治療薬４１４
式（Ｉ）の化合物は、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用であり、インスリン分泌のための低下したグルコース閾値をもたらす。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、ＡおよびＢは各々、ＮかまたはＣＲ６であり、但し、ＡおよびＢの少なくとも一つはＣＲ６であるという条件付きであり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；ここにおいて、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも二つがＮであり、それらを含有する環が芳香族であり、そしていずれの環窒素原子も第四級化されないように選択され；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、該アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３Ａより独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；ここにおいて、
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環、または式−Ｄ−Ｅを有する縮合二環式環系であり、ここにおいて、
環Ｄは、Ｚへ結合していて且つ６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、そして環Ｅは、いずれか利用可能な位置で環Ｄへ縮合している５員または６員のヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環であり；
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個のヒドロキシで、または次の
内の一つ：カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、基−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８または基ＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいものであり；または
Ｒ２は、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり、ここにおいて、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｐは、Ｏ、ＳＯ２、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯより選択されるリンカーであり；
Ｑは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび４員、５員または６員のヘテロシクリルより選択され（ここにおいて、該ヘテロシクリル環は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きであり、ここにおいて、該環中の利用可能な炭素原子は、カルボニル基へと酸化されていてよいし、該環中の利用可能な硫黄原子は、ＳＯ基またはＳＯ２基へと酸化されていてよいし、そしてここにおいて、該環中には二重結合が存在してよい）、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ３は、基ＨＥＴ−２であり、ここにおいて、ＨＥＴ−２は、５員または６員のＣ連結した単環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有するものであり；またはＨＥＴ−２は、８員、９員または１０員のＣ連結した二環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される５個までの追加の環ヘテロ原子と一緒に含有するものであり；ここにおいて、
ＨＥＴ−２は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ１１より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルより選択され；但し、ｎが＞１である場合、２個以下のＲ４基がヒドロキシであるという条件付きであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、または（１−４Ｃ）アルキルであって、ヒドロキシまたはメトキシで置換されていてよいものであり；
Ｒ１０は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；または
−ＮＲ９Ｒ１０は、ヒドロキシで置換されていてよいアゼチジンを形成し；
Ｒ１１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｐは、０、１または２である）、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３より独立して選択され；
ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａは、各々独立して、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有するものかまたは、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換の飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１個
の環ヘテロ原子を含有するものであり；
Ｌは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１２であり；そして
Ｒ１２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］
を有するが；
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド、
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］ブタンアミド；
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ペンタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（９−フェニルプリン−６−イル）オキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）プロパンアミド；および
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）プロパンアミド
を除いた化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（ＩＣ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ＨＥＴ−１であって、ハロ（特に、クロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよびシアノより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいものである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ２が、１個または２個のヒドロキシで置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ２が、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり；
ｎが、１、２、３または４であり；
一つのＲ４が、ヒドロキシであってよく、そして他のＲ４基（該当する場合）が、水素またはメチルであり；
Ｐが、酸素リンカーであり；
Ｑが、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい、請求項１、請求項２または請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ３が、ピリジルであって、ＣＯＮＨ基への結合点に関してパラ位に、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルおよびシアノより選択される置換基で置換されているものである、請求項１、請求項２、請求項５または請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
本明細書中の実施例の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
一つまたはそれを超える次：
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］-ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（
２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；および
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
２型糖尿病の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
ＧＬＫで媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法。
【請求項１４】
ＧＬＫで媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤として用いるための、請求項１〜９のい
ずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
組合せ医薬であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および別の薬理活性物質を含む組合せ医薬。
【請求項１９】
他の薬理活性物質が、２型糖尿病の処置用薬剤である、請求項１８に記載の医薬組合せ。
【請求項２０】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、肥満症である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
オキシラン−２−カルボン酸メチル（ＩＸ）とアルコールＲＯＨ［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたはＲｘ３ＳｉＯ（２−４Ｃ）アルキル（式中、Ｒｘは、各々独立して、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニルより選択される）である］との、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムの存在下において酢酸エチル中で式（Ｘ）の化合物を生じる反応。
【化５】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、ＡおよびＢは各々、ＮかまたはＣＲ６であり、但し、ＡおよびＢの少なくとも一つはＣＲ６であるという条件付きであり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；ここにおいて、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも二つがＮであり、それらを含有する環が芳香族であり、そしていずれの環窒素原子も第四級化されないように選択され；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、該アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３Ａより独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；ここにおいて、
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環、または式−Ｄ−Ｅを有する縮合二環式環系であり、ここにおいて、
環Ｄは、Ｚへ結合していて且つ６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、そして環Ｅは、いずれか利用可能な位置で環Ｄへ縮合している５員または６員のヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環であり；
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個のヒドロキシで、または次の
内の一つ：カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、基−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８または基ＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいものであり；または
Ｒ２は、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり、ここにおいて、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｐは、Ｏ、ＳＯ２、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯより選択されるリンカーであり；
Ｑは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび４員、５員または６員のヘテロシクリルより選択され（ここにおいて、該ヘテロシクリル環は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きであり、ここにおいて、該環中の利用可能な炭素原子は、カルボニル基へと酸化されていてよいし、該環中の利用可能な硫黄原子は、ＳＯ基またはＳＯ２基へと酸化されていてよいし、そしてここにおいて、該環中には二重結合が存在してよい）、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ３は、基ＨＥＴ−２であり、ここにおいて、ＨＥＴ−２は、５員または６員のＣ連結した単環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有するものであり；またはＨＥＴ−２は、８員、９員または１０員のＣ連結した二環式ヘテロアリール環であって、窒素原子を２位に、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される５個までの追加の環ヘテロ原子と一緒に含有するものであり；ここにおいて、
ＨＥＴ−２は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ１１より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルより選択され；但し、ｎが＞１である場合、２個以下のＲ４基がヒドロキシであるという条件付きであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、または（１−４Ｃ）アルキルであって、ヒドロキシまたはメトキシで置換されていてよいものであり；
Ｒ１０は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；または
−ＮＲ９Ｒ１０は、ヒドロキシで置換されていてよいアゼチジンを形成し；
Ｒ１１は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｐは、０、１または２である）、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルおよびＨＥＴ−３より独立して選択され；
ＨＥＴ−３およびＨＥＴ−３Ａは、各々独立して、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有するものかまたは、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換の飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１個
の環ヘテロ原子を含有するものであり；
Ｌは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１２であり；そして
Ｒ１２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］
を有するが；
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］プロパンアミド、
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］ブタンアミド；
Ｎ−（５−（メチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ペンタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−５−ヒドロキシペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（９−フェニルプリン−６−イル）オキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）プロパンアミド；および
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）プロパンアミド
を除いた化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（ＩＣ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ＨＥＴ−１であって、ハロ（特に、クロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよびシアノより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいものである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ２が、１個または２個のヒドロキシで置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ２が、基−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｐ−Ｑであり；
ｎが、１、２、３または４であり；
一つのＲ４が、ヒドロキシであってよく、そして他のＲ４基（該当する場合）が、水素またはメチルであり；
Ｐが、酸素リンカーであり；
Ｑが、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、そしてＱは、利用可能な炭素原子上にヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい、請求項１、請求項２または請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ３が、ピリジルであって、ＣＯＮＨ基への結合点に関してパラ位に、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルおよびシアノより選択される置換基で置換されているものである、請求項１、請求項２、請求項５または請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
本明細書中の実施例の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
一つまたはそれを超える次：
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］-ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（
２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；および
（２Ｓ）−２−［１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパンアミド
より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
２型糖尿病の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
ＧＬＫで媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法。
【請求項１４】
ＧＬＫで媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤として用いるための、請求項１〜９のい
ずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
組合せ医薬であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および別の薬理活性物質を含む組合せ医薬。
【請求項１９】
他の薬理活性物質が、２型糖尿病の処置用薬剤である、請求項１８に記載の医薬組合せ。
【請求項２０】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、肥満症である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
オキシラン−２−カルボン酸メチル（ＩＸ）とアルコールＲＯＨ［式中、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたはＲｘ３ＳｉＯ（２−４Ｃ）アルキル（式中、Ｒｘは、各々独立して、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニルより選択される）である］との、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムの存在下において酢酸エチル中で式（Ｘ）の化合物を生じる反応。
【化５】
【公表番号】特表２０１１−５２９９５５（Ｐ２０１１−５２９９５５Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１６４３（Ｐ２０１１−５２１６４３）
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０９７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５８４９
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０９７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５８４９
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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