ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物、および治療方法
式Ｉの化合物、ならびに医薬的に許容される塩および溶媒和物を用いて、アテローム性動脈硬化症および関連する状態を治療する方法が開示される。これらの化合物は、脂質異常症の治療、特に血清ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドの低下、ならびにＨＤＬ値の上昇に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、組成物および脂質異常症に関連する哺乳動物における治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質異常症は、血清脂質が異常な状態である。高いコレステロールおよび低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の正常より高いリスクに関連している。血清コレステロールに影響を及ぼすことが知られている要因には、遺伝的素因、食事、体重、身体的活動の度合い、年齢および性別が含まれる。正常量のコレステロールは、ステロイドおよび胆汁酸などの細胞膜および必須有機分子に不可欠な構成要素であるが、過剰のコレステロールは、心血管疾患の一因となることが知られている。例えば、コレステロールは、冠動脈で蓄積し、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる心血管疾患をもたらすプラークの主成分である。
【０００３】
コレステロールを低下させるための従来の療法には、スタチン（身体によるコレステロール産生を低減する）などの投薬が含まれる。より最近では、血中コレステロールの低下における栄養および栄養補助食品の価値が大きな注目を集めている。例えば、可溶性繊維、ビタミンＥ、ダイズ、ニンニク、ω３脂肪酸およびナイアシンなどの食事性化合物はいずれも大きな注目を集め、研究資金供与を受けている。
【０００４】
ナイアシンまたはニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、臨床試験で冠動脈イベントを減少させる薬物である。ナイアシンは血清中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）値を上昇させる効果のあることが一般に知られている。重要なことに、ナイアシンはまた他の脂質プロファイルに対しても有益な効果を有する。具体的には、ナイアシンは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を低下させる。しかしながら、ニコチン酸の臨床での使用は、フラッシング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）と呼ばれることもある皮膚血管拡張を含むいくつかの有害な副作用のため限定されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血清コレステロール、血清トリグリセリドなどを制御するための従来の手段および代替手段に注目が集まっているにもかかわらず、かなりの割合の人々が約２００ｍｇ／ｄｌを超える総コレステロール値を有し、したがって脂質異常症治療の候補である。したがって、総コレステロール、血清トリグリセリドなどを低下させ、ＨＤＬを上昇させる化合物、組成物および代替方法が、当分野において依然として求められている。
【０００６】
本発明は、血清脂質レベルの変更に効果を有することが見出されている化合物に関する。
【０００７】
したがって本発明は、記載の方法に従って、総コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ならびにＨＤＬを上昇させるための組成物を提供する。
【０００８】
したがって本発明の一目的は、ナイアシン治療に伴う副作用を最小限に抑えながら、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび関連する状態を治療するために用いることのできるニコチン酸受容体アゴニストを提供することである。
【０００９】
さらに他の目的は、経口で用いる医薬組成物を提供することである。
【００１０】
これらの目的および他の目的は、本明細書に記載される説明から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、抗アテローム性動脈硬化症有効量の式Ｉで表される化合物
【００１２】
【化６】
【００１３】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としている哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、他に指定のないかぎり、下に定義される用語を用いて本明細書において詳細に記載される。
【００１５】
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイルなど接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は、指示された数の炭素原子を含有する、直鎖、分枝鎖もしくは環式、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合、直鎖アルキル基では１から６個の炭素原子、分枝鎖アルキル基では３から７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子数が指定されていない場合、３から７個の炭素原子が意図され、縮合している１から３個の炭素環を形成する。「シクロアルキル」はさらに、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環式環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００１８】
「アリール」（Ａｒ）は、６から１０個の炭素原子を含有する、単環式および二環式芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。
【００１９】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、他に指定のないかぎり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、それぞれの環が５から６個の原子を含有する、単環式または二環式芳香環または環系を意味する。例には、以下に限定されるものではないが、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。ヘテロアリールはさらに、非芳香族または部分芳香族である複素環に縮合した芳香族炭素環または複素環基、例えばインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ならびにシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基を含む。ヘテロアリールはまた、荷電形態のこのような基、例えばピリジニウムを含む。
【００２０】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、他に指定のないかぎり、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式飽和環および環系を意味し、前記環はそれぞれ３から１０個の原子を有し、結合点は炭素または窒素であってよい。「ヘテロシクリル」の例には、以下に限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、テトラヒドロフラニル、ベンゾオキサジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどが含まれる。この用語はまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環を含み、例えば窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）を含む。ヘテロシクリルはさらに、荷電形態のこのような部分、例えばピペリジニウムを含む。
【００２１】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００２２】
「実質的なフラッシングがない」という語句は、治療量のニコチン酸が投与されたとき、しばしば見られる副作用に言及する。ニコチン酸のフラッシング作用は通常、治療用量の薬物に対して患者が耐性を獲得するにつれて頻度が減少し、重症度が低下するが、依然としてある程度フラッシングは生じ、一過性であり得る。したがって、「実質的なフラッシングがない」とは、フラッシングが生じたときの重症度の低下、または他の状態で起こるよりフラッシングイベントが少ないことを指す。好ましくは、フラッシングの発生（ナイアシンに関連して）が少なくとも約３分の１低減され、より好ましくは発生が半分低減され、もっとも好ましくはフラッシングの発生が約３分の２以上低減される。同様に、重症度（ナイアシンに関連して）は、好ましくは少なくとも約３分の１低減され、より好ましくは少なくとも半分低減され、もっとも好ましくは少なくとも約３分の２低減される。明らかに、フラッシングの発生および重症度が１００％低減されることがもっとも好ましいが、必要ではない。
【００２３】
本発明の一態様は、抗アテローム性動脈硬化症有効量の式Ｉで表される化合物
【００２４】
【化７】
【００２５】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としている哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される。
【００２６】
本発明において対象となる一方法は、上述のアテローム性動脈硬化症の治療に関し、Ａは、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロフラニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される一員を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００２７】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、Ｚは硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＹは炭素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００２８】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、Ｗは硫黄原子を表し、Ｚ、ＸおよびＹは炭素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００２９】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ＷおよびＺは炭素原子を表し、ＸおよびＹは、窒素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３０】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ＷおよびＸは炭素原子を表し、ＹおよびＺは窒素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３１】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ＷおよびＹは炭素原子を表し、Ｘは硫黄原子を表し、Ｚは窒素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３２】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ＷおよびＹは炭素原子を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｚは硫黄原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３３】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、１から２個のＲ１基はＨを表し、残りのＲ１基は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびメトキシからなる群から選択される。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３４】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、Ｒ２はＨまたはメチルを表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３５】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、Ｒ３はＨを表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３６】
より詳細には、対象となる本発明の一態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、
Ａは、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロフラニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される一員を表し、
Ｚは硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＹは、炭素原子を表し、または
Ｗは硫黄原子を表し、Ｚ、ＸおよびＹは、炭素原子を表し、または
ＷおよびＺは炭素原子を表し、ＸおよびＹは、窒素原子を表し、または
ＷおよびＹは炭素原子を表し、Ｘは硫黄原子を表し、Ｚは窒素原子を表し、または
ＷおよびＸは炭素原子を表し、ＹおよびＺは窒素原子を表し、または
ＷおよびＹは炭素原子を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｚは硫黄原子を表し、
１から２個のＲ１基はＨを表し、残りのＲ１基は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２はＨまたはメチルを表し、Ｒ３はそれぞれＨを表す。
【００３７】
本発明において有用な化合物の例を、下記の表１に示す。
【００３８】
【表４】
【００３９】
医薬的に許容されるこれらの塩および溶媒和物も含まれる。
【００４０】
本発明の他の態様は、抗脂質異常症有効量の式Ｉで表される化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において脂質異常症を治療する方法である。本発明のこの態様において、すべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４１】
本発明の他の態様は、抗糖尿病有効量の式Ｉで表される化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において糖尿病、特にＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病を治療する方法である。本発明のこの態様において、すべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４２】
本発明の他の態様は、メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で、式Ｉで表される化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法である。本発明のこの態様において、すべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４３】
式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病または関連する状態を治療するのに有効な量で投与される、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または関連する状態を治療する方法である。
【００４４】
より詳細には、対象となる本発明の一態様は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物および化合物ＡからＡＪ、
【００４５】
【表５】
【００４６】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病または関連する状態を治療する方法に関する。
【００４７】
式Ｉの化合物は不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができる。このようなすべての異性体が含まれる。
【００４８】
さらに、一般式Ｉの１つの立体中心を持つキラル化合物は、当業者に知られている方法を用いて、キラル環境でこれらのエナンチオマーに分割することができる。複数の立体中心を持つキラル化合物は、当業者に知られている方法を用い、これらの物理的特性に基づいて、アキラル環境でこれらのジアステレオマーに分離することができる。ラセミ体で得られる単一ジアステレオマーは、上述のとおりこれらのエナンチオマーに分割することができる。
【００４９】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は当分野で周知の方法で行うことができ、例えば式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、これを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法で、個々のジアステレオマーに分離する。このカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、付加したキラル残基をジアステレオマー化合物から開裂することによって、ジアステレオマー誘導体を実質的に純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００５０】
式Ｉの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、これらの方法は当分野で周知である。
【００５１】
または、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発材料および試薬を用いて、立体選択的合成によって得ることもできる。
【００５２】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在する。例えば、ケトンとこのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。または、例えば２−ヒドロキシキノリンは、互変異性２−キノロン型で存在できる。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００５３】
用量情報
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物の用量は、広い範囲内で多様である。任意の特定の患者に対する具体的な用量計画および用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび患者の状態の重症度を含む様々な要因によって決まることになる。これらの要因を検討することは、状態を予防する、状態に対抗する、または状態の進行を阻止するのに必要とされる治療上または予防上有効な用量を決定するための通常の技能を有する臨床医の権限の範囲に充分含まれる。一般に化合物は、単回用量または分割用量で、約０．０１ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までの量で投与される。代表的な用量は、約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日である。任意の不都合な作用をさらに最小限に抑えるために、最初はより低い用量を用い、用量を増やすことができる。本明細書に記載の化合物は、この患者に関連する医学的状態を治療または予防するのに適切な期間にわたって毎日投与されることが予期され、これには数カ月、数年または患者の生涯続く治療過程が含まれる。
【００５４】
用語「抗アテローム性動脈硬化症有効量」、「抗脂質異常症有効量」、「抗糖尿病有効量」および「メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量」は、同定された疾患または状態を治療するのに有用である式Ｉの化合物の用量を指す。このような用量は互いに重複していてもよく、典型的には約０．１ｍｇから約２ｇ、好ましくは１日当たり約１ｍｇから約１ｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。選択される特定の薬剤の有効性、観察される治療効果のレベル、患者が経験する任意の副作用、および他の要因を考慮に入れるために、典型的に用量の調節が必要となる。
【００５５】
併用療法
１種以上の追加の活性剤を、本明細書に記載の化合物と共に投与することができる。１種または複数の追加の活性剤は、脂質変更化合物、もしくは他の医薬活性を有する薬剤、または脂質変更作用と他の医薬活性の両方を有する薬剤であることができる。用いることのできる追加の活性剤の例には、以下に限定されるものではないが、以下のものが含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、これにはラクトン化またはジヒドロキシオープンアシド体のスタチン、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩およびエステルが含まれ、以下に限定されるものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシドシンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩、プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）、およびＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）とも称されるロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）が含まれる；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含むアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造のクラスに含まれる化合物、およびチアゾリジンジオン構造クラスに含まれないＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、およびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）およびＨＣｌ塩などの医薬的に許容されるこの塩；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などの医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル；ビタミンＣおよびＥならびにベータカロテンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド（アンタゴニストとアゴニストの両方を含む）；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−アルファリガンド、ＬＸＲ−ベータリガンド、アレンドロ酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；ならびに血管炎症を軽減する化合物。
【００５６】
コレステロール吸収阻害剤も本発明に用いることができる。このような化合物は、腸管腔から小腸壁の腸上皮細胞へのコレステロールの移動を遮断し、これによって血清コレステロール値を低下させる。コレステロール吸収阻害剤の例は、米国特許第５，８４６，９６６号、第５，６３１，３６５号、第５，７６７，１１５号、第６，１３３，００１号、第５，８８６，１７１号、第５，８５６，４７３号、第５，７５６，４７０号、第５，７３９，３２１号、第５，９１９，６７２号、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５、およびＷＯ９５／０８５３２に記載されている。もっとも注目に値するコレステロール吸収阻害剤は、米国特許第５，７６７，１１５号および第５，８４６，９６６号に記載されている、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとも称されるエゼチミブである。
【００５７】
コレステロール吸収阻害剤の治療上有効な量には、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの用量が含まれる。
【００５８】
糖尿病患者の場合、本発明に用いられる化合物は、従来の糖尿病薬と共に投与することができる。例えば、本明細書に記載のとおり治療を受ける糖尿病患者は、インスリンまたは経口の抗糖尿病薬も摂取することができる。本発明に有用な経口の抗糖尿病薬の一例は、メトホルミンである。
【００５９】
これらのナイアシン受容体アゴニストがある程度の血管拡張を誘発するイベントにおいて、式Ｉの化合物は血管拡張抑制剤と共投与することができる。したがって、本明細書に記載の方法の一態様は、フラッシングを低減する化合物と組み合わせた、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物の使用に関する。アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などの通常の化合物が、通常の用量でこれに関して有用である。または、ＤＰアンタゴニストも有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの用量および選択性は、ＤＰアンタゴニストが実質的にＣＲＴＨ２受容体を調節することなくＤＰ受容体を選択的に調節するような用量および選択性である。詳細には、ＤＰ受容体アンタゴニストは、理想的にはＣＲＴＨ２受容体での親和性に比べて、ＤＰ受容体において少なくとも約１０倍高い（数値的には低いＫｉ値）親和性（すなわちＫｉ）を有する。これらの指針に従ってＤＰと選択的に相互作用するいずれの化合物も「ＤＰ選択的」と見なされる。
【００６０】
本明細書に記載されるＤＰアンタゴニストの用量は、哺乳動物患者、特にヒトにおいて、フラッシング作用を低減または予防するのに有用な量であり、単回または分割日用量で投与される約０．０１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日までの用量が含まれる。好ましくは、用量は単回または分割日用量で約０．１ｍｇ／日から約１．０ｇ／日である。
【００６１】
選択的にＤＰ受容体をアンタゴナイズし、フラッシング作用を抑制するために特に有用な化合物の例には以下の化合物、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩および溶媒和物が含まれる。
【００６２】
【表６】
【００６３】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰアンタゴニストは、本発明から逸脱することなく、単回または複数回（例えば、１日２回、１日３回または１日４回）日用量で、一緒にまたは連続的に投与することができる。２４時間を越える放出プロファイルを示す持続放出製品など、持続放出が所望である場合、用量を１日おきに投与することができる。しかしながら、単回日用量が好ましい。同様に、朝または夕方の投薬を用いることができる。
【００６４】
塩および溶媒和物
式Ｉの化合物の塩および溶媒和物も本発明に含まれ、ニコチン酸の多数の医薬的に許容される塩および溶媒和物がこれに関して有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウムおよびカリウムは、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。同様にアルカリ土類金属、特にカルシウムおよびマグネシウムは、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。アミンの種々の塩、例えばアンモニウムおよび置換アンモニウム化合物なども、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和形態も本発明において有用である。例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物およびセスキ（１．５）水和物が含まれる。本発明の化合物はまた、医薬的に許容されるエステル、ならびに代謝的に不安定であるエステルを含む。代謝的に不安定なエステルには、Ｃ１−４アルキルエステル、好ましくはエチルエステルが含まれる。多くのプロドラッグ化法が当業者に知られている。このような一方法は、遊離酸を遊離し、これら自体が環化できるリシンなどのペンダント求核基を有する改変されたアミノ酸無水物を用いる。同様に、アセトン、酸および活性酸に分解され得るアセトン−ケタールジエステルを用いることができる。
【００６５】
本発明で用いられる化合物は、通常の任意の投与経路によって投与することができる。好ましい投与経路は経口である。
【００６６】
医薬組成物
本明細書に記載の方法に記載され利用される医薬組成物は一般に、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなる。
【００６７】
適切な経口組成物の例には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルション、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。担体成分の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤などが含まれる。希釈剤の例には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムが含まれる。造粒剤および崩壊剤の例には、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が含まれる。結合剤の例には、デンプン、ゼラチンおよびアカシアが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびタルクが含まれる。錠剤は、被覆されていなくても、既知の方法で被覆されていてもよい。このような被覆は崩壊を遅らせる、したがって胃腸管での吸収を遅らせることができ、これによってより長い期間にわたる持続作用を提供することができる。
【００６８】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物は、固定併用製品を形成するために、他の治療剤および担体と組み合わせられる。この固定併用製品は、経口で用いる錠剤またはカプセル剤であってよい。
【００６９】
より詳細には、本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物（約１から約１０００ｍｇ）および第２の治療剤（約１から約５００ｍｇ）は、医薬的に許容される担体と組み合わせられ、経口で用いる錠剤またはカプセル剤を提供する。
【００７０】
より長い時間にわたる持続放出は、この製剤において特に重要である可能性がある。モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。投与形態は、制御放出するための浸透圧性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載されている技法で被覆することもできる。
【００７１】
他の制御放出技法も利用することができ、本発明に含まれる。持続放出錠剤においてニコチン酸の放出を遅らせるのに有用である典型的な成分には、種々のセルロース化合物、例えばメチルセルロール、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプンなどが含まれる。種々の天然および合成材料も持続放出製剤において有用である。例には、アルギン酸および種々のアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、セチルアルコールなどの種々の長鎖アルコールおよび密ろうが含まれる。
【００７２】
場合により、さらに対象となるのは、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなり、さらにシンバスタチンまたはアトルバスタチンなどのＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を含有する上述の錠剤である。この特定の実施形態は、場合によりＤＰアンタゴニストも含有する。
【００７３】
本発明による持続放出錠剤の典型的な放出時間枠は、約１時間から約４８時間、好ましくは約４時間から約２４時間、より好ましくは約８時間から約１６時間である。
【００７４】
硬質ゼラチンカプセル剤は、経口で用いるための別の固体投与形態を構成する。このようなカプセル剤は同様に、上記の担体材料と混合された活性成分を含む。軟質ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒、または落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油と混合された活性成分を含む。
【００７５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適切な賦形剤と混合された活性材料を含有することも企図される。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアカシア；分散化剤または湿潤剤、例えばレシチン；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、着色剤、香味剤、甘味剤などが含まれる。
【００７６】
水を添加することにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末剤および顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤と混合された活性成分提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上に挙げたものなどである。
【００７７】
シロップ剤およびエリキシル剤も製剤化することができる。
【００７８】
より詳細には、対象となる医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物および化合物ＡからＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストからなる持続放出錠剤である。
【００７９】
さらに対象となる別の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物および化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＪからなる群から選択されるＤＰアンタゴニスト化合物からなる。
【００８０】
さらに特に対象となる別の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト、ならびにシンバスタチンまたはアトルバスタチンからなる持続放出錠剤に関する。
【００８１】
用語「組成物」は、上述の医薬組成物を包含することに加えて、任意の２種以上の成分、活性剤、もしくは賦形剤の化合、複合体化もしくは凝集から、または１種以上の成分の分離から、または１種以上の成分による他の種類の反応もしくは相互反応から、直接または間接的に得られる任意の生成物も包含する。したがって、本発明の医薬組成物は、本化合物、任意の追加の活性成分、および医薬的に許容される賦形剤を混合するか、または別の方法で合わせることによって製造される任意の組成物を包含する。
【００８２】
本発明の他の態様は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰアンタゴニストの使用に関する。この薬剤は本明細書に記載された用途を有する。
【００８３】
より詳細には、本発明の他の態様は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト、およびシンバスタチンなどのＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の使用に関する。この薬剤は本明細書に記載された用途を有する。
【００８４】
本発明の化合物は、抗高脂血症活性を有し、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質、および総コレステロールの低下、ならびにＨＤＬ−Ｃの上昇をもたらす。したがって、本発明の化合物は、脂質異常症の治療に有用である。したがって本発明は、この状態を治療、予防または逆転するのに有効な量で式Ｉの化合物、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症、ならびに本明細書に記載の他の疾患および状態を治療、予防または逆転することに関する。これはヒトにおいて、頻度および／または重症度に関してフラッシング作用を予防、低減、または最小限にしながら、前記状態を治療または予防するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を投与することによって達成される。
【００８５】
対象となる本発明の一態様は、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００８６】
対象となる本発明の他の態様は、血清ＨＤＬ値を上昇させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清ＨＤＬ値を上昇させる方法に関する。
【００８７】
対象となる本発明の他の態様は、脂質異常症を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において脂質異常症を治療する方法に関する。
【００８８】
対象となる本発明の他の態様は、実質的なフラッシングなしに、血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬ値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬ値を低下させる方法に関する。
【００８９】
対象となる本発明の他の態様は、血清トリグリセリド値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清トリグリセリド値を低下させる方法に関する。
【００９０】
対象となる本発明の他の態様は、血清Ｌｐ（ａ）値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清Ｌｐ（ａ）値を低下させる方法に関する。本明細書では、Ｌｐ（ａ）はリポタンパク質（ａ）を指す。
【００９１】
対象となる本発明の他の態様は、糖尿病を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法に関する。
【００９２】
対象となる本発明の他の態様は、メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法に関する。
【００９３】
特に対象となる本発明の他の態様は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症、ｉｌｌｉｌｉｔｅｒｓ、糖尿病、または関連する状態を治療するのに有効な量で投与される、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または関連する状態を治療する方法に関する。
【００９４】
特に対象となる本発明の他の態様は、ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物ＡからＡＪ、ならびに医薬的に許容されるこの塩および溶媒和物からなる群から選択される上記方法に関する。
【００９５】
式Ｉの化合物の合成方法
式Ｉの化合物は以下の代表的な反応スキームに従って調製される。有機合成分野の技術者は類似の試薬、条件、またはこれらの構造クラスを合成する他のアプローチを考えられることが理解される。したがってこれらの反応スキームは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。すべての置換基は、他に指示のないかぎり、上に定義されたとおりである。
【００９６】
【化８】
【００９７】
式Ｉの化合物は、鈴木カップリング条件下、ブロモチオフェンエステルをボロン酸で処理して１のような中間体を生成することによって、スキーム１に例示のとおり調製することができる。塩化メシル媒介アミドカップリング条件下、１の酸と共にアントラニル酸を直接用いて、ナフトールアントラニリド２のような化合物を生成することができる。
【００９８】
【化９】
【００９９】
式Ｉの化合物は、種々の複素環誘導体を得るために、スキーム２に例示のとおり調製することもできる。ブロモチオフェンエステルをこのスタンナンに変換することができ、次いでそれを複素環ハロゲン化物とカップリングして、３のような中間体を得ることができる。このエステル３を鹸化し、得られた酸を塩化メシル媒介活性化条件下、アントラニル酸と直接カップリングして、４のような化合物を得ることができる。
【０１００】
【化１０】
【０１０１】
式Ｉの化合物は、ピラゾールなどの他の複素環誘導体を得るために、スキーム３に例示のとおり調製することもできる。ピラゾールエステルをＮ−アリール化することができ、次いでそれを鹸化し、５のような中間体を得ることができる。５をこの酸クロリドに活性化し、生じるアントラニル酸エステルのアシル化により、鹸化の後、６のような所望の化合物を得る。
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】
式Ｉの化合物は別法として、チアゾールなどの複素環誘導体を得るために、スキーム４に例示のとおり調製することができる。ブロモチアゾールエステルを鈴木条件下、ボロン酸とカップリングすることができ、次いでそれを鹸化し、７のような酸中間体を得ることができる。７をこの酸クロリドに活性化し、生じるアントラニル酸エステルのアシル化により、鹸化の後、８のような所望の化合物を得る。
【０１０４】
本明細書で用いられる種々の有機基変換および保護基は、上記以外のいくつかの手順によって行うことができる。本明細書に開示の中間体または化合物を調製するために用いることができる他の合成手順に関する参考文献は、例えば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ａｄｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ Ｌｏｎｇｍａｎ Ｌｔｄ．（１９９７）；Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔｈｏｒｎｅｓ Ｌｔｄ．（１９９８）；Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅ、Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒｙ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９８２）；またはＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）に見出すことができ、これら６つの文献はすべてこの全体を参照により本明細書の一部とする。
【０１０５】
代表的実施例
以下の実施例は本発明をより詳細に例示するために提供されるものであり、どのような形でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。他に指示のないかぎり、以下のとおりである。
（ｉ）すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８から２５℃の範囲の温度で行った。
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータを用い、減圧下（４．５から３０ｍｍＨｇ）、５０℃までの浴温で行った。
（ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）後質量分析（ＭＳ）（本明細書ではＬＣＭＳと呼ぶ）によって追跡したが、反応時間は例示のためにのみ示される。
（ｉｖ）収率が示される場合、例示のためにのみ示される。
（ｖ）すべての最終化合物の構造は、以下の少なくとも１つの技法：ＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分光法で確認し、純度は以下の少なくとも１つの技法：ＴＬＣまたはＨＰＬＣで確認した。
（ｖｉ）１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、指示された溶媒を用い、５００または６００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ計器で記録した。ＮＭＲデータが列挙されるとき、データは主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、残留溶媒ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で示される（多重度および水素数）。シグナルの形状に用いる通常の略号は以下のとおりである。ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット（見かけ）；ｔ．トリプレット（見かけ）；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロードなど。
（ｖｉｉ）ＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００）ＨＰＬＣ計器と連動し、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットで記録した。陽イオン（ＥＳ＋）または陰イオン（ＥＳ−）検出でエレクトロスプレーイオン化を用いた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋の方法は、１から２ｍｌ／分、５．５分で１０から９５％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、ＬＣＭＳ ＥＳ−の方法は、１から２ｍｌ／分、５．５分で１０から９５％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）であった。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８−３．５ｕｍ−５０×３．０ｍｍＩＤおよびダイオードアレイ検出。
（ｖｉｉｉ）分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｐｒｅｐ Ｃ１８−５ｕｍ−３０×１００ｍｍＩＤ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ ｄＣ１８−５ｕｍ−２０×１００ｍｍＩＤ、２０ｍｌ／分、１５分の１０から１００％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．０５％ ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ−水）およびダイオードアレイ検出で行った。
（ｉｘ）分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動精製は、水中０から５０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いて２０ｍｌ／分で溶出し、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ内径）を用いて、Ｇｉｌｓｏｎシステムで行った。
（ｘ）分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、Ａｎａｌｔｅｃｈから市販され入手可能である、シリカゲルで被覆された２０×２０ｃｍガラス分取プレートで行った。
（ｘｉ）カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジシステムで行った。
（ｘｉｉ）化学記号はこれらの通常の意味を有する。以下の略語も用いた。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（最大可能阻害の５０％をもたらすモル濃度）、ＥＣ５０（最大可能有効性の５０％をもたらすモル濃度）、ｕＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）。
（ｘｉｉｉ）頭字語の定義は以下のとおりである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）である。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
【実施例】
【０１０６】
（実施例１）
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】
４−ブロモ−３−メチルチオフェンカルボン酸（１ｇ）のメタノール溶液を、過剰のトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン）貯蔵溶液で処理した。カルボン酸が完全に消費された時点で、反応混合物を酢酸で急冷し、真空で濃縮した。このブロモメチルエステル中間体（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール−ジオキサン共溶媒（０．１Ｍ、１：１）に希釈し、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（０．８５ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−２−ナフチルボロン酸（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４と合わせた。反応混合物を還流で一晩加熱し、冷却し、真空で濃縮し、水と塩化メチレンに分配し、有機相を濃縮し、残留物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このメチルエステルを室温で、ＴＨＦ−メタノール−水（３：１：１）中の過剰の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を用いて鹸化した。反応混合物を真空で濃縮して揮発物を除去し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、水と３０％イソプロパノール−クロロホルムに分配した。有機相を真空で濃縮し、乾燥固体（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．１Ｍ）に希釈し、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）およびアントラニル酸（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩、室温で維持し、真空で濃縮し、固体酸（ナフトールスルホナート）をＴＨＦ−メタノール−水（３：１：１）中の過剰の１Ｍ水酸化リチウム水溶液で処理し、再び真空で濃縮して揮発物を除去し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化し、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）。
【０１０９】
（実施例２）
【０１１０】
【化１３】
【０１１１】
ＴＨＦ２ｍｌ中のエチル５−ブロモチオフェンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４の混合物を７０℃で一晩加熱し、冷却し、真空で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％トリエチルアミン−ヘキサンで予め処理したプレート、３０％酢酸エチル−ヘキサンでプレートを展開）で精製した。このスタンナン中間体（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４と合わせ、トルエン（０．１Ｍ）に希釈した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、セライトで濾過し、真空で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。このエチルエステルを室温で、ＴＨＦ−メタノール−水（３：１：１）中の過剰の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を用いて鹸化した。反応混合物を真空で濃縮して揮発物を除去し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、水と３０％イソプロパノール−クロロホルムに分配した。有機相を真空で濃縮し、乾燥固体（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．１Ｍ）に希釈し、トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．００３ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）およびアントラニル酸（３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩、室温で維持し、真空で濃縮、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋）。
【０１１２】
（実施例３から２１）
上記実施例１および２に記載し、スキーム１および２に例示したものと類似の条件下で、以下の化合物を調製した。
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
選択した実施例のＮＭＲデータ
（実施例３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
（実施例４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．９（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１１６】
（実施例５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，２Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
（実施例６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｔ，２Ｈ）、８．４（ｓ，２Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１１８】
（実施例７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．１（ｓ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
（実施例８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
（実施例９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、４．３（ｓ、４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
（実施例１０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
（実施例１１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１２３】
（実施例１２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｍ，５Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
（実施例１３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
（実施例１４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）。
【０１２６】
（実施例１５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．１（ｓ，２Ｈ）。
【０１２７】
（実施例１６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）。
【０１２８】
（実施例１７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｔ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１２９】
（実施例１８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．３（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｍ，４Ｈ）。
【０１３１】
（実施例２０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，２Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１３２】
（実施例２１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
（実施例２２）
【０１３４】
【化１４】
【０１３５】
エチル４−ピラゾールカルボキシラート（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍｌ）溶液に、窒素下、６−ブロモ−２−ナフトール（１９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ジメチルエチレンジアミン（１２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を１１０℃で２４時間攪拌した。完了した時点で、反応物を濾過し、真空で濃縮した。濾液にＥｔＯＡｃ５０ｍｌを添加し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のこのナフトールピラゾールエステル（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（１６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１２時間攪拌し、この時点で反応物を真空で濃縮した。水（５ｍｌ）を残留物に添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この酸中間体（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍｌ）、続いて塩化チオニル（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、溶液を真空で濃縮した。得られた酸クロリドに、塩化メチレン（５ｍｌ）、続いてアントラニル酸エチル（２３９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間攪拌した。完了した時点で、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のエステル中間体（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（１６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応完了後、混合物を真空で濃縮し、その後、水（５ｍｌ）を添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。
【０１３６】
（実施例２３）
【０１３７】
【化１５】
【０１３８】
６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−クロロ−ナフタレン（３３０ｍｇ）およびエチル４−ピラゾールカルボキシラート（１４０ｍｇ）を、脱気トルエン５ｍｌに溶解した。これに炭酸カリウム（２９０ｍｇ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（３４ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１５時間攪拌した。冷却後、濾過し、蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル／ジクロロメタン）によって、所望のＮ−ナフチルピラゾール中間体を得た。この化合物（２００ｍｇ）を室温で３時間、加水分解条件（ＴＨＦ３ｍｌ、ＭｅＯＨ３ｍｌ、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液５ｍｌ）に供し、この時点で所望のカルボン酸が溶液から析出し、濾過によって回収した。この中間体（６０ｍｇ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。次いで、塩化オキサイル（２Ｍ、０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０３ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を４０℃に３０分間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、得られた酸クロリド残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）に希釈し、アントラニル酸ベンジル（９３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、その後、減圧下で蒸発させた。所望の生成物をメタノールで摩砕して精製した。次いで、このジベンジル保護中間体（２５ｍｇ）をメタノールとジクロロメタンの混合物（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気下で４時間、強く攪拌した。濾過し、逆相ＨＰＬＣの精製によって、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３９】
（実施例２４）
【０１４０】
【化１６】
【０１４１】
エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１ｍｌ）溶液に、窒素下、２−ナフタレンボロン酸（１４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃（１００Ｗ）で１０分間、マイクロ波反応器で加熱し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で分配し、ブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のこのナフチルチアゾールエステル（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１２時間攪拌し、この時点で混合物を真空で濃縮した。水（５ｍｌ）を残留物に添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。このナフチルチアゾール酸中間体（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍｌ）、続いて塩化チオニル（１４９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、溶液を真空で濃縮した。この酸クロリド中間体に、塩化メチレン（５ｍｌ）、続いてアントラニル酸エチル（１０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応が完了した時点で、混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のこのナフチルチアゾールアントラニリドエステル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応完了後、混合物を真空で濃縮し、その後、水（５ｍｌ）を添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）。
【０１４２】
（実施例２５）
【０１４３】
【化１７】
【０１４４】
エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍｌ）溶液に、窒素下、６−メトキシ−２−ナフタレンボロン酸（１．７１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、水（３ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を圧力管で１２時間加熱した。完了した時点で、反応物をブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のこのナフチルチアゾールエステル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に、０℃で三臭化ホウ素（１Ｍ溶液、９．６ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了した時点で、水（５ｍｌ）を添加して反応を急冷し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。このナフトールチアゾール酸中間体（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍｌ）、続いて塩化チオニル（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、溶液を真空で濃縮した。この酸クロリド中間体に、塩化メチレン（５ｍｌ）、続いてアントラニル酸エチル（４１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応が完了した時点で、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のこのナフトールチアゾールアントラニリドエステル（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応完了後、混合物を真空で濃縮し、その後、水（５ｍｌ）を添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
ＤＰアンタゴニスト化合物の合成
多数のＤＰ受容体アンタゴニスト化合物が公表されており、本発明の方法に有用であり、本発明の方法に含まれる。例えば、ＤＰ受容体アンタゴニストは、２００１年１０月２５日公開のＷＯ０１／７９１６９、２００３年５月２日公開のＥＰ１３０５２８６、２００２年１１月２８日公開のＷＯ０２／０９４８３０、および２００３年７月３１日公開のＷＯ０３／０６２２００に従って得ることができる。化合物ＡＢは、２００１年９月１３日公開のＷＯ０１／６６５２０Ａ１に記載の説明に従って合成することができ、化合物ＡＣは、２００３年３月２０日公開のＷＯ０３／０２２８１４Ａ１に記載の説明に従って合成することができ、化合物ＡＤおよびＡＥは、２００３年９月２５日公開のＷＯ０３／０７８４０９に記載の説明に従って合成することができる。
【０１４６】
本明細書に開示した残りのＤＰアンタゴニスト化合物の合成は、２００４年１２月２日公開のＷＯ２００４／１０３３７０に記載の説明を用いて行うことができる。
【０１４７】
生物学的アッセイ
ナイアシン受容体の親和性および機能に関する本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
【０１４８】
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ
１．膜：膜調製物を液体窒素中、下記に貯蔵する。
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ
受容体膜を急速に解凍し、氷上に置く。激しく上下にピペット操作して再懸濁し、すべての管をプールし、充分に混合する。清浄（ｃｌｅａｎ）ヒト調製物１５μｇ／ウェル、清浄マウス調製物１０μｇ／ウェル、汚染（ｄｉｒｔｙ）調製物３０μｇ／ウェルを用いる。
１ａ．（ヒト）：結合バッファで希釈する。
１ｂ．（ヒト＋４％血清）：最終濃度４％とするために、１００％ヒト血清ストック（−２０℃で貯蔵）５．７％を添加する。結合バッファで希釈する。
１ｃ．（マウス）：結合バッファで希釈する。
【０１４９】
２．洗浄バッファおよび希釈バッファ：氷冷結合バッファ１０ｌを作製する：
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１ｍＭ ＭｇＣｌ２
０．０１％ ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子グレードまたはｄｄＨ２Ｏ水を使用
３．［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カタログ＃ＡＲＴ−６８９）。ストックは〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、エタノール中総量１ｍｌ→２０μＭ。
７．５％ＥｔＯＨおよび０．２５μＭトレーサーを含有する中間３Ｈ−ナイアシン使用溶液を作製する。この溶液４０μｌを各ウェルで総量２００μｌに希釈する→１．５％ＥｔＯＨ、５０ｎＭ最終トレーサー。
【０１５０】
４．非標識ニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭおよび８０μＭのストックを作製する。−２０℃で貯蔵する。ＤＭＳＯで希釈する。
【０１５１】
５．プレートの調製：
１）アリコートを手作業でプレートに入れる。すべての化合物を二重反復で試験する。各実験は１０ｍＭ非標識ニコチン酸を試料として含まなければならない。
２）１０ｍＭの化合物をプレート全体にわたって１：５希釈（８μｌ：４０μｌ）に希釈する。
３）中間プレートのすべてのウェルに結合バッファ１９５μｌを添加して、使用溶液を作製する（２５０μＭ→０）。各薬物プレートに対して１つの中間プレートが存在することになる。
４）薬物プレートから５μｌを中間プレートに移す。４から５回混合する。
【０１５２】
６．手順：
１）適切に希釈した１９ＣＤ膜１４０μｌを各ウェルに添加する。各薬物プレートに対して３つのプレートとなる：ヒト１、ヒト＋血清１、マウス１。
２）適切な中間プレートから化合物２０μｌを添加する。
３）０．２５μＭの３Ｈ−ニコチン酸４０μｌをすべてのウェルに添加する。
４）プレートを密封し、アルミニウムホイルで覆い、スピード２、タイタープレートシェーカーで３から４時間、室温で振とうする。
５）濾過し、氷冷結合バッファ８×２００μｌで洗浄する。最終プレート後、必ず装置を＞１リットルの水で洗い流す。
６）フード内で一晩、空気乾燥する（空気が通過できるようにプレートを立てる）。
７）プレートの底部を封止する。
８）Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０ ４０μｌを各ウェルに添加する。
９）シーラーで上部を封止する。
１０）Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタでカウントする。
１１）算出プログラムにデータをアップロードし、さらにＰｒｉｓｍで実数をプロットし、生じたグラフとＩＣ５０値の一致を判定する。
【０１５３】
本発明の化合物は一般に、３Ｈ−ニコチン酸競合結合アッセイにおいて、約１０ｎＭから約２５μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０１５４】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体またはベクターコントロールを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製した膜（７μｇ／アッセイ）をＷａｌｌａｃ Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレートでアッセイバッファ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に希釈し、４０μＭ ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭであった）を含有するアッセイバッファに希釈した試験化合物と共に〜１０分間前温置し、その後３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加して０．３ｎＭとした。起こり得る化合物の析出を回避するために、すべての化合物を最初に１００％ＤＭＳＯで調製し、次いでアッセイバッファで希釈して、アッセイでの最終濃度３％ＤＭＳＯとした。結合を１時間進行させ、その後プレートを室温で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離し、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタでカウントした。結合曲線の非線形回帰分析をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで行った。
【０１５５】
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培養培地：１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＦ−１２ Ｋａｉｇｈｎ改変細胞培養培地
膜擦過（ｓｃｒａｐｅ）バッファ：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄バッファ：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害カクテル：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
【０１５６】
手順：
（調製を通じてすべて氷上に保持する；バッファおよび細胞プレート）
−１５ｃｍ２プレートから細胞培養培地を吸引除去し、冷ＰＢＳ５ｍｌで洗浄し、吸引する。
−膜擦過バッファ５ｍｌを添加し、細胞を擦り取る。擦過物を５０ｍｌの遠心分離管に移す。プロテアーゼ阻害カクテル５０μｌを添加する。
−４℃で１７分間、２０，０００ｒｐｍで遠心する。
−上澄みを吸引除去し、ペレットを膜洗浄バッファ３０ｍｌに再懸濁する。プロテアーゼ阻害カクテル５０μｌを添加する。
−４℃で１７分間、２０，０００ｒｐｍで遠心する。
−膜ペレットの上澄みを吸引除去する。ペレットは後で用いるために−８０℃で凍結させることができ、またはすぐに用いることもできる。
【０１５７】
アッセイ材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ＃８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｃｅｓカタログ＃ＳＪ１３２０、〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェルＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１４５０−５０１）
結合バッファ：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ ＮａＣｌ
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２
ＧＤＰバッファ：結合バッファ＋ＧＤＰ、０．４から４０μＭ、アッセイ前に新しく作製
【０１５８】
手順：
（アッセイ総容量＝１００μウェル）
化合物含有または化合物不含ＧＤＰバッファ ２５μｌ（最終ＧＤＰ １０μＭ、そのため４０μＭストックを使用）
結合バッファ中の膜 ５０μｌ（０．４ｍｇタンパク質／ｍｌ）
結合バッファ中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ２５μｌ。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストック５μｌを結合バッファ１０ｍｌ（このバッファはＧＤＰを含まない）に添加することによって作製する。
−スクリーニングする化合物プレートを解凍する（５μｌ化合物＠１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭを含む娘プレート）
−２ｍＭの化合物をＧＤＰバッファ２４５μｌで１：５０に希釈して、２％ＤＭＳＯ中４０μＭとする（注：ＧＤＰバッファ中のＧＤＰの濃度は受容体によって決まり、最大シグナル対ノイズを得るように最適化するべきである）。
−凍結膜ペレットを氷上で解凍する（注：これらはこの時点で実際には膜であり、細胞は膜調製ステップ中に塩を含まない低張性バッファで破壊され、細胞タンパク質の大部分は洗い流された）
−ＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ３１００（プローブＰＴ−ＤＡ３００７／２、設定７０００ｒｐｍ）を用いて、懸濁するまで膜を短時間ホモジナイズする（数秒。膜を温かくしないこと。そのためホモジナイズの破砕間は氷上に保持する）。膜タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイで求める。
膜を希釈して、タンパク質濃度を結合バッファ中０．４０ｍｇ／ｍｌとする（注：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウェルである）。
−Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅにウェル毎２５μｌのＧＤＰバッファ中化合物を添加する。
−Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅにウェル毎５０μｌの膜を添加する。
−室温で５から１０分間、前温置する（化合物が光感受性である可能性があるため、プレートをホイルで覆う）。
−希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ２５μｌを添加する。室温で６０分間、シェーカー（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅモデル＃１３１４、設定４で振とう）でインキュベートする。一部の化合物が光感受性である可能性があるため、プレートをホイルで覆う。
−プレートカバーで密封したプレートを２２℃で２０分間、２５００ｒｐｍで遠心して、アッセイを停止する。
−ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴシンチレーションカウンタ−３５Ｓプロトコルで読み取る。
【０１５９】
本発明の化合物は一般に、インビトロ機能ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、約１μＭ未満から約１００μＭの範囲のＥＣ５０を有する。
【０１６０】
レーザードップラーによるフラッシング
雄Ｃ５７Ｂ１６マウス（〜２５ｇ）を、１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネムブタールナトリウムを用いて麻酔する。アンタゴニストを投与する場合、ネムブタール麻酔と同時に注射する。１０分後、動物をレーザー下に置き、耳を折り返して腹側を暴露する。レーザーを耳の中央に配置し、８．４から９．０Ｖの強度に焦点を合わせる（一般に耳の上〜４．５ｃｍ）。データ収集は、１５×１５画像フォーマット、自動間隔、画像数６０、時間遅延２０秒、中解像度で開始する。１０番目の画像後、腹膜腔注射によって試験化合物を投与する。画像１−１０はこの動物の基準と見なし、データは基準平均強度の平均に正規化する。
材料および方法−Ｌａｓｅｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ Ｐｉｒｉｍｅｄ ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネムブタール（Ａｂｂｏｔｔ ｌａｂｓ）。
【０１６１】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて１００ｍｇ／ｋｇの高用量でフラッシングを示さなかった。
【０１６２】
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、これらの全体を参照により本明細書の一部とする。いくつかの好ましい実施形態を本明細書に詳しく記載したが、多数の別の実施形態が本発明の範囲内であると見なされる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、組成物および脂質異常症に関連する哺乳動物における治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質異常症は、血清脂質が異常な状態である。高いコレステロールおよび低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の正常より高いリスクに関連している。血清コレステロールに影響を及ぼすことが知られている要因には、遺伝的素因、食事、体重、身体的活動の度合い、年齢および性別が含まれる。正常量のコレステロールは、ステロイドおよび胆汁酸などの細胞膜および必須有機分子に不可欠な構成要素であるが、過剰のコレステロールは、心血管疾患の一因となることが知られている。例えば、コレステロールは、冠動脈で蓄積し、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる心血管疾患をもたらすプラークの主成分である。
【０００３】
コレステロールを低下させるための従来の療法には、スタチン（身体によるコレステロール産生を低減する）などの投薬が含まれる。より最近では、血中コレステロールの低下における栄養および栄養補助食品の価値が大きな注目を集めている。例えば、可溶性繊維、ビタミンＥ、ダイズ、ニンニク、ω３脂肪酸およびナイアシンなどの食事性化合物はいずれも大きな注目を集め、研究資金供与を受けている。
【０００４】
ナイアシンまたはニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、臨床試験で冠動脈イベントを減少させる薬物である。ナイアシンは血清中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）値を上昇させる効果のあることが一般に知られている。重要なことに、ナイアシンはまた他の脂質プロファイルに対しても有益な効果を有する。具体的には、ナイアシンは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を低下させる。しかしながら、ニコチン酸の臨床での使用は、フラッシング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）と呼ばれることもある皮膚血管拡張を含むいくつかの有害な副作用のため限定されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血清コレステロール、血清トリグリセリドなどを制御するための従来の手段および代替手段に注目が集まっているにもかかわらず、かなりの割合の人々が約２００ｍｇ／ｄｌを超える総コレステロール値を有し、したがって脂質異常症治療の候補である。したがって、総コレステロール、血清トリグリセリドなどを低下させ、ＨＤＬを上昇させる化合物、組成物および代替方法が、当分野において依然として求められている。
【０００６】
本発明は、血清脂質レベルの変更に効果を有することが見出されている化合物に関する。
【０００７】
したがって本発明は、記載の方法に従って、総コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ならびにＨＤＬを上昇させるための組成物を提供する。
【０００８】
したがって本発明の一目的は、ナイアシン治療に伴う副作用を最小限に抑えながら、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび関連する状態を治療するために用いることのできるニコチン酸受容体アゴニストを提供することである。
【０００９】
さらに他の目的は、経口で用いる医薬組成物を提供することである。
【００１０】
これらの目的および他の目的は、本明細書に記載される説明から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、抗アテローム性動脈硬化症有効量の式Ｉで表される化合物
【００１２】
【化６】
【００１３】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としている哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、他に指定のないかぎり、下に定義される用語を用いて本明細書において詳細に記載される。
【００１５】
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイルなど接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は、指示された数の炭素原子を含有する、直鎖、分枝鎖もしくは環式、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合、直鎖アルキル基では１から６個の炭素原子、分枝鎖アルキル基では３から７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子数が指定されていない場合、３から７個の炭素原子が意図され、縮合している１から３個の炭素環を形成する。「シクロアルキル」はさらに、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環式環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００１８】
「アリール」（Ａｒ）は、６から１０個の炭素原子を含有する、単環式および二環式芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。
【００１９】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、他に指定のないかぎり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、それぞれの環が５から６個の原子を含有する、単環式または二環式芳香環または環系を意味する。例には、以下に限定されるものではないが、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。ヘテロアリールはさらに、非芳香族または部分芳香族である複素環に縮合した芳香族炭素環または複素環基、例えばインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ならびにシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基を含む。ヘテロアリールはまた、荷電形態のこのような基、例えばピリジニウムを含む。
【００２０】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、他に指定のないかぎり、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式飽和環および環系を意味し、前記環はそれぞれ３から１０個の原子を有し、結合点は炭素または窒素であってよい。「ヘテロシクリル」の例には、以下に限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、テトラヒドロフラニル、ベンゾオキサジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどが含まれる。この用語はまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環を含み、例えば窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）を含む。ヘテロシクリルはさらに、荷電形態のこのような部分、例えばピペリジニウムを含む。
【００２１】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００２２】
「実質的なフラッシングがない」という語句は、治療量のニコチン酸が投与されたとき、しばしば見られる副作用に言及する。ニコチン酸のフラッシング作用は通常、治療用量の薬物に対して患者が耐性を獲得するにつれて頻度が減少し、重症度が低下するが、依然としてある程度フラッシングは生じ、一過性であり得る。したがって、「実質的なフラッシングがない」とは、フラッシングが生じたときの重症度の低下、または他の状態で起こるよりフラッシングイベントが少ないことを指す。好ましくは、フラッシングの発生（ナイアシンに関連して）が少なくとも約３分の１低減され、より好ましくは発生が半分低減され、もっとも好ましくはフラッシングの発生が約３分の２以上低減される。同様に、重症度（ナイアシンに関連して）は、好ましくは少なくとも約３分の１低減され、より好ましくは少なくとも半分低減され、もっとも好ましくは少なくとも約３分の２低減される。明らかに、フラッシングの発生および重症度が１００％低減されることがもっとも好ましいが、必要ではない。
【００２３】
本発明の一態様は、抗アテローム性動脈硬化症有効量の式Ｉで表される化合物
【００２４】
【化７】
【００２５】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としている哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される。
【００２６】
本発明において対象となる一方法は、上述のアテローム性動脈硬化症の治療に関し、Ａは、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロフラニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される一員を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００２７】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、Ｚは硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＹは炭素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００２８】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、Ｗは硫黄原子を表し、Ｚ、ＸおよびＹは炭素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００２９】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ＷおよびＺは炭素原子を表し、ＸおよびＹは、窒素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３０】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ＷおよびＸは炭素原子を表し、ＹおよびＺは窒素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３１】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ＷおよびＹは炭素原子を表し、Ｘは硫黄原子を表し、Ｚは窒素原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３２】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ＷおよびＹは炭素原子を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｚは硫黄原子を表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３３】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、１から２個のＲ１基はＨを表し、残りのＲ１基は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびメトキシからなる群から選択される。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３４】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、Ｒ２はＨまたはメチルを表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３５】
対象となる本発明の他の態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、Ｒ３はＨを表す。本発明のこのサブセットにおいて、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００３６】
より詳細には、対象となる本発明の一態様は、上述のアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、
Ａは、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロフラニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される一員を表し、
Ｚは硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＹは、炭素原子を表し、または
Ｗは硫黄原子を表し、Ｚ、ＸおよびＹは、炭素原子を表し、または
ＷおよびＺは炭素原子を表し、ＸおよびＹは、窒素原子を表し、または
ＷおよびＹは炭素原子を表し、Ｘは硫黄原子を表し、Ｚは窒素原子を表し、または
ＷおよびＸは炭素原子を表し、ＹおよびＺは窒素原子を表し、または
ＷおよびＹは炭素原子を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｚは硫黄原子を表し、
１から２個のＲ１基はＨを表し、残りのＲ１基は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２はＨまたはメチルを表し、Ｒ３はそれぞれＨを表す。
【００３７】
本発明において有用な化合物の例を、下記の表１に示す。
【００３８】
【表４】
【００３９】
医薬的に許容されるこれらの塩および溶媒和物も含まれる。
【００４０】
本発明の他の態様は、抗脂質異常症有効量の式Ｉで表される化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において脂質異常症を治療する方法である。本発明のこの態様において、すべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４１】
本発明の他の態様は、抗糖尿病有効量の式Ｉで表される化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において糖尿病、特にＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病を治療する方法である。本発明のこの態様において、すべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４２】
本発明の他の態様は、メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で、式Ｉで表される化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法である。本発明のこの態様において、すべての可変記号は、式Ｉに関して初めに定義されたとおりである。
【００４３】
式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病または関連する状態を治療するのに有効な量で投与される、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または関連する状態を治療する方法である。
【００４４】
より詳細には、対象となる本発明の一態様は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物および化合物ＡからＡＪ、
【００４５】
【表５】
【００４６】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病または関連する状態を治療する方法に関する。
【００４７】
式Ｉの化合物は不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができる。このようなすべての異性体が含まれる。
【００４８】
さらに、一般式Ｉの１つの立体中心を持つキラル化合物は、当業者に知られている方法を用いて、キラル環境でこれらのエナンチオマーに分割することができる。複数の立体中心を持つキラル化合物は、当業者に知られている方法を用い、これらの物理的特性に基づいて、アキラル環境でこれらのジアステレオマーに分離することができる。ラセミ体で得られる単一ジアステレオマーは、上述のとおりこれらのエナンチオマーに分割することができる。
【００４９】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は当分野で周知の方法で行うことができ、例えば式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、これを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法で、個々のジアステレオマーに分離する。このカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、付加したキラル残基をジアステレオマー化合物から開裂することによって、ジアステレオマー誘導体を実質的に純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００５０】
式Ｉの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、これらの方法は当分野で周知である。
【００５１】
または、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発材料および試薬を用いて、立体選択的合成によって得ることもできる。
【００５２】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在する。例えば、ケトンとこのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。または、例えば２−ヒドロキシキノリンは、互変異性２−キノロン型で存在できる。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００５３】
用量情報
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物の用量は、広い範囲内で多様である。任意の特定の患者に対する具体的な用量計画および用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび患者の状態の重症度を含む様々な要因によって決まることになる。これらの要因を検討することは、状態を予防する、状態に対抗する、または状態の進行を阻止するのに必要とされる治療上または予防上有効な用量を決定するための通常の技能を有する臨床医の権限の範囲に充分含まれる。一般に化合物は、単回用量または分割用量で、約０．０１ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までの量で投与される。代表的な用量は、約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日である。任意の不都合な作用をさらに最小限に抑えるために、最初はより低い用量を用い、用量を増やすことができる。本明細書に記載の化合物は、この患者に関連する医学的状態を治療または予防するのに適切な期間にわたって毎日投与されることが予期され、これには数カ月、数年または患者の生涯続く治療過程が含まれる。
【００５４】
用語「抗アテローム性動脈硬化症有効量」、「抗脂質異常症有効量」、「抗糖尿病有効量」および「メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量」は、同定された疾患または状態を治療するのに有用である式Ｉの化合物の用量を指す。このような用量は互いに重複していてもよく、典型的には約０．１ｍｇから約２ｇ、好ましくは１日当たり約１ｍｇから約１ｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。選択される特定の薬剤の有効性、観察される治療効果のレベル、患者が経験する任意の副作用、および他の要因を考慮に入れるために、典型的に用量の調節が必要となる。
【００５５】
併用療法
１種以上の追加の活性剤を、本明細書に記載の化合物と共に投与することができる。１種または複数の追加の活性剤は、脂質変更化合物、もしくは他の医薬活性を有する薬剤、または脂質変更作用と他の医薬活性の両方を有する薬剤であることができる。用いることのできる追加の活性剤の例には、以下に限定されるものではないが、以下のものが含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、これにはラクトン化またはジヒドロキシオープンアシド体のスタチン、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩およびエステルが含まれ、以下に限定されるものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシドシンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩、プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）、およびＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）とも称されるロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）が含まれる；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含むアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造のクラスに含まれる化合物、およびチアゾリジンジオン構造クラスに含まれないＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、およびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）およびＨＣｌ塩などの医薬的に許容されるこの塩；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などの医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル；ビタミンＣおよびＥならびにベータカロテンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド（アンタゴニストとアゴニストの両方を含む）；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−アルファリガンド、ＬＸＲ−ベータリガンド、アレンドロ酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；ならびに血管炎症を軽減する化合物。
【００５６】
コレステロール吸収阻害剤も本発明に用いることができる。このような化合物は、腸管腔から小腸壁の腸上皮細胞へのコレステロールの移動を遮断し、これによって血清コレステロール値を低下させる。コレステロール吸収阻害剤の例は、米国特許第５，８４６，９６６号、第５，６３１，３６５号、第５，７６７，１１５号、第６，１３３，００１号、第５，８８６，１７１号、第５，８５６，４７３号、第５，７５６，４７０号、第５，７３９，３２１号、第５，９１９，６７２号、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５、およびＷＯ９５／０８５３２に記載されている。もっとも注目に値するコレステロール吸収阻害剤は、米国特許第５，７６７，１１５号および第５，８４６，９６６号に記載されている、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとも称されるエゼチミブである。
【００５７】
コレステロール吸収阻害剤の治療上有効な量には、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの用量が含まれる。
【００５８】
糖尿病患者の場合、本発明に用いられる化合物は、従来の糖尿病薬と共に投与することができる。例えば、本明細書に記載のとおり治療を受ける糖尿病患者は、インスリンまたは経口の抗糖尿病薬も摂取することができる。本発明に有用な経口の抗糖尿病薬の一例は、メトホルミンである。
【００５９】
これらのナイアシン受容体アゴニストがある程度の血管拡張を誘発するイベントにおいて、式Ｉの化合物は血管拡張抑制剤と共投与することができる。したがって、本明細書に記載の方法の一態様は、フラッシングを低減する化合物と組み合わせた、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物の使用に関する。アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などの通常の化合物が、通常の用量でこれに関して有用である。または、ＤＰアンタゴニストも有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの用量および選択性は、ＤＰアンタゴニストが実質的にＣＲＴＨ２受容体を調節することなくＤＰ受容体を選択的に調節するような用量および選択性である。詳細には、ＤＰ受容体アンタゴニストは、理想的にはＣＲＴＨ２受容体での親和性に比べて、ＤＰ受容体において少なくとも約１０倍高い（数値的には低いＫｉ値）親和性（すなわちＫｉ）を有する。これらの指針に従ってＤＰと選択的に相互作用するいずれの化合物も「ＤＰ選択的」と見なされる。
【００６０】
本明細書に記載されるＤＰアンタゴニストの用量は、哺乳動物患者、特にヒトにおいて、フラッシング作用を低減または予防するのに有用な量であり、単回または分割日用量で投与される約０．０１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日までの用量が含まれる。好ましくは、用量は単回または分割日用量で約０．１ｍｇ／日から約１．０ｇ／日である。
【００６１】
選択的にＤＰ受容体をアンタゴナイズし、フラッシング作用を抑制するために特に有用な化合物の例には以下の化合物、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩および溶媒和物が含まれる。
【００６２】
【表６】
【００６３】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰアンタゴニストは、本発明から逸脱することなく、単回または複数回（例えば、１日２回、１日３回または１日４回）日用量で、一緒にまたは連続的に投与することができる。２４時間を越える放出プロファイルを示す持続放出製品など、持続放出が所望である場合、用量を１日おきに投与することができる。しかしながら、単回日用量が好ましい。同様に、朝または夕方の投薬を用いることができる。
【００６４】
塩および溶媒和物
式Ｉの化合物の塩および溶媒和物も本発明に含まれ、ニコチン酸の多数の医薬的に許容される塩および溶媒和物がこれに関して有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウムおよびカリウムは、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。同様にアルカリ土類金属、特にカルシウムおよびマグネシウムは、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。アミンの種々の塩、例えばアンモニウムおよび置換アンモニウム化合物なども、本明細書に記載のとおり有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和形態も本発明において有用である。例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物およびセスキ（１．５）水和物が含まれる。本発明の化合物はまた、医薬的に許容されるエステル、ならびに代謝的に不安定であるエステルを含む。代謝的に不安定なエステルには、Ｃ１−４アルキルエステル、好ましくはエチルエステルが含まれる。多くのプロドラッグ化法が当業者に知られている。このような一方法は、遊離酸を遊離し、これら自体が環化できるリシンなどのペンダント求核基を有する改変されたアミノ酸無水物を用いる。同様に、アセトン、酸および活性酸に分解され得るアセトン−ケタールジエステルを用いることができる。
【００６５】
本発明で用いられる化合物は、通常の任意の投与経路によって投与することができる。好ましい投与経路は経口である。
【００６６】
医薬組成物
本明細書に記載の方法に記載され利用される医薬組成物は一般に、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなる。
【００６７】
適切な経口組成物の例には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルション、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。担体成分の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤などが含まれる。希釈剤の例には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムが含まれる。造粒剤および崩壊剤の例には、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が含まれる。結合剤の例には、デンプン、ゼラチンおよびアカシアが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびタルクが含まれる。錠剤は、被覆されていなくても、既知の方法で被覆されていてもよい。このような被覆は崩壊を遅らせる、したがって胃腸管での吸収を遅らせることができ、これによってより長い期間にわたる持続作用を提供することができる。
【００６８】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物は、固定併用製品を形成するために、他の治療剤および担体と組み合わせられる。この固定併用製品は、経口で用いる錠剤またはカプセル剤であってよい。
【００６９】
より詳細には、本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物（約１から約１０００ｍｇ）および第２の治療剤（約１から約５００ｍｇ）は、医薬的に許容される担体と組み合わせられ、経口で用いる錠剤またはカプセル剤を提供する。
【００７０】
より長い時間にわたる持続放出は、この製剤において特に重要である可能性がある。モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。投与形態は、制御放出するための浸透圧性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載されている技法で被覆することもできる。
【００７１】
他の制御放出技法も利用することができ、本発明に含まれる。持続放出錠剤においてニコチン酸の放出を遅らせるのに有用である典型的な成分には、種々のセルロース化合物、例えばメチルセルロール、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプンなどが含まれる。種々の天然および合成材料も持続放出製剤において有用である。例には、アルギン酸および種々のアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、セチルアルコールなどの種々の長鎖アルコールおよび密ろうが含まれる。
【００７２】
場合により、さらに対象となるのは、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなり、さらにシンバスタチンまたはアトルバスタチンなどのＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を含有する上述の錠剤である。この特定の実施形態は、場合によりＤＰアンタゴニストも含有する。
【００７３】
本発明による持続放出錠剤の典型的な放出時間枠は、約１時間から約４８時間、好ましくは約４時間から約２４時間、より好ましくは約８時間から約１６時間である。
【００７４】
硬質ゼラチンカプセル剤は、経口で用いるための別の固体投与形態を構成する。このようなカプセル剤は同様に、上記の担体材料と混合された活性成分を含む。軟質ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒、または落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油と混合された活性成分を含む。
【００７５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適切な賦形剤と混合された活性材料を含有することも企図される。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアカシア；分散化剤または湿潤剤、例えばレシチン；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、着色剤、香味剤、甘味剤などが含まれる。
【００７６】
水を添加することにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末剤および顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤と混合された活性成分提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上に挙げたものなどである。
【００７７】
シロップ剤およびエリキシル剤も製剤化することができる。
【００７８】
より詳細には、対象となる医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物および化合物ＡからＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストからなる持続放出錠剤である。
【００７９】
さらに対象となる別の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物および化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＪからなる群から選択されるＤＰアンタゴニスト化合物からなる。
【００８０】
さらに特に対象となる別の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト、ならびにシンバスタチンまたはアトルバスタチンからなる持続放出錠剤に関する。
【００８１】
用語「組成物」は、上述の医薬組成物を包含することに加えて、任意の２種以上の成分、活性剤、もしくは賦形剤の化合、複合体化もしくは凝集から、または１種以上の成分の分離から、または１種以上の成分による他の種類の反応もしくは相互反応から、直接または間接的に得られる任意の生成物も包含する。したがって、本発明の医薬組成物は、本化合物、任意の追加の活性成分、および医薬的に許容される賦形剤を混合するか、または別の方法で合わせることによって製造される任意の組成物を包含する。
【００８２】
本発明の他の態様は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰアンタゴニストの使用に関する。この薬剤は本明細書に記載された用途を有する。
【００８３】
より詳細には、本発明の他の態様は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト、およびシンバスタチンなどのＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の使用に関する。この薬剤は本明細書に記載された用途を有する。
【００８４】
本発明の化合物は、抗高脂血症活性を有し、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質、および総コレステロールの低下、ならびにＨＤＬ−Ｃの上昇をもたらす。したがって、本発明の化合物は、脂質異常症の治療に有用である。したがって本発明は、この状態を治療、予防または逆転するのに有効な量で式Ｉの化合物、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症、ならびに本明細書に記載の他の疾患および状態を治療、予防または逆転することに関する。これはヒトにおいて、頻度および／または重症度に関してフラッシング作用を予防、低減、または最小限にしながら、前記状態を治療または予防するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を投与することによって達成される。
【００８５】
対象となる本発明の一態様は、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００８６】
対象となる本発明の他の態様は、血清ＨＤＬ値を上昇させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清ＨＤＬ値を上昇させる方法に関する。
【００８７】
対象となる本発明の他の態様は、脂質異常症を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において脂質異常症を治療する方法に関する。
【００８８】
対象となる本発明の他の態様は、実質的なフラッシングなしに、血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬ値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬ値を低下させる方法に関する。
【００８９】
対象となる本発明の他の態様は、血清トリグリセリド値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清トリグリセリド値を低下させる方法に関する。
【００９０】
対象となる本発明の他の態様は、血清Ｌｐ（ａ）値を低下させるのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清Ｌｐ（ａ）値を低下させる方法に関する。本明細書では、Ｌｐ（ａ）はリポタンパク質（ａ）を指す。
【００９１】
対象となる本発明の他の態様は、糖尿病を治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法に関する。
【００９２】
対象となる本発明の他の態様は、メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法に関する。
【００９３】
特に対象となる本発明の他の態様は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症、ｉｌｌｉｌｉｔｅｒｓ、糖尿病、または関連する状態を治療するのに有効な量で投与される、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または関連する状態を治療する方法に関する。
【００９４】
特に対象となる本発明の他の態様は、ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物ＡからＡＪ、ならびに医薬的に許容されるこの塩および溶媒和物からなる群から選択される上記方法に関する。
【００９５】
式Ｉの化合物の合成方法
式Ｉの化合物は以下の代表的な反応スキームに従って調製される。有機合成分野の技術者は類似の試薬、条件、またはこれらの構造クラスを合成する他のアプローチを考えられることが理解される。したがってこれらの反応スキームは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。すべての置換基は、他に指示のないかぎり、上に定義されたとおりである。
【００９６】
【化８】
【００９７】
式Ｉの化合物は、鈴木カップリング条件下、ブロモチオフェンエステルをボロン酸で処理して１のような中間体を生成することによって、スキーム１に例示のとおり調製することができる。塩化メシル媒介アミドカップリング条件下、１の酸と共にアントラニル酸を直接用いて、ナフトールアントラニリド２のような化合物を生成することができる。
【００９８】
【化９】
【００９９】
式Ｉの化合物は、種々の複素環誘導体を得るために、スキーム２に例示のとおり調製することもできる。ブロモチオフェンエステルをこのスタンナンに変換することができ、次いでそれを複素環ハロゲン化物とカップリングして、３のような中間体を得ることができる。このエステル３を鹸化し、得られた酸を塩化メシル媒介活性化条件下、アントラニル酸と直接カップリングして、４のような化合物を得ることができる。
【０１００】
【化１０】
【０１０１】
式Ｉの化合物は、ピラゾールなどの他の複素環誘導体を得るために、スキーム３に例示のとおり調製することもできる。ピラゾールエステルをＮ−アリール化することができ、次いでそれを鹸化し、５のような中間体を得ることができる。５をこの酸クロリドに活性化し、生じるアントラニル酸エステルのアシル化により、鹸化の後、６のような所望の化合物を得る。
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】
式Ｉの化合物は別法として、チアゾールなどの複素環誘導体を得るために、スキーム４に例示のとおり調製することができる。ブロモチアゾールエステルを鈴木条件下、ボロン酸とカップリングすることができ、次いでそれを鹸化し、７のような酸中間体を得ることができる。７をこの酸クロリドに活性化し、生じるアントラニル酸エステルのアシル化により、鹸化の後、８のような所望の化合物を得る。
【０１０４】
本明細書で用いられる種々の有機基変換および保護基は、上記以外のいくつかの手順によって行うことができる。本明細書に開示の中間体または化合物を調製するために用いることができる他の合成手順に関する参考文献は、例えば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ａｄｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ Ｌｏｎｇｍａｎ Ｌｔｄ．（１９９７）；Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔｈｏｒｎｅｓ Ｌｔｄ．（１９９８）；Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅ、Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒｙ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９８２）；またはＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）に見出すことができ、これら６つの文献はすべてこの全体を参照により本明細書の一部とする。
【０１０５】
代表的実施例
以下の実施例は本発明をより詳細に例示するために提供されるものであり、どのような形でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。他に指示のないかぎり、以下のとおりである。
（ｉ）すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８から２５℃の範囲の温度で行った。
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータを用い、減圧下（４．５から３０ｍｍＨｇ）、５０℃までの浴温で行った。
（ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）後質量分析（ＭＳ）（本明細書ではＬＣＭＳと呼ぶ）によって追跡したが、反応時間は例示のためにのみ示される。
（ｉｖ）収率が示される場合、例示のためにのみ示される。
（ｖ）すべての最終化合物の構造は、以下の少なくとも１つの技法：ＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分光法で確認し、純度は以下の少なくとも１つの技法：ＴＬＣまたはＨＰＬＣで確認した。
（ｖｉ）１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、指示された溶媒を用い、５００または６００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ計器で記録した。ＮＭＲデータが列挙されるとき、データは主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、残留溶媒ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で示される（多重度および水素数）。シグナルの形状に用いる通常の略号は以下のとおりである。ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット（見かけ）；ｔ．トリプレット（見かけ）；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロードなど。
（ｖｉｉ）ＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００）ＨＰＬＣ計器と連動し、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットで記録した。陽イオン（ＥＳ＋）または陰イオン（ＥＳ−）検出でエレクトロスプレーイオン化を用いた。ＬＣＭＳ ＥＳ＋の方法は、１から２ｍｌ／分、５．５分で１０から９５％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、ＬＣＭＳ ＥＳ−の方法は、１から２ｍｌ／分、５．５分で１０から９５％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）であった。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８−３．５ｕｍ−５０×３．０ｍｍＩＤおよびダイオードアレイ検出。
（ｖｉｉｉ）分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｐｒｅｐ Ｃ１８−５ｕｍ−３０×１００ｍｍＩＤ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ ｄＣ１８−５ｕｍ−２０×１００ｍｍＩＤ、２０ｍｌ／分、１５分の１０から１００％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．０５％ ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ−水）およびダイオードアレイ検出で行った。
（ｉｘ）分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動精製は、水中０から５０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いて２０ｍｌ／分で溶出し、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ内径）を用いて、Ｇｉｌｓｏｎシステムで行った。
（ｘ）分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、Ａｎａｌｔｅｃｈから市販され入手可能である、シリカゲルで被覆された２０×２０ｃｍガラス分取プレートで行った。
（ｘｉ）カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジシステムで行った。
（ｘｉｉ）化学記号はこれらの通常の意味を有する。以下の略語も用いた。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（最大可能阻害の５０％をもたらすモル濃度）、ＥＣ５０（最大可能有効性の５０％をもたらすモル濃度）、ｕＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）。
（ｘｉｉｉ）頭字語の定義は以下のとおりである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）である。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
【実施例】
【０１０６】
（実施例１）
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】
４−ブロモ−３−メチルチオフェンカルボン酸（１ｇ）のメタノール溶液を、過剰のトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン）貯蔵溶液で処理した。カルボン酸が完全に消費された時点で、反応混合物を酢酸で急冷し、真空で濃縮した。このブロモメチルエステル中間体（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール−ジオキサン共溶媒（０．１Ｍ、１：１）に希釈し、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（０．８５ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−２−ナフチルボロン酸（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４と合わせた。反応混合物を還流で一晩加熱し、冷却し、真空で濃縮し、水と塩化メチレンに分配し、有機相を濃縮し、残留物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このメチルエステルを室温で、ＴＨＦ−メタノール−水（３：１：１）中の過剰の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を用いて鹸化した。反応混合物を真空で濃縮して揮発物を除去し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、水と３０％イソプロパノール−クロロホルムに分配した。有機相を真空で濃縮し、乾燥固体（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．１Ｍ）に希釈し、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）およびアントラニル酸（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩、室温で維持し、真空で濃縮し、固体酸（ナフトールスルホナート）をＴＨＦ−メタノール−水（３：１：１）中の過剰の１Ｍ水酸化リチウム水溶液で処理し、再び真空で濃縮して揮発物を除去し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化し、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）。
【０１０９】
（実施例２）
【０１１０】
【化１３】
【０１１１】
ＴＨＦ２ｍｌ中のエチル５−ブロモチオフェンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４の混合物を７０℃で一晩加熱し、冷却し、真空で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％トリエチルアミン−ヘキサンで予め処理したプレート、３０％酢酸エチル−ヘキサンでプレートを展開）で精製した。このスタンナン中間体（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４と合わせ、トルエン（０．１Ｍ）に希釈した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、セライトで濾過し、真空で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。このエチルエステルを室温で、ＴＨＦ−メタノール−水（３：１：１）中の過剰の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を用いて鹸化した。反応混合物を真空で濃縮して揮発物を除去し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、水と３０％イソプロパノール−クロロホルムに分配した。有機相を真空で濃縮し、乾燥固体（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．１Ｍ）に希釈し、トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．００３ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）およびアントラニル酸（３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩、室温で維持し、真空で濃縮、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋）。
【０１１２】
（実施例３から２１）
上記実施例１および２に記載し、スキーム１および２に例示したものと類似の条件下で、以下の化合物を調製した。
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
選択した実施例のＮＭＲデータ
（実施例３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
（実施例４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．９（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１１６】
（実施例５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，２Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
（実施例６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｔ，２Ｈ）、８．４（ｓ，２Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１１８】
（実施例７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．１（ｓ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
（実施例８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
（実施例９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、４．３（ｓ、４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
（実施例１０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
（実施例１１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１２３】
（実施例１２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｍ，５Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
（実施例１３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
（実施例１４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）。
【０１２６】
（実施例１５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．１（ｓ，２Ｈ）。
【０１２７】
（実施例１６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）。
【０１２８】
（実施例１７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｔ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１２９】
（実施例１８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．３（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｍ，４Ｈ）。
【０１３１】
（実施例２０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，２Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）。
【０１３２】
（実施例２１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
（実施例２２）
【０１３４】
【化１４】
【０１３５】
エチル４−ピラゾールカルボキシラート（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍｌ）溶液に、窒素下、６−ブロモ−２−ナフトール（１９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ジメチルエチレンジアミン（１２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を１１０℃で２４時間攪拌した。完了した時点で、反応物を濾過し、真空で濃縮した。濾液にＥｔＯＡｃ５０ｍｌを添加し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のこのナフトールピラゾールエステル（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（１６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１２時間攪拌し、この時点で反応物を真空で濃縮した。水（５ｍｌ）を残留物に添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この酸中間体（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍｌ）、続いて塩化チオニル（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、溶液を真空で濃縮した。得られた酸クロリドに、塩化メチレン（５ｍｌ）、続いてアントラニル酸エチル（２３９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間攪拌した。完了した時点で、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のエステル中間体（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（１６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応完了後、混合物を真空で濃縮し、その後、水（５ｍｌ）を添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。
【０１３６】
（実施例２３）
【０１３７】
【化１５】
【０１３８】
６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−クロロ−ナフタレン（３３０ｍｇ）およびエチル４−ピラゾールカルボキシラート（１４０ｍｇ）を、脱気トルエン５ｍｌに溶解した。これに炭酸カリウム（２９０ｍｇ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（３４ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１５時間攪拌した。冷却後、濾過し、蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル／ジクロロメタン）によって、所望のＮ−ナフチルピラゾール中間体を得た。この化合物（２００ｍｇ）を室温で３時間、加水分解条件（ＴＨＦ３ｍｌ、ＭｅＯＨ３ｍｌ、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液５ｍｌ）に供し、この時点で所望のカルボン酸が溶液から析出し、濾過によって回収した。この中間体（６０ｍｇ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。次いで、塩化オキサイル（２Ｍ、０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０３ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を４０℃に３０分間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、得られた酸クロリド残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）に希釈し、アントラニル酸ベンジル（９３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、その後、減圧下で蒸発させた。所望の生成物をメタノールで摩砕して精製した。次いで、このジベンジル保護中間体（２５ｍｇ）をメタノールとジクロロメタンの混合物（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気下で４時間、強く攪拌した。濾過し、逆相ＨＰＬＣの精製によって、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３９】
（実施例２４）
【０１４０】
【化１６】
【０１４１】
エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１ｍｌ）溶液に、窒素下、２−ナフタレンボロン酸（１４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃（１００Ｗ）で１０分間、マイクロ波反応器で加熱し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で分配し、ブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のこのナフチルチアゾールエステル（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１２時間攪拌し、この時点で混合物を真空で濃縮した。水（５ｍｌ）を残留物に添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。このナフチルチアゾール酸中間体（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍｌ）、続いて塩化チオニル（１４９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、溶液を真空で濃縮した。この酸クロリド中間体に、塩化メチレン（５ｍｌ）、続いてアントラニル酸エチル（１０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応が完了した時点で、混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のこのナフチルチアゾールアントラニリドエステル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応完了後、混合物を真空で濃縮し、その後、水（５ｍｌ）を添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）。
【０１４２】
（実施例２５）
【０１４３】
【化１７】
【０１４４】
エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍｌ）溶液に、窒素下、６−メトキシ−２−ナフタレンボロン酸（１．７１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、水（３ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を圧力管で１２時間加熱した。完了した時点で、反応物をブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のこのナフチルチアゾールエステル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に、０℃で三臭化ホウ素（１Ｍ溶液、９．６ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了した時点で、水（５ｍｌ）を添加して反応を急冷し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。このナフトールチアゾール酸中間体（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍｌ）、続いて塩化チオニル（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、溶液を真空で濃縮した。この酸クロリド中間体に、塩化メチレン（５ｍｌ）、続いてアントラニル酸エチル（４１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応が完了した時点で、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のこのナフトールチアゾールアントラニリドエステル（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応完了後、混合物を真空で濃縮し、その後、水（５ｍｌ）を添加し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
ＤＰアンタゴニスト化合物の合成
多数のＤＰ受容体アンタゴニスト化合物が公表されており、本発明の方法に有用であり、本発明の方法に含まれる。例えば、ＤＰ受容体アンタゴニストは、２００１年１０月２５日公開のＷＯ０１／７９１６９、２００３年５月２日公開のＥＰ１３０５２８６、２００２年１１月２８日公開のＷＯ０２／０９４８３０、および２００３年７月３１日公開のＷＯ０３／０６２２００に従って得ることができる。化合物ＡＢは、２００１年９月１３日公開のＷＯ０１／６６５２０Ａ１に記載の説明に従って合成することができ、化合物ＡＣは、２００３年３月２０日公開のＷＯ０３／０２２８１４Ａ１に記載の説明に従って合成することができ、化合物ＡＤおよびＡＥは、２００３年９月２５日公開のＷＯ０３／０７８４０９に記載の説明に従って合成することができる。
【０１４６】
本明細書に開示した残りのＤＰアンタゴニスト化合物の合成は、２００４年１２月２日公開のＷＯ２００４／１０３３７０に記載の説明を用いて行うことができる。
【０１４７】
生物学的アッセイ
ナイアシン受容体の親和性および機能に関する本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
【０１４８】
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ
１．膜：膜調製物を液体窒素中、下記に貯蔵する。
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ
受容体膜を急速に解凍し、氷上に置く。激しく上下にピペット操作して再懸濁し、すべての管をプールし、充分に混合する。清浄（ｃｌｅａｎ）ヒト調製物１５μｇ／ウェル、清浄マウス調製物１０μｇ／ウェル、汚染（ｄｉｒｔｙ）調製物３０μｇ／ウェルを用いる。
１ａ．（ヒト）：結合バッファで希釈する。
１ｂ．（ヒト＋４％血清）：最終濃度４％とするために、１００％ヒト血清ストック（−２０℃で貯蔵）５．７％を添加する。結合バッファで希釈する。
１ｃ．（マウス）：結合バッファで希釈する。
【０１４９】
２．洗浄バッファおよび希釈バッファ：氷冷結合バッファ１０ｌを作製する：
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１ｍＭ ＭｇＣｌ２
０．０１％ ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子グレードまたはｄｄＨ２Ｏ水を使用
３．［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カタログ＃ＡＲＴ−６８９）。ストックは〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、エタノール中総量１ｍｌ→２０μＭ。
７．５％ＥｔＯＨおよび０．２５μＭトレーサーを含有する中間３Ｈ−ナイアシン使用溶液を作製する。この溶液４０μｌを各ウェルで総量２００μｌに希釈する→１．５％ＥｔＯＨ、５０ｎＭ最終トレーサー。
【０１５０】
４．非標識ニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭおよび８０μＭのストックを作製する。−２０℃で貯蔵する。ＤＭＳＯで希釈する。
【０１５１】
５．プレートの調製：
１）アリコートを手作業でプレートに入れる。すべての化合物を二重反復で試験する。各実験は１０ｍＭ非標識ニコチン酸を試料として含まなければならない。
２）１０ｍＭの化合物をプレート全体にわたって１：５希釈（８μｌ：４０μｌ）に希釈する。
３）中間プレートのすべてのウェルに結合バッファ１９５μｌを添加して、使用溶液を作製する（２５０μＭ→０）。各薬物プレートに対して１つの中間プレートが存在することになる。
４）薬物プレートから５μｌを中間プレートに移す。４から５回混合する。
【０１５２】
６．手順：
１）適切に希釈した１９ＣＤ膜１４０μｌを各ウェルに添加する。各薬物プレートに対して３つのプレートとなる：ヒト１、ヒト＋血清１、マウス１。
２）適切な中間プレートから化合物２０μｌを添加する。
３）０．２５μＭの３Ｈ−ニコチン酸４０μｌをすべてのウェルに添加する。
４）プレートを密封し、アルミニウムホイルで覆い、スピード２、タイタープレートシェーカーで３から４時間、室温で振とうする。
５）濾過し、氷冷結合バッファ８×２００μｌで洗浄する。最終プレート後、必ず装置を＞１リットルの水で洗い流す。
６）フード内で一晩、空気乾燥する（空気が通過できるようにプレートを立てる）。
７）プレートの底部を封止する。
８）Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０ ４０μｌを各ウェルに添加する。
９）シーラーで上部を封止する。
１０）Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタでカウントする。
１１）算出プログラムにデータをアップロードし、さらにＰｒｉｓｍで実数をプロットし、生じたグラフとＩＣ５０値の一致を判定する。
【０１５３】
本発明の化合物は一般に、３Ｈ−ニコチン酸競合結合アッセイにおいて、約１０ｎＭから約２５μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０１５４】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体またはベクターコントロールを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製した膜（７μｇ／アッセイ）をＷａｌｌａｃ Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレートでアッセイバッファ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に希釈し、４０μＭ ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭであった）を含有するアッセイバッファに希釈した試験化合物と共に〜１０分間前温置し、その後３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加して０．３ｎＭとした。起こり得る化合物の析出を回避するために、すべての化合物を最初に１００％ＤＭＳＯで調製し、次いでアッセイバッファで希釈して、アッセイでの最終濃度３％ＤＭＳＯとした。結合を１時間進行させ、その後プレートを室温で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離し、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタでカウントした。結合曲線の非線形回帰分析をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで行った。
【０１５５】
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培養培地：１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＦ−１２ Ｋａｉｇｈｎ改変細胞培養培地
膜擦過（ｓｃｒａｐｅ）バッファ：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄バッファ：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害カクテル：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
【０１５６】
手順：
（調製を通じてすべて氷上に保持する；バッファおよび細胞プレート）
−１５ｃｍ２プレートから細胞培養培地を吸引除去し、冷ＰＢＳ５ｍｌで洗浄し、吸引する。
−膜擦過バッファ５ｍｌを添加し、細胞を擦り取る。擦過物を５０ｍｌの遠心分離管に移す。プロテアーゼ阻害カクテル５０μｌを添加する。
−４℃で１７分間、２０，０００ｒｐｍで遠心する。
−上澄みを吸引除去し、ペレットを膜洗浄バッファ３０ｍｌに再懸濁する。プロテアーゼ阻害カクテル５０μｌを添加する。
−４℃で１７分間、２０，０００ｒｐｍで遠心する。
−膜ペレットの上澄みを吸引除去する。ペレットは後で用いるために−８０℃で凍結させることができ、またはすぐに用いることもできる。
【０１５７】
アッセイ材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ＃８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｃｅｓカタログ＃ＳＪ１３２０、〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェルＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１４５０−５０１）
結合バッファ：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ ＮａＣｌ
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２
ＧＤＰバッファ：結合バッファ＋ＧＤＰ、０．４から４０μＭ、アッセイ前に新しく作製
【０１５８】
手順：
（アッセイ総容量＝１００μウェル）
化合物含有または化合物不含ＧＤＰバッファ ２５μｌ（最終ＧＤＰ １０μＭ、そのため４０μＭストックを使用）
結合バッファ中の膜 ５０μｌ（０．４ｍｇタンパク質／ｍｌ）
結合バッファ中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ２５μｌ。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストック５μｌを結合バッファ１０ｍｌ（このバッファはＧＤＰを含まない）に添加することによって作製する。
−スクリーニングする化合物プレートを解凍する（５μｌ化合物＠１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭを含む娘プレート）
−２ｍＭの化合物をＧＤＰバッファ２４５μｌで１：５０に希釈して、２％ＤＭＳＯ中４０μＭとする（注：ＧＤＰバッファ中のＧＤＰの濃度は受容体によって決まり、最大シグナル対ノイズを得るように最適化するべきである）。
−凍結膜ペレットを氷上で解凍する（注：これらはこの時点で実際には膜であり、細胞は膜調製ステップ中に塩を含まない低張性バッファで破壊され、細胞タンパク質の大部分は洗い流された）
−ＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ３１００（プローブＰＴ−ＤＡ３００７／２、設定７０００ｒｐｍ）を用いて、懸濁するまで膜を短時間ホモジナイズする（数秒。膜を温かくしないこと。そのためホモジナイズの破砕間は氷上に保持する）。膜タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイで求める。
膜を希釈して、タンパク質濃度を結合バッファ中０．４０ｍｇ／ｍｌとする（注：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウェルである）。
−Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅにウェル毎２５μｌのＧＤＰバッファ中化合物を添加する。
−Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅにウェル毎５０μｌの膜を添加する。
−室温で５から１０分間、前温置する（化合物が光感受性である可能性があるため、プレートをホイルで覆う）。
−希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ２５μｌを添加する。室温で６０分間、シェーカー（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅモデル＃１３１４、設定４で振とう）でインキュベートする。一部の化合物が光感受性である可能性があるため、プレートをホイルで覆う。
−プレートカバーで密封したプレートを２２℃で２０分間、２５００ｒｐｍで遠心して、アッセイを停止する。
−ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴシンチレーションカウンタ−３５Ｓプロトコルで読み取る。
【０１５９】
本発明の化合物は一般に、インビトロ機能ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、約１μＭ未満から約１００μＭの範囲のＥＣ５０を有する。
【０１６０】
レーザードップラーによるフラッシング
雄Ｃ５７Ｂ１６マウス（〜２５ｇ）を、１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネムブタールナトリウムを用いて麻酔する。アンタゴニストを投与する場合、ネムブタール麻酔と同時に注射する。１０分後、動物をレーザー下に置き、耳を折り返して腹側を暴露する。レーザーを耳の中央に配置し、８．４から９．０Ｖの強度に焦点を合わせる（一般に耳の上〜４．５ｃｍ）。データ収集は、１５×１５画像フォーマット、自動間隔、画像数６０、時間遅延２０秒、中解像度で開始する。１０番目の画像後、腹膜腔注射によって試験化合物を投与する。画像１−１０はこの動物の基準と見なし、データは基準平均強度の平均に正規化する。
材料および方法−Ｌａｓｅｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ Ｐｉｒｉｍｅｄ ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネムブタール（Ａｂｂｏｔｔ ｌａｂｓ）。
【０１６１】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて１００ｍｇ／ｋｇの高用量でフラッシングを示さなかった。
【０１６２】
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、これらの全体を参照により本明細書の一部とする。いくつかの好ましい実施形態を本明細書に詳しく記載したが、多数の別の実施形態が本発明の範囲内であると見なされる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗アテローム性動脈硬化症有効量の式Ｉで表される化合物
【化１】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としている哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個はヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項２】
Ａが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロフラニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される一員を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項３】
Ｚが硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＹが炭素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項４】
Ｗが硫黄原子を表し、Ｚ、ＸおよびＹが炭素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項５】
ＷおよびＺが炭素原子を表し、ＸおよびＹが窒素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項６】
ＷおよびＸが炭素原子を表し、ＹおよびＺが窒素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項７】
ＷおよびＹが炭素原子を表し、Ｘが硫黄原子を表し、Ｚが窒素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項８】
ＷおよびＹが炭素原子を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｚが硫黄原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項９】
１から２個のＲ１基がＨを表し、残りのＲ１基がＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびメトキシからなる群から選択される、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１０】
Ｒ２がＨまたはメチルを表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１１】
Ｒ３がＨを表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１２】
Ａが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロフラニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される一員を表し、
Ｚが硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＹが炭素原子を表し、または
Ｗが硫黄原子を表し、Ｚ、ＸおよびＹが炭素原子を表し、または
ＷおよびＺが炭素原子を表し、ＸおよびＹが窒素原子を表し、または
ＷおよびＹが炭素原子を表し、Ｘが硫黄原子を表し、Ｚが窒素原子を表し、または
ＷおよびＸが炭素原子を表し、ＹおよびＺが窒素原子を表し、または
ＷおよびＹが炭素原子を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｚが硫黄原子を表し、
１から２個のＲ１基がＨを表し、残りのＲ１基がＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２がＨまたはメチルを表し、Ｒ３がそれぞれＨを表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１３】
投与される化合物が下記の表
【表１】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
【表２】
ならびに医薬的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体と組み合わせた請求項１１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
抗脂質異常症有効量の式Ｉで表される化合物
【化２】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において脂質異常症を治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項１７】
抗糖尿病有効量の式Ｉで表される化合物
【化３】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において糖尿病を治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項１８】
式Ｉで表される化合物
【化４】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物
【化５】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、または関連する状態を治療するのに有効な量で投与される、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または関連する状態を治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および化合物ＡからＡＪ、
【表３】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病または関連する状態を治療する方法。
【請求項１】
抗アテローム性動脈硬化症有効量の式Ｉで表される化合物
【化１】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としている哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個はヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項２】
Ａが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロフラニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される一員を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項３】
Ｚが硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＹが炭素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項４】
Ｗが硫黄原子を表し、Ｚ、ＸおよびＹが炭素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項５】
ＷおよびＺが炭素原子を表し、ＸおよびＹが窒素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項６】
ＷおよびＸが炭素原子を表し、ＹおよびＺが窒素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項７】
ＷおよびＹが炭素原子を表し、Ｘが硫黄原子を表し、Ｚが窒素原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項８】
ＷおよびＹが炭素原子を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｚが硫黄原子を表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項９】
１から２個のＲ１基がＨを表し、残りのＲ１基がＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびメトキシからなる群から選択される、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１０】
Ｒ２がＨまたはメチルを表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１１】
Ｒ３がＨを表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１２】
Ａが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロフラニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される一員を表し、
Ｚが硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＹが炭素原子を表し、または
Ｗが硫黄原子を表し、Ｚ、ＸおよびＹが炭素原子を表し、または
ＷおよびＺが炭素原子を表し、ＸおよびＹが窒素原子を表し、または
ＷおよびＹが炭素原子を表し、Ｘが硫黄原子を表し、Ｚが窒素原子を表し、または
ＷおよびＸが炭素原子を表し、ＹおよびＺが窒素原子を表し、または
ＷおよびＹが炭素原子を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｚが硫黄原子を表し、
１から２個のＲ１基がＨを表し、残りのＲ１基がＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２がＨまたはメチルを表し、Ｒ３がそれぞれＨを表す、請求項１に記載のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１３】
投与される化合物が下記の表
【表１】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
【表２】
ならびに医薬的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体と組み合わせた請求項１１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
抗脂質異常症有効量の式Ｉで表される化合物
【化２】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において脂質異常症を治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項１７】
抗糖尿病有効量の式Ｉで表される化合物
【化３】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において糖尿病を治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項１８】
式Ｉで表される化合物
【化４】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物
【化５】
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的なフラッシングなしに、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、または関連する状態を治療するのに有効な量で投与される、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または関連する状態を治療する方法であって、式中
Ｗ、ＸおよびＺの１から３個は、ヘテロ原子であり、残りの可変記号は炭素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの０から１個は、酸素または硫黄原子を表し、Ｗ、ＸおよびＺの残りは炭素または窒素原子を表し、
Ａは９から１０員アリール、８から１０員ヘテロアリールまたは部分芳香族複素環基を表し、前記ヘテロアリールおよび部分芳香族複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合により含有し、１から３個の追加のＮ原子を場合により含有し、５個までのヘテロ原子が存在し、
Ｒ１はそれぞれＨを表し、または
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ、および
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ３−１０アルケニルからなる群から独立して選択され、前記基は、（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）１個のオキソ基、（３）１から２個のＯＨ基、（４）１個のフェニル環（ペルハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基で場合により置換されており、それぞれさらにペルハロまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）で場合により置換されており、
Ｒ２はＨを表し、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ２−３アルケニルからなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル基は、１から３個のハロ原子および１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルコキシ基で場合により置換されており、
ＲａはＨであり、またはフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ原子で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨであり、または１から３個のハロ原子ならびに１個のフェニル、ＯＨおよびＯＣ１−６アルキル基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＨであり、または（ａ）Ｃ１−４アルキルおよび（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から独立して選択され、
Ｒｄは、（ａ）Ｃ１−４アルキル、（ｂ）アリールもしくはＡｒ−Ｃ１−４アルキル（それぞれ１から３個のハロ原子、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルからなる群から選択される１から３員で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシはさらに、１から３個のハロ原子で場合により置換されている。）から選択され、
ｐは０、１および２から選択される整数であり、
環Ｂ内の点線は、両方が存在しまたは両方が不在である結合を表し、それにより結合が存在するとき、環Ｂはフェニル環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、メチルを表し、または１から３個のハロ原子で置換されたメチルを表し、
任意の結合が不在であるとき、環Ｂはシクロヘキセン環であり、Ｒ３はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲを表し、
前記Ｃ１−３アルキル、アリールおよびＨＡＲは、１から３個の基で場合により置換されており、これらの基の０から３個は、ハロであり、０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシおよびＨｅｔｃｙ基からなる群から選択される方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および化合物ＡからＡＪ、
【表３】
または医薬的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病または関連する状態を治療する方法。
【公表番号】特表２００９−５０８９５２（Ｐ２００９−５０８９５２Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２２９２（Ｐ２００８−５３２２９２）
【出願日】平成１８年９月１５日（２００６．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６０２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３５４７８
【国際公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１５日（２００６．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６０２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３５４７８
【国際公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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