本発明は、代謝障害又はそのキー要素の治療に有用なドーパミン作動薬と末梢作用剤とを含む非経口投与用の安定な医薬組成物に関する。この非経口投与形態物は、有効期間が長く安定であり、特徴的な薬物動態を示す。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年６月２３日出願の先行米国特許出願第１２／１４４，６２０号の一部継続出願であり、２００８年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／０２０，９３０号の優先権を主張するものである。上述の各出願の全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ドーパミン作動薬を単独で含むか、又は代謝障害の治療に有用な末梢作用剤と組合わせて含む医薬用非経口投与製剤、このような製剤を調製するためのプロセス、及びこのような製剤を用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ドーパミン作動薬は、偏頭痛やパーキンソン病、末端肥大症、高プロラクチン血症、プロラクチノーマ、乳漏症、無月経症、代謝障害等の各種疾患の治療に有用である。ドーパミン作動薬は錠剤やカプセル剤の形態で投与するのが通常好ましいとされている。しかし、ドーパミン作動薬を経腸投与すると幾つかの問題が生じることがある。
【０００４】
胃腸（ＧＩ）管の胃粘膜や腸粘膜によって吸収されたドーパミン作動薬は、例えば、通常内臓（主に肝臓）による広範囲の「初回通過」代謝や分解を経た結果、体循環に到達するのは投与された量に対して非常に少ない割合となる。初回通過代謝は、経口投与された薬物が腸や肝臓内で不活性化されることに起因し、その後、薬物は体循環に到達し、体内の他の器官や組織へ送達される。従って、医薬用途の初回通過代謝を受ける医薬用途の化合物の経口用量は、実質的な最初の薬物損失を補うのに十分な程に高くして、十分量の薬物が体循環に到達し、治療効果が得られるようにする必要がある。
【０００５】
また、胃粘膜や腸粘膜によるドーパミン作動薬の吸収は、ドーパミン作動薬やその代謝物が望ましくない副作用（例えば、吐き気や嘔吐、腹痛、便秘、下痢）を生じさせる場合があるので問題となり得る。治療有効性を得るために初回通過代謝を補う上で必要な投与量の増加によって、望ましくないＧＩ副作用の可能性が高まる。
【０００６】
初回通過代謝や内臓曝露は、胃粘膜及び／又は腸粘膜以外の経路によるドーパミン作動薬の投与や実質的な吸収をもたらす非経口薬物投与形態物によって実質的に回避することができる。また、非経口薬物投与形態物の場合、初回通過代謝を克服する必要がないため、治療用ドーパミン作動薬の投与全量を低減させるためのメカニズムをもたらす点でも有益である。
【０００７】
しかし、麦角誘導体ドーパミン作動薬を含む安定な非経口製剤の製造は、麦角誘導体が光や水に対して非常に不安定であるため特に困難である。従って、麦角誘導体は、光を避け、水和を防止するように処方する必要がある。
【０００８】
また、代謝障害やそのキー要素（key elements）を治療するのに有用な製剤の場合、各種ホルモンレベルの日常の変動を考慮に入れた特定の薬物動態プロファイルを作成する必要がある。即ち、代謝障害に関与するホルモンの多くは、血清中レベルが変動する日常の概日リズムを示す。このようなホルモンとしては、例えば、糖質コルチコステロイド（特に、コルチゾール）やプロラクチン（下垂体によって分泌されるホルモン）等の副腎ステロイドが挙げられる。これら日常のリズムは、代謝疾患を把握し治療する上での有用な指標を提供する。例えば、痩せた動物と肥えた動物の場合、プロラクチンの濃度ピークが現れる時間は一日の内でも異なる。
【０００９】
健常なヒトの場合、正常な日常のプロラクチンレベルプロファイルは規則性が高く、再現性があり、その特徴としては、日中はレベルが低くて比較的一定であるが、その後、夜間にはピークが鋭くなり、また、日中には低レベルに戻る。米国特許第５，６７９，６８５号を参照のこと（尚、該特許の内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。代謝障害やそのキー要素を有する被験体のプロラクチンプロファイルを種と性別が同じ健常な被験体のプロラクチンプロファイルに類似させるように変更することによって、被験体に対する治療効果を得ることができる。ドーパミン作動薬は、代謝疾患及び／又は代謝疾患のキー要素を治療するための有用な剤であり、これを用いて、代謝疾患を有する、及び／又はそのキー要素を示す被験体における日常のプロラクチンプロファイルを健常なヒトのプロラクチンプロファイルにリセットすることができる。
【００１０】
投与されたドーパミン作動薬は中枢に作用し、代謝疾患を有する被験体の末梢代謝を制御する異常な神経内分泌イベントを「正常」な方向に再調整することができる。従って、ドーパミン作動薬療法は、代謝障害（例えば、肥満、２型糖尿病、糖尿病前症、心血管代謝リスク及び／又はメタボリックシンドロームに関連するものが挙げられるが、これらに限定されない）の発生や維持における病因論的因子に影響を及ぼし得る。この療法は、その特有の中枢作用メカニズムのため、ドーパミン作動薬療法では十分に軽減できない代謝疾患の特定の要素を明らかにする上で有効な特定の末梢生化学を標的とする様々な末梢作用剤（例えば、血漿コレステロールの上昇を抑えるＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤や、ドーパミン作動薬療法とは異なるメカニズムで血圧を低下させる降圧剤、ドーパミン作動薬の糖代謝に対するリセット作用を増強する糖尿病治療剤（食後インスリン分泌促進物質やインスリン自身、抗炎症剤、抗凝固剤等））と組合わせるのが有効となり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
当該技術分野においては、ドーパミン作動薬を投与するため（特に、代謝疾患を治療するため）の改良製剤が必要である。従って、本明細書に開示の非経口ドーパミン作動薬を投与するのに適した改良製剤によって問題が回避され、先行技術製剤に関連する代謝疾患を効果的に治療するための方法が改良される。本明細書に開示の製剤によって、例えば、薬物の経口摂取に起因する初回通過代謝や望ましくない副作用の発生、有効性への影響等の問題が回避される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、ドーパミン作動薬を投与するための製剤（例えば、一以上のドーパミン作動薬と一以上の末梢作用剤を含む製剤）、及びこのような製剤を用いて代謝障害を治療する方法に関する。
【００１３】
本発明はその一実施形態において、一以上のドーパミン作動薬を含む有効剤と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む投与形態物であって、非経口投与に適しており、次の薬物動態プロファイル、即ち、血漿Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの少なくとも５０％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式（first order elimination kinetics）に近似したプロファイルを示す投与形態物を提供する。
【００１４】
本発明は他の実施形態において、代謝障害又はその少なくとも一キー要素を治療するための方法であって、一以上のドーパミン作動薬を含む有効剤と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む投与形態物の治療有効量をそれを必要とする被験体に投与することを含む方法において、前記投与形態物は、非経口投与に適しており、次の薬物動態プロファイル、即ち、血漿Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの少なくとも５０％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似したプロファイルを示す方法を提供する。
【００１５】
本発明は他の実施形態において、血漿中ノルエピネフリンレベルの上昇を抑制する方法であって、一以上のドーパミン作動薬を含む有効剤と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む投与形態物の治療有効量をそれを必要とする被験体に投与することを含む方法において、前記投与形態物は、非経口投与に適しており、次の薬物動態プロファイル、即ち、血漿Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの少なくとも５０％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似したプロファイルを示す方法を提供する。
【００１６】
本発明は他の実施形態において、日中の血漿中プロラクチンレベルに対する夜間の血漿中プロラクチンレベルの上昇を維持しながら日中の血漿中プロラクチンレベルを低下させる方法であって、一以上のドーパミン作動薬を含む有効剤と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む投与形態物の治療有効量をそれを必要とする被験体に投与することを含む方法において、前記投与形態物は、非経口投与に適しており、次の薬物動態プロファイル、即ち、血漿Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの少なくとも５０％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似したプロファイルを示す方法を提供する。
【００１７】
本発明は他の実施形態において、心血管関連炎症因子又は心血管疾患又は心血管疾患のキー要素の増大を抑制するための方法であって、一以上のドーパミン作動薬を含む有効剤と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む投与形態物の治療有効量をそれを必要とする被験体に投与することを含む方法において、前記投与形態物は、非経口投与に適しており、次の薬物動態プロファイル、即ち、血漿Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの少なくとも５０％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似したプロファイルを示す方法を提供する。
【００１８】
本発明はその一実施形態において、一以上のドーパミン作動薬を含む有効剤と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む投与形態物であって、非経口投与に適しており、次の薬物動態プロファイル、即ち、血漿Ｔ_maxが投与後約５〜約９０分であり、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分となるのがＴ_maxの約３０〜約１５０分以内であり、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似したプロファイルを示す投与形態物を提供する。
【００１９】
本発明は他の実施形態において、一以上のドーパミン作動薬を含む非経口投与形態物の投与によって代謝障害又はそのキー要素を治療するための方法であって、血漿中ノルエピネフリンレベル及び血漿中プロラクチンレベルの上昇を抑制すると共に、新しく得られた平均日中循環プロラクチンレベルに対して夜間の血漿中プロラクチンレベルを上昇させる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ドーパミン作動薬を投与するための本発明に係る非経口投与製剤の薬物動態プロファイルを示すグラフである。
【図２】図２は、ドーパミン作動薬を投与するための本発明に係る非経口投与製剤の他の薬物動態プロファイルを示すグラフである。
【図３】図３は、ＳＨＲラットモデルにおいて３４Ｇｅｌ製剤（１０ｍｇ／ｋｇ）で７日間非経口処理した際のインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）に及ぼす作用を示すグラフである。
【図４】図４は、ＳＨＲラットモデルにおいて３４Ｇｅｌ製剤（１０ｍｇ／ｋｇ）で７日間非経口処理した際の血漿インスリンレベルに及ぼす作用を示すグラフである。
【図５】図５は、ＳＨＲラットモデルにおいて３４Ｇｅｌ製剤（１０ｍｇ／ｋｇ）で７日間非経口処理した際の血圧に及ぼす作用を示すグラフである。
【図６】図６は、ＳＨＲラットモデルにおいて３４Ｇｅｌ製剤（１０ｍｇ／ｋｇ）で７日間非経口処理した際の体重変化に及ぼす作用を示すグラフである。
【図７】図７は、ＳＨＲラットモデルにおいて３４Ｇｅｌ製剤（１０ｍｇ／ｋｇ）で７日間非経口処理した際の体重に及ぼす作用を示すグラフである。
【図８】図８は、ＳＨＲラットモデルにおいて３４Ｇｅｌ製剤（１０ｍｇ／ｋｇ）で７日間非経口処理した際のエンドセリン−１レベルに及ぼす作用を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本明細書に開示の非経口投与形態物は、例えば、一以上のドーパミン作動薬を単独で投与するか、又は一以上の抗高血圧剤、抗高コレステロール血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗炎症剤、抗凝固剤又は抗高血糖剤と組合わせて投与するのに適している。該投与形態物は、生理学的特性（例えば、一定の神経内分泌作用を誘導し、代謝障害及び／又はそのキー要素の治療を可能とする薬物動態プロファイル）を示す。該投与形態物は有効剤と一以上の賦形剤とを含む。
【００２２】
該投与形態物は、代謝障害及び／又は該障害のキー要素（例えば、２型糖尿病や糖尿病前症（空腹時高血糖や耐糖能障害）、メタボリックシンドロームやその指標（キー要素）（腹囲の増加や空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時高密度リポタンパク質レベルの低下、血圧の上昇）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患（又はそのキー要素、例えば、動脈硬化や冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患）、うっ血性心不全、肥満、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子の増加、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、高血圧症（血圧上昇）、食後血漿トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環高凝固状態の増加、腎疾患（例えば、腎不全）等が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に特に好適である。
【００２３】
ドーパミン作動薬と末梢標的剤とを含む該投与形態物は、必要に応じて特定の患者群に適用することができ、例えば、高コレステロール血症の２型糖尿病患者に対してはドーパミン作動薬＋ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ製剤、非常に高血圧の２型糖尿病患者に対してはドーパミン作動薬＋降圧薬、更にはその他の組合わせが挙げられる。また、ドーパミン作動薬＋末梢標的剤療法の組合わせは、各成分を適切に投与することのできる単一製剤の範囲であれば、更に特有な価値や有用性を有するであろう。実際、このような製剤は、２型糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム及び／又は心血管代謝リスクの一般の代謝疾患に関連する多発奇形を１日１回の薬物の単回投与で治療するために医学界や薬学界が捜し求めてきた「ポリピル（poly pill）」となり得るであろう。非経口製剤によって、本明細書に記載のドーパミン作動薬の用量を最適化し、低減させることができると共に、ある実施形態においては、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤も初回通過肝代謝を経ることができる。
【００２４】
また、本発明に係る組合わせ非経口製剤によって、個々の患者基準での必要に応じ、全体的代謝疾患（高血圧症、脂質異常症及び高血糖症）に向けられた中枢作用「リセット」成分と共に特定の代謝疾患標的（高血圧症、脂質異常症又は高血糖症）に向けられた数種の末梢作用剤のいずれかを含む代謝疾患療法を被験体に合わせることができる。また、同時に、本発明に係る組合わせ非経口製剤によって、ドーパミン作動薬及び／又は末梢作用剤の投与量を少なくすることもできるため、ドーパミン作動薬や末梢作用剤の投与に伴って生じ得る副作用を軽減又は完全に回避することができる。例えば、ドーパミン作動薬投与から数時間後に末梢抗高血圧剤の濃度がピークに達するようにすることによって、起立性低血圧や失神、意識喪失の可能性を低減又は回避することができる。他の例においては、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用した場合、ドーパミン作動薬及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤はいずれも初回通過肝代謝を経る（即ち、麦角関連ドーパミン作動薬の場合、両方とも代謝用に同一のシトクロムＰ４５０−３Ａ経路を実際に利用する）ため、用いるドーパミン作動薬及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤の両方の投与量を少なくすることができる。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤がドーパミン作動薬の後に放出され、肝臓における代謝用競合的相互作用の機会が少なくなった場合、このような有利な状況によって、各化合物の循環用量を更に良く予測することができる。これによって、これらの剤の各々で見られる筋肉痛に対する潜在的な副作用が抑制される。更なる例においては、ドーパミン作動薬をインスリン分泌促進剤（例えば、継続的、又は好ましくは、食後インスリン分泌促進剤）と併用した場合、このような製剤によって、投与を１日１回で済ませることができる。即ち、本発明に係る製剤によって、インスリンが容易に即座に放出され、その４時間後には更にインスリンが放出され、こうして、朝食及び昼食後の適切な時間におけるインスリン放出が容易に行われ、それと同時に、低血糖症（即ち、あらゆる抗糖尿病薬を用いた場合の重要な考慮要件）のリスクが最小限に抑えられる。
【００２５】
本明細書に開示の非経口投与形態物は経口投与形態物に比べて望ましい特性を有するが、その例としては、代謝疾患及び／又は代謝疾患のキー要素を治療する上での送達薬物の有効性の向上や、治療効果を得るために投与されるドーパミン作動薬の量の低減、薬物の活性代謝物の循環レベルの低減、代謝物に対する薬物の循環レベル比の増大、治療指数（即ち、薬物の作用／薬物の副作用）の向上、初回通過代謝の排除、腸内のドーパミン作動薬結合部位との薬物相互作用に起因する胃腸副作用の回避が挙げられる。更に、本明細書に開示の投与形態物は、医師の厳重な管理下になくても患者が自ら投与できる点で有利である。
【００２６】
本明細書に記載の組成物を用いて代謝疾患を治療した場合、等量のドーパミン作動薬を経口投与した場合と比べてより良い結果が得られる。一様相においては、非経口製剤の投与量を少なくしても、同一のドーパミン作動薬から成る経口製剤の投与量を多くした場合と同等の効果を得ることができる。他の様相においては、ドーパミン作動薬の投与量を少なくすることによってドーパミン作動薬代謝物の量を低減させる（特に、麦角関連ドーパミン作動薬の場合）。更に他の様相においては、非経口製剤を投与することにより、同じ量の有効剤を有する経口製剤を投与する場合と比べて、親化合物の活性に対抗する生物学的活性を有すると考えられる代謝物の産生が抑制される。また、本願の発明者らは、驚くべきことに、代謝疾患の治療に用いるドーパミン作動薬は、本明細書に記載のように適切な投与量で一日の所定の時間に用いると、活性代謝物レベルが低下した場合により効果的であることを見出した。このように、非経口投与形態物は、等モル循環濃度の経口投与形態物と比べて治療有効性が高いが、この理由としては活性代謝物の相対レベルが低いことが挙げられる。
【００２７】
従って、ドーパミン作動薬の経口製剤と同等のＴ_maxレベルが得られるドーパミン作動薬の非経口投与形態物によって、血液循環における親ドーパミン作動薬／代謝物の相対比を増大させ、経口投与されたドーパミン作動薬の同等のＴ_maxレベルに対し、代謝疾患を治療する上でのドーパミン作動薬の有効性を向上させることができる。例えば、代謝疾患治療用の経口投与形態物によって投与されるドーパミン作動薬の治療有効量は１ｍｇ／日であり、血液循環において１００μｇの作動薬と９００μｇの代謝物（初回通過代謝に起因）が産生する。これに対し、非経口投与形態物の場合、薬物の初回通過代謝が殆ど又は全く無く、約２０μｇの代謝物のみが経時的に産生するため、１２０μｇのドーパミン作動薬の投与で同じ「有効」用量のドーパミン作動薬が血液循環において得られる。従って、薬物／代謝物の比は、経口投与の場合は１００／９００であり、非経口製剤の場合は１００／２０である。このように、親化合物の代謝活性に対する代謝物の反作用効果は、特に本明細書に記載のように投与した場合に低下する。
【００２８】
他の様相においては、本明細書に開示の投与形態物は安定であり、長期間保存に亘る投与に適している。本明細書に開示の投与形態物における不可逆的凝集は、数ヶ月間保存した場合でも排除又は抑制される。
【００２９】
本明細書に開示の投与形態物に含有させる有効ドーパミン作動剤としては、例えば、非麦角誘導体や麦角関連誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。有効ドーパミン作動剤としては、Ｄ₁ドーパミン受容体作動薬及び／又はＤ₂ドーパミン受容体作動薬が挙げられる。ある実施形態においては、治療を必要とする被験体にＤ₁ドーパミン作動薬を投与する。他の実施形態においては、治療を必要とする被験体にＤ₂ドーパミン作動薬を投与する。本発明の更に他の実施形態においては、治療を必要とする被験体にＤ₁ドーパミン作動薬を投与すると共にＤ₂ドーパミン作動薬を投与する。
【００３０】
本明細書に開示の投与形態物に含有させる活性末梢作用剤としては、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗凝固剤、抗高コレステロール血症剤、抗高トリグリセリド血症剤及び／又は抗高血糖剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態においては、活性末梢作用剤はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。
【００３１】
本明細書に開示の投与形態物は、Ｄ₁ドーパミン受容体作動薬を含む（又は、本質的にＤ₁ドーパミン受容体作動薬から成る、或いはＤ₁ドーパミン受容体作動薬を含有する）ことができるが、Ｄ₁ドーパミン受容体作動薬は単独で、又はＤ₂ドーパミン受容体作動薬と組合わせて含むことができ、更に必要に応じて、一以上の活性末梢作用剤と組合わせることもできる。
【００３２】
本明細書において、「同席（conjoined）」治療や投与、又は「併用」治療や投与とは、少なくとも第１の有効剤の第１の量と第２の有効剤の第２の量とを被験体に投与することを意味する。有効剤は単一の製剤又は投与形態物で投与してもよく、別々の投与形態物で投与してもよい。別々の投与形態物で有効剤を投与する場合、投与を同時に行ってもよく、異なる時間に行ってもよい。例えば、Ｄ₁作動薬とＤ₂作動薬の投与を同時に（同一の投与形態物又は二以上の分割投与形態物によって）行ってもよく、異なる時間に異なる投与形態物で逐次的に行ってもよい。
【００３３】
ヒトや脊椎動物にＤ₁作動薬のみ（Ｄ₂作動薬を併用しない）を非経口で投与する場合の治療有効量は通常、約１．０μｇ／ｋｇ／日〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。好ましくは、ヒトや脊椎動物にＤ₁作動薬のみを投与する場合の治療有効量は通常、約１．０μｇ／ｋｇ／日〜約７．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。より好ましくは、ヒトや脊椎動物にＤ₁作動薬のみを投与する場合の治療有効量は通常、約１．０μｇ／ｋｇ／日〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。最も好ましくは、ヒトや脊椎動物にＤ₁作動薬のみを投与する場合の治療有効量は通常、約２．０μｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００３４】
ヒトや脊椎動物にＤ₂作動薬のみ（Ｄ₁作動薬を併用しない）を非経口で投与する場合の治療有効量は通常、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約３００μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。好ましくは、ヒトや脊椎動物にＤ₂作動薬のみを投与する場合の治療有効量は通常、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約２５０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。より好ましくは、ヒトや脊椎動物にＤ₂作動薬のみを投与する場合の治療有効量は通常、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約２００μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。最も好ましくは、ヒトや脊椎動物にＤ₂作動薬のみを投与する場合の治療有効量は通常、約１．０μｇ／ｋｇ／日〜約１５０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００３５】
ヒトや脊椎動物に治療有効量のＤ₁作動薬とＤ₂作動薬を併用して非経口で投与する場合、用いるＤ₁作動薬及びＤ₂作動薬の各々を約１５％少なくすることができる。好ましくは、ヒトや脊椎動物に治療有効量のＤ₁作動薬とＤ₂作動薬を併用して非経口で投与する場合、用いるＤ₁作動薬及びＤ₂作動薬の各々を約１７％少なくする。より好ましくは、ヒトや脊椎動物に治療有効量のＤ₁作動薬とＤ₂作動薬を併用して非経口で投与する場合、用いるＤ₁作動薬及びＤ₂作動薬の各々を約２０％少なくする。最も好ましくは、ヒトや脊椎動物に治療有効量のＤ₁作動薬とＤ₂作動薬を併用して非経口で投与する場合、用いるＤ₁作動薬及びＤ₂作動薬の各々を少なくとも約２５％少なくする。
【００３６】
非コロイド形態のドーパミン作動薬は通常、約５〜１７５μｍの範囲の粒径（ｄ₉₀）に調製する。好ましくは、非コロイド形態のドーパミン作動薬は約５〜１５０μｍの範囲の粒径に調製する。より好ましくは、非コロイド形態のドーパミン作動薬は通常、約５〜１２５μｍの範囲の粒径に調製する。最も好ましくは、非コロイド形態のドーパミン作動薬は約１０〜１００μｍの粒径に調製することができる。
【００３７】
コロイド形態のドーパミン作動薬は通常、約０．１〜５．０μｍの範囲の粒径に調製する。好ましくは、コロイド形態のドーパミン作動薬は通常、約０．１〜３．０μｍの範囲の粒径に調製する。より好ましくは、コロイド形態のドーパミン作動薬は通常、約０．１〜２．０μｍの範囲の粒径に調製する。最も好ましくは、コロイド形態のドーパミン作動薬は通常、約０．１〜１．０μｍの範囲の粒径に調製する。
【００３８】
Ｄ₁ドーパミン作動薬は、Ｄ₁ドーパミン受容体又はＤ₁様受容体（例えば、Ｄ₁及びＤ₅ドーパミン受容体）を活性化又は増強する。また、Ｄ₁作動薬は、Ｄ₂受容体よりもＤ₁受容体に対して選択的な作動薬でもある（即ち、Ｄ₁作動薬は、Ｄ₂受容体に比べてＤ₁受容体に対するＫ_iやＥＣ₅₀が低い）。一実施形態においては、Ｄ₁作動薬は弱い作動薬である（例えば、Ｋ_i又はＥＣ₅₀が１μＭ又は１ｍＭを超える）か、部分作動薬である（Ｄ２部位に対する内因性ドーパミンと比べて結合親和性が低い）か、又はＤ₂作動薬ではない（例えば、Ｋ_i又はＥＣ₅₀が１０ｍＭを超える）。
【００３９】
Ｄ₁ドーパミン受容体を活性化又は増強することが可能なＤ₁ドーパミン作動薬は当該技術分野ではよく知られている。Ｄ₁作動薬の例としては、ドーパミンやアポモルヒネ、ＳＫＦ３８３９３、ジヒドレキシジン、ＳＫＦ７５６７０、ＳＫＦ８２９５７、ＳＫＦ８１２９７、ＳＫＦ８２９５８、ＳＫＦ８２５９８、Ａ７７６３６、Ａ６８９３０、ＳＫＦ８２５２６（フェノルドパム）、ラセミトランス−１０，１１−ジヒドロキシ５，６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ及び関連するベンザゼピン類似体、本明細書に引用した文献に開示のＤ₁作動薬が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＤ₁ドーパミン作動薬はＳＫＦ３８３９３又はアポモルヒネである。例えば、米国特許第６，８５５，７０７号参照のこと（尚、該特許の内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。
【００４０】
Ｄ₂ドーパミン作動薬は、Ｄ₂ドーパミン受容体（例えば、Ｄ₂受容体や短Ｄ₂受容体、長Ｄ₂受容体、Ｄ₄受容体及びＤ₄ドーパミン受容体）を活性化又は増強する。一実施形態においては、Ｄ₂作動薬は、Ｄ₁受容体よりもＤ₂受容体に対して選択的な作動薬である。更なる実施形態においては、Ｄ₂作動薬は弱いＤ₁作動薬であるか、又はＤ₁作動薬ではない。Ｄ₂ドーパミン作動薬の例は当該技術分野ではよく知られている。
【００４１】
麦角関連Ｄ₂作動薬としては、例えば、２−ブロモ−α−エルゴクリプチン（ブロモクリプチン）やテルグリド、ジヒドロエルゴトキシン（ヒデルギン）、エルフォトキシン、６−メチル８β−カルボベンジルオキシ−アミノエチル−１０−α−エルゴリン、８−アシルアミノエルゴリン、６−メチル−８−α−（Ｎ−アシル）アミノ−９−エルゴリン、リスリド、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴトキシン、６−メチル−８−α−（Ｎ−フェニル−アセチ）アミノ−９−エルゴリン、エルゴコルニン、９，１０−ジヒドロエルゴコルニン、いずれかのＤ−２−ハロ−６−アルキル−８−置換エルゴリン、Ｄ−２−ブロモ−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの内、ブロモクリプチン、リスリド、又はセロトニン５ＨＴ２Ｂ受容体作動薬活性を殆ど又は全く有しない麦角関連化合物が最も好ましい。
【００４２】
非麦角関連ドーパミンＤ２作動薬の例としては、ロピニロールやピリベジル、アポモルヒネ、キネロラン、タリペキソールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
末梢作用剤の例としては、抗高血圧作用、抗炎症作用、抗高コレステロール血症作用、抗高トリグリセリド血症作用及び／又は抗高血糖作用を示す物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
抗高血圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤やアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、β−遮断剤、α−遮断剤、利尿剤である剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗高血圧剤の例としては、ブメタニドやエタクリン酸、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フォノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン、ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール、クロニジン、メチルドパ、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドプリル、ベンザプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、ニトロプルシドナトリウム、グアナベンズ、グアネチジン、レセルピン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
抗高コレステロール血症剤としては、例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）やコレステロール吸収を遮断する剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗高コレステロール血症剤の例としては、アトルバスタチンやセリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレスチラミン、シトステロール、エゼチミブ、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ニコチン酸、コレスチポール、コレセベラム等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいスタチン剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンである。
【００４６】
抗高トリグリセリド血症剤としては、例えば、フィブラート類が挙げられるが、これに限定されない。抗高トリグリセリド血症剤の例としては、ゲムフィブロジルやクロフィブラート、ベザフィブラート、クルミ油等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
抗高血糖剤としては、例えば、ビグアナイド類やインスリン分泌促進物質、インスリン抵抗性改善剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗高血糖剤の例としては、インスリンやスルホニル尿素系薬剤、メトホルミン、レパグリニド、ナテグリニド、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ−１類似体、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
投与形態物には、血流内での薬物の放出を速く又は遅くするように処方されたドーパミン作動薬を含有させることができる。投与形態物は固形又は自由流動性である。
【００４９】
本明細書において「固形」とは、室温で固形又は半固形の物質を意味する。従って、本明細書における「固形」物質は、例えば、体温では液体になることもある。
【００５０】
ある実施形態においては、投与形態物は、有効成分が二相性放出（例えば、高速放出（ａ／ｋ／ａ即時放出）相及び低速放出（ａ／ｋ／ａ遅延放出）相）するように処方することができる。有効剤の高速放出及び低速放出は、異なる組成を有する成分（各成分は高速又は低速溶解によって特徴付けられる）を分割することによって物理的に分けることができる。他の実施形態においては、高速及び低速放出相は、例えば、高速溶解で特徴付けられる外層と低速溶解で特徴付けられる内層とを含み得る単一の併用投与形態物において得られる。
【００５１】
他の実施形態においては、高速溶解を特徴とする溶解ドーパミン作動薬と低速溶解を特徴とするドーパミン作動薬のコロイド懸濁液とを投与形態物に含有させることができる。小さい粒径（約０．０２〜約５．０μｍ）のドーパミン作動薬をコロイド懸濁液に含有させることによって、高速の溶解及び吸収が促進される。しかし、コロイド懸濁液中の小さい粒径（約０．０２〜約５．０μｍ）のドーパミン作動薬の高速の溶解及び吸収は、溶液中に既に存在するドーパミン作動薬に比べて遅い。小粒径ドーパミン作動薬は約０．１〜約３．０μｍであるのが好ましい。小粒径ドーパミン作動薬は約０．１〜約２．０μｍであるのがより好ましい。小粒径ドーパミン作動薬は約０．１〜約１．０μｍであるのが最も好ましい。
【００５２】
大きい粒径（ｄ₉₀）（約５．０μｍ超）のドーパミン作動薬を含有させることによって、低速の溶解及び吸収が促進される。約５μｍ超〜１５０μｍの大粒径（ｄ₉₀）のドーパミン作動薬を含有させて低速の溶解及び吸収を促進するのが好ましい。約５μｍ超〜１２５μｍの大粒径（ｄ₉₀）のドーパミン作動薬を含有させて低速の溶解及び吸収を促進するのがより好ましい。約１０μｍ超〜１００μｍの大粒径（ｄ₉₀）のドーパミン作動薬を含有させて低速の溶解及び吸収を促進するのが最も好ましい。
【００５３】
ある実施形態においては、小粒径及び大粒径のドーパミン作動薬粒子が製剤中に約５０／５０の比で存在する。小粒径及び大粒径のドーパミン作動薬粒子が約６０／４０の比で存在するのがより好ましい。小粒径及び大粒径のドーパミン作動薬粒子が約７０／３０の比で存在するのが最も好ましい。
【００５４】
ある実施形態においては、錠剤や他の固形投与形態物内で小粒径成分は１．０μｍであり、大粒径は１〜１００μｍである。
【００５５】
哺乳類被験体（特にヒト）の日中プロラクチンレベルが異常に高い（種と性別が同じ被験体の正常な日中レベルのいずれと比べても少なくとも１標準誤差（ＳＥＭ）高い）場合には、プロラクチン阻害剤（ブロモクリプチン等）を該被験体に２４時間中の所定時間に投与することができる。投与及びそのタイミングは、該被験体の異常に高い日中プロラクチンレベルを低下させるように設定する。しかし、該被験体の夜間プロラクチンレベルが異常に低い場合には、プロラクチン刺激剤を２４時間中の異なる所定時間に投与して、夜間プロラクチンレベルを好ましくは、同じ性別の正常な夜間プロラクチンレベルをほぼ下回らないように上昇させる必要もあり得る。また、プロラクチン阻害剤とプロラクチン刺激剤の両方を同一の被験体に異なる時間に投与し、日中プロラクチンレベルを低下させると共に夜間プロラクチンレベルを上昇させることが必要な場合もあり得る。
【００５６】
投与製剤には次の成分、即ち、賦形剤、非水系溶媒、薬学的に許容し得る懸濁媒体、担体又は希釈剤、界面活性化合物、浸透圧調整用調節剤、生体接着剤、ポリマー、浸透化剤、安定剤、無水粘膜組織刺激抑制剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味剤及び甘味剤、ゲル化剤、不活性ガス、酸化防止剤、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤、放出制御剤、色素、結合剤、懸濁剤及び分散剤、着色剤、フィルム形成剤、可塑剤、又は上述の二以上のいずれかの組合わせ（尚、成分はこれらに限定されない）の一以上を更に含有させることができる。
【００５７】
投与形態物に用いる賦形剤は、非経口投与形態物の種類に応じて変わる。投与形態物に適した賦形剤は当業者にはよく知られており、有効剤や投与様式、有効剤の望ましい放出プロファイルに応じて変わる。製剤に用いるのに適した賦形剤の非限定的な例については後述する。
【００５８】
「薬学的に許容し得る賦形剤」とは、それ自体が治療作用及び／又は予防作用を実質的に有しないという意味で不活性な如何なる物質をも示すことを意図する。このような賦形剤は、許容し得る技術的特性を有する医薬組成物が得られることを目的に添加する。
【００５９】
非水系溶媒の例としては、プロピレングリコールやグリセロール、短鎖置換又は非置換アルコール（例えば、エタノールやイソプロパノール、プロパノール）が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態においては、非水系溶媒として各種グリコール及び／又はアルコールを単独で、或いは組合わせて用いることができるが、それには限定されず、治療用量に含まれる無毒性溶媒の量が例えば、０．０２〜０．５ｍＬとなるようにする。
【００６０】
薬学的に許容し得る懸濁媒体又はマトリックスの例としては、合成油、半合成油又は天然油（好ましく用いることのできるのは、カルボン酸部分の鎖長がＣ₈〜Ｃ₁₀の中鎖長トリグリセリド）、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ココナッツ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、サフラワー油、上述の油の少なくとも二種の混合物又は対応する硬化油、ベントナイト、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース又はその誘導体、植物ゴム、各種サイズのポリエチレングリコール、メタ水酸化アルミニウム、寒天−寒天及びトラガカントゴム、ゼラチン、上述の物質の二以上の混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
薬学的に許容し得る分散剤及び懸濁剤の例としては、合成ゴム及び天然ゴム（例えば、植物ゴムやトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
好適な薬学的に許容し得る担体又は希釈剤の例としては、エタノールや水、グリセロール、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチル、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、二酸化ケイ素、植物油（例えば、ヒマシ油やその誘導体）、植物ゴム、ゼラチン、動物油、ソルケタール、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、スクロース、糖等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
界面活性化合物の例としては、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコール、エキレンオキシド、プロピレンオキシドブロックコポリマー）、リン脂質、飽和又は不飽和脂肪アルコール又は脂肪酸とポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコール）とのエーテルやエステル、ポリソルベート（例えば、飽和又は不飽和脂肪酸（特に好ましくは、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸又はステアリン酸）とソルビトール及び／又はその無水物とのモノエステルやジエステル、トリエステル（これらの各々はソルビトール又は無水物１モル当り最大２０モルのエチレンオキシドユニットを有し得る））（好ましくは、２０個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタンモノラウレート、４個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタンモノラウレート、２０個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタンモノパルミテート、２０個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタンモノステアレート、４個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタンモノステアレート、２０個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタントリステアレート、２０個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタンモノオレエート、５個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタンモノオレエート又は２０個のエチレンオキシドユニットを有するポリエトキシソルビタントリオレエート）、上述の界面活性化合物の少なくとも２種の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
浸透圧調整用調節剤の例としては、水溶性の生理学的耐性化合物（例えば、無機塩（アルカリ金属塩等、好ましくは塩化ナトリウム）や、糖類（例えば、スクロースやデキストロース）、糖アルコール（例えば、マンニトール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、好ましくは、分子量が１，０００〜８，０００ｇ／モルのもの））が挙げられるが、これらに限定されない。また、浸透圧調整用調節剤の異なるクラスを代表する少なくとも２種の混合物、又は調節剤の１クラスを代表する少なくとも２種の混合物を用いることもできる。
【００６５】
生体接着剤は、例えば、粘着性錠剤や溶液、コロイド懸濁液、ゲル、軟膏、パッチ剤、フィルム剤、ペースト剤、薬用ドロップに含有させる。生体接着剤の例としては、Benecel（登録商標）MP814やKollidon、キトサン、セルロース誘導体、Carbopol 934P、Carbopol 974P、lVeveouAA-1、Carbopol樹脂、カルボマー、キサンタンガム、不活性希釈剤や活性成分と結合させたポリカルボフィルやポリエチレンオキシド、イオン性多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。分子量や置換度が異なる数種類の合成及び半合成生体接着ポリマーとしては、ヒドロキシエチルセルロースやポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が挙げられるが、これらに限定されない。このような生体接着製剤の粘膜接着は、生体接着製剤の水和した親水コロイド鎖と口腔粘膜の糖タンパク質鎖との相互浸透に基づく。
【００６６】
好適なフィルム形成剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやエチルセルロース、ポリメタクリレート類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
好適な可塑剤の例としては、分子量の異なる（例えば、２００〜８０００Ｄａ）ポリエチレングリコールや植物ゴム、プロピレングリコール、クエン酸トリエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
浸透化剤の例としては、胆汁塩や脂肪酸、脂肪酸誘導体、脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコールのラウリン酸、ミリスチン酸及びステアリン酸モノエステル）、エナミン誘導体、α−ケトアルデヒド類、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、アプロチニン、アゾン、５−メトキシサリチル酸ナトリウム、１−オレイルアザシクロヘプタン−２−オン、及び／又は水系溶媒に対する親和性が高いシリカ（例えば、商標ＳｙｌｏｉｄRでよく知られている沈降シリカ）、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、界面活性剤、キレート剤、シクロデキストリン、キトサン、低級アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
安定剤の例としては、クエン酸やアスコルビン酸、オレイン酸、カプリル酸、カプリン酸、ポリビニルピロリドン、ワックス、ブロックコポリマー、ポロキサマー、ポロキサマー１８８及び４０７、ポロキサミン類、ポロキサミン９０８、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、多糖、ヒアルロン酸、キトサン、キトサン誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸誘導体、ポリカルボフィル、セルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、糖エステル類、サッカロースモノステアレート、クエン酸ナトリウム単独、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿性ポリマー、また、その組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
無水粘膜組織刺激抑制剤の例としては、植物油（例えば、オリーブ油やコーン油、鉱油）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
充填剤の例としては、ミクロセルロース（例えば、プロソルブ）やPharmaburst、カボシル、糖類（例えば、マンニトールやラクトース、キシリトール、その混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
好適な結合剤の例としては、スクロースやゼラチン、グルコース、デンプン、セルロース材料、ポリエチレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、寒天、アルギン酸及びアルギン酸塩、カラギーナンカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、グアガム、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシメチルポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート（Eudragit等）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標））、エチルセルロース（Ethocel（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プレゼラチン化デンプン（National（商標）１５１１やStarch１５００等）、スクロース、ラクトース、デンプンペースト、ポビドン、ポリエチレングリコール、プルラン及びコーンシロップ、ワックス、天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴムやトラガカントゴム、植物ゴム）、ヒマシ油、微結晶セルロース、デキストリン、液体グルコース、グアガム、ペクチン、ＰＥＧ、ポビドン、プレゼラチン化デンプン等（これらは単独で又は組合わせて用いる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
好適な崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシデンプンや米デンプン）や架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＣＬＰＶＰ）、アルギン酸又はアルギン酸塩、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポララクリリンカリウム、デンプン、プレゼラチン化デンプン、Pharmablast（登録商標）カルボキシメチルデンプン（例えば、Primogel（登録商標）やExplotab（登録商標）（デンプングリコール酸ナトリウムやカルボキシメチルデンプンナトリウム））、デンプングリコール酸ナトリウム、ホルムアルデヒドカゼインが挙げられるが、これらに限定されない。発泡性崩壊剤としては、例えば、デンプンや重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムとクエン酸や酒石酸との組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は粒子内崩壊剤又は粒子外崩壊剤として存在する。
【００７４】
好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウムやステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸カルシウムや他のステアリン酸金属塩、タルク、ワックス、グリセリド、軽鉱油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、コロイダルシリカ、硬化植物油、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、硫酸アルキル、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
好適な矯味剤の例としては、メントールやペパーミント、バニラ、果実風味剤、甘味剤（例えば、アスパルテームやサッカリン酸ナトリウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
ゲル化剤の例としては、ポリビニルピロリドンやヒドロキシプロピルメチルセルロース、植物ゴム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
好適な不活性ガスの例としては、窒素やヘリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
更なる添加物の例としては、ソルビトールやタルク、ステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
好適な酸化防止剤の例としては、クエン酸やアスコルビン酸、パルミチン酸アスコビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピルガレート、トコフェロール賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
好適な湿潤剤の例としては、ポリソルベートやラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
好適な放出制御剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
界面活性剤の例としては、アニオン性及び非イオン性界面活性剤が挙げられ、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムやポロキサマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー）、天然又は合成レシチン、ソルビタンと脂肪酸のエステル（例えば、Span（登録商標）、シグマ−アルドリッチ社（ミズーリ州セントルイス）から市販）、ポリオキシエチレンソルビタンと脂肪酸のエステル（例えば、Polysorbates又はPolysorbate（登録商標）、スペクトラル・ケミカル社（カリフォルニア州ガーディナ）から市販）、ステアリン酸ポリオキシエチレン（例えば、Myrj（登録商標）、ユニケマ社（デラウェア州ニューキャッスル）から市販）、ポリエトキシル化脂肪酸（例えば、ポリエチレングリコールの脂肪酸モノエステル又はジエステル又はその混合物、例えば、ポリエチレングリコールとラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、リシノール酸とのモノエステル又はジエステルであって、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１２、ＰＥＧ１５、ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３２、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ４５、ＰＥＧ５０、ＰＥＧ５５、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ９０００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ１５，０００、ＰＥＧ２０，０００、ＰＥＧ３５，０００から選択される）、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル（即ち、上述の様なエステルであるが、個々の脂肪酸のグリセリルエステルの形態をしているもの）、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ＰＥＧ、植物油（例えば、硬化ヒマシ油やアーモンド油、パーム核油、ヒマシ油、アプリコット核油、オリーブ油、ピーナッツ油、硬化パーム核油等）等とのソルビトールエステル、ポリグリセリン化脂肪酸等（例えばステアリン酸ポリグリセロールやオレイン酸ポリグリセロール、リシノール酸ポリグリセロール、リノール酸ポリグリセロール）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸プロピレングリコールやリシノール酸プロピレングリコール等）、モノ−及びジ−グリセリド等（例えば、モノオレイン酸グリセリルやジオレイン酸グリセリル、モノ−及び／又はジ−オレイン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル等）、ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル）（例えば、上述の各種分子量を有するＰＥＧエステル、及び種々のTween(R)シリーズ（ICI America社）、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（例えば、ＰＥＧオレイルエーテル及びＰＥＧラウリルエーテル）、糖エステル等（例えば、モノパルミチン酸スクロースやモノラウリン酸スクロース）、ポリエチレングリコールアルキルフェノール等（例えば、Triton(R)Ｘ又はＮシリーズ（ユニオンカーバイドケミカル＆プラスチックテクノロジー社）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、Pluronic(R)シリーズ（BASF Aktiengesellschaft）やSynperonic(R)シリーズ（ICI America社）、Emkalyx、Lutrol(R)（ＢＡＳＦアクチーエンゲゼルシャフト）、Supronic等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
界面活性剤として作用する化合物の量はこのような目的で用いる際に調整し、ドーパミン作動薬の溶解性や浸透性、バイオアベイラビリティを適度にする。界面活性剤とドーパミン作動薬との質量比は約０．００１：１〜約１：１であるのが好ましく、約０．００５：１〜約０．６：１であるのがより好ましく、約０．０１：１〜約０．２５：１であるのが最も好ましい。
【００８４】
好適な潤滑剤及び／又は流動促進剤（glidant）の例としては、ベヘン酸グリセリル（Compritol（商標）８８８）やステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸カルシウムやステアリン酸ナトリウム、その他の長鎖脂肪酸塩）、ステアリン酸、硬化植物油（例えば、Sterotex（商標））、タルク、ワックス、Stearowet（商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、Carbowax（商標）４０００及びCarbowax（商標）６０００）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム（Pruv（商標））、ラウリル硫酸マグネシウムが挙げられる（尚、これらは単独又は組合わせて用いられる）が、これらに限定されない。
【００８５】
好適な抗粘着剤（anti-adherents）や流動促進剤の更なる例としては、タルクやコーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸金属塩が挙げられる（尚、これらは単独又は組合わせて用いられる）が、これらに限定されない。
【００８６】
防腐剤の好適な例としては、クエン酸やビタミンＣ、ビタミンＥ、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、ベンジルアルコール、アルキル部分の鎖長がＣ₈〜Ｃ₁₈のアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリド、ｍ−クレゾール、アルキル−４−ヒドロキシベンゾエートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書において「非経口投与形態物」とは、ＧＩ管の胃粘膜及び／又は腸粘膜以外の経路で十分量の薬物が吸収される薬物投与形態物を意味する。
【００８８】
非経口投与の経路としては、口腔や舌下、皮下、経鼻、経口、耳、眼、直腸、膣、上気道粘膜、皮膚、肺が挙げられるが、これらに限定されない。従って、投与形態物としては、注射剤や経口、耳、眼又は経鼻用噴霧剤や滴剤、舌下及び／又は口腔用噴霧剤、滴剤、錠剤、溶液剤、コロイド懸濁剤、及び／又は軟膏、硬カプセル剤及び軟カプセル剤、錠剤、被覆錠剤、サシェ剤、ドロップ、フィルム剤、チューインガム、チュアブル錠剤、液状うがい薬、皮膚用パッチ剤、軟膏、ローション剤、クリーム剤、吸入剤、エアロゾル、直腸用又は膣用坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
投与形態物は注射によって投与することができる。注射は、例えば、皮下、皮内及び／又は腹腔内で行うことができる。
【００９０】
本発明の溶液又は溶剤系投与形態物のｐＨは３〜９の範囲に調整して、細胞損傷や組織損傷の更なるリスクを回避するのが好ましい。
【００９１】
以下の投与形態物を非限定的例として示す。経鼻投与用投与形態物としては、鼻用噴霧剤及び／又は滴剤及び／又は鼻用軟膏の塗布が挙げられる。舌下又は口腔投与用投与形態物としては、経口噴霧剤、滴剤、溶液剤、コロイド懸濁剤、錠剤、軟膏、ドロップ、フィルム剤チューインガム、チュアブル錠剤及び／又は液状うがい薬が挙げられる。耳又は眼投与用投与形態物としては、噴霧剤、滴剤、軟膏、ローション剤及び／又はクリーム剤が挙げられる。直腸投与用投与形態物としては、坐剤、噴霧剤、滴剤、軟膏、ローション剤及び／又はクリーム剤が挙げられる。膣投与用投与形態物としては、坐剤、噴霧剤、滴剤、軟膏、ローション剤及び／又はクリーム剤が挙げられる。上気道粘膜又は肺投与用投与形態物としては、吸入剤（例えば、ネブライザー）が挙げられる。経皮投与用投与形態物としては、皮膚用パッチ剤、皮膚用噴霧剤、滴剤、軟膏、ローション剤及び／又はクリーム剤が挙げられる。
【００９２】
固形非経口投与形態物は好ましくは、ドーパミン作動薬（好ましくは、麦角アルコール誘導体、最も好ましくは、ブロモクリプチン）と、非アクリル系の粘膜付着剤（例えば、ＰＶＰやBenecel（登録商標）、Carbopol（登録商標））と、ドーパミン作動薬の安定性を増加させ、その放出を促進するクエン酸とを含む。クエン酸の非存在下では、ＡＰＩはアクリル系溶液中で不安定であった（薬物の５０％が９０分後に分解した）。クエン酸によってドーパミン作動薬製剤の安定性が増した。
【００９３】
好ましい投与経路は皮下注射、口腔、舌下、経鼻及び経皮である。より好ましい投与経路は口腔、舌下及び経鼻である。特に好ましい投与形態物としては、皮下注射剤、舌下又は口腔投与形態物、及び皮膚用パッチ剤が挙げられる。
【００９４】
投与形態物を液状担体によって注射又は投与する場合（例えば、舌下投与の場合）、２種類の溶液用に２種類の媒体を１個のシリンジで用いて投与することができる。このようなシリンジは２個の容器及び出入口（各々が２種の溶液に対応）を有することができる。或いは、２種類の溶液を１個の容器にまとめることもできる。
【００９５】
非経口投与が皮下の場合、注射に適した形態には疎水性又は親水性懸濁媒体を含有させることができる。
【００９６】
従って、本明細書に開示の製剤の一実施形態においては、活性成分の塩を疎水性の薬学的に許容し得る懸濁媒体に懸濁させることを含む。この疎水性懸濁媒体は、薬学的に許容し得る合成、半合成又は天然油、又はこのような油の少なくとも２種の混合物に基づくのが好ましい。
【００９７】
懸濁媒体は、懸濁媒体に基づく１０〜９０重量％の量で提供するのが好ましい。
【００９８】
また、生理学的に耐性のある親水性懸濁媒体によって投与形態物を用いることも可能であり、その場合、活性成分はＤ₁作動薬及び／又は非麦角関連Ｄ₂作動薬の塩である。親水性懸濁媒体は水に基づくのが好ましい。
【００９９】
浸透圧を調整するための一以上の調節剤に加えて、投与形態物には他の上述の賦形剤を代表する一以上を更に含有させることができる。
【０１００】
細胞損傷や組織損傷のリスクを最小限に抑えるか、又は完全に排除するため、浸透圧（即ち、非経口で投与する本発明の水性投与形態物（これを使用する場合には）の張性）を生理学的浸透圧と同等、又は少なくともほぼ同等となるように調整するのが好ましい。従って、非経口で投与し得る本発明の投与形態物の浸透圧は、２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲に調整するのが好ましく、特に好ましくは２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、非常に特に好ましくは２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。
【０１０１】
また、必要に応じて、投与形態物の異なる特性を調整する調節剤を用いることもできる。例えば、界面活性化合物を用いて投与環境（例えば、舌下又は口腔領域）の浸透圧を調整することもできる。
【０１０２】
投与形態物には、一以上の生理学的耐性界面活性化合物を更に含有させることができる。
【０１０３】
非経口投与形態物は通常、約０．０１〜０．７５ｍＬの量を投与する。非経口投与量は好ましくは約０．０１〜約０．５ｍＬであり、より好ましくは約０．０１〜約０．３ｍＬであり、最も好ましくは約０．０１〜約０．２ｍＬである。
【０１０４】
投与形態物を経口投与する場合、投与形態物は、口腔粘膜による薬物の口腔又は舌下投与に適しているのが好ましい。投与形態物は、口腔粘膜による薬物の投与に適した舌下型であるのがより好ましい。
【０１０５】
通常、口腔投与形態物は歯茎と頬との間の口腔に提供され、そこで被験体の唾液によって溶解し、口腔粘膜の毛細血管床に近い口腔内に薬物が放出される。舌下投与形態物は舌の下部に提供され、そこで唾液によって溶解し、口腔粘膜の毛細血管床の近くで薬物が放出され、経粘膜吸収される。
【０１０６】
このような経口投与形態物の薬効剤は拡散によって毛細血管床内の血液に入り、粘膜組織を通り血流によって体の他の部分に分布する。有効剤が体内に供給される速度は、特に投与形態物が口内で溶解する速度に依存する。投与形態物の物性によって粘膜組織との接触度合いが決まり、その結果、薬物の吸収効率が決まる。
【０１０７】
経口投与によって非経口投与が為される場合、ＧＩ管の胃粘膜及び／又は腸粘膜へのドーパミン作動薬の導入を防止及び／又は抑制する生体接着剤や浸透化剤、安定剤等の成分を製剤に用いることによって、胃粘膜及び／又は腸粘膜による吸収を実質的に防止することができる。
【０１０８】
ある実施形態においては、経口投与（舌下又は口腔投与）される非経口投与形態物は、口腔内に導入した際に単一投与形態物又は投与アプリケーター内で２種の異なる製剤として機能する高速溶解成分と低速溶解成分の両方を含む。
【０１０９】
固形経口投与形態物（高速及び低速吸収成分を含む）は、そのインビトロでの溶解時間によって特徴付けることができる。固形経口投与形態物（高速及び低速吸収成分を含む）は通常、約１０秒〜約１００分の溶解時間を示す。経口投与形態物は約１０秒〜約５０分の溶解時間を示すのが好ましい。経口投与形態物は約１０秒〜約３０分の溶解時間を示すのがより好ましい。経口投与形態物は約１０秒〜約２０分の高速溶解時間を示すのが最も好ましい。
【０１１０】
ある実施形態においては、経口投与形態物はフィルム剤（例えば、口腔フィルム剤）である。フィルム剤の機械的特性、生体接着性及び膨潤特性は口腔投与に適するように制御する。口腔投与用フィルム剤は、しなやかで、弾力があり、柔らかい一方、解包装等の操作や口の動きによる応力に起因する破損に耐えるのに十分な強度をすると共に、口内で所望の時間保持されるように良好な生体接着性を示すのが好ましい。フィルム剤の膨潤は回避又は抑制して、不快感をなくすのが好ましい。
【０１１１】
ある実施形態においては、経口投与形態物は舌下投与形態物である。
【０１１２】
製剤の薬物動態プロファイルは賦形剤によって制御する。ある実施形態においては、固形投与製剤は、少なくとも１種のドーパミン作動薬（高速吸収及び低速吸収の両方）と、充填剤（好ましくは、マンニトールやラクトース、キシリトール、その混合物）又は溶媒マトリックスと、２種類の大きさのドーパミン作動薬粒子の一方又は両方に対する結合剤（例えば、Kollidon）と、崩壊剤とから成る。
【０１１３】
用いる結合剤の量は最小限に抑えて、投与形態物の「高速」及び「低速」溶解様相の各々について不必要に溶解速度が低下しないようにするのが好ましい。水に溶解する結合剤が好ましい。好ましい結合剤はポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルポリビニルピロリドンであり、ゼラチンを用いることもできる。
【０１１４】
崩壊剤の割合は顆粒の０．１〜７５％であることができるが、１〜６０％が好ましく、１〜４０％がより好ましい。
【０１１５】
潤滑剤の割合は最小限に抑えるのが好ましく（例えば、１％以下）、約０．８％が好ましい。投与形態物の疎水性を最小限に抑えるために、更に粒状の潤滑剤のみを用いるのが好ましい。
【０１１６】
錠剤には従来の賦形剤を通常、全重量の約１０％となるように含有させることができる。このような賦形剤としては矯味剤を挙げることができる。矯味剤を用いる場合は通常、錠剤全体に対して最大で約０．５〜５重量％となるようにする。また、甘味剤及び更なる賦形剤としては、着色剤や防腐剤、充填剤を挙げることもできる。
【０１１７】
好ましい充填剤は多糖類から選択される。マンニトール、ラクトース、キシリトール及びその混合物は、その溶解性のため、特にラクトースの含水量にかかわらず好ましい。マンニトールは２０〜４０％ｗ／ｗ存在するのが好ましく、２０〜３０％ｗ／ｗ存在するのがより好ましい。ラクトースは３０〜６０％ｗ／ｗ存在するのが好ましい。好ましい充填剤は無水である。
【０１１８】
ある経粘膜実施形態においては、特定の粒径の第１の有効剤と第２の剤（例えば、組織、細胞又は血流内への有効剤の浸透を促進する剤）とで複合体を形成するか、又はこれらの剤を一緒に投与する。一実施形態においては、有効剤を浸透増強剤と共に提供する。
【０１１９】
細胞内への有効剤の取り込みを増強させる剤の例としては、脂肪酸や脂肪酸誘導体、脂質、脂質の複合体、脂質を含む複合体（例えば、リポソーム）が挙げられる。リポソームとは、細胞膜を構成する脂質と同様に配置された脂質から成る中空の球状小胞である。リポソームは、水溶性化合物を捕捉するための内部水性空間を有し、直径が０．０５〜数ミクロンの範囲である。例えば、元々研究ツールとして設計されたリポソーム送達媒体であるリポフェクタミンは、細胞に無傷分子を送達することが分かっている。リポソームは幾つかの利点を有する。即ち、組成において無毒性且つ生分解性であり、循環半減期が長く、認識分子がリポソームの表面に容易に付着し組織を標的にすることができる。脂質凝集体は、例えば、カチオン性脂質単独で又は他の脂質や両親媒性物質（ホスファチジルエタノールアミン等）を含んで用いて高分子で形成することができる。カチオン性脂質を含むリポソームは負に帯電した分子の送達に有利である。
【０１２０】
用いることのできる他の薬物送達媒体としては、ヒドロゲルやシクロデキストリン、生分解性ポリマー（外科用インプラントやナノカプセル）、生体接着性マイクロスフェアが挙げられる。
【０１２１】
また、剤を徐放メカニズムと共に提供することもできるが、徐放メカニズムとしては、例えば、ポリマーマイクロスフェアや、剤の放出速度を変える当業者に公知の他のメカニズムが挙げられる。従って、有効剤は、少なくとも１種の浸透増強剤又は浸透性増強剤と共に提供することができ、及び／又は必要に応じて、少なくとも１種の徐放メカニズム及び／又は少なくとも１種の生体接着剤を含むことができる。浸透増強剤の例としては、脂肪酸やカビトロン、チオマー、メントール、ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
投与形態物が経皮パッチ剤である場合、ドーパミン作動薬は微粒子化又は溶媒和させ、皮膚用送達系（例えば、長期間（時間）に亘る徐放薬物送達のための医薬用「パッチ剤」に通常用いられている系）に添加することができる。
【０１２３】
一実施形態においては、一以上のドーパミン作動薬を含むゲル組成物を代謝疾患を有するか、又はそれに関連するキー要素を示すヒトの皮膚に塗布する。経口組成物をローション剤や軟膏として測定量塗布することができる。このような組成物は、例えば、治療対象の被験体に付着させる好適な接着手段を提供する投与形態物を形成する裏打ち層に塗布することができる。例えば、塗布したゲル状ドーパミン作動薬組成物の側面周りに裏打ち層を形成した後、水平方向に伸ばすことができる。こうして形成した外周環の下側に好適な接着層を塗布し、投与ユニットを治療対象被験体の皮膚に付着させることができる。
【０１２４】
皮膚用パッチ剤は、接着剤内薬物単一層、接着剤内薬物多層、リザーバー又はマトリックス型パッチ剤であり得る。接着剤内薬物単一層パッチ剤は、一以上のドーパミン作動薬も含有する接着層を含む。この種のパッチ剤においては、接着層は、各種層を互いに付着させると共に系全体を皮膚に付着させるだけでなく、ドーパミン作動薬の放出メカニズムにも関与している。接着層は一時的なライナーや裏打ちで包囲されている。接着剤内薬物多層パッチ剤は、両方の接着層もドーパミン作動薬の放出メカニズムに関与している点で単一層系と類似している。しかし、多層系は、通常膜によって分離している（但し、全ての場合ではない）他の接着剤内薬物層を添加する点で異なっている。この種のパッチ剤も一時的なライナー層と永久的な裏打ちを有する。リザーバーパッチ剤は、リザーバー経皮系がドーパミン作動薬を含む別の薬物層を有し、皮膚への送達が２種類の異なる速度で行われる点で単一層系や多層系とは異なる。薬物層は、接着層によって分離された薬物溶液又は懸濁液を含有する液状の仕切りである。この種のパッチ剤は裏打ち層を有することができる。マトリックスパッチ剤は、ドーパミン作動薬溶液又は懸濁液を含有する半固形マトリックスの薬物層を有する。この種のパッチ剤の接着層は薬物層を包囲しており、部分的に覆っていることもある。
【０１２５】
経皮パッチ剤はゲル化剤を含むことができるが、選択されたドーパミン作動薬で飽和又は非常に飽和されているのが好ましい。選択されるゲル化剤は生体適合性があり、ドーパミン作動薬と適合し、ドーパミン作動薬を経皮的に吸収させることができる。
【０１２６】
また、ゲル化剤の代わりに、又はゲル化剤に加えて、ドーパミン作動薬を含む均一混合物をドーパミン作動薬の吸収が可能な吸収材に添加することもできる。好適な吸収材は、脱脂綿、生体適合性があり好適な合成繊維材料（例えば、スパンボンド材料や当業者が思いつく他の吸収材等）から選択することができる。ゲル化剤や吸収材を添加後の最終的なドーパミン作動薬組成物は、経皮的治療に用いるのに適した粘度を有する。
【０１２７】
投与形態物がエアロゾル製剤の場合、１個の容器内で２種の異なる溶液用の２種の媒体を用いて投与することができる。このような容器は、２個の器及び出入口（各々が２種の溶液に対応）を有することができる。或いは、２種類の溶液を１個の容器にまとめることもできる。
【０１２８】
「代謝障害」としては、ある種の全身のグルコース、脂質及び／又はタンパク質の代謝異常に関連する障害や、それから生じた病理学的結果が挙げられる。このような代謝障害は、プロラクチン分泌の日常のレベル（及び変動）におけるパターンの異常と関連することもあり、関連しないこともある。
【０１２９】
このような代謝障害の「キー要素」としては、２型糖尿病や糖尿病前症（空腹時高血糖や耐糖能障害）、メタボリックシンドロームやその指標（キー要素）（腹囲の増加や空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時高密度リポタンパク質レベルの低下、血圧の上昇）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患（又はそのキー要素、例えば、動脈硬化や冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患）、うっ血性心不全、肥満、血漿ノルエピネフリンの増加、関連心血管関連炎症因子の増加、血管内皮機能障害を増強させる血漿因子の増加、高リポ蛋白血症、動脈硬化又はアテローム性動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、高血圧症（血圧上昇）、食後血漿トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環高凝固状態の増加、腎疾患（腎不全や腎機能不全等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本明細書に記載の「溶解プロファイル」とは、経時的な剤の溶解を意味する。溶解は、経時的に溶解する剤の相対量、溶解した剤の量、又は所定時間に溶解した剤の濃度として測定することができる。溶解速度を求める好ましい方法は、ＵＳＰバスケット法（１００ＲＰＭ、９００ｍＬの水性バッファー、０．０１ＮのＨＣｌ、３７℃）である。或いは、ＵＳＰパドル法や当業者に公知の他の好適な方法等も同様に用いることができる。
【０１３１】
本明細書において「薬学的に許容し得る」とは、インビボでの使用に対して生物学的又は薬理学的に適合性のある薬物成分を意味し、好ましくは、連邦又は州政府の規制当局によって承認されている薬物成分や、米国薬局方や他の動物（特にヒト）における使用に対して一般的に認識された薬局方に記載されている薬物成分を意味する。
【０１３２】
「バイオアベイラビリティ」とは、ドーパミン作動薬が投与製剤から生体系内に吸収され、生物学的作用部位において有効となる速度や程度を意味する。
【０１３３】
本明細書において「治療有効量」とは、代謝疾患及び／又は代謝疾患のキー要素を治療するのに十分な有効剤の量を意味する。
【０１３４】
薬物動態プロファイルとプロラクチン
健常（正常）な被験体（即ち、代謝疾患及び／又はそのキー要素に罹患していない種の痩せたメンバー）の場合、日常のプロラクチン放出プロファイルは十分に予測可能である。ヒトの場合、このような放出プロファイルは、起きている時間（日中）はプロラクチンレベルが低く比較的一定であり、それに続いて睡眠中（夜間）はピークまで鋭く上昇した後、朝までには起きている時間のレベルまで徐々に低下することによって特徴付けられる。一以上のドーパミン作動薬をそれを必要とする被験体に投与して日常プロラクチンレベルリズムの異常を修正し、種及び性別が同じ痩せた若い健常なメンバーの正常な日中血漿プロラクチンレベルリズムと位相（phase）や振幅（amplitude）が類似するか又はより近似するようにすることができる。例えば、米国特許第５，４６８，７５５号、５，４９６，８０３号、５，３４４，８３２号、５，５８５，３４７号、５，８３０，８９５号及び６，８５５，７０７号、及びＰＣＴ出願ＵＳ９３／１２７０１号及びＵＳ９５／０９０６１号を参照のこと（尚、該特許の開示内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。このようなプロラクチンリズムの調節によって、２型糖尿病や肥満、インスリン抵抗性、高インスリン血症又は高血糖症、高リポ蛋白血症、過食症、肥満、インスリン抵抗性（耐糖能障害）、高脂血症等の治療が行われている。
【０１３５】
本発明の非経口投与形態物により、異常に上昇した日中の血漿プロラクチンレベルを低い正常な日中レベル内まで低下させながら、得られる血漿プロラクチンレベルが夜間（即ち、睡眠時間）まで等しく及ばないように調整する（即ち、日中と夜間で血漿プロラクチンレベルが同等にならないようにする）ことによって患者の血漿プロラクチンプロファイルを構築するのに有効なドーパミン作動薬の特定の薬物動態プロファイルを得ることができ、その結果、このようなプロラクチン分泌障害を有する被験体における代謝障害及び／又は代謝障害のキー要素の治療を増強することができる。しかし、理解すべき点は、プロラクチン概日リズムの「標準化（normalization）」が必ずしもドーパミン作動薬誘導によって代謝自身を改善する上での必要条件ではなく、このような「標準化」活性がドーパミン作動薬誘導による代謝疾患やそのキー要素の改善を増強するのに機能し得ることである。
【０１３６】
また、本発明の非経口投与形態物によって、ドーパミン作動薬を日中の血液循環内に存在させずに上昇した血漿ノルエピネフリン濃度のレベルを低下させる上で有効な特定の薬物動態プロファイルを得ることもできる。このような非経口投与形態物の作用は、代謝疾患に対する活性の必要条件ではないが、代謝疾患やそのキー要素の改善を増強する。
【０１３７】
製剤は有効剤の有効性を増強する薬物動態プロファイルを有するのが望ましい。
【０１３８】
薬物動態プロファイルは有効剤の吸収や処分を示し、主要な薬物動態パラメータ（例えば、Ｔ_maxやＣ_max、ＡＵＣ、ｔ_lag）を評価するのに用いる血漿中濃度データによって定めることができる。Ｔ_maxはピーク濃度までの時間である。Ｃ_maxはピーク濃度である。ＡＵＣは曲線下面積（ＡＵＣ）である。ｔ_lagは吸収遅延時間である。
【０１３９】
吸収プロセスは、系内に導入された化合物や薬物ｘの量の増加として見ることができる。吸収の研究においては、薬物ｘの投与速度（ｄｘ／ｄｔ）を定めようとする。例えば、薬物の一定の注入速度（Ｒ）を１ｍｇ／ｈｒとすることができる一方、ｄｘ／ｄｔの経時積分を薬物投与量ｘ（ｔ）（即ち、特定の時間ｔまでに投与された薬物ｘの全量）とする。投与形態物から薬物を制御放出、持続放出、遅延放出又は徐放することによって複合吸収プロファイルを作成することができる。
【０１４０】
処分に関しては、薬物の吸収、分配、代謝及び排除（又は排泄）の研究に更に分けられ、これらをＡＤＭＥと総称する。
【０１４１】
処分プロセスは、薬物の除去や廃棄として見ることができる。一般に、処分プロセスにおいては、薬物を系内に分配し、薬物を転化又は代謝させ、尿や便、汗、呼気を通すか又は他の排除経路によって薬物又は薬物の代謝物を排除する。
【０１４２】
一実施形態においては、本発明の非経口投与形態物によって、肥満／インスリン抵抗性患者や２型糖尿病患者における血漿プロラクチンレベルの夜間の上昇（神経内分泌の生理学的イベント）が維持される。
【０１４３】
ＡＤＭＥ判断基準は組織への薬物曝露のレベルや動態に影響を及ぼすため、薬物の性能や薬理活性に影響を及ぼす。有効剤は、組織内で薬理学的作用を示し得る前に、血流内で吸収する必要がある。その後、有効剤は、そのエフェクター部位に（多くの場合、血流によって）分配されなければならない。有効剤は体内に入るとすぐに代謝され始める。化合物やその代謝物は、体内から排泄によって（通常、腎臓（尿）又は便によって）排除する必要がある。排泄が終了しなければ、異物の蓄積が正常な代謝に悪影響を及ぼし得る。
【０１４４】
一実施形態においては、投与形態物は、Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分又は約５〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの少なくとも５０％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示す。
【０１４５】
他の実施形態においては、投与形態物は、Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分又は約５〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの少なくとも５０％を持続する時間が約１８０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示す。
【０１４６】
他の実施形態においては、投与形態物は、Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分又は約５〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの約７０〜１００％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示す。
【０１４７】
好ましい実施形態においては、投与形態物は、Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分又は約５〜約９０分であり、血漿中薬物濃度がＣ_maxの少なくとも７０〜１００％を持続する時間が約１８０〜約３６０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示す。
【０１４８】
他の実施形態においては、投与形態物は、Ｔ_maxが投与後約１〜約９０分又は約５〜約９０分であり、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約３５〜６５％となるのがＴ_max後約３０〜１５０分以内であり、その後、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分となるのが約６０〜４２０分間であり、その後、血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示す。
【０１４９】
Ｔ_maxが投与後約１５〜約９０分であり、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約３５〜６５％となるのがＴ_max後約３０〜９０分以内であり、その後、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分となるのが約６０〜３６０分間であり、その後、血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルが好ましい。
【０１５０】
他の実施形態においては、投与形態物は、血漿Ｔ_maxが投与後約１５〜約６０分であり、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分となるのがＴ_maxの約３０〜約１５０分以内であり、その後、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分を持続する時間が約９０〜約３６０分間であり、且つその後、血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示す。
【０１５１】
更に他の実施形態においては、投与形態物は、血漿Ｔ_maxが投与後約１０〜約６０分であり、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分となるのがＴ_maxの約３０〜約１５０分以内であり、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分を持続する時間が約９０〜約２４０分間であり、且つ血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示す。
【０１５２】
一実施形態においては、投与形態物は、血漿Ｔ_maxが投与後約５〜約６０分、血漿Ｔ_maxが投与後１０〜６０分、血漿Ｔ_maxが投与後１０〜９０分、血漿Ｔ_maxが投与後１５〜９０分、又は血漿Ｔ_maxが投与後１５〜６０分である薬物動態プロファイルを示す。
【０１５３】
一実施形態においては、投与形態物は、Ｃ_max後レベルの終了から約２４０〜約４８０分以内に有効剤の９０％が血漿から除去される薬物動態プロファイルを示す。
【０１５４】
一実施形態においては、投与形態物は、血漿プラトーの終了後約５時間以内に実質的の全ての有効剤が血漿から除去される薬物動態プロファイルを示す。
【０１５５】
一実施形態においては、投与形態物は、Ｃ_max後プラトーが約２〜約８時間持続する薬物動態プロファイルを示す。
【０１５６】
一実施形態においては、投与形態物の有効剤全量の約１０％超が血漿内に吸収される。他の実施形態においては、投与形態物の有効剤全量の約３５％超が血漿内に吸収される。
【０１５７】
一実施形態においては、投与形態物の一部分に浸透性増強剤を組合わせると共に、投与形態物の他の部分には徐放メカニズムを組合わせて、急速なピークを得た後に製剤の薬物動態プロファイルの「テール」を持続させることができる。
【０１５８】
上述の薬物動態プロファイルによって血液循環内へのドーパミン作動薬のピークを得ることが可能となり、これを用いて、脳内の概日神経オシレーター系（例えば、視交叉上核）に衝撃を与え、脳内の他の代謝調節中枢よりも出力制御によってその代謝調節に良い影響を及ぼすことができ、これによって、末梢代謝が即座に改善され、その後、血液循環内への低レベルのドーパミン作動薬の徐放が所定時間行われ、脳内の他の代謝調節中枢に直接影響を及ぼして代謝を改善することができる。
【０１５９】
上述の薬物動態プロファイルの一部によって血液循環内へのドーパミン作動薬のパルスピークを得ることが可能となり、これを用いて、脳内の概日神経オシレーター系（例えば、視交叉上核）に衝撃を与えることができ、その後、血液循環内への低レベルのドーパミン作動薬の徐放が所定時間行われる。
【０１６０】
代謝疾患を有する個体において適切な投与量で一日の所定時間に用いた場合、上述の薬物動態プロファイルは、同じ種の健常で正常な個体の脳内の代謝制御中枢における脳ドーパミンの自然の日常パターンを模倣することができ、これによって代謝疾患を改善することができる。
【０１６１】
このように、本発明に係る投与形態物は、血漿Ｔ_maxの後、長時間に亘ってＣ_max後レベルが少なくとも７０〜１００％となり、その後、血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示し得る（例えば、図１参照）。或いは、本発明に係る投与形態物は、血漿Ｔ_maxの後、Ｃ_max後レベルがＣ_maxの約半分まで経時的に低下し、低下したレベルが長時間持続し、その後、血漿中レベルの低下が一次排出速度式に近似した薬物動態プロファイルを示し得る（例えば、図２参照）。
【０１６２】
一以上のドーパミン作動薬を末梢作用剤と共に投与した場合、一以上のドーパミン作動薬と末梢作用剤は、同一の薬物動態プロファイル又は実質的に同様の（又は同様の）薬物動態プロファイル（例えば、上述の薬物動態プロファイルのいずれか）を有し得る。或いは、一以上のドーパミン作動薬を末梢作用剤と共に投与した場合、一以上のドーパミン作動薬と末梢作用剤は異なる薬物動態プロファイルを有することもある。ある実施形態においては、例えば、一以上のドーパミン作動薬は上述の薬物動態プロファイルを有し、末梢作用剤は、Ｔ_maxが０〜９０分で、Ｔ_maxの時間からＴ_max後１２時間に亘って血漿中濃度がＣ_maxの約２５％以上である薬物動態プロファイルを有する。
【０１６３】
本発明に係る投与形態物によって得られる特定の薬物動態プロファイルは、投与製剤に含まれる有効剤の量に基づいて一部変わり得る。
【０１６４】
ある実施形態においては、投与形態物は、有効剤としてブロモクリプチンを含有し、上述の一薬物動態プロファイルを示す（より好ましくは、Ｃ_maxが２５〜４００ｐｇ／ｍＬ）。
【０１６５】
また、当業者であれば、本発明の即時放出又は制御放出組成物の使用に際し、ドーパミン作動薬の一以上の形態を選択する、即ち、一以上の塩形態、結晶形態（一以上の多型形態を含む）又は非結晶形態を選択することによって所望のインビトロ溶解速度、及び／又は経時的なインビボでの血漿中ドーパミン作動薬濃度が得られ得ることを理解するであろう。
【０１６６】
投与
患者に投与するドーパミン作動薬の量は、例えば、患者の重量や代謝疾患又はそのキー要素の性質や重症度に応じて変わり得る。ドーパミン作動薬の有効量は、一以上の投与形態物において同時に投与しても異なる時間に投与してもよく、また、ドーパミン作動薬は他のドーパミン作動薬と別々に投与しても一緒に投与してもよい。
【０１６７】
投与形態物の投与に際しては、有効剤として約０．０１〜約５０．０ｍｇを１日１回投与するのが好ましい。好ましくは、有効剤として０．０２〜５０ｍｇの範囲であり、より好ましくは、有効剤として０．０２〜２５ｍｇの範囲であり、最も好ましくは、有効剤として０．１〜２５ｍｇの範囲である。
【０１６８】
一以上のドーパミンＤ₁作動薬と一以上のＤ₂作動薬を併用投与することによって、グルコースや脂質の代謝に関連する一以上の代謝指標の改善において相乗効果が得られ、グルコース及び脂質代謝の少なくとも１種の変更や調節が改善する。
【０１６９】
Ｄ₂作動薬の投与は時間を定めるのが好ましい。Ｄ₂作動薬は所定の時間に投与することができる。
【０１７０】
Ｄ₁作動薬の投与は時間を定めるのが好ましい。Ｄ₁作動薬は所定の時間に投与する。
【０１７１】
Ｄ₁作動薬は併用するＤ₂作動薬の作用を増幅するため、併用するＤ₂作動薬の投与と同じ時間又はその前後の時間にＤ₁作動薬を投与して、治療被験体の血流内でのＤ₁作動薬の活性時間が併用するＤ₂作動薬の活性時間と重なるようにする（実際は、できるだけ多く重なるのが好ましい）のが有利である。Ｄ₁作動薬のＴ_max後血漿プラトーレベルの持続は、Ｄ₂作動薬の場合と比べて長い時間続くことがある。投与を簡便にし、被験体のコンプライアンスを促進するため、Ｄ₁作動薬を併用するＤ₂作動薬と同時に投与することができる。
【０１７２】
投与形態物は１日１回投与するのが好ましい。投与形態物は１日１回、朝に投与するのがより好ましい。投与形態物は、１日１回、血漿プロラクチンレベルのピーク後、朝のバイオアベイラビリティのための所定時間に投与するのが最も好ましい。
【０１７３】
投与形態物は朝の４：００頃〜１２：００頃に投与するのが好ましい。投与形態物は朝の５：００頃〜１２：００頃に投与するのがより好ましい。投与形態物は朝の５：００頃〜１０：００頃に投与するのが最も好ましい。
【０１７４】
脊椎動物を治療する場合、ドーパミン作動薬の投与は通常、約１０日間〜約１８０日間、又はそれより長い期間（例えば、１年以上）に亘って行う。しかし、患者（例えば、特に健康状態の悪い患者）や高齢者の場合、より長期間の治療（或いは継続治療）が必要なこともある。必要でなくても、６ヶ月を超える治療や継続治療が望ましい場合もある。
【０１７５】
Ｄ₁及びＤ₂作動薬の投与によって通常、代謝疾患を示す少なくとも一の状態や指標が改善される。従って、ある実施形態においては、Ｄ₁及びＤ₂作動薬の投与によって、代謝障害及び／又はそのキー要素（例えば、体脂肪蓄積や体重、血漿グルコース又は血糖、循環インスリン、血漿トリグリセリド（ＴＧ）、血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、心血管代謝リスク因子（例えば、心血管関連炎症因子）、血管内皮機能障害の増強物質、凝固性亢進物質（例えば、ＰＡＩ−１やフィブリノゲンが挙げられるが、これらに限定されない）、血液凝固速度や能力、インスリン抵抗性を増強する神経内分泌因子、血圧、腎機能不全及び／又は腎不全、摂取量）の一以上が抑制される。
【０１７６】
他の実施形態においては、本発明の非経口投与形態物によって、メタボリックシンドローム、肥満、肥満／インスリン抵抗性、糖尿病前症又は２型糖尿病の被験体において以下の代謝生理学的イベント、即ち、（１）高血糖症、高グリセリド血症、空腹時高血糖、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の改善、（２）高血圧症の改善、（３）心血管炎症、内皮機能障害、凝固亢進又は血液凝固の生理学的指標の低下、及び／又は（４）体脂肪蓄積又は体重、或いはその両方の低下、（５）腎機能の改善、又は（６）心機能の改善の一以上が得られる。
【０１７７】
ある実施形態においては、このようなドーパミン作動薬の医薬製剤の早朝投与（治療）を開始してから少なくとも６ヵ月後に測定した際、この非経口投与形態物によって、夜間（２：００〜６：００）の血漿プロラクチンが該ホルモンの日中（７：００〜１９：００）の平均循環レベルに比べて少なくとも３５％高くなる。
【０１７８】
ある実施形態においては、血漿ノルエピネフリンレベルの上昇（同じ種及び性別の正常な健常個体の平均よりも少なくとも１５％高い）がこのような治療によって少なくとも１０％抑制される。一実施形態においては、血漿ノルエピネフリンレベルの上昇は少なくとも１５％抑制される。
【０１７９】
ある実施形態においては、このようなドーパミン作動薬治療の開始から６ヶ月後に測定した際に、夜間の血漿プロラクチンレベルは、日中循環プロラクチンレベルの平均よりも少なくとも３５％高くなる。
【０１８０】
ある実施形態においては、治療集団の１５％超において、非経口投与形態物による有害なＧＩ作用（例えば、吐き気、嘔吐、腹痛、便秘及び／又は下痢）は生じなかった。
【０１８１】
ある実施形態においては、投与形態物はブロモクリプチンと他の麦角誘導体を含有するが、代謝物の循環濃度は、ブロモクリプチン（又は他の麦角誘導体）の循環レベルが同じになるようにブロモクリプチン（又は他の麦角誘導体）を経口投与した際の代謝物濃度の約５０％以下となる。
【０１８２】
投与形態物の調製
水や光は、光酸化や光還元、水を伴う酸化還元反応（例えば、過剰な水や湿気へ曝露した際のブロモクリプチンからブロモクリプチニンへの分解）によって麦角型化合物の分解を促進し得る。従って、麦角関連ドーパミン作動薬を含有する安定な非経口投与製剤の調製は、光への曝露や水の吸収を最小限に抑えて行う必要がある。
【０１８３】
非経口投与し得る本発明の投与形態物の製造を無菌状態で行わなかった場合、最終的な滅菌は、当業者に公知の従来法（例えば、オートクレーブ法や滅菌ろ過）によって行うことができる。非経口投与し得る本発明の懸濁剤は無菌状態で製造するのが好ましい。
【０１８４】
他の処方技法は当該技術分野でよく知られた技術を用いて行うことができる。以下に挙げるこのような技法の例は説明のためであり、これらに限定されるものではない。
【０１８５】
ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸は最後に製剤に添加し、２分間混合する必要がある。マグネシウムは麦角関連ドーパミン作動薬製剤の安定性を大きく低下させるため、該製剤の調製にはマグネシウムを避ける必要がある。
【０１８６】
特定の投与形態物は、当該技術分野で周知の手順によって調製することができる。全ての実施形態において、各成分は全重量に対するパーセンテージで示す。ある種の投与形態物を調製するための非限定的な指針を以下に述べる。
【０１８７】
注射用又は液状投与形態物
ドーパミン作動薬は容器１では非水系溶媒に溶解させるか又は小さい凝集径のコロイド懸濁液とし、容器２では液状担体において容器１の場合よりも凝集径が大きいコロイド懸濁液（例えば、微粒化ドーパミン作動薬が挙げられるが、必ずしもこれに限定されない）して全量を０．０２〜５０．０ｍｇとする。
【０１８８】
容器１には、様々な量（１０〜５０μＬ）の非水系溶媒（例えば、エタノールやイソプロパノール、プロパノール）を含めることができる。この溶液には、少量（溶液体積の約２５％）の植物油等の無水粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油やコーン油、鉱油が挙げられるが、これらに限定されない）を添加する。
【０１８９】
必要に応じて、容器１内の溶液は、無水浸透化剤、生体接着剤、ポリマー及び／又は安定剤（例えば、クエン酸やアスコルビン酸等の酸化防止剤）と併用して溶液の最終体積を１００μＬ以下とする。
【０１９０】
容器２には、水系溶媒又は非水系溶媒（例えば、エタノールやイソプロパノール、プロパノール）（１０〜５０μＬ）を含めることができる。
【０１９１】
この溶液には、少量（溶液体積の約２５％）の植物油等の無水粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油やコーン油、鉱油が挙げられるが、これらに限定されない）を添加する。
【０１９２】
必要に応じて、容器２内の溶液は、無水浸透化剤、生体接着剤、ポリマー及び／又は安定剤（例えば、クエン酸やアスコルビン酸等の酸化防止剤）と併用して溶液の最終体積を１００μＬ以下とする。
【０１９３】
エアロゾル投与形態物
エアロゾル投与形態物は一般に、液状投与形態物に不活性ガス（例えば、窒素）を添加して調製することができる。
【０１９４】
エアロゾル投与形態物
ドーパミン作動薬は低湿度環境下で非水系溶媒（例えば、無水エタノール）に可溶化し、必要に応じて粘膜組織刺激抑制剤と混合した後、不活性ガス（例えば、窒素）で加圧した金属製又は硬プラスチック製キャニスタの一チャンバ内に入れる。キャニスタには、エアロゾル噴霧形態等において１回の投与当り５〜１００μＬの範囲で定量噴霧するためのメカニズムが設けられている。必要に応じて、上述のエタノールへの可溶化後、ドーパミン作動薬を粘膜投与部位から体循環へ容易に粘膜送達するのに当該技術分野で公知の浸透化剤（例えば、胆汁塩や界面活性剤、脂肪酸及び誘導体、キレート剤、シクロデキストリン、キトサン、低級アルコール）、生体接着剤（例えば、Carbopol 934PやCarbopol 974P、lVeveouAA-1、ポリビニルピロリドン）、及び／又は安定剤（例えば、ポリエチレングリコール）をドーパミン作動薬溶液に添加する。更に、溶質成分の溶解性を改善し、エタノール濃度を低下させるための一定量の無水ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）をドーパミン作動薬−エタノール溶液に添加する。
【０１９５】
同じキャニスタの第２の別のチャンバにおいては、ドーパミン作動薬を微粒化し、適切な溶媒媒体（例えば、ポリエチレングリコール）に添加してコロイド懸濁液を形成する。このようなコロイド懸濁液に、媒体に溶解するかコロイド懸濁液を形成することが当該技術分野で公知の浸透化剤、生体接着剤及び／又は安定剤を添加する。このようなドーパミン作動薬懸濁液は、不活性ガス加圧下で噴霧投与用金属製又は硬プラスチック製キャニスタ内に入れる。
【０１９６】
エアロゾル投与形態物
ドーパミン作動薬は、水系溶媒又は非水系溶媒（例えば、エタノール）の約１０〜５０μＬに対し０．１〜５．０ｍｇの濃度で溶媒に添加する。この溶液に、少量（溶液体積の２５％）の粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）を添加する。必要に応じて、この混合物に粘膜取り込み増強剤（例えば、遊離脂肪酸）及び／又は生体接着剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加する。ドーパミン作動薬が十分に溶解するまで溶液を混合した後、不活性ガス（例えば、窒素）で加圧されていると共に、１回の投与当り１０〜１００μＬ（ドーパミン作動薬の用量：０．１〜５．０ｍｇ）で定量噴霧するためのメカニズムが設けられた遮光性デバイス内に溶液を入れる。
【０１９７】
同じデバイスの第２の別のチャンバにおいては、ドーパミン作動薬を低湿度環境下で水系溶媒又は非水系溶媒（例えば、無水エタノール）に添加し、エタノール約５〜２５μＬ当りの濃度を０．１〜５０．０ｍｇとする。ドーパミン作動薬が溶媒に十分に溶解した際に、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）、長鎖脂肪酸又は植物油（例えば、オリーブ油やコーン油、鉱油）を添加してエタノール／他の剤の約７０／３０溶液を生成し、この製剤のドーパミン作動薬の吸収速度がキャニスタの他のチャンバの製剤と異なる（遅くなる）ように調整する。溶液に少量（溶液体積の２５％）の粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）を添加する。この溶液に粘膜取り込み増強剤（例えば、遊離脂肪酸）及び／又は生体接着剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加する。ドーパミン作動薬が十分に溶解するまで、又はコロイド懸濁液として調製されるまで溶液を混合した後、不活性ガス（例えば、窒素）で加圧されていると共に、１回の投与当り１０〜５０μＬ（ドーパミン作動薬の用量：０．１〜５０．０ｍｇ）で定量噴霧するためのメカニズムが設けられた遮光性デバイス内に溶液を入れる。
【０１９８】
エアロゾル又は液状投与形態物
ドーパミン作動薬を直径が０．１〜１．０μｍとなるまで微粒化した後、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）、脂肪酸又は植物油（例えば、鉱油等）に添加して、媒体１０〜５０μＬ当りドーパミン作動薬が０．１〜５．０ｍｇのコロイド懸濁液を形成する。懸濁液に少量（懸濁液体積の２５％）の粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）を添加する。この懸濁液に粘膜取り込み増強剤（例えば、遊離脂肪酸）及び／又は生体接着剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加する。不活性ガス（例えば、窒素）で加圧されていると共に、１回の投与当り１０〜１００μＬ（ドーパミン作動薬の用量：０．１〜５．０ｍｇ）で定量噴霧するためのメカニズムが設けられた遮光性デバイス内に懸濁液を入れる。
【０１９９】
同じデバイスの第２の別のチャンバにおいては、ドーパミン作動薬を低湿度環境下で水系溶媒又は非水系溶媒（例えば、無水エタノール）に添加し、エタノール約５〜２５μＬ当りの濃度を０．１〜５０．０ｍｇとする。ドーパミン作動薬が溶媒に十分に溶解した際に、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）、長鎖脂肪酸又は植物油（例えば、オリーブ油やコーン油、鉱油）を添加してエタノール／他の剤の約７０／３０溶液を生成し、この製剤のドーパミン作動薬の吸収速度がキャニスタの他のチャンバの製剤と異なる（遅くなる）ように調整する。溶液に少量（溶液体積の２５％）の粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）を添加する。この溶液に粘膜取り込み増強剤（例えば、遊離脂肪酸）及び／又は生体接着剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加する。ドーパミン作動薬が十分に溶解するまで、又はコロイド懸濁液として調製されるまで溶液を混合した後、不活性ガス（例えば、窒素）で加圧されている（又は加圧されていない）と共に、１回の投与当り１０〜１００μＬ（ドーパミン作動薬の用量：０．１〜５０．０ｍｇ）で定量噴霧するためのメカニズムが設けられた遮光性デバイス内に溶液を入れる。
【０２００】
固形投与形態物
本発明の固形で安定な非経口投与形態物は次のように調製する。（１）小さい粒径と低速溶解及び吸収用の比較的大きな粒径とを有する０．０２〜５０．０ｍｇのドーパミン作動薬を酸化防止剤（例えば、クエン酸）と混合し、（２）混合物を担体（例えば、マンニトール）と混合した後、崩壊剤及び生体接着剤（例えば、BenecalやKollidon CL）、及び結合剤としての無水ポリマー（例えば、セルロースやセルロース類似体）、ポリエチレングリコール、脂肪酸又は植物油と混合し、（３）必要に応じて、少量の無水粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）、及び（４）必要に応じて、更に無水浸透化剤、生体接着剤及び／又は安定剤を添加した後、潤滑剤（例えば、ステアリン酸塩やヒマシ油）を添加して最終重量を２００ｍｇ以下とし、ドーパミン作動薬（最終用量：０．０２〜５０．０ｍｇ）が高速及び低速で持続的に吸収される高速溶解固形投与形態物を得る。これらの成分はこの順序で混合物に添加するのが好ましい。
【０２０１】
固形投与形態物
本発明の固形で安定な非経口投与形態物は次のように調製する。（１）直径が（ａ）０．１〜５．０μｍ及び（ｂ）１０〜２００μｍの微粒化ドーパミン作動薬（全量：０．０２〜５０．０ｍｇ）を酸化防止剤（例えば、クエン酸）と混合し、（２）混合物を担体（例えば、マンニトール）と混合した後、崩壊剤及び生体接着剤（例えば、Kollidon CL）、及び結合剤としての無水ポリマー（例えば、セルロースやセルロース類似体）、ポリエチレングリコール、脂肪酸又は植物油と混合し、（３）必要に応じて、少量の無水粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）、及び（４）必要に応じて、更に無水浸透化剤、生体接着剤及び／又は安定剤を添加した後、潤滑剤（例えば、ステアリン酸塩やヒマシ油）を添加して最終重量を２５０ｍｇ以下とし、ドーパミン作動薬（最終用量：０．０２〜５０．０ｍｇ）が高速及び低速で持続的に吸収される高速溶解固形投与形態物を得る。これらの成分はこの順序で混合物に添加するのが好ましい。
【０２０２】
固形投与形態物
ドーパミン作動薬を低湿度環境下で水系溶媒又は無水溶媒（例えば、エタノール）に添加し、溶媒約５０〜２５０μＬ当りの濃度を０．１〜５０．０ｍｇとする。ドーパミン作動薬が溶媒に十分に溶解した際に、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）、脂肪酸又は植物油を添加して溶媒／他の剤の約７０／３０溶液を生成する。溶液に少量（溶媒体積の２５％）の粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）を添加する。この溶液に粘膜取り込み増強剤（例えば、遊離脂肪酸）及び／又は生体接着剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加する。次いで、ドーパミン作動薬−溶液を高速溶解をもたらす結合剤やマトリックス（例えば、植物ゴムやゼラチン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒマシ油）と混合することができ、乾燥後、粘膜送達用固形投与形態物の一部分（投与１回当り０．１〜５０．０ｍｇ）とする。
【０２０３】
固形投与形態物の第２の部分は次のように調製する。（１）直径が０．１〜５．０μｍの微粒化ドーパミン作動薬又は小さい粒径（１０〜２００μｍ）のドーパミン作動薬（全量：０．０２〜５０．０ｍｇ）を酸化防止剤（例えば、クエン酸）と混合し、（２）混合物を担体（例えば、マンニトール）と混合した後、崩壊剤及び生体接着剤（例えば、Kollidon CL）、及び結合剤としての無水ポリマー（例えば、セルロースやセルロース類似体）、ポリエチレングリコール、脂肪酸又は植物油と混合し、（３）必要に応じて、少量の無水粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）、及び（４）必要に応じて、更に無水浸透化剤、生体接着剤及び／又は安定剤を添加した後、液状マトリックス剤（例えば、ポリビニルピロリドンやゼラチン、植物ゴム）を添加、乾燥して最終重量を２５０ｍｇ以下とし、ドーパミン作動薬（最終用量：０．０２〜５０．０ｍｇ）が高速及び低速で持続的に吸収される高速溶解固形投与形態物を得る。これらの成分はこの順序で混合物に添加するのが好ましい。投与形態物のこれらの２部分はアニールし、アルミニウム箔でくるんで包装して湿気が入らないようにする。或いは、これらの２部分を一方が他方の内部になるように組合わせて、送達の際に高速吸収とより低速の持続的吸収がもたらされるようにする。
【０２０４】
固形投与形態物
ドーパミン作動薬を直径が０．１〜１．０μｍとなるまで微粒化した後、無水ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）、脂肪酸又は植物油に添加して、媒体１０〜２５μＬ当りドーパミン作動薬が０．１〜１．０ｍｇのコロイド懸濁液を形成する。懸濁液に少量（懸濁液体積の２５％）の粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）を添加する。この懸濁液に粘膜取り込み増強剤（例えば、遊離脂肪酸）及び／又は生体接着剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加する。次に、ドーパミン作動薬懸濁液を結合剤又はマトリックス（例えば、植物ゴムやゼラチン、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸塩）と混合する。次いで、ドーパミン作動薬−コロイド懸濁液を高速溶解をもたらす結合剤やマトリックス（例えば、植物ゴムやゼラチン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸塩、ヒマシ油）と混合することができ、乾燥後、粘膜送達用固形投与形態物の一部分（投与１回当り０．１〜５０．０ｍｇ）とする。
【０２０５】
固形投与形態物の第２の部分は次のように調製する。（１）小さい粒径（１０〜２００μｍ）のドーパミン作動薬（全量：０．０２〜５０．０ｍｇ）を酸化防止剤（例えば、クエン酸）と混合し、（２）混合物を担体（例えば、マンニトール）と混合した後、崩壊剤及び生体接着剤（例えば、Kollidon CL）、及び結合剤としての無水ポリマー（例えば、セルロースやセルロース類似体）、ポリエチレングリコール、脂肪酸又は植物油と混合し、（３）必要に応じて、少量の無水粘膜組織刺激抑制剤（例えば、オリーブ油や鉱油）、及び（４）必要に応じて、更に無水浸透化剤、生体接着剤及び／又は安定剤を添加した後、液状マトリックス剤（例えば、ポリビニルピロリドンやゼラチン、植物ゴム）を添加、乾燥して最終重量を２５０ｍｇ以下とし、ドーパミン作動薬（最終用量：０．０２〜５０．０ｍｇ）が高速及び低速で持続的に吸収される高速溶解固形投与形態物を得る。これらの成分はこの順序で混合物に添加するのが好ましい。投与形態物のこれらの２部分はアニールし、アルミニウム箔でくるんで包装して湿気が入らないようにする。或いは、これらの２部分を一方が他方の内部になるように組合わせて、送達の際に高速吸収とより低速の持続的吸収がもたらされるようにしてもよい。
【０２０６】
固形錠剤投与形態物
一実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約３〜５０％）と、流動促進剤（約０．５〜１０％）と、溶解性増強剤（約７０％以下）と、生体接着性増強剤（約２５％以下）と、浸透増強剤（約３０％以下）と、崩壊剤（約９５％以下）と、充填剤（約９５％以下）と、発泡剤（約６５％以下）とを含む。
【０２０７】
他の実施形態においては、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約３〜２０％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約３０％以下）と、生体接着性増強剤（約１０％以下）と、浸透増強剤（約２０％以下）と、崩壊剤（約８５％以下）と、充填剤（約８０％以下）と、発泡剤（約４５％以下）とを含む。
【０２０８】
好ましい実施形態においては、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約７〜１５％）と、流動促進剤（約０．５〜２．５％）と、溶解性増強剤（約２〜２０％）と、生体接着性増強剤（約２〜８％）と、浸透増強剤（約１５％以下）と、崩壊剤（約８２％以下）と、充填剤（約７５％以下）と、発泡剤（約４５％以下）とを含む。
【０２０９】
更なる実施形態においては、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約５〜１０％）と、流動促進剤（約０．５〜２％）と、溶解性増強剤（約１〜５％）と、生体接着性増強剤（約２〜８％）と、浸透増強剤（約１５％以下）と、崩壊剤（約１２％以下）と、充填剤（約７５％以下）とを含む。
【０２１０】
他の実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約５〜１０％）と、流動促進剤（約０．５〜２％）と、溶解性増強剤（約１〜５％）と、生体接着性増強剤（約２〜８％）と、浸透増強剤（約１５％以下）と、崩壊剤（約１２％以下）と、充填剤（約７５％以下）とを含む。
【０２１１】
一実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約５〜１０％）と、流動促進剤（約０．５〜２％）と、溶解性増強剤（約１〜５％）と、生体接着性増強剤（約２〜８％）と、崩壊剤（約７５〜８５％）と、浸透増強剤（約１５％以下）と、充填剤（約７５％以下）とを含む。
【０２１２】
他の実施形態においては、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約３〜２０％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約０．５〜１０％）と、生体接着性増強剤（約２〜１５％）と、崩壊剤（約３〜２５％）と、浸透増強剤（約３０％以下）と、充填剤（約３〜８５％）とを含む。
【０２１３】
他の実施形態においては、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約５〜１０％）と、流動促進剤（約０．５〜２％）と、溶解性増強剤（約１〜５％）と、生体接着性増強剤（約２〜８％）と、崩壊剤（約６０〜８０％）と、浸透増強剤（約１５％以下）とを含む。
【０２１４】
更なる実施形態においては、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約３〜１０％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約１〜６％）と、生体接着性増強剤（約２〜６．５％）と、崩壊剤（約６０〜９０％）と、浸透増強剤（約３０％以下）とを含む。
【０２１５】
他の実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約３〜１０％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約１〜１０％）と、生体接着性増強剤（約２〜１０％）と、崩壊剤（約６０〜９０％）と、浸透増強剤（約３０％以下）とを含む。
【０２１６】
他の実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約１０〜２０％）と、流動促進剤（約０．５〜２％）と、溶解性増強剤（約１５〜２５％）と、生体接着性増強剤（約８〜１５％）と、崩壊剤（約６〜１２％）と、発泡剤（約３５〜４５％）とを含む。
【０２１７】
更なる実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス（約５〜３５％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約１０〜４０％）と、生体接着性増強剤（５〜２５％）と、崩壊剤（約３〜２５％）と、発泡剤（約１０〜６５％）とを含む。
【０２１８】
更なる実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、有効剤（約０．５〜５％）と、放出マトリックス（約３〜２０％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約０．５〜１０％）と、生体接着性増強剤（２〜１５％）と、崩壊剤（約３〜２５％）と、充填剤（約４０〜９５％）と、必要に応じて浸透増強剤（約５〜３０％）とを含む。
【０２１９】
更なる実施形態においては、固形舌下錠剤投与形態物は、有効剤（約０．５〜４．５％）と、放出マトリックス（約３〜１０％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約１〜６％）と、生体接着性増強剤（約２〜６．５％）と、崩壊剤（約６０〜９０％）と、必要に応じて浸透増強剤（約５〜３０％）とを含む。
【０２２０】
他の実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、有効剤（約１〜６％）と、放出マトリックス（約３〜１０％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約１〜１０％）と、生体接着性増強剤（約２〜１０％）と、崩壊剤（約６０〜９０％）と、必要に応じて浸透増強剤（約５〜３０％）とを含む。
【０２２１】
更なる実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、有効剤（約０．５〜５％）と、放出マトリックス（約５〜３５％）と、流動促進剤（約０．５〜５％）と、溶解性増強剤（約１０〜４０％）と、生体接着性増強剤（５〜２５％）と、崩壊剤（約３〜２５％）と、発泡剤（約１０〜６５％）とを含む。
【０２２２】
上述の投与形態物の場合、好ましい放出マトリックス成分はCarbopol 974、Bebecel、キサンタンガム又はその混合物であり、好ましい流動促進剤はステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸であり、好ましい溶解性増強剤はクエン酸及びアスコルビン酸であり、好ましい生体接着性増強剤はポリビニルピロリドンであり、好ましい崩壊剤はPharmaburst及びExplotab（登録商標）（デンプングリコール酸ナトリウム及びカルボキシメチルデンプンナトリウム）であり、好ましい充填剤はカボシル、粒状マンニトール及び微結晶セルロース（例えば、プロソルブ）であり、好ましい発泡剤はEffersoda-12である。
【０２２３】
上述の投与形態物の場合、より好ましい放出マトリックス成分はベベセルであり、より好ましい流動促進剤はステアリン酸であり、より好ましい溶解性増強剤はクエン酸であり、より好ましい生体接着性増強剤はポリビニルピロリドンであり、より好ましい崩壊剤はPharmaburstであり、より好ましい充填剤は粒状マンニトール及び微結晶セルロース（例えば、プロソルブ）であり、より好ましい発泡剤はEffersoda-12である。
【０２２４】
好ましい一実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、ドーパミン作動薬（約０．５〜５％）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約３〜２０％）と、ステアリン酸（約０．５〜５％）と、クエン酸（約０．５〜１０％）と、ＰＶＰ（約２〜１５％）と、デンプングリコール酸ナトリウム及びカルボキシメチルデンプンナトリウム（約３〜２５％）と、マンニトール（約４０〜８０％）と、プロソルブ（約３〜２５％）とを含む。
【０２２５】
他の好ましい実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、ドーパミン作動薬（約０．５〜５％）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約３〜２０％）と、ステアリン酸（約０．５〜５％）と、クエン酸（約０．５〜１０％）と、ＰＶＰ（約２〜１５％）と、デンプングリコール酸ナトリウム及びカルボキシメチルデンプンナトリウム（約３〜２５％）と、マンニトール（約４０〜８０％）と、プロソルブ（約３〜２５％）と、シクロデキストリン（約５〜３０％）とを含む。
【０２２６】
他の好ましい実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、ドーパミン作動薬（約０．５〜４．５％）と、ＨＰＭＣ（約３〜１０％）と、ステアリン酸（約０．５〜５％）と、クエン酸（約１〜６％）と、ＰＶＰ（約２〜６．５％）と、Pharmaburst（約６０〜９０％）とを含む。
【０２２７】
更に好ましい実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、ドーパミン作動薬（約０．５〜４．５％）と、ＨＰＭＣ（約３〜１０％）と、ステアリン酸（約０．５〜５％）と、クエン酸（約１〜６％）と、ＰＶＰ（約２〜６．５％）と、Pharmaburst（約６０〜９０％）と、シクロデキストリン（約５〜３０％）とを含む。
【０２２８】
更に好ましい実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、ドーパミン作動薬（約１〜６％）と、ＨＰＭＣ（約３〜１０％）と、ステアリン酸（約０．５〜５％）と、クエン酸（約１〜１０％）と、ＰＶＰ（約２〜１０％）と、Pharmaburst（約６０〜９０％）とを含む。
【０２２９】
更に好ましい実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、ドーパミン作動薬（約１〜６％）と、ＨＰＭＣ（約３〜１０％）と、ステアリン酸（約０．５〜５％）と、クエン酸（約１〜１０％）と、ＰＶＰ（約２〜１０％）と、Pharmaburst（約６０〜９０％）と、シクロデキストリン（約５〜３０％）とを含む。
【０２３０】
更に好ましい実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、ドーパミン作動薬（約０．５〜５％）と、ＨＰＭＣ（約５〜３５％）と、ステアリン酸（約０．５〜５％）と、クエン酸（約１０〜４０％）と、ＰＶＰ（約５〜２５％）と、Pharmaburst（約３〜２５％）と、Effersoda-12（約１０〜６５％）とを含む。
【０２３１】
経皮ゲル投与形態物
本発明の経皮ゲル製剤は、安定剤（例えば、クエン酸やアスコルビン酸等の酸化防止剤）を界面活性剤（例えば、ラウリン酸やオレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、リシノール酸、ポリエチレングリコール）に溶解して調製する。更に非水系溶媒（例えば、プロピレングリコールやグリセロール、短鎖置換又は非置換アルコール（例えば、エタノールやイソプロパノール、プロパノール））を添加して超音波処理する。必要に応じて、超音波処理の前に生体接着剤／活性作動薬放出マトリックスを非水系溶媒に添加することができる。浸透化剤（例えば、胆汁酸塩や脂肪酸、脂肪酸誘導体、脂肪酸エステル、エナミン誘導体、α−ケトアルデヒド、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、アプロチニン、アゾン、５−メトキシサリチル酸ナトリウム、１−オレイルアザシクロヘプタン−２−オン、及び／又は水系溶媒に対する親和性が高いシリカ（例えば、商標Syloid(登録商標)でよく知られている沈降シリカ）、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、界面活性剤、キレート剤、シクロデキストリン、キトサン、低級アルコール）を手動撹拌及び超音波処理を利用して溶液に徐々に添加する。
【０２３２】
得られたスラリーは、ステンレス４０メッシュ篩を通して押し出す。乳状（クリーム状）懸濁液（その後、冷蔵庫で数日間貯蔵後にゆっくりと分離する貯蔵液）をポリプロピレン混合物に添加し、５分間超音波処理する。手動撹拌及び超音波処理を利用して浸透化剤を徐々に溶液に添加する。
【０２３３】
経皮ゲル投与形態物
一実施形態によると、経皮ゲル投与形態物は、一以上の有効剤と、溶媒（約５〜９５％）と、増粘剤（約１〜３０％）と、安定剤（０．５〜１０％）と、生体接着性増強剤（約３５％以下）とを含む。
【０２３４】
他の実施形態においては、経皮ゲル投与形態物は、一以上の有効剤と、溶媒（約５〜９０％）と、増粘剤（約５〜１２％）と、安定剤（０．５〜１．５％）とを含む。
【０２３５】
更なる実施形態においては、経皮ゲル投与形態物は、一以上の有効剤と、溶媒（約５〜９０％）と、増粘剤（約３〜２５％）と、生体接着性増強剤（約０．５〜３０％）と、安定剤（０．５〜５％）とを含む。
【０２３６】
更なる実施形態においては、経皮ゲル投与形態物は、一以上の有効剤と、溶媒（約５〜９０％）と、増粘剤（約３〜２５％）と、安定剤（０．５〜５％）とを含む。
【０２３７】
更なる実施形態においては、経皮ゲル投与形態物は、有効剤（約０．５〜１０％）と、溶媒（約５０〜９５％）と、増粘剤（約３〜２５％）と、安定剤（０．５〜５％）とを含む。
【０２３８】
更なる実施形態においては、経皮ゲル投与形態物は、有効剤（約０．５〜１０％）と、溶媒（約５０〜９５％）と、増粘剤（約３〜２５％）と、生体接着性増強剤（約１．５〜３０％）と、安定剤（０．５〜５％）とを含む。
【０２３９】
上述の経皮ゲル投与形態物の場合、好ましい溶媒はプロピレングリコール及びグリセロールであり、好ましい増粘剤はシリカ２００であり、好ましい安定剤は無水クエン酸であり、好ましい生体接着剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。
【０２４０】
好ましい実施形態においては、経皮ゲル投与形態物は、ドーパミン作動薬（約０．５〜０％）と、ＰＥＧ（約５〜４０％）と、グリセロール（約４５〜８５％）と、シリカ（約３〜２５％）と、クエン酸（約０．５〜５％）とを含む。
【０２４１】
他の好ましい実施形態においては、経皮ゲル投与形態物は、ドーパミン作動薬（約０．５〜１０％）と、ＰＥＧ（約５〜４０％）と、グリセロール（約４５〜８５％）と、シリカ（約３〜２５％）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約１〜１５％）と、ＰＶＰ（約０．５〜１５％）と、クエン酸（約０．５〜５％）とを含む。
【０２４２】
経皮パッチ投与形態物
本発明の固形で安定な非経口投与形態物は、（１）単一又は二種の異なる粒径（０．０２〜５．０μｍ）を有する溶解状態のドーパミン作動薬と、（２）エタノールやイソプロパノール、プロパノール等の無毒性の有機溶媒（５〜１００μＬ）とを含むように調製し、必要に応じて、無水浸透化剤（例えば、ポリエチレングリコールや脂肪酸、植物油）を添加する。
【０２４３】
上述の製剤はその後、経皮ドラッグデリバリーシステムに添加する。
【０２４４】
経皮ドラッグデリバリーシステムは、（１）ポリエチレン、ポリウレタン、ＰＶＣ、ポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリビニル、ポリスチレン、ポリアミド及びその誘導体、セルロース、セルロース誘導体、及び上述のものの組合せから成る速度制御マトリックス膜（その厚さや多孔性の調整は、リザーバーからの薬物の拡散速度を調整するように行うことができる）と、（２）送達系から皮膚への薬物の放出を物理的に遮断しないように皮膚へ薬物マトリックスを付着させるための接着剤と、（３）光や水分、湿気、送達系の内容物を透過させない裏打ち層と、（４）光や水分、湿気、送達系の内容物を透過させない除去可能なフロント層とを含む。送達系は更に、皮膚組織への（又は皮膚組織からの）送達速度を遅く又は速くすることによって体内への吸収速度を遅く又は速くすることができることによって特徴付けられる。
【０２４５】
ドーパミン作動薬＋末梢作用剤の経上皮併用製剤
ドーパミン作動薬製剤の低速放出成分に末梢作用剤を添加することができる。その際、末梢作用剤は製剤からゆっくりと放出され、投与から約４〜１２時間に亘って持続的に放出される。望ましいある場合には、末梢作用剤をドーパミン作動薬製剤の高速放出成分に添加して、末梢作用剤を速く放出することもできる。更に他の場合には、末梢作用剤をドーパミン作動薬製剤の低速放出成分及び高速放出成分の両方に添加し、血漿内で急速に上昇させた後、約４〜１２時間に亘ってピークレベル又は近ピークレベルを持続させることができる。
【０２４６】
経粘膜フィルム投与形態物
ドーパミン作動薬の舌下又は口腔投与用の固形で安定なフィルム剤は、ポリビニルピロリドンやポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマーを用いて調製する。このようなポリマーを用いることによって、水ではなく非水系溶媒のみを製剤用溶媒として用いることができる。これは、水中で不安定な麦角関連化合物等の特定のドーパミン作動薬を用いる際には重要である。
【０２４７】
また、更なる浸透増強剤（例えば、脂肪酸）や生体接着剤をフィルム製剤に添加することによって、バイオアベイラビリティを高め、本発明の望ましいピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線を得ることができる。また、味覚増強剤をフィルム製剤に添加して好ましい味覚を得ることもできる。
【０２４８】
経粘膜フィルム投与形態物
ベース組成物の調製は、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon 90FやKollidon VA64）及び界面活性剤（例えば、ラウリン酸やオレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、リシノール酸、ポリエチレングリコール）を非水系溶媒（例えば、無水エタノール）に添加して行う。必要に応じて、更なる非水系溶媒（例えば、プロピレングリコールやグリセロール、短鎖置換又は非置換アルコール（例えば、エタノールやイソプロパノール、プロパノール）をベース組成物に添加することができる。ベース組成物は、ガラスロール瓶内で室温にて中速で２４時間混合する。
【０２４９】
必要に応じて、合成及び半合成生体接着ポリマー（例えば、ヒドロキシエチルセルロースやポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標）ＬＦ））や浸透化剤（例えば、胆汁酸塩や界面活性剤、脂肪酸及び誘導体、キレート剤、マロデキストリン、シクロデキストリン、キトサン）を混合したベース組成物に添加することができる。この工程を行う場合には、再度ベース組成物をガラスロール瓶内で室温にて中速で２４時間混合する。
【０２５０】
最終製剤の調製は、低湿度環境下で安定剤（例えば、クエン酸やアスコルビン酸等の酸化防止剤）を非水系溶媒（例えば、無水エタノール）に溶解して行う。この溶液にドーパミン作動薬を添加する。ドーパミン溶液をベース組成物に添加して、フィルムキャスティングに用いるゲルを形成する。必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースや非水系溶媒（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、短鎖置換又は非置換アルコール（例えば、エタノールやイソプロパノール、プロパノール））等の生体接着剤／活性作動薬放出マトリックスを最終製剤に添加することができる。
【０２５１】
フィルム剤の形成は、ガラスプレート等の固体表面に固定されたフィルム離型ライナーに最終製剤をキャストして行う。フィルム剤は、表面温度を約６０〜７０℃に保ちながら粘着性を有し十分に形作られるまで乾燥させる。
【０２５２】
フィルム投与形態物
一実施形態によると、フィルム投与形態物は、一以上の有効剤と、フィルム形成剤（約０．５〜１０％）と、安定剤（約５〜２０％）と、生体接着性増強剤（約１０〜９５％）と、溶解性増強剤（約５０％以下）とを含む。
【０２５３】
他の実施形態によると、フィルム投与形態物は、一以上の有効剤と、フィルム形成剤（約１〜６％）と、安定剤（約５〜１０％）と、生体接着性増強剤（約５０〜８５％）と、溶解性増強剤（約０．５〜２０％）とを含む。
【０２５４】
他の実施形態においては、フィルム投与形態物は、一以上の有効剤と、フィルム形成剤（約１〜５％）と、安定増強剤（約５〜１０％）と、生体接着性増強剤（約５０〜７０％）と、溶解性増強剤（約１５〜２０％）とを含む。
【０２５５】
更なる実施形態においては、フィルム投与形態物は、一以上の有効剤と、フィルム形成剤（約０．５〜１０％）と、安定増強剤（約２〜２０％）と、生体接着性増強剤（約１０〜６５％）と、溶解性増強剤（約３．８〜４５％）とを含み、場合によってはオレイン酸（１〜５％）を含む。
【０２５６】
更なる実施形態においては、フィルム投与形態物は、有効剤（約２〜２０％）と、フィルム形成剤（約０．５〜１０％）と、安定増強剤（約２〜２０％）と、生体接着性増強剤（約２０〜９５％）と、溶解性増強剤（約３．８〜４５％）とを含み、場合によってはオレイン酸（１〜５％）を含む。
【０２５７】
上述のゲル投与形態物の場合、好ましいフィルム形成剤はKollidon VA64であり、好ましい安定剤はクエン酸であり、好ましい生体接着性増強剤はKollidon 90F、フルセル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、好ましい溶解性増強剤はＰＥＧ４００、グリセロール及びシクロデキストリンである。
【０２５８】
上述のフィルム投与形態物の場合、より好ましいフィルム形成剤はKollidon VA64であり、より好ましい安定剤はクエン酸であり、より好ましい生体接着性増強剤はKollidon 90F及びFLUCELであり、より好ましい溶解性増強剤はＰＥＧ４００、グリセロール及びシクロデキストリンである。
【０２５９】
好ましい実施形態によると、フィルム投与形態物は、ドーパミン作動薬（約２〜２０％）と、Kollidon 90F（約１０〜５５％）と、Kollidon VA64（約０．５〜１０％）と、ＰＥＧ４００（約０．３〜５％）と、Klucel（登録商標）（約１０〜５５％）と、グリセロール（約０．５〜１０％）と、クエン酸（２〜２０％）と、シクロデキストリン（約３〜３０％）とを含み、場合によってはオレイン酸（１〜５％）を含む。
【０２６０】
皮下投与形態物
有効剤は４０メッシュ篩を通して乳化剤に懸濁させる。この溶液に媒体又はマトリックス（例えば、合成油、半合成油又は天然油（好ましく用いることのできるのは、カルボン酸部分の鎖長がＣ₈〜Ｃ₁₀の中鎖長トリグリセリド）、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ココナッツ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、サフラワー油、上述の油の少なくとも二以上の混合物又は対応する硬化油、ベントナイト、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース又はその誘導体、植物ゴム、各種サイズのポリエチレングリコール、メタ水酸化アルミニウム、寒天−寒天及びトラガカントゴム、ゼラチン、上述の物質の二以上の混合物）を添加する。得られる透光性で均一な有効剤エマルジョンは、一旦滅菌フィルターを通過させてから非経口投与に用いることができる。投与直前にはエマルジョンを十分に振るとよい。
【０２６１】
皮下投与形態物
一実施形態によると、皮下投与形態物は、一以上の有効剤と、乳化剤（約５〜２０％）と、医薬用媒体（約８０〜９５％）とを含む。
【０２６２】
更なる実施形態においては、皮下投与形態物は、一以上の有効剤と、乳化剤（約５〜１０％）と、医薬用媒体（約９０〜９５％）とを含む。
【０２６３】
上述の皮下投与形態物の場合、より好ましい乳化剤はポリソルベート８０であり、より好ましい媒体はゴマ油である。
【０２６４】
更なる実施形態においては、一以上の有効剤と、ブロモクリプチン（約０．０１〜０．１）と、ポリソルベート８０（５〜１０％）と、ゴマ油（約９０〜９５％）とを含む。
【０２６５】
後述する実施例から、非経口ドーパミン作動薬製剤の各成分に対して操作を行うことによって、ピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線プロファイルの予測可能な変化を得ることができ、また、非経口で投与した際に、インビボで望ましいピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線を示すことが分かる。望ましいピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線を示すドーパミン作動薬製剤を日常的に適切な時間に非経口投与することによって、代謝疾患が十分に確立された動物モデルにおいて代謝障害が抑制される（実施例１８〜２１及び図３〜８参照）。また、これらの非経口ドーパミン作動薬製剤を標準的なサンプルボトリング条件下で熱や湿気に対して安定になるようにすることができる（実施例２２参照）。
【０２６６】
数種の賦形剤は有効剤の溶解プロファイルに対して影響を及ぼし得る。例えば、プロソルブ（ミクロセルロース充填剤）やBenecel（登録商標）（生体接着剤／活性作動薬放出マトリックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の賦形剤は濃度を上昇させると、有効剤の溶解速度を低下させるように作用する。これに対し、クエン酸やPharmaburstの賦形剤はそれぞれ、ドーパミン作動薬の初期溶解速度及び全溶解速度を促進させる。更にクエン酸を添加し、Benecel（登録商標）レベルを低下させると、ドーパミン作動薬の全溶解速度において所望の初期高速溶解プロファイルが維持された後、低速で一定の溶解が行われる。クエン酸レベルを更に上昇させると（後述の製剤１１Ｓ錠剤参照）、驚くべきことに、最初の３０分以内の初期バースト放出（burst-release）が顕著に約４０％高まり、その後、２１０分間に亘って低速で一定の放出が続く。シクロデキストリンを添加して、この放出プロファイルを改善しながら、製剤の吸収特性を高めることができる（後述の製剤１２Ｓ参照）。
【０２６７】
Explotab（登録商標）（デンプングリコール酸ナトリウム及びカルボキシメチルデンプンナトリウム）崩壊剤に代えてPharmaburstを用いた場合、崩壊時間も促進される（約１５分から５分）。このような崩壊の促進は、非経口錠剤投与にとって望ましい特性である。また、Pharmaburstを用いることによって、製剤の全溶解プロファイルも促進される。更に、Pharmaburstに対するExplotab（登録商標）の比を変更すると共に錠剤中のBenecel（登録商標）やプロソルブのレベルを調整することによって、ドーパミン作動薬の中間放出プロファイルが得られることも理解し得る。このようなハイブリッド製剤によって、所望のドーパミン作動薬製剤の「微調整」が可能となり、所望のＰＫプロファイルを得ることができる。PharmaburstにEffersodaを添加することによって、ドーパミン作動薬製剤の崩壊時間及び溶解時間が更に促進される。
【０２６８】
また、このような非経口製剤において生体接着剤のレベルをその最高値まで調整し、有効剤の生体接着を支持しながら、有効剤の急速なバースト溶解を行うことができる。生体接着剤のレベルを上昇させることによって有効剤の溶解時間が短縮するが、生体接着剤レベルを低下させても溶解時間には影響を及ぼさない。従って、生体接着剤、有効剤及び他の成分の相対量を最適化して所望のピーク−プラトーバイオアベイラビリティプロファイルを得ることができる。更に、錠剤当りの有効剤を１ｍｇから３ｍｇに増加させても錠剤の溶解特性は変化しないため、非経口ドーパミン作動薬の様々な投与強度が得られることも示し得る。しかし、生体接着剤と共にシクロデキストリンや他の浸透化剤を含む製剤において有効剤のレベルを錠剤当り１ｍｇから３ｍｇまで増加させる際、シクロデキストリン／生体接着剤レベルに対する有効剤のレベルを上昇させることによって有効剤の放出を促進することができる。このコンテクストにおいては、より強力な生体接着剤（例えば、キサンタンガム）に換えることによって錠剤内での有効剤の放出プロファイルを抑制することができる。
【実施例】
【０２６９】
実施例
手順
錠剤の硬度は、硬度試験機（Model #PAH01、500N、Pharma Alliance Group）を用いて試験することができる。限界点における力を錠剤の硬度（即ち、錠剤の破砕強度）として記録した。４ｋｇを超える値は一般に許容可能であると見なした。
【０２７０】
脆さ試験は、ＫｅｙＦＴ−４００モデル脆さ試験機を用い、ＵＳＰ＜１２１６＞指針に従って行うことができる。最小５個の錠剤の重量を計測し、タンブラー内に入れる。錠剤を２５ＲＰＭで約４分間回転させる（１００回転）。許容条件は、重量損失が全重量の１％以下であることを要求するＵＳＰ許容基準に対応させた。
【０２７１】
崩壊試験は、VanKel崩壊試験機（Model 10-91171B）（３０ｒｐｍで運転）及びLauda M6循環槽を用い、３７℃でＵＳＰ＜７０１＞指針に従って行うことができる。錠剤を観察シリンダー内に入れ、バスケットアセンブリを試験装置に装着する。脱イオン水を浸漬媒体として用いる。
【０２７２】
溶解試験は、Distek 2100B溶解システムを用い、３７℃でＵＳＰ＜７１１＞指針に従って行うことができる。各製剤に対し、１３個の錠剤について全４５０ｍＬの浸漬媒体で溶解試験を行う。ＨＰＬＣ解析においては、１００μＬのアリコートを各観察時点で用いる。薬物の濃度は、検量線を用い、ＡＰＩのＨＰＬＣピーク面積の定量によって求めた。リン酸バッファー（ｐＨ６．８）（即ち、唾液環境を模倣する溶解研究用の標準品）中のＡＰＩの不安定性に関するＮＡＴの知見のため、クエン酸バッファー（ｐＨ６．０）中で溶解試験を行うのが好ましい。
【０２７３】
ＨＰＬＣ
通常、サンプルは全て調製／回収直後に解析してＡＰＩの分解を抑制した。以下の条件によって逆相ＨＰＬＣ解析を行った。
セットアップ：Waters 484MS調整可能吸光度検出器及びWaters 600E多溶媒送達システムを設けたＷＩＳＰサンプル冷却ユニットを有するＷＩＳＰ７１２自動注入システム（Waters）、Eppendorf CH-30カラムヒータ／ＴＣ−５０コントローラ、及びShodex溶媒脱気ユニット（Model KT-375）
ＨＰＬＣカラム：Waters Symmetry Shield RP-18、４．６×１５０ｍｍ、３．５μM
検出波長：３００ｎｍ
分析方法：Ａ相は水９５％／アセトニトリル５％、０．１％ＴＦＡ；Ｂ相はアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；Ｂ相の２０〜３５％勾配が５分間、それに続くＢ相の３５〜４０％勾配が１５分間。ＡＰＩの保持時間は約１２．３ｍｉｎであった。
検量線：ＡＰＩの０．１％クエン酸溶液
【０２７４】
実施例１：アクリル系製剤
固形非経口投与形態物１Ｓ〜３Ｓは以下のように調製した。
【０２７５】
【表１】

【０２７６】
５０ｍＬのチューブミキサーにブロモクリプチンとカボシルを投入した。この混合物を３００ｒｐｍで１０分間攪拌した。１Ｓの場合には、クエン酸を添加し、１５分間混合した。Carbopolを添加し、１５分間混合した後、マンニトールを添加し、更に３０分間混合した。この混合物とステアリン酸マグネシウムを別々に４０メッシュ篩から押し出した後、２分間互いに混合した。ＴＤＰプレス（４，０００Ｐｓｉ）を用い、乾燥顆粒混合物をプレスして均一な錠剤とした（５ｍｍダイ、７０〜７５ｍｇ）。
【０２７７】
【表２】

【０２７８】
【表３】

【０２７９】
実施例２：ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ポリビニルピロリドン系固形製剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ポリビニルピロリドン系固形製剤投与形態物（４Ｓ、５Ｓ）は以下のように調製した。
【０２８０】
【表４】

【０２８１】
５０ｍＬのチューブミキサーにブロモクリプチンを投入し、必要に応じてカボシルを投入した（４Ｓ）。この混合物を３００ｒｐｍで１０分間攪拌した。ＩＰＶＰを添加して１５分間混合した後、Benecel（登録商標）を添加し、更に２０分間混合した。次に、マンニトールを添加し、３０分間混合した。この混合物とステアリン酸マグネシウムを別々に４０メッシュ篩から押し出した後、２分間互いに混合した。ＴＤＰプレス（４，０００Ｐｓｉ）を用い、乾燥顆粒混合物をプレスして均一な錠剤とした（５ｍｍダイ、７０〜７５ｍｇ）。
【０２８２】
実施例３：溶解試験におけるクエン酸バッファー
リン酸バッファーの代わりにクエン酸バッファーを用い、製剤６Ｓの溶解速度について試験した。製剤６Ｓは最初の２時間以内にブロモクリプチンの５０％を放出した後、ブロモクリプチン濃度が低下した。この濃度低下はブロモクリプチンの分解に起因するものではなかった。
【０２８３】
【表５】

【０２８４】
５０ｍＬのチューブミキサーにブロモクリプチンとＰＶＰを投入した。この混合物を３００ｒｐｍで１０分間攪拌した。カボシルを添加して１５分間混合した後、Benecel（登録商標）を添加し、更に２０分間混合した。次に、マンニトールを添加し、３０分間混合した。この混合物とステアリン酸マグネシウムを別々に４０メッシュ篩から押し出した後、２分間互いに混合した。ＴＤＰプレス（４，０００Ｐｓｉ）を用い、乾燥顆粒混合物をプレスして均一な錠剤とした（５ｍｍダイ、７０〜７５ｍｇ）。
【０２８５】
【表６】

【０２８６】
【表７】

【０２８７】
実施例４：他のＨＰＭＣ／ＰＶＰ系製剤
本発明の固形非経口投与形態物（７Ｓ〜１０Ｓ）を調製した。製剤７Ｓは実験の範囲内で良好な安定性を示した。製剤７Ｓは４時間後には薬物の５０％、６時間後には薬物の７０％を放出し、優れた全放出プロファイルを示した。また、この製剤によって、かなりの流動特性や均一性を有すると共に脆さが抑制された高品質の錠剤を製造することができた。７Ｓに基づいて更なる実験を行い、ＡＰＩの放出速度を若干上昇させ、４時間での目標値を＞８０％までにするための他の戦略について検討した。しかし、微結晶セルロースのレベルを上昇させると放出時間が短縮したため、これを用いてドーパミン作動薬の口腔製剤の放出を抑制させることができた。次の反復ラウンドにおいては、製剤９Ｓ及び１０Ｓをクエン酸によって増強させ、ステアリン酸マグネシウムに代わりに流動促進剤としてステアリン酸を含有させた（分解抑制のため）。７Ｓと比べて、９Ｓではクエン酸を１．４％含むため、ＡＰＩの放出が促進され、３時間で８６％、４時間で１００％となった。１０Ｓは７Ｓと比べて含有するＨＰＭＣが少なく、ＡＰＩの放出は３時間で７０％、４時間で９５％であった。９Ｓ及び１０Ｓは両方とも安定性が良好で、優れた錠剤を形成し、１３〜１５分の範囲内で崩壊時間が短縮した。
【０２８８】
【表８】

【０２８９】
５０ｍＬのチューブミキサーにブロモクリプチンとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を投入し、必要に応じてクエン酸（９Ｓ）を投入した。この混合物を３００ｒｐｍで１０分間攪拌した。Explotab（登録商標）を添加して１０分間混合した後、プロソルブと共にBenecel（登録商標）を添加し、１５分間混合した。次に、マンニトールを添加し、３０分間混合した。この混合物とステアリン酸マグネシウムを別々に４０メッシュ篩から押し出した後、２分間互いに混合した。ＴＤＰプレス（４，０００Ｐｓｉ）を用い、乾燥顆粒混合物をプレスして均一な錠剤とした（５ｍｍダイ、７０〜７５ｍｇ）。
【０２９０】
【表９】

【０２９１】
【表１０】

【０２９２】
実施例５：バースト放出製剤
次の実験ラウンドにおいては、クエン酸のレベルを上昇させた製剤１１Ｓを調製し、浸透増強剤（シクロデキストリン）によって製剤１２Ｓを補足した。製剤１１Ｓ（クエン酸増加、９Ｓに対して２．９％）は、「バースト放出」特性を示すことが分かった。クエン酸レベルをこの量まで増大させた結果、ドーパミン作動薬製剤に関してこれまで記載されておらず、予期されなかった作用が得られる。
【０２９３】
製剤１１Ｓ及び１２Ｓは、（１）ドーパミン作動薬（メシル酸ブロモクリプチン）、（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、（３）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、（３）レベルを増大させたクエン酸、及び（４）必要に応じて浸透増強剤（１２Ｓ）を含むように調製した。製剤１１Ｓ（９Ｓに比べて２．９％のクエン酸）は、先の製剤と比べて、「バースト放出」を示すことが分かった。全放出時間は９Ｓの場合と非常に類似している（〜４時間）が、初期の時点でより多くの１１Ｓが放出された（３０分以内に３６％も放出され、その後６０分までに４６％が放出された）。高レベルのクエン酸を次の製剤（即ち、シクロデキストリンファミリー由来の浸透増強剤を有する１２Ｓ）に用いた。１２Ｓ製剤（９Ｓと比べて、２．５％のクエン酸と１４％のシクロデキストリン）は、更に顕著な「バースト放出」挙動の作用を示した。具体的には、４０％のブロモクリプチンが３０分で放出された後、低速放出が続いた（１時間で５２％、２時間で７１％、３時間で９１％、最終的に４時間の時点で完全な放出が見られた）。
【０２９４】
【表１１】

【０２９５】
５０ｍＬのチューブミキサーにブロモクリプチン、クエン酸及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を投入した。この混合物を３００ｒｐｍで１０分間攪拌した。Benecel（登録商標）を添加し、１０分間混合した。次に、Explotab（登録商標）を添加して１０分間混合した後、プロソルブ（１７５０ｍｇ）を添加し、１５分間混合した。製剤１２Ｓの場合には、ボールミルを用いてCavitronを分散、添加し、２０分間混合した。次に、マンニトールを添加し、３０分間混合した。この混合物とステアリン酸マグネシウムを別々に４０メッシュ篩から押し出した後、２分間互いに混合した。ＴＤＰプレス（４，０００Ｐｓｉ）を用い、乾燥顆粒混合物をプレスして均一な錠剤とした（５ｍｍダイ、７０〜７５ｍｇ）。
【０２９６】
【表１２】

【０２９７】
【表１３】

【０２９８】
実施例６：ドーパミン作動薬とコレステロール低下剤との併用錠剤
コレステロール低下剤であるシンバスタチンを製剤１１Ｓに添加し、製剤２０Ｓを生成した。１１Ｓ製剤には、ドーパミン作動薬の放出プロファイルをさほど変えることなくスタチンファミリー由来の剤を更に配合できることが分かった。
【０２９９】
シンバスタチンは静電荷を得ることが可能な綿毛状の粉末であるため、混合物にシンバスタチンを添加することによって流動特性が大幅に低下した。また、シンバスタチンは水に対する溶解性も非常に低い。溶解試験においては、測定可能なシンバスタチン濃度が約６％に過ぎなかったが、これは、恐らく水に対する溶解性の低さに起因する。このことは、親油性可溶化剤を添加することによって克服することができる。より重要なのは、シンバスタチンによってブロモクリプチンの放出プロファイルがさほど変わらなかったことである。
【０３００】
【表１４】

【０３０１】
製剤の調製は１１Ｓの場合と同様であるが、シンバスタチンを混合物に３００ｒｐｍで１０分間混合した後に追加工程を行った。
【０３０２】
【表１５】

【０３０３】
【表１６】

【０３０４】
【表１７】

【０３０５】
実施例７：ドーパミン作動薬と抗高血圧剤又はコレステロール低下剤との併用錠剤
抗高血圧剤であるラミプリルを製剤１１Ｓに添加し、製剤２１Ｓを生成した。１１Ｓ製剤には、ドーパミン作動薬の放出プロファイルをさほど変えることなくアンジオテンシン変換酵素阻害剤ファミリー由来の剤を更に配合できることが分かった。
【０３０６】
【表１８】

【０３０７】
製剤の調製は１１Ｓの場合と同様であるが、ラミプリルを混合物に３００ｒｐｍで１０分間混合した後に追加工程を行った。
【０３０８】
【表１９】

【０３０９】
【表２０】

【０３１０】
【表２１】

【０３１１】
実施例８：ドーパミンＤ２受容体作動薬とドーパミンＤ１受容体作動薬との併用錠剤
製剤２２Ｓは、ドーパミンＤ１受容体作動薬であるブロモクリプチンとドーパミンＤ２受容体作動薬であるＳＫＦ−３８３９３の組合せであり、この２種類の有効剤と共に１１Ｓのベース製剤を用いた。各ドーパミン作動薬の放出プロファイルは非常に類似しており、１１Ｓ製剤と非常に類似した溶解プロファイルを示した。短期研究を行いＳＫＦ−３８３９３の安定性を確実にした。酸で緩衝した水中では１２時間以内には分解が生じないことが分かった。これに対し、アルコール溶液中では、ＡＰＩは急速に分解し、最初の１時間以内に＞５％のＡＰＩが既に消失した。多量のＳＫＦ−３８３９３を用いたにも関わらず、この製剤は良好な流動特性を示し、良質の錠剤が得られた。
【０３１２】
【表２２】

【０３１３】
製剤の調製は１１Ｓの場合と同様であるが、ＳＫＦ−３８３９３を混合物に３００ｒｐｍで１０分間混合した後に追加工程を行った。
【０３１４】
【表２３】

【０３１５】
【表２４】

【０３１６】
【表２５】

【０３１７】
実施例９：バースト放出を促進させた製剤
１１Ｓ及び１２Ｓ製剤の結果に基づき、次の製剤シリーズ（２３Ｓ、２４Ｓ）を調製し、ドーパミン作動薬製剤の錠剤崩壊時間と溶解時間の両方を更に促進させた。これは、Explotab（登録商標）R崩壊剤の代わりにPharmaburst（登録商標）崩壊剤を用いることによって効果的に行うことができ、崩壊時間が１３〜１５分から約５分に短縮し、１００％溶解に要する溶解時間は約４時間から約１．０〜２．０時間へと促進された。製剤２３Ｓ及び２４Ｓは優れた流動特性を示し、崩壊時間が速く非常に強固で硬い錠剤が得られたが、２４Ｓの方が２３Ｓに比べて若干速く崩壊した。これらの知見は、Cavitronが崩壊時間を短縮させるという先の結果（例えば、１１Ｓ対１２Ｓ）と一致した。
【０３１８】
【表２６】

【０３１９】
５０ｍＬのチューブミキサーにブロモクリプチン、クエン酸及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を投入した。この混合物を３００ｒｐｍで１０分間攪拌した。Benecel（登録商標）を添加し、１０分間混合した。製剤２４Ｓの場合には、Cavitronを添加し、１０分間混合した。次に、Pharmaburstを添加し、３０分間混合した。この混合物とステアリン酸マグネシウムを別々に４０メッシュ篩から押し出した後、２分間互いに混合した。ＴＤＰプレス（４，０００Ｐｓｉ）を用い、乾燥顆粒混合物をプレスして均一な錠剤とした（５ｍｍダイ、７０〜７５ｍｇ）。
【０３２０】
【表２７】

【０３２１】
【表２８】

【０３２２】
実施例１０：ドーパミン作動薬のピーク−プラトー溶解プロファイル用二重層錠剤
２３Ｓと２４Ｓの中間の放出プロファイルを得るために二重層錠剤３０ＤＬを設計した。錠剤はCarverプレスを用いて製造し、予想された放出特性を示した。この実験によって、二重層錠剤を用いて他の製剤を微調整し、ドーパミン作動薬の所望のピーク−プラトー放出プロファイルを得る（また、ピークまでの時間を速め、テールプラトー時間を短縮させて該放出プロファイルを変更する）可能性を確認する。
【０３２３】
錠剤（７０ｍｇ）は、予め計量した二成分Ａ及びＢ（各３５ｍｇ）を用い、２０００Ｐｓｉの圧力で卓上２０トンＣａｒｖｅｒプレス上の５ｍｍダイ内に１個ずつパンチした。押圧を加える前に、製剤混合物を手動で２工程により予備圧縮した。各錠剤において、目に見える凹凸や成分Ａに黄色染料を添加して分かり易くした界面層の性質について検討した。
【０３２４】
【表２９】

【０３２５】
５０ｍＬのチューブミキサーに２５０ｍｇのブロモクリプチン、クエン酸及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を投入した。この混合物を３００ｒｐｍで１０分間攪拌した。Benecel（登録商標）と必要に応じてレーキ顔料（Ａ）を添加し、１０分間混合した。成分Ｂの場合には、Cavitron（２５００ｍｇ）を添加し、１０分間混合した。次に、Pharmaburstを添加し、３０分間混合した。この混合物とステアリン酸マグネシウムを別々に４０メッシュ篩から押し出した後、２分間互いに混合した。
【０３２６】
【表３０】

【０３２７】
【表３１】

【０３２８】
実施例１１：１２Ｓ製剤へのエルゴクリプチンの配合
製剤２５Ｓにおいては、製剤１２Ｓのブロモクリプチンの代わりにドーパミン作動薬であるエルゴクリプチンを用いた。各ドーパミン作動薬の放出プロファイルは非常に類似しており、１２Ｓ製剤と非常に類似した溶解プロファイルを示した。
【０３２９】
【表３２】

【０３３０】
この製剤は製剤１２Ｓで上述したように調製し、ブロモクリプチンの代わりにエルゴクリプチンを用いた。
【０３３１】
【表３３】

【０３３２】
【表３４】

【０３３３】
実施例１２：ゲルドーパミン作動薬製剤
良好な製品安定性（即ち、有効期間）を有し、ドーパミン作動薬の粘膜投与、経皮投与及び／又は皮下投与に用いる一連のゲル製剤（２６Ｓ、３１Ｇｅｌ及び３４Ｇｅｌ）を構築した。アクリル系製剤はドーパミン作動薬（特に麦角ファミリーの作動薬）を分解するため、アクリル成分を用いずに許容し得るピーク及びプラトーの薬物動態プロファイルが得られる別の製剤を構築した。
【０３３４】
経皮、経粘膜ブロモクリプチン製剤２６Ｓは非水系グリセロール含有組成物に基づいた。プロピレングリコール（ＰＥＧ）はブロモクリプチン等のドーパミン作動薬の溶解性が高く、また、ＦＤＡやｃＧＭＰ指針に準拠した実績のある経皮浸透増強剤でもある。米国特許第４，３６６，１４５号によると、高レベルのグリセロールやプロピレングリコールを含有するブロモクリプチン組成物は安定性が高い。更に、クエン酸を導入してＡＰＩドーパミン作動薬の安定性を高めた。最後に、シリカ（即ち、無機材料）を用いて粘度を制御したが、これは、アクリル酸誘導体に基づく増粘剤や更には、麦角関連ドーパミン作動薬の分解を促進することが分かっているＰＥＧとは違ってシリカが安定性に影響を及ぼす可能性が低いためである。
【０３３５】
生体接着剤系においては、ヒドロキシプロピルセルロース（Benecel（登録商標））とクロスポビドン（比率は２：１）の混合物を錠剤製剤に添加した。この生体接着剤の組合せによってＡＰＩ安定性が良好なゲルが得られることが予想される。短期間の安定性研究から、冷蔵庫内で４℃にてゲルを貯蔵してから７２時間以内には分解が生じないことが分かった。
【０３３６】
グリセロールやプロピレングリコールを含有する非水系に基づく製剤２６Ｓを用いてゲル製剤３１Ｇｅｌを調製し、シリカを添加して粘度を制御した。予備実験後、ＨＰＭＣ／ＰＶＰ生体接着剤をこのゲルの組合せに添加した。アエロジルシリカによって安定性を効果的に制御することができ、貯蔵１週間後に良好な均一性を示すゲルが得られる。また、５℃で貯蔵した場合、３日後にブロモクリプチンの分解は検出されなかった。生体接着剤成分を添加しているため、ゲル製剤２６Ｓと比べると、同様の増粘作用を得るのに必要なシリカは少なくて済んだ。
【０３３７】
ゲル製剤３４Ｇｅｌは２６Ｓと同様であったが、有効剤の量は１％ではなく３％とした。
【０３３８】
これらの製剤は安定であり、麦角関連ドーパミン作動薬の分解を促進することが知られているアクリル系成分を含んでいない。これらのゲルの粘度やバイオアベイラビリティ特性の調整は、バイオアベイラビリティプロファイルを維持しながら製剤からの有効剤の吸収レベルを増大させることができる方法によって行うことができる。
【０３３９】
これらの製剤は、経皮的、皮下的又は経粘膜的に適用して非経口吸収に影響を及ぼすことができる。
【０３４０】
【表３５】

【０３４１】
製剤２６Ｓ及び３４Ｇｅｌの場合には、１００ｍＬのスクリューキャップ瓶において、クエン酸をプロピレングリコール中で１０分間超音波処理し、透明無色の溶液を得た。ブロモクリプチンを添加し、１０分間超音波処理して若干不透明な液体を得た。グリセロールを添加し、混合物を更に１０分間超音波処理した。手動撹拌及び超音波処理を利用してシリカを徐々に溶液に添加した。添加後の初期には非常に粘性の高い不均一なスラリーが得られたが、徐々に透き通ってきた。
【０３４２】
３１Ｇｅｌの場合には、Benecel（登録商標）及びポビドン２９／３２をグリセロールに添加し、得られた懸濁液をポリトロンホモジナイザーによって５，０００ｒｐｍで５分間ホモジナイズした。得られたスラリーはその後、ステンレス４０メッシュ篩を通して押し出し、集塊状粒子を確実になくした。乳状（クリーム状）懸濁液（その後、冷蔵庫で数日間貯蔵後にゆっくりと分離する貯蔵液）をポリプロピレン混合物に添加し、５分間超音波処理した。手動撹拌及び超音波処理を利用して６ｇのシリカを溶液に徐々に添加した（２×３ｇ）。添加後の初期には非常に粘性の高い不均一なスラリーが得られたが、徐々に透き通ってきた。ゲル製剤２６Ｓと比べると、同様の増粘作用を得るのに必要なシリカは少なくて済んだ。
【０３４３】
かなりの量の気泡がトラップされたため、ゲル製剤を冷蔵庫内で５℃にて２４時間エージングした後、最終製剤を真空デシケーター内で６時間脱気し、透明で若干黄色いゲルを得た。この最終ゲルはエアレスポンプを備えた丸い瓶内に詰めた。
【０３４４】
実施例１３：錠剤中の生体接着剤系のレベルが溶解及び崩壊プロファイルに及ぼす影響
この実施例においては、製剤２３ＳにおけるＨＰＭＣ／ＰＶＰ生体接着剤の量を変更した。製剤２７Ｓに含まれるＨＰＭＣ／ＰＶＰ生体接着剤系の量は２３Ｓに比べて２０％多い。２３Ｓの場合と比べて、２７Ｓは実質的に遅い放出を示し、薬物の放出は１時間で６０％、２時間で９４％であった。高レベルの生体接着剤成分を用いることは、ドーパミン作動薬の急速なピークとそれに続く低速放出を得るための戦略としては不適切に思われる。
【０３４５】
一方、製剤２８ＦにおいてはＨＰＭＣ／ＰＶＰ生体接着剤が製剤２３Ｓと比べて５０％少ない。しかし、放出プロファイルは２３Ｓと非常に類似した。２７Ｓの放出データを考慮に入れると、これらの結果から、２３Ｓで選択した生体接着剤成分比は、生体接着剤を高レベルにした際のドーパミン作動薬の最初の低速放出（即ち、最初の急速な溶解ピークの消失）への推移の変曲点に近いことが分かった。
【０３４６】
【表３６】

【０３４７】
この製剤は２３Ｓで記載したのと同様に調製した。
【０３４８】
【表３７】

【０３４９】
【表３８】

【０３５０】
実施例１４：生体接着剤系としてのキサンタンガムの使用
製剤２９ＳではＨＰＭＣに代えてキサンタンガムを、他の錠剤成分に対する割合を２３Ｓの場合と同様にして配合し、このようなゴムが錠剤の崩壊やドーパミン作動薬溶解プロファイルに及ぼす影響について検討した。この変更によってドーパミン作動薬の放出が有意に抑制された。従って、キサンタンガムは、単独では低レベルでＨＰＭＣ／ＰＶＰ系の代替として考慮することができ、或いは、低レベルで「超高速」崩壊錠剤（後述の製剤４０ＳｕＦ参照）と組み合わせてピーク−プラトー溶解曲線を得ることができる。
【０３５１】
【表３９】

【０３５２】
この製剤は製剤２３Ｓで上述のように調製したが、Benecel（登録商標）の代わりにキサンタンガムを生体接着剤として用いた。
【０３５３】
【表４０】

【０３５４】
【表４１】

【０３５５】
実施例１５：生体接着剤に対する有効剤の比の増大
錠剤製剤中の生体接着剤に対するドーパミン作動薬の比を増大させる作用について検討した。組成物３２Ｆ及び３３Ｓはそれぞれ、２３Ｓ及び２４Ｓ製剤の類似体として調製したが、生体接着剤系に対するドーパミン作動薬の比は、約２．５／１０対１／１０とした。予想通り、３２Ｆ製剤は２３Ｓと同様の放出プロファイルを示した。新しい組成物３３Ｓは２４Ｓに比べて３倍多くブロモクリプチンを有するが、２４Ｓと比べて有意に異なる放出プロファイルを示した。実際、３３Ｓの放出プロファイルは２４Ｓよりも２３Ｓの方に類似しており、全ての薬物は約１２０分で放出された。生体接着剤系に対する有効剤の比を増大させると共にシクロデキストリンを添加することによって薬物リザーバーに過負荷をかけたと思われ、その結果、より多くの薬物が初期に放出された。この製剤は、薬物を高速で送達した後、シクロデキストリン等の浸透増強剤の添加によって低速放出を行うのに有用となり得る。シクロデキストリン含有製剤においては、薬物の初期放出がシクロデキストリンとの相互作用の因子ではないように製剤中のシクロデキストリンに対する薬物の比を単に増大させることによって、初期の薬物送達速度を調整することができる。シクロデキストリンと相互作用する薬物の割合を低下させることによって、錠剤からの薬物の初期放出を促進することができる。
【０３５６】
【表４２】

【０３５７】
これらの調製は製剤２３Ｓ及び２４Ｓで上述したように行った。
【０３５８】
【表４３】

【０３５９】
【表４４】

【０３６０】
実施例１６：錠剤製剤におけるアスコルビン酸によるクエン酸の置換
製剤３５Ｆは、錠剤当りの有効剤が１ｍｇである２３Ｓの類似体であり、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた。
製剤３６Ｓは、錠剤当りの有効剤が３ｍｇである２３Ｓの類似体であり、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた。
製剤３７Ｆは、錠剤当りの有効剤が１ｍｇである２４Ｓの類似体であり、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた。
製剤３８Ｓは、錠剤当りの有効剤が３ｍｇである２４Ｓの類似体であり、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた。
【０３６１】
全ての場合において、アスコルビン酸によるクエン酸の置換によって薬物放出及び錠剤崩壊時間が遅くなったため、この置換は、錠剤の安定性を低下させずにこのような遅延を生じさせる方法として用いることができる。
【０３６２】
【表４５】

【０３６３】
製剤の溶解は製剤２３Ｓ及び２４Ｓで上述したように行った。
【０３６４】
【表４６】

【０３６５】
【表４７】

【０３６６】
実施例１７：超高速崩壊錠剤
超高速放出錠剤製剤（４０ＳｕＦ）は発泡型崩壊剤を用いて調製した。製剤４０ＳｕＦにおいては、生体接着剤系のレベルを２倍とした（全ＨＰＭＣ／ＰＶＰの約２５％とした）。この製剤によって錠剤が急速に崩壊し（４分）、非常に望ましい「バースト」放出と、それに続くほぼ直線形の低速放出の「テーリング」が生じた。
【０３６７】
【表４８】

【０３６８】
この製剤は製剤２３Ｓで上述のように調製したが、クエン酸を添加する時にEffersodaを添加した。
【０３６９】
【表４９】

【０３７０】
【表５０】

【０３７１】
実施例１８：固形非経口ドーパミン作動薬製剤を用いたインビボバイオアベイラビリティ研究
本発明の非経口投与形態物をシリアンハムスターに投与し、ドーパミン作動薬のインビボバイオアベイラビリティについて示した。シリアンハムスターの大きな食物貯蔵嚢は、化合物や医薬製剤の粘膜輸送を研究するには理想的な生物学的組織である。また、シリアンハムスターは、医薬製剤の経皮輸送の研究に用いることのできる皮膚組織も有する。本発明のドーパミン作動薬医薬製剤を麻酔したシリアンハムスターに投与した（各群ｎ＝２〜９）。血液サンプルの採取は、薬物投与前と投与後３０分、６０分、９０分、１２０分及び１８０分、また、必要に応じて投与後２４０分及び３００分に行い、血漿中のブロモクリプチン（即ち、これらの製剤中のドーパミン作動薬）のレベルを測定した。ブロモクリプチンは血漿から抽出し、サンプルの解析はＨＰＬＣ法により標準に対して行った。バイオアベイラビリティデータはＣ_maxの％で表す。
【０３７２】
血漿ブロモクリプチン抽出法
２５０μＬの血漿を１２５μＬの０．５Ｍ ＮＨＣｌバッファー（ｐＨ９．２）及び９００μＬのヘキサン／１−ブタノール（５／１）と混合した。この混合物をボルテックスし（３分間）、遠心分離した（１０００×ｇ、３分間）。上清を新しいチューブ一式に移した後、２５０μＬの０．０２５Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄をチューブに添加した。混合物を再度ボルテックスし（３分間）、遠心分離した（１０００×ｇ、３分間）。上部有機相を吸引した後、５００μＬのジクロロメタンと１５０μＬのＮＤＣｌバッファーを添加し、その後ボルテックス及び遠心分離を行った。上部水層を吸引除去し、底部層を５５℃で濃縮した。乾燥後、残渣はＨＰＬＣで解析を行うまで−７０℃で保存した。
【０３７３】
後述のように、本発明の非経口投与形態物によって、動物モデル系においてピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線が得られた。更に、このバイオアベイラビリティの例からは、予想通りに、医薬製剤の特定の成分を操作することによってバイオアベイラビリティ曲線の形状が操作可能であることが分かった。
【０３７４】
ＨＰＬＣ解析
上述の抽出物を５０μＬの５０％エタノールに溶解した。１０又は１５μＬを注入し、ＨＰＬＣ解析を行った。
条件：
移動相：０．１Ｍリン酸二カリウム（ｐＨ７．５）：アセトニトリル（１：１）
流量：０．４ｍＬ／分
カラム：Ｃ₁₈３ｕｌ、１００×２ｍｍ
検出器：ＵＶ（３００ｎｍ）
実行時間：２×ブロモクリプチンの保持時間
【０３７５】
バイオアベイラビリティデータ解析
バイオアベイラビリティはＣ_maxの％で表す。データは処理群当りで得た最適曲線を示す。
【０３７６】
製剤２３Ｓ及び２４Ｓと組合せ３０ＤＬのバイオアベイラビリティ結果
２３Ｓ製剤のバイオアベイラビリティは、薬物の粘膜投与から３０分以内の血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークと、その直後の血漿中レベルの低下によって特徴付けられた。シクロデキストリンを２３Ｓ製剤に添加し、生体接着性と浸透性を向上させて２４Ｓ製剤を調製した場合、そのバイオアベイラビリティは、薬物の粘膜投与から３０分以内に血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークが現れた後、ドーパミン作動薬レベルがＣ_max濃度の約＞５０％となるプラトーが２．５〜４．５時間続くことによりＣ_maxが２３Ｓ製剤と比べて２〜３倍大きいピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線が得られることによって特徴付けられた。
【０３７７】
３０ＤＬ製剤は錠剤であり、２３Ｓ製剤の半分と２４Ｓ製剤の半分を一緒にして単一投与製剤としたものである。この「ハイブリッド」は、２３Ｓとよく似たバイオアベイラビリティを示したが、これは、ドーパミン作動薬に対するシクロデキストリンの比が低すぎてドーパミン作動薬の生体接着性や組織浸透性が得られなかったためだと思われる。
【０３７８】
【表５１】

【０３７９】
製剤３２Ｆ及び３３Ｓのバイオアベイラビリティ結果
３２Ｆ製剤のバイオアベイラビリティは、粘膜投与後３０〜９０分以内に血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークが現れた後、血漿中ドーパミン作動薬レベルがＣ_maxの約≧５０％となるプラトーが最大３．５時間続くことによって特徴付けられた。この製剤は、２３Ｓと２４Ｓとの間のバイオアベイラビリティ曲線を示したが、これは、生体接着剤に対するドーパミン作動薬の比（３２Ｆ対２３Ｓ）に起因してこれらの製剤のインビトロ溶解プロファイルや成分特性から予想した通りであった。
【０３８０】
３３Ｓ製剤（即ち、３２Ｆ製剤＋シクロデキストリン）のバイオアベイラビリティ曲線は、粘膜投与から６０〜９０分以内に血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークが現れた後、血漿中ドーパミン作動薬レベルがＣ_maxの約≧５０％となるプラトーがＴｍａｘ後に最大３．５時間続くことによって特徴付けられた。また、３３Ｓ製剤においては、Ｃ_maxが３２Ｆ製剤と比べて２〜３倍上昇した。このような知見は、製剤内へのシクロデキストリン配合の作用（即ち、インビトロでの錠剤溶解の遅延、及びインビボでの有効剤の組織浸透の増大）と再度一致した。
【０３８１】
【表５２】

【０３８２】
製剤３５Ｆ及び４０ＳｕＦのバイオアベイラビリティ結果
３５Ｆ製剤のバイオアベイラビリティは、血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークが粘膜投与後１８０分で現れ、Ｃ_maxの約＞５０％であるレベルのプラトーがその後６０分間続いた後、血漿中ドーパミン作動薬レベルが低下することによって特徴付けられた。３５Ｆ製剤においては、ａ）生体接着剤に対する有効剤の比を増大させると共に、ｂ）２３Ｓ製剤からクエン酸をアスコルビン酸によって置換した。２３Ｓ製剤に対するこれらの操作の各々は、本願で上述したように、インビトロでの有効剤の溶解速度を遅らせることが分かった（即ち、３５Ｆのバイオアベイラビリティ曲線はそのインビトロでの溶解特性と一致した）。３５Ｆ製剤内でのこのような操作は、インビボでの有効剤の放出や吸収を過度に促進させ得る２３Ｓ製剤に対する他の如何なる追加事項にも対抗するように為すことができ、そのバイオアベイラビリティは２３Ｓ製剤の約２倍であった。
【０３８３】
４０ＳｕＦ製剤は、薬物の粘膜投与から３０分以内の急速なドーパミン作動薬レベルのピークと、その直後の血漿中レベルの急激な低下（即ち、レベルのプラトーが存在しない）によって特徴付けられた。４０ＳｕＦ製剤のバイオアベイラビリティは２３Ｓ製剤と比べて約３〜５倍高かった。４０ＳｕＦ製剤を用いて、Ｔ_maxに達する時間は遅れるが、それ以外はドーパミン作動薬のピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線や治療効果を得る上で好ましい製剤のインビボＴ_maxを低下させることができる。
【０３８４】
【表５３】

【０３８５】
実施例１９：粘膜、経皮及び皮下投与送達経路に関して試験した製剤３４ｇｅｌ
３４ｇｅｌ製剤のバイオアベイラビリティは、ドーパミン作動薬レベルのピークがその非経口投与（粘膜、経皮又は皮下投与）後６０〜９０分以内で現れた後、Ｃ_maxの約≧５０％である血漿中レベルのプラトーが最大１．５〜３時間続いたことによって特徴付けられた。この製剤は、粘膜投与、経皮投与又は皮下投与であっても、ピーク−プラトーバイオアベイラビリティプロファイルを示す。また、このブロモクリプチン製剤は、１日の適切な時間に非経口投与を行うと、以前に同じ動物モデル系において代謝障害の治療に用いた従来のブロモクリプチン製剤（実施例３０〜３１参照）と比べて、非常に望ましく、驚くほど効果的に代謝障害の改善をもたらした。この以前の製剤は、幾つかの理由（例えば、安定性が非常に悪く、投与部位で厄介な副作用が生じるため、治療には使用できない等）から医薬用途には不適切であった。
【０３８６】
【表５４】

【０３８７】
実施例２０：肥満、耐糖能障害及びインスリン抵抗性の動物モデルにおける非経口製剤からのブロモクリプチンの血中レベル
エタノール−水溶媒（３０：７０）に溶解したブロモクリプチンをシリアンハムスターのインスリン抵抗性状態を抑制するために先に示した用量（５ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内投与した際の血漿中レベルを、本発明の上述した製剤を非経口（粘膜、経皮又は皮下）投与後の同じ動物モデルにおける血漿中ブロモクリプチンレベルと比較した。本発明のブロモクリプチン製剤（特に、３２Ｆ、３３Ｓ、２６Ｓ、３４Ｇｅｌ、３５Ｆ及び４０ＳｕＦ製剤）をシリアンハムスターに粘膜、経皮又は皮下投与（１０〜２０ｍｇ／ｋｇ）すると、血中ブロモクリプチンレベルは、先の製剤（エタノール／水媒体に溶解）を動物に腹腔内投与（５ｍｇ／ｋｇ）した場合と同様であった。従って、本発明の製剤を非経口経路で送達し、代謝疾患を有する動物モデルの代謝障害を抑制するのに必要なドーパミン作動薬の治療有効用量を得ることができる。
【０３８８】
実施例２１：１６週齢ＳＨＲラットにおける体重増加、血漿インスリンレベル、インスリン感受性及び血圧に及ぼす３４Ｇｅｌのインビボ作用
１６週齢の雄性自発性高血圧ラット（ＳＨＲ）の処理を毎日、製剤３４Ｇｅｌと３０％エタノール媒体の非経口注入（１０ｍｇ／ｋｇ体重）（ｎ＝１００）又は３０％エタノール媒体（ｎ＝１０）によって７日間、これらのラットにおける日常の自発運動活性の開始時（最初の消灯時）に行った。血圧、血漿グルコースレベル及び血漿インスリンレベルを測定し、血漿グルコースレベル及び血漿インスリンレベルからインスリン感受性を求めた。媒体対照に対し、３４Ｇｅｌ処理によって、インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）が１２から２．６５に低下し（図１）、高インスリン血症が抑制され（２．４〜０．５ｎｇ／ｍＬ）（図２）、収縮期血圧及び拡張期血圧が低下し（各々２５ｍｍＨｇ低下）（図３）、体重がベースラインから５０ｇ変化し（対照ラットの場合、１８ｇの増加）（図４及び５）、血漿エンドセリン−１レベルが４７％低下した（図６）。これらの結果から、１日の所定時間に３４Ｇｅｌを非経口投与することによって、血漿中レベルのピークが９０分以内で現れた後、Ｃ_maxの≧５０％である血漿中レベルが少なくとも６０〜９０分間続くブロモクリプチンのバイオアベイラビリティ曲線が得られ、代謝疾患が十分に確立されたＳＨＲラットモデルにおいて代謝障害が改善（抑制）されることが分かった。
【０３８９】
本願で上述した理想的なピーク−プラトー曲線をもたらさない製剤と比べて、３４Ｇｅｌの場合、同じ代謝疾患の動物モデルに１日の同じ時間に非経口投与すれば、等しい投与量で高インスリン血症、インスリン抵抗性及び体重増加に対してより大きく作用した（Diabetes 57Suppl 1, A176、2008）。ピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線をもたらすドーパミン作動薬製剤を毎日所定時間に非経口投与することによって、ＳＨＲラットにおいて心血管疾患の複数の危険因子（例えば、高インスリン血症やインスリン抵抗性、血圧、体重増加、血漿エンドセリン−１レベル）を同時に抑制することができる。これらの結果は、心血管疾患の治療（抑制）における上述の療法の役割を支持する。
【０３９０】
実施例２２：非経口ブロモクリプチン製剤の安定性
水分吸収用乾燥剤を含む低密度ポリエチレン容器内にブロモクリプチン製剤を入れ、５０℃、相対湿度６０％で５日間保った。次に、この製剤をＨＰＬＣ解析用に用意し、ブロモクリプチン及びブロモクリプチニン（即ち、ブロモクリプチンの主な分解物）量の解析をブロモクリプチン及びブロモクリプチニンの標準試料に対して行った。
【０３９１】
上述のように５０℃／６０％相対湿度環境に５日間曝露させた後、２４Ｓ、３２Ｆ及び３３Ｓ製剤中のブロモクリプチニンレベルは全て２％未満であった。４℃の場合、これらの製剤におけるブロモクリプチニンの生成は１％未満であった。ブロモクリプチンは熱や湿気に対して非常に不安定であるため、このような条件下では通常、その分解が誘導され、得られるブロモクリプチニンのレベルが上昇する。上述の５０℃、６０％相対湿度におけるブロモクリプチン製剤安定性試験の結果から、これらの製剤が室温（２５℃）及び湿度条件下で長期間に亘って安定である可能性があることが分かる。
【０３９２】
錠剤製剤についての考察
口腔ドーパミン作動薬製剤の溶解プロファイルに対する数種類の賦形剤の影響については、様々な口腔／舌下／粘膜用錠剤製剤（７Ｓ〜２４Ｓ製剤）の溶解曲線を以下のように比較することによって容易に理解することができる。先ず、急速（短い）Ｔ_max（約１〜９０分）の後にＣ_maxの５０％〜１００％でプラトーが持続（約６０〜３６０分間）するインビボ薬物動態プロファイル（望ましいピーク−プラトーＰＫプロファイル）を得るため、製剤によって（スロープＡの）高速溶解（及び吸収）の後に（スロープ＜Ａの）低速で一定の溶解（及び吸収）（望ましい放出プロファイル）を行うことができる。プロソルブ（ミクロセルロース充填剤）やBenecel（登録商標）（生体接着剤、ドーパミン作動薬放出マトリックス）の賦形剤の錠剤中レベルを上昇させて（初期及び後期の）溶解速度を低下させる。これに対し、クエン酸やPharmaburstの賦形剤によって、ドーパミン作動薬の初期溶解速度及び全溶解速度がそれぞれ促進される。このような状況下で、７Ｓ製剤にクエン酸を添加し、そのBenecel（登録商標）レベルを低下させると、９Ｓのように、ドーパミン作動薬の全溶解速度が上昇しながら、望ましい初期高速溶解とそれに続く低速の一定溶解が維持されることを示した。また、錠剤中のプロソルブレベルを上昇させると、全溶解速度は実質的に低下する（８Ｓ製剤）。１０Ｓのようにシクロデキストリンを９Ｓ製剤に添加すると、この望ましい放出プロファイルを更に向上させながら、製剤の吸収特性を高めることができる。１１Ｓ製剤のように９Ｓ錠剤中のクエン酸レベルを更に上昇させると、製剤の初期バースト放出が顕著に高まって最初の３０分で約４０％が放出し、その後、２１０分間に亘って低速で一定の放出が続く。この望ましい放出プロファイルは、１２Ｓのようにシクロデキストリンを添加することによって更に向上し、また、製剤の吸収特性も向上する。Explotab（登録商標）崩壊剤の代わりにPharmaburstを用いた場合、崩壊時間は促進される（約１５分から５分）。この崩壊促進は、患者の使用のコンプライアンスに追加し、また、それを容易にする錠剤の口腔／舌下／粘膜投与に関する望ましい特性である。また、Pharmaburstを用いることによって、製剤の全溶解プロファイルも促進される。ドーパミン作動薬の初期高速放出に続いて低速放出が持続する一般的な特性に従う正確な所望の放出プロファイルは、上述の放出速度（初期の高速放出や二次的な持続的低速放出）に影響を及ぼし、それを調節する賦形剤に対してわずかに調整を行って得られることが分かり得る。プロソルブ（ミクロセルロース充填剤）やBenecel（登録商標）（生体接着剤、ドーパミン作動薬放出マトリックス）の賦形剤の錠剤中レベルを上昇させて（初期及び後期の）溶解速度を低下させる。これに対し、クエン酸やPharmaburstの賦形剤によって、ドーパミン作動薬の初期溶解速度及び全溶解速度がそれぞれ促進される。１１Ｓ及び１２Ｓ製剤は所望の製剤放出プロファイルを示す。更に、この製剤によって、ドーパミン作動薬の同時併用（例えば、単一錠剤製剤内のドーパミンＤ１及びＤ２受容体作動薬）の状況下においても複数のドーパミン作動薬の溶解が非常に類似し得ることが分かった。また、このドーパミン作動薬製剤に他の代謝障害治療剤を添加することが可能である。このような添加の場合、後述の方法を用いてドーパミン作動薬放出プロファイルを改善又は促進するためにベース製剤に対する調整が必要なこともあるし、必要でないこともある。
【０３９３】
２３Ｓ及び２４Ｓ製剤も１１Ｓ及び１２Ｓ製剤とは異なるが、望ましい放出プロファイルを示す。１１Ｓ及び１２Ｓ製剤と比べて、２３Ｓ及び２４Ｓ製剤はそれぞれ、崩壊時間が短縮するという有益な特性を示すが、これは言い換えると、日中の望ましい投与時間帯における生物学的吸収表面（例えば、粘膜外層や細胞膜）に対する有効剤の利用能が上昇し、従って、この時間におけるバイオアベイラビリティが上昇する。崩壊時間が更に速くなると、患者の薬物投与のコンプライアンスも向上する。また、Pharmaburstに対するExplotab（登録商標）の比を変えると共に、錠剤中のBenecel（登録商標）及びプロソルブのレベルを調整することによって、１１Ｓ／１２Ｓ製剤と２３Ｓ／２４Ｓ製剤の中間のドーパミン作動薬放出プロファイルが得られることが分かり得る。このようなハイブリッド製剤によって、所望のドーパミン作動薬製剤の「微調整」を行うことができ、所望のＰＫプロファイルを得ることができる。
【０３９４】
２３Ｓ及び２４Ｓ製剤を用いて更に検討した結果、これらの錠剤製剤内の生体接着剤レベルをその最高レベルで最適化して有効剤の生体接着性を支持しながらも、有効剤の急速なバースト放出が可能であることが分かった。このレベル（全錠剤重量に基づく割合）を上昇させると有効剤の溶解時間が遅くなるが、レベルの低下は溶解時間に影響を及ぼさない。従って、２３Ｓ及び２４Ｓ製剤の生体接着剤、有効剤及び他の成分の相対量を最適化して所望のピーク−プラトーバイオアベイラビリティプロファイルや粘膜生体接着性を得て、組織吸収を促進させる。更に、２３Ｓ錠剤内で有効剤レベルを錠剤当り１ｍｇから３ｍｇに増大させても錠剤の溶解特性は変化しないため、この２３Ｓバックグラウンド製剤において非経口ドーパミン作動薬の様々な投与強度が得られることも示し得る。しかし、２４Ｓ製剤において有効剤のレベルを錠剤当り１ｍｇから３ｍｇまで増大させる際、溶解プロファイルは促進される。生体接着剤と共にシクロデキストリンや他の浸透化剤を含む製剤（３３Ｓ）においては、シクロデキストリン／生体接着剤レベルに対する有効剤のレベルを上昇させることによって有効剤の放出を促進することができる。また、この新しい製剤（３３Ｓ）は幾つかの望ましい特性を示すが、例えば、錠剤の崩壊が速く、最適量の生体接着剤が存在するため、有効剤が所望の吸収部位に局在し（例えば、腸に存在する経口−非経口投与製剤用有効剤が低減）、有効剤が急速に放出された後、直線的な低速放出が続き（ピーク−プラトー溶解曲線）、浸透化剤の存在によって有効剤の組織吸収が増大する。このコンテクストにおいては、より強力な生体接着性を有する異なる崩壊剤（例えば、キサンタンガム）に換えることによって錠剤内での有効剤の放出プロファイルを抑制することができる。
【０３９５】
製剤内の有効剤の放出を更に促進させるために、崩壊剤としてPharmaburstの代わりに発泡剤／Pharmaburst組合せ形成成分を用いながら、他の成分は２３Ｓ製剤と同様にして錠剤を構築した。この特定の製剤においては、Pharmaburst比較製剤（２３Ｓ）と比べて、錠剤の崩壊時間が促進されると共に、錠剤からの有効剤の溶解時間が促進された。従って、１１Ｓ製剤の崩壊剤を調整することによって、高速バーストピークに続いて有効剤が低速放出される所望のバイオアベイラビリティプロファイルを有する錠剤製剤の崩壊時間及び溶解時間が調整可能であることが分かり得る。１１Ｓの崩壊剤（Explotab（登録商標））をPharmaburst（２３Ｓの場合）に換えると、崩壊時間及び溶解時間は促進され、また、Pharmaburst崩壊剤をEffersoda／Pharmaburstの組合せに換えると（４０ＳｕＦの場合）、崩壊時間及び溶解時間は更に促進される。崩壊時間及び溶解時間を促進させる他の方法は、製剤にクエン酸を添加することである。製剤の崩壊時間及び溶解時間を促進させる更に第３の方法は、製剤のシクロデキストリン成分に対する有効剤の比を増大させることである。これに対し、より多くのシクロデキストリン成分を製剤に添加するか、又は製剤内でクエン酸をアスコルビン酸に換えるか、又は崩壊剤／生体接着剤系においてBenecel（登録商標）−ＰＶＰからキサンタンガムに換えることによって製剤からの有効剤の溶解時間を抑制することができる。
【０３９６】
このような製剤の場合、ドーパミン作動薬の所望のピーク−プラトー放出プロファイルが得られ、非経口であるため、初回通過代謝が排除されると共に胃腸ドーパミン受容体への最初の結合が排除されることによってＧＩ副作用が抑制され、また、長期（例えば、１２〜２４時間）の徐放製剤ではないため、ドーパミン作動薬の所定時間投与に用いることができ、適切に投与すれば代謝疾患の治療に用いることができ、医薬として実用し得る程に安定である。これらの検討から得た基本的な知見は、上述の製剤変更手段によって特定の製剤の溶解プロファイルに為される変更は、言い換えれば、有効剤のインビボ薬物動態プロファイルの変更であるということである。例えば、インビトロ溶解において有効剤の放出が促進又は抑制された場合、インビボでの有効剤の吸収もそれぞれ促進又は抑制される等である。全体においては、上述の実施例によって、製剤の溶解プロファイルや崩壊時間を調整しながら、望ましい急速なバースト溶解ピークとそれに続く製剤からの有効剤の低速で直線的な放出を維持する手段が提供される。このような上述の方法を用いて、製剤の他の成分（例えば、有効剤の吸収を促進又は抑制することによって製剤のバイオアベイラビリティプロファイルに影響を与えるために用いる他の浸透化剤）の作用を補償するのに必要となり得る製剤の溶解及び崩壊パラメータにおける調整を行うことができる。また、上述の実施例によって、インビトロでの所望の有効剤の溶解とインビボでの有効剤の薬物動態プロファイルをもたらす他の製剤を構築し調製するために用いることのできる製剤内における基本的な製剤要素や物理科学原理、特定の成分に対する操作が教示されることが分かり得る。換言すれば、上述の実施例には、有効剤（ドーパミン作動薬）の急速バーストピークの時間や大きさを調整すると共に、製剤から低速で放出される溶解相を調整するための方法が記載されている。
【０３９７】
実施例２３：メントール増強錠剤
メントール増強錠剤（４６Ｔ）の製造は、３３Ｓベース製剤を用い、味覚増強剤及び浸透増強剤としてメントールを添加して行った。メントールの添加によって、ドーパミン作動薬であるブロモクリプチンの薬物放出速度が３３Ｓ製剤と比べて低下した。しかし、インビボにおいては、この低速溶解がメントールの浸透増強特性で相殺され、３３Ｓ製剤で見られた所望のピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線が得られると共に、ドーパミン作動薬の吸収が増強されるという付加価値が得られた。
【０３９８】
【表５５】

【０３９９】
５０ｍＬのチューブミキサーにメントールとクエン酸を投入した。この混合物を３００ｒｐｍで１０分間攪拌した。ブロモクリプチンを１０分間混合した後、ポリビニルピロリドンを添加した。Benecel（登録商標）を添加し、１０分間混合した。Cavitronを添加し、１０分間混合した。次に、Pharmaburstを添加し、３０分間混合した。この混合物とステアリン酸マグネシウムを別々に４０メッシュ篩から押し出した後、２分間互いに混合した。ＴＤＰプレス（４，０００Ｐｓｉ）を用い、乾燥顆粒混合物をプレスして均一な錠剤とした（５ｍｍダイ、７０〜７５ｍｇ）。
【０４００】
【表５６】

【０４０１】
【表５７】

【０４０２】
経粘膜フィルム製剤例
実施例２４：ヒドロキシプロピルセルロースのエタノール溶解性形態（Klucel（登録商標）ＬＦ）を用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム製剤
ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンコポリマーを用いてドーパミン作動薬の経粘膜投与用フィルム剤を調製した。フィルム剤の生体接着性を高めるため、Klucel（登録商標）ＬＦを用いた。Klucel（登録商標）ＬＦを用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム投与形態物（４１フィルム、４２フィルム）は以下のように調製した。
【０４０３】
【表５８】

【０４０４】
ベース組成物の調製は、シールスクリューキャップを有する２Ｌの目盛付きパイレックス（登録商標）瓶内でKollidon 90F、Kollidon VA64及びPEG400をエタノールに添加して行った。これらの成分は、Stovallロープロファイルローラーを用い、室温にて中速で２４時間混合した。この手順によって透明で均一な粘性溶液が得られ、これを貯蔵液として４℃で保存した。
【０４０５】
シールスクリューキャップを有する２００ｍＬの目盛付きパイレックス（登録商標）瓶内でKlucel（登録商標）をベース組成物に添加した。４２フィルムの場合には、グリセロールとシクロデキストリンを更に添加した。これらの成分は、Stovallロープロファイルローラーを用い、室温にて中速で２４時間混合した。この手順によって透明で均一な粘性溶液が得られ、これを貯蔵液として４℃で保存した。
【０４０６】
最終製剤の調製は、エタノールにクエン酸を溶解し、溶液を簡単に加熱及び超音波処理することによって行った。クエン酸溶液にブロモクリプチンを添加し、この溶液を５分間超音波処理して白色スラリーを得た。スラリーをベース組成物に添加し、１０分間超音波処理して透明な流動ゲルを得て、これをフィルムキャスティングに用いた。
【０４０７】
Scotchpack 1022 3M離型ライナーをガラスプレート（約８×１２インチ）に固定した。ライナーは水と洗浄剤で予備洗浄してフィルムの脱湿潤を調節した。Flow Scientific層流ボックス内でＧＡＲＤＣＯマニュアルアプリケータを用い、２０ミル（０．５１ｍｍ、湿潤厚さ）のフィルムをライナー上にキャストした。フィルムを２０分間セット、緩和させた後、エアフローを行った。エアフローは３０分間行った。約１時間後、フィルムが粘着性はまだ非常に高いが十分に形作られている間に、送風機を用いて温風を３０分間流した。表面温度が約６０〜７０℃となるように送風機を調整し、ブロモクリプチンの加熱や起こり得る分解を最小限に抑えた。その後の乾燥は、Drierite（登録商標）で満たした真空デシケーター内にフィルムを入れて４８時間行った。
【０４０８】
【表５９】

【０４０９】
ＨＰＬＣによってパッチ剤サンプルの短期安定性試験（２４時間及び５〜１０日間）を行った結果、ブロモクリプチン製剤の安定性が高く、分解物が生じないことが分かった。
【０４１０】
【表６０】

【０４１１】
実施例２５：高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Benecel（登録商標）ＭＰ８４４）を用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム製剤
本実施例においては、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標）LF）の代わりにBenecel（登録商標）MP844（即ち、高分量グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース）を生体接着剤として用いた。Benecel（登録商標）MP844を用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム投与形態物（４３フィルム〜４５フィルム）は以下のように調製した。
【０４１２】
【表６１】

【０４１３】
ベース組成物の調製は、シールスクリューキャップを有する２Ｌの目盛付きパイレックス（登録商標）瓶内でKollidon 90F、Kollidon VA64及びPEG400をエタノールに添加して行った。４５フィルムの場合には、グリセロールも添加した。これらの成分は、Stovallロープロファイルローラーを用い、室温にて中速で２４時間混合した。この手順によって透明で均一な粘性溶液が得られ、これを貯蔵液として４℃で保存した。
【０４１４】
最終製剤の調製は、エタノールにクエン酸を溶解し、溶液を簡単に加熱及び超音波処理することによって行った。クエン酸溶液にブロモクリプチンを添加し、この溶液を５分間超音波処理して白色スラリーを得た。スラリーをベース組成物に添加し、１０分間超音波処理して透明で不安定なゲルを得た。Benecel（登録商標）をゲルに添加し、１０分間超音波処理した。得られたスラリーをポリトロンホモジナイザーによって５，０００ｒｐｍで３分間ホモジナイズし、その後直ちにキャスティングに用いた。
【０４１５】
Scotchpack 1022 3M離型ライナーをガラスプレート（約８×１２インチ）に固定した。ライナーは水と洗浄剤で予備洗浄してフィルムの脱湿潤を調節した。Flow Scientific層流ボックス内でＧＡＲＤＣＯマニュアルアプリケータを用い、２０ミル（０．５１ｍｍ、湿潤厚さ）のフィルムをライナー上にキャストした。フィルムを２０分間セット、緩和させた後、エアフローを行った。エアフローは３０分間行った。約１時間後、フィルムが粘着性はまだ非常に高いが十分に形作られている間に、送風機を用いて温風を３０分間流した。表面温度が約６０〜７０℃となるように送風機を調整し、ブロモクリプチンの加熱や起こり得る分解を最小限に抑えた。その後の乾燥は、Drierite（登録商標）で満たした真空デシケーター内にフィルムを入れて４８時間行った。
【０４１６】
【表６２】

【０４１７】
ＨＰＬＣによってパッチ剤サンプルの短期安定性試験（２４時間及び５〜１０日間）を行った結果、ブロモクリプチン製剤の安定性が高く、分解物が生じないことが分かった。
【０４１８】
【表６３】

【０４１９】
実施例２６：動物モデルにおける経粘膜製剤由来ブロモクリプチンの血中レベル
本発明の経粘膜投与形態物（４１フィルム〜４５フィルム）をシリアンハムスターに投与し、ドーパミン作動薬のインビボバイオアベイラビリティについて示した。シリアンハムスターの大きな食物貯蔵嚢は、化合物や医薬製剤の粘膜輸送を研究するには理想的な生物学的組織である。各シリアンハムスター（１群当りｎ＝８）に４ｍｇのブロモクリプチンを投与した。血液サンプルの採取は、フィルム剤投与前と投与後３０〜３００分の所定の時間間隔で行い、血漿中ブロモクリプチンレベルを測定した。実施例１８に記載のように、ブロモクリプチンは血漿から抽出し、サンプルの解析はＨＰＬＣ法により標準に対して行った。バイオアベイラビリティデータはＣ_maxの％で表す。データは１処理群当りで得た最適曲線を表す。
【０４２０】
製剤４１フィルム〜４５フィルムのバイオアベイラビリティ結果
経粘膜フィルム製剤のバイオアベイラビリティは、薬物の粘膜投与から３０分以内の血漿中ブロモクリプチンレベルのピークと、その直後の血漿中レベルの低下によって特徴付けられた。４１フィルム、４２フィルム、４３フィルム、４４フィルム及び４５フィルム製剤のＣ_max値はそれぞれ、１５．２、３６．１、３．８、１７．６及び１０．７ｎｇ／ｍＬ血漿であった。シクロデキストリン型分子を４２フィルムに添加した。シクロデキストリン型分子によってドーパミン作動薬であるブロモクリプチンの吸収が高まった一方で、驚くべきことに、４１フィルム（即ち、シクロデキストリン型分子を含んでいないことを除けば４２フィルムと同様の製剤）では２４０分であったＴ_maxが６０分に短縮された。一般にシクロデキストリン型分子を錠剤製剤に添加するとドーパミン作動薬の放出が抑制されるため、この結果は驚くべきことである。
【０４２１】
本発明の経粘膜フィルム剤によって、望ましいドーパミン作動薬のピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線が動物モデルにおいて得られた。特に４２フィルム及び４３フィルム製剤の場合には、望ましいブロモクリプチンのピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線が得られた。このようなバイオアベイラビリティの例からは、予想通りに、フィルム製剤の特定の成分を操作することによってバイオアベイラビリティ曲線の形状が操作可能であることが分かる。Kollidonに対するKlucel（登録商標）の比の変更やフィルム製剤へのシクロデキストリン型分子の添加（即ち、４２フィルム製剤に為された調整）によってドーパミン作動薬のバイオアベイラビリティを調整し、ドーパミン作動薬レベルのピークを９０分以内にすると共にドーパミン作動薬レベルのプラトーを約６０〜２４０分間持続させることができる。このようなバイオアベイラビリティ曲線は代謝疾患の治療に有用である。
【０４２２】
また、吸収を抑制するためにBenecel（登録商標）をKlucel（登録商標）／シクロデキストリン製剤（４２フィルム）に添加し、４４フィルムや４５フィルムに対してBenecel（登録商標）が行ったようにドーパミン作動薬の吸収ピーク後のプラトー時間を拡大することによって、フィルム製剤におけるドーパミン作動薬のインビボバイオアベイラビリティを調整することも可能である。更に、浸透増強剤（例えば、脂肪酸）や生体接着剤を本発明のフィルム製剤に添加することによって、バイオアベイラビリティを高め、本発明の望ましいピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線を得ることができる。
【０４２３】
【表６４】

【０４２４】
実施例２７：オレイン酸を用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム製剤
４２フィルム製剤にオレイン酸を浸透増強剤として添加し、４７フィルムを形成した。オレイン酸を添加しても４２フィルムの薬物放出特性はさほど変化しなかった。
【０４２５】
【表６５】

【０４２６】
製剤４２フィルムで記載したように調製を行ったが、超音波処理工程の前に最終製剤へオレイン酸を添加した。
【０４２７】
【表６６】

【０４２８】
ＨＰＬＣによってパッチ剤サンプルの短期安定性試験（２４時間及び５〜１０日間）を行った結果、ブロモクリプチン製剤の安定性が高く、分解物が生じないことが分かった。
【０４２９】
【表６７】

【０４３０】
実施例２８：リスリド及び／又はＳＫＦ−３８３９３を用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム製剤
ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンコポリマーを用いてリスリド及び／又はＳＫＦ−３８３９３の経粘膜投与用フィルム剤を調製した。フィルム剤の生体接着性を高めるため、Klucel（登録商標）ＬＦを用いた。この新しい製剤の薬物放出特性は、ドーパミン作動薬としてブロモクリプチンを含む４２フィルムと本質的に同じであった。
【０４３１】
【表６８】

【０４３２】
リスリド及びＳＫＦ−３８３９３の一方又は両方をブロモクリプチンの代わりに添加した以外は、製剤４２フィルムで記載したように調製を行った。
【０４３３】
【表６９】

【０４３４】
ＨＰＬＣによってパッチ剤サンプルの短期安定性試験（２４時間及び５〜１０日間）を行った結果、ブロモクリプチン製剤の安定性が高く、分解物が生じないことが分かった。
【０４３５】
【表７０】

【０４３６】
実施例２９：皮下油性製剤
５０ｍｇのブロモクリプチンを４０メッシュ篩を通過させ、２０ｍＬのシンチレーションバイアル内に入れ、１ｇのポリソルベート８０に懸濁させた。この懸濁液を１５分間超音波処理し、定期的にバイアルを手で振って壁への付着物を溶解させるようにした。ブロモクリプチンは徐々に溶解して透明な溶液となり、凝集物は殆ど残らなかった。この溶液にゴマ油を添加し、溶液を１０分間超音波処理した。得られた半透明で均一なブロモクリプチンエマルジョン（約０．０５％）は、一旦滅菌フィルターを通過させてから非経口投与に用いることができた。
【０４３７】
投与直前にはエマルジョンを十分に振るとよい。０．５ｍｇのブロモクリプチンを送達させるには約１００ｍｇのエマルジョンの投与を必要とする。文献密度データによると、ゴマ油は０．９ｇ／ｃｍ³、ポリソルベート８０は１．０８ｇ／ｃｍ³であり、これは約１１０μＬの体積に相当する。この調製液にクエン酸を添加して、ドーパミン作動薬の安定性及びその血液循環内への吸収を高めることができる。
【０４３８】
組成物ＶＳ−４９ＳＣは約１０％のポリソルベート８０を含む。
【０４３９】
安定性の研究
調製直後に顕微鏡検査を行ったが、油とポリソルベート８０の分離相の液滴は観察されなかった。観察限界は約５ミクロンであった。しかし、室温で２〜３日間静置させた後、エマルジョンは二成分層に分離した。手で激しく振るか、又は超音波処理することによって見かけ上の均一化を行うことができる。
【０４４０】
本発明の範囲は本明細書に記載の具体的な実施形態では限定されない。実際、本明細書に記載した以外の本発明の様々な変更は、上述の説明や添付図面から当業者には明らかであろう。このような変更は添付された特許請求の範囲内にあるものとする。
【０４４１】
また、全ての値は概数値であり、説明のために提供されたものであることは理解されるであろう。本明細書に引用され論じられた全ての参考文献は、各参考文献が個々に援用されたかのように、その全内容を同程度に本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のドーパミン作動薬と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む安定な非経口投与形態物であって、次の薬物動態プロファイル、即ち、
ａ）Ｔ_maxが非経口投与形態物の投与後約１〜約９０分であり、
ｂ）血漿中薬物濃度プラトーがＣ_maxの少なくとも５０％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であるプロファイルを示す非経口投与形態物。
【請求項２】
前記血漿中薬物濃度プラトーの約２４０〜約４８０分以内に血漿からドーパミン作動薬の少なくとも約９０％が除去される薬物動態プロファイルを示す、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項３】
前記Ｔ_maxは非経口投与形態物の投与後約５〜約９０分である、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項４】
前記Ｔ_maxは該投与形態物の投与後約５〜約９０分であり、前記プラトーにおいてＣ_max後レベルがＣ_maxの約半分となるのがＴ_maxの約３０〜約１５０分以内である薬物動態プロファイルを示す、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項５】
前記Ｔ_maxは該投与形態物の投与後約５〜約９０分であり、前記プラトーにおいてＣ_max後レベルがＣ_maxの約半分となるのがＴ_maxの約９０〜約３６０分以内である薬物動態プロファイルを示す、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項６】
Ｄ₁ドーパミン作動薬、Ｄ₂ドーパミン作動薬、又はＤ₁ドーパミン作動薬とＤ₂ドーパミン作動薬の組合せを含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項７】
前記少なくとも１種のドーパミン作動薬は、麦角誘導体又は非麦角誘導体の少なくとも１種を含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項８】
前記Ｄ₂ドーパミン作動薬は、ブロモクリプチン、リスリド、テルグリド、ジヒドロエルゴトキシン（ヒデルギン）、ロピノロールやピリベジル、アポモルヒネ、キネロラン、タリペキソール、麦角アルカロイド誘導体及びエルゴリン誘導体から成る群から選択される、請求項６に記載の非経口投与形態物。
【請求項９】
前記麦角アルカロイド誘導体は、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴトキシン、エルゴコルニン及び９，１０−ジヒドロエルゴコルニンから成る群から選択される、請求項８に記載の非経口投与形態物。
【請求項１０】
前記１種以上のドーパミン作動薬はブロモクリプチンを含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項１１】
前記Ｄ₁作動薬は、ドーパミン、アポモルヒネ、フェノルドパム、ＳＫＦ３８３９３、ＳＫＦ７５６７０、ＳＫＦ８２９５７、ＳＫＦ８１２９７、ＳＫＦ８２９５８、ＳＫＦ８２５９８、Ａ７７６３６、Ａ６８９３０及びベンザゼピン類似体から成る群から選択される、請求項６に記載の非経口投与形態物。
【請求項１２】
経鼻、舌下、口腔、経皮又は皮下投与形態物である、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のドーパミン作動薬を合計で約０．０２〜約５０．０ｍｇ含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項１４】
代謝障害又はそのキー要素を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に請求項１に記載の非経口投与形態物を投与して前記代謝障害又はそのキー要素を治療することを含む方法。
【請求項１５】
前記代謝障害又はそのキー要素は、２型糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子又は血管内皮障害増強物質の増加、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、高血圧症、血圧上昇、メタボリックシンドローム、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子の増加及び高血圧症から成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記キー要素は、空腹時高血糖、耐糖能障害、腹囲の増加、内臓脂肪量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期血圧又は拡張期血圧の上昇、食後血漿トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環高凝固状態の増加、動脈硬化、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全等の腎疾患、脂肪肝及び脳血管疾患から成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
被験体は、２型糖尿病、肥満、糖尿病前症、メタボリックシンドローム及び心血管関連炎症因子の増加から選択される少なくとも１種の病態に罹患している、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記非経口投与形態物を投与して心血管関連炎症因子の増加、心血管疾患又は心血管疾患のキー要素を抑制することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
非経口投与形態物の投与においては、前記少なくとも１種のドーパミン作動薬を合計で約０．０２〜約５０．０ｍｇ含む用量を１日１回投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
非経口投与形態物を１日の所定時間に投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記１日の所定時間は、前記被験体と種及び性別が同じ健常な個体の血漿プロラクチンレベルの概日リズムにおける中枢ドーパミン作動性ニューロン活性の概日リズムのほぼ自然１日ピーク時である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
非経口投与形態物は４：００頃〜１２：００頃に投与する、請求項２１の方法。
【請求項２３】
前記投与形態物はブロモクリプチンを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
血漿ノルエピネフリンレベルの上昇を抑制する方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の非経口投与形態物を投与して前記血漿ノルエピネフリンレベルの上昇を抑制することを含む方法。
【請求項２５】
抗高血圧剤、抗炎症剤、抗凝固剤、抗高コレステロール血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高血糖剤又はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を更に含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項２６】
代謝障害又はそのキー要素を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に請求項２５に記載の非経口投与形態物を投与して前記代謝障害又はそのキー要素を治療することを含む方法。
【請求項２７】
非経口投与形態物を１日の所定時間に投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記１日の所定時間は、前記被験体と種及び性別が同じ健常な個体の血漿プロラクチンレベルの概日リズムにおける中枢ドーパミン作動性ニューロン活性の概日リズムのほぼ自然１日ピーク時である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
非経口投与形態物は４：００頃〜１２：００頃に投与する、請求項２８の方法。
【請求項３０】
前記投与形態物はブロモクリプチンを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
０．５〜２０重量％の有効剤と、３〜５０重量％の放出マトリックスと、０．５〜１０重量％の流動促進剤と、７０重量％以下の溶解性増強剤と、２５重量％以下の生体接着性増強剤と、３０重量％以下の浸透増強剤と、９５重量％以下の崩壊剤と、９５重量％以下の充填剤と、６５重量％以下の発泡剤とを含む舌下錠剤投与形態物。
【請求項３２】
０．５〜１０重量％の有効剤と、３〜２０重量％の放出マトリックスと、０．５〜５重量％の流動促進剤と、３０重量％以下の溶解性増強剤と、１０重量％以下の生体接着性増強剤と、２０重量％以下の浸透増強剤と、８５重量％以下の崩壊剤と、８０重量％以下の充填剤と、４５重量％以下の発泡剤とを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３３】
０．５〜５重量％の有効剤と、７〜１５重量％の放出マトリックスと、０．５〜２．５重量％の流動促進剤と、２〜２０重量％の溶解性増強剤と、２〜８重量％の生体接着性増強剤と、１５重量％以下の浸透増強剤と、８２重量％以下の崩壊剤と、７５重量％以下の充填剤と、４５重量％以下の発泡剤とを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３４】
０．５〜５重量％のドーパミン作動薬と、２〜１５重量％のポリビニルピロリドンと、３〜２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、３〜２５重量％のデンプングリコール酸ナトリウム及びカルボキシメチルデンプンナトリウムと、３〜２５重量％のプロソルブと、０．５〜１０重量％のクエン酸と、０．５〜５重量％のステアリン酸と、４０〜８０重量％のマンニトールとを含み、必要に応じて５〜３０重量％のシクロデキストリン型分子を含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３５】
０．５〜４．５重量％のドーパミン作動薬と、２〜６．５重量％のポリビニルピロリドンと、３〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、１〜６重量％のクエン酸と、０．５〜５重量％のステアリン酸と、６０〜９０重量％のPharmaburstとを含み、必要に応じて５〜３０重量％のシクロデキストリン型分子を含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３６】
１〜６重量％のドーパミン作動薬と、２〜１０重量％のポリビニルピロリドンと、３〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、１〜１０重量％のクエン酸と、０．５〜５重量％のステアリン酸と、６０〜９０重量％のPharmaburstとを含み、必要に応じて５〜３０重量％のシクロデキストリン型分子を含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３７】
０．５〜５．０重量％のドーパミン作動薬と、５〜２５重量％のポリビニルピロリドンと、５〜３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、１０〜４０重量％のクエン酸と、０．５〜５重量％のステアリン酸と、３〜２５重量％のPharmaburstと、１０〜６５重量％の重炭酸ナトリウムとを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３８】
１〜３重量％の有効剤と、５〜９５重量％の溶媒と、１〜３０重量％の増粘剤と、０．５〜１０重量％の安定剤と、３５重量％以下の生体接着剤とを含む経皮ゲル投与形態物。
【請求項３９】
０．５〜１０重量％のドーパミン作動薬と、５〜４０重量％のポリエチレングリコールと、４５〜８５重量％のグリセロールと、３〜２５重量％のシリカと、０．５〜５重量％のクエン酸とを含む、請求項３８に記載の経皮ゲル投与形態物。
【請求項４０】
０．５〜１０重量％のドーパミン作動薬と、５〜４０重量％のポリエチレングリコールと、４５〜８５重量％のグリセロールと、３〜２５重量％のシリカと、０．５〜５重量％のクエン酸と、１〜１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、０．５〜１５重量％のポリビニルピロリドンとを含む、請求項３８に記載の経皮ゲル投与形態物。
【請求項４１】
５〜２０重量％の有効剤と、１〜１０重量％のフィルム形成剤と、５〜２０重量％の安定化増強剤と、１０〜９５重量％の生体接着性増強剤と、０〜５０重量％の溶解性増強剤とを含み、必要に応じて１〜１０重量％のオレイン酸を含む経粘膜フィルム投与形態物。
【請求項４２】
２〜２０重量％のドーパミン作動薬と、１０〜５５重量％のKollidon 90Fと、０．５〜１０重量％のKollidon VA64と、０．３〜５重量％のポリエチレングリコールと、１０〜５５重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、０．５〜１０重量％のグリセロールと、３〜３０重量％のシクロデキストリンと、２〜２０重量％のクエン酸とを含み、必要に応じて１〜５重量％のオレイン酸を含む、請求項４１に記載の経粘膜フィルム投与形態物。
【請求項４３】
０．０１〜０．１０重量％の有効剤と、５〜２０重量％の乳化剤と、８０〜９５重量％の油とを含む皮下投与形態物。
【請求項４４】
０．０１〜０．１重量％のブロモクリプチンと、５〜１０重量％のポリソルベート８０と、９０〜９５重量％のゴマ油とを含む、請求項４３に記載の皮下投与形態物。
【請求項４５】
有効剤は１種以上のドーパミン作動薬である、請求項３１〜３３、３８、４１又は４３のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項４６】
有効剤又はドーパミン作動薬は少なくとも１種の麦角アルカロイド誘導体である、請求項３１〜４４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項４７】
少なくとも１種の麦角アルカロイド誘導体はブロモクリプチンである、請求項４６に記載の投与形態物。
【請求項４８】
コレステロール低下剤を更に含む、請求項３１〜４４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項４９】
コレステロール低下剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレスチラミン、シトステロール、エゼチミブ、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ニコチン酸、コレスチポール及びコレセベラムから成る群から選択される、請求項４８に記載の錠剤投与形態物。
【請求項５０】
抗高血圧剤を更に含む、請求項３１〜４３のいずれかに記載の錠剤投与形態物。
【請求項５１】
抗高血圧剤は、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フォノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン、ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール、クロニジン、メチルドパ、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドプリル、ベンザプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、ニトロプルシドナトリウム、グアナベンズ、グアネチジン及びレセルピンから成る群から選択される、請求項５０に記載の錠剤投与形態物。
【請求項５２】
代謝障害又はそのキー要素を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に請求項３１〜４４のいずれかに記載の投与形態物を投与して前記代謝障害又はそのキー要素を治療することを含む方法。
【請求項５３】
前記代謝障害又はそのキー要素は、２型糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子又は血管内皮障害増強物質の増加、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、高血圧症、血圧上昇、メタボリックシンドローム、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子の増加及び高血圧症から成る群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記キー要素は、空腹時高血糖、耐糖能障害、腹囲の増加、内臓脂肪量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期血圧又は拡張期血圧の上昇、食後血漿トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環高凝固状態の増加、動脈硬化、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全等の腎疾患、脂肪肝及び脳血管疾患から成る群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
被験体は、２型糖尿病、肥満、糖尿病前症、メタボリックシンドローム及び心血管関連炎症因子の増加から選択される少なくとも１種の病態に罹患している、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記非経口投与形態物を投与して心血管関連炎症因子の増加、心血管疾患又は心血管疾患のキー要素を抑制することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
非経口投与形態物の投与においては、前記少なくとも１種のドーパミン作動薬を合計で約０．０２〜約５０．０ｍｇ含む用量を１日１回投与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
非経口投与形態物を１日の所定時間に投与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記１日の所定時間は、前記被験体と種及び性別が同じ健常な個体の血漿プロラクチンレベルの概日リズムにおける中枢ドーパミン作動性ニューロン活性の概日リズムのほぼ自然１日ピーク時である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
非経口投与形態物は４：００頃〜１２：００頃に投与する、請求項５９の方法。
【請求項６１】
前記投与形態物はブロモクリプチンを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
血漿ノルエピネフリンレベルの上昇を抑制する方法であって、それを必要とする被験体に請求項３１〜４４のいずれかに記載の非経口投与形態物を投与して前記血漿ノルエピネフリンレベルの上昇を抑制することを含む方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【公表番号】特表２０１１−５１０００３（Ｐ２０１１−５１０００３Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４３１３８（Ｐ２０１０−５４３１３８）
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０００２６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９１５７６
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５１０１９３９９１）ヴェロサイエンス，リミテッド・ライアビリティー・カンパニー (1)
【Ｆターム（参考）】