変形性関節炎および変形性関節症を処置するのに有用なピペリジン誘導体
変形性関節炎または変形性関節症の処置での使用のための薬物の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ３は、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。本発明はまた、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その製造方法、および治療における（例えば、ＣＣＲ３媒介性疾患状態を処置する際の）その使用にも関する。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ３は、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。本発明はまた、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その製造方法、および治療における（例えば、ＣＣＲ３媒介性疾患状態を処置する際の）その使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、変形性関節炎または変形性関節症の処置において、ケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ３）活性およびＨ１アンタゴニスト活性のモジュレーターとしての医薬活性を有するピペリジン誘導体に関する。本発明はまた、ある特定のピペリジン誘導体の個々の塩にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであって、ヒスチジンデカルボキシラーゼによりヒスチジンから形成される。それは、ほとんどの身体組織において見出されるが、肺、皮膚において、また胃腸管において、高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球のような炎症細胞は、多量のヒスタミンを保有する。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒、そしてその後のヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床症状の原因となる基本的機構であることが認識されている。ヒスタミンは、特異的なヒスタミンのＧタンパク質共役受容体に対する効果により、その作用を発揮し、このＧ−タンパク質共役受容体には、４つの主要な種類、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４がある。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、アレルギー性疾患、例えば、鼻炎および蕁麻疹に罹っている患者の処置において使用される最も大きな薬物群を含んでなる。Ｈ１のアンタゴニストは、例えば、後毛細血管細静脈平滑筋に対するヒスタミンの作用を遮断し、その結果、血管透過性、浸出および浮腫の減少をもたらすことにより、アレルギー反応を抑えるのに有用である。該アンタゴニストはまた、ｃ型侵害神経線維上のＨ１受容体に対するヒスタミンの作用の遮断も引き起こし、その結果、そう痒およびくしゃみの減少をもたらす。
【０００３】
ケモカインは、広範囲にわたる様々な細胞により放出されて、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位へと誘引し、そしてまた免疫系細胞の成熟における役割も担う走化性サイトカインである。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、さらにはまた、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化のような自己免疫病態を含め、様々な疾患および障害での免疫および炎症反応において重要な役割を担う。これらの小さな分泌分子は、保存された４つのシステインモチーフにより特徴付けられる８−１４kＤaのタンパク質の増え続けているスーパーファミリーである。該ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す２つの主要なグループ、Ｃys−Ｘ−Ｃys（Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα）およびＣys−Ｃys（Ｃ−Ｃ、またはβ）ファミリーに分けることができる。これらは、システイン残基のＮＨ隣接対の間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づいて区別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）のような、好中球の幾つかの強力な化学誘引物質および活性剤が含まれる。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインには、ヒト単球走化性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ＲＡＮＴＥＳ（発現されたおよび分泌された正常Ｔ細胞の活性化に対する調節(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)）、エオタキシン並びにマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）のような、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質が含まれる。
【０００６】
ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーにより媒介されることが研究により実証されており、このうち、該受容体は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれている。
【０００７】
ケモカイン受容体修飾活性およびＨ１アンタゴニスト活性を有する薬学的に活性なＮ−(２−ヒドロキシプロピ−１−イル)ピペリジン誘導体は、ＷＯ２００５／０７３１９２に開示されている。
【０００８】
変形性関節炎（ＯＡ）は、滑膜関節を侵す、慢性、有痛性、身障状態の一群であって、炎症誘発性サイトカインの産生を伴う関節軟骨の基質成分の変性により特徴付けられる（Pelletier et al., Rheum Dis Clin North Am 19 (1993), pp. 545-568）。インターロイキン−１（ＩＬ−１）ベータは、ＯＡの病態生理学における役割を担う炎症誘発性サイトカインの１つとして広く受け入れられている（Dinarello, Interleukin-1, Ann N Y Acad Sci 546 (1988), pp. 122-132）。軟骨細胞で起こる異化事象には、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰs）、誘導型一酸化窒素合成酵素（iＮＯＳ）（Stadler et al., J Immunol 147 (1991), pp. 3915-3920）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）（Morisset et al., J Rheumatol 25 (1998), pp. 1146-1153）およびミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１（mＰＧＥs１）の遺伝子における上方調節、並びに一酸化窒素（ＮＯ）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）（Stichtenoth et al., J Immunol 167 (2001), pp. 469-474）の放出が含まれる。軟骨細胞の同化活性における同時(concommitant)遅延は、プロテオグリカンおよびコラーゲン合成の減少をもたらす（Benton and Tyler, Biochem Biophys Res Commun 154 (1988), pp. 421-428, and Coll Relat Res 8 (1988), pp. 393-405）。
【０００９】
多くのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲs）およびそれらのリガンドは、ＯＡ軟骨において、またはこの組織から単離された初代軟骨細胞において、発現パターンの変化を示すことが最近の研究により示されている（Alaaeddine et al 2001, Arthritis Rheum. 2001, 44(7) 1633-1642, Tetlow and Woolley, Inflamm. Res 54, suppl 1 (2005) S74-S75）。
【００１０】
本発明は、Ｈ１ＲとケモカインＣＣＲ３受容体との両方がＯＡ軟骨において高レベルで発現され、そしてそれらのリガンドがＯＡ滑液中に高レベルで存在するという発見に基づく。
【００１１】
ヒスタミンはＨ１Ｒを介して初代軟骨細胞におけるＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＩＬ−８の発現を調節することが見出されている。ヒスタミンは、用量依存的にヒト軟骨細胞の初代培養からのＰＧＥ２放出を誘発し、またＣＯＸ−２ mＲＮＡを上昇させることが見出されており、そしてヒスタミンおよびＩＬ−１が相乗的に作用して、初代軟骨細胞における、そしてＯＡ外植片軟骨における、ＰＧＥ２発現を調節する。一般的な教義は、ＯＡを非炎症性関節疾患として分類している。しかしながら、ごく最近の臨床研究により、Ｘ線検査でのＯＡと炎症との間の高い相関関係が実証されており（D'Agostino et al, Ann Rheum Dis 64 (2005), pp1703-1709）、そして炎症性変化および滑膜炎がＯＡにおける構造変化の進行と関連付けられている（Ayral et al, Osteoarthritis Cart 13 (2005), pp361-367）。このように、ヒスタミンにより駆動される、炎症性メディエーターＩＬ６、ＩＬ８およびＰＧＥ２の発現の増大は、ＯＡ疾患の進行において極めて重要な役割を担い得る。炎症の重要なメディエーターとしてのその役割に加えて、ＰＧＥ２は、その十分に立証された、末梢侵害受容器末端の感作物質としての役割を通じて、骨関節炎疼痛に関与し、そして関節の一次感覚求心路のヒスタミン刺激もまた、ＯＡにおいて観察される機械的痛覚過敏の原因となり得る。
【００１２】
本発明者らにより、ＣＣＲ３リガンド、エオタキシン−２が、ヒト関節軟骨外植片からの多くの軟骨退化マトリックスメタロプロテアーゼおよびＡＤＡＭＴＳ４の発現を増大させることもまた見出されている。
【００１３】
従って、ＣＣＲ３とＨ１Ｒとの両方の組み合わせにより媒介される効果の阻害は、ＯＡ患者における兆候と症状の両方および疾患の進行を処置するための有効な治療方法を提供するであろうことが認識されている。
【発明の開示】
【００１４】
従って、本発明は、変形性関節炎または変形性関節症の処置での使用のための薬物の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ３は、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
処置とは、他に指示がない限り、治療または予防の両方を示すことが理解されるであろう。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００５／０７３１９２（２００５年８月１１日に公開された）に開示されている。ＷＯ２００５／０７３１９２に記載されている方法論に従って、式（Ｉ）の化合物のpＫaを計算するか、または測定する。
【００１７】
式（Ｉ）のある化合物は、様々な異性体形（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体）で存在し得る。本発明は、そのような異性体およびその混合物全てのあらゆる割合での使用を包含する。
【００１８】
適当な塩には、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。酸付加塩のさらなる例は、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ピルビン酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩および２−ナフタレンスルホン酸塩である。塩にはまた、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）またはアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）のような金属塩も含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として存在し得て、本発明は、そのような溶媒和物全ての使用を包含する。
【００２０】
ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル基および部分は、直鎖状または分岐鎖状であって、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルまたはtert−ブチルである。
【００２１】
シクロアルキルは、単環式であって、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２２】
ハロアルキルは、１つまたはそれ以上（例えば、１つ〜６つ）のハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ原子）をもつアルキル基であって、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５である。
【００２３】
フルオロアルキルは、１つまたはそれ以上（例えば、１つ〜６つ）のフルオロ原子をもつアルキル基であって、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５である。
【００２４】
一態様において、本発明は、Ｒ１が、所望により、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、１つ、２つまたは３つのハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で置換されているフェニルである；例えば、Ｒ１が、１つ、２つまたは３つのフルオロ、クロロ、メチルまたはシアノで置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。別の態様において、Ｒ１は、１つ、２つまたは３つ（例えば、２つまたは３つ）のフルオロ、クロロ、シアノまたはメチル（例えば、クロロ、シアノまたはメチル）で置換されているフェニルである。Ｒ１は、例えば、３,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３−クロロ−４−シアノフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルまたは４−クロロフェニル（例えば、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルまたは４−クロロフェニル）である。またさらなる態様において、Ｒ１は、３,４−ジクロロフェニルまたは３−クロロ−４−シアノフェニルである。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、１つまたはそれ以上のクロロまたはメチルで置換されており、そして所望により、フルオロでさらに置換されていてよいフェニルである。例えば、Ｒ１は、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニルである。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、３,４−ジクロロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニルまたは２−メチル−３−クロロ−４−シアノフェニルである。
【００２８】
またさらなる態様において、本発明は、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ２は水素である。
【００２９】
Ｒ３の酸性ＮＨ（すなわち、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨ）は、環の一部であり得るか、またはアリールもしくはヘテロサイクリル環上の置換基の一部であり得る。Ｒ３の酸性ＯＨ（すなわち、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＯＨ）は、アリールまたはヘテロサイクリル環上の置換基または置換基の一部（例えば、カルボン酸基におけるＯＨ）であり得る。このように、例えば、Ｒ３の酸性ＯＨは、カルボン酸における、またはヒドロキシ芳香族ヘテロサイクリル（例えば、ピリドンに互変異性化し得るヒドロキシピリジン）における、酸性フェノールの一部であり得る。
アリールには、所望により置換されていてよいフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３０】
ヘテロサイクリルは、必要に応じて、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを含んでなる、所望により置換されていてよい芳香族または非芳香族の５員または６員環である。ヘテロサイクリルは、例えば、フリル、チエニル（チオフェニルとしてもまた知られている）、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル（例えば、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾリルで）、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリルで）、ピリジニル（例えば、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニルで）またはピリミジニルである。
【００３１】
本発明の態様において、Ｒ３の酸性ＮＨは、適当に置換された環の一部（例えば、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル環の一部）、または適当に置換されたアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）もしくは適当に置換されたヘテロサイクリル（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル）環上の置換基の一部である。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ３の酸性ＯＨは、適当に置換されたアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）または適当に置換されたヘテロサイクリル（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル）環上の置換基または置換基の一部（例えば、カルボン酸基におけるＯＨ）である。このように、例えば、Ｒ３の酸性ＯＨは、カルボン酸における、または適当に置換されたヒドロキシ芳香族ヘテロサイクリル（例えば、ピリドンに互変異性化し得るヒドロキシピリジン）における、酸性フェノール（置換されている、または置換されていない）の一部であり得る。適当に置換されたヒドロキシ芳香族ヘテロサイクリルのさらなる例は、ヒドロキシキノリン、ヒドロキシイソキノリンおよびヒドロキシベンズイミダゾールである。
【００３３】
本発明の一態様において、Ｒ３の酸性ＮＨが適当に置換された環の一部であるとき、それは、例えば、２−オキソ−チアゾール−５−イル、２−オキソ−オキサゾール−５−イル、２−オキソ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル、２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−５−イル環の一部である。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｒ３の酸性ＮＨが適当に置換された環の一部であるとき、それは、例えば、２−オキソ−チアゾール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イルまたは６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル環の一部である。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ３の酸性ＮＨが置換基の一部である場合、それは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)の一部である。
【００３６】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が３〜６.５の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が１.０〜８.０（例えば、３〜６.５）の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、そのＲ３基は、例えば、
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、アリール基（例えば、４−フルオロフェニル）、ヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基｝を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)｝を４位に有する２−オキソ−オキサゾール−５−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｓ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル［例えば、ＣＨ３］、Ｃ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］またはＣ３−６シクロアルキル［例えば、シクロプロピル］である。）、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、アリール基（例えば、４−フルオロフェニル）、ヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基｝を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）｝を２位に有する４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＣＨ２(Ｃ１−３フルオロアルキル)（例えば、ＣＨ２ＣＦ３）｝を３位に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、シアノまたはフェニル｝を２位および／または５位に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・ＣＨ２ＣＯ２Ｈを環窒素上に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・２Ｈ−テトラゾール−５−イル；
・所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいＣＨ２Ｏフェニル、所望により置換されていてよいナフチル環、または所望により置換されていてよいアシル化（例えば、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)での）ジヒドロイソキノリニル環上のＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ基；もしくは
・所望により置換されていてよい芳香族ヘテロサイクリル環（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリル）上のＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)（例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３）基；
または可能であれば、その互変異性体である。
【００３８】
本発明の一態様において、アシル化（例えば、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)での）ジヒドロイソキノリニルは、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ基を７位にもつ。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が１.０〜８.０（例えば、３〜６.５）の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、そのＲ３基は、例えば、
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、アリール基（例えば、４−フルオロフェニル）、ヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基｝を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)｝を４位に有する２−オキソ−オキサゾール−５−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｓ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル［例えば、ＣＨ３］、Ｃ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］またはＣ３−６シクロアルキル［例えば、シクロプロピル］である。）、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、アリール基（例えば、４−フルオロフェニル）、ヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基｝を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）｝を２位に有する４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＣＨ２(Ｃ１−３フルオロアルキル)（例えば、ＣＨ２ＣＦ３）｝を３位に有する２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはシアノ｝を２位または５位に有し、そして所望により他の位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・２Ｈ−テトラゾール−５−イル；
・所望により置換されていてよいフェニルまたはナフチル環上のＣＯ２Ｈ基；もしくは
・所望により置換されていてよい芳香族ヘテロサイクリル環（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリル）上のＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)（例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３）基；
または可能であれば、その互変異性体である。
【００４０】
Ｒ３におけるヘテロサイクリル環が所望により置換されていてもよいと先に示したところでは、それは、所望により、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｓ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル［例えば、ＣＨ３］、Ｃ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］またはＣ３−６シクロアルキル［例えば、シクロプロピル］である。）、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)（例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３）またはＳ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)（例えば、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３）で置換できる。
【００４１】
Ｒ３におけるフェニルまたはナフチル環が所望により置換されていてもよいと先に示したところでは、それは、所望により、例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)で置換できる。
【００４２】
本発明の一態様において、Ｒ３は、
・Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）またはＳ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］である。）｝を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）またはＣ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）｝を３位に有する２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはシアノ｝を２位または５位に有し、そして所望により他の位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・所望により置換されていてよいナフチル環上のＣＯ２Ｈ基；もしくは
・所望により置換されていてよい芳香族ヘテロサイクリル環（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリル）上のＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)（例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３）基；
または可能であれば、その互変異性体であり；その任意の置換基は、先に定義した通りである。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が、
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、フェニル基（例えば、４−フルオロフェニル）またはヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）｝を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｓ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル［例えば、ＣＨ３］またはＣ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］である。）、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはフェニル基（例えば、４−フルオロフェニル）｝を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；または
・Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはシアノを２位または５位に有する６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、
・ＣＦ３またはＣ２Ｆ５を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＳＣＦ３、ＳＣＨ２ＣＦ３またはＳＣ２Ｆ５（例えば、ＣＦ３またはＳＣＨ２ＣＦ３）を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；または
・ＣＦ３またはＣ２Ｆ５を２位に有する６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、２−ヒドロキシ基が以下に示す立体化学：
【化２】
を有する、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩（これは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩形態の一例である。）を提供する。またさらなる態様において、本発明は、Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を提供する。
【００４７】
またさらなる態様において、本発明は、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法であって、周囲温度（例えば、０−３５℃）での適当な溶媒（例えば、脂肪族アルコール、例えば、メタノール）中、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドをベンゼンスルホン酸で処理することを含んでなる方法を提供する。
【００４８】
ＷＯ２００５／０７３１９２に記載されている方法、またはそれに記載されている方法に類似した方法により、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。ＷＯ２００５／０７３１９２に記載されている方法、またはそれに記載されている方法に類似した方法により、そのような方法のための中間体を製造することができる。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、本発明により使用するための化合物を提供し、該化合物は、
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(ペンタフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,６−ジオキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
【００５０】
５−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド；
５−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−[(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
４−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]−１−ナフトエ酸；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
[５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル]酢酸；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
【００５１】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(メチルチオ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
【００５２】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸；
４−クロロ−３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸；
４−クロロ−３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸；
{２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸；もしくは
{３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、変形性関節炎または変形性関節症の処置のための薬物の製造における、Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩）の使用を提供する。
【００５４】
本発明はまた、治療または予防において使用するための、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩も提供する。
【００５５】
本発明はさらに、ＣＣＲ３媒介性疾患状態（例えば、ヒトのような温血動物における、
（１）（呼吸器）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、不可逆的なＣＯＰＤ）を含む閉塞性気道疾患；喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば、遅発型喘息または気道過敏症）｝；気管支炎｛例えば、好酸球性気管支炎｝；急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、線維素性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態と関連のある慢性咳または医原誘発性咳の処置；
（２）（骨および関節）リウマチ性関節炎(arthrides)、感染性関節炎または自己免疫性関節炎；血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）；ベーチェット病；シェーグレン症候群；もしくは全身性硬化症；または
（３）（皮膚および眼）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎(eczmatous dermitides)、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡(Phemphigus)、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、血管炎(vasculitides)、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季カタル）
の処置において使用するための薬物の製造における、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩の使用を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、ＣＣＲ３媒介性疾患状態を処置する方法であって、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５７】
さらなる態様において、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩は、喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば、遅発型喘息または気道過敏症）｝；または鼻炎｛急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む｝；クループ性鼻炎、線維素性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎｝の処置において有用である。
【００５８】
またさらなる態様において、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩は、喘息の処置において有用である。
【００５９】
本発明はまた、喘息または鼻炎の処置において使用するための薬物の製造における、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩の使用も提供する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ３）活性のモジュレーターとしての活性を有し、そしてまたＨ１アンタゴニストでもあって、例えば、先天的股関節異形成症を原発とする、また先天的股関節異形成症に続発する、どちらの変形性関節炎または変形性関節症とも関連のある関節炎(arthritides)の処置において使用され得る。
【００６１】
本発明のさらなる特徴により、温血動物（例えば、人間）の変形性関節炎または変形性関節症の処置方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様において、変形性関節炎または変形性関節症の処置を必要とする、ヒトのような温血動物において、変形性関節炎または変形性関節症を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６３】
ヒトのような温血動物の治療処置に対して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（活性成分）を使用するために、該成分は、通常、標準的な薬務に従って、医薬組成物として製剤化される。
【００６４】
本発明はまた、担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩を含んでなる組成物も提供する。
【００６５】
投与方法により、該医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ（重量パーセント）（例えば、０.０５〜８０％ｗ）、例えば、０.１０〜７０％ｗ（例えば、０.１０〜５０％ｗ）（重量パーセンテージは全て、全組成に基づく）の活性成分を含んでなるであろう。
【００６６】
医薬組成物は、例えば、局所投与（例えば、肺および／または気道への、または皮膚への）、経口投与、直腸投与または非経口投与（例えば、関節内の）により処置するのが望ましい疾患状態に対して、標準的な方法で投与され得る。これらの目的のために、式（Ｉ）の化合物は、当業界で知られている方法により、例えば、エアロゾール剤、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤、水性または油性の溶液剤または懸濁液剤、（脂質）エマルション剤、分散用の粉末剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、および無菌注射用の水性または油性の溶液剤または懸濁液剤の形態へと製剤化され得る。
【００６７】
適当な医薬組成物は、単位投薬形態、例えば、０.１mg〜１ｇの間の活性成分を含む錠剤またはカプセル剤での、経口投与に適当な医薬組成物である。
【００６８】
あるいはまた、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射に適当な医薬組成物である。あるいはまた、医薬組成物は、関節内投与に適当な医薬組成物である。
【００６９】
各々の患者には、例えば、該化合物を０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１、例えば、本発明品を０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の範囲内の関節内用量、静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量で投与するのがよく、該組成物を１日１回〜４回投与する。その関節内用量、静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量は、ボーラス注射によって与えるのがよい。あるいはまた、その関節内用量または静脈内用量は、ある期間にわたって持続注入により与えるのがよい。あるいはまた、各々の患者には、一日非経口用量にほぼ等しい一日経口用量を与えることができ、該組成物を１日１回〜４回投与する。
【００７０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、変形性関節炎または変形性関節症の処置のための薬剤と同時に（可能ならば、同一組成物で）または連続して投与する、組み合わせ療法または組成物に関する。
【００７１】
特に、式（Ｉ）の化合物は、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン(acrivistine)、テルフェナジン、プロメタジン、シクリジン、ミゾラスチン、アゼラスチン、またはクロルフェニラミンのようなヒスタミン１型受容体アンタゴニストと組み合わせて；経口的に、局所的に、または非経口的に（例えば、関節内に）適用することができる。
【００７２】
これから、本発明を次の非限定的な実施例により説明するが、ここでは、特に明記しない限り、次の略語を使用する：
ＤＭＥＭは、組織培養培地のダルベッコ変法イーグル培地であり；
ＰＳＧは、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびＬ−グルタミンの組み合わせであり；
ＦＣＳは、ウシ胎仔血清であり；
ＮＥＡＡは、非必須アミノ酸である。
【実施例１】
【００７３】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩
【化３】
【００７４】
工程１：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド
２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボン酸エチル（８５.２５２ｇ）の溶液を塩化チオニル（５００mL）に溶解して、還流温度で一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、減圧下に濃縮して、残りの塩化チオニルをトルエン（２×１００mL）と共沸した。残渣を無水テトラヒドロフラン（２５０mL）に溶解して、得られた溶液を、テトラヒドロフラン（１２５０mL）中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール（１２７.７ｇ）およびトリエチルアミン（１１１.５mL）の懸濁液に３時間かけて滴加した。その黄色の混合物を室温で一晩撹拌して、その溶液を減圧下に濃縮すると、黄色の粘性物質（３１３ｇ）が残った。これを水（pＨ７−８）に溶解して、希塩酸でpＨ１−２まで酸性化した。その固形物質を酢酸エチル（２Ｌ＋５００mL）で抽出し、塩化ナトリウムを水層に加えて、残留有機物を塩析した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、４２時間真空乾燥させると、黄色の泡状物質（２１７ｇ）が残った。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ve）５１２／５１４［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）２.００−２.４０（４Ｈ，ｍ），３.１９（２Ｈ，ｍ），３.４０（２Ｈ，ｍ），３.２０−３.６０（４Ｈ，ｍ），４.１６−４.２４（１Ｈ，ｍ），４.６５−４.８５（１Ｈ，ｍ），６.９８（１Ｈ，dd），７.２３（１Ｈ，ｓ），７.４３（１Ｈ，ｄ）。
【００７５】
工程２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩
工程１（上記）から得られた黄色の泡状物質をメタノール（４００mL）に溶解して、ベンゼンスルホン酸（６３.２７ｇ）で処理し、室温で２時間撹拌し、濾過して、減圧下に濃縮すると、黄色の泡状物質（２９７ｇ）が残った。これを熱酢酸エチル（約８００mL）に溶解して、室温まで放冷した。得られた懸濁液を室温で７２時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄し、風乾させて、４０℃のオーブンで真空乾燥させると、白色の粉末状物質（１７７.５ｇ）が残った。
元素分析：Ｃ：４４.３２％（４４.６５）；Ｈ：３.８６％（３.９０）；Ｎ：６.３８％（６.２５）；Ｓ：９.６６％（９.５３）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ve）５１２／５１４［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１.８８−２.２６（４Ｈ，ｍ），３.１１（２Ｈ，ｍ），３.２４−３.３２（２Ｈ，ｍ），２.８６−３.４６（４Ｈ，ｍ），４.０２−４.１０（１Ｈ，ｍ），４.６４−４.７２（１Ｈ，ｍ），７.０２（１Ｈ，dd），７.２４−７.３０（４Ｈ，ｍ），７.５０（１Ｈ，ｄ），７.６０−７.６４（２Ｈ，ｍ），８.３７（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【００７６】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＷＯ２００５／０７３１９２における実施例３５）の活性の特性解析
方法
（ｉ）ヒスタミン刺激のためのＯＡ軟骨からのヒト関節軟骨細胞（ＨＡＣ）の単離
関節置換術で摘出した骨関節炎組織由来の軟骨から、ＨＡＣを単離する。ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＣＳ＋ＰＳＧ中の２mg／mlのコラゲナーゼ中、軟骨を３７℃で一晩振盪しながらインキュベートする。その結果得られる細胞懸濁液を濾過して、未消化軟骨を取り除き、その細胞を１２００rpmで１０分間遠心分離する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ ＦＣＳ ＰＳＧ／ＮＥＡＡ／ファンギゾン／ゲンタマイシンに再懸濁させ、Ｔ７５に約５×１０−６で蒔いて、コンフルエンスまで増殖させる。その後、ヒスタミンでの刺激のために、細胞を９６ウェルプレートに約１０,０００細胞／ウェルで蒔く。第一継代ＨＡＣのトリプリケートウェルを、ＤＭＥＭ（１０％または０％ ＦＣＳ）単独（コントロール）、またはＤＭＥＭ（１０％または０％ ＦＣＳ）＋ヒスタミン（用量範囲１０nＭ〜１mＭ）のいずれかで処理する。細胞を３７℃で２４時間インキュベートし、培養上清を採取して、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により、ＰＧＥ２、ＭＭＰまたはサイトカイン産生に関してアッセイする。加えて、ＲＮＡ分析のために、細胞を１％ β−メルカプトエタノール含有Ｑiagen ＲＬＴ緩衝液中に採取する。
幾つかの実験に関して、ヒスタミン刺激より前に、またヒスタミン刺激と組み合わせて、細胞を特異的アンタゴニストと共に２０分間インキュベートする。
【００７７】
（ii）ヒト軟骨外植片のケモカイン刺激
外植片調製
ヒト骨関節炎軟骨を膝関節全置換術の間に得る。完全な深さの軟骨片を大腿顆と脛骨プラトーの両方から得て、直径５mmのＫＡＩ無菌皮膚生検パンチを使用して、外植片ディスクを切除する。切開後、その外植片を全てペトリ皿にプールする。各々の条件に関して、１６個の外植片をペトリ皿から無作為に取り出して、フェノールレッド不含ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇibco、グランドアイランド、ニューヨーク州）、１５０μg／ml ゲンタマイシン、１.５μg／ml ファンギゾンおよび１００単位／ml ペニシリン、１００μg／ml ストレプトマイシンおよびＬ−グルタミンを入れたポリプロピレン製の９６ウェルプレートで培養する。
【００７８】
最初の前刺激から４８時間の休止期間後、実験試薬を２４時間、４８時間または９６時間加える。ケモカイン添加前の２０分間、外植片を適当な濃度の化合物単独またはコントロールとしてのＤＭＳＯと共にインキュベートする。その後、軟骨をビヒクルコントロール（＋ＤＭＳＯ）；ケモカイン（３０−３００ng／mlで）＋ＤＭＳＯ；またはケモカイン（３０ng／ml）＋実施例１の化合物のいずれかで処理する。培養上清を刺激後２４時間、４８時間または９６時間集めて、分析前に−２０℃で保存する。ＲＮＡ抽出前に、軟骨外植片もまた集めて、液体窒素中で瞬間凍結させる。
【００７９】
軟骨外植片からのＲＮＡの抽出
各々の条件は、１６個の軟骨外植片ディスクからなり、これらをプールした後、液体窒素中で瞬間凍結させる。これらのプールした試料を液体窒素下にすりつぶして細かい粉末とした後、ポリプロピレン製のオークリッジ(Ｏakridge)チューブ内のトリゾール１０mlに再懸濁させて、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＡを抽出する。そのＲＮＡペレットをＲＮＡseおよびＤＮＡse不含水約５００μlに再懸濁させた後、キアゲン(Ｑiagen) ＲＬＴ１.７５mlと合わせる。カラムでのＤＮＡ消化を含め、製造業者のプロトコルに記載されているように、ＲＮＡをＱiagen ＲＮＥasy ミニカラム（キアゲン(Ｑiagen) カタログナンバー７４１０４）でさらに精製する。製造業者の指示に従い、アジレント(Ａgilent) バイオアナライザー技術を使用して、これらの手順により得られたＲＮＡを分析して、その量および質を測定する。
【００８０】
遺伝子発現分析：低密度アレイ（Ｑ−ＰＣＲ）を使用しての９６番および４８番の遺伝子フィンガープリント
（ＯＡ関節軟骨のアフィメトリクス(Ａffymetrix)マイクロアレイ解析により同定されるような）ＯＡに関係のある９６番または４８番のいずれかの遺伝子での低密度遺伝子アレイ［定量的ポリメラーゼ連鎖反応（Ｑ−ＰＣＲ）法］を使用して、ヒト罹患軟骨外植片を、ケモカインであるエオタキシン−２もしくはＲＡＮＴＥＳ単独で、または実施例１の化合物と組み合わせて処置する効果を評価する。遺伝子発現変化を標準的な非罹患遺伝子：ＧＡＰＤＨに対して基準化した折り畳み変化として報告した。
【００８１】
（iii）マウス膝関節でのヒスタミン誘発性反応のインビボにおける機能的検証
肥満細胞を輸送することにより、または関節軟骨細胞によるヒスタミンの新規合成により放出されるヒスタミンは、ＣＯＸ−２ mＲＮＡ発現におけるＨ１−依存的増大、そして滑膜線維芽細胞および関節軟骨細胞におけるＰＧＥ２合成の上昇を誘発すると仮定する。関節での病理過程におけるヒスタミンの役割を評価するために、薬理学マウスモデルを開発して、カリパス測定を使用し、そしてＰＧＥ２および／またはＩＬ−６レベルを滑膜膝関節洗浄液から測定して、関節腫脹に対するヒスタミンの関節内注射（ＩＡＩ）の効果を調査した。
【００８２】
成体Ｃ５７Ｂ１６マウスにビヒクルまたは試験化合物のいずれかを投与してから１時間後、ヒスタミン（５μmol）を関節注射した。イソフルレンでの吸入麻酔下にヒスタミン／生理食塩水の懸濁液６μlを膝関節腔へと注射することにより、腫脹を誘発した。カリパス測定を１時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間および４８時間の時点で行うことにより、関節腫脹を数値化した。最終の滑液膝洗浄液をサンプリングして、炎症性メディエーターＩＬ６のレベルを滑膜膝関節洗浄液から得られた液体中で測定した。
【００８３】
結果
ヒスタミン誘発性関節浮腫
マウス膝関節試験において、ヒスタミンの関節内注射は、ビヒクルコントロール動物に比べて５倍の関節浮腫増大をもたらした。この腫脹は、デスロラタジン処置（５.１mg／kg）でほぼ完全に取り除かれた。
【００８４】
関節洗浄液中のヒスタミン誘発性ＩＬ−６
ＩＬ−６レベルの上昇は、炎症を含め、多数の病的状態において観察されている。ヒスタミン注射による関節腫脹の誘発は結果的に、滑液へのＩＬ−６の６０％を超える放出増大をもたらした。全用量のデスロラタジンが、コントロール試料に関して測定された基底レベルに比べてＩＬ−６放出を有意に阻害した（図１）。
【００８５】
総合すれば、これらの結果は、ヒスタミン誘発性関節腫脹の改善が滑液ＩＬ−６タンパク質の基底レベル近くまでの減少と関連があることを示す。これに基づき、このようにしてＩＬ−６発現を制限する能力は、関節腫脹を抑える際に化合物の潜在活性を示すとみなされ得る。
【００８６】
（iii）単離されたヒト関節軟骨細胞でのヒスタミン誘発性反応のインビトロにおける機能的検証
ヒスタミンは、初代軟骨細胞によるＰＧＥ２放出の増大を誘発することが以前に報告されている（Tetlow & Woolley 2004）。我々の研究において、我々は、ヒスタミン誘発性のＰＧＥ２放出の用量依存的増大（ｎ＝６）（図２）、および単離されたヒト軟骨細胞におけるＣＯＸ−２ mＲＮＡ発現レベルの増大を観察した。ヒスタミンに対するこれらの反応は、Ｈ１Ｒ選択的アンタゴニストであるデスロラタジン（１０nＭ）およびセチリジン（１００nＭ）により阻害され（図２）、単離されたヒト軟骨細胞からの疼痛メディエーターであるＰＧＥ２のヒスタミン刺激放出が、Ｈ１Ｒアンタゴニストにより抑制され得ることを示した。
【００８７】
ヒト関節軟骨細胞／軟骨でのＣＣＲ３媒介反応のインビトロにおける機能的検証
ＣＣＲ３リガンドは、軟骨の完全性を調節するそれらの能力のため、ＭＭＰsを増大させて、プロテオグリカンの損失を刺激することにより、変形性関節炎の発症機序に関与している（Alaaedine et al 2001; Hsu et al 2004）。ＣＣＲ３に対するリガンドでの刺激に反応してこの系で見られる遺伝子発現変化を分析することにより、ヒト軟骨外植片培養におけるＣＣＲ３の機能的役割を調査した。ヒト外植片軟骨（ドナー ＫＭ ０１４＿０４）のエオタキシン−２刺激に反応して、炎症誘発性サイトカインＩＬ−６（１４倍）およびＩＬ−８（１１倍）の発現増大を観察した。重要なことには、ＣＣＲ３リガンドは、内因性ＭＭＰ阻害剤であるＴＩＭＰ１、２または３の発現における同時変化なしに、メタロプロテイナーゼ ＭＭＰ１（８.８倍）、ＭＭＰ２（４倍）およびＭＭＰ１３（ｘ ３.５倍）を上方調節した。アグレカナーゼであるＡＤＡＭＴＳ４（３.６倍）およびＡＤＡＭＴＳ５（６倍）の発現増強もまた観察された。最後に、ＯＡにおけるマトリックス石灰化過程に関与すると仮定されるタンパク質であるペリオスチンがやや上昇した（２倍）。遺伝子発現におけるこれらの変化をＱ−ＰＣＲ分析およびＥＬＩＳＡにより確認した。ＡＤＡＭＴＳ４、ＭＭＰ１３、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＭＭＰ２ mＲＮＡの発現を様々なドナー由来の外植片軟骨において調べると、ＣＣＲ３リガンドに反応してのmＲＮＡの２倍以上の発現増大が大多数のＯＡドナーにおいて観察されて、実施例１の化合物により３ｘ pＡ２、ｎ＝３で阻害することができた（図３）。｛図３における右側のグラフ（ＩＬ６という表題のグラフ）のｙ軸は、ＩＬ６／ＧＡＰＤＨの比率を表す。｝
【実施例３】
【００８８】
コラーゲン代謝回転の臨床マーカー、バイオマーカーに対する効果、安全性、および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の忍容性を調査するための、第２相、無作為、二重盲検式、プラセボ対照、並行グループ、多施設予備的試験では、膝の変形性関節炎を患っている患者に錠剤型で１日１回４週間経口投与した。
その研究目的は、ＷＯＭＡＣ（商標）サブスケール（痛み、硬直、および身体機能）におけるベースラインからの変化を評価することにより、そして医師と患者の包括的疾患評価により、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の臨床効果をプラセボと比較して評価することである。主要なコラーゲン代謝回転バイオマーカーが、ＣＴＸ−II、ＰIIＡＮＰおよびuＧＧＰ（Ｇlc−Ｇal−ＰＹＤ）となるよう計画される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩である。
【００９０】
・ＷＯＭＡＣ（商標）インデックス（ＷＯＭＡＣ（商標）３.１ インデックス）は、一連の２４の質問を使用する公式スコアリングシステムである。詳細に関しては、www.womac.org/womac/index.htmを参照されたい。
・ＣＴＸ−IIは、II型コラーゲンのＭＭＰ切断により産生されたII型コラーゲンのネオエピトープである。それは、軟骨退化のマーカーである。
・ＰIIＡＮＰは、II型コラーゲンのプロコラーゲンα鎖である。それは、軟骨合成のマーカーである。
・uＧＧＰは、コラーゲンＣ由来の２−ヒドロキシル−リジン残基、またはコラーゲンのαヘリックス由来のグリコシル化ヒドロキシリジンをもつＮテロペプチドの成熟産物である。それは、滑膜炎のマーカーである。
・錠剤型は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
（原文に記載なし）
【図１】
【図２】
【図３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、変形性関節炎または変形性関節症の処置において、ケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ３）活性およびＨ１アンタゴニスト活性のモジュレーターとしての医薬活性を有するピペリジン誘導体に関する。本発明はまた、ある特定のピペリジン誘導体の個々の塩にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであって、ヒスチジンデカルボキシラーゼによりヒスチジンから形成される。それは、ほとんどの身体組織において見出されるが、肺、皮膚において、また胃腸管において、高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球のような炎症細胞は、多量のヒスタミンを保有する。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒、そしてその後のヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床症状の原因となる基本的機構であることが認識されている。ヒスタミンは、特異的なヒスタミンのＧタンパク質共役受容体に対する効果により、その作用を発揮し、このＧ−タンパク質共役受容体には、４つの主要な種類、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４がある。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、アレルギー性疾患、例えば、鼻炎および蕁麻疹に罹っている患者の処置において使用される最も大きな薬物群を含んでなる。Ｈ１のアンタゴニストは、例えば、後毛細血管細静脈平滑筋に対するヒスタミンの作用を遮断し、その結果、血管透過性、浸出および浮腫の減少をもたらすことにより、アレルギー反応を抑えるのに有用である。該アンタゴニストはまた、ｃ型侵害神経線維上のＨ１受容体に対するヒスタミンの作用の遮断も引き起こし、その結果、そう痒およびくしゃみの減少をもたらす。
【０００３】
ケモカインは、広範囲にわたる様々な細胞により放出されて、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位へと誘引し、そしてまた免疫系細胞の成熟における役割も担う走化性サイトカインである。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、さらにはまた、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化のような自己免疫病態を含め、様々な疾患および障害での免疫および炎症反応において重要な役割を担う。これらの小さな分泌分子は、保存された４つのシステインモチーフにより特徴付けられる８−１４kＤaのタンパク質の増え続けているスーパーファミリーである。該ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す２つの主要なグループ、Ｃys−Ｘ−Ｃys（Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα）およびＣys−Ｃys（Ｃ−Ｃ、またはβ）ファミリーに分けることができる。これらは、システイン残基のＮＨ隣接対の間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づいて区別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）のような、好中球の幾つかの強力な化学誘引物質および活性剤が含まれる。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインには、ヒト単球走化性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ＲＡＮＴＥＳ（発現されたおよび分泌された正常Ｔ細胞の活性化に対する調節(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)）、エオタキシン並びにマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）のような、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質が含まれる。
【０００６】
ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーにより媒介されることが研究により実証されており、このうち、該受容体は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれている。
【０００７】
ケモカイン受容体修飾活性およびＨ１アンタゴニスト活性を有する薬学的に活性なＮ−(２−ヒドロキシプロピ−１−イル)ピペリジン誘導体は、ＷＯ２００５／０７３１９２に開示されている。
【０００８】
変形性関節炎（ＯＡ）は、滑膜関節を侵す、慢性、有痛性、身障状態の一群であって、炎症誘発性サイトカインの産生を伴う関節軟骨の基質成分の変性により特徴付けられる（Pelletier et al., Rheum Dis Clin North Am 19 (1993), pp. 545-568）。インターロイキン−１（ＩＬ−１）ベータは、ＯＡの病態生理学における役割を担う炎症誘発性サイトカインの１つとして広く受け入れられている（Dinarello, Interleukin-1, Ann N Y Acad Sci 546 (1988), pp. 122-132）。軟骨細胞で起こる異化事象には、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰs）、誘導型一酸化窒素合成酵素（iＮＯＳ）（Stadler et al., J Immunol 147 (1991), pp. 3915-3920）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）（Morisset et al., J Rheumatol 25 (1998), pp. 1146-1153）およびミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１（mＰＧＥs１）の遺伝子における上方調節、並びに一酸化窒素（ＮＯ）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）（Stichtenoth et al., J Immunol 167 (2001), pp. 469-474）の放出が含まれる。軟骨細胞の同化活性における同時(concommitant)遅延は、プロテオグリカンおよびコラーゲン合成の減少をもたらす（Benton and Tyler, Biochem Biophys Res Commun 154 (1988), pp. 421-428, and Coll Relat Res 8 (1988), pp. 393-405）。
【０００９】
多くのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲs）およびそれらのリガンドは、ＯＡ軟骨において、またはこの組織から単離された初代軟骨細胞において、発現パターンの変化を示すことが最近の研究により示されている（Alaaeddine et al 2001, Arthritis Rheum. 2001, 44(7) 1633-1642, Tetlow and Woolley, Inflamm. Res 54, suppl 1 (2005) S74-S75）。
【００１０】
本発明は、Ｈ１ＲとケモカインＣＣＲ３受容体との両方がＯＡ軟骨において高レベルで発現され、そしてそれらのリガンドがＯＡ滑液中に高レベルで存在するという発見に基づく。
【００１１】
ヒスタミンはＨ１Ｒを介して初代軟骨細胞におけるＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＩＬ−８の発現を調節することが見出されている。ヒスタミンは、用量依存的にヒト軟骨細胞の初代培養からのＰＧＥ２放出を誘発し、またＣＯＸ−２ mＲＮＡを上昇させることが見出されており、そしてヒスタミンおよびＩＬ−１が相乗的に作用して、初代軟骨細胞における、そしてＯＡ外植片軟骨における、ＰＧＥ２発現を調節する。一般的な教義は、ＯＡを非炎症性関節疾患として分類している。しかしながら、ごく最近の臨床研究により、Ｘ線検査でのＯＡと炎症との間の高い相関関係が実証されており（D'Agostino et al, Ann Rheum Dis 64 (2005), pp1703-1709）、そして炎症性変化および滑膜炎がＯＡにおける構造変化の進行と関連付けられている（Ayral et al, Osteoarthritis Cart 13 (2005), pp361-367）。このように、ヒスタミンにより駆動される、炎症性メディエーターＩＬ６、ＩＬ８およびＰＧＥ２の発現の増大は、ＯＡ疾患の進行において極めて重要な役割を担い得る。炎症の重要なメディエーターとしてのその役割に加えて、ＰＧＥ２は、その十分に立証された、末梢侵害受容器末端の感作物質としての役割を通じて、骨関節炎疼痛に関与し、そして関節の一次感覚求心路のヒスタミン刺激もまた、ＯＡにおいて観察される機械的痛覚過敏の原因となり得る。
【００１２】
本発明者らにより、ＣＣＲ３リガンド、エオタキシン−２が、ヒト関節軟骨外植片からの多くの軟骨退化マトリックスメタロプロテアーゼおよびＡＤＡＭＴＳ４の発現を増大させることもまた見出されている。
【００１３】
従って、ＣＣＲ３とＨ１Ｒとの両方の組み合わせにより媒介される効果の阻害は、ＯＡ患者における兆候と症状の両方および疾患の進行を処置するための有効な治療方法を提供するであろうことが認識されている。
【発明の開示】
【００１４】
従って、本発明は、変形性関節炎または変形性関節症の処置での使用のための薬物の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ３は、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
処置とは、他に指示がない限り、治療または予防の両方を示すことが理解されるであろう。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００５／０７３１９２（２００５年８月１１日に公開された）に開示されている。ＷＯ２００５／０７３１９２に記載されている方法論に従って、式（Ｉ）の化合物のpＫaを計算するか、または測定する。
【００１７】
式（Ｉ）のある化合物は、様々な異性体形（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体）で存在し得る。本発明は、そのような異性体およびその混合物全てのあらゆる割合での使用を包含する。
【００１８】
適当な塩には、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。酸付加塩のさらなる例は、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ピルビン酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩および２−ナフタレンスルホン酸塩である。塩にはまた、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）またはアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）のような金属塩も含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として存在し得て、本発明は、そのような溶媒和物全ての使用を包含する。
【００２０】
ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル基および部分は、直鎖状または分岐鎖状であって、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルまたはtert−ブチルである。
【００２１】
シクロアルキルは、単環式であって、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２２】
ハロアルキルは、１つまたはそれ以上（例えば、１つ〜６つ）のハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ原子）をもつアルキル基であって、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５である。
【００２３】
フルオロアルキルは、１つまたはそれ以上（例えば、１つ〜６つ）のフルオロ原子をもつアルキル基であって、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５である。
【００２４】
一態様において、本発明は、Ｒ１が、所望により、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、１つ、２つまたは３つのハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で置換されているフェニルである；例えば、Ｒ１が、１つ、２つまたは３つのフルオロ、クロロ、メチルまたはシアノで置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。別の態様において、Ｒ１は、１つ、２つまたは３つ（例えば、２つまたは３つ）のフルオロ、クロロ、シアノまたはメチル（例えば、クロロ、シアノまたはメチル）で置換されているフェニルである。Ｒ１は、例えば、３,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３−クロロ−４−シアノフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルまたは４−クロロフェニル（例えば、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルまたは４−クロロフェニル）である。またさらなる態様において、Ｒ１は、３,４−ジクロロフェニルまたは３−クロロ−４−シアノフェニルである。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、１つまたはそれ以上のクロロまたはメチルで置換されており、そして所望により、フルオロでさらに置換されていてよいフェニルである。例えば、Ｒ１は、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニルである。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、３,４−ジクロロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニルまたは２−メチル−３−クロロ−４−シアノフェニルである。
【００２８】
またさらなる態様において、本発明は、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ２は水素である。
【００２９】
Ｒ３の酸性ＮＨ（すなわち、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨ）は、環の一部であり得るか、またはアリールもしくはヘテロサイクリル環上の置換基の一部であり得る。Ｒ３の酸性ＯＨ（すなわち、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＯＨ）は、アリールまたはヘテロサイクリル環上の置換基または置換基の一部（例えば、カルボン酸基におけるＯＨ）であり得る。このように、例えば、Ｒ３の酸性ＯＨは、カルボン酸における、またはヒドロキシ芳香族ヘテロサイクリル（例えば、ピリドンに互変異性化し得るヒドロキシピリジン）における、酸性フェノールの一部であり得る。
アリールには、所望により置換されていてよいフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３０】
ヘテロサイクリルは、必要に応じて、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを含んでなる、所望により置換されていてよい芳香族または非芳香族の５員または６員環である。ヘテロサイクリルは、例えば、フリル、チエニル（チオフェニルとしてもまた知られている）、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル（例えば、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾリルで）、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリルで）、ピリジニル（例えば、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニルで）またはピリミジニルである。
【００３１】
本発明の態様において、Ｒ３の酸性ＮＨは、適当に置換された環の一部（例えば、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル環の一部）、または適当に置換されたアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）もしくは適当に置換されたヘテロサイクリル（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル）環上の置換基の一部である。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ３の酸性ＯＨは、適当に置換されたアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）または適当に置換されたヘテロサイクリル（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル）環上の置換基または置換基の一部（例えば、カルボン酸基におけるＯＨ）である。このように、例えば、Ｒ３の酸性ＯＨは、カルボン酸における、または適当に置換されたヒドロキシ芳香族ヘテロサイクリル（例えば、ピリドンに互変異性化し得るヒドロキシピリジン）における、酸性フェノール（置換されている、または置換されていない）の一部であり得る。適当に置換されたヒドロキシ芳香族ヘテロサイクリルのさらなる例は、ヒドロキシキノリン、ヒドロキシイソキノリンおよびヒドロキシベンズイミダゾールである。
【００３３】
本発明の一態様において、Ｒ３の酸性ＮＨが適当に置換された環の一部であるとき、それは、例えば、２−オキソ−チアゾール−５−イル、２−オキソ−オキサゾール−５−イル、２−オキソ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル、２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−５−イル環の一部である。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｒ３の酸性ＮＨが適当に置換された環の一部であるとき、それは、例えば、２−オキソ−チアゾール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イルまたは６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル環の一部である。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ３の酸性ＮＨが置換基の一部である場合、それは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)の一部である。
【００３６】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が３〜６.５の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が１.０〜８.０（例えば、３〜６.５）の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、そのＲ３基は、例えば、
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、アリール基（例えば、４−フルオロフェニル）、ヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基｝を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)｝を４位に有する２−オキソ−オキサゾール−５−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｓ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル［例えば、ＣＨ３］、Ｃ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］またはＣ３−６シクロアルキル［例えば、シクロプロピル］である。）、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、アリール基（例えば、４−フルオロフェニル）、ヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基｝を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）｝を２位に有する４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＣＨ２(Ｃ１−３フルオロアルキル)（例えば、ＣＨ２ＣＦ３）｝を３位に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、シアノまたはフェニル｝を２位および／または５位に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・ＣＨ２ＣＯ２Ｈを環窒素上に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・２Ｈ−テトラゾール−５−イル；
・所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいＣＨ２Ｏフェニル、所望により置換されていてよいナフチル環、または所望により置換されていてよいアシル化（例えば、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)での）ジヒドロイソキノリニル環上のＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ基；もしくは
・所望により置換されていてよい芳香族ヘテロサイクリル環（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリル）上のＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)（例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３）基；
または可能であれば、その互変異性体である。
【００３８】
本発明の一態様において、アシル化（例えば、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)での）ジヒドロイソキノリニルは、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ基を７位にもつ。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が１.０〜８.０（例えば、３〜６.５）の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、そのＲ３基は、例えば、
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、アリール基（例えば、４−フルオロフェニル）、ヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基｝を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)｝を４位に有する２−オキソ−オキサゾール−５−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｓ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル［例えば、ＣＨ３］、Ｃ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］またはＣ３−６シクロアルキル［例えば、シクロプロピル］である。）、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、アリール基（例えば、４−フルオロフェニル）、ヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基｝を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）｝を２位に有する４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＣＨ２(Ｃ１−３フルオロアルキル)（例えば、ＣＨ２ＣＦ３）｝を３位に有する２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはシアノ｝を２位または５位に有し、そして所望により他の位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・２Ｈ−テトラゾール−５−イル；
・所望により置換されていてよいフェニルまたはナフチル環上のＣＯ２Ｈ基；もしくは
・所望により置換されていてよい芳香族ヘテロサイクリル環（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリル）上のＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)（例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３）基；
または可能であれば、その互変異性体である。
【００４０】
Ｒ３におけるヘテロサイクリル環が所望により置換されていてもよいと先に示したところでは、それは、所望により、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｓ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル［例えば、ＣＨ３］、Ｃ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］またはＣ３−６シクロアルキル［例えば、シクロプロピル］である。）、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)（例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３）またはＳ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)（例えば、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３）で置換できる。
【００４１】
Ｒ３におけるフェニルまたはナフチル環が所望により置換されていてもよいと先に示したところでは、それは、所望により、例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)で置換できる。
【００４２】
本発明の一態様において、Ｒ３は、
・Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）またはＳ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］である。）｝を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）またはＣ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）｝を３位に有する２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはシアノ｝を２位または５位に有し、そして所望により他の位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・所望により置換されていてよいナフチル環上のＣＯ２Ｈ基；もしくは
・所望により置換されていてよい芳香族ヘテロサイクリル環（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリル）上のＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)（例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３）基；
または可能であれば、その互変異性体であり；その任意の置換基は、先に定義した通りである。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が、
・適当な電子求引性置換基｛例えば、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、フェニル基（例えば、４−フルオロフェニル）またはヘテロサイクリル基（例えば、ピリジル）｝を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な置換基｛例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２）、Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｓ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル［例えば、ＣＨ３］またはＣ１−４フルオロアルキル［例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５］である。）、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはフェニル基（例えば、４−フルオロフェニル）｝を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；または
・Ｃ１−４フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）またはシアノを２位または５位に有する６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
である、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、
・ＣＦ３またはＣ２Ｆ５を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＳＣＦ３、ＳＣＨ２ＣＦ３またはＳＣ２Ｆ５（例えば、ＣＦ３またはＳＣＨ２ＣＦ３）を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；または
・ＣＦ３またはＣ２Ｆ５を２位に有する６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、２−ヒドロキシ基が以下に示す立体化学：
【化２】
を有する、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩（これは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩形態の一例である。）を提供する。またさらなる態様において、本発明は、Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を提供する。
【００４７】
またさらなる態様において、本発明は、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法であって、周囲温度（例えば、０−３５℃）での適当な溶媒（例えば、脂肪族アルコール、例えば、メタノール）中、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドをベンゼンスルホン酸で処理することを含んでなる方法を提供する。
【００４８】
ＷＯ２００５／０７３１９２に記載されている方法、またはそれに記載されている方法に類似した方法により、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。ＷＯ２００５／０７３１９２に記載されている方法、またはそれに記載されている方法に類似した方法により、そのような方法のための中間体を製造することができる。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、本発明により使用するための化合物を提供し、該化合物は、
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(ペンタフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,６−ジオキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
【００５０】
５−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド；
５−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−[(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
４−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]−１−ナフトエ酸；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
[５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル]酢酸；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
【００５１】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(メチルチオ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
【００５２】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸；
４−クロロ−３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸；
４−クロロ−３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸；
{２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸；もしくは
{３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、変形性関節炎または変形性関節症の処置のための薬物の製造における、Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩）の使用を提供する。
【００５４】
本発明はまた、治療または予防において使用するための、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩も提供する。
【００５５】
本発明はさらに、ＣＣＲ３媒介性疾患状態（例えば、ヒトのような温血動物における、
（１）（呼吸器）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、不可逆的なＣＯＰＤ）を含む閉塞性気道疾患；喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば、遅発型喘息または気道過敏症）｝；気管支炎｛例えば、好酸球性気管支炎｝；急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、線維素性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態と関連のある慢性咳または医原誘発性咳の処置；
（２）（骨および関節）リウマチ性関節炎(arthrides)、感染性関節炎または自己免疫性関節炎；血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）；ベーチェット病；シェーグレン症候群；もしくは全身性硬化症；または
（３）（皮膚および眼）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎(eczmatous dermitides)、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡(Phemphigus)、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、血管炎(vasculitides)、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季カタル）
の処置において使用するための薬物の製造における、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩の使用を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、ＣＣＲ３媒介性疾患状態を処置する方法であって、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５７】
さらなる態様において、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩は、喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば、遅発型喘息または気道過敏症）｝；または鼻炎｛急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む｝；クループ性鼻炎、線維素性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎｝の処置において有用である。
【００５８】
またさらなる態様において、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩は、喘息の処置において有用である。
【００５９】
本発明はまた、喘息または鼻炎の処置において使用するための薬物の製造における、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩の使用も提供する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ３）活性のモジュレーターとしての活性を有し、そしてまたＨ１アンタゴニストでもあって、例えば、先天的股関節異形成症を原発とする、また先天的股関節異形成症に続発する、どちらの変形性関節炎または変形性関節症とも関連のある関節炎(arthritides)の処置において使用され得る。
【００６１】
本発明のさらなる特徴により、温血動物（例えば、人間）の変形性関節炎または変形性関節症の処置方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様において、変形性関節炎または変形性関節症の処置を必要とする、ヒトのような温血動物において、変形性関節炎または変形性関節症を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６３】
ヒトのような温血動物の治療処置に対して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（活性成分）を使用するために、該成分は、通常、標準的な薬務に従って、医薬組成物として製剤化される。
【００６４】
本発明はまた、担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩を含んでなる組成物も提供する。
【００６５】
投与方法により、該医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ（重量パーセント）（例えば、０.０５〜８０％ｗ）、例えば、０.１０〜７０％ｗ（例えば、０.１０〜５０％ｗ）（重量パーセンテージは全て、全組成に基づく）の活性成分を含んでなるであろう。
【００６６】
医薬組成物は、例えば、局所投与（例えば、肺および／または気道への、または皮膚への）、経口投与、直腸投与または非経口投与（例えば、関節内の）により処置するのが望ましい疾患状態に対して、標準的な方法で投与され得る。これらの目的のために、式（Ｉ）の化合物は、当業界で知られている方法により、例えば、エアロゾール剤、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤、水性または油性の溶液剤または懸濁液剤、（脂質）エマルション剤、分散用の粉末剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、および無菌注射用の水性または油性の溶液剤または懸濁液剤の形態へと製剤化され得る。
【００６７】
適当な医薬組成物は、単位投薬形態、例えば、０.１mg〜１ｇの間の活性成分を含む錠剤またはカプセル剤での、経口投与に適当な医薬組成物である。
【００６８】
あるいはまた、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射に適当な医薬組成物である。あるいはまた、医薬組成物は、関節内投与に適当な医薬組成物である。
【００６９】
各々の患者には、例えば、該化合物を０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１、例えば、本発明品を０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の範囲内の関節内用量、静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量で投与するのがよく、該組成物を１日１回〜４回投与する。その関節内用量、静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量は、ボーラス注射によって与えるのがよい。あるいはまた、その関節内用量または静脈内用量は、ある期間にわたって持続注入により与えるのがよい。あるいはまた、各々の患者には、一日非経口用量にほぼ等しい一日経口用量を与えることができ、該組成物を１日１回〜４回投与する。
【００７０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、変形性関節炎または変形性関節症の処置のための薬剤と同時に（可能ならば、同一組成物で）または連続して投与する、組み合わせ療法または組成物に関する。
【００７１】
特に、式（Ｉ）の化合物は、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン(acrivistine)、テルフェナジン、プロメタジン、シクリジン、ミゾラスチン、アゼラスチン、またはクロルフェニラミンのようなヒスタミン１型受容体アンタゴニストと組み合わせて；経口的に、局所的に、または非経口的に（例えば、関節内に）適用することができる。
【００７２】
これから、本発明を次の非限定的な実施例により説明するが、ここでは、特に明記しない限り、次の略語を使用する：
ＤＭＥＭは、組織培養培地のダルベッコ変法イーグル培地であり；
ＰＳＧは、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびＬ−グルタミンの組み合わせであり；
ＦＣＳは、ウシ胎仔血清であり；
ＮＥＡＡは、非必須アミノ酸である。
【実施例１】
【００７３】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩
【化３】
【００７４】
工程１：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド
２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボン酸エチル（８５.２５２ｇ）の溶液を塩化チオニル（５００mL）に溶解して、還流温度で一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、減圧下に濃縮して、残りの塩化チオニルをトルエン（２×１００mL）と共沸した。残渣を無水テトラヒドロフラン（２５０mL）に溶解して、得られた溶液を、テトラヒドロフラン（１２５０mL）中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール（１２７.７ｇ）およびトリエチルアミン（１１１.５mL）の懸濁液に３時間かけて滴加した。その黄色の混合物を室温で一晩撹拌して、その溶液を減圧下に濃縮すると、黄色の粘性物質（３１３ｇ）が残った。これを水（pＨ７−８）に溶解して、希塩酸でpＨ１−２まで酸性化した。その固形物質を酢酸エチル（２Ｌ＋５００mL）で抽出し、塩化ナトリウムを水層に加えて、残留有機物を塩析した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、４２時間真空乾燥させると、黄色の泡状物質（２１７ｇ）が残った。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ve）５１２／５１４［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）２.００−２.４０（４Ｈ，ｍ），３.１９（２Ｈ，ｍ），３.４０（２Ｈ，ｍ），３.２０−３.６０（４Ｈ，ｍ），４.１６−４.２４（１Ｈ，ｍ），４.６５−４.８５（１Ｈ，ｍ），６.９８（１Ｈ，dd），７.２３（１Ｈ，ｓ），７.４３（１Ｈ，ｄ）。
【００７５】
工程２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩
工程１（上記）から得られた黄色の泡状物質をメタノール（４００mL）に溶解して、ベンゼンスルホン酸（６３.２７ｇ）で処理し、室温で２時間撹拌し、濾過して、減圧下に濃縮すると、黄色の泡状物質（２９７ｇ）が残った。これを熱酢酸エチル（約８００mL）に溶解して、室温まで放冷した。得られた懸濁液を室温で７２時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄し、風乾させて、４０℃のオーブンで真空乾燥させると、白色の粉末状物質（１７７.５ｇ）が残った。
元素分析：Ｃ：４４.３２％（４４.６５）；Ｈ：３.８６％（３.９０）；Ｎ：６.３８％（６.２５）；Ｓ：９.６６％（９.５３）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ve）５１２／５１４［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１.８８−２.２６（４Ｈ，ｍ），３.１１（２Ｈ，ｍ），３.２４−３.３２（２Ｈ，ｍ），２.８６−３.４６（４Ｈ，ｍ），４.０２−４.１０（１Ｈ，ｍ），４.６４−４.７２（１Ｈ，ｍ），７.０２（１Ｈ，dd），７.２４−７.３０（４Ｈ，ｍ），７.５０（１Ｈ，ｄ），７.６０−７.６４（２Ｈ，ｍ），８.３７（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【００７６】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＷＯ２００５／０７３１９２における実施例３５）の活性の特性解析
方法
（ｉ）ヒスタミン刺激のためのＯＡ軟骨からのヒト関節軟骨細胞（ＨＡＣ）の単離
関節置換術で摘出した骨関節炎組織由来の軟骨から、ＨＡＣを単離する。ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＣＳ＋ＰＳＧ中の２mg／mlのコラゲナーゼ中、軟骨を３７℃で一晩振盪しながらインキュベートする。その結果得られる細胞懸濁液を濾過して、未消化軟骨を取り除き、その細胞を１２００rpmで１０分間遠心分離する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ ＦＣＳ ＰＳＧ／ＮＥＡＡ／ファンギゾン／ゲンタマイシンに再懸濁させ、Ｔ７５に約５×１０−６で蒔いて、コンフルエンスまで増殖させる。その後、ヒスタミンでの刺激のために、細胞を９６ウェルプレートに約１０,０００細胞／ウェルで蒔く。第一継代ＨＡＣのトリプリケートウェルを、ＤＭＥＭ（１０％または０％ ＦＣＳ）単独（コントロール）、またはＤＭＥＭ（１０％または０％ ＦＣＳ）＋ヒスタミン（用量範囲１０nＭ〜１mＭ）のいずれかで処理する。細胞を３７℃で２４時間インキュベートし、培養上清を採取して、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により、ＰＧＥ２、ＭＭＰまたはサイトカイン産生に関してアッセイする。加えて、ＲＮＡ分析のために、細胞を１％ β−メルカプトエタノール含有Ｑiagen ＲＬＴ緩衝液中に採取する。
幾つかの実験に関して、ヒスタミン刺激より前に、またヒスタミン刺激と組み合わせて、細胞を特異的アンタゴニストと共に２０分間インキュベートする。
【００７７】
（ii）ヒト軟骨外植片のケモカイン刺激
外植片調製
ヒト骨関節炎軟骨を膝関節全置換術の間に得る。完全な深さの軟骨片を大腿顆と脛骨プラトーの両方から得て、直径５mmのＫＡＩ無菌皮膚生検パンチを使用して、外植片ディスクを切除する。切開後、その外植片を全てペトリ皿にプールする。各々の条件に関して、１６個の外植片をペトリ皿から無作為に取り出して、フェノールレッド不含ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇibco、グランドアイランド、ニューヨーク州）、１５０μg／ml ゲンタマイシン、１.５μg／ml ファンギゾンおよび１００単位／ml ペニシリン、１００μg／ml ストレプトマイシンおよびＬ−グルタミンを入れたポリプロピレン製の９６ウェルプレートで培養する。
【００７８】
最初の前刺激から４８時間の休止期間後、実験試薬を２４時間、４８時間または９６時間加える。ケモカイン添加前の２０分間、外植片を適当な濃度の化合物単独またはコントロールとしてのＤＭＳＯと共にインキュベートする。その後、軟骨をビヒクルコントロール（＋ＤＭＳＯ）；ケモカイン（３０−３００ng／mlで）＋ＤＭＳＯ；またはケモカイン（３０ng／ml）＋実施例１の化合物のいずれかで処理する。培養上清を刺激後２４時間、４８時間または９６時間集めて、分析前に−２０℃で保存する。ＲＮＡ抽出前に、軟骨外植片もまた集めて、液体窒素中で瞬間凍結させる。
【００７９】
軟骨外植片からのＲＮＡの抽出
各々の条件は、１６個の軟骨外植片ディスクからなり、これらをプールした後、液体窒素中で瞬間凍結させる。これらのプールした試料を液体窒素下にすりつぶして細かい粉末とした後、ポリプロピレン製のオークリッジ(Ｏakridge)チューブ内のトリゾール１０mlに再懸濁させて、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＡを抽出する。そのＲＮＡペレットをＲＮＡseおよびＤＮＡse不含水約５００μlに再懸濁させた後、キアゲン(Ｑiagen) ＲＬＴ１.７５mlと合わせる。カラムでのＤＮＡ消化を含め、製造業者のプロトコルに記載されているように、ＲＮＡをＱiagen ＲＮＥasy ミニカラム（キアゲン(Ｑiagen) カタログナンバー７４１０４）でさらに精製する。製造業者の指示に従い、アジレント(Ａgilent) バイオアナライザー技術を使用して、これらの手順により得られたＲＮＡを分析して、その量および質を測定する。
【００８０】
遺伝子発現分析：低密度アレイ（Ｑ−ＰＣＲ）を使用しての９６番および４８番の遺伝子フィンガープリント
（ＯＡ関節軟骨のアフィメトリクス(Ａffymetrix)マイクロアレイ解析により同定されるような）ＯＡに関係のある９６番または４８番のいずれかの遺伝子での低密度遺伝子アレイ［定量的ポリメラーゼ連鎖反応（Ｑ−ＰＣＲ）法］を使用して、ヒト罹患軟骨外植片を、ケモカインであるエオタキシン−２もしくはＲＡＮＴＥＳ単独で、または実施例１の化合物と組み合わせて処置する効果を評価する。遺伝子発現変化を標準的な非罹患遺伝子：ＧＡＰＤＨに対して基準化した折り畳み変化として報告した。
【００８１】
（iii）マウス膝関節でのヒスタミン誘発性反応のインビボにおける機能的検証
肥満細胞を輸送することにより、または関節軟骨細胞によるヒスタミンの新規合成により放出されるヒスタミンは、ＣＯＸ−２ mＲＮＡ発現におけるＨ１−依存的増大、そして滑膜線維芽細胞および関節軟骨細胞におけるＰＧＥ２合成の上昇を誘発すると仮定する。関節での病理過程におけるヒスタミンの役割を評価するために、薬理学マウスモデルを開発して、カリパス測定を使用し、そしてＰＧＥ２および／またはＩＬ−６レベルを滑膜膝関節洗浄液から測定して、関節腫脹に対するヒスタミンの関節内注射（ＩＡＩ）の効果を調査した。
【００８２】
成体Ｃ５７Ｂ１６マウスにビヒクルまたは試験化合物のいずれかを投与してから１時間後、ヒスタミン（５μmol）を関節注射した。イソフルレンでの吸入麻酔下にヒスタミン／生理食塩水の懸濁液６μlを膝関節腔へと注射することにより、腫脹を誘発した。カリパス測定を１時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間および４８時間の時点で行うことにより、関節腫脹を数値化した。最終の滑液膝洗浄液をサンプリングして、炎症性メディエーターＩＬ６のレベルを滑膜膝関節洗浄液から得られた液体中で測定した。
【００８３】
結果
ヒスタミン誘発性関節浮腫
マウス膝関節試験において、ヒスタミンの関節内注射は、ビヒクルコントロール動物に比べて５倍の関節浮腫増大をもたらした。この腫脹は、デスロラタジン処置（５.１mg／kg）でほぼ完全に取り除かれた。
【００８４】
関節洗浄液中のヒスタミン誘発性ＩＬ−６
ＩＬ−６レベルの上昇は、炎症を含め、多数の病的状態において観察されている。ヒスタミン注射による関節腫脹の誘発は結果的に、滑液へのＩＬ−６の６０％を超える放出増大をもたらした。全用量のデスロラタジンが、コントロール試料に関して測定された基底レベルに比べてＩＬ−６放出を有意に阻害した（図１）。
【００８５】
総合すれば、これらの結果は、ヒスタミン誘発性関節腫脹の改善が滑液ＩＬ−６タンパク質の基底レベル近くまでの減少と関連があることを示す。これに基づき、このようにしてＩＬ−６発現を制限する能力は、関節腫脹を抑える際に化合物の潜在活性を示すとみなされ得る。
【００８６】
（iii）単離されたヒト関節軟骨細胞でのヒスタミン誘発性反応のインビトロにおける機能的検証
ヒスタミンは、初代軟骨細胞によるＰＧＥ２放出の増大を誘発することが以前に報告されている（Tetlow & Woolley 2004）。我々の研究において、我々は、ヒスタミン誘発性のＰＧＥ２放出の用量依存的増大（ｎ＝６）（図２）、および単離されたヒト軟骨細胞におけるＣＯＸ−２ mＲＮＡ発現レベルの増大を観察した。ヒスタミンに対するこれらの反応は、Ｈ１Ｒ選択的アンタゴニストであるデスロラタジン（１０nＭ）およびセチリジン（１００nＭ）により阻害され（図２）、単離されたヒト軟骨細胞からの疼痛メディエーターであるＰＧＥ２のヒスタミン刺激放出が、Ｈ１Ｒアンタゴニストにより抑制され得ることを示した。
【００８７】
ヒト関節軟骨細胞／軟骨でのＣＣＲ３媒介反応のインビトロにおける機能的検証
ＣＣＲ３リガンドは、軟骨の完全性を調節するそれらの能力のため、ＭＭＰsを増大させて、プロテオグリカンの損失を刺激することにより、変形性関節炎の発症機序に関与している（Alaaedine et al 2001; Hsu et al 2004）。ＣＣＲ３に対するリガンドでの刺激に反応してこの系で見られる遺伝子発現変化を分析することにより、ヒト軟骨外植片培養におけるＣＣＲ３の機能的役割を調査した。ヒト外植片軟骨（ドナー ＫＭ ０１４＿０４）のエオタキシン−２刺激に反応して、炎症誘発性サイトカインＩＬ−６（１４倍）およびＩＬ−８（１１倍）の発現増大を観察した。重要なことには、ＣＣＲ３リガンドは、内因性ＭＭＰ阻害剤であるＴＩＭＰ１、２または３の発現における同時変化なしに、メタロプロテイナーゼ ＭＭＰ１（８.８倍）、ＭＭＰ２（４倍）およびＭＭＰ１３（ｘ ３.５倍）を上方調節した。アグレカナーゼであるＡＤＡＭＴＳ４（３.６倍）およびＡＤＡＭＴＳ５（６倍）の発現増強もまた観察された。最後に、ＯＡにおけるマトリックス石灰化過程に関与すると仮定されるタンパク質であるペリオスチンがやや上昇した（２倍）。遺伝子発現におけるこれらの変化をＱ−ＰＣＲ分析およびＥＬＩＳＡにより確認した。ＡＤＡＭＴＳ４、ＭＭＰ１３、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＭＭＰ２ mＲＮＡの発現を様々なドナー由来の外植片軟骨において調べると、ＣＣＲ３リガンドに反応してのmＲＮＡの２倍以上の発現増大が大多数のＯＡドナーにおいて観察されて、実施例１の化合物により３ｘ pＡ２、ｎ＝３で阻害することができた（図３）。｛図３における右側のグラフ（ＩＬ６という表題のグラフ）のｙ軸は、ＩＬ６／ＧＡＰＤＨの比率を表す。｝
【実施例３】
【００８８】
コラーゲン代謝回転の臨床マーカー、バイオマーカーに対する効果、安全性、および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の忍容性を調査するための、第２相、無作為、二重盲検式、プラセボ対照、並行グループ、多施設予備的試験では、膝の変形性関節炎を患っている患者に錠剤型で１日１回４週間経口投与した。
その研究目的は、ＷＯＭＡＣ（商標）サブスケール（痛み、硬直、および身体機能）におけるベースラインからの変化を評価することにより、そして医師と患者の包括的疾患評価により、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の臨床効果をプラセボと比較して評価することである。主要なコラーゲン代謝回転バイオマーカーが、ＣＴＸ−II、ＰIIＡＮＰおよびuＧＧＰ（Ｇlc−Ｇal−ＰＹＤ）となるよう計画される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド（例えば、その(２Ｒ)エナンチオマー）のベンゼンスルホン酸塩である。
【００９０】
・ＷＯＭＡＣ（商標）インデックス（ＷＯＭＡＣ（商標）３.１ インデックス）は、一連の２４の質問を使用する公式スコアリングシステムである。詳細に関しては、www.womac.org/womac/index.htmを参照されたい。
・ＣＴＸ−IIは、II型コラーゲンのＭＭＰ切断により産生されたII型コラーゲンのネオエピトープである。それは、軟骨退化のマーカーである。
・ＰIIＡＮＰは、II型コラーゲンのプロコラーゲンα鎖である。それは、軟骨合成のマーカーである。
・uＧＧＰは、コラーゲンＣ由来の２−ヒドロキシル−リジン残基、またはコラーゲンのαヘリックス由来のグリコシル化ヒドロキシリジンをもつＮテロペプチドの成熟産物である。それは、滑膜炎のマーカーである。
・錠剤型は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
（原文に記載なし）
【図１】
【図２】
【図３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変形性関節炎(osteoarthiritis)または変形性関節症の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ３は、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である。］
の化合物、または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つのハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルで置換されているフェニルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ３の酸性ＮＨが、環の一部であるか、またはアリールもしくはヘテロサイクリル環上の置換基の一部である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３が、
・適当な電子求引性置換基を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な電子求引性置換基を４位に有する２−オキソ−オキサゾール−５−イル；
・適当な置換基を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
・適当な電子求引性置換基を２位に有する４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル；
・適当な置換基を３位に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
・適当な電子求引性置換基を２位および／または５位に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・ＣＨ２ＣＯ２Ｈを環窒素上に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・２Ｈ−テトラゾール−５−イル；
・所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいＣＨ２Ｏフェニル、所望により置換されていてよいナフチル環上のＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ基；もしくは
・所望により置換されていてよい芳香族ヘテロサイクリル環上のＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基；
または可能であれば、その互変異性体である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
２−ヒドロキシ基が立体化学：
【化２】
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
変形性関節炎または変形性関節症の処置のための薬物の製造における、ヒスタミン１型受容体アンタゴニストと組み合わせての、請求項１〜６のいずれかに定義した式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
変形性関節炎または変形性関節症の処置を必要とする、ヒトのような温血動物において、変形性関節炎または変形性関節症を処置するための方法であって、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
ヒスタミン１型受容体アンタゴニストの有効量と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩。
【請求項１１】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の化合物の製造方法であって、周囲温度で適当な溶媒中、ラセミ体での、または(２Ｒ)エナンチオマーとしての、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドをベンゼンスルホン酸で処理することを含んでなる方法。
【請求項１３】
担体、希釈剤またはアジュバントと混合して、請求項１０または１１に記載の化合物を含んでなる組成物。
【請求項１４】
治療または予防において使用するための、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＣＣＲ３媒介性疾患状態の処置において使用するための薬物の製造における、請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＣＣＲ３媒介性疾患状態を処置する方法であって、請求項１０または１１に記載の化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１】
変形性関節炎(osteoarthiritis)または変形性関節症の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ３は、１.０〜８.０の計算されたまたは測定されたpＫaをもつＮＨまたはＯＨを有する基である。］
の化合物、または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つのハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルで置換されているフェニルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ３の酸性ＮＨが、環の一部であるか、またはアリールもしくはヘテロサイクリル環上の置換基の一部である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３が、
・適当な電子求引性置換基を４位に有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
・適当な電子求引性置換基を４位に有する２−オキソ−オキサゾール−５−イル；
・適当な置換基を５位に有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
・適当な電子求引性置換基を２位に有する４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル；
・適当な置換基を３位に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
・適当な電子求引性置換基を２位および／または５位に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・ＣＨ２ＣＯ２Ｈを環窒素上に有し、そして所望により１つまたはそれ以上の他の環位置で置換されていてよい、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
・２Ｈ−テトラゾール−５−イル；
・所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいＣＨ２Ｏフェニル、所望により置換されていてよいナフチル環上のＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ基；もしくは
・所望により置換されていてよい芳香族ヘテロサイクリル環上のＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)基；
または可能であれば、その互変異性体である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
２−ヒドロキシ基が立体化学：
【化２】
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
変形性関節炎または変形性関節症の処置のための薬物の製造における、ヒスタミン１型受容体アンタゴニストと組み合わせての、請求項１〜６のいずれかに定義した式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
変形性関節炎または変形性関節症の処置を必要とする、ヒトのような温血動物において、変形性関節炎または変形性関節症を処置するための方法であって、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
ヒスタミン１型受容体アンタゴニストの有効量と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩。
【請求項１１】
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の化合物の製造方法であって、周囲温度で適当な溶媒中、ラセミ体での、または(２Ｒ)エナンチオマーとしての、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドをベンゼンスルホン酸で処理することを含んでなる方法。
【請求項１３】
担体、希釈剤またはアジュバントと混合して、請求項１０または１１に記載の化合物を含んでなる組成物。
【請求項１４】
治療または予防において使用するための、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＣＣＲ３媒介性疾患状態の処置において使用するための薬物の製造における、請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＣＣＲ３媒介性疾患状態を処置する方法であって、請求項１０または１１に記載の化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法。
【公表番号】特表２００９−５３５３０２（Ｐ２００９−５３５３０２Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０４１５３（Ｐ２００９−５０４１５３）
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００３２１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１４７７０
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００３２１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１４７７０
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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