複素環式化合物
式（Ｉ）：
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘ、Ｒ８、およびＲ９は明細書において定義したとおりである）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体、かかる化合物の調製法、かかる化合物を含む医薬組成物、およびかかる化合物の医薬における使用。
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘ、Ｒ８、およびＲ９は明細書において定義したとおりである）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体、かかる化合物の調製法、かかる化合物を含む医薬組成物、およびかかる化合物の医薬における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は複素環式化合物、その調製法、これを含有する医薬組成物およびその医薬における使用、特にＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態およびＴＰレセプターに対するトロンボキサンの作用が介在する状態の治療における使用に関する。本発明はさらに、ＥＰ１およびＴＰレセプターの両方での活性を有する化合物にも関する。
【０００２】
（従来技術）
ＥＰ１レセプターは７−膜貫通レセプターであり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰレセプター（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対しても親和性を有する。ＥＰ１レセプターは平滑筋収縮、疼痛（特に炎症性疼痛、神経因性疼痛および内臓痛）、炎症、アレルギー活性、腎臓調節および胃または腸粘液分泌と関連する。本発明者らは、ＥＰ１レセプターに対して高い親和力で結合する新規化合物群を見いだした。
【０００３】
プロスタノイドレセプターならびに最も一般的に用いられる選択的作用物質および拮抗物質のキャラクタライゼーションおよび治療関連性が多くの総論に記載されている：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第１４章、１３７−１５４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６、１４、８３−８７およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４）、１１９３−１２６。Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０からの記事は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、マウス脊髄においてＥＰ１レセプターサブタイプにより異痛に、そしてＥＰ２およびＥＰ３レセプターにより痛覚過敏に作用することを示唆している。さらに、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５からの記事は、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性応答は約５０％減少することを示している。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａからの２つの論文は、ＥＰ１レセプター拮抗物質（ＯＮＯ−８７１１）は慢性狭窄損傷のラットモデルにおいて痛覚過敏および異痛を軽減し（２００１、９３、１０１２−７）、同拮抗物質は手術後痛の齧歯類モデルにおける機械的痛覚過敏を抑制する（２００１、９２、２３３−２３８）ことを示している。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５において、痛覚過敏のヒトモデルにおける内臓痛の治療におけるＥＰ１レセプター拮抗物質の有効性を証明している。かくして、どのプロスタグランジンＥレセプターサブタイプを考慮するかによって、選択的プロスタグランジンリガンド、作用物質または拮抗物質は、通常の非ステロイド系抗炎症薬と類似した抗炎症性、解熱性、および鎮痛性を有し、加えて、ホルモンにより誘発される子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤのメカニズムに基づく副作用のいくつかを誘発する能力が低下している。特に、化合物は胃腸毒性の可能性が減少し、腎臓副作用の可能性が減少し、出血時間に対する効果が減少し、アスピリン感受性喘息患者において喘息発作を誘発する能力が低下している。さらに、潜在的に有用なプロスタグランジン経路を使うことにより、これらの薬剤はＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも有効性が向上し得る。
【０００４】
本発明のある化合物はＴＰレセプターでも拮抗作用を示す。
ＴＰ（ＴｘＡ２とも称する）レセプターは、内因性メディエータートロンボキサンにより刺激されたプロスタノイドレセプターサブタイプである。このレセプターの活性化の結果、血小板の凝集および平滑筋の収縮効果により主に起こり、従ってプロスタサイクリンレセプターの活性化に対抗する様々な生理学的作用が起こる。
ＴＰレセプターは、糸球体および糸球体外血管組織におけるヒト腎臓において同定されている（Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，１９９９、５７，１７９−１８８）。ＴＰレセプターの活性化は、糸球体毛管を収縮させ、糸球体濾過速度を抑制し（Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙおよびＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００、９、２３−２９）、このことはＴＰレセプター拮抗作用が糸球体腎炎における腎機能障害、真性糖尿病および敗血症に有用であることを示す。
【０００５】
ＴＰレセプターの活性化は、気管支喘息の典型的な特徴である、気管支収縮、微小血管浸透性の増大、粘膜水腫の形成および粘液分泌を誘発する（Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４、１２（１）、７９−９３）。ＴＰ拮抗物質は、有効な喘息治療として調査されており、その結果、例えば経口的に活性なセラトロダスト（Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）（ＡＡ−２４１４）が得られた（Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ、１９９９、１１９（５）、３７７−３９０）。ラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）は、現在、抗喘息化合物としてＩＩＩ期臨床試験を受けているもう一つ別のＴＰレセプター拮抗物質である。
【０００６】
ＴＰレセプターでの拮抗物質は、胃保護効果を有することが証明されている。ラットにおいて、ＳＱ３３９６１およびＢＭ１３５０５はタウロコール酸、アスピリンまたはインドメタシンにより誘発される胃の病変を阻害することが証明されている（Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙおよびＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９２、２６３（１）、３７４−３８０）。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）において、研究により、ラットにおけるＰＧＥ２誘発性過温症は主にＥＰ１レセプターにより媒介されることが示唆される。
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）およびＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）は、プロスタグランジンによる疾患の治療において有用である化合物を開示している。
【０００７】
Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅら、（第２２０回米国化学会全国会議（２２０ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、ＵＳＡ、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０日〜２４日）は、ヒトＥＰ１プロスタノイドレセプターのリガンドとしての２，３−ジアリールチオフェンを開示している。Ｙ． Ｄｕｃｈａｒｍｅら、（第１８回医化学に関する国際シンポジウム（１８ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、マルモ；２００４年９月１５日〜１９日）は、ＥＰ１レセプター拮抗物質としての２，３−ジアリールチオフェンを開示している。
【特許文献１】ＷＯ９６／０６８２２
【特許文献２】ＷＯ９６／１１９０２
【特許文献３】ＥＰ７５２４２１−Ａ１
【特許文献４】ＷＯ０１／１９８１４
【特許文献５】ＷＯ０３／０８４９１７
【特許文献６】ＷＯ０３／１０１９５９
【特許文献７】ＷＯ２００４／０３９７５３
【特許文献８】ＷＯ２００４／０８３１８５
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第１４章、１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６、１４、８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４）、１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０
【非特許文献５】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５
【非特許文献６】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａ、２００１、９３、１０１２−７
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａ、２００１、９２、２３３−２３８
【非特許文献８】Ｓ．Ｓａｒｋａｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５
【非特許文献９】Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，１９９９、５７，１７９−１８８
【非特許文献１０】Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００、９、２３−２９
【非特許文献１１】Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４、１２（１）、７９−９３
【非特許文献１２】Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ、１９９９、１１９（５）、３７７−３９０
【非特許文献１３】Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙおよびＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９２、２６３（１）、３７４−３８０
【非特許文献１４】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）
【非特許文献１５】Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅら、第２２０回米国化学会全国会議（２２０ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、ＵＳＡ、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０日〜２４日
【非特許文献１６】Ｄｕｃｈａｒｍｅら、第１８回医化学に関する国際シンポジウム（１８ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、マルモ；２００４年９月１５日〜１９日
【０００８】
（発明の開示）
新種のピラゾール誘導体は意外にもＥＰ３レセプターよりもＥＰ１レセプターについて選択性であることが示唆され、従って、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療において有用であることが示唆される。このような症状としては、疼痛、または炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害または腎障害が挙げられる。
この新種のピラゾール誘導体はＴＰレセプターでの拮抗物質であり、従って、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状の治療において有用であることが示される。かかる症状としては、ＷＯ２００４／０３９８０７（Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ ＆ Ｃｏ）（本発明の一部として参照される）において開示されているものが挙げられ、呼吸器疾患、例えば、喘息、アレルギー性疾患、男性勃起不全、血栓症、腎障害および胃病巣が挙げられる。
【０００９】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
ＷはＮまたはＣＲ１０でを表し、ここにおいてＲ１０は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＸはＮまたはＣＲ１１を表し、ここにおいてＲ１１は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＹはＮまたはＣＲ１２を表し、ここにおいてＲ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチルまたは任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいて、ｎは０、１または２である：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、フッ素またはアルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９これらが結合している炭素と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される最高１個までの複素原子を含有してもよいシクロアルキル環を形成する；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂは独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される）
の化合物またはその誘導体を提供する。
【００１０】
好適には、Ｗ、ＸおよびＹを含む５員環はピロールおよびピラゾールである。
好適には、ＷはＣＨまたはＮである。一態様において、ＷはＮである。
好適には、ＸはＣＣＨ３、ＣＨおよびＣ−チエニルを包含する。
好適には、ＹはＣＨおよびＣＦを包含する。
好適には、Ｒ１はＣＯ２Ｒ４を表す。一態様において、Ｒ１はＣＯ２Ｈを表す。
Ｚの特定の例はＯである。
Ｒｘが任意に置換されていてもよいアルキルを表す場合、この基は好ましくは、Ｃ１−８アルキル、例えば、ブチルまたはイソブチルである。
Ｒｘが任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す場合、好適には、Ｒｘは任意に置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロサイクリル、例えば、ＣＨ２−ピリジル、任意に置換されていてもよいＣＨ２−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＨ２−アリール、例えば、任意に置換されていてもよいＣＨ２−フェニルを包含する。ＣＨ２−フェニルの任意の置換基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ１−４アルキルから選択される１、２または３、好ましくは１または２個の置換基を包含する。
【００１１】
好適には、Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルを包含する。
好適には、Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルを包含する。
好適には、Ｒ６は水素およびＣ１−６アルキルを包含する。
好適には、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルを包含する。
好適には、Ｒ８は水素を包含する。
好適には、Ｒ９はＣＨ３および水素を包含する。
好適には、Ｒ１０は水素を包含する。
好適には、Ｒ１１は水素、ＣＨ３およびヘテロサイクリル、例えばチエニルを包含する。
好適には、Ｒ１２は水素およびハロ、例えばフッ素を包含する。
好適には、Ｑａは水素である。
好適には、Ｑｂは水素である。
【００１２】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）：
【化２】
（式中：
ＷはＮまたはＣＲ１０である；
Ｒ１はＣＯ２Ｈである；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３、およびＯＣ１−６アルキルから選択される；
Ｒｘは、ＣＨ２−ピリジル、Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｐｈ（ここにおいて、ＰｈはＲ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃにより置換されている）から選択される；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、水素、ハロ、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３および任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、フッ素またはＣ１−３アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している炭素と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルから選択される１個までの複素原子を含有してもよいＣ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、および任意に置換されていてもよいＣ１−８アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいＣ１−８アルキル、例えば、ＭｅおよびＣＦ３およびヘテロサイクリル、例えばチエニルから選択される；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、例えばフッ素、および任意に置換されていてもよいアルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３から選択される）
の化合物またはその誘導体を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜６１の化合物およびその誘導体を包含する。
本発明の化合物はＥＰ３よりもＥＰ１について選択性である。好ましい化合物はＥＰ３よりもＥＰ１について１００倍選択性である。
式（Ｉ）の化合物の誘導体は、医薬的に許容される誘導体を包含する。
【００１３】
特に記載しない限り、本発明は次の定義を用いて記載される。
「医薬的に許容される誘導体」とは、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、あるいは塩またはエステルの溶媒和物、あるいは受容者に投与されると式（Ｉ）の化合物を（直接または間接的に）提供できる任意の他の化合物を意味する。
医薬用途に関して、前記の塩は医薬的に許容される塩であるが、他の塩も、例えば式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩の調製において使用できる。
【００１４】
医薬的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９により記載されているものを包含する。「医薬的に許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬的に許容される塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基から誘導される塩は、第一、第二、および第三アミン；天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン；および環状アミンの塩を包含する。医薬的に許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂からも形成することができる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を包含する医薬的に許容される酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製することができ、結晶ならば任意に水和または溶媒和することができる。本発明は、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する化合物もその範囲内に含む。
好適な溶媒和物は医薬的に許容される溶媒和物、例えば水和物を包含する。
溶媒和物は化学量論的溶媒和物および非科学量論的溶媒和物を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために用いられる。
ある基またはある基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基またはその組み合わせを意味する。本明細書において特に定義しない限り、アルキルの例は、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはその組み合わせ、例えば、シクロヘキシルメチルおよびシクロペンチルメチルを包含する。
【００１６】
ある基またはある基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状アルコキシ基を意味する。本明細書において特に定義しない限り、「アルコキシ」は、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシを包含する。一態様において、「アルコキシ」はＣ１−６アルコキシである。
ある基またはある基の一部としての「ヘテロサイクリル」なる用語は、芳香族または非芳香族５または６員環であって、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有し、置換されていないかまたは例えば、最高３個、好ましくは１または２個の置換基で置換されているものを意味する。５員ヘテロサイクリル基の例としては、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員ヘテロサイクリル基の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
【００１７】
ある基またはある基の一部としての「アリール」なる用語は、５または６員芳香環、例えば、フェニル、または環の少なくとも１つが芳香族である７〜１２員二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。アリール基は１以上の置換基、例えば最高４、３または２個までの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はフェニルである。
ある基またはある基の一部としての「ヘテロアリール」なる用語は、単環式５または６員芳香環、あるいは２つのかかる単環式５または６員芳香環を含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１以上の複素原子を含有し、ここにおいてＮ−オキシド、酸化硫黄および二酸化硫黄が許容される複素原子置換である。ヘテロアリール基は１以上の置換基、例えば、３個または最高２個までの置換基により任意に置換されていてもよい。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００１８】
「二環式ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、最高４個まで、好ましくは１または２個の、それぞれ、酸素、窒素および硫黄から選択される複素原子を含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロサイクリル環系を意味する。各環は、４〜７、好ましくは５または６個の環原子を含むことができる。二環式複素芳香族環系は、炭素環式環を有し得る。二環式ヘテロサイクリル基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
複素原子窒素はアルキル基における炭素原子と置換するか、または窒素がヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは二環式ヘテロサイクリル基において存在する場合、窒素原子は、適当ならば、水素およびＣ１−８アルキル、好ましくは水素およびＣ１−６アルキル、さらに好ましくは水素から選択される１または２個の置換基により置換される。
【００１９】
アルキル基の任意の置換基には、特に前記で規定しない限り、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、ＮＨ２、（Ｏ）、ＯＣ１−６アルキル、フェニルまたはハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦが含まれる。アルキル基は、１以上の任意の置換基、例えば、最高で５、４、３、２または１までの任意の置換基で置換することができる。一態様において、置換アルキル基としては、１以上のフッ素原子により置換され、過フッ素化までのもの、例えば、ＣＦ３が挙げられる。
アルコキシ基の任意の置換基は、前記で特に規定しない限り、ＯＨ、およびハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦを包含する。アルコキシ基は、１以上の任意の置換基、例えば最高で５、４、３、または２までの任意の置換基で置換することができる。
特に規定しない限り、ある基またはある基の一部としての、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分の任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームおよび実施例に記載するようにして調製することができる。以下の方法は本発明のもう一つ別の態様を形成する。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化３】
（式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ脱離基、例えば、ハロ、例えばブロモである；Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；Ｐは任意の保護基である）。当業者には、保護基の使用が必要であることは理解されるであろう。Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１Ｐは好適には、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは任意に置換されていてもよいベンジルである。
【００２１】
式（ＩＩＩ）のアゾールと式（ＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を得るための好適な反応条件は、溶媒、たとえばエタノール中、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下で加熱することを含む。
式（ＩＩ）の化合物を調製するための好適な反応条件は、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換するための従来法を含み、例えば、Ｌ１がＢｒである場合、式（ＩＶ）の化合物は、溶媒、たとえばジクロロメタン中、低温、例えば−１０℃未満で三臭化リンと反応させることができる。
式（Ｖ）の化合物を化合物Ｒｘ−Ｌと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るための好適な反応条件は当業者には公知であり、溶媒、例えばＣ１−４アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールを、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で使用することを含む。当業者は、ＺがＳＯまたはＳＯ２である場合、アルキル化工程が行われ、ＺがＳである場合、硫黄が次いで合成中の適当な段階で通常の手段により必要な酸化状態に酸化されることを理解するであろう。
【００２２】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【化４】
（式中：
ＷはＮまたはＣＲ１０を表し、ここにおいてＲ１０は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＸはＮまたはＣＲ１１を表し、ここにおいてＲ１１は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＹはＮまたはＣＲ１２を表し、ここにおいてＲ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチルまたは任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいて、ｎは０、１または２である：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、フッ素またはアルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９これらが結合している炭素と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される最高１個までの複素原子を含有してもよいシクロアルキル環を形成する；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂは独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである）
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｐは任意の保護基である）
の化合物と反応させ；
必要ならば、任意の順序で：
置換基を別の置換基に相互変換する；および／または
必要ならば、任意の置換基を除去する；および／または
その誘導体を形成することを含む方法も提供する。
【００２３】
ＷがＮであり、ＸがＣＲ１１であり、ＹがＣＲ１２であり、Ｒ１がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化７】
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロ、例えばブロモであり；Ｐは保護基、例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲｘは式（Ｉａ）の化合物について定義したとおりである）。
【００２４】
従って、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化８】
（式中：
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個はＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいてｎは０、１または２である：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであってもよい；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ１１は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＶＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉｂ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｐは保護基である）
の化合物を、Ｒｘ−Ｌ（式中、Ｒｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌは脱離基である）と反応させ；
必要ならば、任意の順序で：
一つの置換基を別の置換基に相互変換する；および／または
保護基を除去する；および／または
その誘導体を形成することを含む方法も提供する。
Ｒ１１およびＲ１２の一方または両方がハロゲンである場合、好ましくは、ハロゲン基は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の環形成反応後に導入される。
【００２５】
好適なフッ素化条件は、Ｋ．Ｍａｋｉｎｏら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ、１９８８、３９、４３５−４４０に記載されている。ハロゲン化条件は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）、第１−８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ １９８２−１９９５、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、およびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（編）、第１−１１巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、ならびにＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００においても検討されている。
式（ＩＶ）の化合物の化合物Ｒｘ−Ｌとの反応の好適な反応条件は当業者には公知であり、溶媒、例えばＣ１−４アルコール、例えばメタノールまたはエタノールを、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で使用することを含む。エステルを脱保護して、対応するカルボン酸を得るための好適な条件は当業者には公知である。
【００２６】
式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）のピラゾールを得るための好適な反応条件は当業者には明らかであり、溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で、トリフルオロ酢酸で処理して、式（ＶＩＩＩ）の化合物の保護基を除去し、続いて式（ＶＩＩ）を溶媒、例えば、酢酸またはアルコール、例えばメタノール中縮合することを含む。
式（ＩＸ）のサリチルアルデヒドの式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換のための好適な反応条件は、サリチルアルデヒドを、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることを含む。
【００２７】
ＺがＯであり、ＷがＣＲ１０であり、ＸがＣＲ１１であり、ＹがＣＲ１２であり、Ｒ１がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化１０】
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモであり；Ｐは、例えばＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルの保護基であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲｘは式（Ｉａ）の化合物について前記定義のとおりである）。
【００２８】
当業者は、例えば実施例の方法において記載されているような通常の手段により、合成中の適当な時点で、一つの置換基Ｒｘを異なる置換基Ｒｘに変換できることを理解するであろう。
式（ＸＩＩＩ）の化合物の化合物Ｒｘ−Ｌとの反応の好適な反応条件は、当業者に公知であり、溶媒、例えばアセトンを、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で使用することを含む。
第一アミドを還元して式（ＸＩＩＩ）のアミンを得るための好適な条件は周知であり、例えば、ＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウムを含む。
（ＸＩ）および（ＸＩＩ）を縮合して式（Ｘ）のピロールを得るための好適な反応条件は当業者には公知であり、周囲温度で酢酸エチル／酢酸を含む。
エステル（Ｘ）を脱保護して、式（１ｃ）の対応するカルボン酸を得るための好適な条件は当業者には公知である。
【００２９】
従って、本発明は式（Ｉｃ）：
【化１１】
（式中：
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個はＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいてｎは０、１または２である：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであってもよい；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ１１は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＸＩＩ）：
【化１２】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘは式（Ｉｂ）の化合物について前記定義のとおりである）
の化合物を、式（ＸＩ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｐは保護基である）
の化合物と反応させ；
保護基を除去し；
必要ならばその誘導体を形成することを含む方法も提供する。
【００３０】
化合物Ｒｘ−Ｌおよび式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）の化合物およびｔ−ブチルカルバゼートは商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により商業的に入手可能な中間体から容易に調製することができる。
Ｌが前記定義のとおりであり、Ｒｘが式（Ｉ）について定義したとおりである式Ｒｘ−Ｌの化合物は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物の公知変換により容易に調製することができる。
【００３１】
式（ＩＩＩ）：
【化１４】
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ１は式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｐは任意の保護基である）の化合物は、商業的に入手可能であるか、またはピロール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを調製するための従来法により調製することができる。ピロール、ピラゾール、テトラゾールおよびトリアゾールの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓおよびｕｓｅｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）、第１〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ １９８２−１９９５、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、ａｎｄ Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（編）、第１〜１１巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００において検討されている。
【００３２】
式（Ｖ）：
【化１５】
（式中、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、およびＲ９は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の化合物は商業的に入手可能であるか、または従来法により商業的に入手可能な中間体から調製することができる。例えば、２−（ヒドロキシメチル）フェノールの調製法は、Ｗ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６８、３３、３２９７−３３０６に記載されている。
【００３３】
式（ＶＩＩ）：
【化１６】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉａ）の化合物について定義したとおりであり、ＰはＣ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである）の中間体は、商業的に入手可能であるか、または、例えば、Ｊ．Ｒｏｙａｌｓ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５、６７、１５０８などの１，３−ジケトンの公知調製法により商業的に入手可能な中間体から調製することができる。
【００３４】
式（ＩＸ）：
【化１７】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、例えば適当な商業的に入手可能な出発物質から実施例に記載されている方法を用いて、容易に調製することができる。アルデヒドの調製法は、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ、Ｓ．Ｐａｔａｉ（編）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６６において検討されている。
【００３５】
式（ＸＩ）：
【化１８】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、適当な商業的に入手可能な出発物質から、実施例に記載されている方法を用いて、容易に調製することができる。
【００３６】
式（ＸＩＩＩ）：
【化１９】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、例えば、適当な商業的に入手可能な出発物質から容易に調製することができる。ベンズアミドの調製法は、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｄｅｓ、Ｚａｂｉｃｋｙ（編）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７０（本明細書において参照される）において検討されている。
【００３７】
反応中間体および式（Ｉ）の化合物における置換基は、当業者に公知の通常の方法により他の置換基に変換することができる。かかる変換の例は、アミノ基を得るためのニトロ基の還元；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシおよびアミノ基のアルキル化；ならびにカルボン酸のアミド化およびエステル化を包含する。かかる変換は当業者に周知であり、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。ピラゾールのフッ素化は、例えば、Ｋ．Ｍａｋｉｎｏら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ、１９８８、３９、４３５−４４０に記載されている。Ｒ１０がアルキルである場合、Ｒ１０基は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００に記載されているようなＣ−金属化およびアルキル化により組み入れることができる。
【００３８】
例えば、Ｒｘがｐ−メトキシベンジルである場合、フェノールを得るためのエーテルの開裂は、例えば、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸を使用するか、またはメタンチオール酸ナトリウムを用いて行われる。別のＲｘ基、例えば置換ベンジル基への変換は、フェノールの適当な置換臭化ベンジルとの反応により行うことができる。当業者は、使用される反応条件下で、保護基Ｐの別の保護基Ｐへの変換も起こり得ることを理解するであろう。Ｒｘがベンジルである場合、フェノールを得るためのエーテルの開裂は、例えばＨ２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ４ＣＯ２Ｈ−Ｐｄ／Ｃなどの公知方法に従った水素化により行うことができる。結果として得られるフェノールを次いで前記のように別のＲｘ基に変換することができる。
【００３９】
当業者には、前記手順の間にある反応性置換基を保護する必要があることを理解するであろう。当業者は、保護基が必要な場合を認識するであろう。標準的保護および脱保護技術、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１）に記載されているものを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。かかる基の保護および脱保護は、当該分野において公知の通常の手段を用いて行われる。保護基は通常の手段により相互変換することができることは理解されるであろう。
【００４０】
本発明は、あらゆる幾何形態、互変異性形態、および光学形態、ならびにその混合物（例えばラセミ混合物）を包含する式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体のあらゆる異性体を包含すると理解される。式（Ｉ）の化合物においてさらなるキラル中心が存在する場合、本発明はその混合物を包含するあらゆる可能なジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体は、従来法により互いに分離または分割することができるか、または通常の合成法あるいは立体特異的または不斉合成により所定の異性体を得ることができる。
【００４１】
本発明の化合物はＥＰ１レセプターと結合し、従って、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する症状の治療に有用であると考えられる。
ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する症状としては、疼痛；熱；炎症；免疫障害；異常血小板機能障害；性的不能または勃起不全；骨疾患；非ステロイド系抗炎症剤の血流学的副作用；心血管障害；神経変性疾患および神経変性；外傷後神経変性；耳鳴；依存症誘発性薬剤への依存症；Ｉ型糖尿病の合併症；および腎不全が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は鎮痛剤として有用であると考えられる。従ってこれらは疼痛の治療または予防に有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛および線維筋痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張性頭痛および群発頭痛、および機能性腸障害に伴う疼痛、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良を治療するための鎮痛剤として有用であると考えられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、疾患変異性および関節構造保存を包含する慢性関節痛（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節症、リウマチ性脊髄炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎）；骨格筋痛；下背部痛および頸痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋痛；癌に伴う疼痛および線維筋痛；偏頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、例えば風邪に伴う疼痛；リウマチ熱；機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に伴う疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は内臓痛の治療においても有用であると考えられる。
【００４３】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療において特に有用であると考えられる。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発生し得、結果としての疼痛は数ヶ月または数年間、さらにはもとの傷害が治癒した後までも持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、背根、脊髄または脳におけるある領域において起こり得る。神経因性疼痛症候群は伝統的に疾患またはこれを促進する事象によって分類される。神経因性症候群には：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性下背部痛；多発性硬化症痛；結合組織炎；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態から起こる疼痛が含まれる。これらの症状は治療が困難であり、いくつかの医薬が限定された有効性を有することが知られているが、完全な疼痛の制御はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は雑多であり、自発的電撃痛および切痛、または継続性、激痛として記載されることが多い。加えて、通常の非疼痛性感覚、例えば「ピン・アンド・ニードル」（錯感覚および異常錯感覚）、接触に対する感受性亢進（知覚過敏）、無害な刺激後の痛覚（動的、静的または熱的異痛）、有害な刺激に対する感受性亢進（熱、寒冷、機械的知覚過敏）、刺激を除去した後の継続する疼痛（痛覚過敏）または選択的感覚系伝導路における欠如または欠損（痛覚鈍麻）に関連する疼痛もある。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は熱の治療にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳩家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流性疾患）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性軟化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの他の状態の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植の治療において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染症の潜伏期の増大にも有効である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、異常な血小板機能に関連する疾患（例えば、閉塞性血管障害）の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は利尿作用を有する医薬の調製にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は性的不能または勃起不全の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、異常な骨代謝または再吸収により特徴づけられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨軟化、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性の高カルシウム血症、慢性関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、オステオペニア、癌カヘキシー、結石症、結石症（特に尿石症）、充実性癌腫、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の治療においても有用であると考えられる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流力学的副作用を軽減するのにも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば高血圧または心筋虚血；機能性または臓器静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい降下を伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患および神経変性、例えば痴呆、特に退行性痴呆（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を包含する）；血管痴呆（多発性梗塞性痴呆を包含する）；ならびに頭蓋内空間を占める病巣に関連する痴呆；外傷；感染および関連する状態（ＨＩＶ感染症を包含する）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および老化に伴う軽度の認識障害、特に老化に伴う記憶障害の治療においても有用であると考えられる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、神経防護作用の治療、および卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの外傷後の神経変性の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は耳鳴りの治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、依存症誘発剤に対する依存性の予防または軽減、あるいは耐性または逆耐性の予防または軽減においても有用であると考えられる。依存症誘発剤の例には、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、神経興奮剤（例えば、コカイン）およびニコチンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療においても有用であると考えられる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は腎不全（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、硬変）、胃腸機能不全（下痢）および結腸癌の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は過活動膀胱および急迫性尿失禁の治療においても有用であると考えられる。
治療についての言及は、特に明記しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると理解すべきである。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らはヒトまたは獣医学的医薬において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を提供する。
【００４９】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する疾患にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは疼痛、炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害にかかっているヒトまたは動物対象の治療法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しんでいるヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害などの状態の治療または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの状態の治療または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は、医薬組成物の形態において都合良く投与される。かかる組成物は、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物において通常の方法で使用するために都合良く提供することができる。
従って、本発明のもう一つ別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは獣医学的医薬において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は、任意の好適な方法で投与するために処方できる。これらは、吸入または経口、局所、経皮または非経口投与により投与するために処方できる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体の制御放出を行うことができるような形態であってよい。
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて、通常の手段により調製される錠剤（舌下錠を包含する）、カプセル、散剤、溶液剤、シロップまたは懸濁剤の形態をとることができる。
【００５２】
経皮投与に関して、医薬組成物は経皮貼付剤、例えば、経皮イオノフォアパッチの形態にすることができる。
非経口投与に関して、医薬組成物は注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下）として投与することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中懸濁剤、溶液剤または乳剤などの形態をとることができ、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤を含有することができる。注射による投与に関して、これらは保存剤を加えた単位投与形態または多剤形態の形態をとることができる。あるいは、非経口投与に関して、活性成分は、好適なビヒクルで復元される粉末形態であってよい。
本発明の化合物はデポー製剤としても処方することができる。このような長時間作用する処方は、埋込（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方することができる。
【００５３】
本発明において用いられるＥＰ１レセプター化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエンレセプター拮抗物質；ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキサート；アデノシンＡ１レセプター作用物質；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡレセプターモジュレーター、例えば、グリシンレセプター拮抗物質；ガバペンチンおよび関連する化合物；三環式抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作用性吸収阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴ１作用物質、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）レセプターモジュレーター；グルタメートレセプターモジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ４レセプターリガンド；ＥＰ２レセプターリガンド；ＥＰ３レセプターリガンド；ＥＰ４作用物質およびＥＰ２作用物質；ＥＰ４拮抗物質；ＥＰ２拮抗物質およびＥＰ３拮抗物質；カンナバノイドレセプターリガンド；ブラジキニンレセプターリガンドおよびバニロイドレセプターリガンドとの組み合わせにおいて用いることができる。化合物が他の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、化合物は任意の都合良い経路により連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００５４】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号；第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３；号およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
本発明は従って、さらにもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体をさらに別の治療剤と合わせて含む組み合わせを提供する。
ＥＰ１レセプターでの活性に加えて、本発明の化合物およびその医薬的に許容される誘導体はＴＰレセプターの拮抗作用を示し、従って、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状の治療において有用であることが示される。
ＴＰレセプターの拮抗作用の点で、本発明の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は腎障害、喘息、または胃病巣の治療において有用であることが示されている。
【００５５】
本発明のある化合物は、ＥＰ１およびＴＰレセプターの等しい効力を有する拮抗物質である。
本発明は従って、ＴＰレセプターおよびＥＰ１レセプターの等しい効力を有する拮抗物質である化合物も提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を提供する。
さらに別の態様にしたがって、本発明者らは、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
本発明のさらに別の態様に従って、本発明者らは、腎障害、喘息、または胃病巣にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様に従って、本発明者らは、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、腎障害、喘息、胃損傷などの症状の治療または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００５７】
ある状況において、ＴＰレセプターの拮抗作用を示す化合物をＥＰ１レセプターの拮抗作用を示す化合物と組み合わせて投与することは有利であると考えられる。
本発明は従って、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体およびＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む医薬組成物も提供する。
本発明のさらに別の態様にしたがって、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療において用いられるＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体およびＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。
【００５８】
本発明はさらに、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害の治療において用いられるＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体およびＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせも提供する。
本発明はさらに、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療において用いられるＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体およびＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせも提供する。
【００５９】
本発明のさらに別の態様にしたがって、本発明者らは、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害にかかっているヒトまたは動物対象の治療法であって、前記対象に、有効量のＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体および有効量のＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに別の態様にしたがって、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しむヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体および有効量のＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明のもう一つ別の態様にしたがって、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療用医薬を製造するための、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体の、ＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体との組み合わせにおける使用を提供する。
本発明のさらに別の態様に従って、本発明者らは、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害などの症状の治療または予防用医薬を製造するための、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体の、ＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体との組み合わせにおける使用を提供する。
本発明のさらに別の態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの症状の治療または予防用医薬を製造するための、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体の、ＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体との組み合わせにおける使用を提供する。
【００６１】
前記の組み合わせは、医薬処方の形態において用いるために都合良く提供することができ、したがって前記定義の組み合わせを医薬的に許容される担体または賦形剤と合わせて含む医薬処方は、本発明のさらに別の態様を構成する。かかる組み合わせの各成分は、別個または組み合わせた医薬処方において連続して、または同時のいずれかで投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性である第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の用量は、前記化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適当な用量は当業者には容易に理解されるであろう。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体のヒトを治療するための提案される日用量は、一日につき体重１ｋｇあたり０．０１〜３０ｍｇ、さらに詳細には、０．１〜１０ｍｇであり、これは単一量または分割量として、例えば一日に１〜４回投与することができる。成人についての投与量範囲は、一般に、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは３５〜２００ｍｇ／日である。
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、診察する医師の責任である。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治療される状態およびその重度、ならびに投与経路をはじめとする多くの因子に依存する。
本発明に従って投与された場合、本発明の化合物に関して許容できない毒性は予想されない。
本明細書において記載した特許および特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物はそれぞれの開示が具体的および個別に記載されているように本発明の一部として参照される。
以下の非制限的実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製法を説明する。
【実施例】
【００６３】
略号：
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量管理精製）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、Ｐｈ（フェニル）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項、ブロード）。
ＬＣＭＳ
カラム：３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流量：３ｍｌ／分
注入体積：５μｌ
温度：室温
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
質量管理自動調製
ハードウェア：
Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７注入／採集器
Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ廃棄物収集器
Ｇｉｌｓｏｎ １１５フラクション後ＵＶ検出器
ソフトウェア：
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０
カラム
使用されるカラムは典型的にはその寸法が内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相粒子サイズは５μｍである。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
構成溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭ酢酸アンモニウム
注射針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ ８０：１０：１０
【００６７】
使用される方法は、興味のある化合物の分析保持時間に依存する。１０分の勾配とそれに続くカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む１５分実行時間である。
ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
流量：
流量 ２０ｍｌ／分
【００６８】
一般法
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（中間体Ａ）の調製
【化２０】
ａ）｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（１０．１５ｇ、５０ミリモル） をエタノール（１００ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２７．５ｍｌ、５５ミリモル）中に溶解させた。結果として得られる溶液を１０分間撹拌した。臭化ベンジル（５．９５ｍｌ、５０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加し、結果として得られる溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を連続して、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、無色油状物として標記化合物を得た（１３．８ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：２．１９（１Ｈ、ｔ）、４．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４−７．４７（７Ｈ、ｍ）。
ｂ）４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（中間体Ａ）
｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（５．４１ｇ、１８．４４ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を窒素下で撹拌し、−１０℃に冷却した（氷／アセトン）。三臭化リン（４．９９ｇ、１．７５ｍｌ、１８．４４ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液をゆっくりと−１０℃で添加し、混合物を−７℃に温め、１５分間撹拌した。反応を次いで室温に温め、窒素下で一夜撹拌した。反応混合物を冷却し（氷／水浴）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５．５ｍｌ）を次いでゆっくりと添加し、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体として標記化合物を得た（５．５３ｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：４．５４（２Ｈ、ｓ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３−７．４８（７Ｈ、ｍ）。
次の実施例を、一般法１（ｂ）を用いて、｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノールから調製した。
４−クロロ−２−（ブロモメチル）フェニル フェニルメチルエーテル
【化２１】
ｔ＝３．２７、イオンは観察されない。
【００６９】
一般法２
実施例１：１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２２】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１２．６１ｍｇ、０．１ミリモル）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのエタノール中０．１０５Ｍ溶液（１ｍｌ、１１．７８ｍｇ、０．１０５ミリモル）中に溶解させた。室温で５分間撹拌後、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテルのエタノール中０．１Ｍ溶液（１ｍｌ、３５．６ｍｇ、０．１ミリモル）を添加し、結果として得られる溶液を撹拌し、窒素下、６０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をエタノール（１ｍｌ）で希釈し、水酸化リチウムの水中０．５Ｍ溶液（１ｍｌ、１１．９７ｍｇ、０．５ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で一夜撹拌した。冷却後、２Ｍ塩酸（０．３ｍｌ、０．６ミリモル）を添加し、混合物を水で希釈した。ジクロロメタンを添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。残留物を質量管理自動精製により精製して、標記化合物を得た。
１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸：
（１０．７ｍｇ、２７．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：５．０８（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３０−７．３９（６Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
ｔ＝３．３８、［ＭＨ＋］３８７、３８９［ＭＨ−］３８５、３８７。
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、９３ミリモル）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（３２ｇ、２３２ミリモル）を溶液に添加し、続いて４−クロロ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（２９ｇ、９３ミリモル）を添加し、反応混合物をアルゴン下、室温で一夜撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水性相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を合し、水、続いて食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をバイオテージ（１５〜２５％酢酸エチル：ヘキサン）上で精製して、標記化合物を得た
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：
（１３．９０ｇ、４０％）。
ｔ＝３．４０、イオンは観察されない。
【００７０】
実施例２：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２４】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１３．９ｇ、３７．５ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（４５ｍｌ、９０ミリモル）中に溶解させた。この混合物を還流温度で４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。これを２Ｍ塩酸で酸性にし、相を分離した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、白色固体として標記化合物を得た（１２．０９ｇ、９４％）。
ｔ＝２．９８、［ＭＨ−］３４１。
【００７１】
一般法３
１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（中間体Ｂ）の調製
【化２５】
ａ）２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０２ｇ、２０ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させた。Ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．６４ｇ、２０ミリモル）および酢酸（１．１４ｍｌ、１．２ｇ、２０ミリモル）を添加し、混合物を窒素下、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７２ｇ、６０ミリモル）を数回に分けて添加し、結果として得られた懸濁物を次いで窒素下で一夜撹拌した。２Ｍ塩酸（３０ｍｌ、６０ミリモル）を添加し、結果として得られた溶液をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、連続して食塩水および水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、白色固体として標記化合物を得た（６．０１ｇ、９４．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．４８（９Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．２９−７．３２（１Ｈ、ｍ）、９．２８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
ｔ＝３．１１、［ＭＨ＋］３１７、３１９［ＭＨ−］３１５、３１７。
【００７２】
ｂ）１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（中間体Ｂ）
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．２ｇ、１０ミリモル）に添加し、反応混合物を、窒素下、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を酢酸（２０ｍｌ）中に再溶解させた。得られた溶液を、２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１．４０ｍｌ、１．５８ｇ、１０ミリモル）の酢酸（１０ｍｌ）中溶液に滴下し、反応混合物を窒素下、還流温度で１時間加熱した。冷却により結晶化した標記化合物を濾過し、酢酸で洗浄し、真空下で乾燥して、白色結晶として標記化合物を得た（１．８５ｇ、５４．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．３９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、４．３４−４．４０（２Ｈ、ｑ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、９．５６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
ｔ＝３．１７、［ＭＨ＋］３３９、３４１［ＭＨ−］３３７、３３９。
【００７３】
一般法４
実施例３：１−［（５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２６】
１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１６．９５ｍｇ、０．０５ミリモル）をエタノール（０．５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（０．０２７５ｍｌ、０．０５５ミリモル）中に溶解させ、室温で５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（１０．３５ｍｇ、０．０５ミリモル）のエタノール（０．５ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を窒素下、７０℃で一夜加熱した。冷却後、混合物をエタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、水酸化リチウムの水中０．５Ｍ溶液（０．５ｍｌ、５．９９ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。冷却後、２Ｍ塩酸（０．１５ｍｌ、０．３ミリモル）を添加し、混合物を水で希釈した。ジクロロメタンを添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。残留物を質量管理自動精製により精製して、標記化合物を得た（１８．４ｍｇ、８４．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：２．１３（３Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８９−６．９７（３Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
ｔ＝３．４８、［ＭＨ＋］４３７、４３９［ＭＨ−］４３５、４３７
【００７４】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２７】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２５．８２ｇ、０．０８８モル）、炭酸カリウム（０．１７６モル、２４．３ｇ）、臭化イソブチル（０．１３２モル、１４．２ｍｌ）の混合物をジメチルホルムアミド（１７５ｍｌ）中、１１６℃で１６時間撹拌した。この後、さらに臭化イソブチル（０．０４４モル、４．７ｍｌ）を添加し、反応を２時間続けた。これを蒸発させて固体を得、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。水性物を留去し、有機物を、２回水（１００ｍｌ）で、１回食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、蒸発させて固体を得、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を用いてこれをフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た（２９．１２ｇ） ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１および３５３、Ｒｔ＝３．４７分。
【００７５】
実施例４：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ナトリウム
【化２８】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．０８３モル、２９．１２ｇ）をエタノール（３３０ｍｌ）および２Ｎ 水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）中、９５℃で１．５時間撹拌した。これを室温に冷却し、蒸発させて固体を得た。これをＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。酢酸エチル層の一部（５ｍｌ）をとり、食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、標記化合物（０．２２５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］３４５および３４７、Ｒｔ＝２．分。
【００７６】
位置異性体：位置異性体を形成することができる（一般法２および３）単離された構造の解明を、ＮＭＢＣ（異核多結合関係）；ｎＯｅ（核オーバーハウザー効果）ＮＭＲ技術のいずれかを用いることにより決定した。
【００７７】
次の実施例は、中間体Ａまたは中間体Ｂのいずれか、および方法２または４、および他の適当な出発物質から調製した。
【表３】
【００７８】
次の中間体を方法３に従って適当な出発物質から調製した。
【表４】
【００７９】
次の例を方法４に従って、中間体Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦのいずれかから調製した。
【表５】
【００８０】
中間体２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを方法３にしたがって適当なケトンから調製した。
【化２９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、４．２１−４．２５（１Ｈ、ｍ）、６．２３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６ Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【００８１】
中間体１−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｇ）を２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから方法３にしたがって調製した。
【化３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２．０８ Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６ Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）。
【００８２】
一般法５
１−｛１−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
１−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ミリモル）および２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（７９ｍｇ、０．３６ミリモル）のアセトン（３ｍｌ）中混合物を窒素下で一夜還流させた。冷却後、固体を濾過し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルの勾配（５〜１０％）を含有するイソヘキサンを用いてＳＰＥ上、精製を行い、標記化合物を得た（１２０ｍｇ、７４％）。
ｔ＝３．９５、［ＭＨ＋］４５１，４５４。
【００８３】
次の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステルをＧから方法５に従って調製した。
【表６】
【００８４】
１−［１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
１−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ミリモル）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０３８ｍｌ、０．３６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を窒素下、８０℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＳＰＥ上で精製を行い（２０％酢酸エチル：イソヘキサン）、標記化合物を得た。
ｔ＝３．８８、［ＭＨ＋］３６５、３６７
【００８５】
一般法６
実施例４９：１−｛１−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３２】
１−｛１−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）の３ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水中溶液に、ＮａＯＨ（４２ｍｇ、１．０６ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、溶液を水で希釈し、酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た（１１２ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．６７（３Ｈ、ｂｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１９−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）。
ｔ＝３．７６、［ＭＨ−］４２１、４２４
【００８６】
次の例を適当なエステル中間体から方法６に従って調製した。
【表７】
【００８７】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｈ）の調製
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアミドの調製
【化３３】
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド（８ｇ、０．０４６モル）、Ｋ２ＣＯ３（７．７２ｇ、０．０５６モル）および臭化ベンジル（６．１ｍｌ、０．０５１モル）のアセトン（５０ｍｌ）中混合物を一夜、窒素下で還流させた。冷却後、固体を濾過し、濾液を冷却して（冷蔵庫内）、結晶化を行った。得られた固体を集めて、９．９ｇ（８１％）の無色固体を得た。
ｔ＝２．９０、［ＭＨ＋］２６２、２６４
【００８８】
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジルアミンの調製
【化３４】
２０ｍｌのテトラヒドロフラン中２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアミド（７．９ｇ、０．０３０モル）を、窒素下で、ＬｉＡｌＨ４（４５ｍｌ）のテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を次いで７０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色油状物として標記化合物を得た（７ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．６６（２Ｈ、ｂｓ）、３．８４（２Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６および２．６Ｈｚ）、７．２４−７．４２（６Ｈ、ｍ）
【００８９】
４，４−ジメトキシ−ペンタン酸メチルエステルの調製
【化３５】
レブリン酸エチル（２０ｇ、０．１３８モル）、オルトギ酸トリメチル（１５．３ｇ、０．１４４モル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の６ｍｌのメタノール中溶液を１週間にわたり還流させた。冷却後、混合物を真空度低下させ、残留物をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．２５（３Ｈ、ｂｓ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３７（２Ｈ、ｍ）、３．１７（６Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）
【００９０】
２−ホルミル−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステルの調製
【化３６】
４，４−ジメトキシ−ペンタン酸メチルエステル（２５ｇ、０．１３モル）およびギ酸エチル（２１ｍｌ、０．２６モル）の混合物を、ＮａＨ（５．７８ｇ、０．１４４モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に〜１０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで一夜静置した。水（１００ｍｌ）およびエーテル（６０ｍｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機相を次いで分離し、水で洗浄した。合した水層を酸性化してｐＨ２にし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を次いで蒸留し、沸点１１０〜１２０℃のフラクションが所望の化合物であった。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．２７−１．３２（３Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７８−３．８１（１Ｈ、ｍ）、４．１９−４．２８（２Ｈ、ｍ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）
【００９１】
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【化３７】
２−ホルミル−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（２．５ｇ、０．０１６モル）および２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジルアミン（４．７ｇ、０．０１９モル）の混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（〜３ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製して（１５％酢酸エチル：イソヘキサン）、黄色固体として標記化合物を得た（２．８ｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．３２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４１（５Ｈ、ｍ）
【００９２】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製
【化３８】
メタンチオール酸ナトリウム（１．１６ｇ，１６．５ミリモル）および１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２７ｇ、３．３ミリモル）のＤＭＦ（１４ｍｌ）中混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、黄色油状物として標記化合物を得た。
ｔ＝２．７６、［ＭＨ＋］２６６ ［ＭＨ−］２６４
【００９３】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【化３９】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３．３ミリモル）およびＨ２ＳＯ４（１．５ｍｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中混合物を一夜還流させた。冷却後、混合物を水で希釈し、ＮＨ３で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。イソヘキサン中３０％酢酸エチルを用いてＳＰＥ上で精製を行い、黄色固体として標記化合物を得た（０．７３ｇ，７５％）。
ｔ＝３．２８、［ＭＨ＋］２９４，２９６ ［ＭＨ−］２９２
【００９４】
次の中間体を１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（中間体Ｈ）から方法５に従って調製した。
【表８】
【００９５】
次の例を適当なエステル中間体から方法６に従って調製した。
【表９】
本発明は、前記の特定の好ましいサブグループの全ての組み合わせを網羅すると理解されるべきである。
【００９６】
生物学的活性を決定するための検定
インビトロおよびインビボでのそのプロスタノイド拮抗物質または作用物質活性およびその選択性を示すために以下の検定を用いて式（Ｉ）の化合物を試験することができる。調べたプロスタグランジンレセプターはＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
ＥＰ１およびＥＰ３レセプターでの生物学的活性
化合物がＥＰ１およびＥＰ３レセプターに拮抗する能力は、機能的カルシウム移動検定を用いて証明することができる。簡単に言うと、天然の作用物質ホルモンプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３レセプターの活性化に反応して、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を阻害するその能力により化合物の拮抗物質特性を評価する。拮抗物質の濃度が増大すると、所定の濃度のＰＧＥ２が移動できるカルシウムの量が減少する。基本的な効果は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線を高濃度のＰＧＥ２に移動させることである。カルシウム感受性蛍光色素、例えば、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭおよび適当な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて、生じるカルシウムの量を評価する。レセプター活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光の量が増大し、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を用いて検出することができ、得られるデータを適当な曲線適合ソフトウェアで分析することができる。
【００９７】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム移動検定（以下、「カルシウム検定」と称する）は、ＥＰ１またはＥＰ３ ｃＤＮＡのいずれかを含有する安定なベクターをあらかじめその中にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を使用する。培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
検定のために、Ｖｅｒｓｅｎｅなどの細胞を除去する一般用試薬を用いて細胞を収穫する。３８４穴プレート中に導入するために、適当な量の新鮮な培養培地中に細胞を再懸濁させる。２４時間３７℃でインキュベーションした後、培地を、ｆｌｕｏ−３および洗剤プルロン酸を含有する培地と置換し、さらにインキュベーションを行う。濃度−効果曲線を作成するために、様々な濃度の化合物を次いでプレートに添加する。化合物の作用物質特性を評価するためにこれをＦＬＩＰＲで行うことができる。化合物の拮抗物質特性を評価するために様々な濃度のＰＧＥ２を次にプレートに添加する。
このようにして得られたデータをコンピューターによる曲線適合ルーチンにより分析することができる。ＰＧＥ２により誘発されるカルシウム移動の最大の半分の阻害を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ５０）を評価することができる。
【００９８】
ヒトプロスタノイドＥＰ１レセプターの結合分析
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いた競合検定
化合物の効力は放射性リガンド結合検定を用いて決定される。この検定において、化合物の効力は、ヒトＥＰ１レセプターに対する結合に関してトリチウム化されたプロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するその能力から決定される。
この検定は、ＥＰ１ ｃＤＮＡを含有する安定なベクターをあらかじめトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を用いる。適当な培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭＬ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌプロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補足されたＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有する無カルシウムおよび無マグネシウムリン酸塩緩衝塩溶液中で５分間インキュベーションすることにより細胞を培養フラスコから分離させる。２５０×ｇで５分間遠心分離することにより細胞を単離し、氷冷緩衝液、例えば、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（最大設定で２×１０ｓ破裂）により細胞を均質化し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜フラクションを含有するペレットを懸濁液により３回洗浄し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離する。最終膜ペレットを検定緩衝液、例えば１０ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６）中に懸濁させる。必要になるまでアリコートを−８０℃で凍結する。
【００９９】
結合検定のために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ最終検定濃度）を１００μｌの最終体積で、３０分間３０℃でインキュベートする。全ての試薬を検定緩衝液中で調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収穫器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で急速真空濾過することにより反応を停止させる。フィルターを氷冷検定緩衝液で洗浄し、乾燥し、フィルター上に保留される放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター中液体シンチレーション計測により測定する。
非線形曲線適合技術（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３）を用いてデータを分析して、特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０１００】
ＴＰレセプターでの生物学的活性
化合物がＴＰレセプターで作用物質活性または拮抗物質活性を有するかどうかを決定するために、機能的カルシウム移動検定を行うことができる。要するに、化合物の拮抗物質特性は、安定なＴＸＡ２模倣Ｕ４６６１９によるＴＰレセプターの活性化に反応して細胞内のカルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を阻害するその能力により評価される。拮抗物質の濃度が増大すると、所定の濃度のＵ４６６１９が移動させることができるカルシウムの量が減少する。基本的な効果は、Ｕ４６６１９濃度−効果曲線を移動させることである。カルシウム感受性蛍光色素、例えば、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭおよび適当な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて、生じるカルシウムの量を評価する。レセプター活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光の量が増大し、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を用いて検出することができ、得られるデータを適当な曲線適合ソフトウェアで分析することができる。化合物の作用物質活性は、Ｕ４６６１９の不在下で細胞内移動の増大を引き起こす能力により決定される。
【０１０１】
ヒトＴＰカルシウム移動検定は、ＴＰ ｃＤＮＡを含有する安定なベクターをあらかじめトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を使用する。培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
検定のために、Ｖｅｒｓｅｎｅなどの細胞を除去する一般用試薬を用いて細胞を収穫する。９６穴プレート中に導入するために、適当な量の新鮮な培養培地中に細胞を再懸濁させる。２４時間３７℃でインキュベーションした後、培地を、ｆｌｕｏ−３および洗剤プルロン酸を含有する培地と置換し、さらにインキュベーションを行う。濃度−効果曲線を作成するために、様々な濃度の化合物を次いでプレートに添加する。化合物の作用物質特性を評価するためにこれをＦＬＩＰＲで行うことができる。化合物の拮抗物質特性を評価するために様々な濃度のＵ４６６１９を次にプレートに添加する。
このようにして得られたデータをコンピューターによる曲線適合ルーチンにより分析することができる。Ｕ４６６１９により誘発されるカルシウム移動の最大の半分の阻害を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ５０）を評価することができ、化合物により直接引き起こされる活性化（％）を作用物質が存在するかどうかを決定するために使用できる。
【０１０２】
これらの技術を適用することにより、実施例の化合物はＥＰ１レセプターで６．２〜９．９のｐＩＣ５０値を有し、ＥＰ３レセプターで＜５．７のｐＩＣ５０値を有していた。実施例の化合物は、６．２〜１０．５の機能的ｐＫｉおよび５．３〜８．９の機能的ｐＩＣ５０を有していた。
（本発明の）化合物を前記投与量範囲で投与した場合に毒性は示されない。
【０１０３】
この記載および請求の範囲により構成される出願は、その後の任意の出願に関する基礎として用いることができる。このようなその後の出願の請求の範囲は本明細書において記載される任意の特徴または特徴の組み合わせに関する。生成物、組成物、方法、または使用の形態をとることができ、例示のために制限なく以下の請求の範囲を包含する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は複素環式化合物、その調製法、これを含有する医薬組成物およびその医薬における使用、特にＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態およびＴＰレセプターに対するトロンボキサンの作用が介在する状態の治療における使用に関する。本発明はさらに、ＥＰ１およびＴＰレセプターの両方での活性を有する化合物にも関する。
【０００２】
（従来技術）
ＥＰ１レセプターは７−膜貫通レセプターであり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰレセプター（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対しても親和性を有する。ＥＰ１レセプターは平滑筋収縮、疼痛（特に炎症性疼痛、神経因性疼痛および内臓痛）、炎症、アレルギー活性、腎臓調節および胃または腸粘液分泌と関連する。本発明者らは、ＥＰ１レセプターに対して高い親和力で結合する新規化合物群を見いだした。
【０００３】
プロスタノイドレセプターならびに最も一般的に用いられる選択的作用物質および拮抗物質のキャラクタライゼーションおよび治療関連性が多くの総論に記載されている：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第１４章、１３７−１５４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６、１４、８３−８７およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４）、１１９３−１２６。Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０からの記事は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、マウス脊髄においてＥＰ１レセプターサブタイプにより異痛に、そしてＥＰ２およびＥＰ３レセプターにより痛覚過敏に作用することを示唆している。さらに、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５からの記事は、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性応答は約５０％減少することを示している。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａからの２つの論文は、ＥＰ１レセプター拮抗物質（ＯＮＯ−８７１１）は慢性狭窄損傷のラットモデルにおいて痛覚過敏および異痛を軽減し（２００１、９３、１０１２−７）、同拮抗物質は手術後痛の齧歯類モデルにおける機械的痛覚過敏を抑制する（２００１、９２、２３３−２３８）ことを示している。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５において、痛覚過敏のヒトモデルにおける内臓痛の治療におけるＥＰ１レセプター拮抗物質の有効性を証明している。かくして、どのプロスタグランジンＥレセプターサブタイプを考慮するかによって、選択的プロスタグランジンリガンド、作用物質または拮抗物質は、通常の非ステロイド系抗炎症薬と類似した抗炎症性、解熱性、および鎮痛性を有し、加えて、ホルモンにより誘発される子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤのメカニズムに基づく副作用のいくつかを誘発する能力が低下している。特に、化合物は胃腸毒性の可能性が減少し、腎臓副作用の可能性が減少し、出血時間に対する効果が減少し、アスピリン感受性喘息患者において喘息発作を誘発する能力が低下している。さらに、潜在的に有用なプロスタグランジン経路を使うことにより、これらの薬剤はＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも有効性が向上し得る。
【０００４】
本発明のある化合物はＴＰレセプターでも拮抗作用を示す。
ＴＰ（ＴｘＡ２とも称する）レセプターは、内因性メディエータートロンボキサンにより刺激されたプロスタノイドレセプターサブタイプである。このレセプターの活性化の結果、血小板の凝集および平滑筋の収縮効果により主に起こり、従ってプロスタサイクリンレセプターの活性化に対抗する様々な生理学的作用が起こる。
ＴＰレセプターは、糸球体および糸球体外血管組織におけるヒト腎臓において同定されている（Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，１９９９、５７，１７９−１８８）。ＴＰレセプターの活性化は、糸球体毛管を収縮させ、糸球体濾過速度を抑制し（Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙおよびＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００、９、２３−２９）、このことはＴＰレセプター拮抗作用が糸球体腎炎における腎機能障害、真性糖尿病および敗血症に有用であることを示す。
【０００５】
ＴＰレセプターの活性化は、気管支喘息の典型的な特徴である、気管支収縮、微小血管浸透性の増大、粘膜水腫の形成および粘液分泌を誘発する（Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４、１２（１）、７９−９３）。ＴＰ拮抗物質は、有効な喘息治療として調査されており、その結果、例えば経口的に活性なセラトロダスト（Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）（ＡＡ−２４１４）が得られた（Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ、１９９９、１１９（５）、３７７−３９０）。ラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）は、現在、抗喘息化合物としてＩＩＩ期臨床試験を受けているもう一つ別のＴＰレセプター拮抗物質である。
【０００６】
ＴＰレセプターでの拮抗物質は、胃保護効果を有することが証明されている。ラットにおいて、ＳＱ３３９６１およびＢＭ１３５０５はタウロコール酸、アスピリンまたはインドメタシンにより誘発される胃の病変を阻害することが証明されている（Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙおよびＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９２、２６３（１）、３７４−３８０）。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）において、研究により、ラットにおけるＰＧＥ２誘発性過温症は主にＥＰ１レセプターにより媒介されることが示唆される。
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）およびＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）は、プロスタグランジンによる疾患の治療において有用である化合物を開示している。
【０００７】
Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅら、（第２２０回米国化学会全国会議（２２０ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、ＵＳＡ、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０日〜２４日）は、ヒトＥＰ１プロスタノイドレセプターのリガンドとしての２，３−ジアリールチオフェンを開示している。Ｙ． Ｄｕｃｈａｒｍｅら、（第１８回医化学に関する国際シンポジウム（１８ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、マルモ；２００４年９月１５日〜１９日）は、ＥＰ１レセプター拮抗物質としての２，３−ジアリールチオフェンを開示している。
【特許文献１】ＷＯ９６／０６８２２
【特許文献２】ＷＯ９６／１１９０２
【特許文献３】ＥＰ７５２４２１−Ａ１
【特許文献４】ＷＯ０１／１９８１４
【特許文献５】ＷＯ０３／０８４９１７
【特許文献６】ＷＯ０３／１０１９５９
【特許文献７】ＷＯ２００４／０３９７５３
【特許文献８】ＷＯ２００４／０８３１８５
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第１４章、１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６、１４、８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４）、１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０
【非特許文献５】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５
【非特許文献６】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａ、２００１、９３、１０１２−７
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａ、２００１、９２、２３３−２３８
【非特許文献８】Ｓ．Ｓａｒｋａｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５
【非特許文献９】Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，１９９９、５７，１７９−１８８
【非特許文献１０】Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００、９、２３−２９
【非特許文献１１】Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４、１２（１）、７９−９３
【非特許文献１２】Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ、１９９９、１１９（５）、３７７−３９０
【非特許文献１３】Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙおよびＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９２、２６３（１）、３７４−３８０
【非特許文献１４】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）
【非特許文献１５】Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅら、第２２０回米国化学会全国会議（２２０ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、ＵＳＡ、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０日〜２４日
【非特許文献１６】Ｄｕｃｈａｒｍｅら、第１８回医化学に関する国際シンポジウム（１８ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、マルモ；２００４年９月１５日〜１９日
【０００８】
（発明の開示）
新種のピラゾール誘導体は意外にもＥＰ３レセプターよりもＥＰ１レセプターについて選択性であることが示唆され、従って、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療において有用であることが示唆される。このような症状としては、疼痛、または炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害または腎障害が挙げられる。
この新種のピラゾール誘導体はＴＰレセプターでの拮抗物質であり、従って、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状の治療において有用であることが示される。かかる症状としては、ＷＯ２００４／０３９８０７（Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ ＆ Ｃｏ）（本発明の一部として参照される）において開示されているものが挙げられ、呼吸器疾患、例えば、喘息、アレルギー性疾患、男性勃起不全、血栓症、腎障害および胃病巣が挙げられる。
【０００９】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
ＷはＮまたはＣＲ１０でを表し、ここにおいてＲ１０は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＸはＮまたはＣＲ１１を表し、ここにおいてＲ１１は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＹはＮまたはＣＲ１２を表し、ここにおいてＲ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチルまたは任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいて、ｎは０、１または２である：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、フッ素またはアルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９これらが結合している炭素と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される最高１個までの複素原子を含有してもよいシクロアルキル環を形成する；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂは独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される）
の化合物またはその誘導体を提供する。
【００１０】
好適には、Ｗ、ＸおよびＹを含む５員環はピロールおよびピラゾールである。
好適には、ＷはＣＨまたはＮである。一態様において、ＷはＮである。
好適には、ＸはＣＣＨ３、ＣＨおよびＣ−チエニルを包含する。
好適には、ＹはＣＨおよびＣＦを包含する。
好適には、Ｒ１はＣＯ２Ｒ４を表す。一態様において、Ｒ１はＣＯ２Ｈを表す。
Ｚの特定の例はＯである。
Ｒｘが任意に置換されていてもよいアルキルを表す場合、この基は好ましくは、Ｃ１−８アルキル、例えば、ブチルまたはイソブチルである。
Ｒｘが任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す場合、好適には、Ｒｘは任意に置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロサイクリル、例えば、ＣＨ２−ピリジル、任意に置換されていてもよいＣＨ２−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＨ２−アリール、例えば、任意に置換されていてもよいＣＨ２−フェニルを包含する。ＣＨ２−フェニルの任意の置換基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ１−４アルキルから選択される１、２または３、好ましくは１または２個の置換基を包含する。
【００１１】
好適には、Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルを包含する。
好適には、Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルを包含する。
好適には、Ｒ６は水素およびＣ１−６アルキルを包含する。
好適には、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルを包含する。
好適には、Ｒ８は水素を包含する。
好適には、Ｒ９はＣＨ３および水素を包含する。
好適には、Ｒ１０は水素を包含する。
好適には、Ｒ１１は水素、ＣＨ３およびヘテロサイクリル、例えばチエニルを包含する。
好適には、Ｒ１２は水素およびハロ、例えばフッ素を包含する。
好適には、Ｑａは水素である。
好適には、Ｑｂは水素である。
【００１２】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）：
【化２】
（式中：
ＷはＮまたはＣＲ１０である；
Ｒ１はＣＯ２Ｈである；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３、およびＯＣ１−６アルキルから選択される；
Ｒｘは、ＣＨ２−ピリジル、Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｐｈ（ここにおいて、ＰｈはＲ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃにより置換されている）から選択される；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、水素、ハロ、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３および任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、フッ素またはＣ１−３アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している炭素と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルから選択される１個までの複素原子を含有してもよいＣ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、および任意に置換されていてもよいＣ１−８アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいＣ１−８アルキル、例えば、ＭｅおよびＣＦ３およびヘテロサイクリル、例えばチエニルから選択される；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、例えばフッ素、および任意に置換されていてもよいアルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３から選択される）
の化合物またはその誘導体を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜６１の化合物およびその誘導体を包含する。
本発明の化合物はＥＰ３よりもＥＰ１について選択性である。好ましい化合物はＥＰ３よりもＥＰ１について１００倍選択性である。
式（Ｉ）の化合物の誘導体は、医薬的に許容される誘導体を包含する。
【００１３】
特に記載しない限り、本発明は次の定義を用いて記載される。
「医薬的に許容される誘導体」とは、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、あるいは塩またはエステルの溶媒和物、あるいは受容者に投与されると式（Ｉ）の化合物を（直接または間接的に）提供できる任意の他の化合物を意味する。
医薬用途に関して、前記の塩は医薬的に許容される塩であるが、他の塩も、例えば式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩の調製において使用できる。
【００１４】
医薬的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９により記載されているものを包含する。「医薬的に許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬的に許容される塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基から誘導される塩は、第一、第二、および第三アミン；天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン；および環状アミンの塩を包含する。医薬的に許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂からも形成することができる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を包含する医薬的に許容される酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製することができ、結晶ならば任意に水和または溶媒和することができる。本発明は、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する化合物もその範囲内に含む。
好適な溶媒和物は医薬的に許容される溶媒和物、例えば水和物を包含する。
溶媒和物は化学量論的溶媒和物および非科学量論的溶媒和物を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために用いられる。
ある基またはある基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基またはその組み合わせを意味する。本明細書において特に定義しない限り、アルキルの例は、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはその組み合わせ、例えば、シクロヘキシルメチルおよびシクロペンチルメチルを包含する。
【００１６】
ある基またはある基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状アルコキシ基を意味する。本明細書において特に定義しない限り、「アルコキシ」は、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシを包含する。一態様において、「アルコキシ」はＣ１−６アルコキシである。
ある基またはある基の一部としての「ヘテロサイクリル」なる用語は、芳香族または非芳香族５または６員環であって、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有し、置換されていないかまたは例えば、最高３個、好ましくは１または２個の置換基で置換されているものを意味する。５員ヘテロサイクリル基の例としては、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員ヘテロサイクリル基の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
【００１７】
ある基またはある基の一部としての「アリール」なる用語は、５または６員芳香環、例えば、フェニル、または環の少なくとも１つが芳香族である７〜１２員二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。アリール基は１以上の置換基、例えば最高４、３または２個までの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はフェニルである。
ある基またはある基の一部としての「ヘテロアリール」なる用語は、単環式５または６員芳香環、あるいは２つのかかる単環式５または６員芳香環を含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１以上の複素原子を含有し、ここにおいてＮ−オキシド、酸化硫黄および二酸化硫黄が許容される複素原子置換である。ヘテロアリール基は１以上の置換基、例えば、３個または最高２個までの置換基により任意に置換されていてもよい。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００１８】
「二環式ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、最高４個まで、好ましくは１または２個の、それぞれ、酸素、窒素および硫黄から選択される複素原子を含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロサイクリル環系を意味する。各環は、４〜７、好ましくは５または６個の環原子を含むことができる。二環式複素芳香族環系は、炭素環式環を有し得る。二環式ヘテロサイクリル基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
複素原子窒素はアルキル基における炭素原子と置換するか、または窒素がヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは二環式ヘテロサイクリル基において存在する場合、窒素原子は、適当ならば、水素およびＣ１−８アルキル、好ましくは水素およびＣ１−６アルキル、さらに好ましくは水素から選択される１または２個の置換基により置換される。
【００１９】
アルキル基の任意の置換基には、特に前記で規定しない限り、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、ＮＨ２、（Ｏ）、ＯＣ１−６アルキル、フェニルまたはハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦが含まれる。アルキル基は、１以上の任意の置換基、例えば、最高で５、４、３、２または１までの任意の置換基で置換することができる。一態様において、置換アルキル基としては、１以上のフッ素原子により置換され、過フッ素化までのもの、例えば、ＣＦ３が挙げられる。
アルコキシ基の任意の置換基は、前記で特に規定しない限り、ＯＨ、およびハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦを包含する。アルコキシ基は、１以上の任意の置換基、例えば最高で５、４、３、または２までの任意の置換基で置換することができる。
特に規定しない限り、ある基またはある基の一部としての、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分の任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームおよび実施例に記載するようにして調製することができる。以下の方法は本発明のもう一つ別の態様を形成する。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化３】
（式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ脱離基、例えば、ハロ、例えばブロモである；Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；Ｐは任意の保護基である）。当業者には、保護基の使用が必要であることは理解されるであろう。Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１Ｐは好適には、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは任意に置換されていてもよいベンジルである。
【００２１】
式（ＩＩＩ）のアゾールと式（ＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を得るための好適な反応条件は、溶媒、たとえばエタノール中、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下で加熱することを含む。
式（ＩＩ）の化合物を調製するための好適な反応条件は、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換するための従来法を含み、例えば、Ｌ１がＢｒである場合、式（ＩＶ）の化合物は、溶媒、たとえばジクロロメタン中、低温、例えば−１０℃未満で三臭化リンと反応させることができる。
式（Ｖ）の化合物を化合物Ｒｘ−Ｌと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るための好適な反応条件は当業者には公知であり、溶媒、例えばＣ１−４アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールを、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で使用することを含む。当業者は、ＺがＳＯまたはＳＯ２である場合、アルキル化工程が行われ、ＺがＳである場合、硫黄が次いで合成中の適当な段階で通常の手段により必要な酸化状態に酸化されることを理解するであろう。
【００２２】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【化４】
（式中：
ＷはＮまたはＣＲ１０を表し、ここにおいてＲ１０は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＸはＮまたはＣＲ１１を表し、ここにおいてＲ１１は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＹはＮまたはＣＲ１２を表し、ここにおいてＲ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチルまたは任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいて、ｎは０、１または２である：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、フッ素またはアルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９これらが結合している炭素と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される最高１個までの複素原子を含有してもよいシクロアルキル環を形成する；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂは独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである）
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｐは任意の保護基である）
の化合物と反応させ；
必要ならば、任意の順序で：
置換基を別の置換基に相互変換する；および／または
必要ならば、任意の置換基を除去する；および／または
その誘導体を形成することを含む方法も提供する。
【００２３】
ＷがＮであり、ＸがＣＲ１１であり、ＹがＣＲ１２であり、Ｒ１がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化７】
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロ、例えばブロモであり；Ｐは保護基、例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲｘは式（Ｉａ）の化合物について定義したとおりである）。
【００２４】
従って、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化８】
（式中：
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個はＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいてｎは０、１または２である：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであってもよい；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ１１は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＶＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉｂ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｐは保護基である）
の化合物を、Ｒｘ−Ｌ（式中、Ｒｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌは脱離基である）と反応させ；
必要ならば、任意の順序で：
一つの置換基を別の置換基に相互変換する；および／または
保護基を除去する；および／または
その誘導体を形成することを含む方法も提供する。
Ｒ１１およびＲ１２の一方または両方がハロゲンである場合、好ましくは、ハロゲン基は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の環形成反応後に導入される。
【００２５】
好適なフッ素化条件は、Ｋ．Ｍａｋｉｎｏら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ、１９８８、３９、４３５−４４０に記載されている。ハロゲン化条件は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）、第１−８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ １９８２−１９９５、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、およびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（編）、第１−１１巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、ならびにＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００においても検討されている。
式（ＩＶ）の化合物の化合物Ｒｘ−Ｌとの反応の好適な反応条件は当業者には公知であり、溶媒、例えばＣ１−４アルコール、例えばメタノールまたはエタノールを、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で使用することを含む。エステルを脱保護して、対応するカルボン酸を得るための好適な条件は当業者には公知である。
【００２６】
式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）のピラゾールを得るための好適な反応条件は当業者には明らかであり、溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で、トリフルオロ酢酸で処理して、式（ＶＩＩＩ）の化合物の保護基を除去し、続いて式（ＶＩＩ）を溶媒、例えば、酢酸またはアルコール、例えばメタノール中縮合することを含む。
式（ＩＸ）のサリチルアルデヒドの式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換のための好適な反応条件は、サリチルアルデヒドを、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることを含む。
【００２７】
ＺがＯであり、ＷがＣＲ１０であり、ＸがＣＲ１１であり、ＹがＣＲ１２であり、Ｒ１がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化１０】
（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモであり；Ｐは、例えばＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルの保護基であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲｘは式（Ｉａ）の化合物について前記定義のとおりである）。
【００２８】
当業者は、例えば実施例の方法において記載されているような通常の手段により、合成中の適当な時点で、一つの置換基Ｒｘを異なる置換基Ｒｘに変換できることを理解するであろう。
式（ＸＩＩＩ）の化合物の化合物Ｒｘ−Ｌとの反応の好適な反応条件は、当業者に公知であり、溶媒、例えばアセトンを、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で使用することを含む。
第一アミドを還元して式（ＸＩＩＩ）のアミンを得るための好適な条件は周知であり、例えば、ＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウムを含む。
（ＸＩ）および（ＸＩＩ）を縮合して式（Ｘ）のピロールを得るための好適な反応条件は当業者には公知であり、周囲温度で酢酸エチル／酢酸を含む。
エステル（Ｘ）を脱保護して、式（１ｃ）の対応するカルボン酸を得るための好適な条件は当業者には公知である。
【００２９】
従って、本発明は式（Ｉｃ）：
【化１１】
（式中：
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個はＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいてｎは０、１または２である：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであってもよい；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ１１は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＸＩＩ）：
【化１２】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘは式（Ｉｂ）の化合物について前記定義のとおりである）
の化合物を、式（ＸＩ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｐは保護基である）
の化合物と反応させ；
保護基を除去し；
必要ならばその誘導体を形成することを含む方法も提供する。
【００３０】
化合物Ｒｘ−Ｌおよび式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）の化合物およびｔ−ブチルカルバゼートは商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により商業的に入手可能な中間体から容易に調製することができる。
Ｌが前記定義のとおりであり、Ｒｘが式（Ｉ）について定義したとおりである式Ｒｘ−Ｌの化合物は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物の公知変換により容易に調製することができる。
【００３１】
式（ＩＩＩ）：
【化１４】
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ１は式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｐは任意の保護基である）の化合物は、商業的に入手可能であるか、またはピロール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを調製するための従来法により調製することができる。ピロール、ピラゾール、テトラゾールおよびトリアゾールの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓおよびｕｓｅｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）、第１〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ １９８２−１９９５、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、ａｎｄ Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（編）、第１〜１１巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００において検討されている。
【００３２】
式（Ｖ）：
【化１５】
（式中、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、およびＲ９は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の化合物は商業的に入手可能であるか、または従来法により商業的に入手可能な中間体から調製することができる。例えば、２−（ヒドロキシメチル）フェノールの調製法は、Ｗ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６８、３３、３２９７−３３０６に記載されている。
【００３３】
式（ＶＩＩ）：
【化１６】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉａ）の化合物について定義したとおりであり、ＰはＣ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである）の中間体は、商業的に入手可能であるか、または、例えば、Ｊ．Ｒｏｙａｌｓ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５、６７、１５０８などの１，３−ジケトンの公知調製法により商業的に入手可能な中間体から調製することができる。
【００３４】
式（ＩＸ）：
【化１７】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、例えば適当な商業的に入手可能な出発物質から実施例に記載されている方法を用いて、容易に調製することができる。アルデヒドの調製法は、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ、Ｓ．Ｐａｔａｉ（編）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６６において検討されている。
【００３５】
式（ＸＩ）：
【化１８】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、適当な商業的に入手可能な出発物質から、実施例に記載されている方法を用いて、容易に調製することができる。
【００３６】
式（ＸＩＩＩ）：
【化１９】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、例えば、適当な商業的に入手可能な出発物質から容易に調製することができる。ベンズアミドの調製法は、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｄｅｓ、Ｚａｂｉｃｋｙ（編）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７０（本明細書において参照される）において検討されている。
【００３７】
反応中間体および式（Ｉ）の化合物における置換基は、当業者に公知の通常の方法により他の置換基に変換することができる。かかる変換の例は、アミノ基を得るためのニトロ基の還元；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシおよびアミノ基のアルキル化；ならびにカルボン酸のアミド化およびエステル化を包含する。かかる変換は当業者に周知であり、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。ピラゾールのフッ素化は、例えば、Ｋ．Ｍａｋｉｎｏら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ、１９８８、３９、４３５−４４０に記載されている。Ｒ１０がアルキルである場合、Ｒ１０基は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００に記載されているようなＣ−金属化およびアルキル化により組み入れることができる。
【００３８】
例えば、Ｒｘがｐ−メトキシベンジルである場合、フェノールを得るためのエーテルの開裂は、例えば、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸を使用するか、またはメタンチオール酸ナトリウムを用いて行われる。別のＲｘ基、例えば置換ベンジル基への変換は、フェノールの適当な置換臭化ベンジルとの反応により行うことができる。当業者は、使用される反応条件下で、保護基Ｐの別の保護基Ｐへの変換も起こり得ることを理解するであろう。Ｒｘがベンジルである場合、フェノールを得るためのエーテルの開裂は、例えばＨ２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ４ＣＯ２Ｈ−Ｐｄ／Ｃなどの公知方法に従った水素化により行うことができる。結果として得られるフェノールを次いで前記のように別のＲｘ基に変換することができる。
【００３９】
当業者には、前記手順の間にある反応性置換基を保護する必要があることを理解するであろう。当業者は、保護基が必要な場合を認識するであろう。標準的保護および脱保護技術、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１）に記載されているものを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。かかる基の保護および脱保護は、当該分野において公知の通常の手段を用いて行われる。保護基は通常の手段により相互変換することができることは理解されるであろう。
【００４０】
本発明は、あらゆる幾何形態、互変異性形態、および光学形態、ならびにその混合物（例えばラセミ混合物）を包含する式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体のあらゆる異性体を包含すると理解される。式（Ｉ）の化合物においてさらなるキラル中心が存在する場合、本発明はその混合物を包含するあらゆる可能なジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体は、従来法により互いに分離または分割することができるか、または通常の合成法あるいは立体特異的または不斉合成により所定の異性体を得ることができる。
【００４１】
本発明の化合物はＥＰ１レセプターと結合し、従って、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する症状の治療に有用であると考えられる。
ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する症状としては、疼痛；熱；炎症；免疫障害；異常血小板機能障害；性的不能または勃起不全；骨疾患；非ステロイド系抗炎症剤の血流学的副作用；心血管障害；神経変性疾患および神経変性；外傷後神経変性；耳鳴；依存症誘発性薬剤への依存症；Ｉ型糖尿病の合併症；および腎不全が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は鎮痛剤として有用であると考えられる。従ってこれらは疼痛の治療または予防に有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛および線維筋痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張性頭痛および群発頭痛、および機能性腸障害に伴う疼痛、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良を治療するための鎮痛剤として有用であると考えられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、疾患変異性および関節構造保存を包含する慢性関節痛（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節症、リウマチ性脊髄炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎）；骨格筋痛；下背部痛および頸痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋痛；癌に伴う疼痛および線維筋痛；偏頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、例えば風邪に伴う疼痛；リウマチ熱；機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に伴う疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は内臓痛の治療においても有用であると考えられる。
【００４３】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療において特に有用であると考えられる。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発生し得、結果としての疼痛は数ヶ月または数年間、さらにはもとの傷害が治癒した後までも持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、背根、脊髄または脳におけるある領域において起こり得る。神経因性疼痛症候群は伝統的に疾患またはこれを促進する事象によって分類される。神経因性症候群には：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性下背部痛；多発性硬化症痛；結合組織炎；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態から起こる疼痛が含まれる。これらの症状は治療が困難であり、いくつかの医薬が限定された有効性を有することが知られているが、完全な疼痛の制御はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は雑多であり、自発的電撃痛および切痛、または継続性、激痛として記載されることが多い。加えて、通常の非疼痛性感覚、例えば「ピン・アンド・ニードル」（錯感覚および異常錯感覚）、接触に対する感受性亢進（知覚過敏）、無害な刺激後の痛覚（動的、静的または熱的異痛）、有害な刺激に対する感受性亢進（熱、寒冷、機械的知覚過敏）、刺激を除去した後の継続する疼痛（痛覚過敏）または選択的感覚系伝導路における欠如または欠損（痛覚鈍麻）に関連する疼痛もある。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は熱の治療にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳩家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流性疾患）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性軟化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの他の状態の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植の治療において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染症の潜伏期の増大にも有効である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、異常な血小板機能に関連する疾患（例えば、閉塞性血管障害）の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は利尿作用を有する医薬の調製にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は性的不能または勃起不全の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、異常な骨代謝または再吸収により特徴づけられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨軟化、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性の高カルシウム血症、慢性関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、オステオペニア、癌カヘキシー、結石症、結石症（特に尿石症）、充実性癌腫、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の治療においても有用であると考えられる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流力学的副作用を軽減するのにも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば高血圧または心筋虚血；機能性または臓器静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい降下を伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患および神経変性、例えば痴呆、特に退行性痴呆（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を包含する）；血管痴呆（多発性梗塞性痴呆を包含する）；ならびに頭蓋内空間を占める病巣に関連する痴呆；外傷；感染および関連する状態（ＨＩＶ感染症を包含する）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および老化に伴う軽度の認識障害、特に老化に伴う記憶障害の治療においても有用であると考えられる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、神経防護作用の治療、および卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの外傷後の神経変性の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は耳鳴りの治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、依存症誘発剤に対する依存性の予防または軽減、あるいは耐性または逆耐性の予防または軽減においても有用であると考えられる。依存症誘発剤の例には、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、神経興奮剤（例えば、コカイン）およびニコチンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療においても有用であると考えられる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は腎不全（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、硬変）、胃腸機能不全（下痢）および結腸癌の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は過活動膀胱および急迫性尿失禁の治療においても有用であると考えられる。
治療についての言及は、特に明記しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると理解すべきである。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らはヒトまたは獣医学的医薬において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を提供する。
【００４９】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する疾患にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは疼痛、炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害にかかっているヒトまたは動物対象の治療法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しんでいるヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害などの状態の治療または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの状態の治療または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は、医薬組成物の形態において都合良く投与される。かかる組成物は、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物において通常の方法で使用するために都合良く提供することができる。
従って、本発明のもう一つ別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは獣医学的医薬において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は、任意の好適な方法で投与するために処方できる。これらは、吸入または経口、局所、経皮または非経口投与により投与するために処方できる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される誘導体の制御放出を行うことができるような形態であってよい。
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて、通常の手段により調製される錠剤（舌下錠を包含する）、カプセル、散剤、溶液剤、シロップまたは懸濁剤の形態をとることができる。
【００５２】
経皮投与に関して、医薬組成物は経皮貼付剤、例えば、経皮イオノフォアパッチの形態にすることができる。
非経口投与に関して、医薬組成物は注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下）として投与することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中懸濁剤、溶液剤または乳剤などの形態をとることができ、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤を含有することができる。注射による投与に関して、これらは保存剤を加えた単位投与形態または多剤形態の形態をとることができる。あるいは、非経口投与に関して、活性成分は、好適なビヒクルで復元される粉末形態であってよい。
本発明の化合物はデポー製剤としても処方することができる。このような長時間作用する処方は、埋込（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方することができる。
【００５３】
本発明において用いられるＥＰ１レセプター化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエンレセプター拮抗物質；ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキサート；アデノシンＡ１レセプター作用物質；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡレセプターモジュレーター、例えば、グリシンレセプター拮抗物質；ガバペンチンおよび関連する化合物；三環式抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作用性吸収阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴ１作用物質、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）レセプターモジュレーター；グルタメートレセプターモジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ４レセプターリガンド；ＥＰ２レセプターリガンド；ＥＰ３レセプターリガンド；ＥＰ４作用物質およびＥＰ２作用物質；ＥＰ４拮抗物質；ＥＰ２拮抗物質およびＥＰ３拮抗物質；カンナバノイドレセプターリガンド；ブラジキニンレセプターリガンドおよびバニロイドレセプターリガンドとの組み合わせにおいて用いることができる。化合物が他の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、化合物は任意の都合良い経路により連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００５４】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号；第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３；号およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
本発明は従って、さらにもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体をさらに別の治療剤と合わせて含む組み合わせを提供する。
ＥＰ１レセプターでの活性に加えて、本発明の化合物およびその医薬的に許容される誘導体はＴＰレセプターの拮抗作用を示し、従って、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状の治療において有用であることが示される。
ＴＰレセプターの拮抗作用の点で、本発明の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は腎障害、喘息、または胃病巣の治療において有用であることが示されている。
【００５５】
本発明のある化合物は、ＥＰ１およびＴＰレセプターの等しい効力を有する拮抗物質である。
本発明は従って、ＴＰレセプターおよびＥＰ１レセプターの等しい効力を有する拮抗物質である化合物も提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を提供する。
さらに別の態様にしたがって、本発明者らは、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
本発明のさらに別の態様に従って、本発明者らは、腎障害、喘息、または胃病巣にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様に従って、本発明者らは、ＴＰレセプターでのトロンボキサンの作用により媒介される症状の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、腎障害、喘息、胃損傷などの症状の治療または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００５７】
ある状況において、ＴＰレセプターの拮抗作用を示す化合物をＥＰ１レセプターの拮抗作用を示す化合物と組み合わせて投与することは有利であると考えられる。
本発明は従って、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体およびＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む医薬組成物も提供する。
本発明のさらに別の態様にしたがって、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療において用いられるＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体およびＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。
【００５８】
本発明はさらに、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害の治療において用いられるＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体およびＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせも提供する。
本発明はさらに、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療において用いられるＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体およびＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせも提供する。
【００５９】
本発明のさらに別の態様にしたがって、本発明者らは、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害にかかっているヒトまたは動物対象の治療法であって、前記対象に、有効量のＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体および有効量のＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに別の態様にしたがって、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しむヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体および有効量のＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体を含む組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明のもう一つ別の態様にしたがって、本発明者らは、ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療用医薬を製造するための、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体の、ＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体との組み合わせにおける使用を提供する。
本発明のさらに別の態様に従って、本発明者らは、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害などの症状の治療または予防用医薬を製造するための、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体の、ＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体との組み合わせにおける使用を提供する。
本発明のさらに別の態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの症状の治療または予防用医薬を製造するための、ＥＰ１拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体の、ＴＰ拮抗物質またはその医薬的に許容される誘導体との組み合わせにおける使用を提供する。
【００６１】
前記の組み合わせは、医薬処方の形態において用いるために都合良く提供することができ、したがって前記定義の組み合わせを医薬的に許容される担体または賦形剤と合わせて含む医薬処方は、本発明のさらに別の態様を構成する。かかる組み合わせの各成分は、別個または組み合わせた医薬処方において連続して、または同時のいずれかで投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性である第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の用量は、前記化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適当な用量は当業者には容易に理解されるであろう。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体のヒトを治療するための提案される日用量は、一日につき体重１ｋｇあたり０．０１〜３０ｍｇ、さらに詳細には、０．１〜１０ｍｇであり、これは単一量または分割量として、例えば一日に１〜４回投与することができる。成人についての投与量範囲は、一般に、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは３５〜２００ｍｇ／日である。
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、診察する医師の責任である。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治療される状態およびその重度、ならびに投与経路をはじめとする多くの因子に依存する。
本発明に従って投与された場合、本発明の化合物に関して許容できない毒性は予想されない。
本明細書において記載した特許および特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物はそれぞれの開示が具体的および個別に記載されているように本発明の一部として参照される。
以下の非制限的実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製法を説明する。
【実施例】
【００６３】
略号：
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量管理精製）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、Ｐｈ（フェニル）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項、ブロード）。
ＬＣＭＳ
カラム：３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流量：３ｍｌ／分
注入体積：５μｌ
温度：室温
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
質量管理自動調製
ハードウェア：
Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７注入／採集器
Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ廃棄物収集器
Ｇｉｌｓｏｎ １１５フラクション後ＵＶ検出器
ソフトウェア：
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０
カラム
使用されるカラムは典型的にはその寸法が内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相粒子サイズは５μｍである。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
構成溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭ酢酸アンモニウム
注射針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ ８０：１０：１０
【００６７】
使用される方法は、興味のある化合物の分析保持時間に依存する。１０分の勾配とそれに続くカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む１５分実行時間である。
ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
流量：
流量 ２０ｍｌ／分
【００６８】
一般法
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（中間体Ａ）の調製
【化２０】
ａ）｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（１０．１５ｇ、５０ミリモル） をエタノール（１００ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２７．５ｍｌ、５５ミリモル）中に溶解させた。結果として得られる溶液を１０分間撹拌した。臭化ベンジル（５．９５ｍｌ、５０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加し、結果として得られる溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を連続して、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、無色油状物として標記化合物を得た（１３．８ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：２．１９（１Ｈ、ｔ）、４．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４−７．４７（７Ｈ、ｍ）。
ｂ）４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（中間体Ａ）
｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（５．４１ｇ、１８．４４ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を窒素下で撹拌し、−１０℃に冷却した（氷／アセトン）。三臭化リン（４．９９ｇ、１．７５ｍｌ、１８．４４ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液をゆっくりと−１０℃で添加し、混合物を−７℃に温め、１５分間撹拌した。反応を次いで室温に温め、窒素下で一夜撹拌した。反応混合物を冷却し（氷／水浴）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５．５ｍｌ）を次いでゆっくりと添加し、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体として標記化合物を得た（５．５３ｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：４．５４（２Ｈ、ｓ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３−７．４８（７Ｈ、ｍ）。
次の実施例を、一般法１（ｂ）を用いて、｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノールから調製した。
４−クロロ−２−（ブロモメチル）フェニル フェニルメチルエーテル
【化２１】
ｔ＝３．２７、イオンは観察されない。
【００６９】
一般法２
実施例１：１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２２】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１２．６１ｍｇ、０．１ミリモル）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのエタノール中０．１０５Ｍ溶液（１ｍｌ、１１．７８ｍｇ、０．１０５ミリモル）中に溶解させた。室温で５分間撹拌後、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテルのエタノール中０．１Ｍ溶液（１ｍｌ、３５．６ｍｇ、０．１ミリモル）を添加し、結果として得られる溶液を撹拌し、窒素下、６０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をエタノール（１ｍｌ）で希釈し、水酸化リチウムの水中０．５Ｍ溶液（１ｍｌ、１１．９７ｍｇ、０．５ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で一夜撹拌した。冷却後、２Ｍ塩酸（０．３ｍｌ、０．６ミリモル）を添加し、混合物を水で希釈した。ジクロロメタンを添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。残留物を質量管理自動精製により精製して、標記化合物を得た。
１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸：
（１０．７ｍｇ、２７．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：５．０８（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３０−７．３９（６Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
ｔ＝３．３８、［ＭＨ＋］３８７、３８９［ＭＨ−］３８５、３８７。
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、９３ミリモル）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（３２ｇ、２３２ミリモル）を溶液に添加し、続いて４−クロロ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（２９ｇ、９３ミリモル）を添加し、反応混合物をアルゴン下、室温で一夜撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水性相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を合し、水、続いて食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をバイオテージ（１５〜２５％酢酸エチル：ヘキサン）上で精製して、標記化合物を得た
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：
（１３．９０ｇ、４０％）。
ｔ＝３．４０、イオンは観察されない。
【００７０】
実施例２：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２４】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１３．９ｇ、３７．５ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（４５ｍｌ、９０ミリモル）中に溶解させた。この混合物を還流温度で４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。これを２Ｍ塩酸で酸性にし、相を分離した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、白色固体として標記化合物を得た（１２．０９ｇ、９４％）。
ｔ＝２．９８、［ＭＨ−］３４１。
【００７１】
一般法３
１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（中間体Ｂ）の調製
【化２５】
ａ）２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０２ｇ、２０ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させた。Ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．６４ｇ、２０ミリモル）および酢酸（１．１４ｍｌ、１．２ｇ、２０ミリモル）を添加し、混合物を窒素下、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７２ｇ、６０ミリモル）を数回に分けて添加し、結果として得られた懸濁物を次いで窒素下で一夜撹拌した。２Ｍ塩酸（３０ｍｌ、６０ミリモル）を添加し、結果として得られた溶液をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、連続して食塩水および水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、白色固体として標記化合物を得た（６．０１ｇ、９４．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．４８（９Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．２９−７．３２（１Ｈ、ｍ）、９．２８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
ｔ＝３．１１、［ＭＨ＋］３１７、３１９［ＭＨ−］３１５、３１７。
【００７２】
ｂ）１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（中間体Ｂ）
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．２ｇ、１０ミリモル）に添加し、反応混合物を、窒素下、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を酢酸（２０ｍｌ）中に再溶解させた。得られた溶液を、２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１．４０ｍｌ、１．５８ｇ、１０ミリモル）の酢酸（１０ｍｌ）中溶液に滴下し、反応混合物を窒素下、還流温度で１時間加熱した。冷却により結晶化した標記化合物を濾過し、酢酸で洗浄し、真空下で乾燥して、白色結晶として標記化合物を得た（１．８５ｇ、５４．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．３９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、４．３４−４．４０（２Ｈ、ｑ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、９．５６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
ｔ＝３．１７、［ＭＨ＋］３３９、３４１［ＭＨ−］３３７、３３９。
【００７３】
一般法４
実施例３：１−［（５−ブロモ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２６】
１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１６．９５ｍｇ、０．０５ミリモル）をエタノール（０．５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（０．０２７５ｍｌ、０．０５５ミリモル）中に溶解させ、室温で５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（１０．３５ｍｇ、０．０５ミリモル）のエタノール（０．５ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を窒素下、７０℃で一夜加熱した。冷却後、混合物をエタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、水酸化リチウムの水中０．５Ｍ溶液（０．５ｍｌ、５．９９ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。冷却後、２Ｍ塩酸（０．１５ｍｌ、０．３ミリモル）を添加し、混合物を水で希釈した。ジクロロメタンを添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。残留物を質量管理自動精製により精製して、標記化合物を得た（１８．４ｍｇ、８４．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：２．１３（３Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８９−６．９７（３Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
ｔ＝３．４８、［ＭＨ＋］４３７、４３９［ＭＨ−］４３５、４３７
【００７４】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２７】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２５．８２ｇ、０．０８８モル）、炭酸カリウム（０．１７６モル、２４．３ｇ）、臭化イソブチル（０．１３２モル、１４．２ｍｌ）の混合物をジメチルホルムアミド（１７５ｍｌ）中、１１６℃で１６時間撹拌した。この後、さらに臭化イソブチル（０．０４４モル、４．７ｍｌ）を添加し、反応を２時間続けた。これを蒸発させて固体を得、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。水性物を留去し、有機物を、２回水（１００ｍｌ）で、１回食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、蒸発させて固体を得、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を用いてこれをフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た（２９．１２ｇ） ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１および３５３、Ｒｔ＝３．４７分。
【００７５】
実施例４：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ナトリウム
【化２８】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．０８３モル、２９．１２ｇ）をエタノール（３３０ｍｌ）および２Ｎ 水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）中、９５℃で１．５時間撹拌した。これを室温に冷却し、蒸発させて固体を得た。これをＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。酢酸エチル層の一部（５ｍｌ）をとり、食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、標記化合物（０．２２５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］３４５および３４７、Ｒｔ＝２．分。
【００７６】
位置異性体：位置異性体を形成することができる（一般法２および３）単離された構造の解明を、ＮＭＢＣ（異核多結合関係）；ｎＯｅ（核オーバーハウザー効果）ＮＭＲ技術のいずれかを用いることにより決定した。
【００７７】
次の実施例は、中間体Ａまたは中間体Ｂのいずれか、および方法２または４、および他の適当な出発物質から調製した。
【表３】
【００７８】
次の中間体を方法３に従って適当な出発物質から調製した。
【表４】
【００７９】
次の例を方法４に従って、中間体Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦのいずれかから調製した。
【表５】
【００８０】
中間体２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを方法３にしたがって適当なケトンから調製した。
【化２９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、４．２１−４．２５（１Ｈ、ｍ）、６．２３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６ Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【００８１】
中間体１−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｇ）を２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから方法３にしたがって調製した。
【化３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２．０８ Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６ Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）。
【００８２】
一般法５
１−｛１−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
１−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ミリモル）および２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（７９ｍｇ、０．３６ミリモル）のアセトン（３ｍｌ）中混合物を窒素下で一夜還流させた。冷却後、固体を濾過し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルの勾配（５〜１０％）を含有するイソヘキサンを用いてＳＰＥ上、精製を行い、標記化合物を得た（１２０ｍｇ、７４％）。
ｔ＝３．９５、［ＭＨ＋］４５１，４５４。
【００８３】
次の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステルをＧから方法５に従って調製した。
【表６】
【００８４】
１−［１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
１−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ミリモル）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０３８ｍｌ、０．３６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を窒素下、８０℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＳＰＥ上で精製を行い（２０％酢酸エチル：イソヘキサン）、標記化合物を得た。
ｔ＝３．８８、［ＭＨ＋］３６５、３６７
【００８５】
一般法６
実施例４９：１−｛１−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３２】
１−｛１−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）の３ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水中溶液に、ＮａＯＨ（４２ｍｇ、１．０６ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、溶液を水で希釈し、酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た（１１２ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．６７（３Ｈ、ｂｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１９−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）。
ｔ＝３．７６、［ＭＨ−］４２１、４２４
【００８６】
次の例を適当なエステル中間体から方法６に従って調製した。
【表７】
【００８７】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｈ）の調製
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアミドの調製
【化３３】
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド（８ｇ、０．０４６モル）、Ｋ２ＣＯ３（７．７２ｇ、０．０５６モル）および臭化ベンジル（６．１ｍｌ、０．０５１モル）のアセトン（５０ｍｌ）中混合物を一夜、窒素下で還流させた。冷却後、固体を濾過し、濾液を冷却して（冷蔵庫内）、結晶化を行った。得られた固体を集めて、９．９ｇ（８１％）の無色固体を得た。
ｔ＝２．９０、［ＭＨ＋］２６２、２６４
【００８８】
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジルアミンの調製
【化３４】
２０ｍｌのテトラヒドロフラン中２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアミド（７．９ｇ、０．０３０モル）を、窒素下で、ＬｉＡｌＨ４（４５ｍｌ）のテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を次いで７０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色油状物として標記化合物を得た（７ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．６６（２Ｈ、ｂｓ）、３．８４（２Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６および２．６Ｈｚ）、７．２４−７．４２（６Ｈ、ｍ）
【００８９】
４，４−ジメトキシ−ペンタン酸メチルエステルの調製
【化３５】
レブリン酸エチル（２０ｇ、０．１３８モル）、オルトギ酸トリメチル（１５．３ｇ、０．１４４モル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の６ｍｌのメタノール中溶液を１週間にわたり還流させた。冷却後、混合物を真空度低下させ、残留物をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．２５（３Ｈ、ｂｓ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３７（２Ｈ、ｍ）、３．１７（６Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）
【００９０】
２−ホルミル−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステルの調製
【化３６】
４，４−ジメトキシ−ペンタン酸メチルエステル（２５ｇ、０．１３モル）およびギ酸エチル（２１ｍｌ、０．２６モル）の混合物を、ＮａＨ（５．７８ｇ、０．１４４モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に〜１０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで一夜静置した。水（１００ｍｌ）およびエーテル（６０ｍｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機相を次いで分離し、水で洗浄した。合した水層を酸性化してｐＨ２にし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を次いで蒸留し、沸点１１０〜１２０℃のフラクションが所望の化合物であった。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．２７−１．３２（３Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７８−３．８１（１Ｈ、ｍ）、４．１９−４．２８（２Ｈ、ｍ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）
【００９１】
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【化３７】
２−ホルミル−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（２．５ｇ、０．０１６モル）および２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジルアミン（４．７ｇ、０．０１９モル）の混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（〜３ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製して（１５％酢酸エチル：イソヘキサン）、黄色固体として標記化合物を得た（２．８ｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．３２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４１（５Ｈ、ｍ）
【００９２】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製
【化３８】
メタンチオール酸ナトリウム（１．１６ｇ，１６．５ミリモル）および１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２７ｇ、３．３ミリモル）のＤＭＦ（１４ｍｌ）中混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、黄色油状物として標記化合物を得た。
ｔ＝２．７６、［ＭＨ＋］２６６ ［ＭＨ−］２６４
【００９３】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【化３９】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３．３ミリモル）およびＨ２ＳＯ４（１．５ｍｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中混合物を一夜還流させた。冷却後、混合物を水で希釈し、ＮＨ３で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。イソヘキサン中３０％酢酸エチルを用いてＳＰＥ上で精製を行い、黄色固体として標記化合物を得た（０．７３ｇ，７５％）。
ｔ＝３．２８、［ＭＨ＋］２９４，２９６ ［ＭＨ−］２９２
【００９４】
次の中間体を１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（中間体Ｈ）から方法５に従って調製した。
【表８】
【００９５】
次の例を適当なエステル中間体から方法６に従って調製した。
【表９】
本発明は、前記の特定の好ましいサブグループの全ての組み合わせを網羅すると理解されるべきである。
【００９６】
生物学的活性を決定するための検定
インビトロおよびインビボでのそのプロスタノイド拮抗物質または作用物質活性およびその選択性を示すために以下の検定を用いて式（Ｉ）の化合物を試験することができる。調べたプロスタグランジンレセプターはＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
ＥＰ１およびＥＰ３レセプターでの生物学的活性
化合物がＥＰ１およびＥＰ３レセプターに拮抗する能力は、機能的カルシウム移動検定を用いて証明することができる。簡単に言うと、天然の作用物質ホルモンプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３レセプターの活性化に反応して、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を阻害するその能力により化合物の拮抗物質特性を評価する。拮抗物質の濃度が増大すると、所定の濃度のＰＧＥ２が移動できるカルシウムの量が減少する。基本的な効果は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線を高濃度のＰＧＥ２に移動させることである。カルシウム感受性蛍光色素、例えば、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭおよび適当な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて、生じるカルシウムの量を評価する。レセプター活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光の量が増大し、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を用いて検出することができ、得られるデータを適当な曲線適合ソフトウェアで分析することができる。
【００９７】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム移動検定（以下、「カルシウム検定」と称する）は、ＥＰ１またはＥＰ３ ｃＤＮＡのいずれかを含有する安定なベクターをあらかじめその中にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を使用する。培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
検定のために、Ｖｅｒｓｅｎｅなどの細胞を除去する一般用試薬を用いて細胞を収穫する。３８４穴プレート中に導入するために、適当な量の新鮮な培養培地中に細胞を再懸濁させる。２４時間３７℃でインキュベーションした後、培地を、ｆｌｕｏ−３および洗剤プルロン酸を含有する培地と置換し、さらにインキュベーションを行う。濃度−効果曲線を作成するために、様々な濃度の化合物を次いでプレートに添加する。化合物の作用物質特性を評価するためにこれをＦＬＩＰＲで行うことができる。化合物の拮抗物質特性を評価するために様々な濃度のＰＧＥ２を次にプレートに添加する。
このようにして得られたデータをコンピューターによる曲線適合ルーチンにより分析することができる。ＰＧＥ２により誘発されるカルシウム移動の最大の半分の阻害を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ５０）を評価することができる。
【００９８】
ヒトプロスタノイドＥＰ１レセプターの結合分析
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いた競合検定
化合物の効力は放射性リガンド結合検定を用いて決定される。この検定において、化合物の効力は、ヒトＥＰ１レセプターに対する結合に関してトリチウム化されたプロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するその能力から決定される。
この検定は、ＥＰ１ ｃＤＮＡを含有する安定なベクターをあらかじめトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を用いる。適当な培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭＬ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌプロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補足されたＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有する無カルシウムおよび無マグネシウムリン酸塩緩衝塩溶液中で５分間インキュベーションすることにより細胞を培養フラスコから分離させる。２５０×ｇで５分間遠心分離することにより細胞を単離し、氷冷緩衝液、例えば、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（最大設定で２×１０ｓ破裂）により細胞を均質化し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜フラクションを含有するペレットを懸濁液により３回洗浄し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離する。最終膜ペレットを検定緩衝液、例えば１０ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６）中に懸濁させる。必要になるまでアリコートを−８０℃で凍結する。
【００９９】
結合検定のために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ最終検定濃度）を１００μｌの最終体積で、３０分間３０℃でインキュベートする。全ての試薬を検定緩衝液中で調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収穫器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で急速真空濾過することにより反応を停止させる。フィルターを氷冷検定緩衝液で洗浄し、乾燥し、フィルター上に保留される放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター中液体シンチレーション計測により測定する。
非線形曲線適合技術（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３）を用いてデータを分析して、特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０１００】
ＴＰレセプターでの生物学的活性
化合物がＴＰレセプターで作用物質活性または拮抗物質活性を有するかどうかを決定するために、機能的カルシウム移動検定を行うことができる。要するに、化合物の拮抗物質特性は、安定なＴＸＡ２模倣Ｕ４６６１９によるＴＰレセプターの活性化に反応して細胞内のカルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を阻害するその能力により評価される。拮抗物質の濃度が増大すると、所定の濃度のＵ４６６１９が移動させることができるカルシウムの量が減少する。基本的な効果は、Ｕ４６６１９濃度−効果曲線を移動させることである。カルシウム感受性蛍光色素、例えば、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭおよび適当な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて、生じるカルシウムの量を評価する。レセプター活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光の量が増大し、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を用いて検出することができ、得られるデータを適当な曲線適合ソフトウェアで分析することができる。化合物の作用物質活性は、Ｕ４６６１９の不在下で細胞内移動の増大を引き起こす能力により決定される。
【０１０１】
ヒトＴＰカルシウム移動検定は、ＴＰ ｃＤＮＡを含有する安定なベクターをあらかじめトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を使用する。培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
検定のために、Ｖｅｒｓｅｎｅなどの細胞を除去する一般用試薬を用いて細胞を収穫する。９６穴プレート中に導入するために、適当な量の新鮮な培養培地中に細胞を再懸濁させる。２４時間３７℃でインキュベーションした後、培地を、ｆｌｕｏ−３および洗剤プルロン酸を含有する培地と置換し、さらにインキュベーションを行う。濃度−効果曲線を作成するために、様々な濃度の化合物を次いでプレートに添加する。化合物の作用物質特性を評価するためにこれをＦＬＩＰＲで行うことができる。化合物の拮抗物質特性を評価するために様々な濃度のＵ４６６１９を次にプレートに添加する。
このようにして得られたデータをコンピューターによる曲線適合ルーチンにより分析することができる。Ｕ４６６１９により誘発されるカルシウム移動の最大の半分の阻害を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ５０）を評価することができ、化合物により直接引き起こされる活性化（％）を作用物質が存在するかどうかを決定するために使用できる。
【０１０２】
これらの技術を適用することにより、実施例の化合物はＥＰ１レセプターで６．２〜９．９のｐＩＣ５０値を有し、ＥＰ３レセプターで＜５．７のｐＩＣ５０値を有していた。実施例の化合物は、６．２〜１０．５の機能的ｐＫｉおよび５．３〜８．９の機能的ｐＩＣ５０を有していた。
（本発明の）化合物を前記投与量範囲で投与した場合に毒性は示されない。
【０１０３】
この記載および請求の範囲により構成される出願は、その後の任意の出願に関する基礎として用いることができる。このようなその後の出願の請求の範囲は本明細書において記載される任意の特徴または特徴の組み合わせに関する。生成物、組成物、方法、または使用の形態をとることができ、例示のために制限なく以下の請求の範囲を包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ＷはＮまたはＣＲ１０を表し、ここにおいてＲ１０は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＸはＮまたはＣＲ１１を表し、ここにおいてＲ１１は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＹはＮまたはＣＲ１２を表し、ここにおいてＲ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいて、ｎは０、１または２である：またはＲｘは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、フッ素またはアルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９これらが結合している炭素と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される最高１個までの複素原子を含有してもよいシクロアルキル環を形成する；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂは独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員環が、ピロールまたはピラゾールである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
実施例１〜６１の化合物およびその誘導体から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を医薬担体および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項６】
活性治療物質として使用される請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体。
【請求項７】
ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療において用いられる請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体。
【請求項８】
ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の請求項１から４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項９】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しむヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１０】
ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療において用いられる医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防用医薬を製造するために用いられる請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ＷはＮまたはＣＲ１０を表し、ここにおいてＲ１０は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＸはＮまたはＣＲ１１を表し、ここにおいてＲ１１は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
ＹはＮまたはＣＲ１２を表し、ここにおいてＲ１２は水素、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
Ｒｘは置換されていてもよいアルキルを表し、ここにおいて非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎから独立して選択される基により任意に置換されていてもよく、ここにおいて、ｎは０、１または２である：またはＲｘは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールを表す；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、フッ素またはアルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９これらが結合している炭素と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される最高１個までの複素原子を含有してもよいシクロアルキル環を形成する；
ここにおいて、ＱａおよびＱｂは独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員環が、ピロールまたはピラゾールである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
実施例１〜６１の化合物およびその誘導体から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を医薬担体および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項６】
活性治療物質として使用される請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体。
【請求項７】
ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療において用いられる請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体。
【請求項８】
ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の請求項１から４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項９】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しむヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１０】
ＥＰ１レセプターでのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療において用いられる医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防用医薬を製造するために用いられる請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用。
【公表番号】特表２００７−５０９１０４（Ｐ２００７−５０９１０４Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６０５６（Ｐ２００６−５３６０５６）
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１９６４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１２８
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１９６４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１２８
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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