新規α−置換プロピオン酸誘導体
【課題】新規α−置換プロピオン酸誘導体及び、該α−置換プロピオン酸誘導体ＰＰＡＲγに選択的なアゴニストとして機能するα−置換プロピオン酸誘導体。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体。
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）等、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基、ｎは０から１０の整数を表す］
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体。
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）等、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基、ｎは０から１０の整数を表す］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規α−置換プロピオン酸誘導体、及び、該α−置換プロピオン酸誘導体であって、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）γに選択的なアゴニストに関し、さらに、ＰＰＡＲγ活性の異常に起因する疾患等の治療及び／又は予防のための医薬又は医薬組成物、並びに、ＰＰＡＲγ活性の異常に起因する疾患等の治療及び／又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ、以下ＰＰＡＲとする）は、核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に誘導する。すなわち、リガンドがＰＰＡＲに結合すると、ＰＰＡＲは標的遺伝子のプロモーター領域に存在するＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＡＲ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ：ＰＰＲＥ）に結合し、標的遺伝子の転写が誘導される。
細胞内において、ＰＰＡＲはレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成する。このヘテロ二量体がＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＲＥ）として知られるＤＮＡ配列に結合して、各種遺伝子の転写を活性化する。また、ＰＰＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、ＤＲＩＰ−２０５やＳＲＣ−１などの活性化補助因子を取り込んで、標的遺伝子にコードされるｍＲＮＡの発現レベルを調節する。
【０００３】
これまでに組織分布を異にする３種類のサブタイプ（α型、β／δ型、γ型）がヒトをはじめとする様々な動物種で同定されている。これらのうち、ＰＰＡＲαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓、腎臓、心臓及び筋肉等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ、ＰＰＡＲαによって標的遺伝子の転写が誘導されると、血中中性脂肪の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、体重の減少、血管新生の促進等が誘起される。ＰＰＡＲβ／δは、骨格筋を中心に生体内各組織に普遍的に発現しており、ＰＰＡＲβ／δの活性化により、骨格筋における脂肪酸の異化、ＨＤＬコレステロールの増加、インスリン抵抗性の改善、肥満の抑制などが誘導されることが明らかとなってきている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００４】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞やマクロファージに高発現しており、脂肪細胞の分化、インスリン感受性の獲得などに関与するタンパク質を誘導する。アイソフォームとして、ＰＰＡＲγ１、γ２及びγ３の少なくとも３種類の存在が確認されており、これらは、選択的スプライシングの結果、発現すると考えられている。また、ＰＰＡＲγは、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病細胞及びリンパ性白血病細胞などのおおくの癌細胞においても、その発現が確認されている（非特許文献３〜５）。さらに、ＰＰＡＲγのリガンドであるチアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）が種々の異なるタイプの腫瘍細胞（胃腸、胆管及び膵臓の腺癌）の増殖を阻害することが報告されており（非特許文献４）、ＰＰＡＲγが抗癌剤のターゲットとして、にわかに注目をあびつつある。ＰＰＡＲγによる抗腫瘍機構については、種々の組織由来の腫瘍毎に異なることも予想され、その全容は未だ明らかにされていない。ただ、ＰＰＡＲγが、サイクリンＤ１の分解を促進しＧ１期で細胞増殖を停止させること（非特許文献６）、Ｅ２Ｆ−ＤＰのＤＮＡ結合を阻害してその転写活性を抑制する（非特許文献７）などの報告から、ＰＰＡＲγが細胞増殖の抑制に直接関与していることが示唆されている。さらに、ＰＰＡＲγの活性が上昇すると血管新生因子であるＶＥＧＦの産生が減少することなども報告されており、ＰＰＡＲγの血管新生阻害作用も考慮されている（非特許文献８）。
【０００５】
ＰＰＡＲの各サブタイプは、各々のターゲット遺伝子の転写を誘導することにより、脂肪代謝、インスリン抵抗の改善など、いわゆる、メタボリック症候群として知られる諸症状の緩和、あるいは、癌細胞の増殖抑制などに寄与していることが予想されている。すでに、ＰＰＡＲαに対する外因性リガンドとして、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラートなどのいわゆるフィブラート系の薬剤が、また、ＰＰＡＲγに対する外因性リガンドとして、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのいわゆるチアゾリジン系の薬剤が知られている。また、フィブラート系、チアゾリジン系以外で、ＰＰＡＲの各アイソフォームをターゲットとする化合物もいくつか報告されている（特許文献１〜６を参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１／０９２２０１号
【特許文献２】ＷＯ００／７５１０３号
【特許文献３】ＷＯ２００４／０５６７４８号
【特許文献４】ＷＯ２００４／０４６０９１号
【特許文献５】ＷＯ０３／０５１８２１号
【特許文献６】ＷＯ０２／０９８８４０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｏｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． ９８：５３０６−５３１１ ２００１
【非特許文献２】Ｔａｎａｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． １００：１５９２４−１５９２９ ２００３
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２０：１９５−２００ ２００２
【非特許文献４】Ｔｓｕｊｉｅら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２８９：１４３−１５１ ２００３
【非特許文献５】Ｃａｍｐｂｅｌｌら、ＰＰＡＲ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌｕｍｅ ２００８，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３１４９７４
【非特許文献６】Ｑｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３ ９５８−９６４ ２００３
【非特許文献７】Ａｌｔｉｏｋら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１１ １９８７−１９８８ １９９７
【非特許文献８】Ｐａｎｉｇｒａｐｈｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０ ９２３−９３２ ２００２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、新規α−置換プロピオン酸誘導体、及び該α−置換プロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的なアゴニストの提供を目的とする。
また、本発明は、該α−置換プロピオン酸誘導体を有効成分として含むＰＰＡＲγ転写活性化剤の提供を目的とする。
さらに、本発明は、該α−置換プロピオン酸誘導体を有効成分として含む、ＰＰＡＲγ転写活性の異常に起因する疾患（例えば、癌など）の治療剤及び／又は予防剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上述の通り、脂肪代謝異常などのメタボリック症候群や癌の治療薬として注目を浴びているＰＰＡＲアゴニストであるが、解決すべき問題も存在している。既存のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）の中には、その強力なアゴニスト活性に基づく副作用（例えば、肝機能障害、浮腫、体重増加など）を誘発する化合物が報告されている（特開２００７−３１４４６４明細書などを参照）。そのため、現段階においても、より薬理効果が高く、副作用（絶対的又は相対的に）等の少ないＰＰＡＲアゴニスト及びこれを含む治療薬の開発が望まれている。
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行ったところ、新規α−置換プロピオン酸誘導体を合成し、該α−置換プロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的な高いアゴニスト活性を示す化合物を見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち本発明は、 一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、ｎは０から１０の整数を表す］で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物である。
さらに、本発明は上記一般式（Ｉ）で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体であるＰＰＡＲγに選択的なアゴニストである。
【００１１】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物を含有する、ＰＰＡＲγ転写活性化剤である。
【００１２】
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物を含有する医薬である。
【００１３】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造に適する、以下の一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化２】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基を表す］
【化３】
［式中、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、Ｐは、不斉補助基又は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、ｎは０から１０の整数を表す］
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、新規α−置換フェニルプロピオン酸誘導体及び該α−置換フェニルプロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的なアゴニストが提供される。また、本発明により、ＰＰＡＲγ転写活性化剤が提供される。
【００１５】
さらに、本発明により、ＰＰＡＲγ転写活性の異常によって惹起される疾患、例えば、癌、メタボリック症候群（例えば、糖尿病、高脂血症、高コレステロール症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など）などの予防又は治療剤が提供される。
【００１６】
また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物を使用することで、迅速かつ効率的な製造が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の化合物の癌細胞の増殖への効果。 本発明の化合物（実施例１の化合物）の癌細胞（ＯＣＵＭ−２ＭＤ３）に対するアポトーシス誘導効果（アポトーシス）及び増殖抑制効果（増殖抑制）を示す。実施例１の化合物は、０．１、１、１０、１００μＭ使用した。対照として、ＤＭＳＯのみ（ｃｏｎｔ）、あるいは、トログリタゾン（Ｔｒｏ；１０μＭ、１００μＭ）を添加して実験を行った。
【図２】本発明の化合物の正常細胞への影響。 本発明の化合物（実施例１、実施例１３及び実施例１５の化合物）の癌細胞（ＯＣＵＭ−２ＭＤ３）及び正常細胞（ＯＵＭＳ−２４）に対するアポトーシス誘導率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の実施形態の１つは、一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物、あるいは、該α−置換プロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的なアゴニストである。ここで、「アゴニスト」とは、ＰＰＡＲγに結合して、ＰＰＡＲγによる標的遺伝子の転写活性化を誘導する化合物のことである。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、アダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いピリジル基、無置換又は置換基を有していても良いピリミジニル基、無置換又は置換基を有していても良いピラジニル基、無置換又は置換基を有していても良いピペリジン基、無置換又は置換基を有していても良いアゼピル基、無置換又は置換基を有していても良いピペラジニル基であり、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基である。ここで、置換基を有するフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基、ピペラジニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子が好ましく、特に、フッ素原子が好ましい。
Ｒ２及びＲ４は、同一又は相異なって、水素原子又はハロゲン原子であり、好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。
Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖状アルキル基、より好ましくは、プロピル基である。
Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基であり、置換基を有するフェニル基又はシクロヘキシル基の置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基であり、好ましくは、フェニル基、フルオロフェニル基、シクロヘキシル基であり、より好ましくは、フェニル基又はフルオロフェニル基である。Ｒ５の置換基の位置は任意であるが、例えば、２位、４位などが好ましい。ｎは０〜１０の整数を表し、好ましくは、１〜３の整数である。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体のみならず、その塩又はそれらの溶媒和物若しくは水和物であっても良い。α−置換プロピオン酸誘導体の塩は特に限定されるものではなく、慣用の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等の金属塩が挙げられ、好ましくは薬学上許容されるものである。
また、一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体等の立体異性体も含まれる。すなわち、一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体中に、１個又は２個以上の不斉炭素が含まれる場合、不斉炭素の立体化学については、それぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、該誘導体の鏡像異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。
本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いることが可能である。
【００２０】
また、本発明の他の実施形態は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で示される化合物である。一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）のα−置換プロピオン酸誘導体を製造するのに適した化合物である。
【００２１】
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いピリジル基、無置換又は置換基を有していても良いピリミジニル基、無置換又は置換基を有していても良いピラジニル基、無置換又は置換基を有していても良いピペリジン基、無置換又は置換基を有していても良いアゼピル基、無置換又は置換基を有していても良いピペラジニル基であり、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基であり、置換基を有するフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基、ピペラジニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子が好ましく、特に、フッ素原子が好ましい。好ましいＲ１として、アダマンチル基、ピリミジン−２−イル基、ピペリジニル基を挙げることができる。
Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくはフッ素原子である。Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖状アルキル基、より好ましくは、プロピル基である。Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表し、好ましくは水素原子又はフッ素原子である。
【００２２】
一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖状アルキル基、より好ましくは、プロピル基である。Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表し、好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基であり、置換基を有するフェニル基又はシクロヘキシル基の置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基であり、好ましくは、フェニル基、フルオロフェニル基、シクロヘキシル基であり、より好ましくは、フェニル基又はフルオロフェニル基である。Ｒ５の置換基の位置は任意であるが、例えば、２位、４位などが好ましい。ｎは０〜１０の整数を表し、好ましくは、１〜３の整数である。Ｐは、不斉補助基である。不斉補助基としては、反応を妨げない限り既知のものを適宜使用することができる。例えば、４−ベンジルオキサゾリジノン、４−イソプロピルオキサゾリジノン等を挙げることができる。
【００２３】
一般式（Ｉ）で示されるＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト及びその塩としては、限定はしないが、例えば、次のものが挙げられる。
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
（３−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
（４−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
２−ベンジル−３−（２−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸、
２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸。
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（チオフェン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（３’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’６’ジフルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（２’−メチルビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（ビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が無置換フェニル基である光学活性な化合物（Ｉａ）は、以下の方法により製造することができる(スキーム１)。
【化４】
【００２５】
すなわち、一般式（Ｉａ）：
【化５】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、ｎは０から１０の整数を表す］
で表される化合物は、以下の：
【化６】
［式中、Ｒ３は前記と同義である］で表される化合物（Ａ）と、以下の：
【化７】
［式中、ｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｇ）とを反応させ（第一工程）、得られた以下の：
【化８】
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｂ）を還元する（第二工程）ことにより製造することができる以下の：
【化９】
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｃ）を還元する（第三工程）ことにより製造することができる以下の：
【化１０】
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｄ）を酸化する（第四工程）ことにより製造することができる以下の：
【化１１】
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｅ）と以下の：
【化１２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である］で表わされる化合物（Ｈ）を還元的アミドアルキル化（第五工程）ことにより製造することができる以下の：、
【化１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同義である］で表わされる化合物（Ｆ）の不斉補助基を脱保護する（第六工程）ことにより合成することができる。
【００２６】
第一工程の反応は、テトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような金属アミドを用いる事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００２７】
第二工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には室温から１００℃にて実施する事ができる。反応時間は通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。
【００２８】
第三工程の反応は、テトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中塩基として例えばボランＴＨＦコンプレックス、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の塩基を用いて実施する事ができる。反応温度としては−５０℃から１００℃にて、好適には−２０℃から５０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２９】
第四工程の反応は、塩化メチレンやクロロホルム等の溶媒中酸化剤として例えば活性化二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート等の塩基酸化剤を用いて実施する事ができる。反応温度としては−５０℃から１００℃にて、好適には−０℃から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３０】
第五工程の反応は、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３１】
第六工程の反応は、アルカリ性条件下で実施する事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウムと過酸化水素の混合物が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００３２】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１がアダマンチル基、Ｒ２及びＲ４がフッ素原子、Ｒ３がプロピル基、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基を有するフェニル基又はシクロヘキシル基、ｎが１である化合物（Ｉｂ）は、以下の方法によって製造することができる（スキーム２）。
【化１４】
【００３３】
すなわち、一般式（Ｉｂ）：
【化１５】
［式中、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）を表す］で表される化合物は、以下の：
【化１６】
で表される化合物（Ｉ）をホルミル化（第七工程）して得られる以下の：
【化１７】
化合物（Ｊ）と以下の：
【化１８】
化合物（O）とを還元的アミドアルキル化（第八工程）して得られる以下の：
【化１９】
化合物（Ｋ）をホルミル化する（第九工程）ことにより製造することができる以下の：
【化２０】
化合物（Ｌ）と以下の：
【化２１】
［式中、Ｒ５は前記と同義である］で表される化合物（Ｐ）とを反応させる（第十工程）ことにより製造することができる以下の：
【化２２】
［式中、Ｒ５は前記と同義である］で表される化合物（Ｍ）を還元する（第十一工程）ことにより製造することができる以下の：
【化２３】
［式中、Ｒ５は前記と同義である］で表わされる化合物（Ｎ）を加水分解（第十二工程）することにより製造することができる。
【００３４】
第七工程の反応は、ジクロロメタンやクロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中ホルミル化剤としてジクロロメチルメチルエーテルを用い、さらにルイス酸として四塩化チタンやチタニウムテトライソプロポキシド、塩化アルミニウムを用いて製造する事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００３５】
第八工程の反応は、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３６】
第九工程の反応は、ジクロロメタンやクロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中ホルミル化剤としてジクロロメチルメチルエーテルを用い、さらにルイス酸として四塩化チタンやチタニウムテトライソプロポキシド、塩化アルミニウムを用いて製造する事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００３７】
第十工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウム ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００３８】
第十一工程の反応は、パラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧１ｋｇｆ／ｃｍ２から５ｋｇｆ／ｃｍ２で実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３９】
第十二工程の反応は、アルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００４０】
本発明には、一般式（Ｉ）で示されるα−置換プロピオン酸誘導体を含むＰＰＡＲγ転写活性化剤（ＰＰＡＲγ標的遺伝子の転写を活性化（又は誘導）する薬剤）が含まれる。
【００４１】
さらに、本発明のα−置換プロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含む医薬も本発明の範囲に含まれる。
本発明の医薬は、ＰＰＡＲγの異常調節、特に、その活性が抑制されることによって発症する疾患等の治療剤又は予防剤として使用することができる。ＰＰＡＲγの既存のアゴニストであるチアゾリジン誘導体がインスリン抵抗性を改善し（例えば、Yamauchiら, J. Biol. Chem., 276:41245-41254, 2001など）、血糖値の調製に有効であることの他、血中遊離脂肪酸、ＴＧの低下作用、ＨＤＬ−Ｃ増加作用などが確認されており（例えば、Leeら, Endocrinology, 144:2201-2207, 2003など）、ＰＰＡＲγのアゴニストは糖尿病、高脂血症など、メタボリックシンドロームに関連する疾患の治療等に利用できることが知られている。さらに、ＰＰＡＲγは、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病細胞及びリンパ性白血病細胞などの多くの癌細胞においても、その発現が確認されている（非特許文献３〜５）。また、ＰＰＡＲγのアゴニストであるチアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）が種々の異なるタイプの腫瘍細胞（胃腸、胆管及び膵臓の腺癌）の増殖を阻害することなどから（非特許文献４）、ＰＰＡＲγのアゴニストは、抗癌剤としても使用することができる。
【００４２】
一般式（Ｉ）で示されるＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含む医薬は、脂質代謝異常、高脂血症、糖尿病、高血圧、高コレステロール症、肥満症、などのメタボリックシンドローム、並びに、メタボリックシンドロームを基盤として発症する、例えば、動脈硬化性疾患などの治療剤又は予防剤として使用することができる。さらに、一般式（Ｉ）で示されるＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含む医薬は、癌の治療剤又は予防剤、例えば、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病細胞及びリンパ性白血病細胞の他、特に、胃腸、胆管及び膵臓などに発症する腺癌の治療剤又は予防剤として使用することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物を含む本発明の医薬は、胃腺癌のうち印環細胞癌（進行型の低分化腺癌、非充実型（スキルス；Ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ）などを含む）などの治療にも使用することができる。
【００４３】
本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いても良い。塩としては、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。
さらに、本発明の医薬の有効成分として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物を用いることもできる。
【００４４】
本発明の医薬は、有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物自体を投与しても良いが、一般的には、有効成分である一般式（Ｉ）の化合物と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）の化合物の２種以上を組み合わせて用いることができ、上記医薬組成物には、癌、糖尿病、高脂血症、高コレステロール症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症などの諸症状の予防又は治療のための他の既知の有効成分を配合することも可能である。
【００４５】
医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であっても良い。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしても良い。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加しても良い。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子などで被覆した徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。
【００４６】
医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の割合、又は医薬組成物の製造方法は、組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質あるいは固体又は液体の物質を用いることができ、一般的には、有効成分重量に対して１重量％から９０重量％の間で配合することができる。具体的には、その様な物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。
【００４７】
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すれば良い。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。
【００４８】
注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としても良い。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射剤用乳剤とすることもできる。
【００４９】
直腸投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すれば良い。
【００５０】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、治療対象疾患の悪化・進展の防止及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、医師の判断により適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、或いは数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【００５１】
本発明の医薬は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。担体として、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００５２】
本発明の医薬は、医薬組成物としてキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明の医薬組成物がキットとして供給される場合、該組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
キット中に含まれる試薬は、構成成分の活性を長期間有効に持続し、容器内側に吸着することなく、また、構成成分を変質することのない材質で製造された容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性を示すガスの存在下で封入されたバッファーなどを含んでも良い。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料によって構成される。
【００５３】
また、キットには使用説明書が添付されても良い。本キットの使用説明は、紙などに印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体に保存されて使用者に供給されても良い。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていても良い。
【００５４】
さらに、本発明には、ＰＰＡＲγ転写活性の異常に起因して発症する疾患等（例えば、癌の他、糖尿病、高脂血症、高コレステロール症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など）の予防又は治療方法が含まれる。
ここで「治療」とは、ＰＰＡＲγ転写活性の異常に起因して発症する疾患等に罹患した哺乳動物において、その病態の進行及び悪化を阻止又は緩和することを意味し、これによって該疾患の進行及び悪化を阻止又は緩和することを目的とする処置のことである。
また、「予防」とは、ＰＰＡＲγ転写活性の異常に起因して発症する疾患等に罹患するおそれがある哺乳動物について、該疾患の発症又は罹患を予め阻止することを意味し、これによって該疾患の諸症状等の発症を予め阻止することを目的とする処置のことである。
【００５５】
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【００５６】
以下に実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明は実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００５７】
〔実施例１〕（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸〔化２４〕の合成例
【化２４】
式（Ｉ）の化合物の１つである（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸を以下の通り合成した。
【００５８】
ベンジル ５−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）−２−プロポキシベンゾアートの合成
【化２５】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−フェニルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（０．７４ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ（２０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下混合した。反応液を−５０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（８．０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）をシリンジで注加した。同温度で２０分撹拌後、−１５℃に昇温後さらに２５分撹拌した。再度−５０℃に冷却し、ベンジル ５−（ブロモメチル）−２−プロポキシ−ベンゾアート（０．８６ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液をゆっくり滴下した。反応液は７５分かけて段階的に−５０℃から０℃に昇温させた。０℃ にてさらに１時間撹拌後１０％塩化アンモニウム水溶液中に反応液を注加し、酢酸エチル抽出（５×３０ｍｌ）した。 抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム乾燥し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：２ ｖ／ｖ）、黄色油状の目的化合物を０．８９ｇ、収率６４％で得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９２ Ｃ３７Ｈ３７ＮＯ６
【００５９】
５−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）−２−プロポキシ安息香酸の合成
【化２６】
１０％ Ｐｄ／Ｃ （０．２０ｇ）、上記ベンジル ５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソプロピル］−２−プロポキシベンゾアート（０．８９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）を混合した。反応液を室温にて２．２５時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、酢酸エチルで洗浄後ろ液と洗浄液を合わせ濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：２ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を０．４１ｇ、収率５５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５０２ Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ６．
【００６０】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【化２７】
上記５−［（Ｒ）−２−ベンジルｌ−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシ安息香酸（０．４１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を混合した。アルゴン雰囲気下反応液を０℃に冷却し、１ｍｏｌ／ＬのＢＨ３−ＴＨＦコンプレックス１．６０ｍＬ（１．６０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応液は０℃で２時間撹拌後室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液は飽和食塩水洗浄後無水硫酸マグネシウム乾燥し濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：１ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を０．４０ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．１５（ｍ，１０Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ．２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ４８８ Ｃ３０Ｈ３３ＮＯ５．
【００６１】
５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシベンズアルデヒドの合成
【化２８】
活性化二酸化マンガン（５．７ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）、上記（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−プロポキシ−フェニル］プロパノイル］オキサゾリジン−２−オン（０．４０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を混合し２３時間還流した。反応液をアセトンで希釈しセライトを通して反応液を濾過し、ろ液を濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：１ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を０．２０ｇ、収率５０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，８Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ４８６ Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ５．
【００６２】
４−（１−アダマンチル）−Ｎ−［［５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシフェニル］メチル］ベンズアミドの合成
【化２９】
４−（１−アダマンチル）ベンズアミド（０．２７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、上記５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシ−ベンズアルデヒド（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１６ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０８ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ）および脱水トルエン（３０ｍｌ）を混合し、アルゴン雰囲気下４９時間加熱還流した。水（１００ｍｌ）に反応液を注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１ ｖ／ｖ）、褐色油状の目的化合物を０．２９ｇ、収率９７％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，１０Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ７２５ Ｃ４７Ｈ５２Ｎ２Ｏ５．
【００６３】
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸（実施例１の目的化合物）の最終合成過程
３０ ％ Ｈ２Ｏ２（０．４ ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、上記合成の４−（１−アダマンチル）−Ｎ−［［５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシフェニル］メチル］ベンズアミド（２９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２４ｍｌ）、水（６ｍｌ）を混合し、次いで、リチウムヒドロキシド モノヒドラート（１００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に溶かし加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を０℃にて、２．５時間、室温で３時間撹拌後ＮａＨＳＯ３（１．０ｇ）をＨ２Ｏ（６ｍｌ）に溶かし反応液に加えた。反応液を１０％塩酸で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１ ｖ／ｖ）、無色粉末状の目的化合物（実施例１の目的化合物）を０．１９ｇ、収率８６％で得た。
ｍｐ １７７−１７８℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ ５６６ Ｃ３７Ｈ４３ＮＯ４ ．
［α］Ｄ −３°（ｃ０．１０，ＣＨ３ＣＮ，２６℃）．
【００６４】
〔実施例２〕（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸〔化３０〕の合成例
【化３０】
実施例１と同様の操作により、実施例２の化合物を合成した。
ｍｐ １７７−１７８℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ ５６６ Ｃ３７Ｈ４３ＮＯ４．
［α］Ｄ ＋３°（ｃ０．１０，ＣＨ３ＣＮ，２６℃）．
【００６５】
〔実施例３〕（Ｓ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸〔化３１〕の合成例
【化３１】
実施例１と同様の操作により、実施例３の化合物を合成した。
ｍｐ １４０−１４１℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７２（ｍ，１７Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８０ Ｃ３８Ｈ４５ＮＯ４．
［α］Ｄ −４°（ｃ０．２５，ＣＨ３ＣＮ，２２℃）．
【００６６】
〔実施例４〕（Ｒ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸の〔化３２〕合成例
【化３２】
実施例１と同様の操作により、実施例４の化合物を合成した。
ｍｐ １４０−１４１℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７２（ｍ，１７Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８０ Ｃ３８Ｈ４５ＮＯ４．
［α］Ｄ＋４°（ｃ０．２５，ＣＨＣｌ３，２２℃）．
【００６７】
〔実施例５〕（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸〔化３３〕の合成例
【化３３】
実施例１と同様の操作により、実施例５の化合物を合成した。
ｍｐ １７７−１７８℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．５４（ｍ，２０Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．７３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５７２ Ｃ３７Ｈ４９ＮＯ４．
［α］Ｄ −５．５°（ｃ０．５０，ＣＨＣｌ３，２３℃）．
【００６８】
〔実施例６〕（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸〔化３４〕の合成例
【化３４】
実施例１と同様の操作により、実施例６の化合物を合成した。
ｍｐ １７７−１７８℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．５４（ｍ，２０Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．７３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５７２ Ｃ３７Ｈ４９ＮＯ４．
［α］Ｄ ＋５．５°（ｃ０．５０，ＣＨＣｌ３，２１℃）．
【００６９】
〔実施例７〕（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸〔化３５〕の合成例
【化３５】
式（Ｉ）の化合物の１つである（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸〔化３５〕の合成例を以下に示す。
式（Ｉ）を合成するための中間化合物である式（ＩＩ）の化合物の１つである４−アダマンチル−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミル−２−プロポキシベンジル）ベンズアミド〔化３６〕を以下のように合成した。
【化３６】
【００７０】
３−フルオロ−１−プロポキシベンゼンの合成
【化３７】
３−フルオロフェノール（２．００ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍｌ）を混合し、１−ヨードプロパン（４．２５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液中に注加し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン）、無色油状の目的化合物を２．４９ｇ、収率９１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．５９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ， ２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００７１】
４−フルオロ−２−プロポキシベンズアルデヒドの合成
【化３８】
上記３−フルオロ−１−プロポキシベンゼン（２．３９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を混合し−７８℃に冷却した。次にＴｉＣｌ４（５ｍＬ）、ＣＨＣｌ２ＯＣＨ３（２ｍＬ）を順次加え同温度で３０分撹拌した。室温に戻しさらに一晩撹拌した。反応液は２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を１．７４ｇ、収率６２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００７２】
４−アダマンチル−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−プロポキシベンジル）ベンズアミドの合成
【化３９】
上記４−フルオロ−２−プロポキシベンズアルデヒド（６６１ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−アダマンチルベンズアミド（〔化１８〕）（１．０２ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）を混合し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、トリエチルシラン（１．６ｍＬ）を順次加えた。アルゴン雰囲気下、８０℃にて３日撹拌した。反応液を濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０／１から５／１ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を１．０５ｇ、収率６６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
次に、上記４−アダマンチル−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−プロポキシベンジル）ベンズアミド（１．０１ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を混合し−７８℃に冷却した。次にＴｉＣｌ４（１．０ｍＬ）、ＣＨＣｌ２ＯＣＨ３（０．３ｍＬ）を順次加え同温度で３０分撹拌した。室温に戻しさらに３時間撹拌した。反応液は２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１ ｖ／ｖ）、無色粉末の目的化合物（〔化３６〕の化合物）を１．０２ｇ、収率６２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，１４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ４６８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
〔化３６〕の合成と同様にして、式（ＩＩ）の化合物の１つである４−アダマンチル−Ｎ−（５−ホルミル−２−プロポキシベンジル）ベンズアミド（〔化４０〕の化合物）の合成も行った。
【化４０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，１４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ４３２ Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３
【００７５】
メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパノアートの合成
【化４１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下、ホスホノ酢酸トリメチル（０．４３ｍＬ，２．７ ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。次に２−フルオロベンジルブロミド（０．３２ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、室温で１９時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）中にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ ｖ／ｖ）で精製し、０．６６ｇ（８６％）の表題化合物を無色油状物質として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ２９１ Ｃ１２Ｈ１６ＦＯ５Ｐ
【００７６】
メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアートの合成
【化４２】
〔化４１〕の化合物と同様にして、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ２９１ Ｃ１２Ｈ１６ＦＯ５Ｐ
【００７７】
メチル ２−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）アクリラートの合成
【化４３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下、化合物メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパノアート（〔化４１〕の化合物）（０．３０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、３０分撹拌した。次にアルデヒド誘導体（〔化４０〕の化合物）（０．４５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）中にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を飽和食塩水で、洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ ｖ／ｖ）で精製し、０．４２ｇ（６９％）の表題化合物を無色油状物質として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９７ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００７８】
メチル （２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノアートの合成
【化４４】
メチル ２−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）アクリラート（０．４２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ） の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（５０ｍｇ）を加え、室温、２００−３００ｋＰａ水素加圧化２時間水素添加した。触媒をセライトで濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ ｖ／ｖ）で精製し、０．３７ｇ（８９％）の表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，４Ｈ），２，７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７０（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９８ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００７９】
（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸（〔化３５〕の化合物）の最終合成過程
上記合成のメチル （２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノアート（０．３７ｇ，０．６２ｍｍｏｌ） のエタノール溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．１ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し１０％塩酸を溶液がｐＨ１になるまで加え撹拌後析出した固体を吸引濾過した。得られた固体を酢酸エチルで溶かし無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ ｖ／ｖ）で精製し、０．３２ｇ（８９％） の表題化合物（〔実施例７〕の目的化合物）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．１５８−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ （ＦＡＢ， Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８４ Ｃ３７Ｈ４２ＮＯ４Ｆ
【００８０】
〔実施例８〕（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸〔化４５〕の合成例
【化４５】
【００８１】
メチル ２−（３−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）アクリラートの合成
【化４６】
〔化４３〕の合成操作と同様にして、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９７ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００８２】
メチル （３−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノアートの合成
【化４７】
〔化４４〕の合成操作と同様にして、表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９８ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００８３】
次に、実施例７の化合物と同様にして、実施例８の化合物（〔化４５〕）を得た。
ｍ．ｐ．２０１−２０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８４ Ｃ３７Ｈ４２ＦＮＯ４
【００８４】
〔実施例９〕（４−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸（〔化４８〕の化合物）の合成例
【化４８】
【００８５】
メチル−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノアートの合成
【化４９】
〔化４７〕の合成操作と同様にして、表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９８ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００８６】
次に、実施例７の化合物と同様にして、実施例９の化合物（〔化４８〕）を得た。
ｍ．ｐ．１６７−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ ２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８４ Ｃ３７Ｈ４２ＮＯ４Ｆ
【００８７】
〔実施例１０〕２−ベンジル−３−（２−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５０】
実施例７と同様の操作により、実施例１０の化合物（〔化５０〕）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１４Ｈ）， １．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ６０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
〔実施例１１〕２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸の合成例
【化５１】
実施例７の同様の操作により、実施例１１の化合物（〔化５１〕）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ）， ２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，１６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ６１６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
〔実施例１２〕２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸の合成例
【化５２】
実施例７と同様の操作により、実施例１２の化合物（〔化５２〕）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．５４（ｍ，１８Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ６３０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
〔実施例１３〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸の合成例
【化５３】
実施例１と同様の操作により、実施例１３の化合物〔化５３〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９１】
〔実施例１４〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（チオフェン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸の合成例
【化５４】
実施例１と同様の操作により、実施例１４の化合物〔化５４〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９２】
〔実施例１５〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５５】
実施例１と同様の操作により、実施例１５の化合物〔化５５〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９３】
〔実施例１６〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５６】
実施例１と同様の操作により、実施例１６の化合物〔化５６〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，８Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９４】
〔実施例１７〕 （Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（３’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５７】
実施例１と同様の操作により、実施例１７の化合物〔化５７〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９５】
〔実施例１８〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’６’フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５８】
実施例１と同様の操作により、実施例１８の化合物〔化５８〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９
（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９６】
〔実施例１９〕 （Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（２’−メチルビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５９】
実施例１と同様の操作により、実施例１９の化合物〔化５９〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９７】
〔実施例２０〕 （Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（ビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化６０】
実施例１と同様の操作により、実施例２０の化合物〔化６０〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９８】
〔実験例〕
１．本発明の化合物のＰＰＡＲγアゴニスト活性の測定
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イ−グル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、酵母の転写因子（ＧＡＬ４）のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲの各サブタイプ（α、δ、γ）のリガンド結合領域との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド、さらに内部標準用のβガラクトシダーゼプラスミドをリン酸カルシウム法にて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後、被検化合物を添加して１６時間後にルシフェラ−ゼ活性ならびにβガラクトシダーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
上記方法により測定したＰＰＡＲ（実施例１〜１２）に対するＥＣ５０の値を表１に示す。
【表１】
【００９９】
また、一般式（Ｉ）のＲ１をアダマンチル基以外の置換基にして、水溶性の向上を試みた（実施例１３〜２０）。この結果を表２に示す。
【表２】
【０１００】
表１に示すように、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγに選択的に作用するアゴニスト活性を有する。これらのＥＣ５０は、同様の方法で測定した既知のＰＰＡＲγ選択的なアゴニストであるロシグリタゾン（ＥＣ５０＝４３ｎＭ）やＰＰＡＲのパンアゴニストであるＴＩＰＰ７０３（（Ｓ）−２−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）ブタン酸、ＥＣ５０＝３７ｎＭ；Bioorg Med Chem Lett. 2008, 18(3), 1110-1115に記載の化合物番号１２）と比較しても、同等以上の値を示しており、良好なＰＰＡＲγ選択的アゴニストであることが明らかとなった。
また、一般式（Ｉ）のＲ１をアダマンチル基以外の置換基にすると、ＥＣ５０は、若干悪くなるものもあるが、水溶性は、Ｒ１がアダマンチル基である化合物（例えば、実施例１の化合物）に比較して、改善されている。特に、実施例１３、１５及び１８の化合物は、実施例１の化合物よりも水溶性が向上し、かつ、ＥＣ５０の値についても、既知のＰＰＡＲγ選択的なアゴニストであるロシグリタゾンと同等以上の値を示している。
【０１０１】
２．ＰＰＡＲγアゴニストの癌細胞への影響
次に、本発明の化合物が癌細胞に及ぼす影響について検討を行った。本実施例では、典型的なスキルス胃癌の臨床経過を呈するスキルス胃癌細胞株ＯＣＵＭ−２ＭＤ３（大阪市立大学医学部の八代正和先生から供与を受けた）を使用して実験を行った。また、正常細胞に対する化合物の影響をみるために、正常細胞株であるＯＵＭＳ−２４（Bai L, et al., Int J Cancer. 1993 ; 53: 451-456）を使用して実験を行った。
ＯＣＵＭ−２ＭＤ３又はＯＵＭＳ−２４を６ウェルプレートに１．５×１０４細胞／ウェル（培地：ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ）となるように播き、翌日（Ｄａｙ１）、本発明の化合物（実施例１の化合物、実施例１３の化合物及び実施例１５の化合物）、トログリタゾン及びＤＭＳＯのみで処理を行い、４日目（Ｄａｙ４）に化合物を含む培地で培地交換を行い、５日目（Ｄａｙ５）に細胞数の計測を行った（５視野にて計測を行った）。また、アポトーシス細胞の割合は、（トリパンブルー染色細胞数）／（総細胞数）により算出した。
図１に実施例１の化合物によるアポトーシスの誘導効果及び細胞増殖抑制効果に関する計測結果を示す。実施例１の化合物を、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ及び１００μＭとなるように添加し、コントロールとしてトログリタゾンを１０μＭ及び１００μＭとなるように添加した。トログリタゾンが１００μＭで活性（アポトーシス誘導活性及び細胞増殖抑制活性）を示すのに対し、実施例１の化合物はその１／１０である１０μＭでアポトーシス誘導効果及び細胞増殖抑制効果を示した。
【０１０２】
次に、癌細胞ではない正常な細胞に対し、本発明の化合物が与える影響について検討を行った。図２は、本発明の化合物（実施例１の化合物、実施例１３の化合物及び実施例１５の化合物）のスキルス胃癌細胞（ＯＣＵＭ−２ＭＤ）及び正常細胞（ＯＵＭＳ−２４）に対するアポトーシス誘導効果について、検討を行った結果である。実施例１の化合物については、その濃度依存的にＯＣＵＭ−２ＭＤのアポトーシスを誘導したのに対し、ＯＵＭＳ−２４については、少なくとも１０μＭまでは、アポトーシスを誘導しなかった。一方、実施例１３及び実施例１５の化合物については、１００μＭにおいても、ＯＣＵＭ−２ＭＤに選択的にアポトーシスを誘導した。
以上の結果から、本発明の化合物は、トログリタゾンよりも低用量で癌細胞に対する増殖抑制効果を示し（図１）、かつ、正常細胞の増殖にはほとんど影響を与えない（図２）ことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲγのアゴニストの活性を有する。従って、これらの化合物を有効成分として含有する医薬は、ＰＰＡＲγの活性異常に起因する疾患の治療等に効果を発揮することが期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規α−置換プロピオン酸誘導体、及び、該α−置換プロピオン酸誘導体であって、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）γに選択的なアゴニストに関し、さらに、ＰＰＡＲγ活性の異常に起因する疾患等の治療及び／又は予防のための医薬又は医薬組成物、並びに、ＰＰＡＲγ活性の異常に起因する疾患等の治療及び／又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ、以下ＰＰＡＲとする）は、核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に誘導する。すなわち、リガンドがＰＰＡＲに結合すると、ＰＰＡＲは標的遺伝子のプロモーター領域に存在するＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＡＲ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ：ＰＰＲＥ）に結合し、標的遺伝子の転写が誘導される。
細胞内において、ＰＰＡＲはレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成する。このヘテロ二量体がＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＲＥ）として知られるＤＮＡ配列に結合して、各種遺伝子の転写を活性化する。また、ＰＰＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、ＤＲＩＰ−２０５やＳＲＣ−１などの活性化補助因子を取り込んで、標的遺伝子にコードされるｍＲＮＡの発現レベルを調節する。
【０００３】
これまでに組織分布を異にする３種類のサブタイプ（α型、β／δ型、γ型）がヒトをはじめとする様々な動物種で同定されている。これらのうち、ＰＰＡＲαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓、腎臓、心臓及び筋肉等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ、ＰＰＡＲαによって標的遺伝子の転写が誘導されると、血中中性脂肪の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、体重の減少、血管新生の促進等が誘起される。ＰＰＡＲβ／δは、骨格筋を中心に生体内各組織に普遍的に発現しており、ＰＰＡＲβ／δの活性化により、骨格筋における脂肪酸の異化、ＨＤＬコレステロールの増加、インスリン抵抗性の改善、肥満の抑制などが誘導されることが明らかとなってきている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００４】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞やマクロファージに高発現しており、脂肪細胞の分化、インスリン感受性の獲得などに関与するタンパク質を誘導する。アイソフォームとして、ＰＰＡＲγ１、γ２及びγ３の少なくとも３種類の存在が確認されており、これらは、選択的スプライシングの結果、発現すると考えられている。また、ＰＰＡＲγは、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病細胞及びリンパ性白血病細胞などのおおくの癌細胞においても、その発現が確認されている（非特許文献３〜５）。さらに、ＰＰＡＲγのリガンドであるチアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）が種々の異なるタイプの腫瘍細胞（胃腸、胆管及び膵臓の腺癌）の増殖を阻害することが報告されており（非特許文献４）、ＰＰＡＲγが抗癌剤のターゲットとして、にわかに注目をあびつつある。ＰＰＡＲγによる抗腫瘍機構については、種々の組織由来の腫瘍毎に異なることも予想され、その全容は未だ明らかにされていない。ただ、ＰＰＡＲγが、サイクリンＤ１の分解を促進しＧ１期で細胞増殖を停止させること（非特許文献６）、Ｅ２Ｆ−ＤＰのＤＮＡ結合を阻害してその転写活性を抑制する（非特許文献７）などの報告から、ＰＰＡＲγが細胞増殖の抑制に直接関与していることが示唆されている。さらに、ＰＰＡＲγの活性が上昇すると血管新生因子であるＶＥＧＦの産生が減少することなども報告されており、ＰＰＡＲγの血管新生阻害作用も考慮されている（非特許文献８）。
【０００５】
ＰＰＡＲの各サブタイプは、各々のターゲット遺伝子の転写を誘導することにより、脂肪代謝、インスリン抵抗の改善など、いわゆる、メタボリック症候群として知られる諸症状の緩和、あるいは、癌細胞の増殖抑制などに寄与していることが予想されている。すでに、ＰＰＡＲαに対する外因性リガンドとして、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラートなどのいわゆるフィブラート系の薬剤が、また、ＰＰＡＲγに対する外因性リガンドとして、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのいわゆるチアゾリジン系の薬剤が知られている。また、フィブラート系、チアゾリジン系以外で、ＰＰＡＲの各アイソフォームをターゲットとする化合物もいくつか報告されている（特許文献１〜６を参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１／０９２２０１号
【特許文献２】ＷＯ００／７５１０３号
【特許文献３】ＷＯ２００４／０５６７４８号
【特許文献４】ＷＯ２００４／０４６０９１号
【特許文献５】ＷＯ０３／０５１８２１号
【特許文献６】ＷＯ０２／０９８８４０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｏｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． ９８：５３０６−５３１１ ２００１
【非特許文献２】Ｔａｎａｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． １００：１５９２４−１５９２９ ２００３
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２０：１９５−２００ ２００２
【非特許文献４】Ｔｓｕｊｉｅら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２８９：１４３−１５１ ２００３
【非特許文献５】Ｃａｍｐｂｅｌｌら、ＰＰＡＲ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌｕｍｅ ２００８，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３１４９７４
【非特許文献６】Ｑｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３ ９５８−９６４ ２００３
【非特許文献７】Ａｌｔｉｏｋら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１１ １９８７−１９８８ １９９７
【非特許文献８】Ｐａｎｉｇｒａｐｈｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０ ９２３−９３２ ２００２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、新規α−置換プロピオン酸誘導体、及び該α−置換プロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的なアゴニストの提供を目的とする。
また、本発明は、該α−置換プロピオン酸誘導体を有効成分として含むＰＰＡＲγ転写活性化剤の提供を目的とする。
さらに、本発明は、該α−置換プロピオン酸誘導体を有効成分として含む、ＰＰＡＲγ転写活性の異常に起因する疾患（例えば、癌など）の治療剤及び／又は予防剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上述の通り、脂肪代謝異常などのメタボリック症候群や癌の治療薬として注目を浴びているＰＰＡＲアゴニストであるが、解決すべき問題も存在している。既存のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）の中には、その強力なアゴニスト活性に基づく副作用（例えば、肝機能障害、浮腫、体重増加など）を誘発する化合物が報告されている（特開２００７−３１４４６４明細書などを参照）。そのため、現段階においても、より薬理効果が高く、副作用（絶対的又は相対的に）等の少ないＰＰＡＲアゴニスト及びこれを含む治療薬の開発が望まれている。
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行ったところ、新規α−置換プロピオン酸誘導体を合成し、該α−置換プロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的な高いアゴニスト活性を示す化合物を見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち本発明は、 一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、ｎは０から１０の整数を表す］で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物である。
さらに、本発明は上記一般式（Ｉ）で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体であるＰＰＡＲγに選択的なアゴニストである。
【００１１】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物を含有する、ＰＰＡＲγ転写活性化剤である。
【００１２】
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物を含有する医薬である。
【００１３】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造に適する、以下の一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化２】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基を表す］
【化３】
［式中、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、Ｐは、不斉補助基又は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、ｎは０から１０の整数を表す］
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、新規α−置換フェニルプロピオン酸誘導体及び該α−置換フェニルプロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的なアゴニストが提供される。また、本発明により、ＰＰＡＲγ転写活性化剤が提供される。
【００１５】
さらに、本発明により、ＰＰＡＲγ転写活性の異常によって惹起される疾患、例えば、癌、メタボリック症候群（例えば、糖尿病、高脂血症、高コレステロール症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など）などの予防又は治療剤が提供される。
【００１６】
また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物を使用することで、迅速かつ効率的な製造が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の化合物の癌細胞の増殖への効果。 本発明の化合物（実施例１の化合物）の癌細胞（ＯＣＵＭ−２ＭＤ３）に対するアポトーシス誘導効果（アポトーシス）及び増殖抑制効果（増殖抑制）を示す。実施例１の化合物は、０．１、１、１０、１００μＭ使用した。対照として、ＤＭＳＯのみ（ｃｏｎｔ）、あるいは、トログリタゾン（Ｔｒｏ；１０μＭ、１００μＭ）を添加して実験を行った。
【図２】本発明の化合物の正常細胞への影響。 本発明の化合物（実施例１、実施例１３及び実施例１５の化合物）の癌細胞（ＯＣＵＭ−２ＭＤ３）及び正常細胞（ＯＵＭＳ−２４）に対するアポトーシス誘導率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の実施形態の１つは、一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物、あるいは、該α−置換プロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的なアゴニストである。ここで、「アゴニスト」とは、ＰＰＡＲγに結合して、ＰＰＡＲγによる標的遺伝子の転写活性化を誘導する化合物のことである。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、アダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いピリジル基、無置換又は置換基を有していても良いピリミジニル基、無置換又は置換基を有していても良いピラジニル基、無置換又は置換基を有していても良いピペリジン基、無置換又は置換基を有していても良いアゼピル基、無置換又は置換基を有していても良いピペラジニル基であり、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基である。ここで、置換基を有するフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基、ピペラジニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子が好ましく、特に、フッ素原子が好ましい。
Ｒ２及びＲ４は、同一又は相異なって、水素原子又はハロゲン原子であり、好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。
Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖状アルキル基、より好ましくは、プロピル基である。
Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基であり、置換基を有するフェニル基又はシクロヘキシル基の置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基であり、好ましくは、フェニル基、フルオロフェニル基、シクロヘキシル基であり、より好ましくは、フェニル基又はフルオロフェニル基である。Ｒ５の置換基の位置は任意であるが、例えば、２位、４位などが好ましい。ｎは０〜１０の整数を表し、好ましくは、１〜３の整数である。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体のみならず、その塩又はそれらの溶媒和物若しくは水和物であっても良い。α−置換プロピオン酸誘導体の塩は特に限定されるものではなく、慣用の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等の金属塩が挙げられ、好ましくは薬学上許容されるものである。
また、一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体等の立体異性体も含まれる。すなわち、一般式（Ｉ）で表されるα−置換プロピオン酸誘導体中に、１個又は２個以上の不斉炭素が含まれる場合、不斉炭素の立体化学については、それぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、該誘導体の鏡像異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。
本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いることが可能である。
【００２０】
また、本発明の他の実施形態は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で示される化合物である。一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）のα−置換プロピオン酸誘導体を製造するのに適した化合物である。
【００２１】
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いピリジル基、無置換又は置換基を有していても良いピリミジニル基、無置換又は置換基を有していても良いピラジニル基、無置換又は置換基を有していても良いピペリジン基、無置換又は置換基を有していても良いアゼピル基、無置換又は置換基を有していても良いピペラジニル基であり、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基であり、置換基を有するフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基、ピペラジニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子が好ましく、特に、フッ素原子が好ましい。好ましいＲ１として、アダマンチル基、ピリミジン−２−イル基、ピペリジニル基を挙げることができる。
Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくはフッ素原子である。Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖状アルキル基、より好ましくは、プロピル基である。Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表し、好ましくは水素原子又はフッ素原子である。
【００２２】
一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖状アルキル基、より好ましくは、プロピル基である。Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表し、好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基であり、置換基を有するフェニル基又はシクロヘキシル基の置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基であり、好ましくは、フェニル基、フルオロフェニル基、シクロヘキシル基であり、より好ましくは、フェニル基又はフルオロフェニル基である。Ｒ５の置換基の位置は任意であるが、例えば、２位、４位などが好ましい。ｎは０〜１０の整数を表し、好ましくは、１〜３の整数である。Ｐは、不斉補助基である。不斉補助基としては、反応を妨げない限り既知のものを適宜使用することができる。例えば、４−ベンジルオキサゾリジノン、４−イソプロピルオキサゾリジノン等を挙げることができる。
【００２３】
一般式（Ｉ）で示されるＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト及びその塩としては、限定はしないが、例えば、次のものが挙げられる。
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
（３−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
（４−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
２−ベンジル−３−（２−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸、
２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸。
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（チオフェン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（３’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’６’ジフルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（２’−メチルビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（ビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が無置換フェニル基である光学活性な化合物（Ｉａ）は、以下の方法により製造することができる(スキーム１)。
【化４】
【００２５】
すなわち、一般式（Ｉａ）：
【化５】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、ｎは０から１０の整数を表す］
で表される化合物は、以下の：
【化６】
［式中、Ｒ３は前記と同義である］で表される化合物（Ａ）と、以下の：
【化７】
［式中、ｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｇ）とを反応させ（第一工程）、得られた以下の：
【化８】
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｂ）を還元する（第二工程）ことにより製造することができる以下の：
【化９】
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｃ）を還元する（第三工程）ことにより製造することができる以下の：
【化１０】
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｄ）を酸化する（第四工程）ことにより製造することができる以下の：
【化１１】
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同義である］で表される化合物（Ｅ）と以下の：
【化１２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である］で表わされる化合物（Ｈ）を還元的アミドアルキル化（第五工程）ことにより製造することができる以下の：、
【化１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同義である］で表わされる化合物（Ｆ）の不斉補助基を脱保護する（第六工程）ことにより合成することができる。
【００２６】
第一工程の反応は、テトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような金属アミドを用いる事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００２７】
第二工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には室温から１００℃にて実施する事ができる。反応時間は通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。
【００２８】
第三工程の反応は、テトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中塩基として例えばボランＴＨＦコンプレックス、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の塩基を用いて実施する事ができる。反応温度としては−５０℃から１００℃にて、好適には−２０℃から５０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２９】
第四工程の反応は、塩化メチレンやクロロホルム等の溶媒中酸化剤として例えば活性化二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート等の塩基酸化剤を用いて実施する事ができる。反応温度としては−５０℃から１００℃にて、好適には−０℃から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３０】
第五工程の反応は、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３１】
第六工程の反応は、アルカリ性条件下で実施する事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウムと過酸化水素の混合物が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００３２】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１がアダマンチル基、Ｒ２及びＲ４がフッ素原子、Ｒ３がプロピル基、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基を有するフェニル基又はシクロヘキシル基、ｎが１である化合物（Ｉｂ）は、以下の方法によって製造することができる（スキーム２）。
【化１４】
【００３３】
すなわち、一般式（Ｉｂ）：
【化１５】
［式中、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）を表す］で表される化合物は、以下の：
【化１６】
で表される化合物（Ｉ）をホルミル化（第七工程）して得られる以下の：
【化１７】
化合物（Ｊ）と以下の：
【化１８】
化合物（O）とを還元的アミドアルキル化（第八工程）して得られる以下の：
【化１９】
化合物（Ｋ）をホルミル化する（第九工程）ことにより製造することができる以下の：
【化２０】
化合物（Ｌ）と以下の：
【化２１】
［式中、Ｒ５は前記と同義である］で表される化合物（Ｐ）とを反応させる（第十工程）ことにより製造することができる以下の：
【化２２】
［式中、Ｒ５は前記と同義である］で表される化合物（Ｍ）を還元する（第十一工程）ことにより製造することができる以下の：
【化２３】
［式中、Ｒ５は前記と同義である］で表わされる化合物（Ｎ）を加水分解（第十二工程）することにより製造することができる。
【００３４】
第七工程の反応は、ジクロロメタンやクロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中ホルミル化剤としてジクロロメチルメチルエーテルを用い、さらにルイス酸として四塩化チタンやチタニウムテトライソプロポキシド、塩化アルミニウムを用いて製造する事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００３５】
第八工程の反応は、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３６】
第九工程の反応は、ジクロロメタンやクロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中ホルミル化剤としてジクロロメチルメチルエーテルを用い、さらにルイス酸として四塩化チタンやチタニウムテトライソプロポキシド、塩化アルミニウムを用いて製造する事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００３７】
第十工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウム ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００３８】
第十一工程の反応は、パラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧１ｋｇｆ／ｃｍ２から５ｋｇｆ／ｃｍ２で実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３９】
第十二工程の反応は、アルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００４０】
本発明には、一般式（Ｉ）で示されるα−置換プロピオン酸誘導体を含むＰＰＡＲγ転写活性化剤（ＰＰＡＲγ標的遺伝子の転写を活性化（又は誘導）する薬剤）が含まれる。
【００４１】
さらに、本発明のα−置換プロピオン酸誘導体であってＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含む医薬も本発明の範囲に含まれる。
本発明の医薬は、ＰＰＡＲγの異常調節、特に、その活性が抑制されることによって発症する疾患等の治療剤又は予防剤として使用することができる。ＰＰＡＲγの既存のアゴニストであるチアゾリジン誘導体がインスリン抵抗性を改善し（例えば、Yamauchiら, J. Biol. Chem., 276:41245-41254, 2001など）、血糖値の調製に有効であることの他、血中遊離脂肪酸、ＴＧの低下作用、ＨＤＬ−Ｃ増加作用などが確認されており（例えば、Leeら, Endocrinology, 144:2201-2207, 2003など）、ＰＰＡＲγのアゴニストは糖尿病、高脂血症など、メタボリックシンドロームに関連する疾患の治療等に利用できることが知られている。さらに、ＰＰＡＲγは、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病細胞及びリンパ性白血病細胞などの多くの癌細胞においても、その発現が確認されている（非特許文献３〜５）。また、ＰＰＡＲγのアゴニストであるチアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）が種々の異なるタイプの腫瘍細胞（胃腸、胆管及び膵臓の腺癌）の増殖を阻害することなどから（非特許文献４）、ＰＰＡＲγのアゴニストは、抗癌剤としても使用することができる。
【００４２】
一般式（Ｉ）で示されるＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含む医薬は、脂質代謝異常、高脂血症、糖尿病、高血圧、高コレステロール症、肥満症、などのメタボリックシンドローム、並びに、メタボリックシンドロームを基盤として発症する、例えば、動脈硬化性疾患などの治療剤又は予防剤として使用することができる。さらに、一般式（Ｉ）で示されるＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含む医薬は、癌の治療剤又は予防剤、例えば、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病細胞及びリンパ性白血病細胞の他、特に、胃腸、胆管及び膵臓などに発症する腺癌の治療剤又は予防剤として使用することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物を含む本発明の医薬は、胃腺癌のうち印環細胞癌（進行型の低分化腺癌、非充実型（スキルス；Ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ）などを含む）などの治療にも使用することができる。
【００４３】
本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いても良い。塩としては、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。
さらに、本発明の医薬の有効成分として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物を用いることもできる。
【００４４】
本発明の医薬は、有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物自体を投与しても良いが、一般的には、有効成分である一般式（Ｉ）の化合物と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）の化合物の２種以上を組み合わせて用いることができ、上記医薬組成物には、癌、糖尿病、高脂血症、高コレステロール症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症などの諸症状の予防又は治療のための他の既知の有効成分を配合することも可能である。
【００４５】
医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であっても良い。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしても良い。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加しても良い。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子などで被覆した徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。
【００４６】
医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の割合、又は医薬組成物の製造方法は、組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質あるいは固体又は液体の物質を用いることができ、一般的には、有効成分重量に対して１重量％から９０重量％の間で配合することができる。具体的には、その様な物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。
【００４７】
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すれば良い。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。
【００４８】
注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としても良い。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射剤用乳剤とすることもできる。
【００４９】
直腸投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すれば良い。
【００５０】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、治療対象疾患の悪化・進展の防止及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、医師の判断により適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、或いは数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【００５１】
本発明の医薬は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。担体として、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００５２】
本発明の医薬は、医薬組成物としてキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明の医薬組成物がキットとして供給される場合、該組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
キット中に含まれる試薬は、構成成分の活性を長期間有効に持続し、容器内側に吸着することなく、また、構成成分を変質することのない材質で製造された容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性を示すガスの存在下で封入されたバッファーなどを含んでも良い。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料によって構成される。
【００５３】
また、キットには使用説明書が添付されても良い。本キットの使用説明は、紙などに印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体に保存されて使用者に供給されても良い。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていても良い。
【００５４】
さらに、本発明には、ＰＰＡＲγ転写活性の異常に起因して発症する疾患等（例えば、癌の他、糖尿病、高脂血症、高コレステロール症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など）の予防又は治療方法が含まれる。
ここで「治療」とは、ＰＰＡＲγ転写活性の異常に起因して発症する疾患等に罹患した哺乳動物において、その病態の進行及び悪化を阻止又は緩和することを意味し、これによって該疾患の進行及び悪化を阻止又は緩和することを目的とする処置のことである。
また、「予防」とは、ＰＰＡＲγ転写活性の異常に起因して発症する疾患等に罹患するおそれがある哺乳動物について、該疾患の発症又は罹患を予め阻止することを意味し、これによって該疾患の諸症状等の発症を予め阻止することを目的とする処置のことである。
【００５５】
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【００５６】
以下に実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明は実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００５７】
〔実施例１〕（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸〔化２４〕の合成例
【化２４】
式（Ｉ）の化合物の１つである（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸を以下の通り合成した。
【００５８】
ベンジル ５−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）−２−プロポキシベンゾアートの合成
【化２５】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−フェニルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（０．７４ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ（２０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下混合した。反応液を−５０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（８．０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）をシリンジで注加した。同温度で２０分撹拌後、−１５℃に昇温後さらに２５分撹拌した。再度−５０℃に冷却し、ベンジル ５−（ブロモメチル）−２−プロポキシ−ベンゾアート（０．８６ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液をゆっくり滴下した。反応液は７５分かけて段階的に−５０℃から０℃に昇温させた。０℃ にてさらに１時間撹拌後１０％塩化アンモニウム水溶液中に反応液を注加し、酢酸エチル抽出（５×３０ｍｌ）した。 抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム乾燥し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：２ ｖ／ｖ）、黄色油状の目的化合物を０．８９ｇ、収率６４％で得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９２ Ｃ３７Ｈ３７ＮＯ６
【００５９】
５−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）−２−プロポキシ安息香酸の合成
【化２６】
１０％ Ｐｄ／Ｃ （０．２０ｇ）、上記ベンジル ５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソプロピル］−２−プロポキシベンゾアート（０．８９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）を混合した。反応液を室温にて２．２５時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、酢酸エチルで洗浄後ろ液と洗浄液を合わせ濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：２ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を０．４１ｇ、収率５５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５０２ Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ６．
【００６０】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【化２７】
上記５−［（Ｒ）−２−ベンジルｌ−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシ安息香酸（０．４１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を混合した。アルゴン雰囲気下反応液を０℃に冷却し、１ｍｏｌ／ＬのＢＨ３−ＴＨＦコンプレックス１．６０ｍＬ（１．６０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応液は０℃で２時間撹拌後室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液は飽和食塩水洗浄後無水硫酸マグネシウム乾燥し濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：１ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を０．４０ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．１５（ｍ，１０Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ．２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ４８８ Ｃ３０Ｈ３３ＮＯ５．
【００６１】
５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシベンズアルデヒドの合成
【化２８】
活性化二酸化マンガン（５．７ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）、上記（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−プロポキシ−フェニル］プロパノイル］オキサゾリジン−２−オン（０．４０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を混合し２３時間還流した。反応液をアセトンで希釈しセライトを通して反応液を濾過し、ろ液を濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：１ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を０．２０ｇ、収率５０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，８Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ４８６ Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ５．
【００６２】
４−（１−アダマンチル）−Ｎ−［［５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシフェニル］メチル］ベンズアミドの合成
【化２９】
４−（１−アダマンチル）ベンズアミド（０．２７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、上記５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシ−ベンズアルデヒド（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１６ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０８ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ）および脱水トルエン（３０ｍｌ）を混合し、アルゴン雰囲気下４９時間加熱還流した。水（１００ｍｌ）に反応液を注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１ ｖ／ｖ）、褐色油状の目的化合物を０．２９ｇ、収率９７％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，１０Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ７２５ Ｃ４７Ｈ５２Ｎ２Ｏ５．
【００６３】
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸（実施例１の目的化合物）の最終合成過程
３０ ％ Ｈ２Ｏ２（０．４ ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、上記合成の４−（１−アダマンチル）−Ｎ−［［５−［（Ｒ）−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］−２−プロポキシフェニル］メチル］ベンズアミド（２９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２４ｍｌ）、水（６ｍｌ）を混合し、次いで、リチウムヒドロキシド モノヒドラート（１００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に溶かし加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を０℃にて、２．５時間、室温で３時間撹拌後ＮａＨＳＯ３（１．０ｇ）をＨ２Ｏ（６ｍｌ）に溶かし反応液に加えた。反応液を１０％塩酸で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１ ｖ／ｖ）、無色粉末状の目的化合物（実施例１の目的化合物）を０．１９ｇ、収率８６％で得た。
ｍｐ １７７−１７８℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ ５６６ Ｃ３７Ｈ４３ＮＯ４ ．
［α］Ｄ −３°（ｃ０．１０，ＣＨ３ＣＮ，２６℃）．
【００６４】
〔実施例２〕（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸〔化３０〕の合成例
【化３０】
実施例１と同様の操作により、実施例２の化合物を合成した。
ｍｐ １７７−１７８℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ ５６６ Ｃ３７Ｈ４３ＮＯ４．
［α］Ｄ ＋３°（ｃ０．１０，ＣＨ３ＣＮ，２６℃）．
【００６５】
〔実施例３〕（Ｓ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸〔化３１〕の合成例
【化３１】
実施例１と同様の操作により、実施例３の化合物を合成した。
ｍｐ １４０−１４１℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７２（ｍ，１７Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８０ Ｃ３８Ｈ４５ＮＯ４．
［α］Ｄ −４°（ｃ０．２５，ＣＨ３ＣＮ，２２℃）．
【００６６】
〔実施例４〕（Ｒ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸の〔化３２〕合成例
【化３２】
実施例１と同様の操作により、実施例４の化合物を合成した。
ｍｐ １４０−１４１℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７２（ｍ，１７Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８０ Ｃ３８Ｈ４５ＮＯ４．
［α］Ｄ＋４°（ｃ０．２５，ＣＨＣｌ３，２２℃）．
【００６７】
〔実施例５〕（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸〔化３３〕の合成例
【化３３】
実施例１と同様の操作により、実施例５の化合物を合成した。
ｍｐ １７７−１７８℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．５４（ｍ，２０Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．７３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５７２ Ｃ３７Ｈ４９ＮＯ４．
［α］Ｄ −５．５°（ｃ０．５０，ＣＨＣｌ３，２３℃）．
【００６８】
〔実施例６〕（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸〔化３４〕の合成例
【化３４】
実施例１と同様の操作により、実施例６の化合物を合成した。
ｍｐ １７７−１７８℃．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．５４（ｍ，２０Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．７３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５７２ Ｃ３７Ｈ４９ＮＯ４．
［α］Ｄ ＋５．５°（ｃ０．５０，ＣＨＣｌ３，２１℃）．
【００６９】
〔実施例７〕（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸〔化３５〕の合成例
【化３５】
式（Ｉ）の化合物の１つである（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸〔化３５〕の合成例を以下に示す。
式（Ｉ）を合成するための中間化合物である式（ＩＩ）の化合物の１つである４−アダマンチル−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミル−２−プロポキシベンジル）ベンズアミド〔化３６〕を以下のように合成した。
【化３６】
【００７０】
３−フルオロ−１−プロポキシベンゼンの合成
【化３７】
３−フルオロフェノール（２．００ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍｌ）を混合し、１−ヨードプロパン（４．２５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液中に注加し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン）、無色油状の目的化合物を２．４９ｇ、収率９１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．５９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ， ２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００７１】
４−フルオロ−２−プロポキシベンズアルデヒドの合成
【化３８】
上記３−フルオロ−１−プロポキシベンゼン（２．３９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を混合し−７８℃に冷却した。次にＴｉＣｌ４（５ｍＬ）、ＣＨＣｌ２ＯＣＨ３（２ｍＬ）を順次加え同温度で３０分撹拌した。室温に戻しさらに一晩撹拌した。反応液は２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を１．７４ｇ、収率６２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００７２】
４−アダマンチル−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−プロポキシベンジル）ベンズアミドの合成
【化３９】
上記４−フルオロ−２−プロポキシベンズアルデヒド（６６１ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−アダマンチルベンズアミド（〔化１８〕）（１．０２ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）を混合し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、トリエチルシラン（１．６ｍＬ）を順次加えた。アルゴン雰囲気下、８０℃にて３日撹拌した。反応液を濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０／１から５／１ ｖ／ｖ）、無色油状の目的化合物を１．０５ｇ、収率６６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
次に、上記４−アダマンチル−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−プロポキシベンジル）ベンズアミド（１．０１ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を混合し−７８℃に冷却した。次にＴｉＣｌ４（１．０ｍＬ）、ＣＨＣｌ２ＯＣＨ３（０．３ｍＬ）を順次加え同温度で３０分撹拌した。室温に戻しさらに３時間撹拌した。反応液は２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１ ｖ／ｖ）、無色粉末の目的化合物（〔化３６〕の化合物）を１．０２ｇ、収率６２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，１４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ４６８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
〔化３６〕の合成と同様にして、式（ＩＩ）の化合物の１つである４−アダマンチル−Ｎ−（５−ホルミル−２−プロポキシベンジル）ベンズアミド（〔化４０〕の化合物）の合成も行った。
【化４０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，１４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ４３２ Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３
【００７５】
メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパノアートの合成
【化４１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下、ホスホノ酢酸トリメチル（０．４３ｍＬ，２．７ ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。次に２−フルオロベンジルブロミド（０．３２ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、室温で１９時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）中にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ ｖ／ｖ）で精製し、０．６６ｇ（８６％）の表題化合物を無色油状物質として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ２９１ Ｃ１２Ｈ１６ＦＯ５Ｐ
【００７６】
メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアートの合成
【化４２】
〔化４１〕の化合物と同様にして、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ２９１ Ｃ１２Ｈ１６ＦＯ５Ｐ
【００７７】
メチル ２−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）アクリラートの合成
【化４３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下、化合物メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパノアート（〔化４１〕の化合物）（０．３０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、３０分撹拌した。次にアルデヒド誘導体（〔化４０〕の化合物）（０．４５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）中にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を飽和食塩水で、洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ ｖ／ｖ）で精製し、０．４２ｇ（６９％）の表題化合物を無色油状物質として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９７ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００７８】
メチル （２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノアートの合成
【化４４】
メチル ２−（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）アクリラート（０．４２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ） の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（５０ｍｇ）を加え、室温、２００−３００ｋＰａ水素加圧化２時間水素添加した。触媒をセライトで濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ ｖ／ｖ）で精製し、０．３７ｇ（８９％）の表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，４Ｈ），２，７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７０（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９８ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００７９】
（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸（〔化３５〕の化合物）の最終合成過程
上記合成のメチル （２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノアート（０．３７ｇ，０．６２ｍｍｏｌ） のエタノール溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．１ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し１０％塩酸を溶液がｐＨ１になるまで加え撹拌後析出した固体を吸引濾過した。得られた固体を酢酸エチルで溶かし無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ ｖ／ｖ）で精製し、０．３２ｇ（８９％） の表題化合物（〔実施例７〕の目的化合物）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．１５８−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ （ＦＡＢ， Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８４ Ｃ３７Ｈ４２ＮＯ４Ｆ
【００８０】
〔実施例８〕（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸〔化４５〕の合成例
【化４５】
【００８１】
メチル ２−（３−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）アクリラートの合成
【化４６】
〔化４３〕の合成操作と同様にして、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９７ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００８２】
メチル （３−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノアートの合成
【化４７】
〔化４４〕の合成操作と同様にして、表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９８ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００８３】
次に、実施例７の化合物と同様にして、実施例８の化合物（〔化４５〕）を得た。
ｍ．ｐ．２０１−２０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８４ Ｃ３７Ｈ４２ＦＮＯ４
【００８４】
〔実施例９〕（４−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸（〔化４８〕の化合物）の合成例
【化４８】
【００８５】
メチル−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパノアートの合成
【化４９】
〔化４７〕の合成操作と同様にして、表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５９８ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮＯ４
【００８６】
次に、実施例７の化合物と同様にして、実施例９の化合物（〔化４８〕）を得た。
ｍ．ｐ．１６７−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ ２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ （ＦＡＢ，（Ｍ＋Ｈ）＋） ｍ／ｚ ５８４ Ｃ３７Ｈ４２ＮＯ４Ｆ
【００８７】
〔実施例１０〕２−ベンジル−３−（２−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５０】
実施例７と同様の操作により、実施例１０の化合物（〔化５０〕）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１４Ｈ）， １．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ６０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
〔実施例１１〕２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸の合成例
【化５１】
実施例７の同様の操作により、実施例１１の化合物（〔化５１〕）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ）， ２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，１６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ６１６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
〔実施例１２〕２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸の合成例
【化５２】
実施例７と同様の操作により、実施例１２の化合物（〔化５２〕）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．５４（ｍ，１８Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ （ＦＡＢ） ６３０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
〔実施例１３〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸の合成例
【化５３】
実施例１と同様の操作により、実施例１３の化合物〔化５３〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９１】
〔実施例１４〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（チオフェン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸の合成例
【化５４】
実施例１と同様の操作により、実施例１４の化合物〔化５４〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９２】
〔実施例１５〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５５】
実施例１と同様の操作により、実施例１５の化合物〔化５５〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９３】
〔実施例１６〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５６】
実施例１と同様の操作により、実施例１６の化合物〔化５６〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，８Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９４】
〔実施例１７〕 （Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（３’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５７】
実施例１と同様の操作により、実施例１７の化合物〔化５７〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９５】
〔実施例１８〕（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’６’フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５８】
実施例１と同様の操作により、実施例１８の化合物〔化５８〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９
（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９６】
〔実施例１９〕 （Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（２’−メチルビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化５９】
実施例１と同様の操作により、実施例１９の化合物〔化５９〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９７】
〔実施例２０〕 （Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（ビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸の合成例
【化６０】
実施例１と同様の操作により、実施例２０の化合物〔化６０〕を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【００９８】
〔実験例〕
１．本発明の化合物のＰＰＡＲγアゴニスト活性の測定
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イ−グル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、酵母の転写因子（ＧＡＬ４）のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲの各サブタイプ（α、δ、γ）のリガンド結合領域との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド、さらに内部標準用のβガラクトシダーゼプラスミドをリン酸カルシウム法にて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後、被検化合物を添加して１６時間後にルシフェラ−ゼ活性ならびにβガラクトシダーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
上記方法により測定したＰＰＡＲ（実施例１〜１２）に対するＥＣ５０の値を表１に示す。
【表１】
【００９９】
また、一般式（Ｉ）のＲ１をアダマンチル基以外の置換基にして、水溶性の向上を試みた（実施例１３〜２０）。この結果を表２に示す。
【表２】
【０１００】
表１に示すように、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγに選択的に作用するアゴニスト活性を有する。これらのＥＣ５０は、同様の方法で測定した既知のＰＰＡＲγ選択的なアゴニストであるロシグリタゾン（ＥＣ５０＝４３ｎＭ）やＰＰＡＲのパンアゴニストであるＴＩＰＰ７０３（（Ｓ）−２−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）ブタン酸、ＥＣ５０＝３７ｎＭ；Bioorg Med Chem Lett. 2008, 18(3), 1110-1115に記載の化合物番号１２）と比較しても、同等以上の値を示しており、良好なＰＰＡＲγ選択的アゴニストであることが明らかとなった。
また、一般式（Ｉ）のＲ１をアダマンチル基以外の置換基にすると、ＥＣ５０は、若干悪くなるものもあるが、水溶性は、Ｒ１がアダマンチル基である化合物（例えば、実施例１の化合物）に比較して、改善されている。特に、実施例１３、１５及び１８の化合物は、実施例１の化合物よりも水溶性が向上し、かつ、ＥＣ５０の値についても、既知のＰＰＡＲγ選択的なアゴニストであるロシグリタゾンと同等以上の値を示している。
【０１０１】
２．ＰＰＡＲγアゴニストの癌細胞への影響
次に、本発明の化合物が癌細胞に及ぼす影響について検討を行った。本実施例では、典型的なスキルス胃癌の臨床経過を呈するスキルス胃癌細胞株ＯＣＵＭ−２ＭＤ３（大阪市立大学医学部の八代正和先生から供与を受けた）を使用して実験を行った。また、正常細胞に対する化合物の影響をみるために、正常細胞株であるＯＵＭＳ−２４（Bai L, et al., Int J Cancer. 1993 ; 53: 451-456）を使用して実験を行った。
ＯＣＵＭ−２ＭＤ３又はＯＵＭＳ−２４を６ウェルプレートに１．５×１０４細胞／ウェル（培地：ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ）となるように播き、翌日（Ｄａｙ１）、本発明の化合物（実施例１の化合物、実施例１３の化合物及び実施例１５の化合物）、トログリタゾン及びＤＭＳＯのみで処理を行い、４日目（Ｄａｙ４）に化合物を含む培地で培地交換を行い、５日目（Ｄａｙ５）に細胞数の計測を行った（５視野にて計測を行った）。また、アポトーシス細胞の割合は、（トリパンブルー染色細胞数）／（総細胞数）により算出した。
図１に実施例１の化合物によるアポトーシスの誘導効果及び細胞増殖抑制効果に関する計測結果を示す。実施例１の化合物を、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ及び１００μＭとなるように添加し、コントロールとしてトログリタゾンを１０μＭ及び１００μＭとなるように添加した。トログリタゾンが１００μＭで活性（アポトーシス誘導活性及び細胞増殖抑制活性）を示すのに対し、実施例１の化合物はその１／１０である１０μＭでアポトーシス誘導効果及び細胞増殖抑制効果を示した。
【０１０２】
次に、癌細胞ではない正常な細胞に対し、本発明の化合物が与える影響について検討を行った。図２は、本発明の化合物（実施例１の化合物、実施例１３の化合物及び実施例１５の化合物）のスキルス胃癌細胞（ＯＣＵＭ−２ＭＤ）及び正常細胞（ＯＵＭＳ−２４）に対するアポトーシス誘導効果について、検討を行った結果である。実施例１の化合物については、その濃度依存的にＯＣＵＭ−２ＭＤのアポトーシスを誘導したのに対し、ＯＵＭＳ−２４については、少なくとも１０μＭまでは、アポトーシスを誘導しなかった。一方、実施例１３及び実施例１５の化合物については、１００μＭにおいても、ＯＣＵＭ−２ＭＤに選択的にアポトーシスを誘導した。
以上の結果から、本発明の化合物は、トログリタゾンよりも低用量で癌細胞に対する増殖抑制効果を示し（図１）、かつ、正常細胞の増殖にはほとんど影響を与えない（図２）ことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲγのアゴニストの活性を有する。従って、これらの化合物を有効成分として含有する医薬は、ＰＰＡＲγの活性異常に起因する疾患の治療等に効果を発揮することが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物。
【化１】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、ｎは０から１０の整数を表す］
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）で表されるＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【化２】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、ｎは０から１０の整数を表す］
【請求項３】
Ｒ１がアダマンチル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基、２−チエニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基のいずれかである請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子又はフッ素原子である請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項５】
Ｒ３がプロピル基である請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項６】
Ｒ４が水素原子又はフッ素原子である請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項７】
Ｒ５が無置換フェニル基又はフルオロフェニル基である請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
（３−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
（４−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
２−ベンジル−３−（２−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸、
２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（チオフェン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｒ）− ２−ベンジル−３− （３−（（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル） プロパン酸、
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル） プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（３’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル） プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’６’ジフルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル） プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（２’−メチルビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（ビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
のいずれかである請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項９】
請求項２乃至８のいずれかに記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含むＰＰＡＲγ転写活性化剤。
【請求項１０】
請求項２乃至８のいずれかに記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含む抗癌剤。
【請求項１１】
下記一般式（ＩＩ）で表される、一般式（Ｉ）の化合物合成のための中間体化合物。
【化３】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基を表す］
【請求項１２】
下記一般式（ＩＩＩ）で表される、一般式（Ｉ）の化合物合成のための中間体化合物。
【化４】
［式中、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、Ｐは、不斉補助基又は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、ｎは０から１０の整数を表す］
【請求項１３】
一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いた、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬学上許容される塩又は水和物。
【化１】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、ｎは０から１０の整数を表す］
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）で表されるＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【化２】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、ｎは０から１０の整数を表す］
【請求項３】
Ｒ１がアダマンチル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基、２−チエニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基のいずれかである請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子又はフッ素原子である請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項５】
Ｒ３がプロピル基である請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項６】
Ｒ４が水素原子又はフッ素原子である請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項７】
Ｒ５が無置換フェニル基又はフルオロフェニル基である請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−フェニルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−（４−プロポキシ−３−（（（４−アダマンタンチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
（Ｓ）−２−（（３−（（（４−（１−アダマンチル）ベンゾイル）アミノ）メチル）−４−プロポキシフェニル）メチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
（２−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
（３−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
（４−フルオロベンジル）−３−（３−（（４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
２−ベンジル−３−（２−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−アダマンチルベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸、
２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸、
２−（２−フルオロ−５−（（４−アダマンチル−２−フルオロベンズアミド）メチル）−４−プロポキシベンジル）−４−フェニルブタン酸、
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−プロポキシ−３−（（４−（チオフェン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｒ）− ２−ベンジル−３− （３−（（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）−４−プロポキシフェニル） プロパン酸、
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル） プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（３’−フルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル） プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（（２’６’ジフルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル） プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（２’−メチルビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−（３−（ビフェニル−４−イルカルボキサミド）メチル）−４−プロポキシフェニル）プロパン酸
のいずれかである請求項２に記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニスト。
【請求項９】
請求項２乃至８のいずれかに記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含むＰＰＡＲγ転写活性化剤。
【請求項１０】
請求項２乃至８のいずれかに記載のＰＰＡＲγに選択的なアゴニストを含む抗癌剤。
【請求項１１】
下記一般式（ＩＩ）で表される、一般式（Ｉ）の化合物合成のための中間体化合物。
【化３】
［式中、Ｒ１はアダマンチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジン基、アゼピル基若しくはピペラジニル基（置換基は、ハロゲン原子）、あるいは、２−チエニル基、モルホリノ基、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基を表す］
【請求項１２】
下記一般式（ＩＩＩ）で表される、一般式（Ｉ）の化合物合成のための中間体化合物。
【化４】
［式中、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基又はシクロヘキシル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルコキシ基）、Ｐは、不斉補助基又は炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、ｎは０から１０の整数を表す］
【請求項１３】
一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いた、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−４１３３４（Ｐ２０１２−４１３３４Ａ）
【公開日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５６２１６（Ｐ２０１１−１５６２１６）
【出願日】平成２３年７月１５日（２０１１．７．１５）
【出願人】（５０４１４７２４３）国立大学法人 岡山大学 (444)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月１５日（２０１１．７．１５）
【出願人】（５０４１４７２４３）国立大学法人 岡山大学 (444)
【Ｆターム（参考）】
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