シクロヘキサン誘導体の製造方法
【課題】 ＶＬＡ−４阻害作用と高い安全性を有する医薬品化合物（Ａ）の効率的な製造方法およびその製造中間体を提供する。
【解決手段】 トランス型４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の１，１−ジ置換エチル エステル（１）を出発原料とし、トランスかつ立体特異的ピロリジン環構築方法で製造した重要中間体（１３）を経由し、医薬品化合物（Ａ）を製造する方法を見いだして本発明を完成した。
【化１】
［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。］
【解決手段】 トランス型４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の１，１−ジ置換エチル エステル（１）を出発原料とし、トランスかつ立体特異的ピロリジン環構築方法で製造した重要中間体（１３）を経由し、医薬品化合物（Ａ）を製造する方法を見いだして本発明を完成した。
【化１】
［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物（Ａ）の製造法に関する。より具体的には製造中間体として重要な化合物の立体選択的製造方法および新規重要中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＶＬＡ−４は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現している細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１；ＶＣＡＭ−１）等に対する受容体として働いていることが知られている。
【０００３】
近年、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが報告されている。
【０００４】
例えば、下記の式（Ａ）
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味する。）
で表される化合物は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と高い安全性を有する医薬化合物として期待されている（特許文献１）。
【０００７】
上記化合物（Ａ）を製造するには、下記のトランス型シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体（Ｂ）が重要な製造中間体となる。
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ11は低級アルキル基を意味し、Ｒ6は前記と同義である。）
【００１０】
上記重要中間体（Ｂ）の従来の製造方法としては、以下の３つの方法が知られている（特許文献１〜３、但し、特許文献３は未公開）。
【００１１】
特許文献１の製造方法
【００１２】
【化３】
【００１３】
特許文献２の製造方法
【００１４】
【化４】
【００１５】
特許文献３の製造方法
【００１６】
【化５】
【００１７】
特許文献１および特許文献２の方法では、ベンゼン環の還元反応によりシス型優位なシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を製造し、金属塩基を用いて異性化・加水分解反応を行って、トランス体の比率を向上させ、引き続き再度エステル体に導いた後、シス型およびトランス型シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の混合物をクロマトグラフィーで分離精製するか、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去して得られるアミン体を光学活性スルホン酸を用いる塩分割で所望のトランス型異性体を得ている。これらの製造法は、ベンゼン環の還元反応、シス・トランスの異性化反応、さらに両異性体の分離が必要であり、また不要なシス体の廃棄も必要である。また、特許文献３の方法は、特許文献１および特許文献２の製造方法に比べ、工程数が少ない利点は有するものの、依然として不要なシス異性体を除去するために高性能なシリカゲルカラムクロマトグラフィー装置を用いた分離精製工程を要するという問題点を有している。
【００１８】
特に、上記特許文献１〜３の製造方法は、下記の
【００１９】
【化６】
【００２０】
シスおよびトランス異性体の混合物の分離精製工程が必須であり、大量かつ工業的に重要中間体（Ｂ）を製造する方法としては十分満足できるものではない。
【特許文献１】国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０９９１３６号パンフレット
【特許文献３】特願２００４−１７４４５７号 明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の課題はＶＬＡ−４阻害作用と高い安全性を有する化合物（Ａ）の効率的な製造方法を提供することにある。より詳細に述べるならば、製造中間体として重要な化合物（Ｂ）をトランス特異的に合成する方法を開発し、化合物（Ａ）の効率的な製造方法を提供することにある。
【００２２】
【化７】
【００２３】
（式中、Ｒ6およびＲ11は前記と同義である。）
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者は化合物（Ａ）の効率的な製造方法について鋭意研究した結果、トランス型４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸をｔ−ブチル エステル等の１，１−ジ置換エチル エステルとした化合物（１）を出発原料とすることにより、化合物（Ａ）を製造する各工程においてトランス／シス異性化が起こらず、トランス特異的に化合物（Ａ）を製造する方法を見いだして本発明を完成した。
【００２５】
すなわち本発明は、
１）一般式（１）
【００２６】
【化８】
【００２７】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物に塩基の存在下、（Ｓ）−（＋）−エピハロヒドリンを作用させて、一般式（２）
【００２８】
【化９】
【００２９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
続いて当該化合物（２）を金属触媒の存在下、下記の一般式（Ｃ−１）
【００３０】
【化１０】
【００３１】
（式中、Ｘ3はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉを意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（３）
【００３２】
【化１１】
【００３３】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
次に当該化合物（３）を下記の一般式（Ｃ−２ａ）または（Ｃ−２ｂ）
【００３４】
【化１２】
【００３５】
（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基を意味する。）
で表される環状イミド誘導体との光延反応によって、一般式（４）
【００３６】
【化１３】
【００３７】
（式中、Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（４）をヒドラジン類で処理して、一般式（５）
【００３８】
【化１４】
【００３９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（５）を、下記の一般式（Ｃ−３）
【００４０】
【化１５】
【００４１】
（式中、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｙ1は水酸基、または脱離基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（６）
【００４２】
【化１６】
【００４３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（６）をヨウ素と処理して、一般式（７）
【００４４】
【化１７】
【００４５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（７）を塩基の存在下に、下記の一般式（Ｃ−４）
【００４６】
【化１８】
【００４７】
（式中、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味し、Ｘ4は塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（８）
【００４８】
【化１９】
【００４９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3およびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（８）を加水分解し、一般式（９）
【００５０】
【化２０】
【００５１】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（９）と、下記の一般式（Ｃ−５）
【００５２】
【化２１】
【００５３】
（式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物との光延反応で、一般式（１０）
【００５４】
【化２２】
【００５５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ5は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１０）を加水分解して、下記の一般式（１１）
【００５６】
【化２３】
【００５７】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１１）を塩基の存在下に、下記一般式（Ｃ−６）
【００５８】
【化２４】
【００５９】
（式中、Ｘ5はハロゲン原子を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１２）
【００６０】
【化２５】
【００６１】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１２）を接触還元して、一般式（１３）
【００６２】
【化２６】
【００６３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
【００６４】
２）また、一般式（１３）
【００６５】
【化２７】
【００６６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を、下記一般式（１４）
【００６７】
【化２８】
【００６８】
（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ2は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１５）
【００６９】
【化２９】
【００７０】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１５）を酸処理して、一般式（Ａ）
【００７１】
【化３０】
【００７２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
【００７３】
３）また、一般式（１３）
【００７４】
【化３１】
【００７５】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を、下記一般式（１６）
【００７６】
【化３２】
【００７７】
（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ3は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１７）
【００７８】
【化３３】
【００７９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味する。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１７）を、下記一般式（１８）
【００８０】
【化３４】
【００８１】
（式中、Ｙ4は水酸基又は脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１５）
【００８２】
【化３５】
【００８３】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１５）を酸処理して、一般式（Ａ）
【００８４】
【化３６】
【００８５】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供するものである。
【００８６】
４）さらに、本発明は、シス／トランス混合物である一般式（１ａ）
【００８７】
【化３７】
【００８８】
（式中、Ｒ10は、低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を塩基の存在下に、下記一般式（Ｃ−７）
【００８９】
【化３８】
【００９０】
（式中、Ｘ6はハロゲン原子を意味し、Ｒ7は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基を意味する。）
で表される化合物と反応させて、一般式（１９）
【００９１】
【化３９】
【００９２】
（式中、Ｒ7およびＲ10は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１９）を塩基処理によりシス／トランスの異性化を行った後、エステルをアルカリ加水分解して、一般式（２０）
【００９３】
【化４０】
【００９４】
（式中、Ｒ7は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２０）を、下記の一般式（Ｃ−８ａ）または（Ｃ−８ｂ）
【００９５】
【化４１】
【００９６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（２１）
【００９７】
【化４２】
【００９８】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ7は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２１）を接触還元後、トランス異性体をクロマトグラフィーにて分離精製して、一般式（１）
【００９９】
【化４３】
【０１００】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
【０１０１】
５）また、本発明は、一般式（１ｂ）
【０１０２】
【化４４】
【０１０３】
で表される化合物を、下記の一般式（Ｃ−８ａ）または（Ｃ−８ｂ）
【０１０４】
【化４５】
【０１０５】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（２２）
【０１０６】
【化４６】
【０１０７】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２２）を下記の一般式（Ｃ−９）
【０１０８】
【化４７】
【０１０９】
（式中、Ｒ9は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物との光延反応で、一般式（２３）
【０１１０】
【化４８】
【０１１１】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ9は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２３）をアルカリ加水分解して、一般式（１）
【０１１２】
【化４９】
【０１１３】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
【０１１４】
６）また、本発明は、以下の一般式（１）〜（１１）
【０１１５】
【化５０】
【０１１６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する；
Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味する；
Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する；
Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する；
Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物を提供する。
【０１１７】
７）さらに、本発明は、一般式（Ｃ−２ｂ）のＲ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dが水素原子であり、一般式（４）において、Ｒ2eとＲ2fが一緒になってフタロイル基である、上記１）に記載の製造方法を提供する。
８）また、本発明は、Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基である上記１）〜５）に記載の製造方法を提供する。
９）さらに、本発明は、Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基である、上記６）に記載の化合物を提供する。
【発明の効果】
【０１１８】
本発明の製造方法および中間体は、特許文献１に記載の、優れたＶＬＡ−４阻害作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物（Ａ）の立体特異的な製造を可能とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１９】
以下に本発明を詳細に説明する。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
低級アルキル基とは直鎖状または分枝したＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基等が挙げられる。
【０１２０】
１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基とは、無置換フェニル基、あるいはベンゼン環上の１または複数個の水素原子が他の置換基に置き換わってもよいフェニル基を意味し、置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フェニル基等が挙げられる。
【０１２１】
１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基とは、無置換ベンジル基、あるいはベンゼン環上の１または複数個の水素原子が他の置換基に置き換わってもよいベンジル基を意味し、置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フェニル基等が挙げられる。
【０１２２】
１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基とは、１または複数個の置換基を有していてもよいオルトフタロイル基を示し、具体例としては、無置換のフタロイル基、４−ニトロフタロイル基、４−ブロモフタロイル基、４−メチルフタロイル基、３−ニトロフタロイル基、３−メチルフタロイル基、３−ブロモフタロイル基、４，５−ジクロロフタロイル基、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイル基、３，４，５，６−テトラクロロフタロイル基、３，４，５，６−テトラブロモフタロイル基等が挙げられる。
【０１２３】
１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基とは、2個のフェニル基に、それぞれ同一または異なる１または複数個の置換基を有していてもよいジフェニルメチル基を意味し、具体例としては、無置換のベンズヒドリル基、２−メチルベンズヒドリル基、２−トリフルオロベンズヒドリル基、４−メチルベンズヒドリル基、４−メトキシベンズヒドリル基、４−トリフルオロベンズヒドリル基、４−フルオロベンズヒドリル基、３−トリフルオロメチルベンズヒドリル基、３，３’−ビス（トリフルオロメチル）ベンズヒドリル基、３，３’−ジフルオロベンズヒドリル基、３，３’−ジメトキシベンズヒドリル基、４，４’−ジフルオロベンズヒドリル基、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル基、４，４’−ジメチルベンズヒドリル基等が挙げられる。
【０１２４】
１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基の具体例としては、無置換のベンジルオキシメチル基、４−クロロベンジルオキシメチル基等が挙げられる。
【０１２５】
以下にＲ1〜Ｒ10、Ｘ1〜Ｘ6およびＹ1〜Ｙ4について説明する。
Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、4−メチルベンジル基および４−メトキシベンジル基等が挙げられる。これらの中で、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基等が好ましく、特にメチル基およびエチル基が好ましい。Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基であるのがより好ましい。
【０１２６】
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基を意味する。好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基が挙げられ、特に水素原子が好ましい。さらに、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dがいずれも水素原子であるのが好ましい。
【０１２７】
Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味する。好ましい例としては、１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基が挙げられ、特に無置換のフタロイル基が好ましい。
【０１２８】
Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、置換基の具体例としては、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フェニル基等が挙げられる。
【０１２９】
Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する。置換基としては、例えばハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フェニル基等が挙げられる。Ｒ4の好ましい例としては、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等を挙げることができる。
【０１３０】
Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
【０１３１】
Ｒ6は低級アルキル基を意味し、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基が好ましい。
【０１３２】
Ｒ7は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基を意味し、好ましい例としては無置換のベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、ベンジルオキシメチル基等が挙げられ、特に無置換のベンジルオキシメチル基が好ましい。
【０１３３】
Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味し、好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
【０１３４】
Ｒ9は水素原子、低級アルキル基あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
【０１３５】
Ｒ10は低級アルキル基を意味し、好ましい例としては、メチル基、エチル基等を挙げることができる。
【０１３６】
Ｙ1〜Ｙ4は水酸基または脱離基を意味し、脱離基としては例えばハロゲン原子、１−スクシンイミジルオキシ基、１−ベンゾトリアゾリルオキシ基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、メチルチオ基、フェニルチオ基、４−メチルフェニルチオ基、４−クロロフェニルチオ基、２−ニトロフェニルチオ基等が挙げられる。好ましい例示としてはクロル原子、１−スクシンイミジルオキシ基、１−ベンゾトリアゾリルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基が挙げられる。
【０１３７】
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味する。
【０１３８】
Ｘ3はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉ意味し、これらの中でＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩが好ましい。
Ｘ4はハロゲン原子を意味し、この中で塩素原子または臭素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
Ｘ5はハロゲン原子を意味し、この中で臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
Ｘ6はハロゲン原子を意味し、この中で臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
【０１３９】
光延反応に関しては、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｏ．らの総説（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８．）等に記載されている。光延反応に使用する試薬としては、３価のトリアルキルホスフィン（ＩＩＩ）、あるいはトリアリールホスフィン（ＩＩＩ）等のリン試薬、およびアゾジカルボン酸 ジアルキル エステル等のアゾ試薬が挙げられる。３価のリン試薬としてはトリフェニルホスフィンが好ましく、アゾ試薬としてはアゾジカルボン酸 ジエチル エステル、アゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル等が好ましい。
【０１４０】
また、本発明の製造方法において使用するエステル化反応、エステルの加水分解、イミドの開裂反応、アミノ基のアシル化反応等に関しては、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１』を参考とすることができる。
本発明の化合物は遊離または塩のいずれの形態で存在しても良く、例えば無機酸との付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩等が挙げられ、有機酸との塩類の例示としては、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。また、無機塩基または有機塩基の塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられ、これらの塩の水和物または溶媒和物も本発明に含まれる。
【０１４１】
また本発明の化合物が分子中に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物をも包含するものである。また、本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、シス化合物、トランス化合物およびそれらの混合物を包含する。さらに、本発明の化合物が互変異性体を含むときのいずれの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１４２】
本発明の各工程を以下に説明する。
特許文献１の医薬化合物（Ａ）は重要中間体（１３）から、下記〔スキーム１〕に示す２つのルートで製造できる。一つの方法はアミン体（１３）とカルボン酸（１４）の縮合反応によって化合物（１５）を合成して医薬化合物（Ａ）に導く方法であり、もう一つは、化合物（１３）を４−アミノフェニル酢酸誘導体（１６）と縮合して化合物（１７）に変換後、これを化合物（１８）と縮合して前駆化合物（１５）に誘導し、医薬化合物（Ａ）を製造する方法である。
【０１４３】
〔スキーム １〕
【０１４４】
【化５１】
【０１４５】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ2〜Ｙ4は水酸基または脱離基を意味する。）
【０１４６】
式（１３）で表される化合物は、以下の工程ａ〜ｌにより製造することができる。
［工程ａ ］
【０１４７】
【化５２】
【０１４８】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。）
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステル（１）を、塩基および触媒量の相関移動触媒の存在下に、光学活性な（Ｓ）−（＋）−エピハロヒドリンと処理して化合物（２）を製造する。
（Ｓ）−（＋）−エピハロヒドリンは、化合物（１）と化学論量的に等量から３０倍等量の範囲、好ましくは５倍等量から２０倍等量の範囲で使用するのが好ましい。塩基としては、５０％水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましい。相関移動触媒としては臭化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム、硫酸水素化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩が好ましく、使用量は化合物（１）に対して５％等量から５０％等量の範囲、特に５％等量から２０％等量の範囲が好ましい。溶媒を使用する場合は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性塩素系溶媒が好ましい。反応温度は−１０℃から８０℃の範囲、特に０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は通常５分から３時間程度で完結する。
【０１４９】
［ 工程ｂ ］
【０１５０】
【化５３】
【０１５１】
（式中、Ｘ3はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉを意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
金属触媒とビニル化試薬は（Ｃ−１）をあらかじめ、反応溶媒中で反応させ、引き続いて化合物（２）を加えて処理することによって、化合物（３）を製造する。
金属触媒としては、銅（Ｃｕ）、ホウ素（Ｂ）、亜鉛（Ｚｎ）、水銀（Ｈｇ）またはガリウム（Ｇａ）等の無機または有機塩等が挙げられ、このうち市販の臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィ
ド錯体等の銅（Ｉ）触媒等が好ましく、金属触媒の使用量は、ビニル化試薬に対して化学量論的に０．０１倍等量から０．１倍等量の範囲を使用でき、０．０１倍等量から０．０５倍等量の範囲が好ましい。ビニル化試薬（Ｃ−１）としては塩化ビニルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、ヨウ化ビニルマグネシウム、ビニルリチウム等が挙げられ、塩化ビニルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、ヨウ化ビニルマグネシウムが好ましく、特に臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液が好ましく、ビニル化試薬（Ｃ−１）の使用量は、化合物（２）に対して化学量論的に、等量から５．０倍等量の範囲を使用でき、１．２倍等量から３．０倍等量の範囲が好ましい。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性エーテル系溶媒等が好ましい。反応温度は−７８℃から室温の範囲、特に−７８℃から１０℃の範囲が好ましい。反応時間は通常１０分から２時間の範囲で完結する。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応を停止させることが好ましい。また、反応は窒素またはアルゴン等の不活性ガス気流下に実施することが好ましい。
【０１５２】
［ 工程ｃ ］
【０１５３】
【化５４】
【０１５４】
（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基を意味し、Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
化合物（３）および環状イミド誘導体（Ｃ−２ａ）または（Ｃ−２ｂ）から、有機リン試薬とアゾ試薬を用いた光延反応で化合物（４）を製造する。
環状イミド誘導体の量は化合物（３）に対し化学論量的に等量から１．２倍等量の範囲、特に等量から１．１倍の範囲が好ましい。アゾ試薬はアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステルが好ましく、使用する量は化合物（３）に対して等量から１．３倍等量を使用するのが好ましい。イミド誘導体としてはフタルイミドが好ましい。また、有機リン試薬としてはトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等が使用できるが、特にトリフェニルホスフィンが好ましい。有機リン試薬の量は、アゾ試薬に対して１％から１０％程度の過剰量を用いることが好ましい。反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性エーテル系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は、−５℃から溶媒の沸点の範囲、特に０℃から溶媒の沸点の範囲が好ましい。また、本反応時間は通常１時間から２４時間で完結する。さらに、本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下に実施することが好ましい。
【０１５５】
［ 工程ｄ ］
【０１５６】
【化５５】
【０１５７】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2eおよびＲ2fは前記と同義である。）
環状イミド誘導体（４）をヒドラジン類と処理して化合物（５）を製造する。
ヒドラジン類は、抱水ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等が使用可能であり、この中でメチルヒドラジンが好ましい。ヒドラジン類の量は、化合物（４）に対して化学論量的に等量から３０倍等量の範囲が好ましい。反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、特にトルエン等の不活性炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で実施することが好ましい。また、反応時間は３０分〜７２時間の間で良いが、通常３０分から２時間程度で完結する。
【０１５８】
［ 工程ｅ ］
【０１５９】
【化５６】
【０１６０】
（式中、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｙ1は水酸基、または脱離基を意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
化合物（５）を塩基の存在下に、化合物（Ｃ−３）と処理して化合物（６）を製造する。
化合物（Ｃ−３）のＹ1の脱離基としては、例えばハロゲン原子、１−スクシンイミジルオキシ基、１−ベンゾトリアゾリルオキシ基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、メチルチオ基、フェニルチオ基、４−メチルフェニルチオ基、４−クロロフェニルチオ基、２−ニトロフェニルチオ基、メチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、４−メチルフェニルスルホニルオキシ基、４−クロロフェニルスルホニルオキシ基、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。Ｙ1の好ましい例としては、塩素原子、１−スクシンイミジルオキシ基、１−ベンゾトリアゾリルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基が挙げられる。この中で塩素原子が好ましく、化合物（Ｃ−３）としてはベンゾイル クロリド、４−クロロベンゾイル クロリドが好ましい。また、Ｙ1が水酸基の場合は、公知の方法で、あらかじめ上記の脱離基に変換するか、前記の保護基に関する文献に従ってカルボン酸誘導体である化合物（Ｃ−３）を使用して化合物（６）を製造することができる。
化合物（Ｃ−３）は、化合物（５）と化学量論的に等量から１．５倍等量の範囲で用いることが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミンが使用可能であり、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。塩基の使用量は、化合物（５）に対して化学量論的に、等量から５倍等量の範囲を使用でき、１．５倍等量から３．５倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、或はジエチル エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン化溶媒が好ましく、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン化溶媒がより好ましい。反応温度は−２０℃から室温の範囲が好ましく、０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は３０分から２４時間の間で良いが、通常１時間から５時間程度で完結する。
【０１６１】
［工程ｆ］
【０１６２】
【化５７】
【０１６３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
化合物（６）をヨウ素と処理して化合物（７）を製造する。
使用するヨウ素の量は、化合物（６）に対して化学論量的に等量から５倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒が好ましい。反応温度は−２０℃から室温の範囲が好ましく、０℃から室温の範囲がより好ましい。反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常３０分から２時間程度で完結する。さらに、反応終了後、過剰のヨウ素を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で除去するとよい。
【０１６４】
［ 工程ｇ ］
【０１６５】
【化５８】
【０１６６】
（式中、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
化合物（７）を塩基の存在下に、化合物（Ｃ−４）と処理して化合物（８）を製造する。
化合物（Ｃ−４）はクロロぎ酸 ベンジル エステルが好ましく、市販のクロロぎ酸 ベンジル エステル（３０％トルエン溶液）等の溶媒希釈溶液も使用できる。化合物（Ｃ−４）の使用量は、化学量論的に０．９倍等量から１．５倍等量の範囲が好ましい。塩基としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩が好ましく、特にアルカリ金属の重炭酸塩を水溶液で使用するとよく、飽和重曹水が最も好ましい。塩基の使用量は、化合物（７）に対して化学量論的に、等量から１０倍等量の範囲を使用でき、１．５倍等量から５倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、アセトニトリル等の不活性極性溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン化溶媒および水の混合溶媒が好ましく、特にジオキサン等の不活性エーテル系溶媒および水の混合溶媒が好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常２０分から２時間程度で完結する。
【０１６７】
［ 工程ｈ ］
【０１６８】
【化５９】
【０１６９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3およびＲ4は前記と同義である。）
化合物（８）をアルカリ加水分解して化合物（９）を製造する。
アルカリとしては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましく、特に市販の１規定水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。アルカリの量は、化合物（８）に対して化学量論的に等量から３０倍等量の範囲を使用でき、好ましくは１．５倍等量から１０倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、または不活性エーテル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒が好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常２０分から２時間程度で完結する。
【０１７０】
［工程ｉ］
【０１７１】
【化６０】
【０１７２】
（式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
化合物（９）およびカルボン酸誘導体（Ｃ−５）を光延反応条件下に処理して化合物（１０）を製造する。
カルボン酸誘導体（Ｃ−５）としては安息香酸、４−ニトロ安息香酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸等が好ましい。カルボン酸誘導体（Ｃ−５）の使用量は、化合物（９）に対して、化学量論的に等量から１．３倍等量の範囲であるのが好ましい。光延反応に用いるアゾ試薬はアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステルが好ましく、用いる量は化合物（９）に対して等量から１．３倍等量使用するとよい。また、光延反応に用いる有機リン試薬はトリフェニルホスフィンが好ましく、使用する量は、アゾ試薬に対して１％から１０％程度の過剰量を用いることが好ましい。溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性エーテル系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は、−５℃から溶媒の沸点の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。さらに、反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下に実施することが好ましい。反応時間は通常１時間から２４時間で完結する。
【０１７３】
［工程ｊ］
【０１７４】
【化６１】
【０１７５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ5は前記と同義である。）
【０１７６】
化合物（１０）をアルカリ加水分解することにより化合物（１１）を製造する。
溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、不活性エーテル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒系が好ましい。アルカリとしては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましく、特に１規定水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。アルカリの量は化合物（１０）に対して化学量論的な等量から３０倍等量の範囲を使用でき、好ましくは１．５倍等量から１０倍等量の範囲が好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常３０分から５時間程度で完結する。
【０１７７】
［工程ｋ］
【０１７８】
【化６２】
【０１７９】
（式中、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ5はハロゲン原子を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
化合物（１１）を塩基の存在下に、ハロゲン化アルキル（Ｃ−６）と処理して化合物（１２）を製造する。
ハロゲン化アルキル（Ｃ−６）としてはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル等のヨウ化物が好ましい。ハロゲン化アルキル（Ｃ−６）の量は、化合物（１１）に対して１．５倍等量から３０倍等量の過剰量を用いるのが好ましく、２等量から２０等量の範囲が好ましい。塩基は水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属類の水素化物が好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。また、反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常３０分から２時間程度で完結する。さらに反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
【０１８０】
［工程ｌ］
【０１８１】
【化６３】
【０１８２】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ6は前記と同義である。）
化合物（１２）を接触還元して化合物（１３）を製造する。
触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金等が使用でき、この中で水酸化パラジウムが好ましい。触媒の量は、化合物（１２）に対する重量％（Ｗ／Ｗ）で３％から２００％の範囲が好ましく、特に５％から１００％の範囲が好ましい。水素圧としては常圧から５ＭＰａの範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、特にアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は０℃から８０℃の範囲が好ましく、特に室温から５０℃程度が好ましい。反応時間は３０分から２４時間の間で良いが、通常１時間から３時間程度で完結する。
【０１８３】
［工程ｍ］
【０１８４】
【化６４】
【０１８５】
（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味し、Ｙ2は水酸基または脱離基を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
化合物（１３）を塩基存在下に、化合物（１４）（特許文献１）で処理することにより、化合物（１５）を製造する。
化合物（１４）の使用量は、化合物（１３）に対して化学量論的に、０．９５倍等量から１．２倍等量の範囲であるのが好ましい。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を挙げることができ、化合物（１３）に対して化学量論的に等量から１０倍等量の範囲で、特に等量から５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。Ｙ2が水酸基である場合は、公知の方法で、あらかじめ上記の脱離基に変換するか、前記の保護基に関する文献に従ってカルボン酸誘導体である化合物（１４）を使用して化合物（１５）を製造することができる。また、Ｙ2が水酸基の場合には、縮合剤を用いることができ、縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物が挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましく、化合物（１３）に対して化学量論的に等量から３倍等量の範囲で、特に等量から１．５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。この反応は、さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を、化合物（１３）に対して０．１等量から２倍等量の範囲、特に０．１等量から１．５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の不活性極性溶媒が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、特に０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１時間から９６時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
【０１８６】
［工程ｎ］
【０１８７】
【化６５】
【０１８８】
（式中、Ｙ3は水酸基または脱離基を意味し、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
化合物（１３）を化合物（１６）（特許文献１または２）で処理することにより、化合物（１７）を製造する。
化合物（１６）の使用量は、化合物（１３）に対して化学量論的に、等量から１．５倍等量の範囲であるのが好ましい。Ｙ3が水酸基である場合は、公知の方法で、あらかじめ上記の脱離基に変換するか、前記の保護基に関する文献に従ってカルボン酸誘導体である化合物（１６）を使用して化合物（１７）を製造することができる。また、Ｙ3が水酸基の場合には、縮合剤を用いることができ、縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはこれらの同類物が挙げられ、特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましく、化合物（１３）に対して化学量論的に等量から３倍等量の範囲、特に化学量論的に等量から１．５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。この反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を、化合物（１３）に対して化学量論的に等量から１０倍等量の範囲で、好ましくは化学量論的に等量から５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。さらに、反応を促進するために１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を、化合物（１３）に対して０．１倍等量から２倍等量の範囲で、好ましくは０．１倍等量から１．５倍等量の範囲で使用するとよい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の不活性極性溶媒が好ましく、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１時間から９６時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
【０１８９】
［ 工程ｏ ］
【０１９０】
【化６６】
【０１９１】
（式中、Ｙ4は水酸基または脱離基を意味し、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
化合物（1７）を化合物（１８）で処理して化合物（１５）を製造する。
化合物（１８）の使用量は、化合物（１７）に対して化学量論的に、等量から１．５倍等量の範囲であるのが好ましい。塩基存在下で処理するのが好ましく、塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等が好ましく、トリエチルアミンが最も好ましい。塩基の使用量は、化合物（１７）に対して化学量論的に、等量から２．０倍等量の範囲を使用でき、等量から１．５倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応は、１，２−ジクロロエタン中で加熱還流することが好ましい。反応時間は２時間から２４時間の間で良いが、通常１０時間程度で完結する。Ｙ4が水酸基である場合は、公知の方法で、あらかじめ上記の脱離基に変換するか、前記の保護基に関する文献に従ってカルボン酸誘導体である化合物（１８）を使用して化合物（１５）を製造することができる。すなわち、Ｙ4が水酸基である１−メチルインドール−３−カルボン酸を用いる場合には、１−メチルインドール−３−カルボン酸を塩化チオニルや塩化オキザリル等を用いてハロゲン化アシルとした後、化合物（１７）と縮合して化合物（１５）を製造することができる。１−メチルインドール−３−カルボン酸（１８）からハロゲン化アシルへの反応は、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩化オキザリル、塩化チオニル等の塩素化試薬を用いて製造できる。得られたハロゲン化アシルおよび化合物（１７）を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは１，２−ジクロロエタン中で加熱還流することが好ましい。反応時間は２時間から２４時間の間で良いが、通常１０時間程度で完結する。
【０１９２】
［工程ｐ］
【０１９３】
【化６７】
【０１９４】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
化合物（１５）を酸処理することにより化合物（Ａ）を製造する。
酸としてはトリフルオロ酢酸、４Ｎ−塩酸／ジオキサン等が好ましい。酸の使用量は、化合物（１５）に対して、５倍等量から５０倍等量であるのが好ましい。溶媒を使用する場合は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性エーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１時間から２４時間程度で完結する。
【０１９５】
式（１）で表されるトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステルは、以下の工程ｑ〜ｔにより製造することができる。
［ 工程ｑ ］
【０１９６】
【化６８】
【０１９７】
（式中、Ｘ6はハロゲン原子を意味し、Ｒ7は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、または１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基を意味し、Ｒ10は、低級アルキル基を意味する。）
シス／トランスの混合物である化合物（１ａ）（アルドリッチ社のカタログＮＯ．３８，６６３−４）を塩基の存在下に、化合物（Ｃ−７）と処理して、化合物（１９）を製造する。
化合物（Ｃ−７）としてはベンジルオキシメチル クロリドが好ましい。化合物（Ｃ−７）の使用量は、化合物（１ａ）に対して化学量論的に１．２倍等量から２倍等量の範囲で用いるのが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンが好ましく、特にジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の量は化合物（Ｃ−７）に対して１．１倍等量から１．５倍等量の範囲で用いることが好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲が好ましく、０℃から室温の範囲がより好ましい。反応時間は１時間から４８時間の間で良いが、通常２時間から１５時間程度で完結する。
【０１９８】
［ 工程ｒ ］
【０１９９】
【化６９】
【０２００】
（式中、Ｒ7およびＲ10は前記と同義である。）
化合物（１９）（シス＞トランスの混合物）を、塩基で処理して異性化した後、アルカリ加水分解して化合物（２０）を製造する。
塩基としては、アルカリ金属のアルコラートが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを化合物（１９）に対して１．２倍等量から２．５倍等量の範囲で用いるのが好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に溶媒の沸点で加熱還流するのが好ましい。反応時間は５時間から４８時間の間で良いが、通常２４時間程度で完結する。
上記、異性化処理をした後、反応混合液に水のみ、あるいはさらにアルカリ金属水酸化物の水溶液、好ましくは１規定水酸化ナトリウムを０．５倍等量から１．５倍等量の範囲で添加し、さらに加熱還流することが好ましい。反応時間は、通常２４時間程度で完結する。さらに、反応完結後、鉱酸、好ましくは１Ｎから６Ｎの塩酸を加えて弱酸性として化合物（２０）を単離する。
【０２０１】
［ 工程ｓ ］
【０２０２】
【化７０】
【０２０３】
（式中、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ7は前記と同義である。）
化合物（２０）をイソウレア試薬（Ｃ−８ａ）またはジカルボネイト試薬（Ｃ−８ｂ）とのエステル化反応で化合物（２１）を製造する。
エステル化の試薬としてはイソウレア試薬（Ｃ−８ａ）が好ましく、特にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソウレアが好ましい。化合物（Ｃ−８ａ）の使用量は化合物（２０）に対して２倍等量から５倍等量の範囲が好ましい。また、反応に用いる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましく、特に１，２−ジクロロエタンが好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で好ましく、特に室温から８０℃の範囲が好ましい。反応時間は０．５時間から２４時間の間でよいが、通常２時間程度で完結する。
【０２０４】
［ 工程ｔ ］
【０２０５】
【化７１】
【０２０６】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ7は前記と同義である。）
化合物（２１）を接触還元し、得られるシスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーで分離精製して、化合物（１）を製造する。
触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金等が使用でき、この中でパラジウム／炭素の５％（Ｗ／Ｗ）から１０％（Ｗ／Ｗ）のものが好ましい。触媒の量は、化合物（２１）に対して重量％で５％から２００％の範囲で使用可能であり、特に１０％から３０％の範囲が好ましい。水素圧は常圧から５ＭＰａの範囲で実施可能であり、特に常圧から１ＭＰａの範囲が好ましい。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、特にエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は０℃から８０℃の範囲で実施可能であり、特に室温から５０℃の範囲が好ましい。反応時間は１時間から１７０時間程度で終了するが、通常１時間から１２０時間程度で完結する。反応終了後、シスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーで分離精製でき、クロマトグラフィーに使用する担体としてはシリカゲルが好ましく、特に中圧分取用カラムクロマトグラフィー装置の使用が好ましい。
【０２０７】
以下の工程は、式（１）で表されるトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステル製造方法の別法であり、その各工程を説明する。
［ 工程ｕ ］
【０２０８】
【化７２】
【０２０９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ8aおよびＲ8bは前記と同義である。）
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１ｂ）（東京化成 カタログＮｏ．Ｈ０９８０）を、イソウレア試薬（Ｃ−８ａ）またはジカルボネイト試薬（Ｃ−８ｂ）とのエステル化反応で化合物（２２）を製造する。
エステル化の試薬としてはイソウレア試薬（Ｃ−８ａ）が好ましく、特にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソウレアが好ましい。使用量は化合物（１ｂ）に対して２倍等量から５倍等量の範囲が好ましい。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン化溶媒が挙げられ、この中で塩化メチレンが好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲が好ましく、溶媒の沸点で加熱還流することが好ましい。反応時間は０．５時間から２４時間の間で良いが、通常３時間程度で完結する。
【０２１０】
［ 工程ｖ ］
【０２１１】
【化７３】
【０２１２】
（式中、Ｒ9は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
化合物（２２）およびカルボン酸誘導体（Ｃ−９）を、有機リン試薬およびアゾ試薬を用いる光延反応条件下に処理して、化合物（２３）を製造する。
カルボン酸誘導体（Ｃ−９）は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸または４−ニトロ安息香酸等が好ましい。カルボン酸誘導体（Ｃ−９）の使用量は、化合物（２２）に対して化学量論的に等量から1．７倍等量の範囲であるのが好ましい。また、有機リン試薬はトリフェニルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）エタン等が好ましく、使用する量は、アルコール体（２２）に対して化学量論的に等量から１．２倍等量の範囲で用いることが好ましい。アゾ試薬はアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステルが好ましく、使用する量は、アルコール体（２２）に対して化学量論的に等量から２．０倍等量の範囲で用いることが好ましい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性エーテル系溶媒、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は、−５℃から溶媒の沸点の範囲が好ましく、０℃から室温の範囲で実施することがより好ましい。反応時間は通常１時間から１００時間程度で完結する。さらに、反応は窒素気流等の不活性ガス気流下に実施してもよい。
【０２１３】
［ 工程ｗ ］
【０２１４】
【化７４】
【０２１５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ9は前記と同義である。）
化合物（２３）をアルカリ加水分解して、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステル（１）を製造する。
アルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましく、特に、市販の１規定水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。アルカリの量は、化合物（２３）に対して化学量論的な等量から３倍等量の範囲が好ましく、特に１．５倍等量から２倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、室温で実施することが好ましい。反応時間は３０分から２４時間の間で良いが、通常１時間から５時間程度で完結する。反応終了後、鉱酸、好ましくは１規定から６規定の範囲の塩酸水溶液を弱酸性になるように添加することが好ましい。
【実施例】
【０２１６】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
融点はＹａｎａｇｉｍｏｔｏ ｍｉｃｒｏ融点測定器を用い、値は全て未補正である。赤外スペクトル（ＩＲ）は、Ｈｉｔａｃｈｉ ２７０−３０ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ またはＨｏｒｉｂａ ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ ／ ＫＲＳ−５ ）を用い、ＫＢｒ打錠法あるいはＡＴＲ法で測定した。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＣＨＮＳ／Ｏ ２４００２にて測定を行った。質量分析器はＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＨＸ１１０（ＦＤ，ＦＡＢ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｆｉｎｎｉｎｇ ＡＱＡ（ＥＳＩ）あるいはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤを用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、特に表示のない場合はプロトンＮＭＲ（1Ｈ−ＮＭＲ）を意味し、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。また、1Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、およびｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔを意味する。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ０．０６０−０．２００ｍｍまたは０．０４０−０．０６３ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ254を使用した。ＨＰＬＣは島津のＬＣ−６ＡＤ，１０Ａｖｐを使用し、以下の条件で測定した。
【０２１７】
Ｃｏｌｕｍｎ：（Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｍｅｔｒｙTM Ｃ１８ ４．６ｘ２５０ｍｍ ）
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：１０ｍＭ−ＫＨ2ＰＯ4 Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ＝２．５）：ＭｅＣＮ＝１：１
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ（１．５ｍＬ／ｍｉｎ）
Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐ．：ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ＵＶ ２５４ｎｍ ａｎｄ ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ（ｆｌｏｗ ｃｅｌｌ）
Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ：４０ｍｉｎ
【０２１８】
また、以下の略語を使用した。
【０２１９】
【表１】
【０２２０】
［実施例１］
トランス−４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２２１】
【化７５】
【０２２２】
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（１．５０ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（５．８６ｍｌ，７４．９ ｍｍｌ）を０℃で攪拌下に５０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２５４ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度で５分間攪拌後、反応液を氷水に注ぎ、エーテルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔１００ｇ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／４，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（１．５６ｇ，８１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５５（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．９５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７ ａｎｄ ３．９Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１ ａｎｄ ２．７Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５ ａｎｄ ３．９Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２ ａｎｄ ５．６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５ ａｎｄ ３．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ）．
【０２２３】
［実施例２］
トランス−４−［（２Ｒ）−ヒドロキシペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２２４】
【化７６】
【０２２５】
臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド錯体（９９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）に懸濁し、窒素気流下、０℃で攪拌下に臭化 ビニルマグネシウム（１．０Ｍ，テトラヒドロフラン溶液）（１４．４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を同温度で３０分攪拌後、反応液を−７８℃に冷却し、攪拌下にトランス−４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（１．２３ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合液を攪拌下に６時間をかけて−５℃に上昇させた。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー〔Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：内径×カラム長＝４ｘ２０ｃｍ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／４，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（１．２０ｇ，８８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４９（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．９５−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．２１−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３ ａｎｄ ３．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１４（２Ｈ，ｍ），５．７９−５．８８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ+＋１）．
【０２２６】
［実施例３］
トランス−４−［（２Ｓ）−フタルイミドペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２２７】
【化７７】
【０２２８】
トランス−４−［（２Ｒ）−ヒドロキシペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２４９ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１２９ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、室温攪拌下にアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（０．１７ｍｌ，０．８７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を５０分間攪拌後、さらにフタルイミド（１２９ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（０．１７ｍｌ，０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔２００ｇ，クロロホルム／酢酸エチル（５／１，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（２６３ｍｇ，７３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０９−１．４４（１３Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．８４−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．５４ ａｎｄ ２．５６（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．５ ａｎｄ ５．６，１．２Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），２．７２ ａｎｄ ２．７４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ８．５Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．２１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．１，４．０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９ ａｎｄ １．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０ ａｎｄ １．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５７２（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ+＋１）．
【０２２９】
［実施例４］
トランス−４−［（２Ｓ）−アミノペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２３０】
【化７８】
【０２３１】
トランス−４−［（２Ｓ）−フタルイミドペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２１０ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中、室温で攪拌下にメチルヒドラジン（０．２７ｍｌ，５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌後、さらに８０℃で１時間撹拌した。さらに反応混合液にメチルヒドラジン（０．５４ｍｌ，１０．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）を加えた後、反応混合液を１時間攪拌下に加熱還流した。反応液を室温に冷却し、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を氷水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標題物を油状物として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ+＋１）．
【０２３２】
［実施例５］
トランス−４−［（２Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）ペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２３３】
【化７９】
【０２３４】
トランス−４−［（２Ｓ）−アミノペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（０．５０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中、室温攪拌下にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（５９ｍｌ，０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間室温で攪拌後、反応液に飽和重曹水を加えて弱塩基性とした後、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を氷水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物〔１６６ｍｇ，８４％（２工程）〕を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４１（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．８９−２．２０（５Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．５ ａｎｄ ４．４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３ ａｎｄ ３．２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０ ａｎｄ １．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１ ａｎｄ １．２Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６ ａｎｄ １．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６ ａｎｄ １．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８ ａｎｄ １．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ+＋１）．
【０２３５】
［実施例６］
トランス−４−［（４Ｒ）−ベンゾイルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２３６】
【化８０】
【０２３７】
トランス−４−［（２Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）ペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（１６６ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を テトラヒドロフラン：水（１：１，ｖ／ｖ，６ｍｌ）中、室温攪拌下に、ヨウ素（３２６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和重曹水を加えて弱塩基性にした。反応液をエーテルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標題物を得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０２３８】
［実施例７］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンゾイルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２３９】
【化８１】
【０２４０】
トランス−４−［（４Ｒ）−ベンゾイルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（０．４２８ｍｍｏｌ）をジオキサン：飽和重曹水（１：１，ｖ／ｖ，１０ｍｌ）中、室温攪拌下にクロロぎ酸 ベンジル エステル（３０％ トルエン溶液）（０．２４ｍｌ，０．４０７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度で４０分攪拌後、減圧下に不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（１４７ｍｇ；分離困難な不純物を含む）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ+−Ｃ4Ｈ8）．
【０２４１】
［実施例８］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２４２】
【化８２】
【０２４３】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンゾイルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（１４７ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール（２：１，ｖ／ｖ，６ｍｌ）中、室温攪拌下に１Ｎ−ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌後、水を加えて希釈し、エーテルにて抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物〔５２ｍｇ，２８％（３工程の収率）〕を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０５−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．４８（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．８６−２．２１（７Ｈ，ｍ），３．０１−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｂｒ），５．０３−５．２６（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ+−Ｃ4Ｈ8）．
【０２４４】
［実施例９］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ホルミルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２４５】
【化８３】
【０２４６】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（５２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、ぎ酸（５．４μｌ，０．１４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、０℃で攪拌下にアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（３５．７μｌ，０．１８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を同温度で３０分攪拌後、さらに順次ぎ酸（５．４μｌ，０．１４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（３５．７μｌ，０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１７時間撹拌した。反応混合液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー〔Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：内径×カラム長＝１ｘ２０ｃｍ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／４，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（７２ｍｇ，除去しきれないアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステルの還元体を不純物として含む）を無色油状物として得た。本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ+＋１）．
【０２４７】
［実施例１０］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２４８】
【化８４】
【０２４９】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ホルミルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（７２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール（２：１，ｖ／ｖ，３ｍｌ）中、室温攪拌下に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で３．５時間攪拌後、反応液に水を注ぎ、エーテルにて抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物〔３７ｍｇ，７１％（２工程）〕を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１３−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．２９−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．２０ ａｎｄ ３．２４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．３９ ａｎｄ ３．４２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝９．７ ａｎｄ ９．５Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．５１−３．６２（２Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），３．８７ ａｎｄ ４．０５（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝９．３ ａｎｄ １０．５Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．８６ ａｎｄ ５．０４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝１１．２ ａｎｄ １１．５Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），５．０９−５．２６（２Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ+＋１）．
【０２５０】
［実施例１１］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２５１】
【化８５】
【０２５２】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（３７ｍｇ，８５．３μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中、窒素気流下、室温攪拌下にヨウ化 メチル（５３．１μｌ，８５３μｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（５．１ｍｇ，１２８μｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌後、さらにヨウ化 メチル（５３．１μｌ，８５３μｍｏｌ）次いで水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（５．１ｍｇ，１２８μｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／２，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（２２ｍｇ，５８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１４−１．４９（１３Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．８９−２．２８（７Ｈ，ｍ），３．１３ ａｎｄ ３．２３（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５７−４．０８（４Ｈ，ｍ），５．０８−５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ+＋１）．
【０２５３】
［実施例１２］
トランス−４−［（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２５４】
【化８６】
【０２５５】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２２ｍｇ，４９．２μｍｏｌ）および ５％ パラジウム／炭素（２２ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下に常圧接触水素下を行った。反応液をろ過にて、不溶な触媒を除き、濾液を減圧下に濃縮して標題物（２２ｍｇ，１００ ％）を無色油状物として得た。本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ+＋１）．
【０２５６】
［実施例１３］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２５７】
【化８７】
【０２５８】
２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル酢酸（１８．６ｍｇ，４９．２μｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２２ｍｇ，４９．２μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４ｍｇ，７３．８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ，７３．８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．３μｌ，０．２４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中、室温で３日間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出する。合わせた抽出液を氷水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔クロロホルム／アセトン（１０／１，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（３３ｍｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１８−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４６（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．９１−２．３２（９Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３１ ａｎｄ ３．３３（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ，ｓ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．４６−４．０２（１０Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｓ，ａｔ ３．８９），４．１８−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７２（Ｍ+＋１），６７４（Ｍ+＋３）．
【０２５９】
［実施例１４］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサンカルボン酸
【０２６０】
【化８８】
【０２６１】
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（３３ｍｇ，４９．１μｍｏｌ）を４Ｎ 塩酸／ジオキサン（２ｍｌ）中、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた結晶性粉末をエーテル／酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題物（１４ｍｇ，４６％）を無色結晶性粉末として得た。本化合物の各種スペクトラムデータは、先に参考文献として挙げた特許文献１および２のパンフレットに記載の方法を参考にして合成したもののそれと完全に一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１４−１．３７（ｔｏｔａｌ ４Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），１．８９−２．１４（ｔｏｔａｌ ８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．１４−３．５１（ｔｏｔａｌ ６Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．５８−３．８２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．８９ ａｎｄ ３．９２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．９４−４．２６（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８ ａｎｄ ７．５２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８ ａｎｄ ７．８９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｍ），９．３７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ-1 ：２９３９，１７２４，１６５４，１６３９．
［α］D24.7：−３６．０１o（Ｃ＝０．９８，ＴＨＦ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ31Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏ・０．２５ＥｔＯＨ：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．８７；Ｃｌ，ｌ，１０．７９；Ｎ，６．３７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．８４；Ｃｌ，１０．７９；Ｎ，６．３７．
【０２６２】
［実施例１５］
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２６３】
【化８９】
【０２６４】
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログＮｏ．３８，６６３−４）（２５ｍｌ，１５５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５４．０ｍｌ，３１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍｌ）中、室温攪拌下にベンジルオキシメチル クロリド（３２．２ｍｌ，２３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１４時間攪拌後、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（１ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）流分より標題物（４６．５ｇ，ｑ．ｙ．）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４ ａｎｄ １．２６（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ ７．１Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｉｓｏｍｅｒｓ），１．２９−２．４０（９Ｈ，ｍ），３．５８ ａｎｄ ３．８２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ，ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１１ ａｎｄ ４．１３（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｑ，Ｊ＝７．１ ａｎｄ ７．３Ｈｚ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｉｓｏｍｅｒｓ），６．１３ ａｎｄ ６．１４（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ｉｓｏｍｅｒｓ），６．８０ ａｎｄ ６．８１（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ｉｓｏｍｅｒｓ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０２６５】
［実施例１６］
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２６６】
【化９０】
【０２６７】
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（４６．５ｇ，１５５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、ナトリウム エトキシド（２１．１ｇ，３１０．０ｍｍｏｌ）を加え１６時間攪拌下に加熱還流した。反応液にさらに１Ｎ−ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加え、１日間攪拌下に加熱還流した。反応混合液を室温に冷却後、減圧下に濃縮した。得られた残渣に１Ｎ−ＨＣｌを加えて弱酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を冷水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、標題物［４０．３３ｇ，９８ ％（２工程の収率）］を褐色油状物として得た。本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。
【０２６８】
［実施例１７］
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２６９】
【化９１】
【０２７０】
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（４０．２ｇ，１５２．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８００ｍｌ）中、室温攪拌下にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソウレア（１１０ｍｌ，４５７．８ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｓ．Ｒｉｃｈａｒｄらの方法；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ２２６１−２２６６．またはＬ．Ｊ．Ｍａｔｈｉａｎらの方法；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，５６１−５７６．等を参照。）を加えた後、６０℃で５０分間撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下に不溶物をろ去して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（５００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３，ｖ／ｖ）流分より標題物（２５．１１ｇ，５１％）を淡黄色油状物として得た。（本化合物はＨＰＬＣ、機器データからトランス／シス＝２／１の混合物であった。）
トランス異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７−１．４９（１３Ｈ，ｍ ａｎｄ，ｓ），１．９４−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．５４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ+＋１）．
シス異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．９６（８Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．５３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ+＋１）．
【０２７１】
［実施例１８］
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２７２】
【化９２】
【０２７３】
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２５．１ｍｇ，７８．３ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、１気圧の水素下に５日間撹拌した。反応液の触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（０．５ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／５，ｖ／ｖ）流分より標題物（８．０３ｇ，５１％）を無色油状物として得た。さらに、トランス体を一部含むシス体を（７．８８ｇ，４９％）を得た。本化合物の機器データは市販のシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸からの別途ルートから合成した標品と完全に一致した。さらに、トランス体を一部含むシス体を（７．８８ｇ，４９％）を得た。本化合物の機器データは市販のシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸からの別途ルートから合成した標品と完全に一致した。
【０２７４】
［実施例１９］
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２７５】
【化９３】
【０２７６】
商業的に入手可能なシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（東京化成；カタログＮｏ．Ｈ０９８０）（４．５１ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、攪拌下にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソウレア（４５．０ｍｌ，ｌａｒｇｅ ｅｘｃｅｓｓ）を加え、反応液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、セライトを用いて減圧濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（６．２７ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．８９−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ）．
【０２７７】
［実施例２０］
トランス−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２７８】
【化９４】
【０２７９】
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（６．７８ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（８．４９ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）エタン（１３．５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）にトルエン（１００ｍｌ）を加え、室温撹拌下にアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（８．５０ｍｌ，５４．０ｍｍｏｌ）を滴下する滴下終了後、反応液を４日間室温で撹拌した。反応混合液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（８．５５ｇ，７２％）を淡黄色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．２９（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．０３（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２９（４Ｈ，ｍ）．
【０２８０】
［実施例２１］
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２８１】
【化９５】
【０２８２】
トランス−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（８．５５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、室温攪拌下に１Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間室温で撹拌した。反応液を減圧下にろ過し、ろ液に１Ｎ−ＨＣｌを加えて弱酸性にして酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（３．００ｇ，６１％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（ｔｏｔａｌ １１Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ９Ｈ，ｓ，ａｔ δ：１．４３），１．８９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１．９５−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６４（１Ｈ，ｍ）．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物（Ａ）の製造法に関する。より具体的には製造中間体として重要な化合物の立体選択的製造方法および新規重要中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＶＬＡ−４は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現している細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１；ＶＣＡＭ−１）等に対する受容体として働いていることが知られている。
【０００３】
近年、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが報告されている。
【０００４】
例えば、下記の式（Ａ）
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味する。）
で表される化合物は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と高い安全性を有する医薬化合物として期待されている（特許文献１）。
【０００７】
上記化合物（Ａ）を製造するには、下記のトランス型シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体（Ｂ）が重要な製造中間体となる。
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ11は低級アルキル基を意味し、Ｒ6は前記と同義である。）
【００１０】
上記重要中間体（Ｂ）の従来の製造方法としては、以下の３つの方法が知られている（特許文献１〜３、但し、特許文献３は未公開）。
【００１１】
特許文献１の製造方法
【００１２】
【化３】
【００１３】
特許文献２の製造方法
【００１４】
【化４】
【００１５】
特許文献３の製造方法
【００１６】
【化５】
【００１７】
特許文献１および特許文献２の方法では、ベンゼン環の還元反応によりシス型優位なシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を製造し、金属塩基を用いて異性化・加水分解反応を行って、トランス体の比率を向上させ、引き続き再度エステル体に導いた後、シス型およびトランス型シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の混合物をクロマトグラフィーで分離精製するか、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去して得られるアミン体を光学活性スルホン酸を用いる塩分割で所望のトランス型異性体を得ている。これらの製造法は、ベンゼン環の還元反応、シス・トランスの異性化反応、さらに両異性体の分離が必要であり、また不要なシス体の廃棄も必要である。また、特許文献３の方法は、特許文献１および特許文献２の製造方法に比べ、工程数が少ない利点は有するものの、依然として不要なシス異性体を除去するために高性能なシリカゲルカラムクロマトグラフィー装置を用いた分離精製工程を要するという問題点を有している。
【００１８】
特に、上記特許文献１〜３の製造方法は、下記の
【００１９】
【化６】
【００２０】
シスおよびトランス異性体の混合物の分離精製工程が必須であり、大量かつ工業的に重要中間体（Ｂ）を製造する方法としては十分満足できるものではない。
【特許文献１】国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０９９１３６号パンフレット
【特許文献３】特願２００４−１７４４５７号 明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の課題はＶＬＡ−４阻害作用と高い安全性を有する化合物（Ａ）の効率的な製造方法を提供することにある。より詳細に述べるならば、製造中間体として重要な化合物（Ｂ）をトランス特異的に合成する方法を開発し、化合物（Ａ）の効率的な製造方法を提供することにある。
【００２２】
【化７】
【００２３】
（式中、Ｒ6およびＲ11は前記と同義である。）
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者は化合物（Ａ）の効率的な製造方法について鋭意研究した結果、トランス型４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸をｔ−ブチル エステル等の１，１−ジ置換エチル エステルとした化合物（１）を出発原料とすることにより、化合物（Ａ）を製造する各工程においてトランス／シス異性化が起こらず、トランス特異的に化合物（Ａ）を製造する方法を見いだして本発明を完成した。
【００２５】
すなわち本発明は、
１）一般式（１）
【００２６】
【化８】
【００２７】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物に塩基の存在下、（Ｓ）−（＋）−エピハロヒドリンを作用させて、一般式（２）
【００２８】
【化９】
【００２９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
続いて当該化合物（２）を金属触媒の存在下、下記の一般式（Ｃ−１）
【００３０】
【化１０】
【００３１】
（式中、Ｘ3はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉを意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（３）
【００３２】
【化１１】
【００３３】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
次に当該化合物（３）を下記の一般式（Ｃ−２ａ）または（Ｃ−２ｂ）
【００３４】
【化１２】
【００３５】
（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基を意味する。）
で表される環状イミド誘導体との光延反応によって、一般式（４）
【００３６】
【化１３】
【００３７】
（式中、Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（４）をヒドラジン類で処理して、一般式（５）
【００３８】
【化１４】
【００３９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（５）を、下記の一般式（Ｃ−３）
【００４０】
【化１５】
【００４１】
（式中、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｙ1は水酸基、または脱離基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（６）
【００４２】
【化１６】
【００４３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（６）をヨウ素と処理して、一般式（７）
【００４４】
【化１７】
【００４５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（７）を塩基の存在下に、下記の一般式（Ｃ−４）
【００４６】
【化１８】
【００４７】
（式中、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味し、Ｘ4は塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（８）
【００４８】
【化１９】
【００４９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3およびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（８）を加水分解し、一般式（９）
【００５０】
【化２０】
【００５１】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（９）と、下記の一般式（Ｃ−５）
【００５２】
【化２１】
【００５３】
（式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物との光延反応で、一般式（１０）
【００５４】
【化２２】
【００５５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ5は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１０）を加水分解して、下記の一般式（１１）
【００５６】
【化２３】
【００５７】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１１）を塩基の存在下に、下記一般式（Ｃ−６）
【００５８】
【化２４】
【００５９】
（式中、Ｘ5はハロゲン原子を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１２）
【００６０】
【化２５】
【００６１】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１２）を接触還元して、一般式（１３）
【００６２】
【化２６】
【００６３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
【００６４】
２）また、一般式（１３）
【００６５】
【化２７】
【００６６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を、下記一般式（１４）
【００６７】
【化２８】
【００６８】
（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ2は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１５）
【００６９】
【化２９】
【００７０】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１５）を酸処理して、一般式（Ａ）
【００７１】
【化３０】
【００７２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
【００７３】
３）また、一般式（１３）
【００７４】
【化３１】
【００７５】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を、下記一般式（１６）
【００７６】
【化３２】
【００７７】
（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ3は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１７）
【００７８】
【化３３】
【００７９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味する。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１７）を、下記一般式（１８）
【００８０】
【化３４】
【００８１】
（式中、Ｙ4は水酸基又は脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１５）
【００８２】
【化３５】
【００８３】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１５）を酸処理して、一般式（Ａ）
【００８４】
【化３６】
【００８５】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供するものである。
【００８６】
４）さらに、本発明は、シス／トランス混合物である一般式（１ａ）
【００８７】
【化３７】
【００８８】
（式中、Ｒ10は、低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を塩基の存在下に、下記一般式（Ｃ−７）
【００８９】
【化３８】
【００９０】
（式中、Ｘ6はハロゲン原子を意味し、Ｒ7は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基を意味する。）
で表される化合物と反応させて、一般式（１９）
【００９１】
【化３９】
【００９２】
（式中、Ｒ7およびＲ10は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１９）を塩基処理によりシス／トランスの異性化を行った後、エステルをアルカリ加水分解して、一般式（２０）
【００９３】
【化４０】
【００９４】
（式中、Ｒ7は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２０）を、下記の一般式（Ｃ−８ａ）または（Ｃ−８ｂ）
【００９５】
【化４１】
【００９６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（２１）
【００９７】
【化４２】
【００９８】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ7は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２１）を接触還元後、トランス異性体をクロマトグラフィーにて分離精製して、一般式（１）
【００９９】
【化４３】
【０１００】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
【０１０１】
５）また、本発明は、一般式（１ｂ）
【０１０２】
【化４４】
【０１０３】
で表される化合物を、下記の一般式（Ｃ−８ａ）または（Ｃ−８ｂ）
【０１０４】
【化４５】
【０１０５】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（２２）
【０１０６】
【化４６】
【０１０７】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２２）を下記の一般式（Ｃ−９）
【０１０８】
【化４７】
【０１０９】
（式中、Ｒ9は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物との光延反応で、一般式（２３）
【０１１０】
【化４８】
【０１１１】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ9は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２３）をアルカリ加水分解して、一般式（１）
【０１１２】
【化４９】
【０１１３】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
【０１１４】
６）また、本発明は、以下の一般式（１）〜（１１）
【０１１５】
【化５０】
【０１１６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する；
Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味する；
Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する；
Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する；
Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物を提供する。
【０１１７】
７）さらに、本発明は、一般式（Ｃ−２ｂ）のＲ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dが水素原子であり、一般式（４）において、Ｒ2eとＲ2fが一緒になってフタロイル基である、上記１）に記載の製造方法を提供する。
８）また、本発明は、Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基である上記１）〜５）に記載の製造方法を提供する。
９）さらに、本発明は、Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基である、上記６）に記載の化合物を提供する。
【発明の効果】
【０１１８】
本発明の製造方法および中間体は、特許文献１に記載の、優れたＶＬＡ−４阻害作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物（Ａ）の立体特異的な製造を可能とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１９】
以下に本発明を詳細に説明する。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
低級アルキル基とは直鎖状または分枝したＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基等が挙げられる。
【０１２０】
１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基とは、無置換フェニル基、あるいはベンゼン環上の１または複数個の水素原子が他の置換基に置き換わってもよいフェニル基を意味し、置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フェニル基等が挙げられる。
【０１２１】
１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基とは、無置換ベンジル基、あるいはベンゼン環上の１または複数個の水素原子が他の置換基に置き換わってもよいベンジル基を意味し、置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フェニル基等が挙げられる。
【０１２２】
１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基とは、１または複数個の置換基を有していてもよいオルトフタロイル基を示し、具体例としては、無置換のフタロイル基、４−ニトロフタロイル基、４−ブロモフタロイル基、４−メチルフタロイル基、３−ニトロフタロイル基、３−メチルフタロイル基、３−ブロモフタロイル基、４，５−ジクロロフタロイル基、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイル基、３，４，５，６−テトラクロロフタロイル基、３，４，５，６−テトラブロモフタロイル基等が挙げられる。
【０１２３】
１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基とは、2個のフェニル基に、それぞれ同一または異なる１または複数個の置換基を有していてもよいジフェニルメチル基を意味し、具体例としては、無置換のベンズヒドリル基、２−メチルベンズヒドリル基、２−トリフルオロベンズヒドリル基、４−メチルベンズヒドリル基、４−メトキシベンズヒドリル基、４−トリフルオロベンズヒドリル基、４−フルオロベンズヒドリル基、３−トリフルオロメチルベンズヒドリル基、３，３’−ビス（トリフルオロメチル）ベンズヒドリル基、３，３’−ジフルオロベンズヒドリル基、３，３’−ジメトキシベンズヒドリル基、４，４’−ジフルオロベンズヒドリル基、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル基、４，４’−ジメチルベンズヒドリル基等が挙げられる。
【０１２４】
１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基の具体例としては、無置換のベンジルオキシメチル基、４−クロロベンジルオキシメチル基等が挙げられる。
【０１２５】
以下にＲ1〜Ｒ10、Ｘ1〜Ｘ6およびＹ1〜Ｙ4について説明する。
Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、4−メチルベンジル基および４−メトキシベンジル基等が挙げられる。これらの中で、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基等が好ましく、特にメチル基およびエチル基が好ましい。Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基であるのがより好ましい。
【０１２６】
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基を意味する。好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基が挙げられ、特に水素原子が好ましい。さらに、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dがいずれも水素原子であるのが好ましい。
【０１２７】
Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味する。好ましい例としては、１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基が挙げられ、特に無置換のフタロイル基が好ましい。
【０１２８】
Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、置換基の具体例としては、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フェニル基等が挙げられる。
【０１２９】
Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する。置換基としては、例えばハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フェニル基等が挙げられる。Ｒ4の好ましい例としては、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等を挙げることができる。
【０１３０】
Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
【０１３１】
Ｒ6は低級アルキル基を意味し、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基が好ましい。
【０１３２】
Ｒ7は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基を意味し、好ましい例としては無置換のベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、ベンジルオキシメチル基等が挙げられ、特に無置換のベンジルオキシメチル基が好ましい。
【０１３３】
Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味し、好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
【０１３４】
Ｒ9は水素原子、低級アルキル基あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
【０１３５】
Ｒ10は低級アルキル基を意味し、好ましい例としては、メチル基、エチル基等を挙げることができる。
【０１３６】
Ｙ1〜Ｙ4は水酸基または脱離基を意味し、脱離基としては例えばハロゲン原子、１−スクシンイミジルオキシ基、１−ベンゾトリアゾリルオキシ基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、メチルチオ基、フェニルチオ基、４−メチルフェニルチオ基、４−クロロフェニルチオ基、２−ニトロフェニルチオ基等が挙げられる。好ましい例示としてはクロル原子、１−スクシンイミジルオキシ基、１−ベンゾトリアゾリルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基が挙げられる。
【０１３７】
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味する。
【０１３８】
Ｘ3はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉ意味し、これらの中でＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩが好ましい。
Ｘ4はハロゲン原子を意味し、この中で塩素原子または臭素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
Ｘ5はハロゲン原子を意味し、この中で臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
Ｘ6はハロゲン原子を意味し、この中で臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
【０１３９】
光延反応に関しては、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｏ．らの総説（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８．）等に記載されている。光延反応に使用する試薬としては、３価のトリアルキルホスフィン（ＩＩＩ）、あるいはトリアリールホスフィン（ＩＩＩ）等のリン試薬、およびアゾジカルボン酸 ジアルキル エステル等のアゾ試薬が挙げられる。３価のリン試薬としてはトリフェニルホスフィンが好ましく、アゾ試薬としてはアゾジカルボン酸 ジエチル エステル、アゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル等が好ましい。
【０１４０】
また、本発明の製造方法において使用するエステル化反応、エステルの加水分解、イミドの開裂反応、アミノ基のアシル化反応等に関しては、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１』を参考とすることができる。
本発明の化合物は遊離または塩のいずれの形態で存在しても良く、例えば無機酸との付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩等が挙げられ、有機酸との塩類の例示としては、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。また、無機塩基または有機塩基の塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられ、これらの塩の水和物または溶媒和物も本発明に含まれる。
【０１４１】
また本発明の化合物が分子中に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物をも包含するものである。また、本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、シス化合物、トランス化合物およびそれらの混合物を包含する。さらに、本発明の化合物が互変異性体を含むときのいずれの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１４２】
本発明の各工程を以下に説明する。
特許文献１の医薬化合物（Ａ）は重要中間体（１３）から、下記〔スキーム１〕に示す２つのルートで製造できる。一つの方法はアミン体（１３）とカルボン酸（１４）の縮合反応によって化合物（１５）を合成して医薬化合物（Ａ）に導く方法であり、もう一つは、化合物（１３）を４−アミノフェニル酢酸誘導体（１６）と縮合して化合物（１７）に変換後、これを化合物（１８）と縮合して前駆化合物（１５）に誘導し、医薬化合物（Ａ）を製造する方法である。
【０１４３】
〔スキーム １〕
【０１４４】
【化５１】
【０１４５】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ2〜Ｙ4は水酸基または脱離基を意味する。）
【０１４６】
式（１３）で表される化合物は、以下の工程ａ〜ｌにより製造することができる。
［工程ａ ］
【０１４７】
【化５２】
【０１４８】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。）
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステル（１）を、塩基および触媒量の相関移動触媒の存在下に、光学活性な（Ｓ）−（＋）−エピハロヒドリンと処理して化合物（２）を製造する。
（Ｓ）−（＋）−エピハロヒドリンは、化合物（１）と化学論量的に等量から３０倍等量の範囲、好ましくは５倍等量から２０倍等量の範囲で使用するのが好ましい。塩基としては、５０％水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましい。相関移動触媒としては臭化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム、硫酸水素化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩が好ましく、使用量は化合物（１）に対して５％等量から５０％等量の範囲、特に５％等量から２０％等量の範囲が好ましい。溶媒を使用する場合は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性塩素系溶媒が好ましい。反応温度は−１０℃から８０℃の範囲、特に０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は通常５分から３時間程度で完結する。
【０１４９】
［ 工程ｂ ］
【０１５０】
【化５３】
【０１５１】
（式中、Ｘ3はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉを意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
金属触媒とビニル化試薬は（Ｃ−１）をあらかじめ、反応溶媒中で反応させ、引き続いて化合物（２）を加えて処理することによって、化合物（３）を製造する。
金属触媒としては、銅（Ｃｕ）、ホウ素（Ｂ）、亜鉛（Ｚｎ）、水銀（Ｈｇ）またはガリウム（Ｇａ）等の無機または有機塩等が挙げられ、このうち市販の臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィ
ド錯体等の銅（Ｉ）触媒等が好ましく、金属触媒の使用量は、ビニル化試薬に対して化学量論的に０．０１倍等量から０．１倍等量の範囲を使用でき、０．０１倍等量から０．０５倍等量の範囲が好ましい。ビニル化試薬（Ｃ−１）としては塩化ビニルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、ヨウ化ビニルマグネシウム、ビニルリチウム等が挙げられ、塩化ビニルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、ヨウ化ビニルマグネシウムが好ましく、特に臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液が好ましく、ビニル化試薬（Ｃ−１）の使用量は、化合物（２）に対して化学量論的に、等量から５．０倍等量の範囲を使用でき、１．２倍等量から３．０倍等量の範囲が好ましい。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性エーテル系溶媒等が好ましい。反応温度は−７８℃から室温の範囲、特に−７８℃から１０℃の範囲が好ましい。反応時間は通常１０分から２時間の範囲で完結する。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応を停止させることが好ましい。また、反応は窒素またはアルゴン等の不活性ガス気流下に実施することが好ましい。
【０１５２】
［ 工程ｃ ］
【０１５３】
【化５４】
【０１５４】
（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基を意味し、Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
化合物（３）および環状イミド誘導体（Ｃ−２ａ）または（Ｃ−２ｂ）から、有機リン試薬とアゾ試薬を用いた光延反応で化合物（４）を製造する。
環状イミド誘導体の量は化合物（３）に対し化学論量的に等量から１．２倍等量の範囲、特に等量から１．１倍の範囲が好ましい。アゾ試薬はアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステルが好ましく、使用する量は化合物（３）に対して等量から１．３倍等量を使用するのが好ましい。イミド誘導体としてはフタルイミドが好ましい。また、有機リン試薬としてはトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等が使用できるが、特にトリフェニルホスフィンが好ましい。有機リン試薬の量は、アゾ試薬に対して１％から１０％程度の過剰量を用いることが好ましい。反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性エーテル系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は、−５℃から溶媒の沸点の範囲、特に０℃から溶媒の沸点の範囲が好ましい。また、本反応時間は通常１時間から２４時間で完結する。さらに、本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下に実施することが好ましい。
【０１５５】
［ 工程ｄ ］
【０１５６】
【化５５】
【０１５７】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2eおよびＲ2fは前記と同義である。）
環状イミド誘導体（４）をヒドラジン類と処理して化合物（５）を製造する。
ヒドラジン類は、抱水ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等が使用可能であり、この中でメチルヒドラジンが好ましい。ヒドラジン類の量は、化合物（４）に対して化学論量的に等量から３０倍等量の範囲が好ましい。反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、特にトルエン等の不活性炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で実施することが好ましい。また、反応時間は３０分〜７２時間の間で良いが、通常３０分から２時間程度で完結する。
【０１５８】
［ 工程ｅ ］
【０１５９】
【化５６】
【０１６０】
（式中、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｙ1は水酸基、または脱離基を意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
化合物（５）を塩基の存在下に、化合物（Ｃ−３）と処理して化合物（６）を製造する。
化合物（Ｃ−３）のＹ1の脱離基としては、例えばハロゲン原子、１−スクシンイミジルオキシ基、１−ベンゾトリアゾリルオキシ基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、メチルチオ基、フェニルチオ基、４−メチルフェニルチオ基、４−クロロフェニルチオ基、２−ニトロフェニルチオ基、メチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、４−メチルフェニルスルホニルオキシ基、４−クロロフェニルスルホニルオキシ基、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。Ｙ1の好ましい例としては、塩素原子、１−スクシンイミジルオキシ基、１−ベンゾトリアゾリルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基が挙げられる。この中で塩素原子が好ましく、化合物（Ｃ−３）としてはベンゾイル クロリド、４−クロロベンゾイル クロリドが好ましい。また、Ｙ1が水酸基の場合は、公知の方法で、あらかじめ上記の脱離基に変換するか、前記の保護基に関する文献に従ってカルボン酸誘導体である化合物（Ｃ−３）を使用して化合物（６）を製造することができる。
化合物（Ｃ−３）は、化合物（５）と化学量論的に等量から１．５倍等量の範囲で用いることが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミンが使用可能であり、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。塩基の使用量は、化合物（５）に対して化学量論的に、等量から５倍等量の範囲を使用でき、１．５倍等量から３．５倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、或はジエチル エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン化溶媒が好ましく、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン化溶媒がより好ましい。反応温度は−２０℃から室温の範囲が好ましく、０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は３０分から２４時間の間で良いが、通常１時間から５時間程度で完結する。
【０１６１】
［工程ｆ］
【０１６２】
【化５７】
【０１６３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
化合物（６）をヨウ素と処理して化合物（７）を製造する。
使用するヨウ素の量は、化合物（６）に対して化学論量的に等量から５倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒が好ましい。反応温度は−２０℃から室温の範囲が好ましく、０℃から室温の範囲がより好ましい。反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常３０分から２時間程度で完結する。さらに、反応終了後、過剰のヨウ素を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で除去するとよい。
【０１６４】
［ 工程ｇ ］
【０１６５】
【化５８】
【０１６６】
（式中、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
化合物（７）を塩基の存在下に、化合物（Ｃ−４）と処理して化合物（８）を製造する。
化合物（Ｃ−４）はクロロぎ酸 ベンジル エステルが好ましく、市販のクロロぎ酸 ベンジル エステル（３０％トルエン溶液）等の溶媒希釈溶液も使用できる。化合物（Ｃ−４）の使用量は、化学量論的に０．９倍等量から１．５倍等量の範囲が好ましい。塩基としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩が好ましく、特にアルカリ金属の重炭酸塩を水溶液で使用するとよく、飽和重曹水が最も好ましい。塩基の使用量は、化合物（７）に対して化学量論的に、等量から１０倍等量の範囲を使用でき、１．５倍等量から５倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、アセトニトリル等の不活性極性溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン化溶媒および水の混合溶媒が好ましく、特にジオキサン等の不活性エーテル系溶媒および水の混合溶媒が好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常２０分から２時間程度で完結する。
【０１６７】
［ 工程ｈ ］
【０１６８】
【化５９】
【０１６９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3およびＲ4は前記と同義である。）
化合物（８）をアルカリ加水分解して化合物（９）を製造する。
アルカリとしては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましく、特に市販の１規定水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。アルカリの量は、化合物（８）に対して化学量論的に等量から３０倍等量の範囲を使用でき、好ましくは１．５倍等量から１０倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、または不活性エーテル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒が好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常２０分から２時間程度で完結する。
【０１７０】
［工程ｉ］
【０１７１】
【化６０】
【０１７２】
（式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
化合物（９）およびカルボン酸誘導体（Ｃ−５）を光延反応条件下に処理して化合物（１０）を製造する。
カルボン酸誘導体（Ｃ−５）としては安息香酸、４−ニトロ安息香酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸等が好ましい。カルボン酸誘導体（Ｃ−５）の使用量は、化合物（９）に対して、化学量論的に等量から１．３倍等量の範囲であるのが好ましい。光延反応に用いるアゾ試薬はアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステルが好ましく、用いる量は化合物（９）に対して等量から１．３倍等量使用するとよい。また、光延反応に用いる有機リン試薬はトリフェニルホスフィンが好ましく、使用する量は、アゾ試薬に対して１％から１０％程度の過剰量を用いることが好ましい。溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性エーテル系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は、−５℃から溶媒の沸点の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。さらに、反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下に実施することが好ましい。反応時間は通常１時間から２４時間で完結する。
【０１７３】
［工程ｊ］
【０１７４】
【化６１】
【０１７５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ5は前記と同義である。）
【０１７６】
化合物（１０）をアルカリ加水分解することにより化合物（１１）を製造する。
溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、不活性エーテル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒系が好ましい。アルカリとしては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましく、特に１規定水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。アルカリの量は化合物（１０）に対して化学量論的な等量から３０倍等量の範囲を使用でき、好ましくは１．５倍等量から１０倍等量の範囲が好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常３０分から５時間程度で完結する。
【０１７７】
［工程ｋ］
【０１７８】
【化６２】
【０１７９】
（式中、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ5はハロゲン原子を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
化合物（１１）を塩基の存在下に、ハロゲン化アルキル（Ｃ−６）と処理して化合物（１２）を製造する。
ハロゲン化アルキル（Ｃ−６）としてはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル等のヨウ化物が好ましい。ハロゲン化アルキル（Ｃ−６）の量は、化合物（１１）に対して１．５倍等量から３０倍等量の過剰量を用いるのが好ましく、２等量から２０等量の範囲が好ましい。塩基は水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属類の水素化物が好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、０℃から室温の範囲が好ましい。また、反応時間は１０分から２４時間の間で良いが、通常３０分から２時間程度で完結する。さらに反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
【０１８０】
［工程ｌ］
【０１８１】
【化６３】
【０１８２】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ6は前記と同義である。）
化合物（１２）を接触還元して化合物（１３）を製造する。
触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金等が使用でき、この中で水酸化パラジウムが好ましい。触媒の量は、化合物（１２）に対する重量％（Ｗ／Ｗ）で３％から２００％の範囲が好ましく、特に５％から１００％の範囲が好ましい。水素圧としては常圧から５ＭＰａの範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、特にアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は０℃から８０℃の範囲が好ましく、特に室温から５０℃程度が好ましい。反応時間は３０分から２４時間の間で良いが、通常１時間から３時間程度で完結する。
【０１８３】
［工程ｍ］
【０１８４】
【化６４】
【０１８５】
（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味し、Ｙ2は水酸基または脱離基を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
化合物（１３）を塩基存在下に、化合物（１４）（特許文献１）で処理することにより、化合物（１５）を製造する。
化合物（１４）の使用量は、化合物（１３）に対して化学量論的に、０．９５倍等量から１．２倍等量の範囲であるのが好ましい。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を挙げることができ、化合物（１３）に対して化学量論的に等量から１０倍等量の範囲で、特に等量から５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。Ｙ2が水酸基である場合は、公知の方法で、あらかじめ上記の脱離基に変換するか、前記の保護基に関する文献に従ってカルボン酸誘導体である化合物（１４）を使用して化合物（１５）を製造することができる。また、Ｙ2が水酸基の場合には、縮合剤を用いることができ、縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物が挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましく、化合物（１３）に対して化学量論的に等量から３倍等量の範囲で、特に等量から１．５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。この反応は、さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を、化合物（１３）に対して０．１等量から２倍等量の範囲、特に０．１等量から１．５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の不活性極性溶媒が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、特に０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１時間から９６時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
【０１８６】
［工程ｎ］
【０１８７】
【化６５】
【０１８８】
（式中、Ｙ3は水酸基または脱離基を意味し、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
化合物（１３）を化合物（１６）（特許文献１または２）で処理することにより、化合物（１７）を製造する。
化合物（１６）の使用量は、化合物（１３）に対して化学量論的に、等量から１．５倍等量の範囲であるのが好ましい。Ｙ3が水酸基である場合は、公知の方法で、あらかじめ上記の脱離基に変換するか、前記の保護基に関する文献に従ってカルボン酸誘導体である化合物（１６）を使用して化合物（１７）を製造することができる。また、Ｙ3が水酸基の場合には、縮合剤を用いることができ、縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはこれらの同類物が挙げられ、特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましく、化合物（１３）に対して化学量論的に等量から３倍等量の範囲、特に化学量論的に等量から１．５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。この反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を、化合物（１３）に対して化学量論的に等量から１０倍等量の範囲で、好ましくは化学量論的に等量から５倍等量の範囲で使用するのが好ましい。さらに、反応を促進するために１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を、化合物（１３）に対して０．１倍等量から２倍等量の範囲で、好ましくは０．１倍等量から１．５倍等量の範囲で使用するとよい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の不活性極性溶媒が好ましく、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１時間から９６時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
【０１８９】
［ 工程ｏ ］
【０１９０】
【化６６】
【０１９１】
（式中、Ｙ4は水酸基または脱離基を意味し、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
化合物（1７）を化合物（１８）で処理して化合物（１５）を製造する。
化合物（１８）の使用量は、化合物（１７）に対して化学量論的に、等量から１．５倍等量の範囲であるのが好ましい。塩基存在下で処理するのが好ましく、塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等が好ましく、トリエチルアミンが最も好ましい。塩基の使用量は、化合物（１７）に対して化学量論的に、等量から２．０倍等量の範囲を使用でき、等量から１．５倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応は、１，２−ジクロロエタン中で加熱還流することが好ましい。反応時間は２時間から２４時間の間で良いが、通常１０時間程度で完結する。Ｙ4が水酸基である場合は、公知の方法で、あらかじめ上記の脱離基に変換するか、前記の保護基に関する文献に従ってカルボン酸誘導体である化合物（１８）を使用して化合物（１５）を製造することができる。すなわち、Ｙ4が水酸基である１−メチルインドール−３−カルボン酸を用いる場合には、１−メチルインドール−３−カルボン酸を塩化チオニルや塩化オキザリル等を用いてハロゲン化アシルとした後、化合物（１７）と縮合して化合物（１５）を製造することができる。１−メチルインドール−３−カルボン酸（１８）からハロゲン化アシルへの反応は、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩化オキザリル、塩化チオニル等の塩素化試薬を用いて製造できる。得られたハロゲン化アシルおよび化合物（１７）を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは１，２−ジクロロエタン中で加熱還流することが好ましい。反応時間は２時間から２４時間の間で良いが、通常１０時間程度で完結する。
【０１９２】
［工程ｐ］
【０１９３】
【化６７】
【０１９４】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
化合物（１５）を酸処理することにより化合物（Ａ）を製造する。
酸としてはトリフルオロ酢酸、４Ｎ−塩酸／ジオキサン等が好ましい。酸の使用量は、化合物（１５）に対して、５倍等量から５０倍等量であるのが好ましい。溶媒を使用する場合は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性エーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲が好ましい。反応時間は１時間から２４時間程度で完結する。
【０１９５】
式（１）で表されるトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステルは、以下の工程ｑ〜ｔにより製造することができる。
［ 工程ｑ ］
【０１９６】
【化６８】
【０１９７】
（式中、Ｘ6はハロゲン原子を意味し、Ｒ7は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、または１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基を意味し、Ｒ10は、低級アルキル基を意味する。）
シス／トランスの混合物である化合物（１ａ）（アルドリッチ社のカタログＮＯ．３８，６６３−４）を塩基の存在下に、化合物（Ｃ−７）と処理して、化合物（１９）を製造する。
化合物（Ｃ−７）としてはベンジルオキシメチル クロリドが好ましい。化合物（Ｃ−７）の使用量は、化合物（１ａ）に対して化学量論的に１．２倍等量から２倍等量の範囲で用いるのが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンが好ましく、特にジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の量は化合物（Ｃ−７）に対して１．１倍等量から１．５倍等量の範囲で用いることが好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲が好ましく、０℃から室温の範囲がより好ましい。反応時間は１時間から４８時間の間で良いが、通常２時間から１５時間程度で完結する。
【０１９８】
［ 工程ｒ ］
【０１９９】
【化６９】
【０２００】
（式中、Ｒ7およびＲ10は前記と同義である。）
化合物（１９）（シス＞トランスの混合物）を、塩基で処理して異性化した後、アルカリ加水分解して化合物（２０）を製造する。
塩基としては、アルカリ金属のアルコラートが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを化合物（１９）に対して１．２倍等量から２．５倍等量の範囲で用いるのが好ましい。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に溶媒の沸点で加熱還流するのが好ましい。反応時間は５時間から４８時間の間で良いが、通常２４時間程度で完結する。
上記、異性化処理をした後、反応混合液に水のみ、あるいはさらにアルカリ金属水酸化物の水溶液、好ましくは１規定水酸化ナトリウムを０．５倍等量から１．５倍等量の範囲で添加し、さらに加熱還流することが好ましい。反応時間は、通常２４時間程度で完結する。さらに、反応完結後、鉱酸、好ましくは１Ｎから６Ｎの塩酸を加えて弱酸性として化合物（２０）を単離する。
【０２０１】
［ 工程ｓ ］
【０２０２】
【化７０】
【０２０３】
（式中、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味し、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ7は前記と同義である。）
化合物（２０）をイソウレア試薬（Ｃ−８ａ）またはジカルボネイト試薬（Ｃ−８ｂ）とのエステル化反応で化合物（２１）を製造する。
エステル化の試薬としてはイソウレア試薬（Ｃ−８ａ）が好ましく、特にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソウレアが好ましい。化合物（Ｃ−８ａ）の使用量は化合物（２０）に対して２倍等量から５倍等量の範囲が好ましい。また、反応に用いる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましく、特に１，２−ジクロロエタンが好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で好ましく、特に室温から８０℃の範囲が好ましい。反応時間は０．５時間から２４時間の間でよいが、通常２時間程度で完結する。
【０２０４】
［ 工程ｔ ］
【０２０５】
【化７１】
【０２０６】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ7は前記と同義である。）
化合物（２１）を接触還元し、得られるシスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーで分離精製して、化合物（１）を製造する。
触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金等が使用でき、この中でパラジウム／炭素の５％（Ｗ／Ｗ）から１０％（Ｗ／Ｗ）のものが好ましい。触媒の量は、化合物（２１）に対して重量％で５％から２００％の範囲で使用可能であり、特に１０％から３０％の範囲が好ましい。水素圧は常圧から５ＭＰａの範囲で実施可能であり、特に常圧から１ＭＰａの範囲が好ましい。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、特にエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は０℃から８０℃の範囲で実施可能であり、特に室温から５０℃の範囲が好ましい。反応時間は１時間から１７０時間程度で終了するが、通常１時間から１２０時間程度で完結する。反応終了後、シスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーで分離精製でき、クロマトグラフィーに使用する担体としてはシリカゲルが好ましく、特に中圧分取用カラムクロマトグラフィー装置の使用が好ましい。
【０２０７】
以下の工程は、式（１）で表されるトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステル製造方法の別法であり、その各工程を説明する。
［ 工程ｕ ］
【０２０８】
【化７２】
【０２０９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ8aおよびＲ8bは前記と同義である。）
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１ｂ）（東京化成 カタログＮｏ．Ｈ０９８０）を、イソウレア試薬（Ｃ−８ａ）またはジカルボネイト試薬（Ｃ−８ｂ）とのエステル化反応で化合物（２２）を製造する。
エステル化の試薬としてはイソウレア試薬（Ｃ−８ａ）が好ましく、特にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソウレアが好ましい。使用量は化合物（１ｂ）に対して２倍等量から５倍等量の範囲が好ましい。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の不活性ハロゲン化溶媒が挙げられ、この中で塩化メチレンが好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲が好ましく、溶媒の沸点で加熱還流することが好ましい。反応時間は０．５時間から２４時間の間で良いが、通常３時間程度で完結する。
【０２１０】
［ 工程ｖ ］
【０２１１】
【化７３】
【０２１２】
（式中、Ｒ9は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
化合物（２２）およびカルボン酸誘導体（Ｃ−９）を、有機リン試薬およびアゾ試薬を用いる光延反応条件下に処理して、化合物（２３）を製造する。
カルボン酸誘導体（Ｃ−９）は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸または４−ニトロ安息香酸等が好ましい。カルボン酸誘導体（Ｃ−９）の使用量は、化合物（２２）に対して化学量論的に等量から1．７倍等量の範囲であるのが好ましい。また、有機リン試薬はトリフェニルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）エタン等が好ましく、使用する量は、アルコール体（２２）に対して化学量論的に等量から１．２倍等量の範囲で用いることが好ましい。アゾ試薬はアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステルが好ましく、使用する量は、アルコール体（２２）に対して化学量論的に等量から２．０倍等量の範囲で用いることが好ましい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性エーテル系溶媒、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は、−５℃から溶媒の沸点の範囲が好ましく、０℃から室温の範囲で実施することがより好ましい。反応時間は通常１時間から１００時間程度で完結する。さらに、反応は窒素気流等の不活性ガス気流下に実施してもよい。
【０２１３】
［ 工程ｗ ］
【０２１４】
【化７４】
【０２１５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ9は前記と同義である。）
化合物（２３）をアルカリ加水分解して、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステル（１）を製造する。
アルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましく、特に、市販の１規定水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。アルカリの量は、化合物（２３）に対して化学量論的な等量から３倍等量の範囲が好ましく、特に１．５倍等量から２倍等量の範囲が好ましい。溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は−１０℃から室温の範囲で実施可能であり、室温で実施することが好ましい。反応時間は３０分から２４時間の間で良いが、通常１時間から５時間程度で完結する。反応終了後、鉱酸、好ましくは１規定から６規定の範囲の塩酸水溶液を弱酸性になるように添加することが好ましい。
【実施例】
【０２１６】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
融点はＹａｎａｇｉｍｏｔｏ ｍｉｃｒｏ融点測定器を用い、値は全て未補正である。赤外スペクトル（ＩＲ）は、Ｈｉｔａｃｈｉ ２７０−３０ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ またはＨｏｒｉｂａ ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ ／ ＫＲＳ−５ ）を用い、ＫＢｒ打錠法あるいはＡＴＲ法で測定した。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＣＨＮＳ／Ｏ ２４００２にて測定を行った。質量分析器はＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＨＸ１１０（ＦＤ，ＦＡＢ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｆｉｎｎｉｎｇ ＡＱＡ（ＥＳＩ）あるいはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤを用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、特に表示のない場合はプロトンＮＭＲ（1Ｈ−ＮＭＲ）を意味し、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。また、1Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、およびｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔを意味する。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ０．０６０−０．２００ｍｍまたは０．０４０−０．０６３ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ254を使用した。ＨＰＬＣは島津のＬＣ−６ＡＤ，１０Ａｖｐを使用し、以下の条件で測定した。
【０２１７】
Ｃｏｌｕｍｎ：（Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｍｅｔｒｙTM Ｃ１８ ４．６ｘ２５０ｍｍ ）
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：１０ｍＭ−ＫＨ2ＰＯ4 Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ＝２．５）：ＭｅＣＮ＝１：１
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ（１．５ｍＬ／ｍｉｎ）
Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐ．：ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ＵＶ ２５４ｎｍ ａｎｄ ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ（ｆｌｏｗ ｃｅｌｌ）
Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ：４０ｍｉｎ
【０２１８】
また、以下の略語を使用した。
【０２１９】
【表１】
【０２２０】
［実施例１］
トランス−４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２２１】
【化７５】
【０２２２】
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（１．５０ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（５．８６ｍｌ，７４．９ ｍｍｌ）を０℃で攪拌下に５０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２５４ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度で５分間攪拌後、反応液を氷水に注ぎ、エーテルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔１００ｇ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／４，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（１．５６ｇ，８１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５５（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．９５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７ ａｎｄ ３．９Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１ ａｎｄ ２．７Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５ ａｎｄ ３．９Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２ ａｎｄ ５．６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５ ａｎｄ ３．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ）．
【０２２３】
［実施例２］
トランス−４−［（２Ｒ）−ヒドロキシペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２２４】
【化７６】
【０２２５】
臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド錯体（９９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）に懸濁し、窒素気流下、０℃で攪拌下に臭化 ビニルマグネシウム（１．０Ｍ，テトラヒドロフラン溶液）（１４．４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を同温度で３０分攪拌後、反応液を−７８℃に冷却し、攪拌下にトランス−４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（１．２３ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合液を攪拌下に６時間をかけて−５℃に上昇させた。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー〔Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：内径×カラム長＝４ｘ２０ｃｍ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／４，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（１．２０ｇ，８８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４９（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．９５−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．２１−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３ ａｎｄ ３．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１４（２Ｈ，ｍ），５．７９−５．８８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ+＋１）．
【０２２６】
［実施例３］
トランス−４−［（２Ｓ）−フタルイミドペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２２７】
【化７７】
【０２２８】
トランス−４−［（２Ｒ）−ヒドロキシペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２４９ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１２９ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、室温攪拌下にアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（０．１７ｍｌ，０．８７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を５０分間攪拌後、さらにフタルイミド（１２９ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（０．１７ｍｌ，０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔２００ｇ，クロロホルム／酢酸エチル（５／１，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（２６３ｍｇ，７３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０９−１．４４（１３Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．８４−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．５４ ａｎｄ ２．５６（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．５ ａｎｄ ５．６，１．２Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），２．７２ ａｎｄ ２．７４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ８．５Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．２１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．１，４．０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９ ａｎｄ １．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０ ａｎｄ １．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５７２（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ+＋１）．
【０２２９】
［実施例４］
トランス−４−［（２Ｓ）−アミノペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２３０】
【化７８】
【０２３１】
トランス−４−［（２Ｓ）−フタルイミドペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２１０ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中、室温で攪拌下にメチルヒドラジン（０．２７ｍｌ，５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌後、さらに８０℃で１時間撹拌した。さらに反応混合液にメチルヒドラジン（０．５４ｍｌ，１０．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）を加えた後、反応混合液を１時間攪拌下に加熱還流した。反応液を室温に冷却し、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を氷水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標題物を油状物として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ+＋１）．
【０２３２】
［実施例５］
トランス−４−［（２Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）ペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２３３】
【化７９】
【０２３４】
トランス−４−［（２Ｓ）−アミノペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（０．５０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中、室温攪拌下にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（５９ｍｌ，０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間室温で攪拌後、反応液に飽和重曹水を加えて弱塩基性とした後、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を氷水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物〔１６６ｍｇ，８４％（２工程）〕を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４１（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．８９−２．２０（５Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．５ ａｎｄ ４．４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３ ａｎｄ ３．２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０ ａｎｄ １．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１ ａｎｄ １．２Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６ ａｎｄ １．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６ ａｎｄ １．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８ ａｎｄ １．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ+＋１）．
【０２３５】
［実施例６］
トランス−４−［（４Ｒ）−ベンゾイルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２３６】
【化８０】
【０２３７】
トランス−４−［（２Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）ペンタ−４−エン−１−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（１６６ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を テトラヒドロフラン：水（１：１，ｖ／ｖ，６ｍｌ）中、室温攪拌下に、ヨウ素（３２６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和重曹水を加えて弱塩基性にした。反応液をエーテルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標題物を得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０２３８】
［実施例７］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンゾイルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２３９】
【化８１】
【０２４０】
トランス−４−［（４Ｒ）−ベンゾイルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（０．４２８ｍｍｏｌ）をジオキサン：飽和重曹水（１：１，ｖ／ｖ，１０ｍｌ）中、室温攪拌下にクロロぎ酸 ベンジル エステル（３０％ トルエン溶液）（０．２４ｍｌ，０．４０７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度で４０分攪拌後、減圧下に不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（１４７ｍｇ；分離困難な不純物を含む）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ+−Ｃ4Ｈ8）．
【０２４１】
［実施例８］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２４２】
【化８２】
【０２４３】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンゾイルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（１４７ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール（２：１，ｖ／ｖ，６ｍｌ）中、室温攪拌下に１Ｎ−ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌後、水を加えて希釈し、エーテルにて抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物〔５２ｍｇ，２８％（３工程の収率）〕を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０５−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．４８（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．８６−２．２１（７Ｈ，ｍ），３．０１−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｂｒ），５．０３−５．２６（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ+−Ｃ4Ｈ8）．
【０２４４】
［実施例９］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ホルミルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２４５】
【化８３】
【０２４６】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（５２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、ぎ酸（５．４μｌ，０．１４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、０℃で攪拌下にアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（３５．７μｌ，０．１８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を同温度で３０分攪拌後、さらに順次ぎ酸（５．４μｌ，０．１４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（３５．７μｌ，０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１７時間撹拌した。反応混合液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー〔Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：内径×カラム長＝１ｘ２０ｃｍ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／４，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（７２ｍｇ，除去しきれないアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステルの還元体を不純物として含む）を無色油状物として得た。本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ+＋１）．
【０２４７】
［実施例１０］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２４８】
【化８４】
【０２４９】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ホルミルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（７２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール（２：１，ｖ／ｖ，３ｍｌ）中、室温攪拌下に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で３．５時間攪拌後、反応液に水を注ぎ、エーテルにて抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物〔３７ｍｇ，７１％（２工程）〕を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１３−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．２９−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．２０ ａｎｄ ３．２４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．３９ ａｎｄ ３．４２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝９．７ ａｎｄ ９．５Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．５１−３．６２（２Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），３．８７ ａｎｄ ４．０５（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝９．３ ａｎｄ １０．５Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．８６ ａｎｄ ５．０４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝１１．２ ａｎｄ １１．５Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），５．０９−５．２６（２Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ+＋１）．
【０２５０】
［実施例１１］
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２５１】
【化８５】
【０２５２】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（３７ｍｇ，８５．３μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中、窒素気流下、室温攪拌下にヨウ化 メチル（５３．１μｌ，８５３μｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（５．１ｍｇ，１２８μｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌後、さらにヨウ化 メチル（５３．１μｌ，８５３μｍｏｌ）次いで水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（５．１ｍｇ，１２８μｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／２，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（２２ｍｇ，５８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１４−１．４９（１３Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．８９−２．２８（７Ｈ，ｍ），３．１３ ａｎｄ ３．２３（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５７−４．０８（４Ｈ，ｍ），５．０８−５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ+＋１）．
【０２５３】
［実施例１２］
トランス−４−［（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２５４】
【化８６】
【０２５５】
トランス−４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２２ｍｇ，４９．２μｍｏｌ）および ５％ パラジウム／炭素（２２ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下に常圧接触水素下を行った。反応液をろ過にて、不溶な触媒を除き、濾液を減圧下に濃縮して標題物（２２ｍｇ，１００ ％）を無色油状物として得た。本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ+＋１）．
【０２５６】
［実施例１３］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２５７】
【化８７】
【０２５８】
２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル酢酸（１８．６ｍｇ，４９．２μｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２２ｍｇ，４９．２μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４ｍｇ，７３．８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ，７３．８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．３μｌ，０．２４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中、室温で３日間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出する。合わせた抽出液を氷水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフィー〔クロロホルム／アセトン（１０／１，ｖ／ｖ）〕にて精製して標題物（３３ｍｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１８−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４６（１１Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），１．９１−２．３２（９Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３１ ａｎｄ ３．３３（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ，ｓ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．４６−４．０２（１０Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｓ，ａｔ ３．８９），４．１８−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７２（Ｍ+＋１），６７４（Ｍ+＋３）．
【０２５９】
［実施例１４］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサンカルボン酸
【０２６０】
【化８８】
【０２６１】
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（３３ｍｇ，４９．１μｍｏｌ）を４Ｎ 塩酸／ジオキサン（２ｍｌ）中、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた結晶性粉末をエーテル／酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題物（１４ｍｇ，４６％）を無色結晶性粉末として得た。本化合物の各種スペクトラムデータは、先に参考文献として挙げた特許文献１および２のパンフレットに記載の方法を参考にして合成したもののそれと完全に一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１４−１．３７（ｔｏｔａｌ ４Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），１．８９−２．１４（ｔｏｔａｌ ８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．１４−３．５１（ｔｏｔａｌ ６Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．５８−３．８２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．８９ ａｎｄ ３．９２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），３．９４−４．２６（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８ ａｎｄ ７．５２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８ ａｎｄ ７．８９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｍ），９．３７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ-1 ：２９３９，１７２４，１６５４，１６３９．
［α］D24.7：−３６．０１o（Ｃ＝０．９８，ＴＨＦ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ31Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏ・０．２５ＥｔＯＨ：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．８７；Ｃｌ，ｌ，１０．７９；Ｎ，６．３７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．８４；Ｃｌ，１０．７９；Ｎ，６．３７．
【０２６２】
［実施例１５］
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２６３】
【化８９】
【０２６４】
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログＮｏ．３８，６６３−４）（２５ｍｌ，１５５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５４．０ｍｌ，３１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍｌ）中、室温攪拌下にベンジルオキシメチル クロリド（３２．２ｍｌ，２３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１４時間攪拌後、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（１ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）流分より標題物（４６．５ｇ，ｑ．ｙ．）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４ ａｎｄ １．２６（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ ７．１Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｉｓｏｍｅｒｓ），１．２９−２．４０（９Ｈ，ｍ），３．５８ ａｎｄ ３．８２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ，ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１１ ａｎｄ ４．１３（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｑ，Ｊ＝７．１ ａｎｄ ７．３Ｈｚ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｉｓｏｍｅｒｓ），６．１３ ａｎｄ ６．１４（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ｉｓｏｍｅｒｓ），６．８０ ａｎｄ ６．８１（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ｉｓｏｍｅｒｓ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０２６５】
［実施例１６］
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２６６】
【化９０】
【０２６７】
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（４６．５ｇ，１５５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、ナトリウム エトキシド（２１．１ｇ，３１０．０ｍｍｏｌ）を加え１６時間攪拌下に加熱還流した。反応液にさらに１Ｎ−ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加え、１日間攪拌下に加熱還流した。反応混合液を室温に冷却後、減圧下に濃縮した。得られた残渣に１Ｎ−ＨＣｌを加えて弱酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を冷水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、標題物［４０．３３ｇ，９８ ％（２工程の収率）］を褐色油状物として得た。本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。
【０２６８】
［実施例１７］
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２６９】
【化９１】
【０２７０】
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（４０．２ｇ，１５２．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８００ｍｌ）中、室温攪拌下にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソウレア（１１０ｍｌ，４５７．８ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｓ．Ｒｉｃｈａｒｄらの方法；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ２２６１−２２６６．またはＬ．Ｊ．Ｍａｔｈｉａｎらの方法；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，５６１−５７６．等を参照。）を加えた後、６０℃で５０分間撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下に不溶物をろ去して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（５００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３，ｖ／ｖ）流分より標題物（２５．１１ｇ，５１％）を淡黄色油状物として得た。（本化合物はＨＰＬＣ、機器データからトランス／シス＝２／１の混合物であった。）
トランス異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７−１．４９（１３Ｈ，ｍ ａｎｄ，ｓ），１．９４−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．５４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ+＋１）．
シス異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．９６（８Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．５３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ+＋１）．
【０２７１】
［実施例１８］
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２７２】
【化９２】
【０２７３】
４−（ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（２５．１ｍｇ，７８．３ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、１気圧の水素下に５日間撹拌した。反応液の触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（０．５ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／５，ｖ／ｖ）流分より標題物（８．０３ｇ，５１％）を無色油状物として得た。さらに、トランス体を一部含むシス体を（７．８８ｇ，４９％）を得た。本化合物の機器データは市販のシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸からの別途ルートから合成した標品と完全に一致した。さらに、トランス体を一部含むシス体を（７．８８ｇ，４９％）を得た。本化合物の機器データは市販のシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸からの別途ルートから合成した標品と完全に一致した。
【０２７４】
［実施例１９］
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２７５】
【化９３】
【０２７６】
商業的に入手可能なシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（東京化成；カタログＮｏ．Ｈ０９８０）（４．５１ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、攪拌下にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソウレア（４５．０ｍｌ，ｌａｒｇｅ ｅｘｃｅｓｓ）を加え、反応液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、セライトを用いて減圧濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（６．２７ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．８９−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ）．
【０２７７】
［実施例２０］
トランス−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２７８】
【化９４】
【０２７９】
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（６．７８ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（８．４９ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）エタン（１３．５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）にトルエン（１００ｍｌ）を加え、室温撹拌下にアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（８．５０ｍｌ，５４．０ｍｍｏｌ）を滴下する滴下終了後、反応液を４日間室温で撹拌した。反応混合液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（８．５５ｇ，７２％）を淡黄色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．２９（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．０３（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２９（４Ｈ，ｍ）．
【０２８０】
［実施例２１］
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル
【０２８１】
【化９５】
【０２８２】
トランス−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔ−ブチル エステル（８．５５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、室温攪拌下に１Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間室温で撹拌した。反応液を減圧下にろ過し、ろ液に１Ｎ−ＨＣｌを加えて弱酸性にして酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（３．００ｇ，６１％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（ｔｏｔａｌ １１Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ９Ｈ，ｓ，ａｔ δ：１．４３），１．８９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１．９５−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６４（１Ｈ，ｍ）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物に塩基の存在下、（Ｓ）−（＋）−エピハロヒドリンを作用させて、一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
続いて当該化合物（２）を金属触媒の存在下、下記の一般式（Ｃ−１）
【化３】
（式中、Ｘ3はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉを意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（３）
【化４】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
次に当該化合物（３）を下記の一般式（Ｃ−２ａ）または（Ｃ−２ｂ）
【化５】
（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基を意味する。）
で表される環状イミド誘導体との光延反応によって、一般式（４）
【化６】
（式中、Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（４）をヒドラジン類で処理して、一般式（５）
【化７】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（５）を、下記の一般式（Ｃ−３）
【化８】
（式中、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｙ1は水酸基、または脱離基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（６）
【化９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（６）をヨウ素と処理して、一般式（７）
【化１０】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（７）を塩基の存在下に、下記の一般式（Ｃ−４）
【化１１】
（式中、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（８）
【化１２】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3およびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（８）を加水分解し、一般式（９）
【化１３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（９）と、下記の一般式（Ｃ−５）
【化１４】
（式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物との光延反応で、一般式（１０）
【化１５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ5は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１０）を加水分解して、下記の一般式（１１）
【化１６】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１１）を塩基の存在下に、下記一般式（Ｃ−６）
【化１７】
（式中、Ｘ5はハロゲン原子を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１２）
【化１８】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１２）を接触還元して、一般式（１３）
【化１９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
一般式（１３）
【化２０】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を、下記一般式（１４）
【化２１】
（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ2は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１５）
【化２２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１５）を酸処理して、一般式（Ａ）
【化２３】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項３】
一般式（１３）
【化２４】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を、下記一般式（１６）
【化２５】
（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ3は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１７）
【化２６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味する。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１７）を、下記一般式（１８）
【化２７】
（式中、Ｙ4は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１５）
【化２８】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１５）を酸処理して、一般式（Ａ）
【化２９】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項４】
シス／トランス混合物である一般式（１ａ）
【化３０】
（式中、Ｒ10は、低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を塩基の存在下に、下記一般式（Ｃ−７）
【化３１】
（式中、Ｘ6はハロゲン原子を意味し、Ｒ7は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基を意味する。）
で表される化合物と反応させて、一般式（１９）
【化３２】
（式中、Ｒ7およびＲ10は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１９）を塩基処理によりシス／トランスの異性化を行った後、エステルをアルカリ加水分解して、一般式（２０）
【化３３】
（式中、Ｒ7は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２０）を、下記の一般式（Ｃ−８ａ）または（Ｃ−８ｂ）
【化３４】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（２１）
【化３５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ7は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２１）を接触還元後、トランス異性体をクロマトグラフィーにて分離精製して、一般式（１）
【化３６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項５】
一般式（１ｂ）
【化３７】
で表される化合物を、下記の一般式（Ｃ−８ａ）または（Ｃ−８ｂ）
【化３８】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（２２）
【化３９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２２）を下記の一般式（Ｃ−９）
【化４０】
（式中、Ｒ9は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物との光延反応で、一般式（２３）
【化４１】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ9は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２３）をアルカリ加水分解して、一般式（１）
【化４２】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項６】
一般式（１）
【化４３】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項７】
一般式（２）
【化４４】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項８】
一般式（３）
【化４５】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項９】
一般式（４）
【化４６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味する。）
で表される化合物。
【請求項１０】
一般式（５）
【化４７】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１１】
一般式（６）
【化４８】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１２】
一般式（７）
【化４９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１３】
一般式（８）
【化５０】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１４】
一般式（９）
【化５１】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１５】
一般式（１０）
【化５２】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味し、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１６】
一般式（１１）
【化５３】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１７】
一般式（Ｃ−２ｂ）のＲ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dが水素原子であり、一般式（４）において、Ｒ2eとＲ2fが一緒になってフタロイル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基である請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基である請求項６から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物に塩基の存在下、（Ｓ）−（＋）−エピハロヒドリンを作用させて、一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
続いて当該化合物（２）を金属触媒の存在下、下記の一般式（Ｃ−１）
【化３】
（式中、Ｘ3はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉを意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（３）
【化４】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
次に当該化合物（３）を下記の一般式（Ｃ−２ａ）または（Ｃ−２ｂ）
【化５】
（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基を意味する。）
で表される環状イミド誘導体との光延反応によって、一般式（４）
【化６】
（式中、Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味し、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（４）をヒドラジン類で処理して、一般式（５）
【化７】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（５）を、下記の一般式（Ｃ−３）
【化８】
（式中、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｙ1は水酸基、または脱離基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（６）
【化９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（６）をヨウ素と処理して、一般式（７）
【化１０】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ3は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（７）を塩基の存在下に、下記の一般式（Ｃ−４）
【化１１】
（式中、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（８）
【化１２】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3およびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（８）を加水分解し、一般式（９）
【化１３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（９）と、下記の一般式（Ｃ−５）
【化１４】
（式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物との光延反応で、一般式（１０）
【化１５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ5は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１０）を加水分解して、下記の一般式（１１）
【化１６】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ4は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１１）を塩基の存在下に、下記一般式（Ｃ−６）
【化１７】
（式中、Ｘ5はハロゲン原子を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１２）
【化１８】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１２）を接触還元して、一般式（１３）
【化１９】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
一般式（１３）
【化２０】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を、下記一般式（１４）
【化２１】
（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ2は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１５）
【化２２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１５）を酸処理して、一般式（Ａ）
【化２３】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項３】
一般式（１３）
【化２４】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を、下記一般式（１６）
【化２５】
（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味し、Ｙ3は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１７）
【化２６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ6は低級アルキル基を意味し、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、または塩素原子を意味する。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１７）を、下記一般式（１８）
【化２７】
（式中、Ｙ4は水酸基または脱離基を意味する。）
で表される化合物で処理して、一般式（１５）
【化２８】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１５）を酸処理して、一般式（Ａ）
【化２９】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ6は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項４】
シス／トランス混合物である一般式（１ａ）
【化３０】
（式中、Ｒ10は、低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を塩基の存在下に、下記一般式（Ｃ−７）
【化３１】
（式中、Ｘ6はハロゲン原子を意味し、Ｒ7は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基を意味する。）
で表される化合物と反応させて、一般式（１９）
【化３２】
（式中、Ｒ7およびＲ10は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（１９）を塩基処理によりシス／トランスの異性化を行った後、エステルをアルカリ加水分解して、一般式（２０）
【化３３】
（式中、Ｒ7は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２０）を、下記の一般式（Ｃ−８ａ）または（Ｃ−８ｂ）
【化３４】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（２１）
【化３５】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ7は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２１）を接触還元後、トランス異性体をクロマトグラフィーにて分離精製して、一般式（１）
【化３６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項５】
一般式（１ｂ）
【化３７】
で表される化合物を、下記の一般式（Ｃ−８ａ）または（Ｃ−８ｂ）
【化３８】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ8aおよびＲ8bは、同一または異なる低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物と処理して、一般式（２２）
【化３９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２２）を下記の一般式（Ｃ−９）
【化４０】
（式中、Ｒ9は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物との光延反応で、一般式（２３）
【化４１】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ9は前記と同義である。）
で表される化合物を得、
当該化合物（２３）をアルカリ加水分解して、一般式（１）
【化４２】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは前記と同義である。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項６】
一般式（１）
【化４３】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項７】
一般式（２）
【化４４】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項８】
一般式（３）
【化４５】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項９】
一般式（４）
【化４６】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ2eおよびＲ2fは、一緒になってスクシニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフタロイル基を形成することを意味する。）
で表される化合物。
【請求項１０】
一般式（５）
【化４７】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１１】
一般式（６）
【化４８】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１２】
一般式（７）
【化４９】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１３】
一般式（８）
【化５０】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ3は１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味し、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１４】
一般式（９）
【化５１】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１５】
一般式（１０）
【化５２】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味し、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１６】
一般式（１１）
【化５３】
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bは、それぞれ独立して低級アルキル基、１または複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ4は１または複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、あるいは１または複数個の置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１７】
一般式（Ｃ−２ｂ）のＲ2a、Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dが水素原子であり、一般式（４）において、Ｒ2eとＲ2fが一緒になってフタロイル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基である請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ1aおよびＲ1bがそれぞれメチル基である請求項６から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【公開番号】特開２００７−７７０３２（Ｐ２００７−７７０３２Ａ）
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２６３４６６（Ｐ２００５−２６３４６６）
【出願日】平成１７年９月１２日（２００５．９．１２）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１２日（２００５．９．１２）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
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