新規なヘテロアリールアセトアミド類
本発明は、式（Ｉ）Ｒd−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒe）−Ｒc−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）（式中、Ｒa〜Ｒeは、明細書及び請求の範囲で定義したとおりである）の新規なヘテロアリールアセトアミド類及びその生理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、凝固因子Xaを阻害し、薬として使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化５】
【０００３】
（式中、
Ｒaは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒbは、Ｒb1−Ｒb2であり、
Ｒb1は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、
Ｒb2は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3を形成し、前記ヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン又はＣ1-6アルキルによって置換されており、
Ａは、結合、−Ｏ−又は、１個の−ＣＨ2−が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、及び／又は、もう１個の−ＣＨ2−が場合によっては−ＮＲf−で置き換えられているＣ1-6アルキレンであり、
Ｒb3は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルからなる群より独立して選択される置換基によってモノ又はジ置換されているアミノであるか、あるいは
Ｒb3は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Ｒcは、場合によっては、ハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Ｒdは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリールはヘテロシクリル環に縮合していてもよく、
Ｒeは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒfは、水素又はＣ1-6アルキルである）
の新規なヘテロアリールアセトアミド類ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
さらには、本発明は、上記化合物の製造方法、上記化合物を含有する医薬製剤及び医薬製剤の製造のための上記化合物の使用に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は活性化合物であり、凝固因子Xaを阻害する。その結果、これらの化合物は血液凝固に影響する。したがって、これらの化合物は、血栓の形成を阻害し、血栓性障害、とりわけ動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症の処置及び／又は予防に使用することができる。これらの化合物は、たとえば、冠状又は末梢動脈の経血管冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）又はバイパス移植術後の血栓溶解治療及び再狭窄に伴う急性血管閉塞の処置ならびに長期的血液透析患者における血管アクセス能力の維持において潜在的に利を有する。本発明のXa因子阻害剤は、異なる作用機序を有する抗凝血剤との又は血小板凝集阻害剤との又は血栓溶解剤との併用療法の一部を形成することができる。さらには、これらの化合物は、腫瘍細胞に対して効果を示し、転移を防止する。したがって、抗腫瘍剤としても使用することができる。
【０００６】
血栓の形成を抑制し、関連の疾患を処置するために、以前にも他のXa因子阻害剤が提案されている。しかし、改善された薬理学的性質、たとえば改善された血栓に対する選択性を示す新規なXa因子阻害剤に対する需要はなおも存在する。
【０００７】
本発明は、Xa因子阻害剤である新規な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、凝固因子Xaを予想外に阻害し、また、当該技術で既知の他の化合物に比べて改善された薬理学的性質を示す。
【０００８】
断りない限り、以下の定義は、本明細書で本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明し、画定するために記すものである。
【０００９】
語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素がより好ましい。
【００１０】
語「Ｃ1-6アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのような基によって例示される。Ｃ1-4アルキルがより好ましい。
【００１１】
語「Ｃ1-6アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐鎖状飽和二価炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンを意味する。
【００１２】
語「ハロＣ1-6アルキル」は、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択される１個以上の同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ1-6アルキルを意味する。ＣＦ3が好ましい。
【００１３】
語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、環炭素３〜７個の飽和一価環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１４】
語「Ｃ1-6アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わさって、基Ｒ’−Ｏ−（Ｒ’はＣ1-6アルキルである）を意味する。
【００１５】
語「Ｃ2-6アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、２〜６個の炭素原子を有する、オレフィン結合を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基、たとえばエテニル、２−プロペニルを意味する。
【００１６】
語「Ｃ2-6アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、２〜６個の炭素原子を有する、三重結合を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニルを意味する。
【００１７】
語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わさって、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。
【００１８】
語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、３〜８個の環原子を有する、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである非芳香族単環式又は二環式基を意味する。
【００１９】
語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わさって、５〜１２個の環原子を有する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるものと理解される単環式又は二環式基を意味する。
【００２０】
語「モノＣ1-6アルキル置換アミノ」及び「ジＣ1-6アルキル置換アミノ」は、単独で又は他の基と組み合わさって、それぞれ−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ’（Ｒ及びＲ’は同じ又は異なるＣ1-6アルキルである）を意味する。
【００２１】
その定義が上記されている化学基の好ましい基は、実施例で具体的に例示される基である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合性の鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸又は有機酸、たとえばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸との塩である。語「薬学的に許容しうる塩」とは、そのような塩をいう。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物はさらに、塩基との塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、たとえばＮａ、Ｋ、Ｃａ及びトリメチルアンモニウム塩である。語「薬学的に許容しうる塩」とは、そのような塩をもいう。上記のような酸付加塩が好ましい。
【００２３】
「場合による」又は「場合によって」は、その後に記載される事象又は状況が起こらなくてもよく、その記載が、事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むということを意味する。たとえば、「場合によってはアルキル基で置換されているアリール基」は、アルキルが存在しなくてもよく、その記載が、アリール基がアルキル基で置換されている状況及びアリール基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００２４】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的又は他の観点からも望まれないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、人間の薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲で使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は１種以上のそのような賦形剤を含む。
【００２５】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順位又は空間中の原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。空間中の原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない互いの鏡像である異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、たとえば炭素原子が４個の異なる基に結合しているならば、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって記述されるか、分子が偏光面を回転させるやり方により、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として存在することもできるし、それらの混合物として存在することもできる。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は一つ以上の不斉中心を有することができる。断りない限り、明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々の鏡像異性体及びそれらの混合物（ラセミ混合物など）の両方を含むことを意図する。立体化学構造の決定及び立体異性体の分割の方法は当該技術で周知である（「Advanced Organic Chemistry」第四版、J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第四章の記載を参照）。
【００２７】
本発明のもっとも広い範囲を先に記載したが、特定の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２８】
ｉ）本発明の好ましい化合物は、Ｒa及びＲbが、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3を形成し、前記ヘテロシクリルが場合によってはハロゲン又はＣ1-6アルキルによって置換されており、Ａ及びＲb3が先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3のヘテロシクリルは、好ましくは、場合によってはハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているピペラジニル又はピペリジニル、特に非置換ピペラジニル又は非置換ピペリジニルである。４位置で−Ａ−Ｒb3に結合しているピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルが特に好ましい。
【００３０】
Ａは、好ましくは、結合又は、１個の−ＣＨ2−が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、及び／又は、もう１個の−ＣＨ2−が場合によっては−ＮＲf−（Ｒfは水素又はＣ1-6アルキルである）で置き換えられているＣ1-6アルキレンである。Ａは、より好ましくは、結合、メチレン、エチレン、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）−、特に結合又は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３１】
Ｒb3は、好ましくは、場合によってはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。Ｒb3としてのヘテロシクリルは、好ましくは、環員原子として窒素を有するもの、たとえばピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はチアゾリジニルであり、前記ヘテロシクリル基は、場合によっては、１個以上の置換基、好ましくはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されており、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００３２】
Ｒb3としてのヘテロシクリルは、より好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１個のＣ1-6アルキルによって置換されている。特に、非置換のピロリジン−１−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルが好ましい。
【００３３】
ii）本発明のもう一つの好ましい化合物は、Ｒaが水素又はＣ1-6アルキルであり、ＲbがＲb1−Ｒb2であり、Ｒb1及びＲb2が先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
Ｒaは好ましくは水素である。
【００３５】
Ｒb1は、好ましくはフェニル又はピリジルであり、前記フェニル及びピリジルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって、好ましくは場合によっては１個のハロゲン原子によって置換されている。Ｒb1は、より好ましくは、場合によっては１個以上の同じ又は異なるハロゲン原子、好ましくは１個のハロゲン原子、特にフッ素によって置換されているフェニルである。
【００３６】
Ｒb2は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル、より好ましくはヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００３７】
Ｒb2として好ましいアリールは、場合によってはＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より選択される１個の置換基によって置換されているフェニルである。
【００３８】
Ｒb2は、より好ましくは、Ｒb1に結合した環員窒素原子を有するヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によってはＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００３９】
Ｒb2として好ましいヘテロアリールは、１個又は２個の窒素原子を環員として有する単環式ヘテロアリール、たとえばピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、好ましくはピリジル又はイミダゾリル、特にピリジルである。好ましくは、前記ヘテロアリールは、窒素原子を介してＲb1に結合しており、非置換であるか、アミノＣ1-6アルキル又はモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキルによって置換されている。そのうえ、好ましくは、前記ヘテロアリールの１個の炭素原子がカルボニル基で置き換えられている。２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルが特に好ましい。
【００４０】
Ｒb2として好ましいヘテロシクリルは、１個の窒素原子及びそれに加えて酸素及び／又は硫黄原子を環員として有する単環式ヘテロシクリル、たとえばモルホリニル、１，１−ジオキソ−チアジアニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、３−オキソモルホリニルである。好ましくは、前記ヘテロシクリルは、窒素原子を介してＲb1に結合しており、非置換である。加えて、好ましくは、Ｒb2としてのヘテロシクリルの１個の炭素原子が、Ｒb1に結合した環員原子に隣接する位置でカルボニル基で置き換えられているか、Ｒb2としてのヘテロシクリルは、Ｒb1に結合した環員原子に隣接する位置で−ＳＯ2−を環員として有している。
【００４１】
iii）本発明のもう一つの好ましい化合物は、Ｒeが水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
iv）本発明のもう一つの好ましい化合物は、Ｒcが、窒素原子及び／又は硫黄原子を環員原子として有する単環式ヘテロアリール、たとえばチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリドニルである式（Ｉ）の化合物である。トリアゾリルが特に好ましい。
【００４３】
ｖ）本発明のもう一つの好ましい化合物は、Ｒdがアリール、好ましくはフェニル又はヘテロアリール、好ましくはチエニル、ピリジルもしくはインドリル、特にチエニルである式（Ｉ）の化合物であり、前記アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されている。
【００４４】
Ｒdとして好ましいアリールは、１個のハロゲン原子、たとえばフッ素、臭素、塩素、好ましくは塩素によって置換されているフェニルである。４−クロロフェニルが特に好ましい。
【００４５】
Ｒdとして好ましいヘテロアリールは、チエニル、ピリジル又はインドリルであり、前記ヘテロアリールは、場合によっては、１個のハロゲン原子、たとえばフッ素、臭素、塩素、好ましくは塩素によって置換されている。５−クロロ−チオフェン−２−イルが特に好ましい。
【００４６】
本発明の特に好ましい化合物は以下の化合物である。
［４−（２−［１，４’］−ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−４−クロロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−｛４−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
３−フルオロ−４−メトキシ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−メトキシ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（２，２−ジメチル−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［（２’−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミド、
（Ｓ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−２’−スルファモイル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
［４−（２−｛４−［２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−４−クロロ−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛［４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛［４−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛［４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。
【００４７】
本発明の化合物は、たとえば、以下に記す一般合成手順によって調製することができる。
【００４８】
一般合成手順
略号
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００４９】
１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ
【００５０】
【化６】
【００５１】
スキーム中のＲa及びＲbは先に定義したとおりである。
【００５２】
出発酸を適当な溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦに溶解し、塩基、たとえばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下において、０℃〜５０℃でアミドカップリング試薬、たとえばＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰで活性化する。１〜２当量の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−エチルアセテートを加えたのち、０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間の反応ののち、対応するアミドが得られる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００５３】
中間体Ｉを適当な溶媒、たとえばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水又はそれらの混合物及び塩基、たとえばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3に溶解することによってその鹸化を実施する。好ましい条件はＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中ＮａＯＨである。
【００５４】
次いで、中間体Ｉの調製で記載したように、中間体IIを第一級もしくは第二級アミン又はアニリンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）とでカップリングする。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡ又はＣＨ2Ｃｌ2、ＴＢＴＵ及びＴＥＡである。
【００５５】
２．チアゾール誘導体の合成：ルートＢ
【００５６】
【化７】
【００５７】
上に示すスキームでは、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり、Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル又はヘテロシクリルであり、ただし、Ｒ2は、Ｒ1が水素又はＣ1-6アルキルである場合のみ、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル又はヘテロシクリルであることができる。Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリルを形成することもできる。Ｒ2としてヘテロシクリルならびにＲ1、Ｒ2及びそれらが結合する窒素原子がいっしょになって形成するヘテロシクリルのいずれも、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００５８】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体IIを１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジンとカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００５９】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体IIの調製で記載したように、中間体IVの鹸化を実施する。好ましい条件はＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨである。
【００６０】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体Ｖを第一級又は第二級アミンとでカップリングする。
【００６１】
好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡ又はＣＨ2Ｃｌ2、ＴＢＴＵ及びＴＥＡである。
【００６２】
３．チアゾール誘導体の合成：ルートＣ
【００６３】
【化８】
【００６４】
スキーム中のＲdは先に定義したとおりである。
【００６５】
出発２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−エチルアセテートを適当な溶媒、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ中、Ｂｏｃ2Ｏと反応させることによってtert−ブチルオキシカルボニル保護アミンに転換する。触媒量のＤＭＡＰのような賦形剤を加えてもよい。０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間の反応ののち、Ｂｏｃ保護された中間体VIIが得られる。好ましい条件はＣＨ2Ｃｌ2及びＤＭＡＰである。
【００６６】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体IIの調製で記載したように、中間体VIIの鹸化を実施する。好ましい条件はＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨである。
【００６７】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体VIIIを１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジンとカップリングさせる。好ましい条件はＣＨ2Ｃｌ2、ＴＢＴＵ及びＴＥＡである。
【００６８】
次いで、溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ中、０〜６０℃で鉱酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＳＯ4又は炭酸で処理することにより、中間体IXの脱保護を実施する。好ましい条件はジオキサン中４Ｎ ＨＣｌである。
【００６９】
次いで、「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体Ｘをアリールカルボン酸Ｒd−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件はＥＤＣｌ、ＤＭＡＰ及びジクロロメタンである。
【００７０】
４．チアゾール誘導体の合成：ルートＤ
【００７１】
【化９】
【００７２】
スキーム中のＲdは先に定義したとおりである。
【００７３】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体VIIIを１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンとカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００７４】
次いで、溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ中、０〜６０℃で鉱酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＳＯ4又は炭酸で処理することにより、中間体XIIの脱保護を実施する。好ましい条件はＨＯＡｃ中ＨＢｒである。
【００７５】
次いで、「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XIIIをアリールカルボン酸Ｒd−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件はＥＤＣｌ、ＤＭＡＰ及びジクロロメタンである。
【００７６】
５．チアゾール誘導体の合成：ルートＥ
【００７７】
【化１０】
【００７８】
スキーム中のＲa及びＲbは先に定義したとおりである。
【００７９】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、出発５−クロロチオフェン−２−カルボン酸を２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−エチルアセテートとカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００８０】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体IIの調製で記載したように、中間体XVの鹸化を実施する。好ましい条件はＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨである。
【００８１】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XVIをアミンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）とカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００８２】
あるいはまた、中間体XVをアニリンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）と直接反応させることもできる。アニリンを溶媒、たとえばトルエン又はジオキサン中、室温でＡｌＭｅ3で予備活性化したのち、高温（通常は９０℃）でエステルXVで処理するとアミドXVIIが得られる。
【００８３】
６．チアゾール誘導体の合成：ルートＦ
【００８４】
【化１１】
【００８５】
上に示すスキームでは、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり、Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル又はヘテロシクリルであり、ただし、Ｒ2は、Ｒ1が水素又はＣ1-6アルキルである場合のみ、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル又はヘテロシクリルであることができる。Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリルを形成することもできる。Ｒ2としてヘテロシクリルならびにＲ1、Ｒ2及びそれらが結合する窒素原子がいっしょになって形成するヘテロシクリルのいずれも、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００８６】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体IIをtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートとカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００８７】
次いで、溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ中、０〜６０℃で鉱酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＳＯ4又は炭酸で処理することにより、中間体XVIIIの脱保護を実施する。好ましい条件はジオキサン中４Ｎ ＨＣｌである。
【００８８】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XIXをグリシン誘導体ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2とカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００８９】
あるいはまた、「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XIXをブロモ酢酸とカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。次いで、得られるα−ブロモ酢酸アミドを、適当な溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、アセトニトリルなど中、有機塩基、たとえばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下において過剰の第一級又は第二級アミンで処理し、−２０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間反応させる。
【００９０】
７．ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール誘導体の合成
【００９１】
【化１２】
【００９２】
スキーム中のＲa、Ｒb及びＲdは先に定義したとおりである。Ｘ及びＹは、両方がＣＨであるか、両方がＮであるか、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ’はメチル又はエチルである。
【００９３】
出発ヘテロシクリルを、適当な溶媒、たとえばＤＭＦ中、塩基、たとえばＮａＨ又はＫＯｔＢｕで脱プロトン化する。あるいはまた、ＭｅＯＨ中ＫＯＨの組み合わせを使用することもできる。アニオンを、０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間、適当なアルキル化剤、たとえばヨード酢酸エチル、ブロモ酢酸エチル又はクロロ酢酸メチルと反応させる。
【００９４】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XXIIをアリールカルボン酸Ｒd−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件はジクロロメタン、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ及びＴＥＡである。
【００９５】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体IIの調製で記載したように、中間体XXIIIの鹸化を実施する。好ましい条件はＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨである。
【００９６】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XXIVをアミンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）とカップリングさせると、アミドXXVが得られる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡ又はＭｅＣＮ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＩＰＥＡである。
【００９７】
あるいはまた、中間体XXIIIをアニリンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）と直接反応させることもできる。アニリンを溶媒、たとえばトルエン又はジオキサン中、室温でＡｌＭｅ3で予備活性化したのち、高温（通常は９０℃）でエステルXXIIIで処理するとアミドXXVが得られる。
【００９８】
８．ピリドン誘導体の合成
【００９９】
【化１３】
【０１００】
スキーム中のＲa、Ｒb及びＲdは先に定義したとおりである。
【０１０１】
ブロモ酢酸臭化物を、溶媒、たとえばＴＨＦ、アセトニトリル又はＣＨ2Ｃｌ2中、有機塩基、たとえばトリエチルアミン又はＤＩＰＥＡの存在において、０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間、アミンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）と反応させる。
【０１０２】
３−ニトロ−ピリドンを適当な溶媒、たとえばＤＭＦ中、塩基、たとえばＮａＨ又はＫＯｔＢｕで脱プロトン化する。アニオンを、０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間、臭化物XXVIと反応させる。
【０１０３】
そして、中間体XXVIIのニトロ基を、好ましくは酢酸中、亜鉛によって還元する。
【０１０４】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XXVIIIをアリール酢酸Ｒd−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件はＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ及びＤＭＦである。
【０１０５】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は活性化合物であり、凝固因子Xaを阻害する。その結果、これらの化合物は、この因子によって誘発される血小板活性化及び血漿血凝固の両方に影響する。したがって、これらの化合物は、血栓の形成を阻害し、血栓性障害、とりわけ動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症の処置及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物はまた、たとえば、冠状又は末梢動脈の経血管冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）又はバイパス移植術後の血栓溶解治療及び再狭窄に伴う急性血管閉塞の処置ならびに長期的血液透析患者における血管アクセス能力の維持にも使用することができる。本発明のXa因子阻害剤は、異なる作用機序を有する抗凝血剤との又は血小板凝集阻害剤との又は血栓溶解剤との併用療法の一部を形成することができる。さらには、これらの化合物は、腫瘍細胞に対して効果を示し、転移を防止する。したがって、抗腫瘍剤としても使用することができる。
【０１０６】
血栓性障害、とりわけ動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は処置が好ましい適応である。
【０１０７】
したがって、本発明はまた、先に定義した化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
同様に、本発明は、治療有効物質として、特に凝固因子Xaに関連する疾病の処置及び／又は予防のための治療有効物質として、とりわけ血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍の処置及び／又は予防のための治療有効物質として使用するための上記化合物を包含する。
【０１０９】
もう一つの好ましい実施態様で、本発明は、凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防処置、特に、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための方法であって、先に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１１０】
本発明はまた、凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防処置、特に、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、先に定義した化合物の使用を包含する。
【０１１１】
本発明はまた、凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防処置、特に、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための薬を調製するための、上記化合物の使用に関する。このような薬は上記化合物を含む。
【０１１２】
本発明の化合物による凝固因子Xaの阻害は、本明細書中、後で記載する色素産生ペプチド基質検定法を援用して実証することができる。
【０１１３】
Xa因子活性は、マイクロタイタプレート中、１５０μlの最終量で、以下の条件を使用して分光測光学的に計測した。色素産生基質S-2222（Chrmogenix社、Molndal、スウェーデン）を２００nMで使用してヒトXa因子（Enzyme Research Laboratories）の阻害を３nMの酵素濃度で試験した。酵素及び基質の反応速度は時間及び酵素濃度の両方とで線形であった。阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、１００μMまでの種々の濃度で試験した。ＨＥＰＥＳ １００mM、ＮａＣｌ １４０mM、PEG6000 ０．１％及びTween 80 ０．０２％からなるpH７．８のＨＮＰＴ緩衝液を使用して阻害剤を希釈した。続いて、４０５nmで、室温で５分間、ヒトXa因子によるS-2222の開裂が起こった。７個のタイムポイント（１分）への線形回帰当てはめの傾きからオートリーダによって反応の速度を決定した。各阻害剤濃度の初期速度を線形段階の少なくとも４個のタイムポイントの傾きによって線形回帰当てはめによって決定した（mＯＤ／min2）。先に決定したＩＣ50及び各Ｋmに基づき、Cheng及びPrusoff［Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitort that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］にしたがって見かけ解離定数Ｋiを計算した（Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｓ／Ｋm））。使用した基質のＫmは、０．５〜１５×Ｋmの範囲の少なくとも五つの基質濃度を用いる試験条件下で決定した。［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57］。Eadie［Eadie G. S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］にしたがって、S-2222のＫmは６１３μMに達した。
【０１１４】
そのうえ、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験で低分子量物質の活性を特性決定することができる。物質を、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製したのち、同じ溶媒で所望の希釈度まで補充する。その後、ヒト血漿０．２５ml（１／１０容量の１０８mMクエン酸Ｎａで抗凝固された全血から採取）を計器固有サンプル容器に入れた。次いで、各場合、物質連続希釈の各希釈物５μlを、用意された血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を３７℃で２分間インキュベートした。その後、計測容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlをピペットによって半自動装置（ACL、Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）に移した。Dade（登録商標）Innovin（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と合わせた組換えヒト組織因子、Dade Behring社、Cat. B4212-50）０．１mlの添加によって凝固反応を開始させた。フィブリン架橋に至るまでの時間をACLから光学的に測定した。データを指数回帰に当てはめることにより（XLfit）、ＰＴ凝固時間の倍増を生じさせた阻害剤濃度を決定した。
【０１１５】
本発明の化合物はさらに、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）によって特性決定することができる。この凝固試験は、たとえば、ACL 300 Coagulation System（Instrument Laboratory）自動アナライザ上で実施することができる。物質を、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製したのち、同じ溶媒で所望の希釈度まで補充する。Dade（登録商標）Actin（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（１．０×10-4Mエラグ酸中精製ダイズホスファチド、安定剤及び防腐剤、Dade Behring社、Cat. B4218-100）を用いて試験を実施する。その後、ヒト血漿の０．２５mlアリコート（１／１０容量の１０８mMクエン酸Ｎａで抗凝固された全血から採取）を少なくとも六つの濃度の試験化合物５μlでスパイクする。溶媒中１／５０容量の阻害剤を含有する４℃の血漿５０μlをDade（登録商標）Actin（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬５０μlとともに水中３７℃で３分間インキュベートし、次いで、３７℃の水中５０μl ＣａＣｌ２．２Ｈ2Ｏ ２５mMを加えた。フィブリン架橋に至るまでの時間をACLから光学的に決定した。データを指数回帰に当てはめることにより（XLfit）、ＡＰＴＴ凝固時間の倍増を生じさせた阻害剤濃度を決定した。
【０１１６】
本発明の活性化合物のKi値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMに達する。ＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達する。ａＰＴＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達する。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】
式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、薬として、たとえば、経腸、非経口又は局所投与のための医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することもできるし、たとえば坐剤の形態で直腸投与することもできるし、たとえば注射溶液又は懸濁液又は輸液の形態で非経口投与することもできるし、軟膏、クリーム又はオイルの形態で局所投与することもできる。経口投与が好ましい。
【０１１９】
医薬製剤の製造は、当業者が精通しているやり方で、場合によっては他の治療的に貴重な物質と組み合わせて、前記式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を適当な非毒性で不活性の治療的に適合性の固体又は液体担体材料及び所望により通常の医薬品補助剤とともにガレヌス投与形態にすることによって実施することができる。
【０１２０】
適当な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。したがって、たとえば、錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチンカプセルの場合には、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体材料は、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである（しかし、有効成分の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合には担体は不要であるかもしれない）。溶液及びシロップの製造に適した担体材料は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液に適した担体材料は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体材料は、たとえば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２１】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤・乳化剤、稠度改善剤、香り改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤及び酸化防止剤が医薬品補助剤として考えられる。
【０１２２】
式Ｉの化合物の投与量は、抑制される疾病、患者の年齢及び個人の状態ならびに投与形態に依存して、広い範囲で変化することができ、当然、各特定の場合で個人の必要性に適合される。成人患者の場合、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考えられる。疾病の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに依存して、化合物は、１日１回〜数回の用量単位、たとえば１〜３用量単位で投与することができる。
【０１２３】
医薬製剤は、式Ｉの化合物を、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１２４】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。しかし、本発明の範囲をいかなるふうにも限定することを意図しない。
【０１２５】
実施例
一般手順
一般手順Ａ：ＢＯＰをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
ＤＭＦ中、酸（１当量）の攪拌溶液に、アミン（１．２〜２当量）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３〜４当量）及びＢＯＰ試薬（１．２〜１．５当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３〜２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）又は結晶化によって精製した。
【０１２６】
一般手順Ｂ：ＢＯＰ−Ｃｌをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
ＭｅＣＮ中、酸（１当量）の攪拌溶液に、アミン（１．１当量）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３当量）及びＢＯＰ−Ｃｌ（１．０５〜２当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３〜２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１２７】
一般手順Ｃ：ＴＢＴＵをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
ジクロロメタン中、酸（１当量）の攪拌溶液に、アミン（１．２当量）、トリエチルアミン（２当量）及びＴＢＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３〜２４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１２８】
一般手順Ｄ：ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
ジクロロメタン／ＤＭＦ３：１中アミン（１当量）の攪拌溶液に、酸（１．２当量）、トリエチルアミン（２当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）及びＥＤＣＩ（２当量）を加えた。次いで、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２４〜９６時間攪拌したのち、蒸発乾固した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ中に捕集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１で数回抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１２９】
一般手順Ｅ：カルボン酸エステルから対応するカルボン酸への加水分解
出発エステル（１当量）をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ１：１又はＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ１：１に溶解して５〜１０％溶液を得、それを０℃で固形ＮａＯＨ（３当量）で処理した。反応混合物を室温で２〜２４時間攪拌した。ＥｔＯＨを真空状態で除去した。残る水溶液をジエチルエーテルで洗浄したのち、３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。場合によっては、酸性化によって生成物が沈殿した。この場合、固体をろ別し、高真空状態で乾燥させた。沈殿が起こらなかったならば、酸性の水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄したのち、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。生成物を結晶化又はクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１３０】
一般手順Ｆ：ＡｌＭｅ3活性化を使用するカルボン酸エステルからアリールアミドへの転換
出発アニリン（１．２〜４当量）をトルエン又はジオキサンに溶解して５〜１０％溶液を得、それを、アルゴン雰囲気下、室温で、ヘプタン中ＡｌＭｅ3（１．２〜４当量）で処理した。反応混合物を室温で９０分間攪拌した。次いで、エステル（１当量）を加えた。温度を９０°に上げた。攪拌を３〜５時間継続した。反応混合物を室温まで冷ましたのち、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に捕集し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。生成物を結晶化又はクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１３１】
実施例１
１．１ 一般手順Ａを使用して、４−クロロ安息香酸と２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−酢酸エチルをカップリングさせて、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ３２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３２】
【化１４】
【０１３３】
１．２ 一般手順Ｅを使用して、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルを加水分解して、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸を得た。無色の固体。ＭＳ ２９５．５（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１３４】
【化１５】
【０１３５】
１．３ 一般手順Ａを使用して、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸を、４−ピペリジノピペリジンとカップリングさせて、［４−（２−［１，４’］−ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−４−クロロ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ ４４７（［Ｍ］）
【０１３６】
【化１６】
【０１３７】
実施例２
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−ベンジル−ピペラジンとカップリングさせて、Ｎ−｛４−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。橙色の固体。ＭＳ ４５５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３８】
【化１７】
【０１３９】
実施例３
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、（１−シクロヘキシル−メチル）ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。無色の無定形の固体。ＭＳ ４６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４０】
【化１８】
【０１４１】
実施例４
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（２−［４−モルホリノ］−エチル）−ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。無色の無定形の固体。ＭＳ ４７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４２】
【化１９】
【０１４３】
実施例５
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４４】
【化２０】
【０１４５】
実施例６
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−シクロペンチル−ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−｛４−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４６】
【化２１】
【０１４７】
実施例７
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（４−モルホリド）−２−ピペラジノエタノンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。無定形のオフホワイトの固体。ＭＳ ４９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４８】
【化２２】
【０１４９】
実施例８
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、ピペラジノ−酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。無定形の白色固体。ＭＳ ４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５０】
【化２３】
【０１５１】
実施例９
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｂを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５２】
【化２４】
【０１５３】
実施例１０
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４’−アミノ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（CAS 209919-51-7、B.-Y. Zhu ら、特許出願WO.2000071515に従って調製）とカップリングさせて、Ｎ−｛４−［（２’−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の無定形の固体。ＭＳ ６０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５４】
【化２５】
【０１５５】
ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ３：１ ８ml中のＮ−｛４−［（２’−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミド１６３mgの溶液を、−１０℃まで冷却した。ＨＣｌガス流を、撹拌した溶液に１０分間通した。反応混合物を一晩４℃に保ち、次に濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより２０分で精製して、４−クロロ−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−２’−スルファモイル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド１１２mgを白色の固体として得た。ＭＳ ５４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５６】
【化２６】
【０１５７】
実施例１１
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５８】
【化２７】
【０１５９】
実施例１２
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（CAS 209959-31-9）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の固体。ＭＳ ５２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６０】
【化２８】
【０１６１】
実施例１３
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、３−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２−オキサゾリジノン塩酸塩（CAS 52548-39-7）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の無定形の固体。ＭＳ ４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６２】
【化２９】
【０１６３】
実施例１４
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、フェニル−ピペラジン−１−イル−メタノン（CAS 13754-38-6）とカップリングさせて、Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の固体。ＭＳ ４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
実施例１５
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、２−（ピペラジノ）−２−チアゾリン二塩酸塩とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の固体。ＭＳ ４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６６】
【化３１】
【０１６７】
実施例１６
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン二塩酸塩（CAS 313490-36-7）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の無定形の固体。ＭＳ ４５７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６８】
【化３２】
【０１６９】
実施例１７
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン（CAS 218301-68-9、US 02/38168に従って調製）とカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛［４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５１１．４（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】
実施例１８
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）とカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７２】
【化３４】
【０１７３】
実施例１９
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−フェニルアミン塩酸塩（CAS 37441-49-9）とカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛［４−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。黄色の固体。ＭＳ ５０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７４】
【化３５】
【０１７５】
実施例２０
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニルアミン塩酸塩（CAS 90556-91-5）とカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛［４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７６】
【化３６】
【０１７７】
実施例２１
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。白色の固体。ＭＳ ４６２：４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７８】
【化３７】
【０１７９】
実施例２２
２２．１ 一般手順Ａを使用して、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジンとカップリングさせて、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７３．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０１８０】
【化３８】
【０１８１】
２２．２ 一般手順Ｅを使用して、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸に加水分解した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８２】
【化３９】
【０１８３】
２２．３ 一般手順Ａを使用して、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸を、１−メチルピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８４】
【化４０】
【０１８５】
実施例２３
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、４−アミノ−１−メチルピペリジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８６】
【化４１】
【０１８７】
実施例２４
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、３−ジメチルアミノピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５１９．５（［Ｍ］）
【０１８８】
【化４２】
【０１８９】
実施例２５
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、３−ピロリジノールとカップリングさせて、４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４９２．３（［Ｍ］）
【０１９０】
【化４３】
【０１９１】
実施例２６
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、（Ｒ）−（−）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５０６．４（［Ｍ］）
【０１９２】
【化４４】
【０１９３】
実施例２７
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、（Ｓ）−（＋）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５０６．４（［Ｍ］）
【０１９４】
【化４５】
【０１９５】
実施例２８
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、２，２−ジメチルチアゾリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（２，２−ジメチル−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５２２．０（［Ｍ］）
【０１９６】
【化４６】
【０１９７】
実施例２９
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＭｅ2とカップリングさせて、（Ｓ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５４７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９８】
【化４７】
【０１９９】
実施例３０
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、ノルトロピンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（ｌＳ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２００】
【化４８】
【０２０１】
実施例３１
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、（Ｒ）−３−エトキシピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ５４２．２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０２０２】
【化４９】
【０２０３】
実施例３２
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、カップリング試薬としてＴＢＴＵの代わりにＰｙＢＯＰを用いてチアゾリジンとカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０４】
【化５０】
【０２０５】
実施例３３
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンとカップリングさせて、｛ｌ−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０６】
【化５１】
【０２０７】
ＭｅＯＨ ２ml中の｛１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル１８０mgの溶液を、０℃まで冷却し、次にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ １．５mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液５mlに取り、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を４Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２にし、ＥｔＯＡｃで、次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ８５：１５の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより２０分で精製して、［４−（２−｛４−［２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−４−クロロ−ベンズアミド２５mgを明黄色の固体として得た。ＭＳ ４９１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０８】
【化５２】
【０２０９】
実施例３４
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５４３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１０】
【化５３】
【０２１１】
実施例３５
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＨＭｅとカップリングさせて、（Ｓ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１２】
【化５４】
【０２１３】
実施例３６
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、（ＲＳ）−３−（メチルスルホニル）ピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１４】
【化５５】
【０２１５】
実施例３７
３７．１ ＣＨ2Ｃｌ2 ２００ml中の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−酢酸エチル３０ｇの溶液を、ＤＭＡＰ ２．９ｇでアルゴン雰囲気下にて０℃で処理した。次にＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中のＢｏｃ2Ｏ ３８．９ｇの溶液を、３０分間滴下した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を５％ＫＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、粗生成物が褐色の粘性油状物として残った。生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：２を使用するシリカのクロマトグラフィーにより単離して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル４０．５ｇを橙色の粘性油状物として得た。ＭＳ ２８７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１６】
【化５６】
【０２１７】
３７．２ 一般手順Ｅを使用して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸に加水分解した。無色の結晶質固体。ＭＳ ２５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１８】
【化５７】
【０２１９】
３７．３ 一般手順Ｃを使用して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸を、１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジンとカップリングさせて、（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ４６０．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０２２０】
【化５８】
【０２２１】
３７．４ 実施例３３と同様に、（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを得た。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ３３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２２】
【化５９】
【０２２３】
３７．５ 一般手順Ｄを使用して、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の無定形の固体。ＭＳ ４８２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２４】
【化６０】
【０２２５】
実施例３８
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ５２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２６】
【化６１】
【０２２７】
実施例３９
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２８】
【化６２】
【０２２９】
実施例４０
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、ピペロニル酸とカップリングさせて、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３０】
【化６３】
【０２３１】
実施例４１
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、インドール−６−カルボン酸とカップリングさせて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３２】
【化６４】
【０２３３】
実施例４２
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、４−クロロ−３−フルオロカルボン酸とカップリングさせて、４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４９４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３４】
【化６５】
【０２３５】
実施例４３
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、３−フルオロ−４−メトキシカルボン酸とカップリングさせて、３−フルオロ−４−メトキシ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３６】
【化６６】
【０２３７】
実施例４４
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、ｐ−アニス酸とカップリングさせて、４−メトキシ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３８】
【化６７】
【０２３９】
実施例４５
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４７７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４０】
【化６８】
【０２４１】
実施例４６
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸とカップリングさせて、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５０６．５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０２４２】
【化６９】
【０２４３】
実施例４７
４７．１ 一般手順Ｃを使用して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸（実施例３７．２）を、１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンとカップリングさせて、（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ ４２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４４】
【化７０】
【０２４５】
４７．２ （４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．９ｇの撹拌した懸濁液に、酢酸中の３３％ＨＢｒ ４０mlを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を冷凍庫に一晩放置した。次にそれを濃縮し、オフホワイトの固体が残り、それをＥｔ2Ｏ ５０mlに懸濁し、粉砕し、室温で３時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩５．６ｇを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４６】
【化７１】
【０２４７】
４７．３ 一般手順Ｄを使用して、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩を、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ５１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４８】
【化７２】
【０２４９】
実施例４８
実施例４７．３と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩（実施例４７．２）を、一般手順Ｄを使用し、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明橙色の固体。ＭＳ ４６８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５０】
【化７３】
【０２５１】
実施例４９
実施例４７．３と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩（実施例４７．２）を、一般手順Ｄを使用し、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４４８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５２】
【化７４】
【０２５３】
実施例５０
実施例４７．３と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩（実施例４７．２）を、一般手順Ｄを使用し、３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸とカップリングさせて、３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ４７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５４】
【化７５】
【０２５５】
実施例５１
５１．１ 一般手順Ａを使用して、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸と２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルをカップリングさせて、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５６】
【化７６】
【０２５７】
５１．２一般手順Ｆを使用して、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸及び２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５８】
【化７７】
【０２５９】
実施例５２
実施例５１．２と同様に、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例５１．１）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）と反応させて、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６０】
【化７８】
【０２６１】
実施例５３
５３．１ 一般手順Ｅを使用して、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例５１．１）を加水分解して、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３０１．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２６２】
【化７９】
【０２６３】
５３．２ 一般手順Ａを使用して、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸を、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジンとカップリングさせて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の無定形の固体。ＭＳ ４６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６４】
【化８０】
【０２６５】
実施例５４
５４．１ 一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１．１）を、１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルとカップリングさせて、４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６６】
【化８１】
【０２６７】
５４．２ 実施例３３と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ３６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６８】
【化８２】
【０２６９】
５４．３ 一般手順Ａを使用して、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを、（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸（CAS 53934-76-2）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７０】
【化８３】
【０２７１】
実施例５５
５５．１ 一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド（実施例５４．２）を、ブロモ酢酸とカップリングさせて、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−４−クロロ−ベンズアミドを得た。無定形の白色固体。
【０２７２】
【化８４】
【０２７３】
５５．２ ＴＨＦ ５ml中のＮ−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−４−クロロ−ベンズアミド１００mgの撹拌した混合物に、（アミノメチル）シクロヘキサン０．０４ml及びトリエチルアミン０．０９mlを室温で加えた。アルゴン雰囲気にて室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより２０分で精製して、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド１９mgを得た。白色の固体。ＭＳ ５１８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７４】
【化８５】
【０２７５】
実施例５６
実施例５５．２と同様に、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−４−クロロ−ベンズアミドを、ピロリジンと反応させて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ４７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７６】
【化８６】
【０２７７】
実施例５７
５７．１ ＤＭＦ中の３−アミノピラゾール１．６ｇの撹拌し冷却した（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下にてカリウムtert−ブチラートを加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化酢酸エチルを一度に加えた。０℃で２時間撹拌した後、氷浴を取り外し、室温での撹拌を２２時間続けた。混合物を、できる限りＤＭＦを除去するよう濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより４０分で精製して、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル３６６mgを粘性の黄色の油状物として得た。
【０２７８】
【化８７】
【０２７９】
５７．２ 一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ３１４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８０】
【化８８】
【０２８１】
５７．３ 一般手順Ｅを使用して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを加水分解して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ ２８４．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２８２】
【化８９】
【０２８３】
５７．４ 一般手順Ｂに従って、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、 C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８４】
【化９０】
【０２８５】
実施例５８
一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸（実施例５７．３）を、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−ピペラジンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４５１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８６】
【化９１】
【０２８７】
実施例５９
５９．１ 一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例５７．１）を、４−クロロ安息香酸とカップリングさせて、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８８】
【化９２】
【０２８９】
５９．２ 一般手順Ｅを使用して、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルを加水分解して、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸を得た。白色の粉末。ＭＳ ２７８．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２９０】
【化９３】
【０２９１】
５９．３ 一般手順Ｂに従って、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、４−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９２】
【化９４】
【０２９３】
実施例６０
一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用して、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸（実施例５９．２）を、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−ピペラジンと反応させて、４−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９４】
【化９５】
【０２９５】
実施例６１
６１．１ ＤＭＦ ５０ml中の３−アミノ−１，２，４−トリアゾール２．８ｇの撹拌した混合物に、ＮａＨ １．５７ｇをアルゴン雰囲気下にて０℃でゆっくりと加えた。０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化酢酸エチル３．３１mlを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、次にシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル７５０mgを白色の固体として得た。
【０２９６】
【化９６】
【０２９７】
６１．２ 一般手順Ａを使用して、（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９８】
【化９７】
【０２９９】
６１．３ 一般手順Ｅを使用して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを加水分解して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ ２８５．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０３００】
【化９８】
【０３０１】
６１．４ 一般手順Ｂに従って、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０２】
【化９９】
【０３０３】
実施例６２
一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸（実施例６１．３）を、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−ピペラジンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０４】
【化１００】
【０３０５】
実施例６３
６３．１ メタノール１００ml中の５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール８．５ｇ、クロロ酢酸メチル８．８ml及び水酸化カリウム５．８ｇの溶液を、アルゴン雰囲気下にて加熱還流し、１８時間撹拌した。白色の固体をゆっくりと沈殿させた。懸濁液を室温まで冷却した。白色の固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ １００mlに懸濁し、加熱還流した。還流温度で１時間撹拌した後、混合物を熱いうちに濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ １００ml中で再結晶化して、（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル１．８ｇを無色の結晶質固体として得た。
【０３０６】
【化１０１】
【０３０７】
６３．２ 一般手順Ｄを使用して、（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステルを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、｛５−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ３０２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０８】
【化１０２】
【０３０９】
６３．３ 一般手順Ｆを使用して、｛５−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１０】
【化１０３】
【０３１１】
実施例６４
６４．１ ＴＨＦ １５０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）の溶液を、トリエチルアミン５．８ml及び臭化ブロモアセチル３．２mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に臭化ブロモアセチル２．１mlで再度処理した。室温で一晩撹拌した後、固体を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。次にそれをＥｔＯＡｃ １Ｌに溶解し、Ｈ2Ｏ １００mlで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド３．０ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１２】
【化１０４】
【０３１３】
６４．２ ＤＭＦ ２ml中の水素化ナトリウム３４mgの懸濁液を、０℃まで冷却し、２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン１００mgで少量ずつ処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド０．２４４mgで０℃で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド６１mgを明黄色の固体として得た。ＭＳ ３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１４】
【化１０５】
【０３１５】
６４．３ 酢酸１ml中の［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド６０mgの懸濁液を、活性化した亜鉛粉末８２mgで少量ずつ処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＨで注意深く洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配 ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、２−（３−アミノ−２−オキソ−ピリジン−１−イル）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド３９mgをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３５５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１６】
【化１０６】
【０３１７】
６４．４ 一般手順Ａを使用して、２−（３−アミノ−２−オキソ−ピリジン−１−イル）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１８】
【化１０７】
【０３１９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０３２０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０３２１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０３２２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３２３】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射剤用水 １．０mlになる量
【０３２４】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３２５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
【０３２６】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３２７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102) １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０３２８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化５】
【０００３】
（式中、
Ｒaは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒbは、Ｒb1−Ｒb2であり、
Ｒb1は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、
Ｒb2は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3を形成し、前記ヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン又はＣ1-6アルキルによって置換されており、
Ａは、結合、−Ｏ−又は、１個の−ＣＨ2−が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、及び／又は、もう１個の−ＣＨ2−が場合によっては−ＮＲf−で置き換えられているＣ1-6アルキレンであり、
Ｒb3は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルからなる群より独立して選択される置換基によってモノ又はジ置換されているアミノであるか、あるいは
Ｒb3は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Ｒcは、場合によっては、ハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Ｒdは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリールはヘテロシクリル環に縮合していてもよく、
Ｒeは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒfは、水素又はＣ1-6アルキルである）
の新規なヘテロアリールアセトアミド類ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
さらには、本発明は、上記化合物の製造方法、上記化合物を含有する医薬製剤及び医薬製剤の製造のための上記化合物の使用に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は活性化合物であり、凝固因子Xaを阻害する。その結果、これらの化合物は血液凝固に影響する。したがって、これらの化合物は、血栓の形成を阻害し、血栓性障害、とりわけ動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症の処置及び／又は予防に使用することができる。これらの化合物は、たとえば、冠状又は末梢動脈の経血管冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）又はバイパス移植術後の血栓溶解治療及び再狭窄に伴う急性血管閉塞の処置ならびに長期的血液透析患者における血管アクセス能力の維持において潜在的に利を有する。本発明のXa因子阻害剤は、異なる作用機序を有する抗凝血剤との又は血小板凝集阻害剤との又は血栓溶解剤との併用療法の一部を形成することができる。さらには、これらの化合物は、腫瘍細胞に対して効果を示し、転移を防止する。したがって、抗腫瘍剤としても使用することができる。
【０００６】
血栓の形成を抑制し、関連の疾患を処置するために、以前にも他のXa因子阻害剤が提案されている。しかし、改善された薬理学的性質、たとえば改善された血栓に対する選択性を示す新規なXa因子阻害剤に対する需要はなおも存在する。
【０００７】
本発明は、Xa因子阻害剤である新規な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、凝固因子Xaを予想外に阻害し、また、当該技術で既知の他の化合物に比べて改善された薬理学的性質を示す。
【０００８】
断りない限り、以下の定義は、本明細書で本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明し、画定するために記すものである。
【０００９】
語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素がより好ましい。
【００１０】
語「Ｃ1-6アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのような基によって例示される。Ｃ1-4アルキルがより好ましい。
【００１１】
語「Ｃ1-6アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐鎖状飽和二価炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンを意味する。
【００１２】
語「ハロＣ1-6アルキル」は、塩素、フッ素及び臭素からなる群より独立して選択される１個以上の同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ1-6アルキルを意味する。ＣＦ3が好ましい。
【００１３】
語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、環炭素３〜７個の飽和一価環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１４】
語「Ｃ1-6アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わさって、基Ｒ’−Ｏ−（Ｒ’はＣ1-6アルキルである）を意味する。
【００１５】
語「Ｃ2-6アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、２〜６個の炭素原子を有する、オレフィン結合を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基、たとえばエテニル、２−プロペニルを意味する。
【００１６】
語「Ｃ2-6アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、２〜６個の炭素原子を有する、三重結合を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニルを意味する。
【００１７】
語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わさって、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。
【００１８】
語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基と組み合わさって、３〜８個の環原子を有する、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである非芳香族単環式又は二環式基を意味する。
【００１９】
語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わさって、５〜１２個の環原子を有する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるものと理解される単環式又は二環式基を意味する。
【００２０】
語「モノＣ1-6アルキル置換アミノ」及び「ジＣ1-6アルキル置換アミノ」は、単独で又は他の基と組み合わさって、それぞれ−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ’（Ｒ及びＲ’は同じ又は異なるＣ1-6アルキルである）を意味する。
【００２１】
その定義が上記されている化学基の好ましい基は、実施例で具体的に例示される基である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合性の鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸又は有機酸、たとえばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸との塩である。語「薬学的に許容しうる塩」とは、そのような塩をいう。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物はさらに、塩基との塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、たとえばＮａ、Ｋ、Ｃａ及びトリメチルアンモニウム塩である。語「薬学的に許容しうる塩」とは、そのような塩をもいう。上記のような酸付加塩が好ましい。
【００２３】
「場合による」又は「場合によって」は、その後に記載される事象又は状況が起こらなくてもよく、その記載が、事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むということを意味する。たとえば、「場合によってはアルキル基で置換されているアリール基」は、アルキルが存在しなくてもよく、その記載が、アリール基がアルキル基で置換されている状況及びアリール基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００２４】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的又は他の観点からも望まれないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、人間の薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲で使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は１種以上のそのような賦形剤を含む。
【００２５】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順位又は空間中の原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。空間中の原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない互いの鏡像である異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、たとえば炭素原子が４個の異なる基に結合しているならば、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって記述されるか、分子が偏光面を回転させるやり方により、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として存在することもできるし、それらの混合物として存在することもできる。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は一つ以上の不斉中心を有することができる。断りない限り、明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々の鏡像異性体及びそれらの混合物（ラセミ混合物など）の両方を含むことを意図する。立体化学構造の決定及び立体異性体の分割の方法は当該技術で周知である（「Advanced Organic Chemistry」第四版、J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第四章の記載を参照）。
【００２７】
本発明のもっとも広い範囲を先に記載したが、特定の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２８】
ｉ）本発明の好ましい化合物は、Ｒa及びＲbが、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3を形成し、前記ヘテロシクリルが場合によってはハロゲン又はＣ1-6アルキルによって置換されており、Ａ及びＲb3が先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3のヘテロシクリルは、好ましくは、場合によってはハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているピペラジニル又はピペリジニル、特に非置換ピペラジニル又は非置換ピペリジニルである。４位置で−Ａ−Ｒb3に結合しているピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルが特に好ましい。
【００３０】
Ａは、好ましくは、結合又は、１個の−ＣＨ2−が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、及び／又は、もう１個の−ＣＨ2−が場合によっては−ＮＲf−（Ｒfは水素又はＣ1-6アルキルである）で置き換えられているＣ1-6アルキレンである。Ａは、より好ましくは、結合、メチレン、エチレン、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）−、特に結合又は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３１】
Ｒb3は、好ましくは、場合によってはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。Ｒb3としてのヘテロシクリルは、好ましくは、環員原子として窒素を有するもの、たとえばピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はチアゾリジニルであり、前記ヘテロシクリル基は、場合によっては、１個以上の置換基、好ましくはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されており、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００３２】
Ｒb3としてのヘテロシクリルは、より好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１個のＣ1-6アルキルによって置換されている。特に、非置換のピロリジン−１−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルが好ましい。
【００３３】
ii）本発明のもう一つの好ましい化合物は、Ｒaが水素又はＣ1-6アルキルであり、ＲbがＲb1−Ｒb2であり、Ｒb1及びＲb2が先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
Ｒaは好ましくは水素である。
【００３５】
Ｒb1は、好ましくはフェニル又はピリジルであり、前記フェニル及びピリジルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって、好ましくは場合によっては１個のハロゲン原子によって置換されている。Ｒb1は、より好ましくは、場合によっては１個以上の同じ又は異なるハロゲン原子、好ましくは１個のハロゲン原子、特にフッ素によって置換されているフェニルである。
【００３６】
Ｒb2は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル、より好ましくはヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００３７】
Ｒb2として好ましいアリールは、場合によってはＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より選択される１個の置換基によって置換されているフェニルである。
【００３８】
Ｒb2は、より好ましくは、Ｒb1に結合した環員窒素原子を有するヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によってはＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００３９】
Ｒb2として好ましいヘテロアリールは、１個又は２個の窒素原子を環員として有する単環式ヘテロアリール、たとえばピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、好ましくはピリジル又はイミダゾリル、特にピリジルである。好ましくは、前記ヘテロアリールは、窒素原子を介してＲb1に結合しており、非置換であるか、アミノＣ1-6アルキル又はモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキルによって置換されている。そのうえ、好ましくは、前記ヘテロアリールの１個の炭素原子がカルボニル基で置き換えられている。２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルが特に好ましい。
【００４０】
Ｒb2として好ましいヘテロシクリルは、１個の窒素原子及びそれに加えて酸素及び／又は硫黄原子を環員として有する単環式ヘテロシクリル、たとえばモルホリニル、１，１−ジオキソ−チアジアニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、３−オキソモルホリニルである。好ましくは、前記ヘテロシクリルは、窒素原子を介してＲb1に結合しており、非置換である。加えて、好ましくは、Ｒb2としてのヘテロシクリルの１個の炭素原子が、Ｒb1に結合した環員原子に隣接する位置でカルボニル基で置き換えられているか、Ｒb2としてのヘテロシクリルは、Ｒb1に結合した環員原子に隣接する位置で−ＳＯ2−を環員として有している。
【００４１】
iii）本発明のもう一つの好ましい化合物は、Ｒeが水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
iv）本発明のもう一つの好ましい化合物は、Ｒcが、窒素原子及び／又は硫黄原子を環員原子として有する単環式ヘテロアリール、たとえばチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリドニルである式（Ｉ）の化合物である。トリアゾリルが特に好ましい。
【００４３】
ｖ）本発明のもう一つの好ましい化合物は、Ｒdがアリール、好ましくはフェニル又はヘテロアリール、好ましくはチエニル、ピリジルもしくはインドリル、特にチエニルである式（Ｉ）の化合物であり、前記アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されている。
【００４４】
Ｒdとして好ましいアリールは、１個のハロゲン原子、たとえばフッ素、臭素、塩素、好ましくは塩素によって置換されているフェニルである。４−クロロフェニルが特に好ましい。
【００４５】
Ｒdとして好ましいヘテロアリールは、チエニル、ピリジル又はインドリルであり、前記ヘテロアリールは、場合によっては、１個のハロゲン原子、たとえばフッ素、臭素、塩素、好ましくは塩素によって置換されている。５−クロロ−チオフェン−２−イルが特に好ましい。
【００４６】
本発明の特に好ましい化合物は以下の化合物である。
［４−（２−［１，４’］−ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−４−クロロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−｛４−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
３−フルオロ−４−メトキシ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−メトキシ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（２，２−ジメチル−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［（２’−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミド、
（Ｓ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−２’−スルファモイル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
［４−（２−｛４−［２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−４−クロロ−ベンズアミド、
４−クロロ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛［４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛［４−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−（４−｛［４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。
【００４７】
本発明の化合物は、たとえば、以下に記す一般合成手順によって調製することができる。
【００４８】
一般合成手順
略号
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００４９】
１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ
【００５０】
【化６】
【００５１】
スキーム中のＲa及びＲbは先に定義したとおりである。
【００５２】
出発酸を適当な溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦに溶解し、塩基、たとえばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下において、０℃〜５０℃でアミドカップリング試薬、たとえばＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰで活性化する。１〜２当量の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−エチルアセテートを加えたのち、０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間の反応ののち、対応するアミドが得られる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００５３】
中間体Ｉを適当な溶媒、たとえばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水又はそれらの混合物及び塩基、たとえばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3に溶解することによってその鹸化を実施する。好ましい条件はＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中ＮａＯＨである。
【００５４】
次いで、中間体Ｉの調製で記載したように、中間体IIを第一級もしくは第二級アミン又はアニリンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）とでカップリングする。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡ又はＣＨ2Ｃｌ2、ＴＢＴＵ及びＴＥＡである。
【００５５】
２．チアゾール誘導体の合成：ルートＢ
【００５６】
【化７】
【００５７】
上に示すスキームでは、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり、Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル又はヘテロシクリルであり、ただし、Ｒ2は、Ｒ1が水素又はＣ1-6アルキルである場合のみ、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル又はヘテロシクリルであることができる。Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリルを形成することもできる。Ｒ2としてヘテロシクリルならびにＲ1、Ｒ2及びそれらが結合する窒素原子がいっしょになって形成するヘテロシクリルのいずれも、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００５８】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体IIを１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジンとカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００５９】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体IIの調製で記載したように、中間体IVの鹸化を実施する。好ましい条件はＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨである。
【００６０】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体Ｖを第一級又は第二級アミンとでカップリングする。
【００６１】
好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡ又はＣＨ2Ｃｌ2、ＴＢＴＵ及びＴＥＡである。
【００６２】
３．チアゾール誘導体の合成：ルートＣ
【００６３】
【化８】
【００６４】
スキーム中のＲdは先に定義したとおりである。
【００６５】
出発２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−エチルアセテートを適当な溶媒、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ中、Ｂｏｃ2Ｏと反応させることによってtert−ブチルオキシカルボニル保護アミンに転換する。触媒量のＤＭＡＰのような賦形剤を加えてもよい。０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間の反応ののち、Ｂｏｃ保護された中間体VIIが得られる。好ましい条件はＣＨ2Ｃｌ2及びＤＭＡＰである。
【００６６】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体IIの調製で記載したように、中間体VIIの鹸化を実施する。好ましい条件はＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨである。
【００６７】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体VIIIを１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジンとカップリングさせる。好ましい条件はＣＨ2Ｃｌ2、ＴＢＴＵ及びＴＥＡである。
【００６８】
次いで、溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ中、０〜６０℃で鉱酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＳＯ4又は炭酸で処理することにより、中間体IXの脱保護を実施する。好ましい条件はジオキサン中４Ｎ ＨＣｌである。
【００６９】
次いで、「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体Ｘをアリールカルボン酸Ｒd−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件はＥＤＣｌ、ＤＭＡＰ及びジクロロメタンである。
【００７０】
４．チアゾール誘導体の合成：ルートＤ
【００７１】
【化９】
【００７２】
スキーム中のＲdは先に定義したとおりである。
【００７３】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体VIIIを１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンとカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００７４】
次いで、溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ中、０〜６０℃で鉱酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＳＯ4又は炭酸で処理することにより、中間体XIIの脱保護を実施する。好ましい条件はＨＯＡｃ中ＨＢｒである。
【００７５】
次いで、「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XIIIをアリールカルボン酸Ｒd−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件はＥＤＣｌ、ＤＭＡＰ及びジクロロメタンである。
【００７６】
５．チアゾール誘導体の合成：ルートＥ
【００７７】
【化１０】
【００７８】
スキーム中のＲa及びＲbは先に定義したとおりである。
【００７９】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、出発５−クロロチオフェン−２−カルボン酸を２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−エチルアセテートとカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００８０】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体IIの調製で記載したように、中間体XVの鹸化を実施する。好ましい条件はＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨである。
【００８１】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XVIをアミンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）とカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００８２】
あるいはまた、中間体XVをアニリンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）と直接反応させることもできる。アニリンを溶媒、たとえばトルエン又はジオキサン中、室温でＡｌＭｅ3で予備活性化したのち、高温（通常は９０℃）でエステルXVで処理するとアミドXVIIが得られる。
【００８３】
６．チアゾール誘導体の合成：ルートＦ
【００８４】
【化１１】
【００８５】
上に示すスキームでは、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり、Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル又はヘテロシクリルであり、ただし、Ｒ2は、Ｒ1が水素又はＣ1-6アルキルである場合のみ、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル又はヘテロシクリルであることができる。Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリルを形成することもできる。Ｒ2としてヘテロシクリルならびにＲ1、Ｒ2及びそれらが結合する窒素原子がいっしょになって形成するヘテロシクリルのいずれも、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている。
【００８６】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体IIをtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートとカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００８７】
次いで、溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ中、０〜６０℃で鉱酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＳＯ4又は炭酸で処理することにより、中間体XVIIIの脱保護を実施する。好ましい条件はジオキサン中４Ｎ ＨＣｌである。
【００８８】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XIXをグリシン誘導体ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2とカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
【００８９】
あるいはまた、「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XIXをブロモ酢酸とカップリングさせる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。次いで、得られるα−ブロモ酢酸アミドを、適当な溶媒、たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、アセトニトリルなど中、有機塩基、たとえばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下において過剰の第一級又は第二級アミンで処理し、−２０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間反応させる。
【００９０】
７．ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール誘導体の合成
【００９１】
【化１２】
【００９２】
スキーム中のＲa、Ｒb及びＲdは先に定義したとおりである。Ｘ及びＹは、両方がＣＨであるか、両方がＮであるか、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ’はメチル又はエチルである。
【００９３】
出発ヘテロシクリルを、適当な溶媒、たとえばＤＭＦ中、塩基、たとえばＮａＨ又はＫＯｔＢｕで脱プロトン化する。あるいはまた、ＭｅＯＨ中ＫＯＨの組み合わせを使用することもできる。アニオンを、０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間、適当なアルキル化剤、たとえばヨード酢酸エチル、ブロモ酢酸エチル又はクロロ酢酸メチルと反応させる。
【００９４】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XXIIをアリールカルボン酸Ｒd−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件はジクロロメタン、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ及びＴＥＡである。
【００９５】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体IIの調製で記載したように、中間体XXIIIの鹸化を実施する。好ましい条件はＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨである。
【００９６】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XXIVをアミンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）とカップリングさせると、アミドXXVが得られる。好ましい条件はＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡ又はＭｅＣＮ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＩＰＥＡである。
【００９７】
あるいはまた、中間体XXIIIをアニリンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）と直接反応させることもできる。アニリンを溶媒、たとえばトルエン又はジオキサン中、室温でＡｌＭｅ3で予備活性化したのち、高温（通常は９０℃）でエステルXXIIIで処理するとアミドXXVが得られる。
【００９８】
８．ピリドン誘導体の合成
【００９９】
【化１３】
【０１００】
スキーム中のＲa、Ｒb及びＲdは先に定義したとおりである。
【０１０１】
ブロモ酢酸臭化物を、溶媒、たとえばＴＨＦ、アセトニトリル又はＣＨ2Ｃｌ2中、有機塩基、たとえばトリエチルアミン又はＤＩＰＥＡの存在において、０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間、アミンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）と反応させる。
【０１０２】
３−ニトロ−ピリドンを適当な溶媒、たとえばＤＭＦ中、塩基、たとえばＮａＨ又はＫＯｔＢｕで脱プロトン化する。アニオンを、０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間、臭化物XXVIと反応させる。
【０１０３】
そして、中間体XXVIIのニトロ基を、好ましくは酢酸中、亜鉛によって還元する。
【０１０４】
「１．チアゾール誘導体の合成：ルートＡ」における中間体Ｉの調製で記載したように、中間体XXVIIIをアリール酢酸Ｒd−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件はＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ及びＤＭＦである。
【０１０５】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は活性化合物であり、凝固因子Xaを阻害する。その結果、これらの化合物は、この因子によって誘発される血小板活性化及び血漿血凝固の両方に影響する。したがって、これらの化合物は、血栓の形成を阻害し、血栓性障害、とりわけ動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症の処置及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物はまた、たとえば、冠状又は末梢動脈の経血管冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）又はバイパス移植術後の血栓溶解治療及び再狭窄に伴う急性血管閉塞の処置ならびに長期的血液透析患者における血管アクセス能力の維持にも使用することができる。本発明のXa因子阻害剤は、異なる作用機序を有する抗凝血剤との又は血小板凝集阻害剤との又は血栓溶解剤との併用療法の一部を形成することができる。さらには、これらの化合物は、腫瘍細胞に対して効果を示し、転移を防止する。したがって、抗腫瘍剤としても使用することができる。
【０１０６】
血栓性障害、とりわけ動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は処置が好ましい適応である。
【０１０７】
したがって、本発明はまた、先に定義した化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
同様に、本発明は、治療有効物質として、特に凝固因子Xaに関連する疾病の処置及び／又は予防のための治療有効物質として、とりわけ血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍の処置及び／又は予防のための治療有効物質として使用するための上記化合物を包含する。
【０１０９】
もう一つの好ましい実施態様で、本発明は、凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防処置、特に、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための方法であって、先に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１１０】
本発明はまた、凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防処置、特に、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、先に定義した化合物の使用を包含する。
【０１１１】
本発明はまた、凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防処置、特に、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための薬を調製するための、上記化合物の使用に関する。このような薬は上記化合物を含む。
【０１１２】
本発明の化合物による凝固因子Xaの阻害は、本明細書中、後で記載する色素産生ペプチド基質検定法を援用して実証することができる。
【０１１３】
Xa因子活性は、マイクロタイタプレート中、１５０μlの最終量で、以下の条件を使用して分光測光学的に計測した。色素産生基質S-2222（Chrmogenix社、Molndal、スウェーデン）を２００nMで使用してヒトXa因子（Enzyme Research Laboratories）の阻害を３nMの酵素濃度で試験した。酵素及び基質の反応速度は時間及び酵素濃度の両方とで線形であった。阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、１００μMまでの種々の濃度で試験した。ＨＥＰＥＳ １００mM、ＮａＣｌ １４０mM、PEG6000 ０．１％及びTween 80 ０．０２％からなるpH７．８のＨＮＰＴ緩衝液を使用して阻害剤を希釈した。続いて、４０５nmで、室温で５分間、ヒトXa因子によるS-2222の開裂が起こった。７個のタイムポイント（１分）への線形回帰当てはめの傾きからオートリーダによって反応の速度を決定した。各阻害剤濃度の初期速度を線形段階の少なくとも４個のタイムポイントの傾きによって線形回帰当てはめによって決定した（mＯＤ／min2）。先に決定したＩＣ50及び各Ｋmに基づき、Cheng及びPrusoff［Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitort that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］にしたがって見かけ解離定数Ｋiを計算した（Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｓ／Ｋm））。使用した基質のＫmは、０．５〜１５×Ｋmの範囲の少なくとも五つの基質濃度を用いる試験条件下で決定した。［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57］。Eadie［Eadie G. S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］にしたがって、S-2222のＫmは６１３μMに達した。
【０１１４】
そのうえ、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験で低分子量物質の活性を特性決定することができる。物質を、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製したのち、同じ溶媒で所望の希釈度まで補充する。その後、ヒト血漿０．２５ml（１／１０容量の１０８mMクエン酸Ｎａで抗凝固された全血から採取）を計器固有サンプル容器に入れた。次いで、各場合、物質連続希釈の各希釈物５μlを、用意された血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を３７℃で２分間インキュベートした。その後、計測容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlをピペットによって半自動装置（ACL、Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）に移した。Dade（登録商標）Innovin（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と合わせた組換えヒト組織因子、Dade Behring社、Cat. B4212-50）０．１mlの添加によって凝固反応を開始させた。フィブリン架橋に至るまでの時間をACLから光学的に測定した。データを指数回帰に当てはめることにより（XLfit）、ＰＴ凝固時間の倍増を生じさせた阻害剤濃度を決定した。
【０１１５】
本発明の化合物はさらに、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）によって特性決定することができる。この凝固試験は、たとえば、ACL 300 Coagulation System（Instrument Laboratory）自動アナライザ上で実施することができる。物質を、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製したのち、同じ溶媒で所望の希釈度まで補充する。Dade（登録商標）Actin（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（１．０×10-4Mエラグ酸中精製ダイズホスファチド、安定剤及び防腐剤、Dade Behring社、Cat. B4218-100）を用いて試験を実施する。その後、ヒト血漿の０．２５mlアリコート（１／１０容量の１０８mMクエン酸Ｎａで抗凝固された全血から採取）を少なくとも六つの濃度の試験化合物５μlでスパイクする。溶媒中１／５０容量の阻害剤を含有する４℃の血漿５０μlをDade（登録商標）Actin（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬５０μlとともに水中３７℃で３分間インキュベートし、次いで、３７℃の水中５０μl ＣａＣｌ２．２Ｈ2Ｏ ２５mMを加えた。フィブリン架橋に至るまでの時間をACLから光学的に決定した。データを指数回帰に当てはめることにより（XLfit）、ＡＰＴＴ凝固時間の倍増を生じさせた阻害剤濃度を決定した。
【０１１６】
本発明の活性化合物のKi値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMに達する。ＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達する。ａＰＴＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達する。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】
式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、薬として、たとえば、経腸、非経口又は局所投与のための医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することもできるし、たとえば坐剤の形態で直腸投与することもできるし、たとえば注射溶液又は懸濁液又は輸液の形態で非経口投与することもできるし、軟膏、クリーム又はオイルの形態で局所投与することもできる。経口投与が好ましい。
【０１１９】
医薬製剤の製造は、当業者が精通しているやり方で、場合によっては他の治療的に貴重な物質と組み合わせて、前記式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を適当な非毒性で不活性の治療的に適合性の固体又は液体担体材料及び所望により通常の医薬品補助剤とともにガレヌス投与形態にすることによって実施することができる。
【０１２０】
適当な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。したがって、たとえば、錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチンカプセルの場合には、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体材料は、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである（しかし、有効成分の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合には担体は不要であるかもしれない）。溶液及びシロップの製造に適した担体材料は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液に適した担体材料は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体材料は、たとえば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２１】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤・乳化剤、稠度改善剤、香り改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤及び酸化防止剤が医薬品補助剤として考えられる。
【０１２２】
式Ｉの化合物の投与量は、抑制される疾病、患者の年齢及び個人の状態ならびに投与形態に依存して、広い範囲で変化することができ、当然、各特定の場合で個人の必要性に適合される。成人患者の場合、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考えられる。疾病の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに依存して、化合物は、１日１回〜数回の用量単位、たとえば１〜３用量単位で投与することができる。
【０１２３】
医薬製剤は、式Ｉの化合物を、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１２４】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。しかし、本発明の範囲をいかなるふうにも限定することを意図しない。
【０１２５】
実施例
一般手順
一般手順Ａ：ＢＯＰをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
ＤＭＦ中、酸（１当量）の攪拌溶液に、アミン（１．２〜２当量）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３〜４当量）及びＢＯＰ試薬（１．２〜１．５当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３〜２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）又は結晶化によって精製した。
【０１２６】
一般手順Ｂ：ＢＯＰ−Ｃｌをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
ＭｅＣＮ中、酸（１当量）の攪拌溶液に、アミン（１．１当量）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３当量）及びＢＯＰ−Ｃｌ（１．０５〜２当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３〜２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１２７】
一般手順Ｃ：ＴＢＴＵをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
ジクロロメタン中、酸（１当量）の攪拌溶液に、アミン（１．２当量）、トリエチルアミン（２当量）及びＴＢＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３〜２４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１２８】
一般手順Ｄ：ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
ジクロロメタン／ＤＭＦ３：１中アミン（１当量）の攪拌溶液に、酸（１．２当量）、トリエチルアミン（２当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）及びＥＤＣＩ（２当量）を加えた。次いで、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２４〜９６時間攪拌したのち、蒸発乾固した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ中に捕集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１で数回抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１２９】
一般手順Ｅ：カルボン酸エステルから対応するカルボン酸への加水分解
出発エステル（１当量）をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ１：１又はＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ１：１に溶解して５〜１０％溶液を得、それを０℃で固形ＮａＯＨ（３当量）で処理した。反応混合物を室温で２〜２４時間攪拌した。ＥｔＯＨを真空状態で除去した。残る水溶液をジエチルエーテルで洗浄したのち、３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。場合によっては、酸性化によって生成物が沈殿した。この場合、固体をろ別し、高真空状態で乾燥させた。沈殿が起こらなかったならば、酸性の水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄したのち、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。生成物を結晶化又はクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１３０】
一般手順Ｆ：ＡｌＭｅ3活性化を使用するカルボン酸エステルからアリールアミドへの転換
出発アニリン（１．２〜４当量）をトルエン又はジオキサンに溶解して５〜１０％溶液を得、それを、アルゴン雰囲気下、室温で、ヘプタン中ＡｌＭｅ3（１．２〜４当量）で処理した。反応混合物を室温で９０分間攪拌した。次いで、エステル（１当量）を加えた。温度を９０°に上げた。攪拌を３〜５時間継続した。反応混合物を室温まで冷ましたのち、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に捕集し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。生成物を結晶化又はクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０１３１】
実施例１
１．１ 一般手順Ａを使用して、４−クロロ安息香酸と２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−酢酸エチルをカップリングさせて、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ３２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３２】
【化１４】
【０１３３】
１．２ 一般手順Ｅを使用して、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルを加水分解して、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸を得た。無色の固体。ＭＳ ２９５．５（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１３４】
【化１５】
【０１３５】
１．３ 一般手順Ａを使用して、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸を、４−ピペリジノピペリジンとカップリングさせて、［４−（２−［１，４’］−ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−４−クロロ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ ４４７（［Ｍ］）
【０１３６】
【化１６】
【０１３７】
実施例２
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−ベンジル−ピペラジンとカップリングさせて、Ｎ−｛４−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。橙色の固体。ＭＳ ４５５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３８】
【化１７】
【０１３９】
実施例３
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、（１−シクロヘキシル−メチル）ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。無色の無定形の固体。ＭＳ ４６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４０】
【化１８】
【０１４１】
実施例４
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（２−［４−モルホリノ］−エチル）−ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。無色の無定形の固体。ＭＳ ４７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４２】
【化１９】
【０１４３】
実施例５
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４４】
【化２０】
【０１４５】
実施例６
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−シクロペンチル−ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−｛４−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４６】
【化２１】
【０１４７】
実施例７
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（４−モルホリド）−２−ピペラジノエタノンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。無定形のオフホワイトの固体。ＭＳ ４９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４８】
【化２２】
【０１４９】
実施例８
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、ピペラジノ−酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。無定形の白色固体。ＭＳ ４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５０】
【化２３】
【０１５１】
実施例９
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｂを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５２】
【化２４】
【０１５３】
実施例１０
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４’−アミノ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（CAS 209919-51-7、B.-Y. Zhu ら、特許出願WO.2000071515に従って調製）とカップリングさせて、Ｎ−｛４−［（２’−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の無定形の固体。ＭＳ ６０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５４】
【化２５】
【０１５５】
ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ３：１ ８ml中のＮ−｛４−［（２’−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミド１６３mgの溶液を、−１０℃まで冷却した。ＨＣｌガス流を、撹拌した溶液に１０分間通した。反応混合物を一晩４℃に保ち、次に濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより２０分で精製して、４−クロロ−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−２’−スルファモイル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド１１２mgを白色の固体として得た。ＭＳ ５４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５６】
【化２６】
【０１５７】
実施例１１
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５８】
【化２７】
【０１５９】
実施例１２
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（CAS 209959-31-9）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の固体。ＭＳ ５２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６０】
【化２８】
【０１６１】
実施例１３
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、３−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２−オキサゾリジノン塩酸塩（CAS 52548-39-7）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の無定形の固体。ＭＳ ４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６２】
【化２９】
【０１６３】
実施例１４
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、フェニル−ピペラジン−１−イル−メタノン（CAS 13754-38-6）とカップリングさせて、Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−チアゾール−２−イル｝−４−クロロ−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の固体。ＭＳ ４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
実施例１５
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、２−（ピペラジノ）−２−チアゾリン二塩酸塩とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の固体。ＭＳ ４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６６】
【化３１】
【０１６７】
実施例１６
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン二塩酸塩（CAS 313490-36-7）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ｃを使用して得た。白色の無定形の固体。ＭＳ ４５７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６８】
【化３２】
【０１６９】
実施例１７
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン（CAS 218301-68-9、US 02/38168に従って調製）とカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛［４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５１１．４（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】
実施例１８
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）とカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７２】
【化３４】
【０１７３】
実施例１９
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−フェニルアミン塩酸塩（CAS 37441-49-9）とカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛［４−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。黄色の固体。ＭＳ ５０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７４】
【化３５】
【０１７５】
実施例２０
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニルアミン塩酸塩（CAS 90556-91-5）とカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛［４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７６】
【化３６】
【０１７７】
実施例２１
実施例１．３と同様に、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを一般手順Ａを使用して得た。白色の固体。ＭＳ ４６２：４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７８】
【化３７】
【０１７９】
実施例２２
２２．１ 一般手順Ａを使用して、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（実施例１．２）を、１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジンとカップリングさせて、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７３．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０１８０】
【化３８】
【０１８１】
２２．２ 一般手順Ｅを使用して、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸に加水分解した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８２】
【化３９】
【０１８３】
２２．３ 一般手順Ａを使用して、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸を、１−メチルピペラジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８４】
【化４０】
【０１８５】
実施例２３
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、４−アミノ−１−メチルピペリジンとカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８６】
【化４１】
【０１８７】
実施例２４
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、３−ジメチルアミノピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５１９．５（［Ｍ］）
【０１８８】
【化４２】
【０１８９】
実施例２５
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、３−ピロリジノールとカップリングさせて、４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４９２．３（［Ｍ］）
【０１９０】
【化４３】
【０１９１】
実施例２６
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、（Ｒ）−（−）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５０６．４（［Ｍ］）
【０１９２】
【化４４】
【０１９３】
実施例２７
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、（Ｓ）−（＋）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５０６．４（［Ｍ］）
【０１９４】
【化４５】
【０１９５】
実施例２８
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、２，２−ジメチルチアゾリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（２，２−ジメチル−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５２２．０（［Ｍ］）
【０１９６】
【化４６】
【０１９７】
実施例２９
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＭｅ2とカップリングさせて、（Ｓ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５４７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９８】
【化４７】
【０１９９】
実施例３０
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、ノルトロピンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（ｌＳ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２００】
【化４８】
【０２０１】
実施例３１
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、（Ｒ）−３−エトキシピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−｛４−［２−（（Ｒ）−３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ５４２．２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０２０２】
【化４９】
【０２０３】
実施例３２
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、カップリング試薬としてＴＢＴＵの代わりにＰｙＢＯＰを用いてチアゾリジンとカップリングさせて、４−クロロ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０４】
【化５０】
【０２０５】
実施例３３
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンとカップリングさせて、｛ｌ−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０６】
【化５１】
【０２０７】
ＭｅＯＨ ２ml中の｛１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル１８０mgの溶液を、０℃まで冷却し、次にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ １．５mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液５mlに取り、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を４Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２にし、ＥｔＯＡｃで、次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ８５：１５の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより２０分で精製して、［４−（２−｛４−［２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−４−クロロ−ベンズアミド２５mgを明黄色の固体として得た。ＭＳ ４９１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０８】
【化５２】
【０２０９】
実施例３４
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５４３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１０】
【化５３】
【０２１１】
実施例３５
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＨＭｅとカップリングさせて、（Ｓ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１２】
【化５４】
【０２１３】
実施例３６
実施例２２．３と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（実施例２２．２）を、一般手順Ｃを使用し、（ＲＳ）−３−（メチルスルホニル）ピロリジンとカップリングさせて、４−クロロ−（ＲＳ）−［４−（２−｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１４】
【化５５】
【０２１５】
実施例３７
３７．１ ＣＨ2Ｃｌ2 ２００ml中の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−酢酸エチル３０ｇの溶液を、ＤＭＡＰ ２．９ｇでアルゴン雰囲気下にて０℃で処理した。次にＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中のＢｏｃ2Ｏ ３８．９ｇの溶液を、３０分間滴下した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を５％ＫＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、粗生成物が褐色の粘性油状物として残った。生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：２を使用するシリカのクロマトグラフィーにより単離して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル４０．５ｇを橙色の粘性油状物として得た。ＭＳ ２８７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１６】
【化５６】
【０２１７】
３７．２ 一般手順Ｅを使用して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸に加水分解した。無色の結晶質固体。ＭＳ ２５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１８】
【化５７】
【０２１９】
３７．３ 一般手順Ｃを使用して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸を、１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジンとカップリングさせて、（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ４６０．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０２２０】
【化５８】
【０２２１】
３７．４ 実施例３３と同様に、（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを得た。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ３３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２２】
【化５９】
【０２２３】
３７．５ 一般手順Ｄを使用して、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の無定形の固体。ＭＳ ４８２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２４】
【化６０】
【０２２５】
実施例３８
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ５２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２６】
【化６１】
【０２２７】
実施例３９
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２８】
【化６２】
【０２２９】
実施例４０
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、ピペロニル酸とカップリングさせて、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３０】
【化６３】
【０２３１】
実施例４１
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、インドール−６−カルボン酸とカップリングさせて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３２】
【化６４】
【０２３３】
実施例４２
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、４−クロロ−３−フルオロカルボン酸とカップリングさせて、４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４９４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３４】
【化６５】
【０２３５】
実施例４３
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、３−フルオロ−４−メトキシカルボン酸とカップリングさせて、３−フルオロ−４−メトキシ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３６】
【化６６】
【０２３７】
実施例４４
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、ｐ−アニス酸とカップリングさせて、４−メトキシ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３８】
【化６７】
【０２３９】
実施例４５
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４７７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４０】
【化６８】
【０２４１】
実施例４６
実施例３７．５と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例３７．４）を、一般手順Ｄを使用し、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸とカップリングさせて、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５０６．５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０２４２】
【化６９】
【０２４３】
実施例４７
４７．１ 一般手順Ｃを使用して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸（実施例３７．２）を、１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンとカップリングさせて、（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ ４２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４４】
【化７０】
【０２４５】
４７．２ （４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．９ｇの撹拌した懸濁液に、酢酸中の３３％ＨＢｒ ４０mlを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を冷凍庫に一晩放置した。次にそれを濃縮し、オフホワイトの固体が残り、それをＥｔ2Ｏ ５０mlに懸濁し、粉砕し、室温で３時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩５．６ｇを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４６】
【化７１】
【０２４７】
４７．３ 一般手順Ｄを使用して、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩を、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ５１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４８】
【化７２】
【０２４９】
実施例４８
実施例４７．３と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩（実施例４７．２）を、一般手順Ｄを使用し、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明橙色の固体。ＭＳ ４６８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５０】
【化７３】
【０２５１】
実施例４９
実施例４７．３と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩（実施例４７．２）を、一般手順Ｄを使用し、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４４８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５２】
【化７４】
【０２５３】
実施例５０
実施例４７．３と同様に、２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン三臭化水素酸塩（実施例４７．２）を、一般手順Ｄを使用し、３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸とカップリングさせて、３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ４７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５４】
【化７５】
【０２５５】
実施例５１
５１．１ 一般手順Ａを使用して、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸と２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルをカップリングさせて、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５６】
【化７６】
【０２５７】
５１．２一般手順Ｆを使用して、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸及び２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５８】
【化７７】
【０２５９】
実施例５２
実施例５１．２と同様に、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例５１．１）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）と反応させて、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６０】
【化７８】
【０２６１】
実施例５３
５３．１ 一般手順Ｅを使用して、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例５１．１）を加水分解して、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３０１．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２６２】
【化７９】
【０２６３】
５３．２ 一般手順Ａを使用して、｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸を、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジンとカップリングさせて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−アミドを得た。明黄色の無定形の固体。ＭＳ ４６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６４】
【化８０】
【０２６５】
実施例５４
５４．１ 一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて、［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１．１）を、１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルとカップリングさせて、４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６６】
【化８１】
【０２６７】
５４．２ 実施例３３と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ３６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６８】
【化８２】
【０２６９】
５４．３ 一般手順Ａを使用して、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを、（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸（CAS 53934-76-2）とカップリングさせて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７０】
【化８３】
【０２７１】
実施例５５
５５．１ 一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド（実施例５４．２）を、ブロモ酢酸とカップリングさせて、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−４−クロロ−ベンズアミドを得た。無定形の白色固体。
【０２７２】
【化８４】
【０２７３】
５５．２ ＴＨＦ ５ml中のＮ−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−４−クロロ−ベンズアミド１００mgの撹拌した混合物に、（アミノメチル）シクロヘキサン０．０４ml及びトリエチルアミン０．０９mlを室温で加えた。アルゴン雰囲気にて室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより２０分で精製して、４−クロロ−Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド１９mgを得た。白色の固体。ＭＳ ５１８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７４】
【化８５】
【０２７５】
実施例５６
実施例５５．２と同様に、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−チアゾール−２−イル）−４−クロロ−ベンズアミドを、ピロリジンと反応させて、４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ４７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７６】
【化８６】
【０２７７】
実施例５７
５７．１ ＤＭＦ中の３−アミノピラゾール１．６ｇの撹拌し冷却した（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下にてカリウムtert−ブチラートを加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化酢酸エチルを一度に加えた。０℃で２時間撹拌した後、氷浴を取り外し、室温での撹拌を２２時間続けた。混合物を、できる限りＤＭＦを除去するよう濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより４０分で精製して、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル３６６mgを粘性の黄色の油状物として得た。
【０２７８】
【化８７】
【０２７９】
５７．２ 一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ３１４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８０】
【化８８】
【０２８１】
５７．３ 一般手順Ｅを使用して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを加水分解して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ ２８４．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２８２】
【化８９】
【０２８３】
５７．４ 一般手順Ｂに従って、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、 C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８４】
【化９０】
【０２８５】
実施例５８
一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸（実施例５７．３）を、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−ピペラジンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４５１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８６】
【化９１】
【０２８７】
実施例５９
５９．１ 一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例５７．１）を、４−クロロ安息香酸とカップリングさせて、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８８】
【化９２】
【０２８９】
５９．２ 一般手順Ｅを使用して、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルを加水分解して、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸を得た。白色の粉末。ＭＳ ２７８．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２９０】
【化９３】
【０２９１】
５９．３ 一般手順Ｂに従って、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、４−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９２】
【化９４】
【０２９３】
実施例６０
一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用して、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸（実施例５９．２）を、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−ピペラジンと反応させて、４−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９４】
【化９５】
【０２９５】
実施例６１
６１．１ ＤＭＦ ５０ml中の３−アミノ−１，２，４−トリアゾール２．８ｇの撹拌した混合物に、ＮａＨ １．５７ｇをアルゴン雰囲気下にて０℃でゆっくりと加えた。０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化酢酸エチル３．３１mlを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、次にシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル７５０mgを白色の固体として得た。
【０２９６】
【化９６】
【０２９７】
６１．２ 一般手順Ａを使用して、（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９８】
【化９７】
【０２９９】
６１．３ 一般手順Ｅを使用して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを加水分解して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ ２８５．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０３００】
【化９８】
【０３０１】
６１．４ 一般手順Ｂに従って、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０２】
【化９９】
【０３０３】
実施例６２
一般手順Ａを使用し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−酢酸（実施例６１．３）を、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−ピペラジンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０４】
【化１００】
【０３０５】
実施例６３
６３．１ メタノール１００ml中の５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール８．５ｇ、クロロ酢酸メチル８．８ml及び水酸化カリウム５．８ｇの溶液を、アルゴン雰囲気下にて加熱還流し、１８時間撹拌した。白色の固体をゆっくりと沈殿させた。懸濁液を室温まで冷却した。白色の固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ １００mlに懸濁し、加熱還流した。還流温度で１時間撹拌した後、混合物を熱いうちに濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ １００ml中で再結晶化して、（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル１．８ｇを無色の結晶質固体として得た。
【０３０６】
【化１０１】
【０３０７】
６３．２ 一般手順Ｄを使用して、（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステルを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、｛５−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ３０２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０８】
【化１０２】
【０３０９】
６３．３ 一般手順Ｆを使用して、｛５−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１０】
【化１０３】
【０３１１】
実施例６４
６４．１ ＴＨＦ １５０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）の溶液を、トリエチルアミン５．８ml及び臭化ブロモアセチル３．２mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に臭化ブロモアセチル２．１mlで再度処理した。室温で一晩撹拌した後、固体を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。次にそれをＥｔＯＡｃ １Ｌに溶解し、Ｈ2Ｏ １００mlで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド３．０ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１２】
【化１０４】
【０３１３】
６４．２ ＤＭＦ ２ml中の水素化ナトリウム３４mgの懸濁液を、０℃まで冷却し、２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン１００mgで少量ずつ処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド０．２４４mgで０℃で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド６１mgを明黄色の固体として得た。ＭＳ ３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１４】
【化１０５】
【０３１５】
６４．３ 酢酸１ml中の［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド６０mgの懸濁液を、活性化した亜鉛粉末８２mgで少量ずつ処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＨで注意深く洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配 ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、２−（３−アミノ−２−オキソ−ピリジン−１−イル）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド３９mgをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３５５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１６】
【化１０６】
【０３１７】
６４．４ 一般手順Ａを使用して、２−（３−アミノ−２−オキソ−ピリジン−１−イル）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１８】
【化１０７】
【０３１９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０３２０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０３２１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０３２２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３２３】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射剤用水 １．０mlになる量
【０３２４】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３２５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
【０３２６】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３２７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102) １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０３２８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒaは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒbは、Ｒb1−Ｒb2であり、ここで
Ｒb1は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、
Ｒb2は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3を形成し、前記ヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン又はＣ1-6アルキルによって置換されており、
Ａは、結合、−Ｏ−又は、１個の−ＣＨ2−が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、及び／又は、もう１個の−ＣＨ2−が場合によっては−ＮＲf−で置き換えられているＣ1-6アルキレンであり、
Ｒb3は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルからなる群より独立して選択される置換基によってモノ又はジ置換されているアミノであるか、あるいは
Ｒb3は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Ｒcは、場合によっては、ハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Ｒdは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリールはヘテロシクリル環に縮合していてもよく、
Ｒeは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒfは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
語「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を有する、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである非芳香族単環式又は二環式基を意味し、
語「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子を有する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるものと理解される単環式又は二環式基を意味する）の
化合物ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒa及びＲbが、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3を形成し、前記ヘテロシクリルが場合によってはハロゲン又はＣ1-6アルキルによって置換されており、Ａ及びＲb3が請求項１で定義したとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3がピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであり、前記ピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルが４−位で−Ａ−Ｒb3に結合している、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが結合又は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒb3が、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒb3が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はチアゾリジニルであり、前記ヘテロシクリルが、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒaが水素又はＣ1-6アルキルであり、ＲbがＲb1−Ｒb2であり、Ｒb1及びＲb2が請求項１で定義したとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒaが水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒb1が、場合によっては１個以上の同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているフェニルである、請求項７又は８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒb1がフルオロフェニルである、請求項７又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒb2がアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合によっては、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項７〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒb2が、Ｒb1に結合した環員窒素原子を有するヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合によっては、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項７〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒeが水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒcが、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリドニルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒdがフェニル又はチエニルであり、前記フェニル及びチエニルが、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒdがクロロフェニル又はクロロチエニルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−アミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ｉ−ａ）化合物XXIII
【化２】
を鹸化によって化合物XXIV
【化３】
に転換すること、及び
ｉ−ｂ）化合物XXIVをアミンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）とでカップリングさせて化合物XXV
【化４】
を得ること、又は
ii）化合物XXIIIをアニリンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）と反応させて化合物XXVを得ること
（式中、Ｘ及びＹは、両方がＣＨであるか、両方がＮであるか、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ’はメチル又はエチルであり、Ｒa、Ｒb及びＲdは、請求項１で定義したとおりである）
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法によって製造された、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療有効物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防のための治療有効物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記疾病が、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
特に新規な化合物、中間体、薬、使用及び方法を参照して明細書で定義したとおりの発明。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒaは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒbは、Ｒb1−Ｒb2であり、ここで
Ｒb1は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、
Ｒb2は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3を形成し、前記ヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン又はＣ1-6アルキルによって置換されており、
Ａは、結合、−Ｏ−又は、１個の−ＣＨ2−が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、及び／又は、もう１個の−ＣＨ2−が場合によっては−ＮＲf−で置き換えられているＣ1-6アルキレンであり、
Ｒb3は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルからなる群より独立して選択される置換基によってモノ又はジ置換されているアミノであるか、あるいは
Ｒb3は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Ｒcは、場合によっては、ハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Ｒdは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリールはヘテロシクリル環に縮合していてもよく、
Ｒeは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒfは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
語「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を有する、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである非芳香族単環式又は二環式基を意味し、
語「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子を有する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるものと理解される単環式又は二環式基を意味する）の
化合物ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒa及びＲbが、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3を形成し、前記ヘテロシクリルが場合によってはハロゲン又はＣ1-6アルキルによって置換されており、Ａ及びＲb3が請求項１で定義したとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ヘテロシクリル−Ａ−Ｒb3がピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであり、前記ピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルが４−位で−Ａ−Ｒb3に結合している、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが結合又は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒb3が、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒb3が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はチアゾリジニルであり、前記ヘテロシクリルが、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒaが水素又はＣ1-6アルキルであり、ＲbがＲb1−Ｒb2であり、Ｒb1及びＲb2が請求項１で定義したとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒaが水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒb1が、場合によっては１個以上の同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているフェニルである、請求項７又は８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒb1がフルオロフェニルである、請求項７又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒb2がアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合によっては、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項７〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒb2が、Ｒb1に結合した環員窒素原子を有するヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合によっては、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジＣ1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項７〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒeが水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒcが、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリドニルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒdがフェニル又はチエニルであり、前記フェニル及びチエニルが、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒdがクロロフェニル又はクロロチエニルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−アミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ｉ−ａ）化合物XXIII
【化２】
を鹸化によって化合物XXIV
【化３】
に転換すること、及び
ｉ−ｂ）化合物XXIVをアミンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）とでカップリングさせて化合物XXV
【化４】
を得ること、又は
ii）化合物XXIIIをアニリンＨＮ（Ｒa）（Ｒb）と反応させて化合物XXVを得ること
（式中、Ｘ及びＹは、両方がＣＨであるか、両方がＮであるか、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ’はメチル又はエチルであり、Ｒa、Ｒb及びＲdは、請求項１で定義したとおりである）
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法によって製造された、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療有効物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防のための治療有効物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び／又は予防処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記疾病が、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び／又は腫瘍である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
特に新規な化合物、中間体、薬、使用及び方法を参照して明細書で定義したとおりの発明。
【公表番号】特表２００８−５２５３３７（Ｐ２００８−５２５３３７Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７２８２（Ｐ２００７−５４７２８２）
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３４６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６７７８
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３４６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６７７８
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]