高血圧症の治療方法
本発明は、高血圧前症または高血圧症の治療を必要とする対象に、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩の治療的有効量を投与することによる高血圧前症または高血圧症に罹患している対象の治療方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧前症または高血圧症に罹患している対象の治療方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、治療を必要とする対象に少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩の治療的有効量を投与することに関する。
【背景技術】
【０００２】
血圧（以下、「ＢＰ」と称する。）は、分離してまたは組み合わせて取られた多数の血行動態パラメータによって定義される。収縮期血圧（以下、「ＳＢＰ」と称する。）は、心臓の心室の収縮期の間に動脈壁にかかるピーク圧力である。拡張期血圧（以下、「ＤＢＰ」と称する。）は、心筋が拍動の間に弛緩し血液で充たされている時、血管壁にかかる最小の圧力である。平均動脈圧は、心拍出量と末梢血管抵抗の積である。
【０００３】
高血圧前症は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨＧの範囲のＳＢＰおよび／または８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲のＤＢＰとして定義されてきた。高血圧前症は、高血圧症の前兆であり、また非常に高い心血管の危険性を予期するものであると考えられる（Ｊｕｌｉｕｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１６８５−１６９７（２００６））。
【０００４】
高血圧または血圧上昇は、少なくとも１４０ｍｍＨｇのＳＢＰおよび／または少なくとも９０ｍｍＨｇのＤＢＰとして定義されてきた。この定義によって、先進国の高血圧症の罹患率は成人人口の約２０％であり、６０歳以上の人々の約６０から７０％までに達するが、しかし非臨床現場で測定された場合にはこれらの高血圧対象のうちの有意の割合が正常なＢＰを有している。この高齢者高血圧症の人々の約６０％は、孤立性収縮期高血圧、すなわち彼らは高いＳＢＰおよび正常なＤＢＰを有している。高血圧症は、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患および腎損傷の危険性と大いに関係している（Ｆａｇａｒｄ，ＲＨ；Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１１（１），２３−２８（２００２）；Ｂｒｏｗｎ，Ｍ Ｊ ａｎｄ Ｈａｙｃｏｃｋ，Ｓ；Ｄｒｕｇｓ，５９（Ｓｕｐｐｌ ２），１−１２（２０００））。
【０００５】
高血圧症の病態生理学は、議論が継続されている主題である。高血圧症が心拍出量と末梢血管抵抗の間の不均衡の結果であり、ほとんどの高血圧症の対象が正常な心拍出量および増加した末梢血管抵抗を有することが一般に認められているが、どのパラメータが最初に変化するのか不確実性がある（Ｂｅｅｖｅｒｓ，Ｇ ｅｔ ａｌ；ＢＭＪ，３２２， ９１２−９１６（２００１））。
【０００６】
米国特許出願公開２００２／００１９３６０およびこの公開されたＰＣＴ対応特許であるＷＯ０２／００２１０は、高血圧症を治療および予防する方法について記載している。これらの公報に記載された方法は、尿酸レベルを減少させることができる薬剤の治療的有効量をこれの治療を必要とする患者に投与することを含む。尿酸レベルを下げることができるとして開示された薬剤は次のとおりである。遺伝子治療剤、キサンチン酸化酵素阻害剤、尿酸排泄促進剤、ウリカーゼタンパク質のサプリメント、尿酸塩チャネル抑制剤およびこれらの組み合わせ。開示された僅か２つのキサンチン酸化酵素阻害剤は、アロプリノールとカルプロフェンである。
【０００７】
アロプリノールは、痛風を患っている対象の治療に使用されてきた。構造上、アロプリノールは、プリン環を含有している。この作用により、アロプリノールは、治療的有効量を対象に投与した後、プリンおよびピリミジン代謝に関わる１つ以上の酵素の活性に効果を有することが知られている。プリンおよびピリミジン代謝に関わる酵素は、プリンヌクレオチドホスホリラーゼおよびオロチジン−５−モノリン酸脱炭酸酵素を含む。これらの酵素に対するアロプリノールの効果から、アロプリノールは、これらの酵素に対して「非選択的」または「選択的でない」と考えられる。さらに、アロプリノールは、多くの安全性および副作用を有することが知られており、脈管炎、血管炎、血管浮腫、脳血管炎、動脈炎、ショック、中毒性膿疱皮膚病、環状肉芽腫、発疹、スケーリング湿疹、スティーブンス−ジョンソン（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）症候群、中毒性表皮壊死剥離症、発熱、急性痛風（痛風激発）、吐き気、嘔吐、下痢、腹部不快感、無顆粒球症、再生不良性貧血、血小板減少症、好酸球増加症、白血球減少症、赤芽球癆、肝炎、肉芽腫性肝炎、肝毒性、肝不全、過敏性反応（すなわち、発熱、白血球増多症、好酸球増加症、リンパ球減少症、皮膚発疹、肝腫大、気管支痙攣、鼻炎、息切れ、困難呼吸、胸苦しさおよび喘鳴ならびに血清クレアチニン上昇の１つ以上の治療経験のある患者）、無菌性髄膜炎、動揺、混乱、末梢神経障害、頭痛、感覚異常、緊張病、傾眠、運動失調、眩暈、足の潰瘍穿孔を伴う末梢性軸索神経障害、黄斑部眼病変、黄斑部網膜炎、白内障、膀胱炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死、腎石病、腎結石症、膀胱炎、血管浮腫および尿路結石症を含む。
【０００８】
対照的に、カルプロフェンは、周知の非ステロイド系抗炎症剤（以下、「ＮＳＡＩＤ」）である。ＮＳＡＩＤは、胃の潰瘍化（これは、苦痛であるだけではなく、生命の危険を及ぼしもする胃の穿孔および破裂に繋がり得る。）を引き起こすこと、血小板非活性化（血小板は血液を凝固させる能力を制御するために活性でなければならない。）を引き起こすこと、腎臓への血液供給を減少させること（これは、ボーダーライン患者に腎不全を生じさせる。）を含む、多くの安全性と副作用を有することが知られており（これらに限定されない。）、および重大な心血管血栓性事象の原因となることがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
様々な薬理学の範疇で利用可能な多くの薬剤（利尿剤、α−アドレナリン拮抗剤、β−アドレナリン拮抗剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素（以下、「ＡＣＥ」）阻害剤およびこの構造にプリン環を含むキサンチン酸化酵素阻害剤（例えばアロプリノールなど）ならびにアンジオテンシン受容体拮抗剤を含む。）にも拘らず、依然として当分野では高血圧前症および高血圧症の新規で効果的な治療に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
１実施形態において、本発明は、高血圧前症の治療を必要とする対象の高血圧前症を治療する方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。上記方法に従って高血圧前症の治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩と共にさらに投与することを含むことができる。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧症を治療する方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記の方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。上記方法に従って高血圧症の治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩と共にさらに投与することを含むことができる。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は治療を対象の血圧を低下させる方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記の方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この方法に従って、対象に投与される少なくとも１つの化合物は、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。上記方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩と共にさらに投与することを含むことができる。
【００１３】
なおさらに別の実施形態において、本発明は対象の高血圧前症の血圧または血圧上昇を減少させる方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記の方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この方法に従って治療される対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを含む高血圧前症の血圧を有することができる。この方法に従って治療される対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを含む血圧上昇を有することができる。例えば、対象は少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧または少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧を含む血圧上昇を有してもよい。この方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩とをさらに投与することを含むことができる。
【００１４】
なおさらに別の実施形態において、本発明は高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記の方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。上記した方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化することができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００１５】
さらに別の実施形態において、本発明は高血圧前症の治療を必要とする対象の高血圧前症の治療方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００１６】
【化１６】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００１７】
【化１７】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む。
【００１８】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記した方法に従って高血圧前症の治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００１９】
さらに別の実施形態において、本発明は高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧症の治療方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００２０】
【化１８】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００２１】
【化１９】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を有する。
【００２２】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記した方法に従って高血圧症の治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００２３】
さらに別の実施形態において、本発明は対象の血圧を低下させる方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００２４】
【化２０】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００２５】
【化２１】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を有する。
【００２６】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この方法に従って対象に投与される少なくとも１つの化合物は、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００２７】
さらに別の実施形態において、本発明は対象の高血圧前症の血圧または血圧上昇を減少させる方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００２８】
【化２２】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００２９】
【化２３】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ基、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を有する。
【００３０】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この方法に従って治療される対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを含む高血圧前症の血圧を有することができる。この方法に従って治療される対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを含む血圧上昇を有することができる。例えば、対象は少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧または少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧を含む血圧上昇を有し得る。この方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００３１】
さらになお別の実施形態において、本発明は高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００３２】
【化２４】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００３３】
【化２５】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を有する。
【００３４】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記した方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化することができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００３５】
さらに別の実施形態において、本発明は高血圧前症の治療を必要とする対象の高血圧前症を治療する方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００３６】
【化２６】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００３７】
上記した方法に従って高血圧前症の治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００３８】
さらに別の実施形態において、本発明は高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧症を治療する方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００３９】
【化２７】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００４０】
上記した方法に従って高血圧症の治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００４１】
さらに別の実施形態において、本発明は対象の血圧を低下させる方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００４２】
【化２８】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００４３】
この方法に従って対象に投与される少なくとも１つの化合物は、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００４４】
さらになお別の実施形態において、本発明は対象の高血圧前症の血圧は血圧上昇を減少させる方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００４５】
【化２９】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００４６】
この方法に従って治療される対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを含む高血圧前症の血圧を有することができる。この方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを含む血圧上昇を有することができる。例えば、対象は少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧または少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧を含む血圧上昇を有していてもよい。この方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩を投与することをさらに含むことができる。
【００４７】
さらになお別の実施形態において、本発明は高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００４８】
【化３０】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００４９】
上記した方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化することができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００５０】
本発明の詳細な説明
序論
上に簡単に述べたように、本発明は高血圧前症または高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧前症または高血圧症の治療方法に関する。さらにまた、本発明は対象の血圧を低下させる方法、対象の高血圧前症の血圧または血圧上昇を減少させる方法、および高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法にも関する。上記の方法は、このような治療を必要とする対象において、治療的または予防的有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩を前記対象に投与することを全般に含むものである。
【００５１】
定義
用語「投与する」、「投与すること」、「投与された」または「投与」は、対象または患者に薬剤（キサンチン酸化還元酵素阻害剤など）を提供する任意の方法を指す。投与経路は、当業者に既知の任意の手段によって達成することができる。このような手段としては、経口投与、頬側投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、吸入投与などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用されるように、用語「抗高血圧化合物または複数の抗高血圧化合物」は、対象の血圧を減少または低下させることができる１つ以上の化合物を指す。抗高血圧化合物の例としては、利尿剤、β−アドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血管拡張剤、交感神経遮断剤およびアンジオテンシンＩＩ受容拮抗剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用されるように、句「拡張期血圧」は、心筋が拍動の間に弛緩し、血液で充たされている時、血管壁にかかる最小の圧力を指す。拡張期血圧は、通常、血圧の読みで２番目または１番下の数値である。拡張期血圧を測定する方法は、当業者に周知である。
【００５４】
本明細書で使用されるように、用語または句の「高血圧症」または「血圧上昇」は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの対象の収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの対象の拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または対象の少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを指す。好ましくは、「高血圧症」または「血圧上昇」は、対象の少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧または少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを指す。
【００５５】
本明細書で使用されるように、句「血圧を低下させること」または「血圧を低下させる」は、本発明の方法に従って、キサンチン酸化還元酵素阻害剤の摂取による対象の減少した血圧を指す。これが統計的に有意な量で減少する限り、血圧低下のどんな量も許容される。本明細書で先に論述したように、血圧は、収縮期血圧および／または拡張期血圧によって典型的に表わされる。最も頻繁には、血圧は、拡張期血圧に対する収縮期血圧として表わされる。ヒト対象の正常血圧は、１２０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧および平均して７０ｍｍＨｇの拡張期血圧（１２０／７０ｍｍＨｇ）であるが、ヒトなどの対象の正常血圧は、対象の身長、体重、フィットネスレベル、健康、情動状態、年齢などに応じて変動し得る。本発明のキサンチン酸化還元酵素阻害剤は、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせなどの血圧を、対象の初期血圧または基準血圧に対して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％または５０％低下させるのに使用することができる。
【００５６】
本明細書で使用されるように、句「平均動脈血圧」、「平均動脈圧」または「ＭＡＰ」は、心拍出量と末梢血管抵抗の積を指す。ＭＡＰは患者の血行力学の状態を評価するために使用される。より具体的には、これは身体の器官に見られる灌流圧と考えられる。ＭＡＰを概算するための式は当業者に周知である。ＭＡＰを算出するために使用することができる式の一例は、以下の通りである。
ＭＡＰ＝２／３の拡張期血圧＋１／３の収縮期血圧
【００５７】
本明細書で使用されるように、用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよびそれより下等の動物の組織と接触して使用するのに適切であり、合理的な対危険便益比が釣り合っている部分または化合物を含む。
【００５８】
本明細書で使用されるように、用語「高血圧前症」または「高血圧前症の血圧」は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の対象の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の対象の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の対象の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の対象の拡張期血圧の組み合わせを指す。
【００５９】
本明細書で使用されるように、用語「収縮期血圧」は、心臓の心室の収縮期の間に動脈壁にかかるピーク圧力である。収縮期血圧は、通常、血圧の読みで最初のまたは最高の数値である。収縮期血圧を測定する方法は、当業者に周知である。
【００６０】
本明細書で使用されるように、用語「対象」は、動物、好ましくはヒトまたはヒト以外の哺乳動物を指す。患者および対象の用語は、本明細書では互換的に使用されてよい。
【００６１】
薬剤（即ち、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの塩）の「治療的有効量」または「予防的有効量」の用語は、所望の効果を提供するための非毒性であって十分な薬剤量を指す。「有効な」または「予防的な」薬剤の量は、年齢および個体の一般的な症状、特定の薬剤または複数の薬剤などに依存して対象によって変動する。したがって、正確な「治療的有効量」または「予防的有効量」を特定することは必ずしも可能とは限らない。しかしながら、適切な「治療的有効量」または「予防的有効量」は、個体のいずれの場合においても当業者によって決めることができる。
【００６２】
用語「治療すること」および「治療」は、徴候の重症度および／または頻度の減少、徴候および／または潜在的病因の除去、徴候の発生および／またはこの潜在的病因の予防、および損傷の改善または修復を指す。したがって、例えば、患者を「治療すること」は、感受性の個体における特定の疾患または副作用の生理学的事象の予防のみならず、臨床的な徴候を示す個体の疾患または病気を阻害または退行をもたらすことによる治療を含む。
【００６３】
本明細書で使用されるように、用語「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」は、（１）キサンチン酸化酵素（これに限定されない）などのキサンチン酸化還元酵素の阻害剤、および（２）化学的には、この構造中にプリン環を含まない（即ち、「非プリン」である）任意の化合物を指す。キサンチン酸化還元酵素の例としては、以下のものに限定はされないが、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ））−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸および以下の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む。
式Ｉの化合物：
【００６４】
【化３１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００６５】
【化３２】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は式Ｉで上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）。
【００６６】
式ＩＩの化合物：
【００６７】
【化３３】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（この式ＩＩにおける置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキルなどで置換されたフェニルを指す。例としてｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。）またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（この式ＩＩにおける置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル基などで置換されたフェニルを指す。例としてｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。）、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基である。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）（例えば、Ｂがエチレンジチオである時、環状構造に示される点線は２つの単結合になることができる。）。
【００６８】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」基は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプタルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、低級アルキル基の酸素原子への結合により形成される基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキルチオ基」は、低級アルキルの硫黄原子への結合により形成される基を指す。
【００７１】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００７２】
本明細書で使用されるように、用語「置換されたピリジル」は、ハロゲン、シアノ基、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ基で置換されることができるピリジル基を指す。
【００７３】
本明細書で使用されるように、用語「４員から８員の炭素環」は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを指す。
【００７４】
本明細書で使用されるように、句「医薬的に活性なエステル形成基」は、エステル結合を介してカルボキシル基に結合している基を指す。このようなエステル形成基は、医薬的に活性な物質、特にプロドラッグの調製のために一般に使用されるカルボキシ保護基から選択することができる。本発明の目的のためには、前記の基は、式ＩＩ（式ＩＩにおいてＲ１５はエステル結合を介する水素である。）を有する化合物に結合することができるものから選択されるべきである。得られたエステル類は、消化管において、式ＩＩを有する前記化合物の対応する非エステル型の安定性、溶解度および吸収性を増大させる、およびこの有効血中濃度を延長させるのにも効果的である。さらに、エステル結合は、体液のｐＨによってまたはインビボでの酵素作用によって容易に開裂して、式ＩＩを有する化合物の生物学的に活性な形態を提供する。好ましい医薬的に活性なエステル形成基としては、１−（置換された酸素）−Ｃ２からＣ１５アルキル基、例えば直鎖状、分枝状、環状または部分的に環状のアルカノイルオキシアルキル基（例えばアセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなど）、Ｃ３からＣ１５のアルコキシカルボニルオキシアルキル基（例えばエトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど）、Ｃ２からＣ８のアルコキシアルキル（例えばメトキシメチル、メトキシエチルなど）、Ｃ４からＣ８の２−オキサシクロアルキル（例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど）、置換されたＣ８からＣ１２のアラルキル（例えばフェナシル、フタリジルなど）、Ｃ６からＣ１２のアリール（例えばフェニル、キシリル、インダニルなど）、Ｃ２からＣ１２のアルケニル（例えばアリルなど）、（２−オキソ−１，３−ジオキソリル）メチルなど、および［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
式ＩＩのＲ１６において、句「カルボキシメチルのエステル」で使用されている用語「エステル」は、メチルエステルまたはエチルエステルなどの低級アルキルエステルを指し、句「ヒドロキシエチルのエーテル」で使用されている用語「エーテル」は、ヒドロキシエチル基中のヒドロキシル基の水素原子が脂肪族アルキル基または芳香族アルキル基（例えばベンジルなど）で置換されて形成されるエーテルを意味する。
【００７６】
カルボキシ保護基は、いろいろなように置換されていてもよい。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびカルボキシ基が挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用されるように、上記式ＩＩのＡの定義中の「直鎖または分枝の炭化水素基」は、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルメチレンまたはイソプロピレンを指す。
【００７８】
本明細書で使用されるように、上記式ＩＩのＹおよびＺの定義における「置換された窒素」の置換基は、水素、低級アルキルまたはアシルである。
【００７９】
本明細書で使用されるように、用語「フェニル置換低級アルキル」は、フェニルで置換された低級アルキル基、例えばベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルを指す。
【００８０】
本明細書で定義される句「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」はまた、上記式ＩおよびＩＩを有する化合物の代謝物、多形物質、溶媒和物およびプロドラッグを含む。本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」は、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理的条件下インビボで、医薬的に活性な化合物となる上記式ＩおよびＩＩで示される化合物の誘導体を指す。カルボン酸のエステル類は、本発明の投与形態として使用することができるプロドラッグの１例である。メチルエステルのプロドラッグは、上記式を有する化合物をメタノールなどの媒体中、酸または塩基のエステル化触媒（例えば、ＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）と反応させて調製することができる。エチルエステルのプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを使用して同様に調製される。
【００８１】
上記式Ｉを有する化合物の例は以下の通りである。２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）または３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール。
【００８２】
上記式Ｉを有する好ましい化合物は、以下の通りである。２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸。これらの好ましい化合物はまた、プリンおよびピリミジン代謝に関係する以下の酵素のいずれの活性に対しても、対象に治療的有効量において、効果を有しないことが知見された：グアニンデアミナーゼ、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ、オロテートホスホリボシルトランスフェラーゼまたはオロチジン−５−モノリン酸脱炭酸酵素（すなわち、これはプリンとピリミジン代謝に関係しているこれらの酵素のいずれに対しても「選択的」でないことを意味している。）。上記の各酵素の活性を測定するアッセイは、Ｙａｓｕｈｉｒｏ Ｔａｋａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７６：１８３５−１８４７（２００５）に記載されている。これらの好ましい化合物は、非プリン系の、キサンチン酸化酵素の選択的阻害剤（ＮＰ／ＳＩＸＯ）として、文献中で言及されている。
【００８３】
上記式ＩＩを有する化合物の例は、米国特許第５，２６８，３８６号および欧州特許ＥＰ０４１５５６６Ａ１に記載されている。
【００８４】
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）を除いて、本発明の方法で使用される式ＩおよびＩＩのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物を作製する方法は、当分野で既知であり、例えば、米国特許第５，２６８，３８６号、第５，６１４，５２０号、第６，２２５，４７４号、第７，０７４，８１６号および欧州特許ＥＰ０４１５５６６Ａ１、並びにＩｓｈｉｂｕｃｈｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１：８７９−８８２（２００１）の刊行物（これらの刊行物は参照することにより本明細書にそれぞれ組込まれる。）に記載されている。他のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、このような候補化合物がキサンチンを尿酸に転換するかどうかを測定するアッセイにおいて、キサンチン酸化還元酵素およびキサンチンを使用して見つけることができる。このようなアッセイは、当分野で周知である。
【００８５】
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）は、大塚製薬株式会社（東京、日本）から入手可能であり、以下の出版物に記載されている。Ｕｅｍａｔｓｕ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＢＯＦ−４２７２，ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７０：４５３−４５９（Ａｕｇｕｓｔ １９９４），Ｓａｔｏ，Ｓ．，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｄｅｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＢＯＦ−４２７２）．Ｉｎ Ｐｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｍａｎ，Ｖｏｌ．ＶＩＩ，Ｐａｒｔ Ａ，ｅｄ．Ｂｙ Ｐ．Ａ．Ｈａｒｋｎｅｓｓ，ｐｐ．１３５−１３８，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）は、当分野で既知の常套的な方法を使って製造することができる。
【００８６】
本発明の説明
上に簡単に述べたように、本発明は、高血圧前症、高血圧症の治療を必要とする対象において、高血圧前症、高血圧症を治療する、血圧を低下させる、および血圧を正常化する方法に関する。本発明の発明者らは、キサンチン酸化還元酵素阻害剤として知られている種類の化合物が、前記対象の高血圧前症または高血圧症を治療する、血圧を低下させる、および血圧を正常化するために使用することができることを発見した。
【００８７】
本発明の方法は、対象のための初期血圧または基準血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせなど）を確立することに関する。対象の血圧を測定する方法は、当分野で周知である。例えば、対象の収縮期血圧および／または拡張期血圧は、看護婦または医者などの医療プロにより血圧計（Ｈｇのｍｍ単位で）を使用して測定することができる。また、アネロイド血圧計または電子機器が、対象の血圧を測定するのに用いることもでき、こうした機器およびこの使用もまた、当業者には周知である。さらに、２４時間の携帯式血圧モニタリング（以下、「ＡＢＰＭ」）装置が、収縮期血圧、拡張期血圧および心拍数を測定するのに用いることができる。ＡＢＰＭは、２４時間にわたるあらかじめ定められた間隔（通常、間隔は１５または２０分ごとに設置されるが、どんな間隔にもプログラム化できる）で収縮期血圧、拡張期血圧および心拍数を評価する。次いでデータがデータベースにアップロードされた後、以下のパラメータが、これらの読み取り値から算出される。例えば、ＡＢＰＭは以下の事項を測定するのに使用することができる。（１）対象の平均２４時間収縮期血圧；（２）対象の平均２４時間拡張期血圧；（３）対象の平均昼間（「昼間」を構成する時間は、当業者により容易に決定できる。例えば、「昼間」は午前６時００分から正午１２時までの時間または午前７時００分から午後１０時までの時間とすることができる。）収縮期血圧；（４）対象の平均昼間拡張期血圧；（４）対象の平均夜間（「夜間」を構成する時間は、当業者により容易に決定できる。例えば、「夜間」は真夜中１２時から午前６時００分までまたは午後１０時から午前７時００分までの時間とすることができる。）収縮期血圧；（５）対象の平均夜間拡張期血圧；（６）対象の平均最少（用語「最少」は、服用期間の終了時の時間帯または薬剤レベルの最低時点を指し、当業者により容易に決定することができる。）収縮期血圧；（７）対象の平均最少拡張期血圧；（８）心拍数×収縮期血圧（これは、心拍数と収縮期血圧の積である。）；および（９）対象の平均２４時間心拍数×収縮期血圧。対象の平均動脈圧は、一旦、対象の収縮期血圧および拡張期血圧が決まれば、単純な数式、例えば先に本明細書に記載した式（別の式も当業者には既知ではあるが）などを用いて決めることができる。対象の血圧が測定される時間は、初期血圧または基準血圧の読みを確立するためには重要ではない。一旦、初期血圧または基準血圧の読み取り値が決まれば、対象が（ａ）高血圧前症または高血圧前症の血圧または（ｂ）高血圧症または血圧上昇を患っているかどうかについて当業者によってさらに決定することができる。例えば、基準ＡＢＰＭは、前記対象の初期ＡＢＰＭまたは基準ＡＢＰＭを確立するために、対象の治療を開始する２４時間前に確立することができる。この初期ＡＢＰＭまたは基準ＡＢＰＭはまた、対象が高血圧前症または高血圧に罹患しているかどうかを決定するのに用いることができる。
【００８８】
対象が、一旦、高血圧前症（または高血圧前症の血圧）または高血圧症（または血圧上昇）を患っていると測定されたらまたは、対象が高血圧前症（または高血圧前症の血圧）または高血圧症（または血圧上昇）に罹患している病歴を有する場合には、対象は少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の治療的有効量を投与され、したがって治療される。好ましくは、対象は、毎日少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を摂取する。対象が特定期間（例えば１日、１週間、２週間、３週間、４週間など）の間、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を摂取した後に、２番目の血圧の読み取りが行なわれる。この２番目の血圧の読み取りは、初期血圧または基準血圧の読み取り値と比較されて、対象が低い血圧（例えば、低い収縮期血圧、低い拡張期血圧、低い収縮期血圧と低い拡張期血圧の組合せの低い平均動脈圧など）を示しているか否かを決定する。統計学的に有意の低い血圧（低い収縮期血圧の統計学的に有意の量、低い拡張期血圧の統計学的に有意の量または低い収縮期血圧と低い拡張期血圧との統計学的に有意な量の組み合わせであるかどうかにかかわらず）の量はいずれも、本発明の方法に包含される。さらに、対象において血圧の減少（または低い血圧）の望ましいレベルが達成されるまで、対象は少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を摂取して（例えば毎日）、指定された期間にその後の血圧を測り読み取り、この血圧の値を初期血圧または基準血圧の読みと比較するステップを繰り返す。血圧減少のこのような望ましいレベルは、当業者により決定することができる。血圧減少のこのような望ましいレベルは、対象の血圧を１２０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧、７０ｍｍＨｇの拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧と７０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組合せに正規化することを含むが、これに限定されるものではない。さらに、一旦、対象が血圧減少の望ましいレベルを獲得したならば、前記血圧減少の所望のレベルを維持するために、対象は少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を無期限に服用し続けることができる。
【００８９】
本発明のキサンチン酸化還元酵素阻害剤は、血圧を下げることに効果的であるので、これらの化合物は高血圧前症（または高血圧前症の血圧）または高血圧症（または血圧上昇）に罹患している対象を治療するために使用することができる。例えば、発明者は、少なくともキサンチン酸化還元酵素阻害剤による治療を開始してわずか４週間で、高血圧症に罹患している患者が低い血圧（即ち、統計学的に有意の低い収縮期血圧、統計学的に有意の低い拡張期血圧、統計学的に有意の低い平均動脈圧または統計学的に有意の低い収縮期血圧と統計学的に有意の低い拡張期血圧との組合せ）を示したことを見い出した。さらに、本明細書に記載されたキサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、１つ以上の抗高血圧化合物をすでに服用している対象の血圧をさらに下げるために使用することができると考えられる。この結果、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、単独療法としてまたは併用療法の一部として血圧を低下または減少させることに使用することができる。
【００９０】
少なくとも１つの他の医薬化合物と組み合わせて少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含有する組成物は、本発明の方法で使用することが意図される。以下に記す賦形剤と服用形態を使用する、このような組合せを含有する製剤は、当業者にとって選択の問題である。さらに、当業者は、化合物の組み合わせが配合禁忌であるような場合には、種々の被覆または他の分離技術が使用されてもよいことを認識する。
【００９１】
本発明の方法に従って使用される化合物は、無機酸または有機酸に由来する医薬的に許容される塩の形態で提供されることができる。医薬的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｔ ｓｅｑ．（６６）：１（１９７７）で詳細に記載している。塩は化合物の最終的な分離と精製の過程においてその場でまたは遊離の塩基性官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物など）；硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなど）；長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物など）；アリールアルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）；および他の試薬で４級化することができる。これにより、水溶性もしくは油溶性または分散可能な生成物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸など）が挙げられる。
【００９２】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアンモニアまたは有機の１級、２級もしくは３級アミンと反応させることにより、化合物の最終分離および精製過程においてその場で調製することができる。医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩など）に基づく陽イオンならびに中でも、非毒性の４級アンモニア陽イオンおよびアミン陽イオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムなど）を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。
【００９３】
少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩は、所望される送達経路に依存し、主として選択の問題である様々な方法で製剤化することができる。例えば、経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固形製剤では、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、少なくとも１つの不活性な、医薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、これらに限定されないが、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトールおよびケイ酸など）；ｂ）結合剤（例えば、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど）；ｃ）湿潤剤（例えば、これに限定されないが、グリセロールなど）；ｄ）崩壊剤（例えば、これらに限定されないが、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど）；ｅ）溶解遅延剤（例えば、これに限定されないがパラフィンなど）；ｆ）吸収促進剤（例えば、これに限定されないが、４級アンモニウム化合物など）；ｇ）湿潤剤（例えば、これらに限定されないが、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）；ｈ）吸収剤（例えば、これらに限定されることはないが、カオリンおよびベントナイトクレイなど）；ならびにｉ）滑沢剤（例えば、これらに限定されないが、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など）と混合することができる。
【００９４】
類似の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質ゼラチンカプセル剤および硬質ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。
【００９５】
錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形製剤は、被覆およびシェル（例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他の被覆）と共に調製され得る。これらは、場合により、不透明化剤を含有していてもよく、また、腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で活性成分これのみを、もしくは優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックス類が挙げられる。
【００９６】
経口投与のための液体製剤は、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。キサンチン酸化還元酵素阻害化合物に加えて、液体製剤は、当分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤、および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどであるが、これらに限定されない。）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【００９７】
組成物はまた、標的部位に局所送達するために、冠動脈ステント（細かい金網からなる管状装置）を経由してまたは生分解性ポリマーを経由してカテーテルによって送達することができる。
【００９８】
非経口的注射に適切な組成物は、生理的に許容される水性もしくは非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液または乳液および滅菌された注射溶液または分散液に再構成するための滅菌された粉末を含むことができる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、多価アルコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（例えばオリーブ油）、注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュヴァントを含むことができる。微生物の作用の防止は、いろいろな抗菌剤と抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって確実にすることができる。また、等張化剤（例えば、砂糖、塩化ナトリウムなど）を含ませることも望ましい。注射可能な製剤の延長された吸収は、吸収遅延剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによりもたらすことが可能である。
【０１００】
活性化合物（即ち、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩）に加えて、懸濁製剤は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカントまたはこれら物質の混合物などを含有してもよい。
【０１０１】
適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆物質を用いることによって、分散液の場合、要求される粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。
【０１０２】
ある場合には、薬剤（即ち、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩）の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望まれる。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。次に、薬剤の吸収速度は、この溶解速度に依存し、この溶解速度は、今度は結晶サイズおよび結晶形態に依存する。または、非経口的に投与された製剤の遅延した吸収は、薬剤を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ製剤は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬剤のポリマーに対する割合および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出の速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ型注射製剤はまた、身体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を捕捉することによっても調製される。
【０１０３】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によりまたは使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散することができる滅菌固形組成物の形態で、殺菌剤を配合することにより滅菌することができる。
【０１０４】
本発明の化合物の局所投与用製剤は、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤および吸入剤を含む。活性化合物（この複数を含む）は、無菌条件下、医薬的に許容される担体および要求され得る任意の必要な防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末剤および溶液剤もまた、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１０５】
本発明に従って使われる製剤は、一般に１つまたはそれ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の治療的有効量を含むことが理解される。本明細書で使用されるように、句「治療的有効量」または「予防的有効量」は、例えば、任意の医療処置に適用可能な合理的な対危険便益比でもって所望の疾患を治療するための組成物、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物または製剤の、十分な量を意味する。他の医薬と同様に、本発明の医薬組成物の総１日使用量は、患者の主治医によって適切な医学判断の範囲内に決定されることが理解される。任意の特定患者のための特定の治療的に有効なまたは予防的に有効な服用量のレベルは、治療されている疾患および疾患の重症度；使われる特定化合物の活性；使われる特定組成物；年齢、体重、一般的な健康状態、性別および患者の食餌；使用される特定化合物の、投与時間、投与経路、および排泄率；処置の持続時間；使用される特定の化合物との併用または同時服用で使用される薬剤；医学分野で当業者に知られている他の要因を含む多数の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要な量より低いレベルで化合物の服用量を開始し、所望の効果が達成されるまで、徐々に服用量を増やすことは、当分野の技術範囲内でよくあることである。
【０１０６】
本発明の製剤は、適切な医療実務に従って、個々の患者の臨床状態、投与部位および投与方法、投与スケジュールならびに医師に既知の他の要因を考慮して投薬される。
【０１０７】
したがって、本明細書の目的のための治療的有効量または予防的有効量は、当業者に知られているように考慮して容易に決定することができる。単回用量または分割用量で患者に投与されるキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の１日当たりの治療的有効量または予防的有効量は、１日、体重キログラム当たり約０．０１ミリグラムから約７５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の範囲である。より詳しくは、患者はキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の約５．０ｍｇから約３００ｍｇを、１日に１回、好ましくは約２０ｍｇから約２４０ｍｇを、１日に１回、および最も好ましくは、約４０ｍｇから約１２０ｍｇを、１日に１回、服用することができる。
【０１０８】
（実施例）
実施例として、制限するものではないが、次に本発明の実施例が示される。
【実施例１】
【０１０９】
収縮期のＢＰ＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期のＢＰ＞９５ｍｍＨｇを有し、したがって「血圧上昇」を有すると考えられる、合計１０３人の対象（プラセボ群の９人、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（以下、「フェブキソスタット」と称す）８０ｍｇおよび１２０ｍｇを１日１回（以下、「ＱＤ」と称す）投与群のそれぞれ２６人、フェブキソスタット２４０ｍｇ投与ＱＤ群１０人および４−ヒドロキシ−３，４−ピラゾロピリミジン（以下、「アロプリノール」と称す）３００／１００ｍｇ投与ＱＤ群３２人）を研究した。アロプリノールは、キサンチン酸化還元酵素阻害剤ではない。キサンチン酸化還元酵素阻害剤とは異なり、アロプリノールはプリン環を含有しており、対象のプリンヌクレオチドホスホリラーゼまたはオロチジン−５−モノリン酸脱炭酸酵素などのプリンおよびピリミジン代謝に関わるいくつかの酵素の活性に対して治療的有効量においてまた効果を有する。
【０１１０】
上記の対象のいずれもが、研究の基準時（開始時）でどんな抗高血薬も服用していなかった。これらの１０４人の対象は、２つ（２）の二重盲検（以下、「ＤＢ」と称す）研究の一部であった。１つの研究は２８週継続した。この間、対象は、対象の腎臓機能により、フェブキソスタット８０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは２４０ｍｇＱＤ、プラセボまたはアロプリノール３００もしくは１００ｍｇＱＤを服用した。２番目の研究は、５２週続けた。この間、対象はフェブキソスタット８０ｍｇもしくは１２０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００ｍｇＱＤを服用した。
【０１１１】
これらの１０３人の対象のうち、全ての対象が４週間の治療を終了し、および７０人の対象が２８週間の治療を終了した。総計５２週間の治療は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群で７人、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群で４人およびアロプリノール ３００／１００ｍｇＱＤ群で１４人が終了した。２つのＤＢ研究の１つは短期間なので、プラセボ群またはフェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の対象はいずれも５２週間は治療されなかった。
【０１１２】
４週間の治療後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−６．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１１．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１０．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−７．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。また、４週間の治療後、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−３．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−３．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−８．９ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．３ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。４週間の治療後、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−４．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−５．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−９．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群、２４０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１１３】
治療の２８週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−４．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１３．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１４．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−８．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−７．０ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−１．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１０．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−６．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−５．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−８．２ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−２．６ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１１．１ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−９．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−６．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−７．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１１４】
治療５２週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１３．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−２５．８ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．４ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１２．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１０．０ｍｍＨｇ、アロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．９ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１２．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１５．２ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．４ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【実施例２】
【０１１５】
収縮期のＢＰ＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期のＢＰ＞９５ｍｍＨｇを有し、したがって「血圧上昇」を有すると考えられる、合計１５８人の対象（プラセボ群の１１人、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群の４６人、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群の３９人、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の１５人、およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の４７人）を研究した。これらの対象のいずれもが、試験の基準時（開始時）ではいかなるアンジオテンシン変換酵素阻害剤をも服用していなかったが、ある別のタイプの抗高血圧薬を服用していた。これらの１５８人の対象は、２つ（２）のＤＢ研究の一部であった。１つの研究は、対象の腎臓機能に依存して、対象はフェブキソスタットまたはプラセボ８０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは２４０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００もしくは１００ｍｇＱＤを２８週間、服用した。第２の研究では、対象はフェブキソスタットの８０ｍｇもしくは１２０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００ｍｇＱＤを服用する５２週にわたるものであった。
【０１１６】
これらの１５８人の対象のうち、全ての対象が４週間の治療を終了し、および１１４人の対象が２８週間の治療を終了した。総計５２週間の治療は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群で１５人の対象、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群で９人およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群で１７人が終了した。２つのＤＢ研究の１つは、短期間なので、プラセボ群またはフェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の対象はいずれも５２週間は治療されなかった。
【０１１７】
４週間の治療後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−７．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−７．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１８．９ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．６ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、全ての処置群間で統計的に有意であった。４週間の治療後、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−２．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−４．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。４週間の治療後、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−４．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−５．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．６ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１２．５ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群、２４０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１１８】
治療の２８週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−８．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１０．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１１．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１８．８ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．１ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−３．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１０．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．１ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−５．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−９．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１２．９ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群、２４０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１１９】
治療５２週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−９．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１９．４ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．５ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、全ての処置群間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．１ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．２ｍｍＨｇ、アロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１１．４ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１１．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【実施例３】
【０１２０】
収縮期のＢＰ＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期のＢＰ＞９５ｍｍＨｇを有し、したがって「血圧上昇」を有すると考えられる、合計１８７人の対象（プラセボ群の１３人、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群の５２人、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群の４８人、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の１５人およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の５９人）を研究した。これらの対象のいずれもが、研究の基準時（開始時）ではいかなるアンジオテンシン拮抗剤も服用していなかったが、ある別のタイプの抗高血圧薬を服用していたかもしれなかった。これらの１８７人の対象は、２つ（２）のＤＢ研究の一部であった。１つの研究は、対象の腎臓機能に依存して、対象はフェブキソスタットもしくはプラセボの８０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは２４０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００もしくは１００ｍｇＱＤを２８週間、服用した。第２の研究では、対象はフェブキソスタットの８０ｍｇもしくは１２０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００ｍｇＱＤを服用する５２週にわたるものであった。
【０１２１】
これらの１８７人の対象のうち、全ての対象が４週間の治療を終了し、および１３２人の対象が２８週間の治療を終了した。総計５２週間の治療は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群で１５人の対象、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群で１１人およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群で２２人が終了した。２つのＤＢ研究の１つは、短期間なので、プラセボ群またはフェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の対象はいずれも５２週間にわたる治療はされなかった。
【０１２２】
治療４週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−９．１ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−６．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１１．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−７．０ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、全ての処置群間で統計的に有意であった。治療４週間後、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−５．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−３．１ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．１ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−５．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療４週間後、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−６．９ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−４．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．８ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．１ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、プラセボ群、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群、２４０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１２３】
治療の２８週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−８．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１２．６ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１２．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．２ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．０ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−６．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−７．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−４．９ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−８．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−６．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−９．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−９．９ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−６．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−８．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１２４】
治療５２週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１７．９ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１８．６ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．０ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、全ての処置群間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．４ｍｍＨｇ、アロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１１．６ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群内で統計的に有意であった。治療５２週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１１．６ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１１．１ｍｍＨｇ、およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１１．１ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群内で統計的に有意であった。
【０１２５】
実施例１から３は、フェブキソスタットなどのキサンチン酸化還元酵素阻害剤が、アロプリノールと比較して、すべての処置群内の収縮期血圧を低下させることに対するより明白な、有意の効果を示すことを示している。
【実施例４】
【０１２６】
この研究の目的は、オキソン酸（以下、「ＯＡ」）誘発の高尿酸血症モデルにおける高血圧に対するフェブキソスタットの効果をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで検討することにある。オキソン酸は、ウリカーゼ阻害剤であり、実験的高尿酸血症を誘発するために使用することができる。従来の研究では、このモデルが全身性高血圧症のみならず、糸球体前性血管障害を有する糸球体性高血圧症を生じることを示した（参照：Ｍａｚｚａｌｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３８：１１０１−１１０６（２００１），Ｍａｚｚａｌｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８２：Ｆ９９１−Ｆ９９７（２００２），Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８３：Ｆ１１０５−Ｆ１１１０（２００２）およびＳａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ６７：２３７−２４７（２００５））。
【０１２７】
材料と方法。高尿酸血症を生じさせるために、ラットは胃への強制給餌によってＯＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ ＭＯ，ＵＳＡ）を７５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、毎日投与された。フェブキソスタット（本明細書では、「Ｆｘ」とも称す）の治療効果を調べるために、薬剤が、飲料水で５０ｍｇ／Ｌ（約５から６ｍｇ／ｋｇ／日）をＯＡ服用後４週間、投与され、一方、それぞれの対照は飲料水（フェブキソスタット含有水と等価な塩濃度を維持するため）中、５．８４ｍｇ／ＬのＮａＣｌが投与された。以下の４つのグループ（ｎ＝１０から１１）がこの研究に含まれた。グループ１（８週間治療を受けなかった正常な対照ラット）；グループ２（４週間治療を受けず、その後、第５週から第８週の４週間フェブキソスタットで治療された、正常＋フェブキソスタットのラット）；グループ３（ＯＡを８週間投与されたＯＡラット）；およびグループ４（ＯＡを８週間およびフェブキソスタットを、第５週から第８週の４週間投与された、ＯＡ＋フェブキソスタットのラット）。体重、食物および水の摂取量は毎日測定した。テイルカフ法血圧計により覚醒ラットで得た収縮期血圧、および血漿尿酸は、基準値の時点で、および４週および８週の終わりにすべての動物で測定された。ペントバルビタール麻酔下の全身的動脈血圧のモニタリングと並んで腎臓の微小穿刺操作は８週の終わりに行なわれ、続いて腎臓糸球体前性の微小血管系の形態の評価が行われた。
【０１２８】
糸球体血行力学を評価するための微小穿刺操作。動物は、ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔され、体温を３７℃に維持するために温度調節された台に固定した。気管、頚静脈、大腿動脈および左輪尿管は、ポリエチレン管（ＰＥ−２４０、ＰＥ−５０およびＰＥ−１０）でカテーテル挿入留置した。左の腎臓を露出し、ルーサイトホルダー中に保持し、寒天で密閉し、リンゲル液で覆った。平均動脈圧（以下に「ＭＡＰ」）は、大腿動脈中のカテーテルに接続された圧力変換器（モデルｐ２３ ｄｂ；Ｇｏｕｌｄ，Ｓａｎ Ｊｕａｎ，ＰＲ）を使用して監視し、ポリグラフ（Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）に記録した。血液サンプルは周期的に採取し、ドナーのラットからの血液と取り替えた。ラットは、手術中は等張のラット血漿１０ｍＬ／ｋｇ体重の注入後、２５％のポリフルクトサン（Ｉｎｕｔｅｓｔ，Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ，Ｌｉｎｚ，Ａｕｓｔｒｉａ）を２．２ｍＬ／時間で注入することにより血液量が正常な条件の下に維持された。６０分後、近位尿細管液の５から７つのサンプルを、流量とポリフルクトサン濃度を測定するために得た。フリーフロー（以下、「ＦＦ」）およびストップフロー（以下、「ＳＦＰ」）の条件下の尿細管内圧力および尿細管周囲の毛細血管圧（以下、「Ｐｃ」）は、サーボ−ヌル（ｓｅｒｖｏ−ｎｕｌｌ）装置（Ｓｅｒｖｏ Ｎｕｌｌｉｎｇ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して他の近位尿細管内で測定した。糸球体のコロイド浸透圧は、大腿動脈（以下、「Ｃａ」）および表面の糸球体輸出細動脈（以下、「Ｃｅ」）の血液から得られたタンパク質濃度から概算された。ポリフルクトサンは、ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳａｃｋｎｅｒ（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＷＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ ６２：３５１−３５６（１９６３）参照）のアンスロンに基づいた技術によって血漿および尿サンプルで測定された。血漿サンプルは、トリクロロ酢酸で最初に除蛋白された。遠心分離後、上澄みはポリフルクトサンの測定に使用された。血漿および尿サンプル中のポリフルクトサン濃度は、アンスロン試薬を加え、４５℃で５０分間温置し、６２０ｎｍの波長にセットされた分光光度計で読み取ることにより評価した。濃度は、標準曲線（０．０１−０．０５ｍｇ／ｍＬ）を使用して、吸光度の値を内挿することにより算出された。糸球体濾過量（以下、「ＧＦＲ」）の合計は、次式を使用して算出された。ＧＦＲ＝（Ｕ×Ｖ）／Ｐ（式中、Ｕは尿中のポリフルクトサン濃度であり、Ｖは尿の流量であり、Ｐは血漿中のポリフルクトサン濃度である。）。
【０１２９】
個々の近位尿細管から集められた流体の容量は、既知の内径を有する一定の径の毛細管中の流体カラムの長さから推定された。尿細管のポリフルクトサンの濃度は、ＶｕｒｅｋおよびＰｅｇｒａｍの顕微蛍光測光法（Ｖｕｒｅｋ ＧＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ １６：４０９−４１９（１９６６））により測定された。簡単に述べると、尿細管の流体サンプルは、８−ｎＬピペットを使用して、ジメドン試薬３μＬ（８５％オルトリン酸１０ｍＬ中、ジメドン１００ｍｇ）を含有する一端が密封された毛細管キュベットに移された。各キュベットは、サンプルを加えた直後に密閉された。キュベットは、５分間にヘマトクリット遠心器中、最高速度で５回遠心分離され、沸騰水浴中で１０分間加熱された。試薬ブランクの場合は０％および１０ｍｇ／ｍＬポリフルクトサンの場合は１００％に対して、蛍光が３５５ｎｍおよび４００ｎｍの励起波長および発光波長でそれぞれ測定された（ルミネセンス分光計，Ａｍｉｎｃｏ−Ｂｏｗｍａｎ Ｓｅｒｉｅｓ ２，ＵＳＡ）。各キュベットについては、蛍光は４つの読みの平均として算出され、読み取り値間を任意にローテーションした。ポリフルクトサン濃度は、標準曲線（０．５から２．５ｍｇ／ｍＬ）を使用して、蛍光値を内挿することにより算出された。単一ネフロン糸球体濾過量（以下、「ＳＮＧＦＲ」）は、式ＳＮＧＦＲ＝（ＴＦ／Ｐ）ＰＦ × Ｖ（式中、ＰＦは細尿管液（以下、「ＴＦ」）および血漿（以下、「Ｐ」）中のポリフルクトサンの濃度であり、Ｖは細尿管液を時間を定めて集めることにより得られる細尿管流量である。）を使用して算出された（Ｂａｙｌｉｓ Ｃ， ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２３０：１１４８−１１５８（１９７６））。
【０１３０】
遠心性サンプルおよび遠心性サンプル中のタンパク質濃度は、Ｖｉｅｔｓ ｅｔ ａｌ（Ｖｉｅｔｓ ＪＷ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ８８：５１３−５２１（１９７８）参照）の方法に準拠して測定された。簡単に述べると、血清５ｎＬは、１００μＬガラス毛細管中、Ｂｒｉｊとメルカプトエタノールとを含有しているホウ酸塩緩衝液５μＬと混合された。さらに、５μＬのｏ−フタルアルデヒド（以下、「ＯＰＴ」）試薬を加えた。内容物は、ヘマトクリット遠心器中で毛細管を数回、遠心分離することにより混合された。蛍光は、遠心分離して３０分から６０分後に、ルミネセンス分光計（Ａｍｉｎｃｏ−Ｂｏｗｍａｎ Ｓｅｒｉｅｓ ２，ＵＳＡ）で、それぞれ３６２および４１９ｎｍの励起波長および発光波長で測定された。タンパク質濃度は、標準曲線（０．２から１．０ｍｇ／ｍＬ）に対する、サンプル中で得られた蛍光の値を内挿することにより算出された。ＭＡＰ、ＧＦＲ、糸球体毛細管の静水圧（以下、「ＰＧＣ」）、単一ネフロン血漿流（以下、「ＱＡ」）、求心性・輸入管抵抗（以下、「ＡＲ」）、遠心性・輸出管抵抗（以下、「ＥＲ」）および全抵抗（以下、「ＴＲ」）、並びに限外濾過係数（以下、「Ｋｆ」）は、以前に報告された次の式を使用して算出された（Ｂａｙｌｉｓ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２３０：１１４８−１１５８（１９７６）参照）。
【０１３１】
ＰＧＣ＝ＳＦＰ＋πａ（式中、πａは大腿動脈血液から得られた血漿のコロイド浸透圧である。）；
ＱＡ＝ＳＮＧＦＲ／ＳＮＦＦ（式中、ＳＮＦＦは単一ネフロン濾過率である。）；
ＳＮＦＦ＝１−（Ｃａ／Ｃｅ）；
ＡＲ＝（ＭＡＰ−ＰＧＣ／ＧＢＦ）×（７．９６２×１０１０）（式中、ＧＢＦは糸球体血流量である。）；
ＧＢＦ＝ＱＡ／（１−Ｈｃｔ）；
ＥＲ＝（ＰＧＣ−Ｐｃ／ＧＢＦ−ＳＮＧＦＲ）×（７．９６２×１０１０）；
ＴＲ＝ＡＲ＋ＥＲ；
Ｋｆ＝ＳＮＧＦＲ／ＥＦＰ（式中、ＥＦＰは有効濾過圧である。）；および
ＥＦＰ＝［（ＰＧＣ−πａ−ＦＦ）＋（ＰＧＣ−πｅ−ＦＦ）］／２（式中、πｅは表面の輸出細動脈中で得られた血液からの血漿コロイド浸透圧である。）。
【０１３２】
評価。食物と水分摂取量は毎日測定された。収縮期血圧（以下、「ＳＢＰ」）は、自動システム（ＸＢＰ−１００，Ｋｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ，ＵＳＡ）を使用して、覚醒動物でテイルカフ血圧計によって測定された。動物はすべて、各実験の１週間前に血圧測定のためにあらかじめ条件を整えられた。血漿ＵＡ、インスリンおよびトリグリセリドは、商用キット（それぞれＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ，ＵＳＡ；Ｃｒｙｓｔａｌｃｈｅｍ，ＵＳＡおよびＳｐｉｎｒｅａｃｔ，Ｓｐａｉｎ）を使用して定量された。
【０１３３】
腎臓の組織学および形態学の定量化。微小穿刺研究の後、腎臓はリン酸緩衝生理食塩水で灌流によって洗浄し、次に、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。腎臓の生検はパラフィン中に包埋された。固定組織の４μｍ切片は、過ヨウ素酸シフ（以下、「ＰＡＳ」）試薬で染色された。細動脈の形態学は、α平滑筋アクチン（ＤＡＫＯ Ｃｏｒｐ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）に関する間接的な免疫ペルオキシダーゼ染色によって評価された。正常な家兎血清でと共に温置された腎臓切片は、α平滑筋アクチンに対する免疫染色のための陰性対照として使用された。
【０１３４】
各細動脈について、血管およびこの内管腔（血管内皮を除く）のアウトラインは、１つの生検当たり１０の細動脈における全中膜面積（アウトライン−インライン）を算出するためにコンピュータ解析を使用して生成された。中膜／内管腔比率は、アウトライン／インラインの関係によって算出された（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８３：Ｆ１１０５−Ｆ１１１０，（２００２）およびＳａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ６７：２３７−２４７（２００５）参照）。定量化は盲検で行なわれた。
【０１３５】
統計分析。数値は、平均±平均標準誤差（以下、「ＳＥＭ」）として表した。この研究では、それぞれ４つの処置群からの値は、一元配置分散分析（以下、「ＡＮＯＶＡ」）によって解析された。ＡＮＯＶＡのｐ値が、＜０．０５の時、ボンフェローニ多重比較検定を使用して以下の比較がなされた。正常な対照対正常＋Ｆｘ、正常な対照対ＯＡ、正常な対照対ＯＡ＋ＦｘおよびＯＡ対ＯＡ＋Ｆｘ。一対比較は、統計モデルのフレームワーク内の対比を用いて行なわれた。
【０１３６】
変数間の関係は、相関分析によって評価された。
【０１３７】
結果
体重、食物および水分摂取量。下記の表１に示されるように、体重は群間でどの時点でも違わなかったが、４週間から８週間の期間の正常な対照ラットでは、若干の％体重増があった。正常な対照ラットと比較して、ＯＡ＋Ｆｘ群は最初の週に、わずかにより多くの水を飲んだが、食物と水分摂取量も群間では類似していた。全てのラットが正常に行動し、副作用は観察されなかった。
【０１３８】
【表１】
【０１３９】
血漿尿酸。血漿尿酸濃度の基準値はすべての群の間で類似していた。オキソン酸処置のラットでは、４週間目の尿酸値が２倍であることを示した。４週で始まるフェブキソスタットの添加は、尿酸レベルを正常範囲（図１参照）に下げた。フェブキソスタットを投与された正常なラットは、尿酸レベルを対照値の約５３％に減少させたが、この差は統計的に有意ではなかった。
【０１４０】
血圧。覚醒動物でテイルカフ法によって測定された収縮期血圧データは、図２に示される。全ての群は、同様の基準値を有した。オキソン酸処置は、収縮期圧の増加をもたらし、これは４週および８週の両方で見られた。オキソン酸へのフェブキソスタットの添加は、収縮期ＢＰに有意の、しかし部分的な減少をもたらした。対照的に、フェブキソスタットは、正常なラットの血圧を変えなかった。
【０１４１】
平均動脈血圧（以下、「ＭＡＰ」）も麻酔下、動脈内にカニューレを直接挿入して研究の終わりに測定された（図３参照）。オキソン酸処置のラットは、高血圧を示し、これは、フェブキソスタット処置により正常な範囲に減少した（正常対照：１１８±４ｍｍＨｇ；ＯＡ：１３９±３ｍｍＨｇ；ＯＡ＋Ｆｘ：１２２±５ｍｍＨｇ）（図３）。フェブキソスタットは、正常なラットにおいてＭＡＰを変えなかった。
【０１４２】
ＯＡおよびＯＡ＋Ｆｘラットを一緒に分析した時、週８での尿酸濃度およびＭＡＰの間に有意な正の相関があった（ｒ＝０．６５、ｐ＝０．００４）。また、この相関性は有意ではあったが、テイルカフ手法によって測定された収縮期血圧は弱かった（ｒ＝０．４６、ｐ＝０．０４）。
【０１４３】
糸球体の血行力学。８週の終わりに、微小穿刺技術による糸球体の血行力学がすべての動物で測定された。
【０１４４】
ストップフロー圧力（以下、「ＳＦＰ」）の上昇によって注目されるように、ＯＡ処置ラットは、糸球体毛細血管圧（ＰＧＣ）において有意の上昇を有した（以下の表２参照）。フェブキソスタット処置は、こうした変化を防止した。尿酸レベルがＰＧＣと相関する場合、有意の相関性が見られた（ｒ＝０．７４、ｐ＝０．０００５、ＯＡおよびＯＡ＋Ｆｘ群を使用）。高尿酸血症ラットにおける増加した糸球体圧は、全身的な高血圧に対する糸球体前性血管の変則的な自動制御応答により媒介されることが以前に報告された（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８３：Ｆ１１０５−Ｆ１１１０，（２００２）およびＳａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ６７：２３７−２４７（２００５）参照）。このメカニズムと一致して、８週では、全身的動脈圧および糸球体圧との間に、正の相関が見られた［ＳＢＰ（テイルカフ）対ＰＧＣ：ｒ＝０．５９、ｐ＝０．０１；ＭＡＰ対ＰＧＣ：ｒ＝０．７６、ｐ＝０．０００３］。ＯＡ＋Ｆｘラットにおけるさらなる知見は、他群と比較して、数字的に、しかし有意ではないより高い限外濾過係数（以下、「Ｋｆ」）であった。ＯＡおよびＯＡ＋Ｆｘ群の両群が解析された時（ｒ＝−０．５３、ｐ＝０．０２）、Ｋｆはまた尿酸レベルと負の相関をした。最後に、フェブキソスタット処置は、正常ラットにおいて糸球体の血行力学を変更するものではなかった。
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
腎臓の細動脈の形態論。中膜の面積の増加によって反映されるように、オキソン酸処置は輸入細動脈の肥厚化に関係していた（図４参照）。フェブキソスタット処置は、この肥厚化を緩和することができた（図４参照）。中膜／内膜比率において有意でない増加がまた、オキソン酸でも観察された；これは、フェブキソスタットによって有意に減少した（図５参照）。フェブキソスタットは、正常なラットでは細動脈の形態に影響を与えなかった。
【０１４７】
当業者であれば、記述した目的を実施するために、およびこの結果と利点のみならず、また同様にそこに内在するものを得るために、本発明がよく適合されていることを容易に理解するであろう。本明細書に記載されている分子錯体および方法、手順、処理、分子、特定化合物は、現在好ましい実施形態の代表であって、例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを意図しているものではない。本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本明細書に開示された発明に対して置換および修正の変更がなされ得ることは、当業者にとって容易に明白なことである。
【０１４８】
本明細中で記述された特許および刊行物はすべて、発明が属する当業者の水準を示す。すべての特許および刊行物は、あたかも個々の刊行物がそれぞれ具体的に、個別的に参照によって組込まれることが示されるのと同様に参照によって本明細書に組込まれる。
【０１４９】
本明細書に例示的に適切に記述された発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の要素または複数の要素、制限または複数の制限の非存在下で実施されてよい。したがって、例えば、本明細書での各事例の場合、「含むこと」、「本質的になること」、および「なること」の用語のいずれもが、他の２つの用語のいずれかと置き換えられてもよい。使用された用語および表現は、説明するための用語として使用され、制限するためのものではなく、また、示され、記述された特徴のどんな均等物またはこの一部をも除外する用語および表現として使用する意図はなく、様々な修正が本発明の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されてきたが、本明細書に開示された思想の修正および変更は、当業者に依存することができ、またこのような修正および変更は、申請された特許請求の範囲で定義された本発明の範囲内にあると考えられることを理解すべきである。
【０１５０】
さらに、本発明の特徴または態様が、Ｍａｒｋｕｓｈグループによって記載されている場合は、当業者はＭａｒｋｕｓｈグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位グループを使用して、発明がこれにより記載されていることも認識するであろう。例えば、Ｘが臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されるとの記載であれば、Ｘが臭素である特許請求の範囲、およびＸが臭素および塩素である特許請求の範囲が、充分に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】正常ラットおよびオキソン酸（以下、「ＯＡ」）投与ラットにおける血漿尿酸に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【図２】正常ラットおよびＯＡ投与ラットにおける収縮期血圧（テイルカフ法による）に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【図３】正常ラットおよびＯＡ投与ラットにおける平均動脈圧（麻酔下）に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【図４】正常ラットおよびＯＡ投与ラットにおける腎臓細動脈面積（以下、「ＡＡ」）に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【図５】正常ラットおよびＯＡ投与ラットにおける腎臓細動脈中膜の内膜比（以下、「Ｍ／Ｌ」）に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧前症または高血圧症に罹患している対象の治療方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、治療を必要とする対象に少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩の治療的有効量を投与することに関する。
【背景技術】
【０００２】
血圧（以下、「ＢＰ」と称する。）は、分離してまたは組み合わせて取られた多数の血行動態パラメータによって定義される。収縮期血圧（以下、「ＳＢＰ」と称する。）は、心臓の心室の収縮期の間に動脈壁にかかるピーク圧力である。拡張期血圧（以下、「ＤＢＰ」と称する。）は、心筋が拍動の間に弛緩し血液で充たされている時、血管壁にかかる最小の圧力である。平均動脈圧は、心拍出量と末梢血管抵抗の積である。
【０００３】
高血圧前症は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨＧの範囲のＳＢＰおよび／または８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲のＤＢＰとして定義されてきた。高血圧前症は、高血圧症の前兆であり、また非常に高い心血管の危険性を予期するものであると考えられる（Ｊｕｌｉｕｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１６８５−１６９７（２００６））。
【０００４】
高血圧または血圧上昇は、少なくとも１４０ｍｍＨｇのＳＢＰおよび／または少なくとも９０ｍｍＨｇのＤＢＰとして定義されてきた。この定義によって、先進国の高血圧症の罹患率は成人人口の約２０％であり、６０歳以上の人々の約６０から７０％までに達するが、しかし非臨床現場で測定された場合にはこれらの高血圧対象のうちの有意の割合が正常なＢＰを有している。この高齢者高血圧症の人々の約６０％は、孤立性収縮期高血圧、すなわち彼らは高いＳＢＰおよび正常なＤＢＰを有している。高血圧症は、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患および腎損傷の危険性と大いに関係している（Ｆａｇａｒｄ，ＲＨ；Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１１（１），２３−２８（２００２）；Ｂｒｏｗｎ，Ｍ Ｊ ａｎｄ Ｈａｙｃｏｃｋ，Ｓ；Ｄｒｕｇｓ，５９（Ｓｕｐｐｌ ２），１−１２（２０００））。
【０００５】
高血圧症の病態生理学は、議論が継続されている主題である。高血圧症が心拍出量と末梢血管抵抗の間の不均衡の結果であり、ほとんどの高血圧症の対象が正常な心拍出量および増加した末梢血管抵抗を有することが一般に認められているが、どのパラメータが最初に変化するのか不確実性がある（Ｂｅｅｖｅｒｓ，Ｇ ｅｔ ａｌ；ＢＭＪ，３２２， ９１２−９１６（２００１））。
【０００６】
米国特許出願公開２００２／００１９３６０およびこの公開されたＰＣＴ対応特許であるＷＯ０２／００２１０は、高血圧症を治療および予防する方法について記載している。これらの公報に記載された方法は、尿酸レベルを減少させることができる薬剤の治療的有効量をこれの治療を必要とする患者に投与することを含む。尿酸レベルを下げることができるとして開示された薬剤は次のとおりである。遺伝子治療剤、キサンチン酸化酵素阻害剤、尿酸排泄促進剤、ウリカーゼタンパク質のサプリメント、尿酸塩チャネル抑制剤およびこれらの組み合わせ。開示された僅か２つのキサンチン酸化酵素阻害剤は、アロプリノールとカルプロフェンである。
【０００７】
アロプリノールは、痛風を患っている対象の治療に使用されてきた。構造上、アロプリノールは、プリン環を含有している。この作用により、アロプリノールは、治療的有効量を対象に投与した後、プリンおよびピリミジン代謝に関わる１つ以上の酵素の活性に効果を有することが知られている。プリンおよびピリミジン代謝に関わる酵素は、プリンヌクレオチドホスホリラーゼおよびオロチジン−５−モノリン酸脱炭酸酵素を含む。これらの酵素に対するアロプリノールの効果から、アロプリノールは、これらの酵素に対して「非選択的」または「選択的でない」と考えられる。さらに、アロプリノールは、多くの安全性および副作用を有することが知られており、脈管炎、血管炎、血管浮腫、脳血管炎、動脈炎、ショック、中毒性膿疱皮膚病、環状肉芽腫、発疹、スケーリング湿疹、スティーブンス−ジョンソン（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）症候群、中毒性表皮壊死剥離症、発熱、急性痛風（痛風激発）、吐き気、嘔吐、下痢、腹部不快感、無顆粒球症、再生不良性貧血、血小板減少症、好酸球増加症、白血球減少症、赤芽球癆、肝炎、肉芽腫性肝炎、肝毒性、肝不全、過敏性反応（すなわち、発熱、白血球増多症、好酸球増加症、リンパ球減少症、皮膚発疹、肝腫大、気管支痙攣、鼻炎、息切れ、困難呼吸、胸苦しさおよび喘鳴ならびに血清クレアチニン上昇の１つ以上の治療経験のある患者）、無菌性髄膜炎、動揺、混乱、末梢神経障害、頭痛、感覚異常、緊張病、傾眠、運動失調、眩暈、足の潰瘍穿孔を伴う末梢性軸索神経障害、黄斑部眼病変、黄斑部網膜炎、白内障、膀胱炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死、腎石病、腎結石症、膀胱炎、血管浮腫および尿路結石症を含む。
【０００８】
対照的に、カルプロフェンは、周知の非ステロイド系抗炎症剤（以下、「ＮＳＡＩＤ」）である。ＮＳＡＩＤは、胃の潰瘍化（これは、苦痛であるだけではなく、生命の危険を及ぼしもする胃の穿孔および破裂に繋がり得る。）を引き起こすこと、血小板非活性化（血小板は血液を凝固させる能力を制御するために活性でなければならない。）を引き起こすこと、腎臓への血液供給を減少させること（これは、ボーダーライン患者に腎不全を生じさせる。）を含む、多くの安全性と副作用を有することが知られており（これらに限定されない。）、および重大な心血管血栓性事象の原因となることがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
様々な薬理学の範疇で利用可能な多くの薬剤（利尿剤、α−アドレナリン拮抗剤、β−アドレナリン拮抗剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素（以下、「ＡＣＥ」）阻害剤およびこの構造にプリン環を含むキサンチン酸化酵素阻害剤（例えばアロプリノールなど）ならびにアンジオテンシン受容体拮抗剤を含む。）にも拘らず、依然として当分野では高血圧前症および高血圧症の新規で効果的な治療に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
１実施形態において、本発明は、高血圧前症の治療を必要とする対象の高血圧前症を治療する方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。上記方法に従って高血圧前症の治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩と共にさらに投与することを含むことができる。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧症を治療する方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記の方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。上記方法に従って高血圧症の治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩と共にさらに投与することを含むことができる。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は治療を対象の血圧を低下させる方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記の方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この方法に従って、対象に投与される少なくとも１つの化合物は、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。上記方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩と共にさらに投与することを含むことができる。
【００１３】
なおさらに別の実施形態において、本発明は対象の高血圧前症の血圧または血圧上昇を減少させる方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記の方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この方法に従って治療される対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを含む高血圧前症の血圧を有することができる。この方法に従って治療される対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを含む血圧上昇を有することができる。例えば、対象は少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧または少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧を含む血圧上昇を有してもよい。この方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩とをさらに投与することを含むことができる。
【００１４】
なおさらに別の実施形態において、本発明は高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法に関する。この方法は、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である。上記の方法で使用することができるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。上記した方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化することができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００１５】
さらに別の実施形態において、本発明は高血圧前症の治療を必要とする対象の高血圧前症の治療方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００１６】
【化１６】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００１７】
【化１７】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む。
【００１８】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記した方法に従って高血圧前症の治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００１９】
さらに別の実施形態において、本発明は高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧症の治療方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００２０】
【化１８】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００２１】
【化１９】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を有する。
【００２２】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記した方法に従って高血圧症の治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００２３】
さらに別の実施形態において、本発明は対象の血圧を低下させる方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００２４】
【化２０】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００２５】
【化２１】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を有する。
【００２６】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この方法に従って対象に投与される少なくとも１つの化合物は、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００２７】
さらに別の実施形態において、本発明は対象の高血圧前症の血圧または血圧上昇を減少させる方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００２８】
【化２２】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００２９】
【化２３】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ基、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を有する。
【００３０】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この方法に従って治療される対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを含む高血圧前症の血圧を有することができる。この方法に従って治療される対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを含む血圧上昇を有することができる。例えば、対象は少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧または少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧を含む血圧上昇を有し得る。この方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００３１】
さらになお別の実施形態において、本発明は高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、式
【００３２】
【化２４】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００３３】
【化２５】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記式で示された１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を有する。
【００３４】
この方法で使用することができる上記式を有する化合物の例として、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記した方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化することができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００３５】
さらに別の実施形態において、本発明は高血圧前症の治療を必要とする対象の高血圧前症を治療する方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００３６】
【化２６】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００３７】
上記した方法に従って高血圧前症の治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００３８】
さらに別の実施形態において、本発明は高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧症を治療する方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００３９】
【化２７】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００４０】
上記した方法に従って高血圧症の治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００４１】
さらに別の実施形態において、本発明は対象の血圧を低下させる方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００４２】
【化２８】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００４３】
この方法に従って対象に投与される少なくとも１つの化合物は、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００４４】
さらになお別の実施形態において、本発明は対象の高血圧前症の血圧は血圧上昇を減少させる方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００４５】
【化２９】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００４６】
この方法に従って治療される対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを含む高血圧前症の血圧を有することができる。この方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを含む血圧上昇を有することができる。例えば、対象は少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧または少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧を含む血圧上昇を有していてもよい。この方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させることができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩を投与することをさらに含むことができる。
【００４７】
さらになお別の実施形態において、本発明は高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法に関する。この方法は少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物は、以下の式
【００４８】
【化３０】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を有する。
【００４９】
上記した方法に従って少なくとも１つの化合物を投与することにより、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化することができる。上記した方法に従って治療を受ける対象は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有することができる。または、上記した方法に従って治療を受ける対象は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有することができる。場合により、この方法は、対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量と上記した少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩とを投与することをさらに含むことができる。
【００５０】
本発明の詳細な説明
序論
上に簡単に述べたように、本発明は高血圧前症または高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧前症または高血圧症の治療方法に関する。さらにまた、本発明は対象の血圧を低下させる方法、対象の高血圧前症の血圧または血圧上昇を減少させる方法、および高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法にも関する。上記の方法は、このような治療を必要とする対象において、治療的または予防的有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩を前記対象に投与することを全般に含むものである。
【００５１】
定義
用語「投与する」、「投与すること」、「投与された」または「投与」は、対象または患者に薬剤（キサンチン酸化還元酵素阻害剤など）を提供する任意の方法を指す。投与経路は、当業者に既知の任意の手段によって達成することができる。このような手段としては、経口投与、頬側投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、吸入投与などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用されるように、用語「抗高血圧化合物または複数の抗高血圧化合物」は、対象の血圧を減少または低下させることができる１つ以上の化合物を指す。抗高血圧化合物の例としては、利尿剤、β−アドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血管拡張剤、交感神経遮断剤およびアンジオテンシンＩＩ受容拮抗剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用されるように、句「拡張期血圧」は、心筋が拍動の間に弛緩し、血液で充たされている時、血管壁にかかる最小の圧力を指す。拡張期血圧は、通常、血圧の読みで２番目または１番下の数値である。拡張期血圧を測定する方法は、当業者に周知である。
【００５４】
本明細書で使用されるように、用語または句の「高血圧症」または「血圧上昇」は、少なくとも１４０ｍｍＨｇの対象の収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの対象の拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または対象の少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを指す。好ましくは、「高血圧症」または「血圧上昇」は、対象の少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧または少なくとも１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを指す。
【００５５】
本明細書で使用されるように、句「血圧を低下させること」または「血圧を低下させる」は、本発明の方法に従って、キサンチン酸化還元酵素阻害剤の摂取による対象の減少した血圧を指す。これが統計的に有意な量で減少する限り、血圧低下のどんな量も許容される。本明細書で先に論述したように、血圧は、収縮期血圧および／または拡張期血圧によって典型的に表わされる。最も頻繁には、血圧は、拡張期血圧に対する収縮期血圧として表わされる。ヒト対象の正常血圧は、１２０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧および平均して７０ｍｍＨｇの拡張期血圧（１２０／７０ｍｍＨｇ）であるが、ヒトなどの対象の正常血圧は、対象の身長、体重、フィットネスレベル、健康、情動状態、年齢などに応じて変動し得る。本発明のキサンチン酸化還元酵素阻害剤は、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせなどの血圧を、対象の初期血圧または基準血圧に対して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％または５０％低下させるのに使用することができる。
【００５６】
本明細書で使用されるように、句「平均動脈血圧」、「平均動脈圧」または「ＭＡＰ」は、心拍出量と末梢血管抵抗の積を指す。ＭＡＰは患者の血行力学の状態を評価するために使用される。より具体的には、これは身体の器官に見られる灌流圧と考えられる。ＭＡＰを概算するための式は当業者に周知である。ＭＡＰを算出するために使用することができる式の一例は、以下の通りである。
ＭＡＰ＝２／３の拡張期血圧＋１／３の収縮期血圧
【００５７】
本明細書で使用されるように、用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよびそれより下等の動物の組織と接触して使用するのに適切であり、合理的な対危険便益比が釣り合っている部分または化合物を含む。
【００５８】
本明細書で使用されるように、用語「高血圧前症」または「高血圧前症の血圧」は、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の対象の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の対象の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の対象の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の対象の拡張期血圧の組み合わせを指す。
【００５９】
本明細書で使用されるように、用語「収縮期血圧」は、心臓の心室の収縮期の間に動脈壁にかかるピーク圧力である。収縮期血圧は、通常、血圧の読みで最初のまたは最高の数値である。収縮期血圧を測定する方法は、当業者に周知である。
【００６０】
本明細書で使用されるように、用語「対象」は、動物、好ましくはヒトまたはヒト以外の哺乳動物を指す。患者および対象の用語は、本明細書では互換的に使用されてよい。
【００６１】
薬剤（即ち、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの塩）の「治療的有効量」または「予防的有効量」の用語は、所望の効果を提供するための非毒性であって十分な薬剤量を指す。「有効な」または「予防的な」薬剤の量は、年齢および個体の一般的な症状、特定の薬剤または複数の薬剤などに依存して対象によって変動する。したがって、正確な「治療的有効量」または「予防的有効量」を特定することは必ずしも可能とは限らない。しかしながら、適切な「治療的有効量」または「予防的有効量」は、個体のいずれの場合においても当業者によって決めることができる。
【００６２】
用語「治療すること」および「治療」は、徴候の重症度および／または頻度の減少、徴候および／または潜在的病因の除去、徴候の発生および／またはこの潜在的病因の予防、および損傷の改善または修復を指す。したがって、例えば、患者を「治療すること」は、感受性の個体における特定の疾患または副作用の生理学的事象の予防のみならず、臨床的な徴候を示す個体の疾患または病気を阻害または退行をもたらすことによる治療を含む。
【００６３】
本明細書で使用されるように、用語「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」は、（１）キサンチン酸化酵素（これに限定されない）などのキサンチン酸化還元酵素の阻害剤、および（２）化学的には、この構造中にプリン環を含まない（即ち、「非プリン」である）任意の化合物を指す。キサンチン酸化還元酵素の例としては、以下のものに限定はされないが、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ））−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸および以下の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む。
式Ｉの化合物：
【００６４】
【化３１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示されるＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【００６５】
【化３２】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は式Ｉで上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）。
【００６６】
式ＩＩの化合物：
【００６７】
【化３３】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（この式ＩＩにおける置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキルなどで置換されたフェニルを指す。例としてｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。）またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（この式ＩＩにおける置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル基などで置換されたフェニルを指す。例としてｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。）、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基である。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）（例えば、Ｂがエチレンジチオである時、環状構造に示される点線は２つの単結合になることができる。）。
【００６８】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」基は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプタルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、低級アルキル基の酸素原子への結合により形成される基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキルチオ基」は、低級アルキルの硫黄原子への結合により形成される基を指す。
【００７１】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００７２】
本明細書で使用されるように、用語「置換されたピリジル」は、ハロゲン、シアノ基、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ基で置換されることができるピリジル基を指す。
【００７３】
本明細書で使用されるように、用語「４員から８員の炭素環」は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを指す。
【００７４】
本明細書で使用されるように、句「医薬的に活性なエステル形成基」は、エステル結合を介してカルボキシル基に結合している基を指す。このようなエステル形成基は、医薬的に活性な物質、特にプロドラッグの調製のために一般に使用されるカルボキシ保護基から選択することができる。本発明の目的のためには、前記の基は、式ＩＩ（式ＩＩにおいてＲ１５はエステル結合を介する水素である。）を有する化合物に結合することができるものから選択されるべきである。得られたエステル類は、消化管において、式ＩＩを有する前記化合物の対応する非エステル型の安定性、溶解度および吸収性を増大させる、およびこの有効血中濃度を延長させるのにも効果的である。さらに、エステル結合は、体液のｐＨによってまたはインビボでの酵素作用によって容易に開裂して、式ＩＩを有する化合物の生物学的に活性な形態を提供する。好ましい医薬的に活性なエステル形成基としては、１−（置換された酸素）−Ｃ２からＣ１５アルキル基、例えば直鎖状、分枝状、環状または部分的に環状のアルカノイルオキシアルキル基（例えばアセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなど）、Ｃ３からＣ１５のアルコキシカルボニルオキシアルキル基（例えばエトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど）、Ｃ２からＣ８のアルコキシアルキル（例えばメトキシメチル、メトキシエチルなど）、Ｃ４からＣ８の２−オキサシクロアルキル（例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど）、置換されたＣ８からＣ１２のアラルキル（例えばフェナシル、フタリジルなど）、Ｃ６からＣ１２のアリール（例えばフェニル、キシリル、インダニルなど）、Ｃ２からＣ１２のアルケニル（例えばアリルなど）、（２−オキソ−１，３−ジオキソリル）メチルなど、および［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
式ＩＩのＲ１６において、句「カルボキシメチルのエステル」で使用されている用語「エステル」は、メチルエステルまたはエチルエステルなどの低級アルキルエステルを指し、句「ヒドロキシエチルのエーテル」で使用されている用語「エーテル」は、ヒドロキシエチル基中のヒドロキシル基の水素原子が脂肪族アルキル基または芳香族アルキル基（例えばベンジルなど）で置換されて形成されるエーテルを意味する。
【００７６】
カルボキシ保護基は、いろいろなように置換されていてもよい。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびカルボキシ基が挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用されるように、上記式ＩＩのＡの定義中の「直鎖または分枝の炭化水素基」は、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルメチレンまたはイソプロピレンを指す。
【００７８】
本明細書で使用されるように、上記式ＩＩのＹおよびＺの定義における「置換された窒素」の置換基は、水素、低級アルキルまたはアシルである。
【００７９】
本明細書で使用されるように、用語「フェニル置換低級アルキル」は、フェニルで置換された低級アルキル基、例えばベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルを指す。
【００８０】
本明細書で定義される句「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」はまた、上記式ＩおよびＩＩを有する化合物の代謝物、多形物質、溶媒和物およびプロドラッグを含む。本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」は、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理的条件下インビボで、医薬的に活性な化合物となる上記式ＩおよびＩＩで示される化合物の誘導体を指す。カルボン酸のエステル類は、本発明の投与形態として使用することができるプロドラッグの１例である。メチルエステルのプロドラッグは、上記式を有する化合物をメタノールなどの媒体中、酸または塩基のエステル化触媒（例えば、ＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）と反応させて調製することができる。エチルエステルのプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを使用して同様に調製される。
【００８１】
上記式Ｉを有する化合物の例は以下の通りである。２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）または３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール。
【００８２】
上記式Ｉを有する好ましい化合物は、以下の通りである。２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸。これらの好ましい化合物はまた、プリンおよびピリミジン代謝に関係する以下の酵素のいずれの活性に対しても、対象に治療的有効量において、効果を有しないことが知見された：グアニンデアミナーゼ、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ、オロテートホスホリボシルトランスフェラーゼまたはオロチジン−５−モノリン酸脱炭酸酵素（すなわち、これはプリンとピリミジン代謝に関係しているこれらの酵素のいずれに対しても「選択的」でないことを意味している。）。上記の各酵素の活性を測定するアッセイは、Ｙａｓｕｈｉｒｏ Ｔａｋａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７６：１８３５−１８４７（２００５）に記載されている。これらの好ましい化合物は、非プリン系の、キサンチン酸化酵素の選択的阻害剤（ＮＰ／ＳＩＸＯ）として、文献中で言及されている。
【００８３】
上記式ＩＩを有する化合物の例は、米国特許第５，２６８，３８６号および欧州特許ＥＰ０４１５５６６Ａ１に記載されている。
【００８４】
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）を除いて、本発明の方法で使用される式ＩおよびＩＩのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物を作製する方法は、当分野で既知であり、例えば、米国特許第５，２６８，３８６号、第５，６１４，５２０号、第６，２２５，４７４号、第７，０７４，８１６号および欧州特許ＥＰ０４１５５６６Ａ１、並びにＩｓｈｉｂｕｃｈｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１：８７９−８８２（２００１）の刊行物（これらの刊行物は参照することにより本明細書にそれぞれ組込まれる。）に記載されている。他のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、このような候補化合物がキサンチンを尿酸に転換するかどうかを測定するアッセイにおいて、キサンチン酸化還元酵素およびキサンチンを使用して見つけることができる。このようなアッセイは、当分野で周知である。
【００８５】
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）は、大塚製薬株式会社（東京、日本）から入手可能であり、以下の出版物に記載されている。Ｕｅｍａｔｓｕ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＢＯＦ−４２７２，ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７０：４５３−４５９（Ａｕｇｕｓｔ １９９４），Ｓａｔｏ，Ｓ．，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｄｅｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＢＯＦ−４２７２）．Ｉｎ Ｐｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｍａｎ，Ｖｏｌ．ＶＩＩ，Ｐａｒｔ Ａ，ｅｄ．Ｂｙ Ｐ．Ａ．Ｈａｒｋｎｅｓｓ，ｐｐ．１３５−１３８，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）は、当分野で既知の常套的な方法を使って製造することができる。
【００８６】
本発明の説明
上に簡単に述べたように、本発明は、高血圧前症、高血圧症の治療を必要とする対象において、高血圧前症、高血圧症を治療する、血圧を低下させる、および血圧を正常化する方法に関する。本発明の発明者らは、キサンチン酸化還元酵素阻害剤として知られている種類の化合物が、前記対象の高血圧前症または高血圧症を治療する、血圧を低下させる、および血圧を正常化するために使用することができることを発見した。
【００８７】
本発明の方法は、対象のための初期血圧または基準血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせなど）を確立することに関する。対象の血圧を測定する方法は、当分野で周知である。例えば、対象の収縮期血圧および／または拡張期血圧は、看護婦または医者などの医療プロにより血圧計（Ｈｇのｍｍ単位で）を使用して測定することができる。また、アネロイド血圧計または電子機器が、対象の血圧を測定するのに用いることもでき、こうした機器およびこの使用もまた、当業者には周知である。さらに、２４時間の携帯式血圧モニタリング（以下、「ＡＢＰＭ」）装置が、収縮期血圧、拡張期血圧および心拍数を測定するのに用いることができる。ＡＢＰＭは、２４時間にわたるあらかじめ定められた間隔（通常、間隔は１５または２０分ごとに設置されるが、どんな間隔にもプログラム化できる）で収縮期血圧、拡張期血圧および心拍数を評価する。次いでデータがデータベースにアップロードされた後、以下のパラメータが、これらの読み取り値から算出される。例えば、ＡＢＰＭは以下の事項を測定するのに使用することができる。（１）対象の平均２４時間収縮期血圧；（２）対象の平均２４時間拡張期血圧；（３）対象の平均昼間（「昼間」を構成する時間は、当業者により容易に決定できる。例えば、「昼間」は午前６時００分から正午１２時までの時間または午前７時００分から午後１０時までの時間とすることができる。）収縮期血圧；（４）対象の平均昼間拡張期血圧；（４）対象の平均夜間（「夜間」を構成する時間は、当業者により容易に決定できる。例えば、「夜間」は真夜中１２時から午前６時００分までまたは午後１０時から午前７時００分までの時間とすることができる。）収縮期血圧；（５）対象の平均夜間拡張期血圧；（６）対象の平均最少（用語「最少」は、服用期間の終了時の時間帯または薬剤レベルの最低時点を指し、当業者により容易に決定することができる。）収縮期血圧；（７）対象の平均最少拡張期血圧；（８）心拍数×収縮期血圧（これは、心拍数と収縮期血圧の積である。）；および（９）対象の平均２４時間心拍数×収縮期血圧。対象の平均動脈圧は、一旦、対象の収縮期血圧および拡張期血圧が決まれば、単純な数式、例えば先に本明細書に記載した式（別の式も当業者には既知ではあるが）などを用いて決めることができる。対象の血圧が測定される時間は、初期血圧または基準血圧の読みを確立するためには重要ではない。一旦、初期血圧または基準血圧の読み取り値が決まれば、対象が（ａ）高血圧前症または高血圧前症の血圧または（ｂ）高血圧症または血圧上昇を患っているかどうかについて当業者によってさらに決定することができる。例えば、基準ＡＢＰＭは、前記対象の初期ＡＢＰＭまたは基準ＡＢＰＭを確立するために、対象の治療を開始する２４時間前に確立することができる。この初期ＡＢＰＭまたは基準ＡＢＰＭはまた、対象が高血圧前症または高血圧に罹患しているかどうかを決定するのに用いることができる。
【００８８】
対象が、一旦、高血圧前症（または高血圧前症の血圧）または高血圧症（または血圧上昇）を患っていると測定されたらまたは、対象が高血圧前症（または高血圧前症の血圧）または高血圧症（または血圧上昇）に罹患している病歴を有する場合には、対象は少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の治療的有効量を投与され、したがって治療される。好ましくは、対象は、毎日少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を摂取する。対象が特定期間（例えば１日、１週間、２週間、３週間、４週間など）の間、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を摂取した後に、２番目の血圧の読み取りが行なわれる。この２番目の血圧の読み取りは、初期血圧または基準血圧の読み取り値と比較されて、対象が低い血圧（例えば、低い収縮期血圧、低い拡張期血圧、低い収縮期血圧と低い拡張期血圧の組合せの低い平均動脈圧など）を示しているか否かを決定する。統計学的に有意の低い血圧（低い収縮期血圧の統計学的に有意の量、低い拡張期血圧の統計学的に有意の量または低い収縮期血圧と低い拡張期血圧との統計学的に有意な量の組み合わせであるかどうかにかかわらず）の量はいずれも、本発明の方法に包含される。さらに、対象において血圧の減少（または低い血圧）の望ましいレベルが達成されるまで、対象は少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を摂取して（例えば毎日）、指定された期間にその後の血圧を測り読み取り、この血圧の値を初期血圧または基準血圧の読みと比較するステップを繰り返す。血圧減少のこのような望ましいレベルは、当業者により決定することができる。血圧減少のこのような望ましいレベルは、対象の血圧を１２０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧、７０ｍｍＨｇの拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧と７０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組合せに正規化することを含むが、これに限定されるものではない。さらに、一旦、対象が血圧減少の望ましいレベルを獲得したならば、前記血圧減少の所望のレベルを維持するために、対象は少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を無期限に服用し続けることができる。
【００８９】
本発明のキサンチン酸化還元酵素阻害剤は、血圧を下げることに効果的であるので、これらの化合物は高血圧前症（または高血圧前症の血圧）または高血圧症（または血圧上昇）に罹患している対象を治療するために使用することができる。例えば、発明者は、少なくともキサンチン酸化還元酵素阻害剤による治療を開始してわずか４週間で、高血圧症に罹患している患者が低い血圧（即ち、統計学的に有意の低い収縮期血圧、統計学的に有意の低い拡張期血圧、統計学的に有意の低い平均動脈圧または統計学的に有意の低い収縮期血圧と統計学的に有意の低い拡張期血圧との組合せ）を示したことを見い出した。さらに、本明細書に記載されたキサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、１つ以上の抗高血圧化合物をすでに服用している対象の血圧をさらに下げるために使用することができると考えられる。この結果、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、単独療法としてまたは併用療法の一部として血圧を低下または減少させることに使用することができる。
【００９０】
少なくとも１つの他の医薬化合物と組み合わせて少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含有する組成物は、本発明の方法で使用することが意図される。以下に記す賦形剤と服用形態を使用する、このような組合せを含有する製剤は、当業者にとって選択の問題である。さらに、当業者は、化合物の組み合わせが配合禁忌であるような場合には、種々の被覆または他の分離技術が使用されてもよいことを認識する。
【００９１】
本発明の方法に従って使用される化合物は、無機酸または有機酸に由来する医薬的に許容される塩の形態で提供されることができる。医薬的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｔ ｓｅｑ．（６６）：１（１９７７）で詳細に記載している。塩は化合物の最終的な分離と精製の過程においてその場でまたは遊離の塩基性官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物など）；硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなど）；長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物など）；アリールアルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）；および他の試薬で４級化することができる。これにより、水溶性もしくは油溶性または分散可能な生成物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸など）が挙げられる。
【００９２】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアンモニアまたは有機の１級、２級もしくは３級アミンと反応させることにより、化合物の最終分離および精製過程においてその場で調製することができる。医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩など）に基づく陽イオンならびに中でも、非毒性の４級アンモニア陽イオンおよびアミン陽イオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムなど）を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。
【００９３】
少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩は、所望される送達経路に依存し、主として選択の問題である様々な方法で製剤化することができる。例えば、経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固形製剤では、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、少なくとも１つの不活性な、医薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、これらに限定されないが、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトールおよびケイ酸など）；ｂ）結合剤（例えば、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど）；ｃ）湿潤剤（例えば、これに限定されないが、グリセロールなど）；ｄ）崩壊剤（例えば、これらに限定されないが、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど）；ｅ）溶解遅延剤（例えば、これに限定されないがパラフィンなど）；ｆ）吸収促進剤（例えば、これに限定されないが、４級アンモニウム化合物など）；ｇ）湿潤剤（例えば、これらに限定されないが、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）；ｈ）吸収剤（例えば、これらに限定されることはないが、カオリンおよびベントナイトクレイなど）；ならびにｉ）滑沢剤（例えば、これらに限定されないが、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など）と混合することができる。
【００９４】
類似の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質ゼラチンカプセル剤および硬質ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。
【００９５】
錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形製剤は、被覆およびシェル（例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他の被覆）と共に調製され得る。これらは、場合により、不透明化剤を含有していてもよく、また、腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で活性成分これのみを、もしくは優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックス類が挙げられる。
【００９６】
経口投与のための液体製剤は、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。キサンチン酸化還元酵素阻害化合物に加えて、液体製剤は、当分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤、および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどであるが、これらに限定されない。）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【００９７】
組成物はまた、標的部位に局所送達するために、冠動脈ステント（細かい金網からなる管状装置）を経由してまたは生分解性ポリマーを経由してカテーテルによって送達することができる。
【００９８】
非経口的注射に適切な組成物は、生理的に許容される水性もしくは非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液または乳液および滅菌された注射溶液または分散液に再構成するための滅菌された粉末を含むことができる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、多価アルコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（例えばオリーブ油）、注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュヴァントを含むことができる。微生物の作用の防止は、いろいろな抗菌剤と抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって確実にすることができる。また、等張化剤（例えば、砂糖、塩化ナトリウムなど）を含ませることも望ましい。注射可能な製剤の延長された吸収は、吸収遅延剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによりもたらすことが可能である。
【０１００】
活性化合物（即ち、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩）に加えて、懸濁製剤は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカントまたはこれら物質の混合物などを含有してもよい。
【０１０１】
適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆物質を用いることによって、分散液の場合、要求される粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。
【０１０２】
ある場合には、薬剤（即ち、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩）の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望まれる。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。次に、薬剤の吸収速度は、この溶解速度に依存し、この溶解速度は、今度は結晶サイズおよび結晶形態に依存する。または、非経口的に投与された製剤の遅延した吸収は、薬剤を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ製剤は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬剤のポリマーに対する割合および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出の速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ型注射製剤はまた、身体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を捕捉することによっても調製される。
【０１０３】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によりまたは使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散することができる滅菌固形組成物の形態で、殺菌剤を配合することにより滅菌することができる。
【０１０４】
本発明の化合物の局所投与用製剤は、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤および吸入剤を含む。活性化合物（この複数を含む）は、無菌条件下、医薬的に許容される担体および要求され得る任意の必要な防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末剤および溶液剤もまた、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１０５】
本発明に従って使われる製剤は、一般に１つまたはそれ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の治療的有効量を含むことが理解される。本明細書で使用されるように、句「治療的有効量」または「予防的有効量」は、例えば、任意の医療処置に適用可能な合理的な対危険便益比でもって所望の疾患を治療するための組成物、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物または製剤の、十分な量を意味する。他の医薬と同様に、本発明の医薬組成物の総１日使用量は、患者の主治医によって適切な医学判断の範囲内に決定されることが理解される。任意の特定患者のための特定の治療的に有効なまたは予防的に有効な服用量のレベルは、治療されている疾患および疾患の重症度；使われる特定化合物の活性；使われる特定組成物；年齢、体重、一般的な健康状態、性別および患者の食餌；使用される特定化合物の、投与時間、投与経路、および排泄率；処置の持続時間；使用される特定の化合物との併用または同時服用で使用される薬剤；医学分野で当業者に知られている他の要因を含む多数の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要な量より低いレベルで化合物の服用量を開始し、所望の効果が達成されるまで、徐々に服用量を増やすことは、当分野の技術範囲内でよくあることである。
【０１０６】
本発明の製剤は、適切な医療実務に従って、個々の患者の臨床状態、投与部位および投与方法、投与スケジュールならびに医師に既知の他の要因を考慮して投薬される。
【０１０７】
したがって、本明細書の目的のための治療的有効量または予防的有効量は、当業者に知られているように考慮して容易に決定することができる。単回用量または分割用量で患者に投与されるキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の１日当たりの治療的有効量または予防的有効量は、１日、体重キログラム当たり約０．０１ミリグラムから約７５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の範囲である。より詳しくは、患者はキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の約５．０ｍｇから約３００ｍｇを、１日に１回、好ましくは約２０ｍｇから約２４０ｍｇを、１日に１回、および最も好ましくは、約４０ｍｇから約１２０ｍｇを、１日に１回、服用することができる。
【０１０８】
（実施例）
実施例として、制限するものではないが、次に本発明の実施例が示される。
【実施例１】
【０１０９】
収縮期のＢＰ＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期のＢＰ＞９５ｍｍＨｇを有し、したがって「血圧上昇」を有すると考えられる、合計１０３人の対象（プラセボ群の９人、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（以下、「フェブキソスタット」と称す）８０ｍｇおよび１２０ｍｇを１日１回（以下、「ＱＤ」と称す）投与群のそれぞれ２６人、フェブキソスタット２４０ｍｇ投与ＱＤ群１０人および４−ヒドロキシ−３，４−ピラゾロピリミジン（以下、「アロプリノール」と称す）３００／１００ｍｇ投与ＱＤ群３２人）を研究した。アロプリノールは、キサンチン酸化還元酵素阻害剤ではない。キサンチン酸化還元酵素阻害剤とは異なり、アロプリノールはプリン環を含有しており、対象のプリンヌクレオチドホスホリラーゼまたはオロチジン−５−モノリン酸脱炭酸酵素などのプリンおよびピリミジン代謝に関わるいくつかの酵素の活性に対して治療的有効量においてまた効果を有する。
【０１１０】
上記の対象のいずれもが、研究の基準時（開始時）でどんな抗高血薬も服用していなかった。これらの１０４人の対象は、２つ（２）の二重盲検（以下、「ＤＢ」と称す）研究の一部であった。１つの研究は２８週継続した。この間、対象は、対象の腎臓機能により、フェブキソスタット８０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは２４０ｍｇＱＤ、プラセボまたはアロプリノール３００もしくは１００ｍｇＱＤを服用した。２番目の研究は、５２週続けた。この間、対象はフェブキソスタット８０ｍｇもしくは１２０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００ｍｇＱＤを服用した。
【０１１１】
これらの１０３人の対象のうち、全ての対象が４週間の治療を終了し、および７０人の対象が２８週間の治療を終了した。総計５２週間の治療は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群で７人、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群で４人およびアロプリノール ３００／１００ｍｇＱＤ群で１４人が終了した。２つのＤＢ研究の１つは短期間なので、プラセボ群またはフェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の対象はいずれも５２週間は治療されなかった。
【０１１２】
４週間の治療後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−６．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１１．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１０．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−７．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。また、４週間の治療後、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−３．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−３．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−８．９ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．３ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。４週間の治療後、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−４．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−５．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−９．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群、２４０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１１３】
治療の２８週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−４．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１３．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１４．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−８．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−７．０ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−１．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１０．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−６．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−５．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−８．２ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−２．６ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１１．１ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−９．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−６．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−７．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１１４】
治療５２週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１３．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−２５．８ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．４ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１２．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１０．０ｍｍＨｇ、アロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．９ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１２．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１５．２ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．４ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【実施例２】
【０１１５】
収縮期のＢＰ＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期のＢＰ＞９５ｍｍＨｇを有し、したがって「血圧上昇」を有すると考えられる、合計１５８人の対象（プラセボ群の１１人、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群の４６人、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群の３９人、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の１５人、およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の４７人）を研究した。これらの対象のいずれもが、試験の基準時（開始時）ではいかなるアンジオテンシン変換酵素阻害剤をも服用していなかったが、ある別のタイプの抗高血圧薬を服用していた。これらの１５８人の対象は、２つ（２）のＤＢ研究の一部であった。１つの研究は、対象の腎臓機能に依存して、対象はフェブキソスタットまたはプラセボ８０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは２４０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００もしくは１００ｍｇＱＤを２８週間、服用した。第２の研究では、対象はフェブキソスタットの８０ｍｇもしくは１２０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００ｍｇＱＤを服用する５２週にわたるものであった。
【０１１６】
これらの１５８人の対象のうち、全ての対象が４週間の治療を終了し、および１１４人の対象が２８週間の治療を終了した。総計５２週間の治療は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群で１５人の対象、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群で９人およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群で１７人が終了した。２つのＤＢ研究の１つは、短期間なので、プラセボ群またはフェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の対象はいずれも５２週間は治療されなかった。
【０１１７】
４週間の治療後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−７．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−７．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１８．９ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．６ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、全ての処置群間で統計的に有意であった。４週間の治療後、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−２．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−４．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。４週間の治療後、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−４．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−５．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．６ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１２．５ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群、２４０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１１８】
治療の２８週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−８．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１０．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１１．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１８．８ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．１ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−３．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１０．０ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．１ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−５．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−９．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１２．９ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群、２４０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１１９】
治療５２週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−９．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１９．４ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．５ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、全ての処置群間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．１ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．２ｍｍＨｇ、アロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１１．４ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１１．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【実施例３】
【０１２０】
収縮期のＢＰ＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期のＢＰ＞９５ｍｍＨｇを有し、したがって「血圧上昇」を有すると考えられる、合計１８７人の対象（プラセボ群の１３人、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群の５２人、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群の４８人、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の１５人およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の５９人）を研究した。これらの対象のいずれもが、研究の基準時（開始時）ではいかなるアンジオテンシン拮抗剤も服用していなかったが、ある別のタイプの抗高血圧薬を服用していたかもしれなかった。これらの１８７人の対象は、２つ（２）のＤＢ研究の一部であった。１つの研究は、対象の腎臓機能に依存して、対象はフェブキソスタットもしくはプラセボの８０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは２４０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００もしくは１００ｍｇＱＤを２８週間、服用した。第２の研究では、対象はフェブキソスタットの８０ｍｇもしくは１２０ｍｇＱＤまたはアロプリノール３００ｍｇＱＤを服用する５２週にわたるものであった。
【０１２１】
これらの１８７人の対象のうち、全ての対象が４週間の治療を終了し、および１３２人の対象が２８週間の治療を終了した。総計５２週間の治療は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群で１５人の対象、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群で１１人およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群で２２人が終了した。２つのＤＢ研究の１つは、短期間なので、プラセボ群またはフェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群の対象はいずれも５２週間にわたる治療はされなかった。
【０１２２】
治療４週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−９．１ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−６．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−１１．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−７．０ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、全ての処置群間で統計的に有意であった。治療４週間後、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−５．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−３．１ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．１ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−５．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群および２４０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療４週間後、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−６．９ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−４．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．８ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−６．１ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、プラセボ群、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群、２４０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１２３】
治療の２８週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−８．２ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１２．６ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１２．８ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−９．２ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−９．０ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−６．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−７．３ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−８．５ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−４．９ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−８．７ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群および１２０ｍｇＱＤ群ならびにアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。治療の２８週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、プラセボ群では−６．７ｍｍＨｇ、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−９．０ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−９．９ｍｍＨｇ、フェブキソスタット２４０ｍｇＱＤ群では−６．３ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−８．８ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群の間で統計的に有意であった。
【０１２４】
治療５２週間後の対象では、収縮期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１７．９ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１８．６ｍｍＨｇおよびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１０．０ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、全ての処置群間で統計的に有意であった。治療５２週間後では、拡張期ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−８．４ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−７．４ｍｍＨｇ、アロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１１．６ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群内で統計的に有意であった。治療５２週間後では、平均動脈ＢＰに関する基準値からの平均変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群では−１１．６ｍｍＨｇ、フェブキソスタット１２０ｍｇＱＤ群では−１１．１ｍｍＨｇ、およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群では−１１．１ｍｍＨｇであった。基準値からの変化は、フェブキソスタット８０ｍｇＱＤ群、１２０ｍｇＱＤ群およびアロプリノール３００／１００ｍｇＱＤ群内で統計的に有意であった。
【０１２５】
実施例１から３は、フェブキソスタットなどのキサンチン酸化還元酵素阻害剤が、アロプリノールと比較して、すべての処置群内の収縮期血圧を低下させることに対するより明白な、有意の効果を示すことを示している。
【実施例４】
【０１２６】
この研究の目的は、オキソン酸（以下、「ＯＡ」）誘発の高尿酸血症モデルにおける高血圧に対するフェブキソスタットの効果をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで検討することにある。オキソン酸は、ウリカーゼ阻害剤であり、実験的高尿酸血症を誘発するために使用することができる。従来の研究では、このモデルが全身性高血圧症のみならず、糸球体前性血管障害を有する糸球体性高血圧症を生じることを示した（参照：Ｍａｚｚａｌｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３８：１１０１−１１０６（２００１），Ｍａｚｚａｌｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８２：Ｆ９９１−Ｆ９９７（２００２），Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８３：Ｆ１１０５−Ｆ１１１０（２００２）およびＳａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ６７：２３７−２４７（２００５））。
【０１２７】
材料と方法。高尿酸血症を生じさせるために、ラットは胃への強制給餌によってＯＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ ＭＯ，ＵＳＡ）を７５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、毎日投与された。フェブキソスタット（本明細書では、「Ｆｘ」とも称す）の治療効果を調べるために、薬剤が、飲料水で５０ｍｇ／Ｌ（約５から６ｍｇ／ｋｇ／日）をＯＡ服用後４週間、投与され、一方、それぞれの対照は飲料水（フェブキソスタット含有水と等価な塩濃度を維持するため）中、５．８４ｍｇ／ＬのＮａＣｌが投与された。以下の４つのグループ（ｎ＝１０から１１）がこの研究に含まれた。グループ１（８週間治療を受けなかった正常な対照ラット）；グループ２（４週間治療を受けず、その後、第５週から第８週の４週間フェブキソスタットで治療された、正常＋フェブキソスタットのラット）；グループ３（ＯＡを８週間投与されたＯＡラット）；およびグループ４（ＯＡを８週間およびフェブキソスタットを、第５週から第８週の４週間投与された、ＯＡ＋フェブキソスタットのラット）。体重、食物および水の摂取量は毎日測定した。テイルカフ法血圧計により覚醒ラットで得た収縮期血圧、および血漿尿酸は、基準値の時点で、および４週および８週の終わりにすべての動物で測定された。ペントバルビタール麻酔下の全身的動脈血圧のモニタリングと並んで腎臓の微小穿刺操作は８週の終わりに行なわれ、続いて腎臓糸球体前性の微小血管系の形態の評価が行われた。
【０１２８】
糸球体血行力学を評価するための微小穿刺操作。動物は、ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔され、体温を３７℃に維持するために温度調節された台に固定した。気管、頚静脈、大腿動脈および左輪尿管は、ポリエチレン管（ＰＥ−２４０、ＰＥ−５０およびＰＥ−１０）でカテーテル挿入留置した。左の腎臓を露出し、ルーサイトホルダー中に保持し、寒天で密閉し、リンゲル液で覆った。平均動脈圧（以下に「ＭＡＰ」）は、大腿動脈中のカテーテルに接続された圧力変換器（モデルｐ２３ ｄｂ；Ｇｏｕｌｄ，Ｓａｎ Ｊｕａｎ，ＰＲ）を使用して監視し、ポリグラフ（Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）に記録した。血液サンプルは周期的に採取し、ドナーのラットからの血液と取り替えた。ラットは、手術中は等張のラット血漿１０ｍＬ／ｋｇ体重の注入後、２５％のポリフルクトサン（Ｉｎｕｔｅｓｔ，Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ，Ｌｉｎｚ，Ａｕｓｔｒｉａ）を２．２ｍＬ／時間で注入することにより血液量が正常な条件の下に維持された。６０分後、近位尿細管液の５から７つのサンプルを、流量とポリフルクトサン濃度を測定するために得た。フリーフロー（以下、「ＦＦ」）およびストップフロー（以下、「ＳＦＰ」）の条件下の尿細管内圧力および尿細管周囲の毛細血管圧（以下、「Ｐｃ」）は、サーボ−ヌル（ｓｅｒｖｏ−ｎｕｌｌ）装置（Ｓｅｒｖｏ Ｎｕｌｌｉｎｇ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して他の近位尿細管内で測定した。糸球体のコロイド浸透圧は、大腿動脈（以下、「Ｃａ」）および表面の糸球体輸出細動脈（以下、「Ｃｅ」）の血液から得られたタンパク質濃度から概算された。ポリフルクトサンは、ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳａｃｋｎｅｒ（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＷＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ ６２：３５１−３５６（１９６３）参照）のアンスロンに基づいた技術によって血漿および尿サンプルで測定された。血漿サンプルは、トリクロロ酢酸で最初に除蛋白された。遠心分離後、上澄みはポリフルクトサンの測定に使用された。血漿および尿サンプル中のポリフルクトサン濃度は、アンスロン試薬を加え、４５℃で５０分間温置し、６２０ｎｍの波長にセットされた分光光度計で読み取ることにより評価した。濃度は、標準曲線（０．０１−０．０５ｍｇ／ｍＬ）を使用して、吸光度の値を内挿することにより算出された。糸球体濾過量（以下、「ＧＦＲ」）の合計は、次式を使用して算出された。ＧＦＲ＝（Ｕ×Ｖ）／Ｐ（式中、Ｕは尿中のポリフルクトサン濃度であり、Ｖは尿の流量であり、Ｐは血漿中のポリフルクトサン濃度である。）。
【０１２９】
個々の近位尿細管から集められた流体の容量は、既知の内径を有する一定の径の毛細管中の流体カラムの長さから推定された。尿細管のポリフルクトサンの濃度は、ＶｕｒｅｋおよびＰｅｇｒａｍの顕微蛍光測光法（Ｖｕｒｅｋ ＧＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ １６：４０９−４１９（１９６６））により測定された。簡単に述べると、尿細管の流体サンプルは、８−ｎＬピペットを使用して、ジメドン試薬３μＬ（８５％オルトリン酸１０ｍＬ中、ジメドン１００ｍｇ）を含有する一端が密封された毛細管キュベットに移された。各キュベットは、サンプルを加えた直後に密閉された。キュベットは、５分間にヘマトクリット遠心器中、最高速度で５回遠心分離され、沸騰水浴中で１０分間加熱された。試薬ブランクの場合は０％および１０ｍｇ／ｍＬポリフルクトサンの場合は１００％に対して、蛍光が３５５ｎｍおよび４００ｎｍの励起波長および発光波長でそれぞれ測定された（ルミネセンス分光計，Ａｍｉｎｃｏ−Ｂｏｗｍａｎ Ｓｅｒｉｅｓ ２，ＵＳＡ）。各キュベットについては、蛍光は４つの読みの平均として算出され、読み取り値間を任意にローテーションした。ポリフルクトサン濃度は、標準曲線（０．５から２．５ｍｇ／ｍＬ）を使用して、蛍光値を内挿することにより算出された。単一ネフロン糸球体濾過量（以下、「ＳＮＧＦＲ」）は、式ＳＮＧＦＲ＝（ＴＦ／Ｐ）ＰＦ × Ｖ（式中、ＰＦは細尿管液（以下、「ＴＦ」）および血漿（以下、「Ｐ」）中のポリフルクトサンの濃度であり、Ｖは細尿管液を時間を定めて集めることにより得られる細尿管流量である。）を使用して算出された（Ｂａｙｌｉｓ Ｃ， ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２３０：１１４８−１１５８（１９７６））。
【０１３０】
遠心性サンプルおよび遠心性サンプル中のタンパク質濃度は、Ｖｉｅｔｓ ｅｔ ａｌ（Ｖｉｅｔｓ ＪＷ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ８８：５１３−５２１（１９７８）参照）の方法に準拠して測定された。簡単に述べると、血清５ｎＬは、１００μＬガラス毛細管中、Ｂｒｉｊとメルカプトエタノールとを含有しているホウ酸塩緩衝液５μＬと混合された。さらに、５μＬのｏ−フタルアルデヒド（以下、「ＯＰＴ」）試薬を加えた。内容物は、ヘマトクリット遠心器中で毛細管を数回、遠心分離することにより混合された。蛍光は、遠心分離して３０分から６０分後に、ルミネセンス分光計（Ａｍｉｎｃｏ−Ｂｏｗｍａｎ Ｓｅｒｉｅｓ ２，ＵＳＡ）で、それぞれ３６２および４１９ｎｍの励起波長および発光波長で測定された。タンパク質濃度は、標準曲線（０．２から１．０ｍｇ／ｍＬ）に対する、サンプル中で得られた蛍光の値を内挿することにより算出された。ＭＡＰ、ＧＦＲ、糸球体毛細管の静水圧（以下、「ＰＧＣ」）、単一ネフロン血漿流（以下、「ＱＡ」）、求心性・輸入管抵抗（以下、「ＡＲ」）、遠心性・輸出管抵抗（以下、「ＥＲ」）および全抵抗（以下、「ＴＲ」）、並びに限外濾過係数（以下、「Ｋｆ」）は、以前に報告された次の式を使用して算出された（Ｂａｙｌｉｓ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２３０：１１４８−１１５８（１９７６）参照）。
【０１３１】
ＰＧＣ＝ＳＦＰ＋πａ（式中、πａは大腿動脈血液から得られた血漿のコロイド浸透圧である。）；
ＱＡ＝ＳＮＧＦＲ／ＳＮＦＦ（式中、ＳＮＦＦは単一ネフロン濾過率である。）；
ＳＮＦＦ＝１−（Ｃａ／Ｃｅ）；
ＡＲ＝（ＭＡＰ−ＰＧＣ／ＧＢＦ）×（７．９６２×１０１０）（式中、ＧＢＦは糸球体血流量である。）；
ＧＢＦ＝ＱＡ／（１−Ｈｃｔ）；
ＥＲ＝（ＰＧＣ−Ｐｃ／ＧＢＦ−ＳＮＧＦＲ）×（７．９６２×１０１０）；
ＴＲ＝ＡＲ＋ＥＲ；
Ｋｆ＝ＳＮＧＦＲ／ＥＦＰ（式中、ＥＦＰは有効濾過圧である。）；および
ＥＦＰ＝［（ＰＧＣ−πａ−ＦＦ）＋（ＰＧＣ−πｅ−ＦＦ）］／２（式中、πｅは表面の輸出細動脈中で得られた血液からの血漿コロイド浸透圧である。）。
【０１３２】
評価。食物と水分摂取量は毎日測定された。収縮期血圧（以下、「ＳＢＰ」）は、自動システム（ＸＢＰ−１００，Ｋｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ，ＵＳＡ）を使用して、覚醒動物でテイルカフ血圧計によって測定された。動物はすべて、各実験の１週間前に血圧測定のためにあらかじめ条件を整えられた。血漿ＵＡ、インスリンおよびトリグリセリドは、商用キット（それぞれＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ，ＵＳＡ；Ｃｒｙｓｔａｌｃｈｅｍ，ＵＳＡおよびＳｐｉｎｒｅａｃｔ，Ｓｐａｉｎ）を使用して定量された。
【０１３３】
腎臓の組織学および形態学の定量化。微小穿刺研究の後、腎臓はリン酸緩衝生理食塩水で灌流によって洗浄し、次に、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。腎臓の生検はパラフィン中に包埋された。固定組織の４μｍ切片は、過ヨウ素酸シフ（以下、「ＰＡＳ」）試薬で染色された。細動脈の形態学は、α平滑筋アクチン（ＤＡＫＯ Ｃｏｒｐ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）に関する間接的な免疫ペルオキシダーゼ染色によって評価された。正常な家兎血清でと共に温置された腎臓切片は、α平滑筋アクチンに対する免疫染色のための陰性対照として使用された。
【０１３４】
各細動脈について、血管およびこの内管腔（血管内皮を除く）のアウトラインは、１つの生検当たり１０の細動脈における全中膜面積（アウトライン−インライン）を算出するためにコンピュータ解析を使用して生成された。中膜／内管腔比率は、アウトライン／インラインの関係によって算出された（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８３：Ｆ１１０５−Ｆ１１１０，（２００２）およびＳａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ６７：２３７−２４７（２００５）参照）。定量化は盲検で行なわれた。
【０１３５】
統計分析。数値は、平均±平均標準誤差（以下、「ＳＥＭ」）として表した。この研究では、それぞれ４つの処置群からの値は、一元配置分散分析（以下、「ＡＮＯＶＡ」）によって解析された。ＡＮＯＶＡのｐ値が、＜０．０５の時、ボンフェローニ多重比較検定を使用して以下の比較がなされた。正常な対照対正常＋Ｆｘ、正常な対照対ＯＡ、正常な対照対ＯＡ＋ＦｘおよびＯＡ対ＯＡ＋Ｆｘ。一対比較は、統計モデルのフレームワーク内の対比を用いて行なわれた。
【０１３６】
変数間の関係は、相関分析によって評価された。
【０１３７】
結果
体重、食物および水分摂取量。下記の表１に示されるように、体重は群間でどの時点でも違わなかったが、４週間から８週間の期間の正常な対照ラットでは、若干の％体重増があった。正常な対照ラットと比較して、ＯＡ＋Ｆｘ群は最初の週に、わずかにより多くの水を飲んだが、食物と水分摂取量も群間では類似していた。全てのラットが正常に行動し、副作用は観察されなかった。
【０１３８】
【表１】
【０１３９】
血漿尿酸。血漿尿酸濃度の基準値はすべての群の間で類似していた。オキソン酸処置のラットでは、４週間目の尿酸値が２倍であることを示した。４週で始まるフェブキソスタットの添加は、尿酸レベルを正常範囲（図１参照）に下げた。フェブキソスタットを投与された正常なラットは、尿酸レベルを対照値の約５３％に減少させたが、この差は統計的に有意ではなかった。
【０１４０】
血圧。覚醒動物でテイルカフ法によって測定された収縮期血圧データは、図２に示される。全ての群は、同様の基準値を有した。オキソン酸処置は、収縮期圧の増加をもたらし、これは４週および８週の両方で見られた。オキソン酸へのフェブキソスタットの添加は、収縮期ＢＰに有意の、しかし部分的な減少をもたらした。対照的に、フェブキソスタットは、正常なラットの血圧を変えなかった。
【０１４１】
平均動脈血圧（以下、「ＭＡＰ」）も麻酔下、動脈内にカニューレを直接挿入して研究の終わりに測定された（図３参照）。オキソン酸処置のラットは、高血圧を示し、これは、フェブキソスタット処置により正常な範囲に減少した（正常対照：１１８±４ｍｍＨｇ；ＯＡ：１３９±３ｍｍＨｇ；ＯＡ＋Ｆｘ：１２２±５ｍｍＨｇ）（図３）。フェブキソスタットは、正常なラットにおいてＭＡＰを変えなかった。
【０１４２】
ＯＡおよびＯＡ＋Ｆｘラットを一緒に分析した時、週８での尿酸濃度およびＭＡＰの間に有意な正の相関があった（ｒ＝０．６５、ｐ＝０．００４）。また、この相関性は有意ではあったが、テイルカフ手法によって測定された収縮期血圧は弱かった（ｒ＝０．４６、ｐ＝０．０４）。
【０１４３】
糸球体の血行力学。８週の終わりに、微小穿刺技術による糸球体の血行力学がすべての動物で測定された。
【０１４４】
ストップフロー圧力（以下、「ＳＦＰ」）の上昇によって注目されるように、ＯＡ処置ラットは、糸球体毛細血管圧（ＰＧＣ）において有意の上昇を有した（以下の表２参照）。フェブキソスタット処置は、こうした変化を防止した。尿酸レベルがＰＧＣと相関する場合、有意の相関性が見られた（ｒ＝０．７４、ｐ＝０．０００５、ＯＡおよびＯＡ＋Ｆｘ群を使用）。高尿酸血症ラットにおける増加した糸球体圧は、全身的な高血圧に対する糸球体前性血管の変則的な自動制御応答により媒介されることが以前に報告された（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８３：Ｆ１１０５−Ｆ１１１０，（２００２）およびＳａｎｃｈｅｚ−Ｌｏｚａｄａ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ６７：２３７−２４７（２００５）参照）。このメカニズムと一致して、８週では、全身的動脈圧および糸球体圧との間に、正の相関が見られた［ＳＢＰ（テイルカフ）対ＰＧＣ：ｒ＝０．５９、ｐ＝０．０１；ＭＡＰ対ＰＧＣ：ｒ＝０．７６、ｐ＝０．０００３］。ＯＡ＋Ｆｘラットにおけるさらなる知見は、他群と比較して、数字的に、しかし有意ではないより高い限外濾過係数（以下、「Ｋｆ」）であった。ＯＡおよびＯＡ＋Ｆｘ群の両群が解析された時（ｒ＝−０．５３、ｐ＝０．０２）、Ｋｆはまた尿酸レベルと負の相関をした。最後に、フェブキソスタット処置は、正常ラットにおいて糸球体の血行力学を変更するものではなかった。
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
腎臓の細動脈の形態論。中膜の面積の増加によって反映されるように、オキソン酸処置は輸入細動脈の肥厚化に関係していた（図４参照）。フェブキソスタット処置は、この肥厚化を緩和することができた（図４参照）。中膜／内膜比率において有意でない増加がまた、オキソン酸でも観察された；これは、フェブキソスタットによって有意に減少した（図５参照）。フェブキソスタットは、正常なラットでは細動脈の形態に影響を与えなかった。
【０１４７】
当業者であれば、記述した目的を実施するために、およびこの結果と利点のみならず、また同様にそこに内在するものを得るために、本発明がよく適合されていることを容易に理解するであろう。本明細書に記載されている分子錯体および方法、手順、処理、分子、特定化合物は、現在好ましい実施形態の代表であって、例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを意図しているものではない。本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本明細書に開示された発明に対して置換および修正の変更がなされ得ることは、当業者にとって容易に明白なことである。
【０１４８】
本明細中で記述された特許および刊行物はすべて、発明が属する当業者の水準を示す。すべての特許および刊行物は、あたかも個々の刊行物がそれぞれ具体的に、個別的に参照によって組込まれることが示されるのと同様に参照によって本明細書に組込まれる。
【０１４９】
本明細書に例示的に適切に記述された発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の要素または複数の要素、制限または複数の制限の非存在下で実施されてよい。したがって、例えば、本明細書での各事例の場合、「含むこと」、「本質的になること」、および「なること」の用語のいずれもが、他の２つの用語のいずれかと置き換えられてもよい。使用された用語および表現は、説明するための用語として使用され、制限するためのものではなく、また、示され、記述された特徴のどんな均等物またはこの一部をも除外する用語および表現として使用する意図はなく、様々な修正が本発明の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されてきたが、本明細書に開示された思想の修正および変更は、当業者に依存することができ、またこのような修正および変更は、申請された特許請求の範囲で定義された本発明の範囲内にあると考えられることを理解すべきである。
【０１５０】
さらに、本発明の特徴または態様が、Ｍａｒｋｕｓｈグループによって記載されている場合は、当業者はＭａｒｋｕｓｈグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位グループを使用して、発明がこれにより記載されていることも認識するであろう。例えば、Ｘが臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されるとの記載であれば、Ｘが臭素である特許請求の範囲、およびＸが臭素および塩素である特許請求の範囲が、充分に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】正常ラットおよびオキソン酸（以下、「ＯＡ」）投与ラットにおける血漿尿酸に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【図２】正常ラットおよびＯＡ投与ラットにおける収縮期血圧（テイルカフ法による）に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【図３】正常ラットおよびＯＡ投与ラットにおける平均動脈圧（麻酔下）に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【図４】正常ラットおよびＯＡ投与ラットにおける腎臓細動脈面積（以下、「ＡＡ」）に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【図５】正常ラットおよびＯＡ投与ラットにおける腎臓細動脈中膜の内膜比（以下、「Ｍ／Ｌ」）に対するフェブキソスタットの効果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、高血圧前症の治療を必要とする対象における高血圧前症の治療方法。
【請求項２】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、高血圧症の治療を必要とする対象における高血圧症の治療方法。
【請求項５】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、対象における血圧を低下させる方法。
【請求項８】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、対象における高血圧前症の血圧または血圧上昇を減少させる方法。
【請求項１３】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
対象が、１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧または１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法。
【請求項１９】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化２】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、高血圧前症の治療を必要とする対象における高血圧前症の治療方法。
【請求項２４】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化４】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、高血圧症の治療を必要とする対象における高血圧症の治療方法。
【請求項３４】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化５】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化６】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、対象の血圧を低下させる方法。
【請求項４４】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化７】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化８】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、対象の血圧上昇を減少させる方法。
【請求項５６】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５記載の方法。
【請求項６４】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６７】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化９】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化１０】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法。
【請求項６８】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７８】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１１】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、高血圧前症の治療を必要とする対象の高血圧前症の治療方法。
【請求項８０】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１２】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧症の治療方法。
【請求項８２】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１３】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、対象の血圧を低下させる方法。
【請求項８４】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１４】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、対象の血圧上昇を減少させる方法。
【請求項８８】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１５】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法。
【請求項９２】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩と共に投与することをさらに含む、請求項１、４、７、１２または１８に記載の方法。
【請求項９６】
対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩と共に投与することをさらに含む、請求項２３、３３、４３、５５または６７に記載の方法。
【請求項９７】
対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩と共に投与することをさらに含む、請求項７９、８１、８３、８７または９１に記載の方法。
【請求項１】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、高血圧前症の治療を必要とする対象における高血圧前症の治療方法。
【請求項２】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、高血圧症の治療を必要とする対象における高血圧症の治療方法。
【請求項５】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、対象における血圧を低下させる方法。
【請求項８】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、対象における高血圧前症の血圧または血圧上昇を減少させる方法。
【請求項１３】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
対象が、１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧または１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９５ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物はキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩である、高血圧前症または高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法。
【請求項１９】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、
２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、
１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、
８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、
３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール
およびこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化２】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、高血圧前症の治療を必要とする対象における高血圧前症の治療方法。
【請求項２４】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化４】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、高血圧症の治療を必要とする対象における高血圧症の治療方法。
【請求項３４】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化５】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化６】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、対象の血圧を低下させる方法。
【請求項４４】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化７】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化８】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、対象の血圧上昇を減少させる方法。
【請求項５６】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項５５記載の方法。
【請求項６４】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６７】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化９】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤ
【化１０】
であり、ＴはＡ、Ｂ、ＣまたはＤを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において、上記した芳香族環に結びつけており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換されていないもしくは置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルクロニドまたはＣＯＯ−スルファートであり；
Ｒ９は、置換されていないピリジル基または置換されたピリジル基であり；および
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基でありまたはピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、および各場合、Ｒ１０は上記した１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。）を含む、高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法。
【請求項６８】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７８】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１１】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、高血圧前症の治療を必要とする対象の高血圧前症の治療方法。
【請求項８０】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１２】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、高血圧症の治療を必要とする対象の高血圧症の治療方法。
【請求項８２】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１３】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、対象の血圧を低下させる方法。
【請求項８４】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１４】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、対象の血圧上昇を減少させる方法。
【請求項８８】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを低下させる、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物は、式
【化１５】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルまたはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってこれらが結合している炭素原子と共に４員から８員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’（式中、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり；Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。）からなる群から選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり；
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり；
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換された窒素であり；
Ｚは、酸素、窒素または置換された窒素であり；および
点線は、単結合、二重結合または２つの単結合のいずれかを示す。）を含む、高血圧症の病歴を有する対象の血圧を正常化する方法。
【請求項９２】
少なくとも１つの化合物の投与が、対象の収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧または収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを正常化する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
対象が、１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧、８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧または１２０ｍｍＨｇから１３９ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇから８９ｍｍＨｇの範囲の拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
対象が、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧、少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧、少なくとも１０６ｍｍＨｇの平均動脈圧または少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧の組み合わせを有する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩と共に投与することをさらに含む、請求項１、４、７、１２または１８に記載の方法。
【請求項９６】
対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩と共に投与することをさらに含む、請求項２３、３３、４３、５５または６７に記載の方法。
【請求項９７】
対象に少なくとも１つの抗高血圧化合物の治療的有効量を少なくとも１つの化合物またはこの医薬的に許容される塩と共に投与することをさらに含む、請求項７９、８１、８３、８７または９１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５０３０９４（Ｐ２００９−５０３０９４Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５１３４（Ｐ２００８−５２５１３４）
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３００２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１９１５３
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０２１３７７５４）タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３００２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１９１５３
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０２１３７７５４）タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド (10)
【Ｆターム（参考）】
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