともに、この反応は次のように進行する。
【化４】
【００１５】
好ましい態様において、剰余の２臭化メタンを回収する。本発明の機能には必須ではないが、かかる回収により費用が少なくなり、前記の方法を工業的に有望なものとする。前記の回収を以下のステップで実行する；
（ｉ） 反応混合物に水性塩基を−１０〜０℃の温度で添加する；
（ｉｉ） 生成した２つの相の混合物を室温までゆっくりと加温する；
（ｉｉｉ） 相を分離する；
（ｉｖ） イソプロパノールを有機相に添加する；および
（ｖ） 共沸で乾燥し、減圧下で２臭化メタンを蒸発させる。
【００１６】
典型的な例において、好まれるＴＩＢＡを用い、回収を以下のステップにより達成する；
（ｉ） 反応混合物を水性塩基（好ましくは２５％ＮａＯＨ）に−１０〜０℃の温度で添加する。イソブタンをイソブチルアルミニウム試薬から切断し、残存物を標的容器内で液化させる。
（ｉｉ） 生成した２相混合物をゆっくりと攪拌下で室温まで加温する。このようにして、ガス状のイソブタンの放出が起こり、それを冷却装置内で回収する。
（ｉｉｉ） 相を分離し、イソプロパノールを有機相へ添加したのちに、有機相を共沸で乾燥し、剰余２臭化メタンを減圧下で蒸発させ、最終的に蒸留により精製する。
【００１７】
本発明での望ましい方法により、電子豊富なオレフィン類のシクロプロパン化を安価で効率的な方法でできるようにする。アルミニウムおよび鉄含有廃棄物は環境的には相対的に低い懸念事項となり、溶媒２臭化メタンをリサイクルでき、回収イソブタンを他の目的に用いたり燃焼させたりできる。
【００１８】
前記の方法は、フレーバーおよびフレグランス成分の相対的に容易で高価でない製造を含む、多くの用途を有する。
今、本発明を以下の非限定の例を参照にしてさらに記載する。
【００１９】
例１：
カンフォレンアルコールのシクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−エタノール
【化５】
２臭化メタン（７２ｍｌ）中のカンフォレンアルコール(EP 0 116 903)（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、冷却（１０〜２０℃）下で純粋なＴＩＢＡ（６．５ ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）とともにシリンジを介して処理した。１５分の攪拌後、無水ＦｅＣｌ３（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、次いで純粋なＴＩＢＡ（３９ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。
【００２０】
混合物を３時間、２５℃で攪拌し、そののち−１０〜０℃に冷却し、二本針を介して、２５％ＮａＯＨへと−１０〜０℃で吸い上げた。攪拌下で、二相混合物を室温までゆっくりと加温した。相を分離した。有機相を４％シュウ酸で、次いで濃縮ＮａＨＣＯ３でｐＨが〜８になるまでずっと洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させたのち、油性残留物をbulb-to-bulb蒸留し（ｂｐ １０８℃／０．１Ｔｏｒｒ）、７．３ｇ（８５％）の無色油を得た。
【００２１】
【化６】
【００２２】
例２：
ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（１，２，２，５−テトラメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルメチル）−シクロプロピル］メタノール。
【化７】
（ｉ） 前駆体の製造：ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（２，２，３，４−テトラメチル−シクロペント−３−エニルメチル）−シクロプロピル］メタノール：
【化８】
ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（２，２，３−トリメチル−シクロペント−３−エニルメチル）−シクロプロピル］−メタノール（ｄｒ＝１：１）(Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349 - 1358)（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（４．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）および数滴の濃ＨＣｌ（５０ｍｇ）を４時間、２５℃で攪拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加したのち、有機相を濃ＮａＨＣＯ３および濃ＮａＣｌでｐＨ＝７になるまで洗浄した。ＭｇＳＯ４上での乾燥、ろ過そして蒸発により、１４ｇ（９３％）の粗ＴＨＰ−エーテルを油として得（４異性体、９３％純度、およびＧＣ／ＭＳによりＭ＝２９２）、さらなる精製なしで次のエポキシ化を受けた。
【００２３】
このようにして得られた粗ＴＨＰ−エーテル（１１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。無水Ｎａ２ＣＯ３（５．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）の添加ののちに、混合物を熱して４２℃にし、４０％過酢酸（１０ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を２時間にわたって添加した。前記反応物をさらに１時間、この温度で攪拌した。水（５０ｍｌ）を注意深く添加し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を、１０％ＮａＯＨおよび水でｐＨ＝７になるまで洗浄した。ＭｇＳＯ４上での乾燥、ろ過そして蒸発により、１２．３ｇ（８７％）の粗ＴＨＰ保護エポキシドを油として得（４異性体、８７％純度およびＧＣ／ＭＳによりＭ＝３０８）、さらなる精製なしで次のグリニャール添加／除去ステップを受けた。
【００２４】
このようにして得られたＴＨＰ保護エポキシド（８．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９４ｍｌ、０．２８ｍｏｌ）中の３Ｍ塩化メチルマグネシウムで処理した。７０℃で３日間ののち、溶液をＮＨ４Ｃｌ上に０℃で注ぐ。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル抽出およびｐＨ＝７になるまでの水での有機相の洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥、ろ過および蒸発により、１０ｇのオレンジ油を得、それをメタノール（１０ｇ）およびパラ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）で処理する。２５℃で１６時間ののち、メタノールを蒸発させ、濃ＮａＨＣＯ３およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、相を分離した。ＭｇＳＯ４−乾燥、ろ過および有機相の蒸発により、７ｇのオレンジ油を得、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、溶媒の蒸発およびクーゲルロール(Kugelrohr)蒸留ののち、１．９ｇのｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（２，２，３，４−テトラメチル−シクロペント−３−エニルメチル）−シクロプロピル］−メタノールを無色油として得た（ｄｒ＝１：１、８４％ ＧＣ−純度）。におい：白檀材、実質的。
【００２５】
【化９】
【００２６】
（ｉｉ） シクロプロパン化反応：ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（１，２，２，５−テトラメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルメチル）シクロプロピル］メタノールの製造：
【化１０】
ｔｒａｎｓ−［１−メチル−２−（２，２，３，４−テトラメチル−シクロペント−３−エニルメチル）−シクロプロピル］−メタノール（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（３ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）、ＴＩＢＡ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から例１に記載のように製造され、bulb to bulb蒸留（ｂｐ １２８℃／０．２Ｔｏｒｒ）ののちに、０．４６ｇ（８５％）の無色油（ｄｒ＝１：１、９１％ ＧＣ−純度）を得た。におい：白檀材、実質的。
【００２７】
【化１１】
【００２８】
例３：
Nor-Radjanolの末端選択的シクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘクス−３−イル）ブト−２−エン−１−オール
【化１２】
２臭化メタン（１．４ｌ、２０ｍｏｌ）中のNor-Radjanol (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349 - 1358)（１９４ｇ、１ｍｏｌ）へ、純ＴＩＢＡ（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）を冷却下（１０〜２０℃）で二本針を介して添加した。１５分後に、無水ＦｅＣｌ３（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１部分、次いでＴＩＢＡ（６２０ｇ、３．１ｍｏｌ）を二本針を介して添加した。前記混合物を４．５時間、２５℃で攪拌し、冷却して−１０〜０℃にし、冷却（−１０〜０℃）した２５％ＮａＯＨへと二本針を介して吸い上げた。攪拌下（注意！）で、２相混合物をゆっくりと室温へと加温した。
【００２９】
展開したイソブタンを、−７８℃での冷却トラップで回収した。相を分離した。有機相を４％シュウ酸で、次いで濃ＮａＨＣＯ３でｐＨ〜８になるまで洗浄した。イソプロパノール（１１０ｇ、１．８ｍｏｌ）を有機相に添加し、水を減圧下で共沸で除去した。それから、残留無水２臭化メタンを減圧下で除去し、続いて残留物（ｂｐ１６０℃／０．１Ｔｏｒｒ）の蒸留により、１９０ｇ（９３％）の無色油（８６％ ＧＣ−純度、２％ Nor-Radjanol ７％ ｂｉｓ−シクロプロパン化副生成物）を得、その分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、におい）は文献(Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. . Acta 1998, 81, 1349 - 1358)で記載されるものと一致した。
【００３０】
例４：
これは、非金属化合物を用いる比較例である。
溶媒なしのＤＩＢＡＨ還元を介したNor-Radjaldehydeからのｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘクス−３−イル）ブト−２−エン−１−オール
【化１３】
【００３１】
Nor-Radjaldehyde(US 4,052,341)（１９２ｇ、１ｍｏｌ）へ、純ＤＩＢＡＨ（１７９ｍｌ、１ｍｏｌ）を二本針を介して添加し、攪拌した。溶液を３０分間２５℃で攪拌した。２臭化メタン（２．１ｌ、３０ｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で加熱し、純ＴＩＢＡ（５９５ｇ、３ｍｏｌ）を２時間にわたって二本針を介して添加した。反応温度を、わずかな外部冷却により、６５〜７５℃で、さらに２〜４時間の間、完全な変換がＧＣにより同定されるまで維持した。例３に記載されるワークアップにより、２２７ｇ（＞９７％）の粗生成物を、わずかに黄色の油として得、その分析データ（ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、におい）はこの化合物に関し、文献(Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349 - 1358)に記載されるものに一致した。
【００３２】
例１と比較して、ＦｅＣｌ３なしの場合で、より多くのＴＩＢＡおよびジブロモエタンを必要とし、より高い反応温度が必要であると分かった。ＦｅＣｌ３の使用により、より良好で、より経済的な方法を実現した。
【００３３】
例５：
リナロールの末端選択的シクロプロパン化：５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−メチル−ペント−１−エン−３−オール
【化１４】
例１の記載により、リナロール（３１ｇ、０．２ｍｏｌ）、２臭化メタン（２８０ｍｌ）、純ＴＩＢＡ（１４０ｇ、０．７ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（２ｇ、６０ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で６時間の後のワークアップおよび蒸留（ｂｐ ５５℃／０．０５Ｔｏｒｒ）により、２２．５ｇ（６７％）のシクロプロパン化生成物を無色油として得、その分析データはWO 01/006853で記載されるものと一致した。におい：シトラス、グリーン、冷感、金属。
【００３４】
例６： ゲラニオールの末端選択的シクロプロパン化：Ｅ−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−メチル−ペント−２−エン−１−オール
【化１５】
例３の記載により、Ｅ−ゲラニオール（１５４ｇ、１ｍｏｌ）、２臭化メタン（１．４ｌ、２０ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（７００ｇ、３．５ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で７時間後のワークアップにより、１７５ｇのシクロプロパン化生成物（８１％ ＧＣ−純度）を、黄色がかった油として得、蒸留（Ｈ２Ｏ除去）に対して、および長時間においては不安定であった。におい：弱いゲラニオール。
【００３５】
【化１６】
【００３６】
例７：
６−メチル−ヘプト−５−エン−２−オンの還元／シクロプロパン化：４−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−ブタン−２−オール
【化１７】
ＦｅＣｌ３（０．５ｇ、ｍｍｏｌ）を攪拌下で、２臭化メタン（７０ｍｌ、１ｍｏｌ）中の６−メチル−ヘプト−５−エン−２−オン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）に１０〜２０℃で、次いでゆっくりと純ＴＩＢＡ（３８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）をこの温度で添加した。前記混合物を、７時間２５℃で攪拌し、それから注意深く２５％ＮａＯＨに−１０〜０℃で注いだ。例１に記載のワークアップおよび蒸留（ｂｐ ５０℃／０．０７Ｔｏｒｒ）により、４．８ｇ（６７％）の無色油（８０％ ＧＣ−純度、ｄｒ 〜１：１）を得た。分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ）は著作物(Perraud, R; Arnaud, P. Bull. Chem. Soc. Chim. Fr. 1968, 1540 - 1542)に記載のものと一致した。
【００３７】
例８：
イソユージノールのシクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−４−（２−メチル−シクロプロピル）フェノール
【化１８】
例３に記載のようにして、イソユージノール（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ）、２臭化メタン（８５０ｍｌ、１２．２ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（４２２ｇ、２．１５ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（６ｇ、３７ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で７時間ののち（転換 ４４：５６）、混合物を−１０〜０℃に冷却し、二本針を介して２Ｍ ＨＣｌに吸い上げ、−１０〜０℃に冷却した。攪拌下（注意！）で、二相混合物をゆっくりと室温へと加温した。有機相を分離し、５％クエン酸および水でｐＨ＝７にまで洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥、ろ過、溶媒の蒸発、次いで蒸留（ｂｐ ６５℃／０．０３Ｔｏｒｒ）により、５０．１ｇ（４６％）のシクロプロパン化生成物を、無色油（９３％ ＧＣ−純度）として得た。分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、におい）は、EP 1 269 982でこの化合物に対して記載されるものと一致した。
【００３８】
例９：
ユージノールのシクロプロパン化：４−シクロプロピルメチル−２−メトキシ−フェノール
【化１９】
例８で記載のように、ユージノール（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）、２臭化メタン（４２５ｍｌ、６．１ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（２１２ｇ、１．０６ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）より製造した。混合は、例８に記載の２５℃で２０時間後（５７：４３ 転換）のワークアップであった。７５℃／０．０３Ｔｏｒｒの蒸留により、基質（ｂｐ ７５℃、０．０３Ｔｏｒｒ）を分離し、２１ｇ（４１ｇ）の後者の化合物を無色油として得、その分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、におい）はEP 1 269 982に記載のものと一致した。
【００３９】
例１０：
ゲラン酸エチルエステルの末端選択的シクロプロパン化：Ｅ−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−メチル−ペント−２−エノイック酸エチルエステル
【化２０】
例７に記載のように、無水ＦｅＣｌ３（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ゲラン酸エチルエステル（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（３１ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）および純ＴＩＢＡ（１７ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃での６時間ののちの、例１に記載のワークアップ、およびクゲルロール蒸留（ｂｐ ９２℃／０．２Ｔｏｒｒ）により、１．２ｇ（５２％）の無色油を得た。におい：果実味、梨。
【００４０】
【化２１】
【００４１】
例１１：
Ｅ／Ｚ−ゲラニトリル（Ｇｅｒａｎｉｔｒｉｌｅ）のシクロプロパン化：Ｅ／Ｚ−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−メチル−ペント−２−エンニトリル。
【化２２】
例７に記載のようにではあるが、２周期で、Ｅ／Ｚ−ゲラニトリル（ｄｒ＝１：１）（７７ｇ、０．５２ｍｏｌ）、２臭化メタン（２×７２０ｍｌ、１０．３ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（２×３５８ｇ、１．８ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（２×５ｇ、３０ｍｍｏｌ）より製造した。例１に記載の、２５℃で１７時間ののちのワークアップ、および蒸留（ｂｐ ９５℃／０．０６Ｔｏｒｒ）（第２サイクルのあと）により、５０ｇ（５９ｇ）のシクロプロパン化生成物（７１％ ＧＣ−純度、８％アルデヒド、１１％アルコール、ｄｒ＝１：１）を、無色油として得た。
【００４２】
【化２３】
におい：ヘスペリジン用、力強い、新鮮、ゲラニトリル
【００４３】
例１２：
Ｅ−アンブレットリドのシクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−８−オキサ−ビシクロ［１５．１．０］オクタデカン−９−オン
【化２４】
例７に記載のようにではあるが、２サイクルで、Ｅ−アンブレットリド（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（２×１１０ｍｌ、１．６ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（２×４７ｇ、０．２４ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（２×０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）より製造した。例１に記載の、２５℃で６時間後のワークアップ、および蒸留（ｂｐ１３０℃／０．０４Ｔｏｒｒ）（第２サイクル後）、６．６ｇ（３０％）のシクロプロパン化生成物（９７％ ＧＣ−純度）を無色油として得た。
【００４４】
【化２５】
【００４５】
例１３：
Nirvanolide（登録商標）のシクロプロパン化：ｃｉｓ−３−メチル−６−オキサ−ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−７−オン。
【化２６】
例７に記載のように、Nirvanolide (Frater, G.; Helmlinger, D.; Mueller, U. Givaudan-Roure (International) S.A., 1999, EP 908455)（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（２３５ｍｌ、３．３５ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で５時間後の、例１に記載のワークアップ、および蒸留（ｂｐ １００℃／０．０３Ｔｏｒｒ）により、８ｇ（３８％）のシクロプロパン化生成物を無色油として得た。におい：麝香様、金属、粉末様。
【００４６】
【化２７】
【００４７】
例１４：
ｔｒａｎｓ−３−（２−エトキシメチル−２−メチル−シクロプロピルメチル）−１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン。
【化２８】
（ｉ） 前駆体の製造：Ｅ−４−（４−エトキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−１，５，５−トリメチル−シクロペンテン：
【化２９】
【００４８】
非水性テトラヒドロフラン（４００ ｍｌ）中のNor-Radjanol (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M. Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349 - 1358)（６０ｇ、０．３ｍｏｌ）およびヨウ化エチル（７３ｍｌ、０．４７ｍｏｌ）の水溶液を、−５０℃に冷却し、５０％ＮａＨ（２０ｇ、０．４２ｍｏｌ）を一部分添加する。攪拌下混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、冷却したで発熱が停止するまで冷却下でこの温度で保つ。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの希釈ののち、水を注意深く添加した。有機相を分離し、水でｐＨ＝７まで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過および減圧下の溶媒の蒸発により、７６ｇの残留物を得、蒸留（ｂｐ ６５℃／０．０３Ｔｏｒｒ）により６１ｇ（８９％）の無色油を得た。におい：土様、田舎風、緑。
【００４９】
【化３０】
【００５０】
（ｉｉ） Ｅ−４−（４−エトキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−１，５，５−トリメチル−シクロペンテンのシクロプロパン化： ｔｒａｎｓ−３−（２−エトキシメチル−２−メチル−シクロプロピルメチル）−１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン。
【化３１】
例７に記載のようにして、Ｅ−４−（４−エトキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−１，５，５−トリメチル−シクロペンテン、２臭化メタン（２８ｍｌ、０．４ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で１．５時間ののち、例１に記載のワークアップ、およびクーゲルロール蒸留（ｂｐ １００℃／０．０７Ｔｏｒｒ）により、０．９ｇ（５２ｇ）のｂｉｓ−シクロプロパン化生成物を無色油として得た（ｄｒ＝ １：１）。
【００５１】
【化３２】
【００５２】
例１５：
Ｚ−シクロドデカンのシクロプロパン化：ｃｉｓ−ビシクロ［１０．１．０］トリデカン
【化３３】
例７に記載のように、Ｚ−シクロドデカン（Ｅ／Ｚ＝３：１）（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（１４ｍｌ、０．２ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（７．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）および無水ＦｅＣｌ３（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）より製造した。２５℃で２時間ののち、例１に記載のワークアップおよびクーゲルロール蒸留（ｂｐ．６０℃／０．０７Ｔｏｒｒ）により、１．５ｇ（８３％）のシクロプロパン化生成物を無色油として得（シス／トランス＝３：１）、その分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ）は文献(O'Connor, E. J.; Brandt, S.; Helquist, P.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3739 - 3747)に記載のものと一致した．
【００５３】
例１６：
Nor-Radjanolの［ＣｐＦｅ（ＣＯ）２］２−触媒シクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘクス−３−イル）ブト−２−エン−１−オール。
例３に記載のように、Nor-Radjanol（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（１４ｍｌ、０．２ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（８．８ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）より、および例のＦｅＣｌ３の代わりに、シクロペンタジエニル鉄ジカルボニル二量体［ＣｐＦｅ（ＣＯ）２］２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とともに、製造した。２５℃での３時間後のワークアップ、シリカゲルろ過およびbulb-to-bulb蒸留により、１．９ｇ（９１％）の無色油（８５％ ＧＣ−純度）を得、その分析データは例３で得られた同じ生成物に対して記載されたものと一致した。
【００５４】
例１７：
Nor-RadjanolのＣｐＴｉＣｌ３−触媒シクロプロパン化：ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（１，２，２−トリメチル−ビシクロ−［３．１．０］ヘクス−３−イル）ブト−２−エン−１−オール。
例３に記載のように、Nor-Radjanol（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２臭化メタン（１４ｍｌ、０．２ｍｏｌ）、純ＴＩＢＡ（８．８ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）より、および例のＦｅＣｌ３の代わりに３塩化シクロペンタジエニルチタンＣｐＴｉＣｌ３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とともに、製造した。２５℃での３時間ののちのワークアップおよびbulb-to-bulb蒸留により、１．８ｇ（８５％）の無色油（７７％ ＧＣ−純度）を得、その分析データは例３で得られた同じ化合物に対して記載されたものと一致した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換アルケンのシクロプロパン化の方法であって、触媒量の、トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物以外のルイス酸、メタロセンおよび金属カルボニル複合体からなる群から選択される金属化合物の存在下での、アルケンと２臭化メタンおよびトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物から生成されたカルベノイドとの反応を含む、前記方法。
【請求項２】
トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウムがトリイソブチルアルミニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１〜５モル当量、好ましくは２．５〜３．５当量のトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム試薬を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
５〜１００モル当量の、より好ましくは２５〜３５当量の２臭化メタンを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
金属化合物が、銅ハロゲン化物および鉄ハロゲン化物からなる群から選択されるルイス酸、好ましくはＦｅＣｌ２およびＦｅＣｌ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
金属化合物が、少なくとも１つのシクロペンタジエニルリガンドを含有するメタロセンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アルケンのシクロプロパン化に関し、金属化合物を０．０１〜３０％、好ましくは１〜１０％で用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１０〜２０モル当量の２臭化メタンを用いる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
剰余の２臭化メタンをさらなる使用のために回収する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
回収を以下のステップにより実行する、請求項９に記載の方法：
（ｉ） 反応混合物を水性塩基に−１０〜０℃の温度で添加する；
（ｉｉ） 生成した２相混合物を室温へとゆっくりと加温する；
（ｉｉｉ） 相を分離する；
（ｉｖ） イソプロパノールを有機相に添加する；および
（ｖ） 共沸で乾燥し、減圧下で２臭化メタンを蒸散する。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法によるアルケンのシクロプロパン化を含む、フレーバーまたはフレグランス成分の製造方法。
【請求項１】
置換アルケンのシクロプロパン化の方法であって、触媒量の、トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物以外のルイス酸、メタロセンおよび金属カルボニル複合体からなる群から選択される金属化合物の存在下での、アルケンと２臭化メタンおよびトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム化合物から生成されたカルベノイドとの反応を含む、前記方法。
【請求項２】
トリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウムがトリイソブチルアルミニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１〜５モル当量、好ましくは２．５〜３．５当量のトリ−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキルアルミニウム試薬を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
５〜１００モル当量の、より好ましくは２５〜３５当量の２臭化メタンを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
金属化合物が、銅ハロゲン化物および鉄ハロゲン化物からなる群から選択されるルイス酸、好ましくはＦｅＣｌ２およびＦｅＣｌ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
金属化合物が、少なくとも１つのシクロペンタジエニルリガンドを含有するメタロセンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アルケンのシクロプロパン化に関し、金属化合物を０．０１〜３０％、好ましくは１〜１０％で用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１０〜２０モル当量の２臭化メタンを用いる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
剰余の２臭化メタンをさらなる使用のために回収する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
回収を以下のステップにより実行する、請求項９に記載の方法：
（ｉ） 反応混合物を水性塩基に−１０〜０℃の温度で添加する；
（ｉｉ） 生成した２相混合物を室温へとゆっくりと加温する；
（ｉｉｉ） 相を分離する；
（ｉｖ） イソプロパノールを有機相に添加する；および
（ｖ） 共沸で乾燥し、減圧下で２臭化メタンを蒸散する。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法によるアルケンのシクロプロパン化を含む、フレーバーまたはフレグランス成分の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５２５３２４（Ｐ２００８−５２５３２４Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７１４３（Ｐ２００７−５４７１４３）
【出願日】平成１７年１２月２０日（２００５．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００５／０００７６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６４３６
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０１１０５８４２）ジボダン エス エー (158)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２０日（２００５．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００５／０００７６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６４３６
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０１１０５８４２）ジボダン エス エー (158)
【Ｆターム（参考）】
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