スリンダクの誘導体類、その使用及びその調製
【課題】スリンダクの誘導体類、その使用及びその調製。
【解決手段】スリンダクの誘導体類はそれらを含有する医薬組成物とともに提供され、前癌症状及び癌の治療に対して使用される。また、スリンダクの誘導体類は慢性炎症の治療にも好適である。上記誘導体類を調製するための方法もまた提供される。
【解決手段】スリンダクの誘導体類はそれらを含有する医薬組成物とともに提供され、前癌症状及び癌の治療に対して使用される。また、スリンダクの誘導体類は慢性炎症の治療にも好適である。上記誘導体類を調製するための方法もまた提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２００６年１月４日出願の米国特許出願第６０／７５５，８４７号の優先権を主張し、その開示全てを本明細書に引用して援用する。
【０００２】
技術分野
本開示は、スリンダクのある種の誘導体類、特にスリンダクのアミド誘導体類に関する。また、本開示は開示されたスリンダクの誘導体類を含む医薬組成物に関し、さらに哺乳動物の前癌症状及び癌の治療及び予防に上記化合物を用いる方法に関する。本開示は開示された上記化合物を調製するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
癌治療における著しい進歩にもかかわらず、癌は依然として健康上懸念される主たるものである。癌は、アメリカ合衆国における主要死因であり、おそらくアメリカ人の４人に１人がその疾病であると診断されるものとして報告されている。
【０００４】
公知の化学療法薬としては、少し例を挙げれば、カルムスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル、シクロホスファミド、プロカルバジン、及びビンブラスチンが挙げられる。しかしながら、多くの化学療法薬は望ましくない副作用も患者に引き起こす。
【０００５】
ある種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、単独で及び化学療法若しくは放射線療法と組み合わせると、動物モデルにおいて広範な抗癌活性を有すると認識されている。代表例としては、非特許文献１〜７が挙げられる。
【０００６】
スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））は抗癌活性を示すＮＳＡＩＤである。スリンダクは、家族性大腸腺腫症患者の多数の臨床試験により明示されるように、形成異常症の治療に対して利点があると認識されている。上記臨床試験によれば、スリンダクは存在する腺腫（大きさ及び数）を退行させ、新たな腺腫（ポリープ）の形成を阻害できる。例えば、非特許文献８〜１２を参照されたい。
【０００７】
抗炎症効果さらにＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤の毒性（胃腸毒性、腎臓毒性、血液毒性、心血管毒性）をもたらすメカニズムは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１又はＣＯＸ−２阻害に関係して示されている。スリンダク及び他のある種のＮＳＡＩＤｓは肝臓毒性も有する。例えば、非特許文献１３〜１８を参照されたい。
【０００８】
研究者のほとんどはＮＳＡＩＤｓの抗癌活性のメカニズムがＣＯＸ阻害に関係する抗炎症活性に起因すると考えているが、下記に記載するＣＯＸ非依存性メカニズムのエビデンスが示されてもいる。例えば、スリンダクのスルホン代謝物の活性に関して、スリンダクのスルホン代謝物が前臨床試験及び臨床試験において抗癌活性を保持しつつも、シクロオキシゲナーゼを阻害せず、示されるＧＩ毒性は低いとの記載がある。例えば、非特許文献１９〜２３を参照されたい。
【０００９】
ある刊行物によれば、ＮＳＡＩＤｓのカルボン酸部分へのある種の化学修飾により、結果として安全性が向上する（すなわち、プロドラッグとして、又は酸化窒素の局所的な放出によって安全性が向上する）ことが示唆されている。例えば、非特許文献２４〜２７を参照されたい。
【００１０】
さらに、特許文献１〜３はスリンダクスルホン（ＮＳＡＩＤでない）へのある種の修飾を示唆している。
【００１１】
カルボン酸部分への修飾を伴う、インドメタシン及びメクロフェナム酸の一連のアミド誘導体及びエステル誘導体は、Ｍａｒｎｅｔｔらによって記載されていた。これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２アイソザイムに対する選択性に基づき、親化合物であるＮＳＡＩＤｓよりも安全性上有利であると記載されていた。しかしながら、抗癌活性は記載されておらず、及び抗癌効果（効能）を向上するような修飾に関しては記載されていなかった。例えば、非特許文献２８〜３０及び特許文献４、５を参照されたい。
【００１２】
ＮＳＡＩＤｓの１ファミリーへの化学修飾が別のファミリーへも適用できるとは予想できないことである。例えば、メクロフェナム酸はフェナメートファミリーに属するが、スリンダクはＮＳＡＩＤｓの酢酸ファミリーに属するので、それらは互いに構造上類似したものではない。さらに、本開示で明示されるように、カルボン酸へのアミド修飾全てが結果としてＣＯＸ−２選択性を増加させるわけではない。
【特許文献１】米国特許第５４０１７７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６１６６０５３号明細書
【特許文献３】米国特許第６２００７７１号明細書
【特許文献４】米国特許第５９７３１９１号明細書（Ｍａｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｋａｌｇｕｔｋａｒ “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ−２”）
【特許文献５】米国特許第５４７５０２１号明細書（Ｍａｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｋａｌｇｕｔｋａｒ “Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ”）
【００１３】
【非特許文献１】Ｈｉａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ：ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｔｗｏ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ” Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ． ３７：３６７−３７６，１９７６
【非特許文献２】Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ａｓｐｉｒｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ” Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３８：５０３−５１２，１９７８
【非特許文献３】Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ−ｂｅａｒｉｎｇ ｍｉｃｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ” Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：７６２−７６８，１９８２
【非特許文献４】Ｐｏｌｌａｒｄ ａｎｄ Ｌｕｃｋｅｒｔ “Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ｏｎ ａｕｔｏｃｈｔｈｏｎｏｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ７０：１１０３−１１０５，１９８３
【非特許文献５】Ｆｕｌｔｏｎ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｗｉｔｈ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ” Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：３５：４１３−４２５，１９８８
【００１４】
【非特許文献６】Ｍｏｏｒｇｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｏｎ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｕｍｏｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｍｉｃｅ” Ａｃｔａ ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ２９：１９５−１９９，１９９０
【非特許文献７】Ｍｏｏｒｇｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｌｉｎｄａｃ ａｇａｉｎｓｔ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｕｍｏｕｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ” Ｊ．ｏｆ Ｐａｔｈ． １５６：３４１−３４７
【非特許文献８】Ｗａｄｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ ｆｏｒ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ”． Ｊ． ｏｆ Ｓｕｒｇ． １５７：１７５−１７９，１９８９
【非特許文献９】Ｌａｂａｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ ｃａｕｓｅｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｔａｌ ｐｏｌｙｐｓ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ” Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０１：６３５−６３９，１９９１
【非特許文献１０】Ｎｕｇｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｏｎ ｄｕｏｄｅｎａｌ ａｎｄ ｒｅｃｔａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ” Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ． ８０：１６１８−１６１９，１９９３
【００１５】
【非特許文献１１】Ｇｉａｒｄｉｅｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｃ ａｎｄ ｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ” Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ ３２８：１３１３−６，１９９３
【非特許文献１２】Ｗｉｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｍａｓ ｉｎ ｃｏｌｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｂｙ ｒｅｃｔａｌ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．” Ｄｉｓ．Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ ３８：８１３−８３０，１９９５
【非特許文献１３】Ｖａｎｅ，“Ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ ｓｉｍｉｌａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ” Ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｅｄｓ Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７４
【非特許文献１４】Ｅａｋｅｒ “Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ” Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｏｄａｙ ６：１−８，１９９７
【非特許文献１５】Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ” Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ ３４０：１８８８−９９，１９９９
【００１６】
【非特許文献１６】Ｐａｌｍｅｒ “Ｒｅｎａｌ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｓｅ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｄｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ” Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４３：５１６−５３３，１９９５
【非特許文献１７】Ｔａｒａｚｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ９１ ｃａｓｅｓ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ” Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０４：５６９−５７４，１９９３
【非特許文献１８】Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ． “Ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ＪＡＭＡ ２８６：９５４−９５９，２００１
【非特許文献１９】Ｐｉａｚｚａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｓｕｌｆｉｄｅ ａｎｄ ｓｕｌｆｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５５：３１１０−３１１６，１９９５
【非特許文献２０】Ｐｉａｚｚａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ ｓｕｌｆｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｌｅｖｅｌｓ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７：２９０９−２９１５，１９９７
【００１７】
【非特許文献２１】Ｐｉａｚｚａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｈａｔ ｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ａｒｒｅｓｔ，ａｎｄ ｐ５３ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７：２４５２−２４５９，１９９７
【非特許文献２２】Ｐｉａｚｚａ ｅｔ ａｌ，“Ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｒａｔ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６１：３９６１−３９６８，２００１
【非特許文献２３】Ｃｈａｎ “Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ ｃｏｌｏｎ−ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ” Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３：１６６−１７４，２００２
【非特許文献２４】Ｍａｈｍｕｄ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｕｎｉｆｙｉｎｇ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＮＳＡＩＤ ｒｅｌａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ”． Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ５５：２１１−２１３，１９９６
【非特許文献２５】Ｖｅｎｕｔｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ（Ｎ，Ｎ，Ｎ，−ｔｒｉａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ” Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６：８６７−８７３，１９８９
【００１８】
【非特許文献２６】Ｓａｌｉｍｂｅｎｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ Ｎ−ａｒｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄｓ” Ｆａｒｍａｃｏ ３０：２７６−８６，１９７５
【非特許文献２７】Ｅｌｌｉｏｔ ｅｔ ａｌ． “Ａ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｇａｓｔｒｉｃ ｕｌｃｅｒ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９：５２４−５３０，１９９５
【非特許文献２８】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２（ＣＯＸ−２） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｆａｃｉｌｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ９７：９２５−９３０，２０００
【非特許文献２９】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ ｅｔ ａｌ． “Ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：５２１−５２４，２００２
【非特許文献３０】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｓｔｅｒ ａｎｄ ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ，ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ，ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４３：２８６０−２８７０，２０００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
癌及び他の疾患の治療における進歩にもかかわらず、依然として、望ましい治療に対して有効でありつつ同時に不利な副作用を減少させるような薬剤へ改良する余地が残されている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本開示は、下記式：
【００２１】
【化１】
【００２２】
（式中、
上記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＨＯＳ（＝Ｏ）２、又はＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２であり；
上記Ｚはハロゲンであり；
上記Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＹであって、Ｙは水素、アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであり；
上記Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＷであって、Ｗはアミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであるか；又は
上記Ｒ１及び上記Ｒ２の両方が相互に結合し、窒素に結合して、飽和又は不飽和の５又は６員環を形成しており、上記飽和又は不飽和の５又は６員環が所望によりさらにヘテロ原子を含み、所望により置換されている。
上記Ｙ及び上記Ｗの置換又は無置換の５又は６員環基は飽和環又は不飽和環であってもよく、炭素を含み、所望によりＮ又はＯ等のヘテロ原子を含み；
ｍは０〜８、より典型的には１〜８、さらにより典型的には２〜４の整数である。）
で表されるスリンダクの誘導体類及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
本開示の別の態様は、上記開示化合物を含有する医薬組成物に関する。また、哺乳動物における前癌症状及び癌に本開示化合物を用いる方法も開示される。
【００２４】
本開示の別の態様は、炎症性腸疾患及びある種の神経変性疾患（アルツハイマー病等）のような慢性炎症性疾患の治療において上記化合物を使用する方法に関する。
【００２５】
本開示のさらなる態様は、上記開示化合物を調製するための方法に関する。
【００２６】
特に、本化合物は、スリンダクを式：
Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ１Ｒ２
で表される化合物と反応させることにより調製可能である。
【００２７】
本開示のさらなる他の目的及び利点は、以下の詳細な記載から当業者に直ちに明らかとなろう。以下の記載には、ただ単に最良の形態の説明によって、好ましい実施形態のみが示され、記載される。本開示は、他の実施形態及び異なる実施形態も包含し、本開示の細部のいくつかは、本開示から逸脱することなく、様々な自明事項での改変が可能であると理解されよう。従って、本明細書は、実質的に説明的なものと見なされ、限定的なものとは見なされない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本開示は下記式：
【００２９】
【化２】
【００３０】
（式中、
上記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＨＯＳ（＝Ｏ）２、又はＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２であって、より典型的には上記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏ、ＣＨ３Ｓ、又はＨＯＳ（＝Ｏ）２であり；
上記Ｚはハロゲンであって、より典型的には上記Ｚはフッ素であり；
上記Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＹであって、Ｙは水素、アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであり；
上記Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＷであって、Ｗはアミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであるか；又は
上記Ｒ１及び上記Ｒ２の両方が相互に結合し、窒素に結合して、飽和又は不飽和の５又は６員環を形成しており、上記飽和又は不飽和の５又は６員環が所望によりさらにＮ又はＯ等のヘテロ原子を含み、所望により置換されている。
上記Ｙ及び上記Ｗの置換又は無置換の５又は６員環基は飽和環又は不飽和環であってもよく、炭素を含み、所望によりＮ又はＯ等のヘテロ原子を含み；
ｍは０〜８、より典型的には１〜８、さらにより典型的には２〜４の整数である。）
で表されるスリンダクの新規な誘導体類及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
上記５及び６員環基の例としては、フェニル基；Ｎ−ヘテロシクロ基（ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾイル基、及びイミダゾリジニル基等）；Ｏ−ヘテロシクロ基（フラニル基及びピラニル基等）；Ｎ及びＯの両方を含むヘテロシクロ基（モルホリニル基等）である。これらの基は、置換される場合、典型的にはアルキル基、アミノ基、又はアミノアルキル基で置換される。Ｙ及び／又はＷ部分が置換５又は６員環基の場合、これらは（ＣＨ２）ｍ又はアミドＮ原子への結合位置以外の位置で置換される。
【００３２】
上記アルキル基は典型的には１〜１２個の炭素原子を含む。上記アルキル基はより典型的には１〜４個の炭素原子を含む。好適な上記アルキル基の例としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル基及びｔ−ブチル基が挙げられる。アルキル置換芳香族基（アラルキル基）の例としては、フェニルＣ１〜３アルキル基及びベンジル基である。アミノアルキル基の例としては、アミノメチル基、アミノジメチル基、アミノエチル基、アミノジエチル基、アミノプロピル基、及びアミノジプロピル基である。
【００３３】
薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸（塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸等）及び有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、及びアリールスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）等）から誘導される塩が挙げられる。
【００３４】
本開示の化合物は以下の文献で開示されているような公知の方法によって調製できる：Ｍａｒｃｈ‘ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，２００１，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，ｐｐ５０６−５１２。上記文献の開示内容を本明細書に引用して援用する。
【００３５】
本開示によれば、開示された化合物は、哺乳動物の癌、特にヒトの結腸直腸癌の治療において驚くほどかつ有利に有用である。例えば、スリンダクのジメチルアミノエチルアミド誘導体（これをＳＲＩ２１００４と呼ぶ）は、ヒトの結腸腫瘍細胞に対してインビトロ増殖阻害活性が高い。ＳＲＩ２１００４及びスルフィド誘導体（Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィド）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド、ＳＲＩ２１００９）はそれぞれ２９．１８μＭ及び１．４７μＭの細胞毒性ＩＣ５０値（５０％阻害濃度）を示す。比べて、スリンダク及びそのスルフィド代謝物のＩＣ５０値は、それぞれ４７９．４０μＭ及び７１．２２μＭである。スリンダクの抗腫瘍活性をもたらすと広く信じられているシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）（１型及び２型）阻害活性が化学修飾によって減少する結果となったために、この観察結果は予想されないものであった。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤（すなわち、セレコキシブ及びロフェコキシブ）の毒性は、生理的に重要なプロスタグランジンの減少及びＣＯＸ阻害に起因するものであり、慢性的な投与及び大量投与が必要となる癌にそれらの薬剤を適用する有用性を事実上制限している。本明細書の開示化合物は、ＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤よりも、癌に対して及びおそらく慢性炎症を伴う他の適応症に対しても安全性上及び効果上有利であると思われる。これらの毒性としては、ＣＯＸ−１阻害に起因する胃腸障害、腎臓障害及び血液障害、さらにはＣＯＸ−２阻害に起因すると思われる心血管毒性が挙げられる。また、本開示の修飾によって、スリンダク及びスリンダクスルホン（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））において特に問題となる肝臓毒性が減少する可能性がある。
【００３６】
本開示の化学修飾はスリンダクのカルボン酸部分に対するものであって、文献によれば、ＣＯＸ阻害がＮＳＡＩＤｓの抗癌活性に必要であり、またＣＯＸ依存性毒性のためにＮＳＡＩＤｓにおいて癌の治療及び予防が制限されるとのことであるので、特に有用である。本開示の化学修飾によって、シクロオキシゲナーゼ阻害活性に必要であると考えられている他の負に帯電した化学種に正の実効電荷が与えられるのだが、シクロオキシゲナーゼ非依存性メカニズムを介し抗癌活性が高まることが分かったのは予期しないことであった。
【００３７】
本開示の化合物は以下のスキームによって調製可能である。
【００３８】
【化３】
【００３９】
スリンダク誘導体類（化合物１〜９）の合成のための基本手順：
化合物１〜５、７〜９を方法Ｉにより合成し、化合物６を方法ＩＩにより合成する。
【００４０】
方法Ｉ：
スリンダク（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、その溶液を氷／水浴（０℃）中で冷却する。適当なアミン（０．０３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で一晩中攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を添加し、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で反応混合液の抽出を行い、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得た油をトルエンに再溶解させ、共沸蒸留（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）して残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）によりさらに精製する。一晩中真空乾燥し、次いで７８℃で４時間乾燥して、分析上純粋な化合物を得る。
【００４１】
方法ＩＩ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させる。その溶液にＤＣＣ（８６．６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（４８．３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びアミン（０．０４４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合液を２日間攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチする。沈殿物質（ほとんどがＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素）を濾別し、混合液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残留物をトルエンで共沸蒸留して残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製して、純粋な化合物を一晩中真空乾燥し、次いで７８℃で４時間乾燥する。
【実施例１】
【００４２】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９８％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４〜７．６５（２Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，３’−Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ，４−Ｈ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，６−Ｈ），６．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），３．５１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），２．８１（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），２．１３（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２，２．１２（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．４５；Ｎ，６．６０。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓ計算値；Ｃ，６７．５９；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．５７。
【実施例２】
【００４３】
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル］−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（２）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（８：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率９１％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，７−Ｈ），３．４１（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．１２〜３．０６（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８８〜２．７９（１Ｈ，ｍ，２”−Ｈ），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．１２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），２．００〜１．９１（３Ｈ，ｍ，３”−Ｈａ，５”−ＣＨ２），１．９１〜１．６８（２Ｈ，ｍ，３”−Ｈｂ），１．６８〜１．５０（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨｂ，４”Ｈｂ），１．４０〜１．０７（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨａ，４”−Ｈａ）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．２２。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６７．４０；Ｈ，６．８３；Ｎ，５．８２。
【実施例３】
【００４４】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（３）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（５：１）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率５８％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７’−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，６−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３”−Ｈ＆５”−Ｈ），２．５１〜２．３０（６Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２，２”−Ｈ＆６”−Ｈ），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．５３。Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２Ｓ・１．３Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．６９；Ｎ，８．５５。
【実施例４】
【００４５】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（４）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率８９％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，７’−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，６−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．４０〜２．３６（６Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２，２”−Ｈ２，５”−Ｈ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），１．４４〜１．３１（６Ｈ，ｍ，３”−Ｈ２，４”−Ｈ２，５”−Ｈ２）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．７８。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．７ Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．８１；Ｎ，５．８４。
【実施例５】
【００４６】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（５）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率６２％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８〜８．４２（２Ｈ，ｍ，４”−Ｈ＆６”−Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７８（２Ｈ，ｄ，３’−Ｈ＆５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，２’−Ｈ＆６’−Ｈ），７．６０〜７．５６（１Ｈ，ｍ，２”−Ｈ），７．３４（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．２７〜７．２３（１Ｈ，ｍ，３”−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，６−Ｈ），３．４０（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），２．３１〜３．２６（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，２− ＣＨ３），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１５（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．８７。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．５４；Ｎ，６．０１。
【実施例６】
【００４７】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（６）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率７５％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ＆６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，６−Ｈ），３．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３”−Ｈ，４”−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．２１〜３．１５（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．３５〜２．３０（６Ｈ，ｍ，２”−Ｈ，５”−Ｈ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．８３。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．４Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６５．６４；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．８９。
【実施例７】
【００４８】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（７）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）＋０．２％ＮＨ４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率９５％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１８〜７．０９（２Ｈ，ｍ，４−Ｈ，７−Ｈ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，６−Ｈ），３．４４（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．２０（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝６．６Ｈｚ，９．５Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．５４〜２．４９（４Ｈ，ｍ，３−Ｈ，４”−Ｈ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），１．６９（４Ｈ，ｓ，２”−Ｈ＆５”−Ｈ）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，６．２２；Ｎ，６．０４。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６６．８７；Ｈ，６．６０；Ｎ，６．００。
【実施例８】
【００４９】
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−［［４−（エチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（８）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率６２％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）アミド結合の不完全な二重結合の性質により２組の共鳴が生じる：δ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８．４６Ｈｚ，７−Ｈ），７．０１〜６．９５（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，６−Ｈ），３．７２＆３．６５（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．４７＆３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），３．０８＆２．８４（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ３），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．４２＆２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ ｓ，２−Ｃ），２．２０（３Ｈ，Ｈ３ ｓ，−Ｎ（Ｃ），２．１３（６Ｈ，Ｈ３）２）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６７．４１；Ｈ，６．５１；Ｎ，６．２９。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６７．３３；Ｈ，６．６９；Ｎ，６．２８。
【実施例９】
【００５０】
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（９）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９５％で黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１８〜７．１０（２Ｈ，ｍ，４−Ｈ，７−Ｈ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．７Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，６−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），３．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．３３。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ・１．４Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６２．３６；Ｈ，６．１４；Ｎ，６．６１。
【実施例１０】
【００５１】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（一般法：Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８ １３７．）：
トリフェニルホスフィン（０．５０２ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）とＩ２（０．４８６ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）を共にアセトニトリル（５ｍＬ）中で、黄色スラリーが得られるまで攪拌する。実施例のスルホキシド（０．０６８ｇ、０．１６ｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた溶液を黄色スラリーに添加し、次いでＮａＩ粉末（０．３５８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合液を室温で一晩中アルゴン雰囲気下攪拌する。反応が完全に近づくように反応混合液を６時間穏やかに加熱し、次いで一晩中アルゴン雰囲気下室温に放置する。反応液をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈して、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液、５％ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗滌し、濃縮し、ＣＨＣｌ３に再溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して黄色残留物を得る。クロロホルム／メタノール２０：1を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムを充填し、溶離する）により粗生成物を精製する。収率４４％（２９ｍｇ）で黄色固体を得る。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）Ｈ２９３８９ δ２．１１（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２，２．２０（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．３１（２Ｈ，ｔ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，１１．４２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），６．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），６．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，６−Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，９．０Ｈｚ），．７．１６（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ，６’−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，７−Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，８．４６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，３’−Ｈ＆５’−Ｈ）；スペクトルによって、提示された構造がいくらかのＨ２Ｏの存在とともに確認される。ＣＨＮ（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２ＯＳＦ）実測値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，６．７７；Ｎ，６．８９。計算値Ｃ，７０．２１；Ｈ，６．６３；Ｎ，６．８２。
【００５２】
さらに、以下の本開示化合物は以下のスキームによって調製可能である。
【００５３】
【化４】
【００５４】
スリンダク誘導体類（化合物１１〜１５）の合成のための基本手順：
化合物１１及び１２を方法Ｉにより合成し、化合物１３を方法ＩＩにより合成し、化合物１４を方法ＩＩＩにより合成し、並びに化合物１５を方法ＩＶにより合成する。
【００５５】
方法Ｉ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、その溶液を氷／水浴（〜０℃）中で冷却する。アミン（０．０４５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で一晩中攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を添加し、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で反応混合液の抽出を行い、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。濃縮物をトルエンに再溶解させ、共沸蒸留して残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。純粋な化合物を少なくとも４８時間真空乾燥する。
【００５６】
方法ＩＩ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させる。アミン（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で一晩中攪拌する。アミン（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応液に添加して、スリンダク対アミン量を１：２に増やす。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で７２時間攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を反応混合液に添加して、反応をクエンチする。反応混合液をトルエンで共沸蒸留して、残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。純粋な化合物を少なくとも４８時間真空乾燥する。
【００５７】
方法ＩＩＩ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させる。アミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で７２時間攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を添加して、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で反応混合液の抽出を行い、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。濃縮物をトルエンに再溶解させ、共沸蒸留して、残留ピリジンを除去する。粗化合物を７２時間真空乾燥する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。純粋な化合物をエタノール（３×５０ｍＬ）で共沸蒸留する。純粋な化合物を一晩中乾燥ピストルで乾燥する。
【００５８】
方法ＩＶ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させる。アミン（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で２週間攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を反応混合液に添加して、反応をクエンチする。反応混合液をトルエンで共沸蒸留して、残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。純粋な化合物をエタノール（２×５０ｍＬ）で共沸蒸留する。純粋な化合物を一晩中乾燥ピストルで乾燥する。
【実施例１１】
【００５９】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１１）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９１％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．３２〜７．２３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ，６−Ｈ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），３．５１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．２０（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，７１．４８；Ｈ，５．３６；Ｎ，３．２２。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮＯ２Ｓ・０．４Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，７１．６３；Ｈ，５．５２；Ｎ，３．０９。
【実施例１２】
【００６０】
５−フルオロ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１２）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率３４％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，５”−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ，６−Ｈ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．２Ｈｚ，４”−Ｈ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，３”−Ｈ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），３．４７（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６６．７２；Ｈ，４．８８；Ｎ，３．０９。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮＯ３Ｓ・０．７５Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６６．８７；Ｈ，５．２７；Ｎ，３．１２。
【実施例１３】
【００６１】
５−フルオロ−Ｎ−［２−（４−イミダゾリル）エチル］−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１３）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（８：１）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率３１％、反応した物質に対して収率５４％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）イミダゾール環により２組の共鳴が生じる。：δ８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，２”−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，４”−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，９．５Ｈｚ，６−Ｈ），３．４２（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），３．２６（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．６５（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１７（□□ ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．３７；Ｎ，８．７１。Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．６０；Ｎ，８．９９。
【実施例１４】
【００６２】
５−フルオロ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１４）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１．０％ＮＨ４ＯＨ（９：１）を用いた分取ＴＬＣにより、及びＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１．０％ＮＨ４ＯＨ（７：１）を用いた分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率２８％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，９．４ Ｈｚ，６−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），３．１２（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．４４（４Ｈ，ｍ，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），２．４１（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．９１。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６６．５８；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．９７。
【実施例１５】
【００６３】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１５）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１．０％ＮＨ４ＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率２６％、反応した物質に対して収率３６％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ，４−Ｈ），７．０８（２Ｈ，ｍ，２”−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，９．５Ｈｚ，６−Ｈ），６．６６（２Ｈ，ｍ，３”−Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），３．４７（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），２．８５（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．１９（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，７１．０７；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．７０。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２Ｓ計算値；Ｃ，７１．２９；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．７３。
【００６４】
【化５】
【実施例１６】
【００６５】
２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］−１−（４−メチルピペラジニル）エタノン
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を適度の収率で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７３〜７．６４（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，３’−Ｈ，５’−Ｈ，６’−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｊ＝５．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．５８〜６．５１（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），３．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ３），３．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ），３．５５（２Ｈ，ｍ ＣＨ２ＮＣＨ３），．２．８１（３Ｈ，ｓ，ＳＯＣＨ３），２．４２〜２．３７（４Ｈ，ｍ，ＣＯＮＣＨ２），２．３０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．１ＣＨ３ＣＯＯＨ分析計算値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．６３。実測値：Ｃ，６４．８０；Ｈ，６．１５；Ｎ，５．７４。
【００６６】
【化６】
【００６７】
化合物１７、１８、１９を方法Ｖにより合成し、化合物２０を方法ＩＶにより合成する。
【００６８】
方法Ｖ
スリンダクスルフィド又はスリンダク（０．２４９７ｍｍｏｌ）、適当なアミン（０．２９９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．４９９４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下室温で溶解させた溶液にＯ―（ベンゾトリアゾール―１―イル）―Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’―テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１１４ｍｇ、０．２９９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合液を室温で３０分間攪拌する。飽和食塩水（３０ｍＬ）を反応混合液に添加し、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出を行う。有機抽出物を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。
【００６９】
方法ＶＩ
スリンダクスルホン（７５ｍｇ、０．２０１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２６ｍＬ、０．２４１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）にアルゴン雰囲気下０℃で溶解させた溶液にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．０５２ｍＬ、０．２４１７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合液を室温に放置し、一晩中攪拌する。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を反応混合液に添加し、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出を行う。有機抽出物を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。
【実施例１７】
【００７０】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物をＣＨＣｌ３／石油エーテル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９８％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４５（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝５．１Ｈｚ，７−Ｈ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．１４（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．６４〜６．５６（３Ｈ，ｍ，６−Ｈ，３”−Ｈ，５”−Ｈ），５．７５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＮＨ−ＣＨ２−），３．５６（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−ＣＯ），２．９０（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．１７（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２ＯＳ分析計算値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，６．１８；Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，７３．７４；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．７２。
【実施例１８】
【００７１】
Ｎ，２−ジメチル−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（９７：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率８２％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋、８２１．４９ ［２Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４５（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．１５〜７．１０（２Ｈ，ｍ’ｓ，４−Ｈ，８−Ｈ）２９ ６．９６〜６．９０（１Ｈ，ｍ，７−Ｈ），６．５９〜６．５２（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），３．６９，３．６２（２Ｈ，２ｓ，−ＣＨ２−ＣＯ），３．５５〜３．４６（２Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２），３．０９，２．９７（３Ｈ，２ｓ，ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）），２．７９〜２．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．４５，２．４２（３Ｈ，２ｓ，ＮＨＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２ＯＳ・０．３５Ｈ２Ｏ分析計算値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，６．６９；Ｎ，６．７１。実測値：Ｃ，６９．００；Ｈ，６．５０；Ｎ，６．２９。
【実施例１９】
【００７２】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（９９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９８％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、９４９．４２ ［２Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７５〜７．６７（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，３’−Ｈ ５’−Ｈ，６’−Ｈ），７．２５（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝５．１Ｈｚ，７−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．６６（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，３”−Ｈ，５”−Ｈ），６．６７〜６．５７（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），３．６６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ＣＯ），２．８９（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．８２（３Ｈ，ｓ，−ＳＯＣＨ３），２．２７（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ分析計算値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，５．９３；Ｎ，５．６９。実測値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，５．６６；Ｎ，５．８０。
【実施例２０】
【００７３】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（４９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９４％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．０２（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．７Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝５．１Ｈｚ，７−Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｊ＝２．７Ｈｚ，４−Ｈ），６．６１〜６．５４（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），６．３１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），３．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ＣＯ），３．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＮＨ−ＣＨ２），３．１４（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３），２．３６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２），２．２１（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．１６（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２）。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ分析計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．２７。実測値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，６．０５；Ｎ，６．２９。
【実施例２１】
【００７４】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物を２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３＋０．１％ＮＨ４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率１００％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋、９１７．４９ ［２Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４７（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝５．２Ｈｚ，７−Ｈ），７．３１（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝９．０Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ）７．２１（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．６７〜６．６０（３Ｈ，重複ｍ’ｓ，３”−Ｈ，５”−Ｈ，６−Ｈ），３．６６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ＣＯ），２．８９（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．５６（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．２６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ２ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏ分析計算値：Ｃ，７２．６２；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．０５。実測値：Ｃ，７２．４１；Ｈ，５．６１；Ｎ，５．７４。
【００７５】
実験結果
ヒトＨＴ２９結腸腫瘍細胞系を用いたインビトロ細胞毒性試験によって、スリンダク誘導体ＳＲＩ２１００４（スルホキシド）及びＳＲＩ２１００９（スルフィド）の効能はスリンダクの対応型に対して顕著に向上していることが示される。トリチウム化チミジン取り込みアッセイ（左枠）又はＭＴＳ細胞生存性アッセイ（右枠）によって、ＳＲＩ誘導体類及びスリンダクの増殖阻害活性を図１Ａ及び１Ｂに示す。スリンダク並びにそのスルホン及びスルフィド代謝物と比較してＳＲＩ誘導体類の効能が高い点に注目されたい。また、スリンダク及びその代謝物においては、増殖を阻害するのに必要な濃度と比べて、生存細胞数を減少させる濃度はより高くなければならなかったが、これはＳＲＩ誘導体類の場合にはあてはまらなかった点に注目されたい。これにより、ＳＲＩ誘導体類がスリンダク及びその代謝物と比べて腫瘍細胞破壊能がより高いことが示される。
【００７６】
図２は組織学的疾患型による腫瘍細胞パネルに対するＳＲＩ２１００９の増殖阻害活性を示す。結腸直腸腫瘍由来の腫瘍細胞の感受性が他の腫瘍型と比べて高い点に注目されたい。
【００７７】
図３Ａ及び３Ｂは、ＳＲＩ２１００４の細胞増殖抑制活性及び細胞毒性活性をそれぞれスリンダクスルフィドと比較して示す。細胞毒性活性は細胞数を投与開始時よりも減少させる治療能と定義され、化学療法効果の指標である。細胞増殖抑制は非投与の細胞に比べて細胞数を減少させる治療能と定義され、化学予防効果の指標である。ＳＲＩ２１００４は、スリンダクスルフィドと比較して化学療法効果における高い可能性を示し、図１Ｂに表されるように相対することなく高い腫瘍細胞破壊能を有する点に注目されたい。
【００７８】
図４はＳＲＩ２１００９の経口バイオアベイラビリティを示す。ＳＲＩ２１００９を２００ｍｇ／ｋｇ単回経口投与した後に達成される血漿濃度は、インビトロ増殖阻害のＩＣ５０値を超えていた。スリンダクスルホキシド、スルホン、又はスルフィドはＳＲＩ２１００９投与後の血漿中に無視できる量しか検出されない。
【００７９】
図５Ａ及び５Ｂは、ＳＲＩ２１００９のマウス毒性がスリンダクに比べて低いことを示す。一日一回の投与スケジュールの後、見積もられるスリンダクの最大耐量はＳＲＩ２１００９の３００ｍｇ／ｋｇと比較して５０ｍｇ／ｋｇである。
【００８０】
図６はヒト結腸ＨＴ２９結腸腫瘍細胞を皮下移植した胸腺欠損ヌードマウスにおけるＳＲＩ２１００９の抗腫瘍活性を示す。この試験では、ＳＲＩ２１００９を２日に１回７００ｍｇ／ｋｇの量で経口投与する。ＳＲＩ２１００９を３００ｍｇ／ｋｇ投与すると、スリンダクを一日一回の投与スケジュールで５０ｍｇ／ｋｇ投与するのと同程度に有効である。
【００８１】
下記の表Ａは、ＳＲＩ２１００９のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害活性が、非選択的ＣＯＸ阻害剤（スリンダクスルフィド）、ＣＯＸ−１選択的阻害剤（インドメタシン）、及びＣＯＸ−２選択的阻害剤（ロフェコキシブ）に比べて低いことを示す。上記化合物の阻害活性はＩＣ５０値（５０％阻害濃度）として表される。
【００８２】
【表１】
【００８３】
スリンダクスルホキシドの誘導体類をさらに合成し、ヒトＨＴ２９結腸腫瘍細胞に対する増殖阻害活性を試験し、下記の表１に示す。誘導体類は全てスリンダクスルホキシドよりも活性が高く、いくつかはＳＲＩ２１００４に匹敵する又はそれ以上の活性を示す。
【００８４】
【表２−１】
【００８５】
【表２−２】
【００８６】
上記表（スリンダク及びＳＲＩ誘導体群のヒトＨＴ２９結腸腫瘍細胞系に対する増殖阻害活性）において、活性はＩＣ５０値（５０％阻害濃度）により効能として表される。本開示の４−Ｎ，Ｎジメチルフェニルアミド化合物は、４−Ｎ，Ｎジメチルベンジルアミド化合物よりも活性が低いので、特に好ましいものではないと言える。例えば、化合物２１５９０及び２１６２３を２１２７５及び２１５４０とそれぞれ比較されたい。また、バイオアッセイ中の溶解性の問題を顕著にもたらす親水性の低さが少なくともいくぶん原因となって、ＳＣＨ３化合物（２１６２３）は対応するＳＯＣＨ３（２１５９０）よりも活性が低いと考えられている。
【００８７】
本開示によれば、スリンダク誘導体類は単独で又は適当な会合体として用いられ、また、薬学的に許容されるキャリア及び薬学的に活性な他の化合物（ＮＳＡＩＤｓ等の様々な癌治療薬）と組み合わせて、及び／又は放射線療法とともに用いられてもよい。活性物質は医薬組成物中に任意の好適な量で含まれていてもよい。医薬組成物はそのような目的に典型的に用いられる成分を含んでいてもよい。
【００８８】
本明細書に記載の薬学的に許容されるキャリア（例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤）は、当業者に周知である。典型的には、薬学的に許容されるキャリアは活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下において有害な副作用又は毒性がない。薬学的に許容されるキャリアとしては、ポリマー及びポリマーマトリックスが挙げられる。医薬組成物の別の添加剤として、活性物質の吸収を高めるシクロデキストリンがある。
【００８９】
キャリアの選択は、上記組成物を投与するために用いられる特定の方法によっていくぶん決定される。従って、本発明の医薬組成物の好適な剤形は多種多様である。以下の経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下、直腸、及び膣投与のための剤形は例示的なものに過ぎず、限定するようなものでは決してない。
【００９０】
経口投与に好適な剤形としては、（ａ）液剤（水、塩水、又はオレンジジュースのような希釈剤に溶解した有効量の化合物等）；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、及びトローチ剤（ｔｒｏｃｈｅ）（それぞれが固形又は顆粒の活性成分を所定量含有する）；（ｃ）散剤；（ｄ）適当な液体の懸濁剤;及び（e）好適な乳剤が挙げられる。液体の剤形は希釈剤を含み、希釈剤として、例えば水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、及びアルコール〔例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレンアルコール（ポリエチレングリコール等）〕が挙げられる。上記希釈剤に薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、又は乳剤を添加してもよいし、しなくてもよい。カプセル剤型は、以下の物質を含む通常のハード又はソフトゼラチンシェル型のものでもよい: 例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び不活性な充填剤（乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、及びコーンスターチ等）。錠剤（ｔａｂｌｅｔ）型は、以下の物質を１種以上含んでもよい: 乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微結晶性セルロース、アラビアガム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、フレーバー剤、及び薬理学的に適合したキャリア。錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）型はフレーバーにおける活性成分（ショ糖及びアラビアガム又はトラガカントガム等）を含んでもよく、さらにトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）は不活性基剤における活性成分（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアガム等）を含んでもよく、乳剤、及びゲル剤は不活性基剤における活性成分に加えてゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアガム（ａｃａｄｉａ）を含んでもよく、乳剤、及びゲル剤は活性成分に加えて当業者に既知のキャリア等を含んでもよい。
【００９１】
スリンダク誘導体は、単独で又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアゾール剤形に調製可能である。これらのエアゾール剤形は、許容される圧縮不活性ガス（ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素等）に含ませることができる。また、これらを非圧縮調製（ネブライザー又はアトマイザー等）用の調合薬として調剤してもよい。
【００９２】
非経口投与に適した剤形としては、水溶性及び非水溶性の無菌等張注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び剤形を対象受容者の血液と等張にする溶質を含んでもよい）、並びに水溶性及び非水溶性の無菌懸濁液（懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含んでもよい）が挙げられる。上記化合物を製剤キャリア中の生理的に許容される希釈剤として投与してもよい。上記希釈剤は、例えば無菌の液体又は複数の液体の混合液であり、例えば、水、食塩水、水溶性右旋糖及び関連の糖液、アルコール〔例えば、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール（ポリ（エチレングリコール）４００等）、グリセロールケタール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）〕、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられ、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸又は洗剤等）、懸濁剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース等）、又は乳剤、及び他の製剤アジュバントを添加してもよいし、しなくてもよい。
【００９３】
非経口剤形で用いられる油としては、石油、動物油、植物油、又は合成油が挙げられる。油の具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油が挙げられる。非経口剤形での使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口剤形での使用に適した石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、（ａ）カチオン性洗剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド）、（ｂ）アニオン性洗剤（例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸塩、アルキルオレフィン、エーテル、及びモノグリセリド硫酸塩、及びスルホコハク酸塩）、（ｃ）非イオン洗剤（例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー）、（ｄ）両性洗剤（例えば、アルキルβ−アミノプロピオン酸塩、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）、及び（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【００９４】
非経口剤形は、典型的には、溶液中に活性成分を約０．５％〜約２５％重量含む。好適な防腐剤及び緩衝剤は、そのような剤形で用いられてもよい。注射部位の刺激を最小限にする又は無くすために、そのような組成物は、親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である１種以上の非イオン界面活性剤を含んでもよい。そのような組成物中の界面活性剤の量は約５％〜約１５％重量である。好適な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエート等）、及びエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される）が挙げられる。
【００９５】
薬学的に許容される賦形剤もまた当業者に周知である。賦形剤の選択は、上記組成物を投与するために用いられる特定の化合物、さらに特定の方法によっていくぶん決定される。従って、本開示の医薬組成物の好適な剤形は多種多様である。以下の方法及び賦形剤は例示的なものに過ぎず、限定するようなものでは決してない。薬学的に許容される賦形剤は
活性成分の作用を阻害せず、不利な副作用をひき起こさないことが好ましい。好適なキャリア及び賦形剤としては、溶剤（水、アルコール、及びプロピレングリコール等）、固体吸着剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、錠剤結合剤、潤滑剤、フレーバー、及び着色剤が挙げられる。
【００９６】
製剤は、単回投与用又は反復投与用に封をした容器（アンプル及びバイアル等）に封入してもよく、使用する直前に水等の無菌液体賦形剤の添加だけが注入のために必要となるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管してもよい。要時調製注射液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製可能である。注射可能組成物に対し有効な製剤キャリアの要件は当業者に周知である。以下の文献を参照されたい：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）。
【００９７】
局所投与に適した剤形としては、フレーバーにおける活性成分（ショ糖及びアラビアガム又はトラガカントガム等）を含む錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）；不活性基剤における活性成分（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアガム等）を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに好適な液体キャリアにおける活性成分を含む口内洗浄剤；さらに、活性成分に加えて当業者に既知のキャリア等を含むクリーム剤、乳剤、及びゲル剤が挙げられる。
【００９８】
さらに、直腸投与に適した剤形は、乳化基剤又は水溶性基剤等の多様な基剤を混合することにより調製される坐剤であってもよい。膣投与に適した剤形は、当業者に適当なものとして既知のキャリア等を活性成分に加えて含んでいるペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、発泡体、又はスプレー製剤であってもよい。
【００９９】
当業者は、本開示化合物を動物に対し体外から投与する好適な方法が公知であり、特定の化合物を投与するのに１つ以上の経路が使用できるものの、特定の経路が他の経路よりもより迅速かつ有効に反応が起こることを認識するだろう。
【０１００】
本開示は、また、哺乳動物、特にヒトにおける前癌症状又は形成異常（すなわち、上皮内腫瘍形成）さらに癌の治療方法も提供する。上記方法は、上記に開示のスリンダク誘導体を哺乳動物に治療有効量投与する方法である。
【０１０１】
これらの適用に関して、本方法は腫瘍形成阻害及び腫瘍増殖阻害に対して有効な化合物を治療上有効な量で動物、特に哺乳動物、さらに特にヒトに投与し、転移、特に結腸直腸癌等の悪性疾患を治療する方法である。また、上記方法は、結腸腺腫性ポリープのような前癌病変、及び皮膚（この場合、光線角化症）、膀胱、頸部、食道、口腔、肺、前立腺、及び胸における他の形成異常病変（上皮内腫瘍形成と称されることもある）を治療するために上記化合物を治療上有効な量投与する方法である。
【０１０２】
本開示化合物及び組成物を以下のような多くの癌を治療するために投与してもよい：白血病及びリンパ腫（急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫等）、小児充実性腫瘍（脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織の肉腫等）、成人の一般的な充実性腫瘍（肺癌、乳癌、前立腺癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、膵癌、メラノーマ及び他の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、甲状腺癌、食道癌、及び睾丸癌等）。
【０１０３】
本開示は、ＮＳＡＩＤｓが利点を示すものの、シクロオキシゲナーゼ阻害のために禁忌である、ある種の慢性炎症（すなわち炎症性腸疾患）、又は効果上シクロオキシゲナーゼ阻害が必要でないと思われるある種の慢性炎症（例えばある種の神経変性疾患（アルツハイマー病等））の治療にも関する。
【０１０４】
本発明によれば、動物、特にヒトへの投与量は、適度な時間中動物に治療反応を示させるのに十分な量であることが望ましい。当業者は、投与量が動物の状態、動物の体重、さらに癌の重症度及びステージ等の様々な要因によって異なることを理解するであろう。
【０１０５】
好適な投与量は、腫瘍細胞中の活性物質の濃度において所望の反応を示すとして知られている濃度をもたらす量である。好ましい投与量は、扱いにくい副作用がなく癌に対する阻害作用が結果として最大になる量である。
【０１０６】
典型的な治療における本開示化合物の総投与量は、典型的にはマウス体重あたり１日量約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、及び体重あたり１日量約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より典型的にはヒト体重あたり１日量２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇである。この総投与量は、典型的には１日当たり約１回〜約３回約２４ヶ月間にわたり、より典型的には１日当たり２回約１２ヶ月間にわたり連続して比較的少ない量で投与されるが、これらの条件は必須ではない。
【０１０７】
また、１回の投与量は、投与経路、投与タイミング、及び投与頻度、さらには化合物の投与に伴う任意の不利な副作用の有無、種類、及び程度、並びに所望の生理的影響によって決定される。様々な症状又は病状、特に慢性的症状又は病状によっては反復投与を要する長期治療が必要であることを当業者は認識するであろう。
【０１０８】
また、本開示方法は本発明の誘導体類の他に化学療法薬をさらに投与する方法である。任意の好適な化学療法薬をこの目的に用いてもよい。上記化学療法薬は、以下からなる群から選択されるのが典型的である：アルキル化薬、代謝拮抗剤、天然物、抗炎症薬、ホルモン剤、分子標的薬、抗血管形成薬、及び種々の薬剤。
【０１０９】
アルキル化化学療法薬の例としては、以下が挙げられる：カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシル・マスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカーバジン、カルボプラチン、及びヘキサメチルメラミン。
【０１１０】
代謝拮抗剤である化学療法薬の例としては、以下が挙げられる：シトシンアラビノシドフルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン、フロクスウリジン、フルダラビン、及びクラドリビン。
【０１１１】
天然物である化学療法薬の例としては、以下が挙げられる：アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトセシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、タキソテールドセタキセル、テニポシド（ｔｅｎｉｓｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イダルビシン、マイトキサントロン、ミトラマイシン、及びデオキシコフォルマイシン。
【０１１２】
ホルモン剤の例としては、以下が挙げられる：抗エストロゲン受容体拮抗薬（タモキシフェン及びフルベストラント等）、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール等）、アンドロゲン受容体拮抗薬（シプロテロン及びフルタミン等）、さらにゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ロイプロリド等）。抗炎症薬の例としては、アドレノコルチコイド（プレドニゾン等）、及び非ステロイド性抗炎症薬（スリンダク又はセレコキシブ等）が挙げられる。分子標的薬の例としては、以下が挙げられる：モノクローナル抗体（リツキシマブ、セテュキマブ、トラスツズマブ等）及び小分子化合物（イマチニブ、エルロチニブ、オルチズミブ（ｏｒｔｉｚｕｍｉｂ）等）。抗血管形成薬の例としては、サリドマイド及びベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｉｍａｂ）が挙げられる。上記種々の化学療法剤としては、ミトタン、三酸化ヒ素、トレチノイン、サリドマイド、レバミソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、及びヒドロキシウレアが挙げられる。
【０１１３】
本明細書の用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法上の活用形）は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」といった包括的意味で使用され、「だけから成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ）」といった排他的意味で使用されるものではない。本明細書の用語「１種の（ａ）」、「１つの（ａ）」（不定冠詞）及び「その（ｔｈｅ）」（定冠詞）は、単数形のみならず複数形も包括的に含むと理解されたい。
【０１１４】
上記記載は、本開示を説明し、記述するものである。さらに、本開示は好ましい実施形態のみを表し、記述するが、上述のように、様々な他の組み合わせ、変形、及び状況において使用でき、本明細書で表現される発明概念の範囲内で、上記教示及び／又は関連技術のスキル又は知識にみあった変更又は修正ができると理解されたい。さらに、本明細書における上記記載の実施形態は、出願人にとっての最良の形態を説明するものであり、当業者が本開示をそのような又は他の実施形態で、及びそれらの特定の適用又は用途において必要な様々な修正を伴って利用できるものである。従って、本明細書は本発明を本開示の形態に限定するものではない。また、添付の特許請求の範囲は代替実施形態を含むと解釈されるものである。
【０１１５】
各刊行物又は特許出願明細書を具体的に及び個々に指し示し、引用して援用するように、本明細書で引用した刊行物及び特許出願明細書を全て本願に引用して、任意の全ての目的に援用する。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、Ｈｕｍａｎ ＨＴ２９結腸腫瘍細胞に対する本開示誘導体類の増殖阻害活性をスリンダクと比較して示す。
【図２】組織学的に異なる腫瘍細胞型のパネルに対する本開示誘導体の増殖阻害活性を示す。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、本開示誘導体の細胞増殖抑制活性及び細胞毒性活性をそれぞれスリンダクスルフィドと比較して示す。
【図４】本開示誘導体の経口バイオアベイラビリティを示す。
【図５】図５Ａ及び５Ｂは、本開示誘導体のマウス毒性の減少をスリンダクと比較して示す。
【図６】ヒト結腸ＨＴ２９結腸腫瘍細胞を皮下移植した胸腺欠損ヌードマウスにおける本開示誘導体の抗腫瘍活性を示す。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２００６年１月４日出願の米国特許出願第６０／７５５，８４７号の優先権を主張し、その開示全てを本明細書に引用して援用する。
【０００２】
技術分野
本開示は、スリンダクのある種の誘導体類、特にスリンダクのアミド誘導体類に関する。また、本開示は開示されたスリンダクの誘導体類を含む医薬組成物に関し、さらに哺乳動物の前癌症状及び癌の治療及び予防に上記化合物を用いる方法に関する。本開示は開示された上記化合物を調製するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
癌治療における著しい進歩にもかかわらず、癌は依然として健康上懸念される主たるものである。癌は、アメリカ合衆国における主要死因であり、おそらくアメリカ人の４人に１人がその疾病であると診断されるものとして報告されている。
【０００４】
公知の化学療法薬としては、少し例を挙げれば、カルムスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル、シクロホスファミド、プロカルバジン、及びビンブラスチンが挙げられる。しかしながら、多くの化学療法薬は望ましくない副作用も患者に引き起こす。
【０００５】
ある種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、単独で及び化学療法若しくは放射線療法と組み合わせると、動物モデルにおいて広範な抗癌活性を有すると認識されている。代表例としては、非特許文献１〜７が挙げられる。
【０００６】
スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））は抗癌活性を示すＮＳＡＩＤである。スリンダクは、家族性大腸腺腫症患者の多数の臨床試験により明示されるように、形成異常症の治療に対して利点があると認識されている。上記臨床試験によれば、スリンダクは存在する腺腫（大きさ及び数）を退行させ、新たな腺腫（ポリープ）の形成を阻害できる。例えば、非特許文献８〜１２を参照されたい。
【０００７】
抗炎症効果さらにＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤の毒性（胃腸毒性、腎臓毒性、血液毒性、心血管毒性）をもたらすメカニズムは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１又はＣＯＸ−２阻害に関係して示されている。スリンダク及び他のある種のＮＳＡＩＤｓは肝臓毒性も有する。例えば、非特許文献１３〜１８を参照されたい。
【０００８】
研究者のほとんどはＮＳＡＩＤｓの抗癌活性のメカニズムがＣＯＸ阻害に関係する抗炎症活性に起因すると考えているが、下記に記載するＣＯＸ非依存性メカニズムのエビデンスが示されてもいる。例えば、スリンダクのスルホン代謝物の活性に関して、スリンダクのスルホン代謝物が前臨床試験及び臨床試験において抗癌活性を保持しつつも、シクロオキシゲナーゼを阻害せず、示されるＧＩ毒性は低いとの記載がある。例えば、非特許文献１９〜２３を参照されたい。
【０００９】
ある刊行物によれば、ＮＳＡＩＤｓのカルボン酸部分へのある種の化学修飾により、結果として安全性が向上する（すなわち、プロドラッグとして、又は酸化窒素の局所的な放出によって安全性が向上する）ことが示唆されている。例えば、非特許文献２４〜２７を参照されたい。
【００１０】
さらに、特許文献１〜３はスリンダクスルホン（ＮＳＡＩＤでない）へのある種の修飾を示唆している。
【００１１】
カルボン酸部分への修飾を伴う、インドメタシン及びメクロフェナム酸の一連のアミド誘導体及びエステル誘導体は、Ｍａｒｎｅｔｔらによって記載されていた。これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２アイソザイムに対する選択性に基づき、親化合物であるＮＳＡＩＤｓよりも安全性上有利であると記載されていた。しかしながら、抗癌活性は記載されておらず、及び抗癌効果（効能）を向上するような修飾に関しては記載されていなかった。例えば、非特許文献２８〜３０及び特許文献４、５を参照されたい。
【００１２】
ＮＳＡＩＤｓの１ファミリーへの化学修飾が別のファミリーへも適用できるとは予想できないことである。例えば、メクロフェナム酸はフェナメートファミリーに属するが、スリンダクはＮＳＡＩＤｓの酢酸ファミリーに属するので、それらは互いに構造上類似したものではない。さらに、本開示で明示されるように、カルボン酸へのアミド修飾全てが結果としてＣＯＸ−２選択性を増加させるわけではない。
【特許文献１】米国特許第５４０１７７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６１６６０５３号明細書
【特許文献３】米国特許第６２００７７１号明細書
【特許文献４】米国特許第５９７３１９１号明細書（Ｍａｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｋａｌｇｕｔｋａｒ “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ−２”）
【特許文献５】米国特許第５４７５０２１号明細書（Ｍａｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｋａｌｇｕｔｋａｒ “Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ”）
【００１３】
【非特許文献１】Ｈｉａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ：ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｔｗｏ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ” Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ． ３７：３６７−３７６，１９７６
【非特許文献２】Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ａｓｐｉｒｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ” Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３８：５０３−５１２，１９７８
【非特許文献３】Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ−ｂｅａｒｉｎｇ ｍｉｃｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ” Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：７６２−７６８，１９８２
【非特許文献４】Ｐｏｌｌａｒｄ ａｎｄ Ｌｕｃｋｅｒｔ “Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ｏｎ ａｕｔｏｃｈｔｈｏｎｏｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ７０：１１０３−１１０５，１９８３
【非特許文献５】Ｆｕｌｔｏｎ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｗｉｔｈ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ” Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：３５：４１３−４２５，１９８８
【００１４】
【非特許文献６】Ｍｏｏｒｇｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｏｎ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｕｍｏｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｍｉｃｅ” Ａｃｔａ ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ２９：１９５−１９９，１９９０
【非特許文献７】Ｍｏｏｒｇｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｌｉｎｄａｃ ａｇａｉｎｓｔ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｕｍｏｕｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ” Ｊ．ｏｆ Ｐａｔｈ． １５６：３４１−３４７
【非特許文献８】Ｗａｄｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ ｆｏｒ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ”． Ｊ． ｏｆ Ｓｕｒｇ． １５７：１７５−１７９，１９８９
【非特許文献９】Ｌａｂａｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ ｃａｕｓｅｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｔａｌ ｐｏｌｙｐｓ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ” Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０１：６３５−６３９，１９９１
【非特許文献１０】Ｎｕｇｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｏｎ ｄｕｏｄｅｎａｌ ａｎｄ ｒｅｃｔａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ” Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ． ８０：１６１８−１６１９，１９９３
【００１５】
【非特許文献１１】Ｇｉａｒｄｉｅｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｃ ａｎｄ ｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ” Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ ３２８：１３１３−６，１９９３
【非特許文献１２】Ｗｉｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｍａｓ ｉｎ ｃｏｌｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｂｙ ｒｅｃｔａｌ ｌｏｗ−ｄｏｓｅ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．” Ｄｉｓ．Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ ３８：８１３−８３０，１９９５
【非特許文献１３】Ｖａｎｅ，“Ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ ｓｉｍｉｌａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ” Ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｅｄｓ Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７４
【非特許文献１４】Ｅａｋｅｒ “Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ” Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｏｄａｙ ６：１−８，１９９７
【非特許文献１５】Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ” Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ ３４０：１８８８−９９，１９９９
【００１６】
【非特許文献１６】Ｐａｌｍｅｒ “Ｒｅｎａｌ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｓｅ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｄｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ” Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４３：５１６−５３３，１９９５
【非特許文献１７】Ｔａｒａｚｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ９１ ｃａｓｅｓ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ” Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０４：５６９−５７４，１９９３
【非特許文献１８】Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ． “Ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ＪＡＭＡ ２８６：９５４−９５９，２００１
【非特許文献１９】Ｐｉａｚｚａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｓｕｌｆｉｄｅ ａｎｄ ｓｕｌｆｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５５：３１１０−３１１６，１９９５
【非特許文献２０】Ｐｉａｚｚａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｌｉｎｄａｃ ｓｕｌｆｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｌｅｖｅｌｓ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７：２９０９−２９１５，１９９７
【００１７】
【非特許文献２１】Ｐｉａｚｚａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｕｌｉｎｄａｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｈａｔ ｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ａｒｒｅｓｔ，ａｎｄ ｐ５３ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７：２４５２−２４５９，１９９７
【非特許文献２２】Ｐｉａｚｚａ ｅｔ ａｌ，“Ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｒａｔ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６１：３９６１−３９６８，２００１
【非特許文献２３】Ｃｈａｎ “Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ ｃｏｌｏｎ−ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ” Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３：１６６−１７４，２００２
【非特許文献２４】Ｍａｈｍｕｄ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｕｎｉｆｙｉｎｇ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＮＳＡＩＤ ｒｅｌａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ”． Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ５５：２１１−２１３，１９９６
【非特許文献２５】Ｖｅｎｕｔｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ（Ｎ，Ｎ，Ｎ，−ｔｒｉａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ” Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６：８６７−８７３，１９８９
【００１８】
【非特許文献２６】Ｓａｌｉｍｂｅｎｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ Ｎ−ａｒｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄｓ” Ｆａｒｍａｃｏ ３０：２７６−８６，１９７５
【非特許文献２７】Ｅｌｌｉｏｔ ｅｔ ａｌ． “Ａ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｇａｓｔｒｉｃ ｕｌｃｅｒ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９：５２４−５３０，１９９５
【非特許文献２８】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２（ＣＯＸ−２） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｆａｃｉｌｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ９７：９２５−９３０，２０００
【非特許文献２９】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ ｅｔ ａｌ． “Ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：５２１−５２４，２００２
【非特許文献３０】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｓｔｅｒ ａｎｄ ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ，ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ，ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４３：２８６０−２８７０，２０００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
癌及び他の疾患の治療における進歩にもかかわらず、依然として、望ましい治療に対して有効でありつつ同時に不利な副作用を減少させるような薬剤へ改良する余地が残されている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本開示は、下記式：
【００２１】
【化１】
【００２２】
（式中、
上記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＨＯＳ（＝Ｏ）２、又はＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２であり；
上記Ｚはハロゲンであり；
上記Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＹであって、Ｙは水素、アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであり；
上記Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＷであって、Ｗはアミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであるか；又は
上記Ｒ１及び上記Ｒ２の両方が相互に結合し、窒素に結合して、飽和又は不飽和の５又は６員環を形成しており、上記飽和又は不飽和の５又は６員環が所望によりさらにヘテロ原子を含み、所望により置換されている。
上記Ｙ及び上記Ｗの置換又は無置換の５又は６員環基は飽和環又は不飽和環であってもよく、炭素を含み、所望によりＮ又はＯ等のヘテロ原子を含み；
ｍは０〜８、より典型的には１〜８、さらにより典型的には２〜４の整数である。）
で表されるスリンダクの誘導体類及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
本開示の別の態様は、上記開示化合物を含有する医薬組成物に関する。また、哺乳動物における前癌症状及び癌に本開示化合物を用いる方法も開示される。
【００２４】
本開示の別の態様は、炎症性腸疾患及びある種の神経変性疾患（アルツハイマー病等）のような慢性炎症性疾患の治療において上記化合物を使用する方法に関する。
【００２５】
本開示のさらなる態様は、上記開示化合物を調製するための方法に関する。
【００２６】
特に、本化合物は、スリンダクを式：
Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ１Ｒ２
で表される化合物と反応させることにより調製可能である。
【００２７】
本開示のさらなる他の目的及び利点は、以下の詳細な記載から当業者に直ちに明らかとなろう。以下の記載には、ただ単に最良の形態の説明によって、好ましい実施形態のみが示され、記載される。本開示は、他の実施形態及び異なる実施形態も包含し、本開示の細部のいくつかは、本開示から逸脱することなく、様々な自明事項での改変が可能であると理解されよう。従って、本明細書は、実質的に説明的なものと見なされ、限定的なものとは見なされない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本開示は下記式：
【００２９】
【化２】
【００３０】
（式中、
上記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＨＯＳ（＝Ｏ）２、又はＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２であって、より典型的には上記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏ、ＣＨ３Ｓ、又はＨＯＳ（＝Ｏ）２であり；
上記Ｚはハロゲンであって、より典型的には上記Ｚはフッ素であり；
上記Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＹであって、Ｙは水素、アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであり；
上記Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＷであって、Ｗはアミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであるか；又は
上記Ｒ１及び上記Ｒ２の両方が相互に結合し、窒素に結合して、飽和又は不飽和の５又は６員環を形成しており、上記飽和又は不飽和の５又は６員環が所望によりさらにＮ又はＯ等のヘテロ原子を含み、所望により置換されている。
上記Ｙ及び上記Ｗの置換又は無置換の５又は６員環基は飽和環又は不飽和環であってもよく、炭素を含み、所望によりＮ又はＯ等のヘテロ原子を含み；
ｍは０〜８、より典型的には１〜８、さらにより典型的には２〜４の整数である。）
で表されるスリンダクの新規な誘導体類及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
上記５及び６員環基の例としては、フェニル基；Ｎ−ヘテロシクロ基（ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾイル基、及びイミダゾリジニル基等）；Ｏ−ヘテロシクロ基（フラニル基及びピラニル基等）；Ｎ及びＯの両方を含むヘテロシクロ基（モルホリニル基等）である。これらの基は、置換される場合、典型的にはアルキル基、アミノ基、又はアミノアルキル基で置換される。Ｙ及び／又はＷ部分が置換５又は６員環基の場合、これらは（ＣＨ２）ｍ又はアミドＮ原子への結合位置以外の位置で置換される。
【００３２】
上記アルキル基は典型的には１〜１２個の炭素原子を含む。上記アルキル基はより典型的には１〜４個の炭素原子を含む。好適な上記アルキル基の例としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル基及びｔ−ブチル基が挙げられる。アルキル置換芳香族基（アラルキル基）の例としては、フェニルＣ１〜３アルキル基及びベンジル基である。アミノアルキル基の例としては、アミノメチル基、アミノジメチル基、アミノエチル基、アミノジエチル基、アミノプロピル基、及びアミノジプロピル基である。
【００３３】
薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸（塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸等）及び有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、及びアリールスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）等）から誘導される塩が挙げられる。
【００３４】
本開示の化合物は以下の文献で開示されているような公知の方法によって調製できる：Ｍａｒｃｈ‘ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，２００１，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，ｐｐ５０６−５１２。上記文献の開示内容を本明細書に引用して援用する。
【００３５】
本開示によれば、開示された化合物は、哺乳動物の癌、特にヒトの結腸直腸癌の治療において驚くほどかつ有利に有用である。例えば、スリンダクのジメチルアミノエチルアミド誘導体（これをＳＲＩ２１００４と呼ぶ）は、ヒトの結腸腫瘍細胞に対してインビトロ増殖阻害活性が高い。ＳＲＩ２１００４及びスルフィド誘導体（Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィド）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド、ＳＲＩ２１００９）はそれぞれ２９．１８μＭ及び１．４７μＭの細胞毒性ＩＣ５０値（５０％阻害濃度）を示す。比べて、スリンダク及びそのスルフィド代謝物のＩＣ５０値は、それぞれ４７９．４０μＭ及び７１．２２μＭである。スリンダクの抗腫瘍活性をもたらすと広く信じられているシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）（１型及び２型）阻害活性が化学修飾によって減少する結果となったために、この観察結果は予想されないものであった。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤（すなわち、セレコキシブ及びロフェコキシブ）の毒性は、生理的に重要なプロスタグランジンの減少及びＣＯＸ阻害に起因するものであり、慢性的な投与及び大量投与が必要となる癌にそれらの薬剤を適用する有用性を事実上制限している。本明細書の開示化合物は、ＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤よりも、癌に対して及びおそらく慢性炎症を伴う他の適応症に対しても安全性上及び効果上有利であると思われる。これらの毒性としては、ＣＯＸ−１阻害に起因する胃腸障害、腎臓障害及び血液障害、さらにはＣＯＸ−２阻害に起因すると思われる心血管毒性が挙げられる。また、本開示の修飾によって、スリンダク及びスリンダクスルホン（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））において特に問題となる肝臓毒性が減少する可能性がある。
【００３６】
本開示の化学修飾はスリンダクのカルボン酸部分に対するものであって、文献によれば、ＣＯＸ阻害がＮＳＡＩＤｓの抗癌活性に必要であり、またＣＯＸ依存性毒性のためにＮＳＡＩＤｓにおいて癌の治療及び予防が制限されるとのことであるので、特に有用である。本開示の化学修飾によって、シクロオキシゲナーゼ阻害活性に必要であると考えられている他の負に帯電した化学種に正の実効電荷が与えられるのだが、シクロオキシゲナーゼ非依存性メカニズムを介し抗癌活性が高まることが分かったのは予期しないことであった。
【００３７】
本開示の化合物は以下のスキームによって調製可能である。
【００３８】
【化３】
【００３９】
スリンダク誘導体類（化合物１〜９）の合成のための基本手順：
化合物１〜５、７〜９を方法Ｉにより合成し、化合物６を方法ＩＩにより合成する。
【００４０】
方法Ｉ：
スリンダク（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、その溶液を氷／水浴（０℃）中で冷却する。適当なアミン（０．０３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で一晩中攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を添加し、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で反応混合液の抽出を行い、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得た油をトルエンに再溶解させ、共沸蒸留（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）して残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）によりさらに精製する。一晩中真空乾燥し、次いで７８℃で４時間乾燥して、分析上純粋な化合物を得る。
【００４１】
方法ＩＩ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させる。その溶液にＤＣＣ（８６．６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（４８．３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びアミン（０．０４４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合液を２日間攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチする。沈殿物質（ほとんどがＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素）を濾別し、混合液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残留物をトルエンで共沸蒸留して残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製して、純粋な化合物を一晩中真空乾燥し、次いで７８℃で４時間乾燥する。
【実施例１】
【００４２】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９８％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４〜７．６５（２Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，３’−Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ，４−Ｈ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，６−Ｈ），６．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），３．５１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），２．８１（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），２．１３（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２，２．１２（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．４５；Ｎ，６．６０。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓ計算値；Ｃ，６７．５９；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．５７。
【実施例２】
【００４３】
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル］−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（２）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（８：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率９１％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，７−Ｈ），３．４１（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．１２〜３．０６（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８８〜２．７９（１Ｈ，ｍ，２”−Ｈ），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．１２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），２．００〜１．９１（３Ｈ，ｍ，３”−Ｈａ，５”−ＣＨ２），１．９１〜１．６８（２Ｈ，ｍ，３”−Ｈｂ），１．６８〜１．５０（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨｂ，４”Ｈｂ），１．４０〜１．０７（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨａ，４”−Ｈａ）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．２２。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６７．４０；Ｈ，６．８３；Ｎ，５．８２。
【実施例３】
【００４４】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（３）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（５：１）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率５８％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７’−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，６−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３”−Ｈ＆５”−Ｈ），２．５１〜２．３０（６Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２，２”−Ｈ＆６”−Ｈ），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．５３。Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２Ｓ・１．３Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．６９；Ｎ，８．５５。
【実施例４】
【００４５】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（４）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率８９％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，７’−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，６−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．４０〜２．３６（６Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２，２”−Ｈ２，５”−Ｈ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），１．４４〜１．３１（６Ｈ，ｍ，３”−Ｈ２，４”−Ｈ２，５”−Ｈ２）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．７８。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．７ Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．８１；Ｎ，５．８４。
【実施例５】
【００４６】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（５）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率６２％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８〜８．４２（２Ｈ，ｍ，４”−Ｈ＆６”−Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７８（２Ｈ，ｄ，３’−Ｈ＆５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，２’−Ｈ＆６’−Ｈ），７．６０〜７．５６（１Ｈ，ｍ，２”−Ｈ），７．３４（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．２７〜７．２３（１Ｈ，ｍ，３”−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，６−Ｈ），３．４０（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），２．３１〜３．２６（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，２− ＣＨ３），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１５（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．８７。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．５４；Ｎ，６．０１。
【実施例６】
【００４７】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（６）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率７５％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ＆６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，６−Ｈ），３．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３”−Ｈ，４”−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．２１〜３．１５（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．３５〜２．３０（６Ｈ，ｍ，２”−Ｈ，５”−Ｈ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．８３。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．４Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６５．６４；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．８９。
【実施例７】
【００４８】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（７）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）＋０．２％ＮＨ４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率９５％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１８〜７．０９（２Ｈ，ｍ，４−Ｈ，７−Ｈ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，６−Ｈ），３．４４（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．２０（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝６．６Ｈｚ，９．５Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．５４〜２．４９（４Ｈ，ｍ，３−Ｈ，４”−Ｈ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），１．６９（４Ｈ，ｓ，２”−Ｈ＆５”−Ｈ）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，６．２２；Ｎ，６．０４。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６６．８７；Ｈ，６．６０；Ｎ，６．００。
【実施例８】
【００４９】
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−［［４−（エチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（８）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色固体、収率６２％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）アミド結合の不完全な二重結合の性質により２組の共鳴が生じる：δ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８．４６Ｈｚ，７−Ｈ），７．０１〜６．９５（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，６−Ｈ），３．７２＆３．６５（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），３．４７＆３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），３．０８＆２．８４（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ３），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．４２＆２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ ｓ，２−Ｃ），２．２０（３Ｈ，Ｈ３ ｓ，−Ｎ（Ｃ），２．１３（６Ｈ，Ｈ３）２）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６７．４１；Ｈ，６．５１；Ｎ，６．２９。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６７．３３；Ｈ，６．６９；Ｎ，６．２８。
【実施例９】
【００５０】
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（９）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９５％で黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１８〜７．１０（２Ｈ，ｍ，４−Ｈ，７−Ｈ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．７Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，６−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），３．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．３３。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ・１．４Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６２．３６；Ｈ，６．１４；Ｎ，６．６１。
【実施例１０】
【００５１】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（一般法：Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８ １３７．）：
トリフェニルホスフィン（０．５０２ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）とＩ２（０．４８６ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）を共にアセトニトリル（５ｍＬ）中で、黄色スラリーが得られるまで攪拌する。実施例のスルホキシド（０．０６８ｇ、０．１６ｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた溶液を黄色スラリーに添加し、次いでＮａＩ粉末（０．３５８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合液を室温で一晩中アルゴン雰囲気下攪拌する。反応が完全に近づくように反応混合液を６時間穏やかに加熱し、次いで一晩中アルゴン雰囲気下室温に放置する。反応液をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈して、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液、５％ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗滌し、濃縮し、ＣＨＣｌ３に再溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して黄色残留物を得る。クロロホルム／メタノール２０：1を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムを充填し、溶離する）により粗生成物を精製する。収率４４％（２９ｍｇ）で黄色固体を得る。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）Ｈ２９３８９ δ２．１１（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２，２．２０（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．３１（２Ｈ，ｔ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，１１．４２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），６．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），６．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，６−Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，９．０Ｈｚ），．７．１６（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ，６’−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，７−Ｈ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，８．４６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，３’−Ｈ＆５’−Ｈ）；スペクトルによって、提示された構造がいくらかのＨ２Ｏの存在とともに確認される。ＣＨＮ（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２ＯＳＦ）実測値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，６．７７；Ｎ，６．８９。計算値Ｃ，７０．２１；Ｈ，６．６３；Ｎ，６．８２。
【００５２】
さらに、以下の本開示化合物は以下のスキームによって調製可能である。
【００５３】
【化４】
【００５４】
スリンダク誘導体類（化合物１１〜１５）の合成のための基本手順：
化合物１１及び１２を方法Ｉにより合成し、化合物１３を方法ＩＩにより合成し、化合物１４を方法ＩＩＩにより合成し、並びに化合物１５を方法ＩＶにより合成する。
【００５５】
方法Ｉ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、その溶液を氷／水浴（〜０℃）中で冷却する。アミン（０．０４５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で一晩中攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を添加し、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で反応混合液の抽出を行い、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。濃縮物をトルエンに再溶解させ、共沸蒸留して残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。純粋な化合物を少なくとも４８時間真空乾燥する。
【００５６】
方法ＩＩ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させる。アミン（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で一晩中攪拌する。アミン（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応液に添加して、スリンダク対アミン量を１：２に増やす。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で７２時間攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を反応混合液に添加して、反応をクエンチする。反応混合液をトルエンで共沸蒸留して、残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。純粋な化合物を少なくとも４８時間真空乾燥する。
【００５７】
方法ＩＩＩ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させる。アミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で７２時間攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を添加して、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で反応混合液の抽出を行い、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。濃縮物をトルエンに再溶解させ、共沸蒸留して、残留ピリジンを除去する。粗化合物を７２時間真空乾燥する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。純粋な化合物をエタノール（３×５０ｍＬ）で共沸蒸留する。純粋な化合物を一晩中乾燥ピストルで乾燥する。
【００５８】
方法ＩＶ：
スリンダク（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させる。アミン（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に添加する。反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で２週間攪拌する。脱イオン水（５ｍＬ）を反応混合液に添加して、反応をクエンチする。反応混合液をトルエンで共沸蒸留して、残留ピリジンを除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。純粋な化合物をエタノール（２×５０ｍＬ）で共沸蒸留する。純粋な化合物を一晩中乾燥ピストルで乾燥する。
【実施例１１】
【００５９】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１１）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９１％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．３２〜７．２３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ，６−Ｈ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），３．５１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．２０（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，７１．４８；Ｈ，５．３６；Ｎ，３．２２。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮＯ２Ｓ・０．４Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，７１．６３；Ｈ，５．５２；Ｎ，３．０９。
【実施例１２】
【００６０】
５−フルオロ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１２）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率３４％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，５”−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ，６−Ｈ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．２Ｈｚ，４”−Ｈ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，３”−Ｈ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），３．４７（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６６．７２；Ｈ，４．８８；Ｎ，３．０９。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮＯ３Ｓ・０．７５Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６６．８７；Ｈ，５．２７；Ｎ，３．１２。
【実施例１３】
【００６１】
５−フルオロ−Ｎ−［２−（４−イミダゾリル）エチル］−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１３）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（８：１）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率３１％、反応した物質に対して収率５４％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）イミダゾール環により２組の共鳴が生じる。：δ８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，２”−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，４”−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，９．５Ｈｚ，６−Ｈ），３．４２（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），３．２６（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．６５（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１７（□□ ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．３７；Ｎ，８．７１。Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．６０；Ｎ，８．９９。
【実施例１４】
【００６２】
５−フルオロ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１４）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１．０％ＮＨ４ＯＨ（９：１）を用いた分取ＴＬＣにより、及びＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１．０％ＮＨ４ＯＨ（７：１）を用いた分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率２８％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，９．４ Ｈｚ，６−Ｈ），３．４３（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ２），３．１２（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．４４（４Ｈ，ｍ，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），２．４１（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．９１。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ計算値；Ｃ，６６．５８；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．９７。
【実施例１５】
【００６３】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド（１５）：
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１．０％ＮＨ４ＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製する。黄色固体、収率２６％、反応した物質に対して収率３６％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ，４−Ｈ），７．０８（２Ｈ，ｍ，２”−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，９．５Ｈｚ，６−Ｈ），６．６６（２Ｈ，ｍ，３”−Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ２），３．４７（２Ｈ，ｓ，１−ＣＨ２），２．８５（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ３）２）２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ−），２．１９（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。ＣＨＮ実測値：Ｃ，７１．０７；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．７０。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２Ｓ計算値；Ｃ，７１．２９；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．７３。
【００６４】
【化５】
【実施例１６】
【００６５】
２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］−１−（４−メチルピペラジニル）エタノン
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を適度の収率で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７３〜７．６４（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，３’−Ｈ，５’−Ｈ，６’−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｊ＝５．４Ｈｚ，７−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．５８〜６．５１（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），３．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ３），３．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ），３．５５（２Ｈ，ｍ ＣＨ２ＮＣＨ３），．２．８１（３Ｈ，ｓ，ＳＯＣＨ３），２．４２〜２．３７（４Ｈ，ｍ，ＣＯＮＣＨ２），２．３０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓ・０．１ＣＨ３ＣＯＯＨ分析計算値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．６３。実測値：Ｃ，６４．８０；Ｈ，６．１５；Ｎ，５．７４。
【００６６】
【化６】
【００６７】
化合物１７、１８、１９を方法Ｖにより合成し、化合物２０を方法ＩＶにより合成する。
【００６８】
方法Ｖ
スリンダクスルフィド又はスリンダク（０．２４９７ｍｍｏｌ）、適当なアミン（０．２９９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．４９９４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下室温で溶解させた溶液にＯ―（ベンゾトリアゾール―１―イル）―Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’―テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１１４ｍｇ、０．２９９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合液を室温で３０分間攪拌する。飽和食塩水（３０ｍＬ）を反応混合液に添加し、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出を行う。有機抽出物を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。
【００６９】
方法ＶＩ
スリンダクスルホン（７５ｍｇ、０．２０１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２６ｍＬ、０．２４１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）にアルゴン雰囲気下０℃で溶解させた溶液にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．０５２ｍＬ、０．２４１７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合液を室温に放置し、一晩中攪拌する。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を反応混合液に添加し、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出を行う。有機抽出物を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜２００メッシュ）により精製する。
【実施例１７】
【００７０】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物をＣＨＣｌ３／石油エーテル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９８％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４５（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝５．１Ｈｚ，７−Ｈ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．１４（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．６４〜６．５６（３Ｈ，ｍ，６−Ｈ，３”−Ｈ，５”−Ｈ），５．７５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＮＨ−ＣＨ２−），３．５６（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−ＣＯ），２．９０（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．１７（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２ＯＳ分析計算値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，６．１８；Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，７３．７４；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．７２。
【実施例１８】
【００７１】
Ｎ，２−ジメチル−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（９７：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率８２％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋、８２１．４９ ［２Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４５（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．１５〜７．１０（２Ｈ，ｍ’ｓ，４−Ｈ，８−Ｈ）２９ ６．９６〜６．９０（１Ｈ，ｍ，７−Ｈ），６．５９〜６．５２（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），３．６９，３．６２（２Ｈ，２ｓ，−ＣＨ２−ＣＯ），３．５５〜３．４６（２Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２），３．０９，２．９７（３Ｈ，２ｓ，ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）），２．７９〜２．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）），２．５４（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．４５，２．４２（３Ｈ，２ｓ，ＮＨＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２ＯＳ・０．３５Ｈ２Ｏ分析計算値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，６．６９；Ｎ，６．７１。実測値：Ｃ，６９．００；Ｈ，６．５０；Ｎ，６．２９。
【実施例１９】
【００７２】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（９９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９８％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、９４９．４２ ［２Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７５〜７．６７（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ，３’−Ｈ ５’−Ｈ，６’−Ｈ），７．２５（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝５．１Ｈｚ，７−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．６６（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，３”−Ｈ，５”−Ｈ），６．６７〜６．５７（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），３．６６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ＣＯ），２．８９（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．８２（３Ｈ，ｓ，−ＳＯＣＨ３），２．２７（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ分析計算値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，５．９３；Ｎ，５．６９。実測値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，５．６６；Ｎ，５．８０。
【実施例２０】
【００７３】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（４９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率９４％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．０２（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．７２（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．７Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝５．１Ｈｚ，７−Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｊ＝２．７Ｈｚ，４−Ｈ），６．６１〜６．５４（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），６．３１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），３．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ＣＯ），３．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＮＨ−ＣＨ２），３．１４（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３），２．３６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２），２．２１（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．１６（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２）。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ分析計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．２７。実測値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，６．０５；Ｎ，６．２９。
【実施例２１】
【００７４】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド
粗生成物を２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３＋０．１％ＮＨ４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を収率１００％で黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋、９１７．４９ ［２Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４７（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，２’−Ｈ，６’−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝５．２Ｈｚ，７−Ｈ），７．３１（２Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，３’−Ｈ，５’−Ｈ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝９．０Ｈｚ，２”−Ｈ，６”−Ｈ）７．２１（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，３Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，４−Ｈ），６．６７〜６．６０（３Ｈ，重複ｍ’ｓ，３”−Ｈ，５”−Ｈ，６−Ｈ），３．６６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ＣＯ），２．８９（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．５６（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），２．２６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ２ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏ分析計算値：Ｃ，７２．６２；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．０５。実測値：Ｃ，７２．４１；Ｈ，５．６１；Ｎ，５．７４。
【００７５】
実験結果
ヒトＨＴ２９結腸腫瘍細胞系を用いたインビトロ細胞毒性試験によって、スリンダク誘導体ＳＲＩ２１００４（スルホキシド）及びＳＲＩ２１００９（スルフィド）の効能はスリンダクの対応型に対して顕著に向上していることが示される。トリチウム化チミジン取り込みアッセイ（左枠）又はＭＴＳ細胞生存性アッセイ（右枠）によって、ＳＲＩ誘導体類及びスリンダクの増殖阻害活性を図１Ａ及び１Ｂに示す。スリンダク並びにそのスルホン及びスルフィド代謝物と比較してＳＲＩ誘導体類の効能が高い点に注目されたい。また、スリンダク及びその代謝物においては、増殖を阻害するのに必要な濃度と比べて、生存細胞数を減少させる濃度はより高くなければならなかったが、これはＳＲＩ誘導体類の場合にはあてはまらなかった点に注目されたい。これにより、ＳＲＩ誘導体類がスリンダク及びその代謝物と比べて腫瘍細胞破壊能がより高いことが示される。
【００７６】
図２は組織学的疾患型による腫瘍細胞パネルに対するＳＲＩ２１００９の増殖阻害活性を示す。結腸直腸腫瘍由来の腫瘍細胞の感受性が他の腫瘍型と比べて高い点に注目されたい。
【００７７】
図３Ａ及び３Ｂは、ＳＲＩ２１００４の細胞増殖抑制活性及び細胞毒性活性をそれぞれスリンダクスルフィドと比較して示す。細胞毒性活性は細胞数を投与開始時よりも減少させる治療能と定義され、化学療法効果の指標である。細胞増殖抑制は非投与の細胞に比べて細胞数を減少させる治療能と定義され、化学予防効果の指標である。ＳＲＩ２１００４は、スリンダクスルフィドと比較して化学療法効果における高い可能性を示し、図１Ｂに表されるように相対することなく高い腫瘍細胞破壊能を有する点に注目されたい。
【００７８】
図４はＳＲＩ２１００９の経口バイオアベイラビリティを示す。ＳＲＩ２１００９を２００ｍｇ／ｋｇ単回経口投与した後に達成される血漿濃度は、インビトロ増殖阻害のＩＣ５０値を超えていた。スリンダクスルホキシド、スルホン、又はスルフィドはＳＲＩ２１００９投与後の血漿中に無視できる量しか検出されない。
【００７９】
図５Ａ及び５Ｂは、ＳＲＩ２１００９のマウス毒性がスリンダクに比べて低いことを示す。一日一回の投与スケジュールの後、見積もられるスリンダクの最大耐量はＳＲＩ２１００９の３００ｍｇ／ｋｇと比較して５０ｍｇ／ｋｇである。
【００８０】
図６はヒト結腸ＨＴ２９結腸腫瘍細胞を皮下移植した胸腺欠損ヌードマウスにおけるＳＲＩ２１００９の抗腫瘍活性を示す。この試験では、ＳＲＩ２１００９を２日に１回７００ｍｇ／ｋｇの量で経口投与する。ＳＲＩ２１００９を３００ｍｇ／ｋｇ投与すると、スリンダクを一日一回の投与スケジュールで５０ｍｇ／ｋｇ投与するのと同程度に有効である。
【００８１】
下記の表Ａは、ＳＲＩ２１００９のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害活性が、非選択的ＣＯＸ阻害剤（スリンダクスルフィド）、ＣＯＸ−１選択的阻害剤（インドメタシン）、及びＣＯＸ−２選択的阻害剤（ロフェコキシブ）に比べて低いことを示す。上記化合物の阻害活性はＩＣ５０値（５０％阻害濃度）として表される。
【００８２】
【表１】
【００８３】
スリンダクスルホキシドの誘導体類をさらに合成し、ヒトＨＴ２９結腸腫瘍細胞に対する増殖阻害活性を試験し、下記の表１に示す。誘導体類は全てスリンダクスルホキシドよりも活性が高く、いくつかはＳＲＩ２１００４に匹敵する又はそれ以上の活性を示す。
【００８４】
【表２−１】
【００８５】
【表２−２】
【００８６】
上記表（スリンダク及びＳＲＩ誘導体群のヒトＨＴ２９結腸腫瘍細胞系に対する増殖阻害活性）において、活性はＩＣ５０値（５０％阻害濃度）により効能として表される。本開示の４−Ｎ，Ｎジメチルフェニルアミド化合物は、４−Ｎ，Ｎジメチルベンジルアミド化合物よりも活性が低いので、特に好ましいものではないと言える。例えば、化合物２１５９０及び２１６２３を２１２７５及び２１５４０とそれぞれ比較されたい。また、バイオアッセイ中の溶解性の問題を顕著にもたらす親水性の低さが少なくともいくぶん原因となって、ＳＣＨ３化合物（２１６２３）は対応するＳＯＣＨ３（２１５９０）よりも活性が低いと考えられている。
【００８７】
本開示によれば、スリンダク誘導体類は単独で又は適当な会合体として用いられ、また、薬学的に許容されるキャリア及び薬学的に活性な他の化合物（ＮＳＡＩＤｓ等の様々な癌治療薬）と組み合わせて、及び／又は放射線療法とともに用いられてもよい。活性物質は医薬組成物中に任意の好適な量で含まれていてもよい。医薬組成物はそのような目的に典型的に用いられる成分を含んでいてもよい。
【００８８】
本明細書に記載の薬学的に許容されるキャリア（例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤）は、当業者に周知である。典型的には、薬学的に許容されるキャリアは活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下において有害な副作用又は毒性がない。薬学的に許容されるキャリアとしては、ポリマー及びポリマーマトリックスが挙げられる。医薬組成物の別の添加剤として、活性物質の吸収を高めるシクロデキストリンがある。
【００８９】
キャリアの選択は、上記組成物を投与するために用いられる特定の方法によっていくぶん決定される。従って、本発明の医薬組成物の好適な剤形は多種多様である。以下の経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下、直腸、及び膣投与のための剤形は例示的なものに過ぎず、限定するようなものでは決してない。
【００９０】
経口投与に好適な剤形としては、（ａ）液剤（水、塩水、又はオレンジジュースのような希釈剤に溶解した有効量の化合物等）；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、及びトローチ剤（ｔｒｏｃｈｅ）（それぞれが固形又は顆粒の活性成分を所定量含有する）；（ｃ）散剤；（ｄ）適当な液体の懸濁剤;及び（e）好適な乳剤が挙げられる。液体の剤形は希釈剤を含み、希釈剤として、例えば水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、及びアルコール〔例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレンアルコール（ポリエチレングリコール等）〕が挙げられる。上記希釈剤に薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、又は乳剤を添加してもよいし、しなくてもよい。カプセル剤型は、以下の物質を含む通常のハード又はソフトゼラチンシェル型のものでもよい: 例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び不活性な充填剤（乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、及びコーンスターチ等）。錠剤（ｔａｂｌｅｔ）型は、以下の物質を１種以上含んでもよい: 乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微結晶性セルロース、アラビアガム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、フレーバー剤、及び薬理学的に適合したキャリア。錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）型はフレーバーにおける活性成分（ショ糖及びアラビアガム又はトラガカントガム等）を含んでもよく、さらにトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）は不活性基剤における活性成分（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアガム等）を含んでもよく、乳剤、及びゲル剤は不活性基剤における活性成分に加えてゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアガム（ａｃａｄｉａ）を含んでもよく、乳剤、及びゲル剤は活性成分に加えて当業者に既知のキャリア等を含んでもよい。
【００９１】
スリンダク誘導体は、単独で又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアゾール剤形に調製可能である。これらのエアゾール剤形は、許容される圧縮不活性ガス（ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素等）に含ませることができる。また、これらを非圧縮調製（ネブライザー又はアトマイザー等）用の調合薬として調剤してもよい。
【００９２】
非経口投与に適した剤形としては、水溶性及び非水溶性の無菌等張注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び剤形を対象受容者の血液と等張にする溶質を含んでもよい）、並びに水溶性及び非水溶性の無菌懸濁液（懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含んでもよい）が挙げられる。上記化合物を製剤キャリア中の生理的に許容される希釈剤として投与してもよい。上記希釈剤は、例えば無菌の液体又は複数の液体の混合液であり、例えば、水、食塩水、水溶性右旋糖及び関連の糖液、アルコール〔例えば、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール（ポリ（エチレングリコール）４００等）、グリセロールケタール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）〕、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられ、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸又は洗剤等）、懸濁剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース等）、又は乳剤、及び他の製剤アジュバントを添加してもよいし、しなくてもよい。
【００９３】
非経口剤形で用いられる油としては、石油、動物油、植物油、又は合成油が挙げられる。油の具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油が挙げられる。非経口剤形での使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口剤形での使用に適した石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、（ａ）カチオン性洗剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド）、（ｂ）アニオン性洗剤（例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸塩、アルキルオレフィン、エーテル、及びモノグリセリド硫酸塩、及びスルホコハク酸塩）、（ｃ）非イオン洗剤（例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー）、（ｄ）両性洗剤（例えば、アルキルβ−アミノプロピオン酸塩、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）、及び（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【００９４】
非経口剤形は、典型的には、溶液中に活性成分を約０．５％〜約２５％重量含む。好適な防腐剤及び緩衝剤は、そのような剤形で用いられてもよい。注射部位の刺激を最小限にする又は無くすために、そのような組成物は、親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である１種以上の非イオン界面活性剤を含んでもよい。そのような組成物中の界面活性剤の量は約５％〜約１５％重量である。好適な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエート等）、及びエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される）が挙げられる。
【００９５】
薬学的に許容される賦形剤もまた当業者に周知である。賦形剤の選択は、上記組成物を投与するために用いられる特定の化合物、さらに特定の方法によっていくぶん決定される。従って、本開示の医薬組成物の好適な剤形は多種多様である。以下の方法及び賦形剤は例示的なものに過ぎず、限定するようなものでは決してない。薬学的に許容される賦形剤は
活性成分の作用を阻害せず、不利な副作用をひき起こさないことが好ましい。好適なキャリア及び賦形剤としては、溶剤（水、アルコール、及びプロピレングリコール等）、固体吸着剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、錠剤結合剤、潤滑剤、フレーバー、及び着色剤が挙げられる。
【００９６】
製剤は、単回投与用又は反復投与用に封をした容器（アンプル及びバイアル等）に封入してもよく、使用する直前に水等の無菌液体賦形剤の添加だけが注入のために必要となるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管してもよい。要時調製注射液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製可能である。注射可能組成物に対し有効な製剤キャリアの要件は当業者に周知である。以下の文献を参照されたい：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）。
【００９７】
局所投与に適した剤形としては、フレーバーにおける活性成分（ショ糖及びアラビアガム又はトラガカントガム等）を含む錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）；不活性基剤における活性成分（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアガム等）を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに好適な液体キャリアにおける活性成分を含む口内洗浄剤；さらに、活性成分に加えて当業者に既知のキャリア等を含むクリーム剤、乳剤、及びゲル剤が挙げられる。
【００９８】
さらに、直腸投与に適した剤形は、乳化基剤又は水溶性基剤等の多様な基剤を混合することにより調製される坐剤であってもよい。膣投与に適した剤形は、当業者に適当なものとして既知のキャリア等を活性成分に加えて含んでいるペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、発泡体、又はスプレー製剤であってもよい。
【００９９】
当業者は、本開示化合物を動物に対し体外から投与する好適な方法が公知であり、特定の化合物を投与するのに１つ以上の経路が使用できるものの、特定の経路が他の経路よりもより迅速かつ有効に反応が起こることを認識するだろう。
【０１００】
本開示は、また、哺乳動物、特にヒトにおける前癌症状又は形成異常（すなわち、上皮内腫瘍形成）さらに癌の治療方法も提供する。上記方法は、上記に開示のスリンダク誘導体を哺乳動物に治療有効量投与する方法である。
【０１０１】
これらの適用に関して、本方法は腫瘍形成阻害及び腫瘍増殖阻害に対して有効な化合物を治療上有効な量で動物、特に哺乳動物、さらに特にヒトに投与し、転移、特に結腸直腸癌等の悪性疾患を治療する方法である。また、上記方法は、結腸腺腫性ポリープのような前癌病変、及び皮膚（この場合、光線角化症）、膀胱、頸部、食道、口腔、肺、前立腺、及び胸における他の形成異常病変（上皮内腫瘍形成と称されることもある）を治療するために上記化合物を治療上有効な量投与する方法である。
【０１０２】
本開示化合物及び組成物を以下のような多くの癌を治療するために投与してもよい：白血病及びリンパ腫（急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫等）、小児充実性腫瘍（脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織の肉腫等）、成人の一般的な充実性腫瘍（肺癌、乳癌、前立腺癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、膵癌、メラノーマ及び他の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、甲状腺癌、食道癌、及び睾丸癌等）。
【０１０３】
本開示は、ＮＳＡＩＤｓが利点を示すものの、シクロオキシゲナーゼ阻害のために禁忌である、ある種の慢性炎症（すなわち炎症性腸疾患）、又は効果上シクロオキシゲナーゼ阻害が必要でないと思われるある種の慢性炎症（例えばある種の神経変性疾患（アルツハイマー病等））の治療にも関する。
【０１０４】
本発明によれば、動物、特にヒトへの投与量は、適度な時間中動物に治療反応を示させるのに十分な量であることが望ましい。当業者は、投与量が動物の状態、動物の体重、さらに癌の重症度及びステージ等の様々な要因によって異なることを理解するであろう。
【０１０５】
好適な投与量は、腫瘍細胞中の活性物質の濃度において所望の反応を示すとして知られている濃度をもたらす量である。好ましい投与量は、扱いにくい副作用がなく癌に対する阻害作用が結果として最大になる量である。
【０１０６】
典型的な治療における本開示化合物の総投与量は、典型的にはマウス体重あたり１日量約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、及び体重あたり１日量約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より典型的にはヒト体重あたり１日量２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇである。この総投与量は、典型的には１日当たり約１回〜約３回約２４ヶ月間にわたり、より典型的には１日当たり２回約１２ヶ月間にわたり連続して比較的少ない量で投与されるが、これらの条件は必須ではない。
【０１０７】
また、１回の投与量は、投与経路、投与タイミング、及び投与頻度、さらには化合物の投与に伴う任意の不利な副作用の有無、種類、及び程度、並びに所望の生理的影響によって決定される。様々な症状又は病状、特に慢性的症状又は病状によっては反復投与を要する長期治療が必要であることを当業者は認識するであろう。
【０１０８】
また、本開示方法は本発明の誘導体類の他に化学療法薬をさらに投与する方法である。任意の好適な化学療法薬をこの目的に用いてもよい。上記化学療法薬は、以下からなる群から選択されるのが典型的である：アルキル化薬、代謝拮抗剤、天然物、抗炎症薬、ホルモン剤、分子標的薬、抗血管形成薬、及び種々の薬剤。
【０１０９】
アルキル化化学療法薬の例としては、以下が挙げられる：カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシル・マスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカーバジン、カルボプラチン、及びヘキサメチルメラミン。
【０１１０】
代謝拮抗剤である化学療法薬の例としては、以下が挙げられる：シトシンアラビノシドフルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン、フロクスウリジン、フルダラビン、及びクラドリビン。
【０１１１】
天然物である化学療法薬の例としては、以下が挙げられる：アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトセシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、タキソテールドセタキセル、テニポシド（ｔｅｎｉｓｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イダルビシン、マイトキサントロン、ミトラマイシン、及びデオキシコフォルマイシン。
【０１１２】
ホルモン剤の例としては、以下が挙げられる：抗エストロゲン受容体拮抗薬（タモキシフェン及びフルベストラント等）、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール等）、アンドロゲン受容体拮抗薬（シプロテロン及びフルタミン等）、さらにゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ロイプロリド等）。抗炎症薬の例としては、アドレノコルチコイド（プレドニゾン等）、及び非ステロイド性抗炎症薬（スリンダク又はセレコキシブ等）が挙げられる。分子標的薬の例としては、以下が挙げられる：モノクローナル抗体（リツキシマブ、セテュキマブ、トラスツズマブ等）及び小分子化合物（イマチニブ、エルロチニブ、オルチズミブ（ｏｒｔｉｚｕｍｉｂ）等）。抗血管形成薬の例としては、サリドマイド及びベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｉｍａｂ）が挙げられる。上記種々の化学療法剤としては、ミトタン、三酸化ヒ素、トレチノイン、サリドマイド、レバミソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、及びヒドロキシウレアが挙げられる。
【０１１３】
本明細書の用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法上の活用形）は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」といった包括的意味で使用され、「だけから成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ）」といった排他的意味で使用されるものではない。本明細書の用語「１種の（ａ）」、「１つの（ａ）」（不定冠詞）及び「その（ｔｈｅ）」（定冠詞）は、単数形のみならず複数形も包括的に含むと理解されたい。
【０１１４】
上記記載は、本開示を説明し、記述するものである。さらに、本開示は好ましい実施形態のみを表し、記述するが、上述のように、様々な他の組み合わせ、変形、及び状況において使用でき、本明細書で表現される発明概念の範囲内で、上記教示及び／又は関連技術のスキル又は知識にみあった変更又は修正ができると理解されたい。さらに、本明細書における上記記載の実施形態は、出願人にとっての最良の形態を説明するものであり、当業者が本開示をそのような又は他の実施形態で、及びそれらの特定の適用又は用途において必要な様々な修正を伴って利用できるものである。従って、本明細書は本発明を本開示の形態に限定するものではない。また、添付の特許請求の範囲は代替実施形態を含むと解釈されるものである。
【０１１５】
各刊行物又は特許出願明細書を具体的に及び個々に指し示し、引用して援用するように、本明細書で引用した刊行物及び特許出願明細書を全て本願に引用して、任意の全ての目的に援用する。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、Ｈｕｍａｎ ＨＴ２９結腸腫瘍細胞に対する本開示誘導体類の増殖阻害活性をスリンダクと比較して示す。
【図２】組織学的に異なる腫瘍細胞型のパネルに対する本開示誘導体の増殖阻害活性を示す。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、本開示誘導体の細胞増殖抑制活性及び細胞毒性活性をそれぞれスリンダクスルフィドと比較して示す。
【図４】本開示誘導体の経口バイオアベイラビリティを示す。
【図５】図５Ａ及び５Ｂは、本開示誘導体のマウス毒性の減少をスリンダクと比較して示す。
【図６】ヒト結腸ＨＴ２９結腸腫瘍細胞を皮下移植した胸腺欠損ヌードマウスにおける本開示誘導体の抗腫瘍活性を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
（式中、
前記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＨＯＳ（＝Ｏ）２、又はＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２であり；
前記Ｚはハロゲンであり；
前記Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＹであって、Ｙは水素、アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであり；
前記Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＷであって、Ｗはアミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであるか；又は
前記Ｒ１及び前記Ｒ２の両方が相互に結合し、窒素に結合して、飽和又は不飽和の５又は６員環を形成しており、前記飽和又は不飽和の５又は６員環が所望によりさらにヘテロ原子を含み、所望により置換され、かつ
ｍは０〜８の整数である）
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ＸはＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＸはＣＨ３Ｓである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル］フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル］−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−［［４−エチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
５−フルオロ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
５−フルオロ−Ｎ−［２−（４−イミダゾリル）エチル］−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
５−フルオロ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］−１−（４−メチルピペラジニル）エタノン又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ，２−ジメチル−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィド）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物の前癌症状又は癌を治療する方法であって、
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を哺乳動物に治療有効量投与する方法。
【請求項２８】
前記癌は結腸癌である、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療の量は前記哺乳動物の体重あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療の量は前記哺乳動物の体重あたり約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療は１日当たり１回〜約３回２４ヶ月間にわたり行われる、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記の誘導体は経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与される、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記哺乳動物はヒトである、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法であって、
スリンダクを式：ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２で表される化合物と反応させる方法。
【請求項１】
下記式：
【化１】
（式中、
前記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＨＯＳ（＝Ｏ）２、又はＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２であり；
前記Ｚはハロゲンであり；
前記Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＹであって、Ｙは水素、アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであり；
前記Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＷであって、Ｗはアミノ基、アミノアルキル基、及び置換又は無置換の５又は６員環からなる群から選択されるものであるか；又は
前記Ｒ１及び前記Ｒ２の両方が相互に結合し、窒素に結合して、飽和又は不飽和の５又は６員環を形成しており、前記飽和又は不飽和の５又は６員環が所望によりさらにヘテロ原子を含み、所望により置換され、かつ
ｍは０〜８の整数である）
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ＸはＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＸはＣＨ３Ｓである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＸはＣＨ３Ｓ＝Ｏである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル］フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル］−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−［［４−エチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
５−フルオロ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
５−フルオロ−Ｎ−［２−（４−イミダゾリル）エチル］−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
５−フルオロ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−イル］−１−（４−メチルピペラジニル）エタノン又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ，２−ジメチル−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィド）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物の前癌症状又は癌を治療する方法であって、
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を哺乳動物に治療有効量投与する方法。
【請求項２８】
前記癌は結腸癌である、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療の量は前記哺乳動物の体重あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療の量は前記哺乳動物の体重あたり約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療は１日当たり１回〜約３回２４ヶ月間にわたり行われる、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記の誘導体は経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与される、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記哺乳動物はヒトである、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法であって、
スリンダクを式：ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２で表される化合物と反応させる方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００９−５２２３６４（Ｐ２００９−５２２３６４Ａ）
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４９５３８（Ｐ２００８−５４９５３８）
【出願日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００００５０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８１６９４
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０７２５８６７４）サザン リサーチ インスティテュート (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００００５０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８１６９４
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０７２５８６７４）サザン リサーチ インスティテュート (11)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]