ナフタレン誘導体
【課題】優れた抗体産生抑制作用およびＤＨＯＤＨ阻害作用を有し、医薬品として有用な化合物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）：
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２は単結合またはＯであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン等であり、Ａ環は置換基を有してもよいベンゼン環、２−オキシピリジン環、ピラゾール環であり、Ｂ環は、置換基を有してもよいフェニル等である。）で示される化合物および本化合物を含有する医薬組成物。
【解決手段】式（Ｉ）：
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２は単結合またはＯであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン等であり、Ａ環は置換基を有してもよいベンゼン環、２−オキシピリジン環、ピラゾール環であり、Ｂ環は、置換基を有してもよいフェニル等である。）で示される化合物および本化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ナフタレン誘導体およびそれを含有する医薬組成物、特に抗体産生抑制剤、および／またはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年数多く行なわれるようになった組織、臓器等の移植手術の大きな問題点は、術後の移植部分を排斥しようとする拒絶反応である。それを回避することが移植手術を成功させる上で非常に重要となっている。
アザチオプリン、コルチコイド、シクロスポリンＡやタクロリムス等種々の免疫抑制剤が開発・実用化され、臓器または組織移植に対する拒絶反応、骨髄移植によって起こる移植片対宿主反応の予防および治療に用いられている。しかし、これらは効果や副作用の点で必ずしも満足できるものではない。
一方、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患も近年世界的に増加の傾向にあり、大きな問題となっている。従来の抗アレルギー剤は、肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制剤、遊離した化学伝達物質の受容体阻害剤またはアレルギー性炎症反応の抑制剤等であるが、これらはいずれも対症療法であり、根本的なアレルギー性疾患の治療薬となっていない。
【０００３】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（以下、ＤＨＯＤＨ）は、ピリミジン生合成の第４番目に位置する酸化還元ステップを触媒する酵素である。急速な細胞増殖のためには、ＤＮＡやＲＮＡの合成、タンパク質のグリコシレーション、膜脂質の生合成、核酸鎖の修復のための新たなピリミジン生合成が必要であるが、ＤＨＯＤＨが触媒するステップは、ピリミジン生合成の律速段階である。
ＤＨＯＤＨは、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病に関連していることが知られており、ＤＨＯＤＨ阻害剤は上記の疾患の治療または予防に有用である（非特許文献１〜５参照）。
【０００４】
特許文献１には、角化疾患に関連した皮膚病状態の処置、炎症及び／又は免疫アレルギー成分を有する皮膚病状態等の処置、結合組織の変性疾患に用いることができ、抗腫瘍活性を有する化合物が記載されている。しかし、具体的に開示されている化合物はいずれもアダマンチルフェニルナフチル酸骨格またはフェニルプロペニル安息香酸骨格を有するものであり、本発明化合物は記載も示唆もされていない。特許文献２および特許文献３には慢性間接リウマチ、乾癬、固形腫瘍等の治療に用いることができるナフタレン誘導体が開示されているが、本発明化合物は記載も示唆もされていない。
【特許文献１】国際公開第９２／１９５８３号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−７２６５３号公報
【特許文献３】特開２００１−１９３８００号公報
【非特許文献１】イムノファーマコロジー（Immunopharmacology） 2000年、第47巻、p. 63-83
【非特許文献２】イムノファーマコロジー（Immunopharmacology） 2000年、第47巻、p. 273-289
【非特許文献３】キャンサー リサーチ（Cancer Research） 1986年、第46巻、p. 5014-5019
【非特許文献４】バイオケミストリー（Biochemistry） 1994年、第33巻、p. 5268-5274
【非特許文献５】バイオケミカル ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology） 2000年、第60巻、p. 339-342）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は新規誘導体およびそれを含有する医薬組成物、抗体産生抑制剤およびＤＨＯＤＨ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
１）式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２は単結合またはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
【化２】
は
【化３】
であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
Ｙは
【化４】
であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ＲＣおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成してもよく、
ＲＦは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、シアノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＧは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＨおよびＲＪは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
ｐは１または２であり、
環Ｂは
【化５】
であり、
Ｘ３はＯ、ＳまたはＮＲ１３であり、
Ｘ４はＣＲ７またはＮであり、Ｘ５はＣＲ８またはＮであり、Ｘ６はＣＲ９またはＮであり、Ｘ７はＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４〜Ｘ７の少なくとも１個はＮであり、かつ少なくとも１個はＮ以外でありＲ７〜Ｒ１２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルキルであり、
Ｗは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ニトロ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、ＳＲ１８、ＣＯＲ１９またはＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である。但し、
【化６】
が（Ａ２）または（Ａ３）であるとき、Ｘ１はＣＲ２である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０００７】
２）環Ｂが、式
【化７】
である、上記１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
３）ＷがニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６である、上記１）または２）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
４）Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素である、上記１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
５）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がいずれも水素である、上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
６）Ｙが、式
【化８】
である、上記１）〜５）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０００８】
７）Ｘ２が単結合であり、
環Ｂが、式
【化９】
である、上記１）〜６）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
８）Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、上記１）〜７）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
９）Ｘ２が単結合であり、
環Ｂが、式
【化１０】
であり、
ＷがニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がいずれも水素であり、
Ｙが、式
【化１１】
である、上記１）〜８）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１０）上記１）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
１１）上記１）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする抗体産生抑制剤。
を提供するものである。
【０００９】
別の態様として、本願は化合物（Ｉ）を投与することを特徴とする、免疫反応の抑制方法並びにアレルギー性疾患および／または腫瘍の治療方法および／または予防方法を提供する。
さらに別の態様として免疫反応の抑制並びにアレルギー性疾患および／または腫瘍の治療および／または予防のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）の使用を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は強い抗体産生抑制作用および／またはＤＨＯＤＨ阻害作用を示し、免疫抑制剤、抗アレルギー剤および／または抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素または塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
【００１２】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルケニルオキシ；低級アルケニルチオ；低級アルキニルオキシ；低級アルキニルチオ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；アミノ；低級アルキルアミノ；アシルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；イミノ；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；アリールカルバモイル；チオカルバモイル；低級アルキルチオカルバモイル；アリールチオカルバモイル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルケニル；シアノ；ニトロ；低級アルキルスルホニルオキシ；アリールスルホニルオキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、カルボキシおよび低級アルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、カルボキシおよび低級アルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいヘテロ環（特にフラン環、チオフェン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環等）等が挙げられ、好ましくはハロゲン；ヒドロキシ；アシル；カルボキシ；アミノ；アシルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシアミジノ；低級アルキルカルバモイル；シクロアルキル；シアノ；ヒドロキシで置換されていてもよいフェニル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である。任意の位置が１以上のこれらの置換基で置換されていてもよい。
ＲＦにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、好ましくはヒドロキシ、フェニル、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アシル、シアノおよびヒドロキシアミジノから選択される１または２個の基である。
【００１３】
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「アリール低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」および「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
【００１４】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。非置換低級アルケニルが好ましい。
「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
【００１５】
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
「低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。
【００１６】
「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含し、好ましくはアセチルである。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様であり、さらにアロイルは低級アルキルを置換基として有していてもよい。好ましくは非置換のアシルである。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
【００１７】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等を包含する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、低級アルキルおよび上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられ、１以上の任意の位置が置換されていてもよい。好ましくは低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ等である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基としては、上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基と同様である。
【００１８】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；アシル；シクロアルキル；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；低級アルキル、カルボキシ、アシルまたは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアリール；スルファモイル；低級アルキルスルファモイル、低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；およびシアノ等が挙げられる。好ましくは低級アルキル、アシル、カルバモイル、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルスルホニルである。
「置換基を有していてもよいアミジノ」の置換基は、上記「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基と同様である。好ましくは無置換アミジノ、ヒドロキシ置換アミジノまたはシアノ置換アミジノである。
「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール等で置換されていてもよいカルバモイル等を包含する。
【００１９】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびインデニル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；それぞれ後述の置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルチオ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、アシル、アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ；カルボキシ；アミジノ；グアニジノ；ニトロ；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリール；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環；または低級アルキレンジオキシ等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくは無置換フェニルまたはアミノフェニルである。
ここで置換基群αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキルおよびフェニルからなる群である。
「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリール低級アルキル」、「アリールカルバモイル」および「アリールチオカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」の置換基も上記「置換基を有していてもよいアリール」のものと同様である。
【００２０】
「ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する５員または６員のヘテロ環を包含し、具体的にはピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環（４−ピリジル等）、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアゾール環、テトラゾール環、トリアジン環、イソキサゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、フラン環（２−フリルおよび３−フリル等）およびチオフェン環（３−チエニル等）等の芳香族ヘテロ環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環（１，２−ジヒドロピリジル等）、ジヒドロピリダジン環（２，３−ジヒドロピリダジニル等）、ジヒドロピラジン環（１，２−ジヒドロピラジニル等）、ジオキサン環、オキサチオラン環、チアン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環およびモルホリン環等の脂環式ヘテロ環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロ環」の置換基は、上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様であり、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルまたはカルボキシ等である。
【００２１】
「ＲｃおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成」するとは、ＲｃとＲＤが、それら結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン等を形成する場合を包含する。
【００２２】
【化１２】
が（Ａ２）であり、Ｒ５が水素である場合において、
【化１３】
で表される基は、
【化１４】
でも表される。
【００２３】
本明細書中において「化合物（Ｉ）」という場合には、生成可能な、各々の化合物の製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明化合物はその溶媒和物（好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては有機溶媒および／または水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明化合物はその全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を包含する。
【００２４】
以下に化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
Ａ法
【化１５】
（式中、Ｌ１およびＺ１は一方がジヒドロキシボリル、ジ低級アルキルボリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、他方はハロゲンまたは−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ｑは１〜４の整数）であり、その他の記号は前記と同義である）
【００２５】
（第１工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させ、本発明化合物（Ｉ−１）を得る。
本反応は通常の鈴木反応の条件に従って反応させればよい。例えば、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールまたはメタノール等）と水との混合系または無水系でパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２等、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、塩基性条件（塩基としては例えばリン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸銀等）で室温〜加熱下、好ましくは約０℃〜約１８０℃で約５分〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１８時間反応させて本発明化合物（Ｉ−１）を得る。
互いに反応させる化合物における置換基Ｌ１およびＺ１の一方は、鈴木反応（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９７９，８６６、有機合成化学協会誌、１９９３年、第５１巻、第１１号、第９１頁〜第１００頁）に適用可能なボリル基であればいずれでもよく、好ましくはジヒドロキシボリルである。また、他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、例えばハロゲンまたは−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ここでｑは１〜４の整数）等を用いることができる。特にハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましく、最も好ましくは臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
Ｌ１およびＺ１以外の置換基は、鈴木反応に悪影響を与えない基、例えばハロゲンおよび−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ここでｑは１〜４の整数）以外の基であればいずれでもよい。
Ｌ１およびＺ１以外の置換基がハロゲンであっても、置換基Ｌ１の置換基Ｚ１との反応性がそれらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。
また、Ｌ１およびＺ１以外の置換基がヒドロキシであっても上記反応は可能であるが、その場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基（例えばメトキシメチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル等）で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
【００２６】
Ｂ法
【化１６】
（式中、Ｌ２はハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたは−ＯＳＯ２（ＣｒＦ２ｒ＋１）（ｒは１〜４の整数）であり、その他の記号は前記と同義である）
【００２７】
（第１工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と常法によりエーテル化させ、本発明化合物（Ｉ−２）を得る。
例えば、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）を適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等）中で塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウム等）の存在下に−７８℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃で約１０分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約６時間反応させて本発明化合物（Ｉ−２）を得る。
Ｌ２はエーテル化に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、例えばハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたは−ＯＳＯ２（ＣｒＦ２ｒ＋１）（ここでｒは１〜４の整数）等を用いることができる。特にハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましく、最も好ましくは塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
Ｌ２以外の置換基がヒドロキシであっても上記反応は可能であるが、その場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基（例えばメトキシメチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル等）で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
【００２８】
本発明化合物中、特に以下の化合物が好ましい。
１）Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２が単結合であり、
【化１７】
が
【化１８】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ａであるとする)、
Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２が単結合であり、
【化１９】
が
【化２０】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ｂであるとする)、
Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２が単結合であり、
【化２１】
が
【化２２】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ｃであるとする)、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２が単結合であり、
【化２３】
が
【化２４】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ｄであるとする)、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯであり、
【化２５】
が
【化２６】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ｅであるとする)、
【００２９】
２）Ｒ１〜Ｒ６が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである（ただし、Ｒ１〜Ｒ６の全てが同時に水素ではない）化合物、(以下、Ｒ１〜Ｒ６がＲ−ａであるとする)、
Ｒ１〜Ｒ６が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである（ただし、Ｒ１〜Ｒ６の全てが同時に水素ではない）化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ６がＲ−ｂであるとする)、
Ｒ１〜Ｒ６が全て水素である化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ６がＲ−ｃであるとする)、
【００３０】
３）Ｙが
【化２７】
であり、ＲＡが水素である化合物(以下、ＹがＹ−ａであるとする)、
Ｙが
【化２８】
であり、ＲＡが水素または低級アルキルであり、ＲＢが水素であり、ＲＣおよびＲＤが各々独立して水素または低級アルキルである化合物(以下、ＹがＹ−ｂであるとする)、
Ｙが
【化２９】
であり、ＲＥおよびＲＦがいずれも水素である化合物(以下、ＹがＹ−ｃであるとする)、
Ｙが
【化３０】
であり、ＲＥが水素であり、ＲＦが水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである化合物(以下、ＹがＹ−ｄであるとする)、
【００３１】
４）環Ｂが
【化３１】
であり、ＷはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ７〜Ｒ１０は各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物(以下、ＢがＢ−ａであるとする)、
環Ｂが
【化３２】
であり、ＷはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６はいずれも水素であり、Ｒ７〜Ｒ１０は各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物(以下、ＢがＢ−ｂであるとする)、
環Ｂが
【化３３】
であり、ＷはニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ７〜Ｒ１０は各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物(以下、ＢがＢ−ｃであるとする)、
【００３２】
Ｘ１〜Ｘ２および
【化３４】
、
Ｒ１〜Ｒ６、Ｙならびに環Ｂの組合わせ（Ｘ、Ｒ、Ｙ、Ｂ）がそれぞれ以下のものである化合物。
(X,R,Y,B)=(X-a,R-a,Y-a,B-a),(X-a,R-a,Y-a,B-b),(X-a,R-a,Y-a,B-c),(X-a,R-a,Y-b,B-a),(X-a,R-a,Y-b,B-b),(X-a,R-a,Y-b,B-c),(X-a,R-a,Y-c,B-a),(X-a,R-a,Y-c,B-b),(X-a,R-a,Y-c,B-c),(X-a,R-a,Y-d,B-a),(X-a,R-a,Y-d,B-b),(X-a,R-a,Y-d,B-c),(X-a,R-b,Y-a,B-a),(X-a,R-b,Y-a,B-b),(X-a,R-b,Y-a,B-c),(X-a,R-b,Y-b,B-a),(X-a,R-b,Y-b,B-b),(X-a,R-b,Y-b,B-c),(X-a,R-b,Y-c,B-a),(X-a,R-b,Y-c,B-b),(X-a,R-b,Y-c,B-c),(X-a,R-b,Y-d,B-a),(X-a,R-b,Y-d,B-b),(X-a,R-b,Y-d,B-c),(X-a,R-c,Y-a, B-a),(X-a,R-c,Y-a,B-b),(X-a,R-c,Y-a,B-c),(X-a,R-c,Y-b,B-a),(X-a,R-c,Y-b,B-b),(X-a,R-c,Y-b,B-c),(X-a,R-c,Y-c,B-a),(X-a,R-c,Y-c,B-b),(X-a,R-c,Y-c,B-c),(X-a,R-c,Y-d,B-a),(X-a,R-c,Y-d,B-b),(X-a,R-c,Y-d,B-c),(X-b,R-a,Y-a,B-a),(X-b,R-a,Y-a,B-b),(X-b,R-a,Y-a,B-c) ,(X-b,R-a,Y-b,B-a),(X-b,R-a,Y-b,B-b),(X-b,R-a,Y-b,B-c),(X-b,R-a,Y-c,B-a),(X-b,R-a,Y-c,B-b),(X-b,R-a,Y-c,B-c),(X-b,R-a,Y-d,B-a),(X-b,R-a,Y-d,B-b),(X-b,R-a,Y-d,B-c),(X-b,R-b,Y-a,B-a),(X-b,R-b,Y-a,B-b),(X-b,R-b,Y-a,B-c),(X-b,R-b,Y-b,B-a),(X-b,R-b,Y-b,B-b),(X- b,R-b,Y-b,B-c),(X-b,R-b,Y-c,B-a),(X-b,R-b,Y-c,B-b),(X-b,R-b,Y-c,B-c),(X-b,R-b,Y-d,B-a),(X-b,R-b,Y-d,B-b),(X-b,R-b,Y-d,B-c),(X-b,R-c,Y-a,B-a),(X-b,R-c,Y-a,B-b),(X-b,R-c,Y-a,B-c),(X-b,R-c,Y-b,B-a),(X-b,R-c,Y-b,B-b),(X-b,R-c,Y-b,B-c),(X-b,R-c,Y-c,B-a),(X-b,R- c,Y-c,B-b),(X-b,R-c,Y-c,B-c),(X-b,R-c,Y-d,B-a),(X-b,R-c,Y-d,B-b),(X-b,R-c,Y-d,B-c),(X-c,R-a,Y-a,B-a),(X-c,R-a,Y-a,B-b),(X-c,R-a,Y-a,B-c),(X-c,R-a,Y-b,B-a),(X-c,R-a,Y-b,B-b),(X-c,R-a,Y-b,B-c),(X-c,R-a,Y-c,B-a),(X-c,R-a,Y-c,B-b),(X-c,R-a,Y-c,B-c),(X-c,R-a,Y- d,B-a),(X-c,R-a,Y-d,B-b),(X-c,R-a,Y-d,B-c),(X-c,R-b,Y-a,B-a),(X-c,R-b,Y-a,B-b),(X-c,R-b,Y-a,B-c),(X-c,R-b,Y-b,B-a),(X-c,R-b,Y-b,B-b),(X-c,R-b,Y-b,B-c),(X-c,R-b,Y-c,B-a),(X-c,R-b,Y-c,B-b),(X-c,R-b,Y-c,B-c),(X-c,R-b,Y-d,B-a),(X-c,R-b,Y-d,B-b),(X-c,R-b,Y-d,B- c),(X-c,R-c,Y-a,B-a),(X-c,R-c,Y-a,B-b),(X-c,R-c,Y-a,B-c),(X-c,R-c,Y-b,B-a),(X-c,R-c,Y-b,B-b),(X-c,R-c,Y-b,B-c),(X-c,R-c,Y-c,B-a),(X-c,R-c,Y-c,B-b),(X-c,R-c,Y-c,B-c),(X-c,R-c,Y-d,B-a),(X-c,R-c,Y-d,B-b),(X-c,R-c,Y-d,B-c),(X-d,R-a,Y-a,B-a),(X-d,R-a,Y-a,B-b),( X-d,R-a,Y-a,B-c),(X-d,R-a,Y-b,B-a),(X-d,R-a,Y-b,B-b),(X-d,R-a,Y-b,B-c),(X-d,R-a,Y-c,B-a),(X-d,R-a,Y-c,B-b),(X-d,R-a,Y-c,B-c),(X-d,R-a,Y-d,B-a),(X-d,R-a,Y-d,B-b),(X-d,R-a,Y-d,B-c),(X-d,R-b,Y-a,B-a),(X-d,R-b,Y-a,B-b),(X-d,R-b,Y-a,B-c),(X-d,R-b,Y-b,B-a),(X-d, R-b,Y-b,B-b),(X-d,R-b,Y-b,B-c),(X-d,R-b,Y-c,B-a),(X-d,R-b,Y-c,B-b),(X-d,R-b,Y-c,B-c),(X-d,R-b,Y-d,B-a),(X-d,R-b,Y-d,B-b),(X-d,R-b,Y-d,B-c),(X-d,R-c,Y-a,B-a),(X-d,R-c,Y-a,B-b),(X-d,R-c,Y-a,B-c),(X-d,R-c,Y-b,B-a),(X-d,R-c,Y-b,B-b),(X-d,R-c,Y-b,B-c),(X-d,R-c, Y-c,B-a),(X-d,R-c,Y-c,B-b),(X-d,R-c,Y-c,B-c),(X-d,R-c,Y-d,B-a),(X-d,R-c,Y-d,B-b),(X-d,R-c,Y-d,B-c),(X-e,R-a,Y-a,B-a),(X-e,R-a,Y-a,B-b),(X-e,R-a,Y-a,B-c),(X-e,R-a,Y-b,B-a),(X-e,R-a,Y-b,B-b),(X-e,R-a,Y-b,B-c),(X-e,R-a,Y-c,B-a),(X-e,R-a,Y-c,B-b),(X-e,R-a,Y-c, B-c),(X-e,R-a,Y-d,B-a),(X-e,R-a,Y-d,B-b),(X-e,R-a,Y-d,B-c),(X-e,R-b,Y-a,B-a),(X-e,R-b,Y-a,B-b),(X-e,R-b,Y-a,B-c),(X-e,R-b,Y-b,B-a),(X-e,R-b,Y-b,B-b),(X-e,R-b,Y-b,B-c),(X-e,R-b,Y-c,B-a),(X-e,R-b,Y-c,B-b),(X-e,R-b,Y-c,B-c),(X-e,R-b,Y-d,B-a),(X-e,R-b,Y-d,B-b) ,(X-e,R-b,Y-d,B-c),(X-e,R-c,Y-a,B-a),(X-e,R-c,Y-a,B-b),(X-e,R-c,Y-a,B-c),(X-e,R-c,Y-b,B-a),(X-e,R-c,Y-b,B-b),(X-e,R-c,Y-b,B-c),(X-e,R-c,Y-c,B-a),(X-e,R-c,Y-c,B-b),(X-e,R-c,Y-c,B-c),(X-e,R-c,Y-d,B-a),(X-e,R-c,Y-d,B-b),(X-e,R-c,Y-d,B-c)。
【００３３】
本発明化合物は抗体産生抑制作用、特にＩｇＥ産生抑制作用を有し、例えば臓器または組織移植に対する拒絶反応、移植免疫（急性または慢性ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患（特に臓器非特異的自己免疫疾患）、混合型結合組織病（ＭＣＴＤ）、虚血再潅流における傷害、潰瘍性大腸炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、全身性進行性強皮症、慢性関節リウマチ、間質性膀胱炎、橋本病、バセドウ病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、グッドパスチャー症候群、萎縮性胃炎、悪性貧血、アジソン病、天疱瘡、類天疱瘡、水晶体ぶどう膜炎、交感性眼炎、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、シューグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ熱、糸球体腎炎（ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、膜性腎症等）、アレルギー性脳炎、アトピー性アレルギー疾患（例えば気管支喘息、アレルギ−性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、蕁麻疹、食物アレルギー等）、乾癬、オーメン症候群、春季カタルおよび高好酸球症候群等）等の予防または治療に有用であると考えられる。さらに、免疫抑制剤が、非免疫学的機序が引き金となって誘発された慢性腎不全の治療薬として用いることができると考えられており（Kidney International vol.54 (1998), pp. 1510-1519、Kidney International vol.55 (1999), pp. 945-955）、本発明化合物も非免疫型慢性腎不全治療薬となり得る。
また、本発明化合物はＤＨＯＤＨ阻害作用を有しているため、ＤＨＯＤＨの作用に関連する疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、水晶体ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、移植における拒絶反応、移植片対宿主病、癌（骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、リンパ腫、白血病等）等の予防または治療に有用であると考えられる。
【００３４】
本発明化合物を抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤または抗癌剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与が好ましい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００３５】
本発明化合物の抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤または抗癌剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００３６】
化合物１および２の合成
【化３５】
【００３７】
（第１工程）化合物（ｂ）の合成
２，６−ジブロモナフタレン（ａ）５ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。反応液を−７８℃に冷却後、ブチルリチウム（１．６Ｍ）１２．３ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で０．５時間反応後、ドライアイスを加えた。室温まで昇温後、水１００ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を２mol/L塩酸でｐH＝３に調整後、析出した結晶を濾過し、水洗後、乾燥させて化合物（ｂ）（４．２ｇ；収率９５％）を得た。
（第２工程）化合物（ｃ）の合成
化合物（ｂ）１．０ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１０ｍｌの水を加えた。さらに炭酸カリウム２．７５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）と２−フルオロー４−アミノフェニルボロン酸１．２ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。冷却後、水を加え、さらに２mol/L塩酸でｐH＝６に調整後、析出した結晶を濾過し、水洗後、乾燥させ化合物（ｃ）（３７５ｍｇ；収率３３％）を得た。
（第３工程）化合物（１）の合成
化合物（ｃ）３７０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２．９４ｍｌのアセトン（４０．０ｍｍｏｌ）、０．３８ｍｌの酢酸（６．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．１２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させ化合物（１）（２２０ｍｇ；収率５１％）を得た。
（第４工程）化合物（２）の合成
化合物（１）１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０．０６ｍｌのジイソプロピルアミン（０．６ｍｍｏｌ）、０．１８ｍｌのトリエチルアミン（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらにジエチルリン酸シアニド０．０７３ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させ化合物（２）（７２ｍｇ；収率６５％）を得た。
【００３８】
上記と同様の方法で化合物３〜１４を合成した。以下に構造式を示す。
【００３９】
【表１】
【表２】
【実施例２】
【００４０】
化合物１５、１６および１７の合成
【化３６】
【００４１】
（第１工程）化合物（ｅ）の合成
２−クロロ−６−ブロモキノリン（ｄ）２．９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。反応液を−７８℃に冷却後、ブチルリチウム（１．６Ｍ）８．３ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で０．５時間反応後、ドライアイスを加えた。室温まで昇温後、水１００ｍｌを加えた。水層を２mol/L塩酸でｐH＝５に調整後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させて化合物（ｅ）（１．５５ｇ；収率６２％）を得た。
（第２工程）化合物（ｆ）の合成
化合物（ｅ）４９５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０．４０６ｍｌのジイソプロピルアミン（４．８ｍｍｏｌ）、１．３ｍｌのトリエチルアミン（９．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにジエチルリン酸シアニド０．６ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させ化合物（ｆ）（４４６ｍｇ；収率７５％）を得た。
（第３工程）化合物（１５）の合成
化合物（ｆ）１５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、ｐ−ニトロフェノール２５２ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、２５０ｍｇの炭酸カリウム（１．２ｍｍｏｌ）を、１８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルで再結晶した。乾燥させ化合物（１５）（１５６ｍｇ；収率５６％）を得た。
（第４工程）化合物（１６）の合成
化合物（１５）１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのテトラヒドロフラン、２ｍｌのメタノールに溶解し、５％Pd炭素３０ｍｇを加え、水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮、得られた結晶を濾過し、乾燥させ化合物（１６）（９２ｍｇ；収率６７％）を得た。
（第５工程）化合物（１７）の合成
化合物（１６）８７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．２ｍｌのアセトン（５．４ｍｍｏｌ）、０．０８ｍｌの酢酸（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１１４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチル：ヘキサンで再結晶後、乾燥させ化合物（１７）（８９ｍｇ；収率９０％）を得た。
【００４２】
上記と同様の方法で化合物１８〜２０を合成した。以下に構造式を示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
試験例１ ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害試験方法
ヒトU-937細胞（human histiocytic lymphoma cell line）をhomogenizing buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.4, containing 2 mM EDTA and protease inhibitor cocktail)中にて超音波で破砕した後、1,200 x gで15分間、４ーCで遠心してcell debrisを除去した。さらに120,000 x gで60分間、４ーCで超遠心を２回行い、mitochondrial / microsomal画分を調製した。得られた画分はタンパク定量を行った後、10 mg/mlに調製し測定時まで-40℃庫で冷凍保存した。反応液（50 mM Tris-HCl，p H 7.4，containing 0.1 % Triton X-100，1 mM KCN，100 μM coenzyme Q10，200 μM DCIP）150 μlに化合物の希釈列10 μlおよびmitochondrial / microsomal画分0.2 mgを添加して、37℃で30分間プレインキュベートした。次に基質である5 mM DHO溶液20 μl（終濃度500 μM）を添加して37℃で120分間インキュベートした後、測定波長620 nmにおける吸光度を測定した。酵素反応による吸光度の変化に対する各濃度の化合物の抑制率を求め、50 %阻害を示す濃度（IC50値）を算出して、化合物の阻害活性を評価した。
結果を表３に示す。
【００４５】
【表４】
【００４６】
試験例２ 抗卵白アルブミン（ＯＶＡ）に対するＩｇＥ抗体産生抑制効果
１）動物
日本チャールス・リバー（神奈川）より購入したＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、８〜１０週令）および日本エスエルシー（静岡）より購入したＷｉｓｔａｒ系ラット（雌、８〜１０週令）を使用した。
２）免疫方法
ＢＡＬＢ／ｃマウスに卵白アルブミン（ＯＶＡ）２μｇと水酸化アルミニウムゲル（１ｍｇ）を生理食塩水に懸濁させた溶液０．２ｍｌを腹腔内に注射して免疫した。その１０日後心臓より採血し、血清を分離し、ＩｇＥ抗体価を測定した。
３）化合物
本発明化合物は０．５％メチルセルロースに懸濁し，マウス一匹当たり０．１ｍｌ経口投与した（用量４０ｍｇ／ｋｇ）。投与は免疫した日から採血の前日まで連続１０日間行った。
４）抗ＯＶＡ ＩｇＥ抗体価（ＰＣＡ力価）の測定
得られたマウス血清を生理食塩水にて２倍希釈系列を作成し、これをあらかじめ毛刈りしたＷｉｓｔａｒ系ラットの背部皮内に５０μｌずつ注射した。２４時間後にＯＶＡ１ｍｇとエバンスブルー色素５ｍｇを含む生理食塩水溶液０．５ｍｌを静脈内に注射して受動皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ）を惹起した。その３０分後に、色素斑が直径５ｍｍ以上のＰＣＡ反応陽性を示す血清の最大希釈倍率を判定し、その希釈倍率のＬｏｇ２をＰＣＡ力価とした。例えばある血清が２７倍希釈までＰＣＡ反応陽性となればそのマウスの抗ＯＶＡ ＩｇＥ抗体価は７とした。結果を表４に示す。
【００４７】
【表５】
【００４８】
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １ １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
上記試験例より明らかな通り、本発明化合物は抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤および／または抗癌剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ナフタレン誘導体およびそれを含有する医薬組成物、特に抗体産生抑制剤、および／またはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年数多く行なわれるようになった組織、臓器等の移植手術の大きな問題点は、術後の移植部分を排斥しようとする拒絶反応である。それを回避することが移植手術を成功させる上で非常に重要となっている。
アザチオプリン、コルチコイド、シクロスポリンＡやタクロリムス等種々の免疫抑制剤が開発・実用化され、臓器または組織移植に対する拒絶反応、骨髄移植によって起こる移植片対宿主反応の予防および治療に用いられている。しかし、これらは効果や副作用の点で必ずしも満足できるものではない。
一方、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患も近年世界的に増加の傾向にあり、大きな問題となっている。従来の抗アレルギー剤は、肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制剤、遊離した化学伝達物質の受容体阻害剤またはアレルギー性炎症反応の抑制剤等であるが、これらはいずれも対症療法であり、根本的なアレルギー性疾患の治療薬となっていない。
【０００３】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（以下、ＤＨＯＤＨ）は、ピリミジン生合成の第４番目に位置する酸化還元ステップを触媒する酵素である。急速な細胞増殖のためには、ＤＮＡやＲＮＡの合成、タンパク質のグリコシレーション、膜脂質の生合成、核酸鎖の修復のための新たなピリミジン生合成が必要であるが、ＤＨＯＤＨが触媒するステップは、ピリミジン生合成の律速段階である。
ＤＨＯＤＨは、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病に関連していることが知られており、ＤＨＯＤＨ阻害剤は上記の疾患の治療または予防に有用である（非特許文献１〜５参照）。
【０００４】
特許文献１には、角化疾患に関連した皮膚病状態の処置、炎症及び／又は免疫アレルギー成分を有する皮膚病状態等の処置、結合組織の変性疾患に用いることができ、抗腫瘍活性を有する化合物が記載されている。しかし、具体的に開示されている化合物はいずれもアダマンチルフェニルナフチル酸骨格またはフェニルプロペニル安息香酸骨格を有するものであり、本発明化合物は記載も示唆もされていない。特許文献２および特許文献３には慢性間接リウマチ、乾癬、固形腫瘍等の治療に用いることができるナフタレン誘導体が開示されているが、本発明化合物は記載も示唆もされていない。
【特許文献１】国際公開第９２／１９５８３号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−７２６５３号公報
【特許文献３】特開２００１−１９３８００号公報
【非特許文献１】イムノファーマコロジー（Immunopharmacology） 2000年、第47巻、p. 63-83
【非特許文献２】イムノファーマコロジー（Immunopharmacology） 2000年、第47巻、p. 273-289
【非特許文献３】キャンサー リサーチ（Cancer Research） 1986年、第46巻、p. 5014-5019
【非特許文献４】バイオケミストリー（Biochemistry） 1994年、第33巻、p. 5268-5274
【非特許文献５】バイオケミカル ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology） 2000年、第60巻、p. 339-342）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は新規誘導体およびそれを含有する医薬組成物、抗体産生抑制剤およびＤＨＯＤＨ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
１）式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２は単結合またはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
【化２】
は
【化３】
であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
Ｙは
【化４】
であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ＲＣおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成してもよく、
ＲＦは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、シアノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＧは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＨおよびＲＪは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
ｐは１または２であり、
環Ｂは
【化５】
であり、
Ｘ３はＯ、ＳまたはＮＲ１３であり、
Ｘ４はＣＲ７またはＮであり、Ｘ５はＣＲ８またはＮであり、Ｘ６はＣＲ９またはＮであり、Ｘ７はＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４〜Ｘ７の少なくとも１個はＮであり、かつ少なくとも１個はＮ以外でありＲ７〜Ｒ１２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルキルであり、
Ｗは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ニトロ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、ＳＲ１８、ＣＯＲ１９またはＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である。但し、
【化６】
が（Ａ２）または（Ａ３）であるとき、Ｘ１はＣＲ２である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０００７】
２）環Ｂが、式
【化７】
である、上記１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
３）ＷがニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６である、上記１）または２）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
４）Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素である、上記１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
５）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がいずれも水素である、上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
６）Ｙが、式
【化８】
である、上記１）〜５）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０００８】
７）Ｘ２が単結合であり、
環Ｂが、式
【化９】
である、上記１）〜６）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
８）Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、上記１）〜７）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
９）Ｘ２が単結合であり、
環Ｂが、式
【化１０】
であり、
ＷがニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がいずれも水素であり、
Ｙが、式
【化１１】
である、上記１）〜８）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１０）上記１）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
１１）上記１）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする抗体産生抑制剤。
を提供するものである。
【０００９】
別の態様として、本願は化合物（Ｉ）を投与することを特徴とする、免疫反応の抑制方法並びにアレルギー性疾患および／または腫瘍の治療方法および／または予防方法を提供する。
さらに別の態様として免疫反応の抑制並びにアレルギー性疾患および／または腫瘍の治療および／または予防のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）の使用を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は強い抗体産生抑制作用および／またはＤＨＯＤＨ阻害作用を示し、免疫抑制剤、抗アレルギー剤および／または抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素または塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
【００１２】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルケニルオキシ；低級アルケニルチオ；低級アルキニルオキシ；低級アルキニルチオ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；アミノ；低級アルキルアミノ；アシルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；イミノ；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；アリールカルバモイル；チオカルバモイル；低級アルキルチオカルバモイル；アリールチオカルバモイル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルケニル；シアノ；ニトロ；低級アルキルスルホニルオキシ；アリールスルホニルオキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、カルボキシおよび低級アルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、カルボキシおよび低級アルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいヘテロ環（特にフラン環、チオフェン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環等）等が挙げられ、好ましくはハロゲン；ヒドロキシ；アシル；カルボキシ；アミノ；アシルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシアミジノ；低級アルキルカルバモイル；シクロアルキル；シアノ；ヒドロキシで置換されていてもよいフェニル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である。任意の位置が１以上のこれらの置換基で置換されていてもよい。
ＲＦにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、好ましくはヒドロキシ、フェニル、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アシル、シアノおよびヒドロキシアミジノから選択される１または２個の基である。
【００１３】
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「アリール低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」および「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
【００１４】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。非置換低級アルケニルが好ましい。
「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
【００１５】
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
「低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。
【００１６】
「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含し、好ましくはアセチルである。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様であり、さらにアロイルは低級アルキルを置換基として有していてもよい。好ましくは非置換のアシルである。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
【００１７】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等を包含する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、低級アルキルおよび上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられ、１以上の任意の位置が置換されていてもよい。好ましくは低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ等である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基としては、上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基と同様である。
【００１８】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；アシル；シクロアルキル；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；低級アルキル、カルボキシ、アシルまたは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアリール；スルファモイル；低級アルキルスルファモイル、低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；およびシアノ等が挙げられる。好ましくは低級アルキル、アシル、カルバモイル、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルスルホニルである。
「置換基を有していてもよいアミジノ」の置換基は、上記「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基と同様である。好ましくは無置換アミジノ、ヒドロキシ置換アミジノまたはシアノ置換アミジノである。
「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール等で置換されていてもよいカルバモイル等を包含する。
【００１９】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびインデニル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；それぞれ後述の置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルチオ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、アシル、アミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ；カルボキシ；アミジノ；グアニジノ；ニトロ；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいアリール；置換基群αから選択される１以上の基および／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環；または低級アルキレンジオキシ等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくは無置換フェニルまたはアミノフェニルである。
ここで置換基群αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキルおよびフェニルからなる群である。
「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリール低級アルキル」、「アリールカルバモイル」および「アリールチオカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」の置換基も上記「置換基を有していてもよいアリール」のものと同様である。
【００２０】
「ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する５員または６員のヘテロ環を包含し、具体的にはピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環（４−ピリジル等）、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアゾール環、テトラゾール環、トリアジン環、イソキサゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、フラン環（２−フリルおよび３−フリル等）およびチオフェン環（３−チエニル等）等の芳香族ヘテロ環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環（１，２−ジヒドロピリジル等）、ジヒドロピリダジン環（２，３−ジヒドロピリダジニル等）、ジヒドロピラジン環（１，２−ジヒドロピラジニル等）、ジオキサン環、オキサチオラン環、チアン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環およびモルホリン環等の脂環式ヘテロ環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロ環」の置換基は、上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様であり、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルまたはカルボキシ等である。
【００２１】
「ＲｃおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成」するとは、ＲｃとＲＤが、それら結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン等を形成する場合を包含する。
【００２２】
【化１２】
が（Ａ２）であり、Ｒ５が水素である場合において、
【化１３】
で表される基は、
【化１４】
でも表される。
【００２３】
本明細書中において「化合物（Ｉ）」という場合には、生成可能な、各々の化合物の製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明化合物はその溶媒和物（好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては有機溶媒および／または水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明化合物はその全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を包含する。
【００２４】
以下に化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
Ａ法
【化１５】
（式中、Ｌ１およびＺ１は一方がジヒドロキシボリル、ジ低級アルキルボリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、他方はハロゲンまたは−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ｑは１〜４の整数）であり、その他の記号は前記と同義である）
【００２５】
（第１工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させ、本発明化合物（Ｉ−１）を得る。
本反応は通常の鈴木反応の条件に従って反応させればよい。例えば、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールまたはメタノール等）と水との混合系または無水系でパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２等、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、塩基性条件（塩基としては例えばリン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸銀等）で室温〜加熱下、好ましくは約０℃〜約１８０℃で約５分〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１８時間反応させて本発明化合物（Ｉ−１）を得る。
互いに反応させる化合物における置換基Ｌ１およびＺ１の一方は、鈴木反応（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９７９，８６６、有機合成化学協会誌、１９９３年、第５１巻、第１１号、第９１頁〜第１００頁）に適用可能なボリル基であればいずれでもよく、好ましくはジヒドロキシボリルである。また、他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、例えばハロゲンまたは−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ここでｑは１〜４の整数）等を用いることができる。特にハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましく、最も好ましくは臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
Ｌ１およびＺ１以外の置換基は、鈴木反応に悪影響を与えない基、例えばハロゲンおよび−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ここでｑは１〜４の整数）以外の基であればいずれでもよい。
Ｌ１およびＺ１以外の置換基がハロゲンであっても、置換基Ｌ１の置換基Ｚ１との反応性がそれらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。
また、Ｌ１およびＺ１以外の置換基がヒドロキシであっても上記反応は可能であるが、その場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基（例えばメトキシメチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル等）で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
【００２６】
Ｂ法
【化１６】
（式中、Ｌ２はハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたは−ＯＳＯ２（ＣｒＦ２ｒ＋１）（ｒは１〜４の整数）であり、その他の記号は前記と同義である）
【００２７】
（第１工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と常法によりエーテル化させ、本発明化合物（Ｉ−２）を得る。
例えば、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）を適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等）中で塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウム等）の存在下に−７８℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃で約１０分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約６時間反応させて本発明化合物（Ｉ−２）を得る。
Ｌ２はエーテル化に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、例えばハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたは−ＯＳＯ２（ＣｒＦ２ｒ＋１）（ここでｒは１〜４の整数）等を用いることができる。特にハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましく、最も好ましくは塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
Ｌ２以外の置換基がヒドロキシであっても上記反応は可能であるが、その場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基（例えばメトキシメチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル等）で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
【００２８】
本発明化合物中、特に以下の化合物が好ましい。
１）Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２が単結合であり、
【化１７】
が
【化１８】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ａであるとする)、
Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２が単結合であり、
【化１９】
が
【化２０】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ｂであるとする)、
Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２が単結合であり、
【化２１】
が
【化２２】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ｃであるとする)、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２が単結合であり、
【化２３】
が
【化２４】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ｄであるとする)、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯであり、
【化２５】
が
【化２６】
（式中、各記号は上記１）と同義）である化合物(以下、ＸがＸ−ｅであるとする)、
【００２９】
２）Ｒ１〜Ｒ６が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである（ただし、Ｒ１〜Ｒ６の全てが同時に水素ではない）化合物、(以下、Ｒ１〜Ｒ６がＲ−ａであるとする)、
Ｒ１〜Ｒ６が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである（ただし、Ｒ１〜Ｒ６の全てが同時に水素ではない）化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ６がＲ−ｂであるとする)、
Ｒ１〜Ｒ６が全て水素である化合物(以下、Ｒ１〜Ｒ６がＲ−ｃであるとする)、
【００３０】
３）Ｙが
【化２７】
であり、ＲＡが水素である化合物(以下、ＹがＹ−ａであるとする)、
Ｙが
【化２８】
であり、ＲＡが水素または低級アルキルであり、ＲＢが水素であり、ＲＣおよびＲＤが各々独立して水素または低級アルキルである化合物(以下、ＹがＹ−ｂであるとする)、
Ｙが
【化２９】
であり、ＲＥおよびＲＦがいずれも水素である化合物(以下、ＹがＹ−ｃであるとする)、
Ｙが
【化３０】
であり、ＲＥが水素であり、ＲＦが水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである化合物(以下、ＹがＹ−ｄであるとする)、
【００３１】
４）環Ｂが
【化３１】
であり、ＷはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ７〜Ｒ１０は各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物(以下、ＢがＢ−ａであるとする)、
環Ｂが
【化３２】
であり、ＷはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６はいずれも水素であり、Ｒ７〜Ｒ１０は各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物(以下、ＢがＢ−ｂであるとする)、
環Ｂが
【化３３】
であり、ＷはニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ７〜Ｒ１０は各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物(以下、ＢがＢ−ｃであるとする)、
【００３２】
Ｘ１〜Ｘ２および
【化３４】
、
Ｒ１〜Ｒ６、Ｙならびに環Ｂの組合わせ（Ｘ、Ｒ、Ｙ、Ｂ）がそれぞれ以下のものである化合物。
(X,R,Y,B)=(X-a,R-a,Y-a,B-a),(X-a,R-a,Y-a,B-b),(X-a,R-a,Y-a,B-c),(X-a,R-a,Y-b,B-a),(X-a,R-a,Y-b,B-b),(X-a,R-a,Y-b,B-c),(X-a,R-a,Y-c,B-a),(X-a,R-a,Y-c,B-b),(X-a,R-a,Y-c,B-c),(X-a,R-a,Y-d,B-a),(X-a,R-a,Y-d,B-b),(X-a,R-a,Y-d,B-c),(X-a,R-b,Y-a,B-a),(X-a,R-b,Y-a,B-b),(X-a,R-b,Y-a,B-c),(X-a,R-b,Y-b,B-a),(X-a,R-b,Y-b,B-b),(X-a,R-b,Y-b,B-c),(X-a,R-b,Y-c,B-a),(X-a,R-b,Y-c,B-b),(X-a,R-b,Y-c,B-c),(X-a,R-b,Y-d,B-a),(X-a,R-b,Y-d,B-b),(X-a,R-b,Y-d,B-c),(X-a,R-c,Y-a, B-a),(X-a,R-c,Y-a,B-b),(X-a,R-c,Y-a,B-c),(X-a,R-c,Y-b,B-a),(X-a,R-c,Y-b,B-b),(X-a,R-c,Y-b,B-c),(X-a,R-c,Y-c,B-a),(X-a,R-c,Y-c,B-b),(X-a,R-c,Y-c,B-c),(X-a,R-c,Y-d,B-a),(X-a,R-c,Y-d,B-b),(X-a,R-c,Y-d,B-c),(X-b,R-a,Y-a,B-a),(X-b,R-a,Y-a,B-b),(X-b,R-a,Y-a,B-c) ,(X-b,R-a,Y-b,B-a),(X-b,R-a,Y-b,B-b),(X-b,R-a,Y-b,B-c),(X-b,R-a,Y-c,B-a),(X-b,R-a,Y-c,B-b),(X-b,R-a,Y-c,B-c),(X-b,R-a,Y-d,B-a),(X-b,R-a,Y-d,B-b),(X-b,R-a,Y-d,B-c),(X-b,R-b,Y-a,B-a),(X-b,R-b,Y-a,B-b),(X-b,R-b,Y-a,B-c),(X-b,R-b,Y-b,B-a),(X-b,R-b,Y-b,B-b),(X- b,R-b,Y-b,B-c),(X-b,R-b,Y-c,B-a),(X-b,R-b,Y-c,B-b),(X-b,R-b,Y-c,B-c),(X-b,R-b,Y-d,B-a),(X-b,R-b,Y-d,B-b),(X-b,R-b,Y-d,B-c),(X-b,R-c,Y-a,B-a),(X-b,R-c,Y-a,B-b),(X-b,R-c,Y-a,B-c),(X-b,R-c,Y-b,B-a),(X-b,R-c,Y-b,B-b),(X-b,R-c,Y-b,B-c),(X-b,R-c,Y-c,B-a),(X-b,R- c,Y-c,B-b),(X-b,R-c,Y-c,B-c),(X-b,R-c,Y-d,B-a),(X-b,R-c,Y-d,B-b),(X-b,R-c,Y-d,B-c),(X-c,R-a,Y-a,B-a),(X-c,R-a,Y-a,B-b),(X-c,R-a,Y-a,B-c),(X-c,R-a,Y-b,B-a),(X-c,R-a,Y-b,B-b),(X-c,R-a,Y-b,B-c),(X-c,R-a,Y-c,B-a),(X-c,R-a,Y-c,B-b),(X-c,R-a,Y-c,B-c),(X-c,R-a,Y- d,B-a),(X-c,R-a,Y-d,B-b),(X-c,R-a,Y-d,B-c),(X-c,R-b,Y-a,B-a),(X-c,R-b,Y-a,B-b),(X-c,R-b,Y-a,B-c),(X-c,R-b,Y-b,B-a),(X-c,R-b,Y-b,B-b),(X-c,R-b,Y-b,B-c),(X-c,R-b,Y-c,B-a),(X-c,R-b,Y-c,B-b),(X-c,R-b,Y-c,B-c),(X-c,R-b,Y-d,B-a),(X-c,R-b,Y-d,B-b),(X-c,R-b,Y-d,B- c),(X-c,R-c,Y-a,B-a),(X-c,R-c,Y-a,B-b),(X-c,R-c,Y-a,B-c),(X-c,R-c,Y-b,B-a),(X-c,R-c,Y-b,B-b),(X-c,R-c,Y-b,B-c),(X-c,R-c,Y-c,B-a),(X-c,R-c,Y-c,B-b),(X-c,R-c,Y-c,B-c),(X-c,R-c,Y-d,B-a),(X-c,R-c,Y-d,B-b),(X-c,R-c,Y-d,B-c),(X-d,R-a,Y-a,B-a),(X-d,R-a,Y-a,B-b),( X-d,R-a,Y-a,B-c),(X-d,R-a,Y-b,B-a),(X-d,R-a,Y-b,B-b),(X-d,R-a,Y-b,B-c),(X-d,R-a,Y-c,B-a),(X-d,R-a,Y-c,B-b),(X-d,R-a,Y-c,B-c),(X-d,R-a,Y-d,B-a),(X-d,R-a,Y-d,B-b),(X-d,R-a,Y-d,B-c),(X-d,R-b,Y-a,B-a),(X-d,R-b,Y-a,B-b),(X-d,R-b,Y-a,B-c),(X-d,R-b,Y-b,B-a),(X-d, R-b,Y-b,B-b),(X-d,R-b,Y-b,B-c),(X-d,R-b,Y-c,B-a),(X-d,R-b,Y-c,B-b),(X-d,R-b,Y-c,B-c),(X-d,R-b,Y-d,B-a),(X-d,R-b,Y-d,B-b),(X-d,R-b,Y-d,B-c),(X-d,R-c,Y-a,B-a),(X-d,R-c,Y-a,B-b),(X-d,R-c,Y-a,B-c),(X-d,R-c,Y-b,B-a),(X-d,R-c,Y-b,B-b),(X-d,R-c,Y-b,B-c),(X-d,R-c, Y-c,B-a),(X-d,R-c,Y-c,B-b),(X-d,R-c,Y-c,B-c),(X-d,R-c,Y-d,B-a),(X-d,R-c,Y-d,B-b),(X-d,R-c,Y-d,B-c),(X-e,R-a,Y-a,B-a),(X-e,R-a,Y-a,B-b),(X-e,R-a,Y-a,B-c),(X-e,R-a,Y-b,B-a),(X-e,R-a,Y-b,B-b),(X-e,R-a,Y-b,B-c),(X-e,R-a,Y-c,B-a),(X-e,R-a,Y-c,B-b),(X-e,R-a,Y-c, B-c),(X-e,R-a,Y-d,B-a),(X-e,R-a,Y-d,B-b),(X-e,R-a,Y-d,B-c),(X-e,R-b,Y-a,B-a),(X-e,R-b,Y-a,B-b),(X-e,R-b,Y-a,B-c),(X-e,R-b,Y-b,B-a),(X-e,R-b,Y-b,B-b),(X-e,R-b,Y-b,B-c),(X-e,R-b,Y-c,B-a),(X-e,R-b,Y-c,B-b),(X-e,R-b,Y-c,B-c),(X-e,R-b,Y-d,B-a),(X-e,R-b,Y-d,B-b) ,(X-e,R-b,Y-d,B-c),(X-e,R-c,Y-a,B-a),(X-e,R-c,Y-a,B-b),(X-e,R-c,Y-a,B-c),(X-e,R-c,Y-b,B-a),(X-e,R-c,Y-b,B-b),(X-e,R-c,Y-b,B-c),(X-e,R-c,Y-c,B-a),(X-e,R-c,Y-c,B-b),(X-e,R-c,Y-c,B-c),(X-e,R-c,Y-d,B-a),(X-e,R-c,Y-d,B-b),(X-e,R-c,Y-d,B-c)。
【００３３】
本発明化合物は抗体産生抑制作用、特にＩｇＥ産生抑制作用を有し、例えば臓器または組織移植に対する拒絶反応、移植免疫（急性または慢性ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患（特に臓器非特異的自己免疫疾患）、混合型結合組織病（ＭＣＴＤ）、虚血再潅流における傷害、潰瘍性大腸炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、全身性進行性強皮症、慢性関節リウマチ、間質性膀胱炎、橋本病、バセドウ病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、グッドパスチャー症候群、萎縮性胃炎、悪性貧血、アジソン病、天疱瘡、類天疱瘡、水晶体ぶどう膜炎、交感性眼炎、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、シューグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ熱、糸球体腎炎（ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、膜性腎症等）、アレルギー性脳炎、アトピー性アレルギー疾患（例えば気管支喘息、アレルギ−性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、蕁麻疹、食物アレルギー等）、乾癬、オーメン症候群、春季カタルおよび高好酸球症候群等）等の予防または治療に有用であると考えられる。さらに、免疫抑制剤が、非免疫学的機序が引き金となって誘発された慢性腎不全の治療薬として用いることができると考えられており（Kidney International vol.54 (1998), pp. 1510-1519、Kidney International vol.55 (1999), pp. 945-955）、本発明化合物も非免疫型慢性腎不全治療薬となり得る。
また、本発明化合物はＤＨＯＤＨ阻害作用を有しているため、ＤＨＯＤＨの作用に関連する疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、水晶体ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、移植における拒絶反応、移植片対宿主病、癌（骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、リンパ腫、白血病等）等の予防または治療に有用であると考えられる。
【００３４】
本発明化合物を抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤または抗癌剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与が好ましい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００３５】
本発明化合物の抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤または抗癌剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００３６】
化合物１および２の合成
【化３５】
【００３７】
（第１工程）化合物（ｂ）の合成
２，６−ジブロモナフタレン（ａ）５ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。反応液を−７８℃に冷却後、ブチルリチウム（１．６Ｍ）１２．３ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で０．５時間反応後、ドライアイスを加えた。室温まで昇温後、水１００ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を２mol/L塩酸でｐH＝３に調整後、析出した結晶を濾過し、水洗後、乾燥させて化合物（ｂ）（４．２ｇ；収率９５％）を得た。
（第２工程）化合物（ｃ）の合成
化合物（ｂ）１．０ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１０ｍｌの水を加えた。さらに炭酸カリウム２．７５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）と２−フルオロー４−アミノフェニルボロン酸１．２ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。冷却後、水を加え、さらに２mol/L塩酸でｐH＝６に調整後、析出した結晶を濾過し、水洗後、乾燥させ化合物（ｃ）（３７５ｍｇ；収率３３％）を得た。
（第３工程）化合物（１）の合成
化合物（ｃ）３７０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２．９４ｍｌのアセトン（４０．０ｍｍｏｌ）、０．３８ｍｌの酢酸（６．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．１２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させ化合物（１）（２２０ｍｇ；収率５１％）を得た。
（第４工程）化合物（２）の合成
化合物（１）１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０．０６ｍｌのジイソプロピルアミン（０．６ｍｍｏｌ）、０．１８ｍｌのトリエチルアミン（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらにジエチルリン酸シアニド０．０７３ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させ化合物（２）（７２ｍｇ；収率６５％）を得た。
【００３８】
上記と同様の方法で化合物３〜１４を合成した。以下に構造式を示す。
【００３９】
【表１】
【表２】
【実施例２】
【００４０】
化合物１５、１６および１７の合成
【化３６】
【００４１】
（第１工程）化合物（ｅ）の合成
２−クロロ−６−ブロモキノリン（ｄ）２．９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。反応液を−７８℃に冷却後、ブチルリチウム（１．６Ｍ）８．３ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で０．５時間反応後、ドライアイスを加えた。室温まで昇温後、水１００ｍｌを加えた。水層を２mol/L塩酸でｐH＝５に調整後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させて化合物（ｅ）（１．５５ｇ；収率６２％）を得た。
（第２工程）化合物（ｆ）の合成
化合物（ｅ）４９５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０．４０６ｍｌのジイソプロピルアミン（４．８ｍｍｏｌ）、１．３ｍｌのトリエチルアミン（９．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにジエチルリン酸シアニド０．６ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させ化合物（ｆ）（４４６ｍｇ；収率７５％）を得た。
（第３工程）化合物（１５）の合成
化合物（ｆ）１５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、ｐ−ニトロフェノール２５２ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、２５０ｍｇの炭酸カリウム（１．２ｍｍｏｌ）を、１８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルで再結晶した。乾燥させ化合物（１５）（１５６ｍｇ；収率５６％）を得た。
（第４工程）化合物（１６）の合成
化合物（１５）１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのテトラヒドロフラン、２ｍｌのメタノールに溶解し、５％Pd炭素３０ｍｇを加え、水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮、得られた結晶を濾過し、乾燥させ化合物（１６）（９２ｍｇ；収率６７％）を得た。
（第５工程）化合物（１７）の合成
化合物（１６）８７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．２ｍｌのアセトン（５．４ｍｍｏｌ）、０．０８ｍｌの酢酸（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１１４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチル：ヘキサンで再結晶後、乾燥させ化合物（１７）（８９ｍｇ；収率９０％）を得た。
【００４２】
上記と同様の方法で化合物１８〜２０を合成した。以下に構造式を示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
試験例１ ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害試験方法
ヒトU-937細胞（human histiocytic lymphoma cell line）をhomogenizing buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.4, containing 2 mM EDTA and protease inhibitor cocktail)中にて超音波で破砕した後、1,200 x gで15分間、４ーCで遠心してcell debrisを除去した。さらに120,000 x gで60分間、４ーCで超遠心を２回行い、mitochondrial / microsomal画分を調製した。得られた画分はタンパク定量を行った後、10 mg/mlに調製し測定時まで-40℃庫で冷凍保存した。反応液（50 mM Tris-HCl，p H 7.4，containing 0.1 % Triton X-100，1 mM KCN，100 μM coenzyme Q10，200 μM DCIP）150 μlに化合物の希釈列10 μlおよびmitochondrial / microsomal画分0.2 mgを添加して、37℃で30分間プレインキュベートした。次に基質である5 mM DHO溶液20 μl（終濃度500 μM）を添加して37℃で120分間インキュベートした後、測定波長620 nmにおける吸光度を測定した。酵素反応による吸光度の変化に対する各濃度の化合物の抑制率を求め、50 %阻害を示す濃度（IC50値）を算出して、化合物の阻害活性を評価した。
結果を表３に示す。
【００４５】
【表４】
【００４６】
試験例２ 抗卵白アルブミン（ＯＶＡ）に対するＩｇＥ抗体産生抑制効果
１）動物
日本チャールス・リバー（神奈川）より購入したＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、８〜１０週令）および日本エスエルシー（静岡）より購入したＷｉｓｔａｒ系ラット（雌、８〜１０週令）を使用した。
２）免疫方法
ＢＡＬＢ／ｃマウスに卵白アルブミン（ＯＶＡ）２μｇと水酸化アルミニウムゲル（１ｍｇ）を生理食塩水に懸濁させた溶液０．２ｍｌを腹腔内に注射して免疫した。その１０日後心臓より採血し、血清を分離し、ＩｇＥ抗体価を測定した。
３）化合物
本発明化合物は０．５％メチルセルロースに懸濁し，マウス一匹当たり０．１ｍｌ経口投与した（用量４０ｍｇ／ｋｇ）。投与は免疫した日から採血の前日まで連続１０日間行った。
４）抗ＯＶＡ ＩｇＥ抗体価（ＰＣＡ力価）の測定
得られたマウス血清を生理食塩水にて２倍希釈系列を作成し、これをあらかじめ毛刈りしたＷｉｓｔａｒ系ラットの背部皮内に５０μｌずつ注射した。２４時間後にＯＶＡ１ｍｇとエバンスブルー色素５ｍｇを含む生理食塩水溶液０．５ｍｌを静脈内に注射して受動皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ）を惹起した。その３０分後に、色素斑が直径５ｍｍ以上のＰＣＡ反応陽性を示す血清の最大希釈倍率を判定し、その希釈倍率のＬｏｇ２をＰＣＡ力価とした。例えばある血清が２７倍希釈までＰＣＡ反応陽性となればそのマウスの抗ＯＶＡ ＩｇＥ抗体価は７とした。結果を表４に示す。
【００４７】
【表５】
【００４８】
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １ １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
上記試験例より明らかな通り、本発明化合物は抗体産生抑制剤、ＤＨＯＤＨ阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤および／または抗癌剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２は単結合またはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
【化２】
は
【化３】
であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
Ｙは
【化４】
であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ＲＣおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成してもよく、
ＲＦは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、シアノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＧは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＨおよびＲＪは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
ｐは１または２であり、
環Ｂは
【化５】
であり、
Ｘ３はＯ、ＳまたはＮＲ１３であり、
Ｘ４はＣＲ７またはＮであり、Ｘ５はＣＲ８またはＮであり、Ｘ６はＣＲ９またはＮであり、Ｘ７はＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４〜Ｘ７の少なくとも１個はＮであり、かつ少なくとも１個はＮ以外でありＲ７〜Ｒ１２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルキルであり、
Ｗは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ニトロ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、ＳＲ１８、ＣＯＲ１９またはＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である。但し、
【化６】
が（Ａ２）または（Ａ３）であるとき、Ｘ１はＣＲ２である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
環Ｂが、式
【化７】
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
ＷがニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がいずれも水素である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｙが、式
【化８】
である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ２が単結合であり、
環Ｂが、式
【化９】
である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ２が単結合であり、
環Ｂが、式
【化１０】
であり、
ＷがニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がいずれも水素であり、
Ｙが、式
【化１１】
である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする抗体産生抑制剤。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２は単結合またはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
【化２】
は
【化３】
であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
Ｙは
【化４】
であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ＲＣおよびＲＤは一緒になって隣接する炭素原子を含む炭素環を形成してもよく、
ＲＦは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、シアノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＧは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
ＲＨおよびＲＪは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
ｐは１または２であり、
環Ｂは
【化５】
であり、
Ｘ３はＯ、ＳまたはＮＲ１３であり、
Ｘ４はＣＲ７またはＮであり、Ｘ５はＣＲ８またはＮであり、Ｘ６はＣＲ９またはＮであり、Ｘ７はＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４〜Ｘ７の少なくとも１個はＮであり、かつ少なくとも１個はＮ以外でありＲ７〜Ｒ１２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルキルであり、
Ｗは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ニトロ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、ＳＲ１８、ＣＯＲ１９またはＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環である。但し、
【化６】
が（Ａ２）または（Ａ３）であるとき、Ｘ１はＣＲ２である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
環Ｂが、式
【化７】
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
ＷがニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がいずれも水素である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｙが、式
【化８】
である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ２が単結合であり、
環Ｂが、式
【化９】
である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ２が単結合であり、
環Ｂが、式
【化１０】
であり、
ＷがニトロまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がいずれも水素であり、
Ｙが、式
【化１１】
である、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする抗体産生抑制剤。
【公開番号】特開２００７−１５９５２（Ｐ２００７−１５９５２Ａ）
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１９７１９４（Ｐ２００５−１９７１９４）
【出願日】平成１７年７月６日（２００５．７．６）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月６日（２００５．７．６）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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