（Ｒ）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造方法
【課題】（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの種々の製造方法を提供。
【解決手段】（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールを４−フルオロフェニルエチルアルキル化剤と反応させる方法、４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンをキラル還元剤と反応させる方法や、α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノール、酪酸エステルを選択的酵素加水分解する方法など。
【解決手段】（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールを４−フルオロフェニルエチルアルキル化剤と反応させる方法、４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンをキラル還元剤と反応させる方法や、α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノール、酪酸エステルを選択的酵素加水分解する方法など。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールである化合物。
【請求項２】
４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンである化合物。
【請求項３】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ)−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩である化合物。
【請求項４】
ほぼ１１０℃〜ほぼ１１５℃の融点範囲を特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ほぼ１７０℃〜ほぼ１７２℃の融点範囲を特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル)メチル］ピリジンである化合物。
【請求項７】
４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）ピリジンである化合物。
【請求項８】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル)メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンである化合物。
【請求項９】
ほぼ２５μmからほぼ２５０μmまでの粒径範囲を有する(Ｒ)−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールである化合物。
【請求項１０】
粒径範囲がほぼ３０μmからほぼ２４０μmまでである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
粒径範囲がほぼ３８μmからほぼ２２４μmまでである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物のほぼ３重量％〜ほぼ６０重量％が約４５μmより小さい粒径を有し、化合物のほぼ０.５重量％〜ほぼ６０重量％が約９０μmより大きい粒径を有し、そして化合物のほぼ２５重量％〜約８５重量％が約４５μmから約９０μmまでの粒径範囲を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物のほぼ５重量％〜ほぼ５５重量％が約４０μmより小さい粒径を有し、化合物のほぼ１重量％〜ほぼ５５重量％が約９５μmより大きい粒径を有し、そして化合物のほぼ３０重量％〜ほぼ８０重量％が約４０μmから約９５μmまでの粒径範囲を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物のほぼ８重量％〜ほぼ５３重量％が約３８μmより小さい粒径範囲を有し、化合物のほぼ３３重量％〜ほぼ７８重量％が約３８μmから約１０１μmまでの粒径範囲を有し、そして化合物のほぼ２重量％〜ほぼ５０重量％が約１０１μmから約２２４μmまでの粒径範囲を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールを構造：
【化１】
（式中、Ｘは、ハライドまたはメタンスルホネートである）
の適当な４−フルオロフェニルエチルアルキル化剤と反応させることより成る方法。
【請求項１６】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当なキラル還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項１７】
キラル還元剤が（＋）−β−クロロジイソピノカンフェニルボランである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェニルエチル）ピペリジンを適当なキラル還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項１９】
キラル還元剤が（＋）−β−クロロジイソピノカンフェニルボランである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｂ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；
ｃ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項２１】
α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を製造する方法であって、α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを適当な溶媒中で（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させることより成る方法。
【請求項２２】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を製造する方法であって、(Ｒ)−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離することより成る方法。
【請求項２３】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させることより成る方法。
【請求項２４】
適当な溶媒が２−ブタノンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
適当な溶媒がメタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
適当な溶媒が酢酸水溶液である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノール、酪酸エステルに選択的酵素加水分解を行って、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールと（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、酪酸エステルとの混合物を得ること；
ｂ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、酪酸エステルから分離すること；
より成る方法。
【請求項２８】
選択的酵素加水分解をカンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）のリパーゼを使用して実施する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、エチルＮ−（４−フルオロフェニルチオアセチル）−４−カルボキシルピペリジンを使用することより成る方法。
【請求項３０】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、１−（４−カルボエトキシピペリジン）−２−（４−フルオロフェニル）エタンを使用することより成る方法。
【請求項３１】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、Ｎ−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−カルボキシルピペリジンを使用することより成る方法。
【請求項３２】
ほぼ２５μmからほぼ２５０μmまでの粒径範囲を有する（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) １つの容器中で、結晶化させる（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのほぼ４％からほぼ２０％までを使用して、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの種晶を含む（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの飽和溶液を生成させること；
ｂ) もう１つの容器中で、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを、その中では（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが中温で高い溶解度を示して工程ａで形成された溶液中に存在する種晶と合わせたとき溶媒が過飽和溶液を生ずる溶媒に溶解させることによって、残りの（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの溶液を生成させること；
ｃ) 単離温度での溶解度を最小にすることによって受容できる収率を保持するために、適当なアンチソルベントの添加によって溶媒組成を調整しながら、工程ｂ）で形成された溶液を工程ａ）で形成された溶液に加えること；
ｄ) 溶液中の（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを種晶上で結晶化させること；
より成る方法。
【請求項３３】
工程ａ）の種晶を含む飽和溶液を、工程：
１) １つの容器中で、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのほぼ１％〜ほぼ６％を、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが比較的高い溶解度を示す溶媒に溶解させること；
２) 工程１）の溶液および適当なアンチソルベントを合わせて別の容器内に入れること；３) 別の容器中で、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのほぼ３％〜ほぼ１２％を、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが工程１）で使用したものよりも低い溶解度を示す溶媒に溶解させること；および
４) 工程３）の溶液を工程２）の溶液に加えること；
によって形成させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程１)の溶液および適当なアンチソルベントを、工程２)において両者を連続的に適当な容器に供給することによって合わせる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程１）の溶液および適当なアンチソルベントを定速度および一定の比率で連続的に適当な容器に供給する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程１）で使用する溶媒がメタノールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
工程２）で使用するアンチソルベントが水である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
工程３）で使用する溶媒がイソプロパノールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
工程ｂ）で使用する溶媒がイソプロパノール水溶液である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
工程ｃ）で使用するアンチソルベントが水である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを製造する方法であって、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに適当な触媒を使用して接触水素化を行うことより成る方法。
【請求項４２】
触媒が炭素上のロジウム触媒である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを製造する方法であって、４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルを適当なキラル還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項４４】
キラル還元剤が（＋）−β−クロロジイソピノカンフェニルボランである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
キラル還元剤がカリウム９−Ｏ−（１,２−イソプロピリジン−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノシル−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当なキラル酸と反応させて、（Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩と（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｂ) （Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩を（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩から分離すること；および
ｃ) （Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項４７】
キラル酸が（２Ｒ,３Ｒ）−（−）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
キラル酸が（２Ｒ,３Ｒ）−（−）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを製造する方法であって、４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）ピリジンを適当な還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項５０】
還元剤がロジウム／アルミナである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
還元剤がロジウム／炭素である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを製造する方法であって、４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項５３】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンを製造する方法であって、リチオ化したベラトロールを適当な非プロトン性溶媒の存在下において４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させることより成る方法。
【請求項５４】
非プロトン性溶媒がトルエンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
非プロトン性溶媒がトルエンとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
非プロトン性溶媒がトルエンとヘキサンとの混合物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを製造する方法であって、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させることより成る方法。
【請求項５８】
α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項５９】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させて、α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
ｂ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｃ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；および
ｄ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）
−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項６０】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させて、α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
ｃ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｄ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；および
ｅ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項６１】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに接触水素化を行って、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを得ること；
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
ｃ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させて、α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
ｄ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ
−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｅ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；および
ｆ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項６２】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) リチオ化したベラトロールを適当な非プロトン性溶媒の存在下において４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンを得ること；
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに接触水素化を行って、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを得ること；
ｃ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
ｄ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させて、α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
ｅ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｆ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；および
ｇ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項６３】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを製造する方法であって、工程：
ａ) リチオ化したベラトロールを適当な非プロトン性溶媒の存在下において４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンを得ること；
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに接触水素化を行って、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを得ること；および
ｃ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
より成る方法。
【請求項６４】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに接触水素化を行って、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを得ること；および
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
より成る方法。
【請求項６５】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；ラクトース一水和物；微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；およびステアリン酸マグネシウムより成る医薬組成物。
【請求項６６】
約３重量／重量％から約１５重量／重量％までの（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約５０重量／重量％から約９０重量／重量％までのラクトース一水和物；約３重量／重量％から約１５重量／重量％までの微結晶性セルロース；約２重量／重量％から約１０重量／重量％までのクロスカルメロースナトリウム；約０.１重量／重量％から約１重量／重量％までのコロイド状二酸化ケイ素；および約０.１重量／重量％から約２重量／重量％までのステアリン酸マグネシウムより成る請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
約４重量／重量％から約１１重量／重量％までの（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約７０重量／重量％から約８５重量／重量％までのラクトース一水和物；約５重量／重量％から約１１重量／重量％までの微結晶性セルロース；約３重量／重量％から約６重量／重量％までのクロスカルメロースナトリウム；約０.２重量／重量％から約０.５重量／重量％までのコロイド状二酸化ケイ素；および約０.４重量／重量％から約０.８重量／重量％までのステアリン酸マグネシウムより成る請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
約５重量／重量％（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約７９重量／重量％ラクトース一水和物；約１０重量／重量％微結晶性セルロース；約５重量／重量％クロスカルメロースナトリウム；約０.４重量／重量％コロイド状二酸化ケイ素；および約０.５重量／重量
％ステアリン酸マグネシウムより成る請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
約１０重量／重量％（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約７４重量／重量％ラクトース一水和物；約１０重量／重量％微結晶性セルロース；約５重量／重量％クロスカルメロースナトリウム；約０.４重量／重量％コロイド状二酸化ケイ素；および約０.５重量／重量％ステアリン酸マグネシウムより成る請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
約６重量／重量％（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約８３重量／重量％ラクトース一水和物；約６重量／重量％微結晶性セルロース；約３重量／重量％クロスカルメロースナトリウム；約０.２重量／重量％コロイド状二酸化ケイ素；および約０.７５重量／重量％ステアリン酸マグネシウムより成る請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
約７重量／重量％（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約８０重量／重量％ラクトース一水和物；約７重量／重量％微結晶性セルロース；約４重量／重量％クロスカルメロースナトリウム；約０.３重量／重量％コロイド状二酸化ケイ素；および約０.７５重量／重量％ステアリン酸マグネシウムより成る請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが約２５μm〜ほぼ２５０μmの粒径を有する、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ほぼ５０重量％以上の（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールがほぼ７５μm〜ほぼ２５０μmの粒径範囲を有し、そして５０重量％以上のラクトース一水和物がほぼ７５μm〜ほぼ２５０μmの粒径範囲を有する、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
固体単位投与形態が錠剤である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；ラクトース一水和物；微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；およびステアリン酸マグネシウムより成る錠剤を製造する方法であって、工程：
１) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールおよびラクトースを適当な配合機に加えてブレンドすることによって（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールおよび全ラクトースの一部より成るプレブレンドを製造すること；
２) 残りのラクトースのほぼ半分を別の適当な配合機に加え、この配合機にクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、およびプレブレンド混合物を加え、続いて残りのラクトースを加えてブレンドすること；
３) 上記配合機にステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を加え、ブレンドして、最終的なブレンドを形成させること；および
４) 最終的なブレンドを圧縮して錠剤にすること；
より成る方法。
【請求項７６】
工程１）で使用する全ラクトースの一部が組成物で使用する全ラクトースの約１５重量／重量％から約４０重量／重量％までである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
工程１）で使用する全ラクトースの一部が組成物で使用する全ラクトースの約２０重量／重量％から約３０重量／重量％までである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；ラクトース一水和物；微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；およびステアリン酸マグネシウムより成る錠剤を製造する方法であって、工程：
１) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を適当な配合機に加えてブレンドすることによって（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素より成るプレブレンドを製造すること；
２) 上記プレブレンドを篩を通してスクリーニングして別の配合機に入れてブレンドすること；
３) スクリーニングしたプレブレンドを含む配合機にステアリン酸マグネシウムをスクリーニングして入れてブレンドすること；および
４）最終的なブレンドを圧縮して錠剤にすること；
より成る方法。
【請求項７９】
精神分裂病、不安、異型アンギナ、拒食症、レイノー現象、間欠性跛行、冠状または末梢血管痙攣、線維筋痛、不整脈、血栓疾患を治療する方法であって、治療上有効量の、ほぼ７５μm〜ほぼ２５０μmの粒径範囲を有する（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールをそれの必要な患者に投与することより成る方法。
【請求項８０】
神経弛緩剤治療に関連する錐体外路症状を制御する方法であって、治療上有効量の、ほぼ７５μm〜ほぼ２５０μmの粒径範囲を有する(Ｒ)−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールをそれの必要な患者に投与することより成る方法。
【請求項１】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールである化合物。
【請求項２】
４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンである化合物。
【請求項３】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ)−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩である化合物。
【請求項４】
ほぼ１１０℃〜ほぼ１１５℃の融点範囲を特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ほぼ１７０℃〜ほぼ１７２℃の融点範囲を特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル)メチル］ピリジンである化合物。
【請求項７】
４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）ピリジンである化合物。
【請求項８】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル)メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンである化合物。
【請求項９】
ほぼ２５μmからほぼ２５０μmまでの粒径範囲を有する(Ｒ)−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールである化合物。
【請求項１０】
粒径範囲がほぼ３０μmからほぼ２４０μmまでである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
粒径範囲がほぼ３８μmからほぼ２２４μmまでである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物のほぼ３重量％〜ほぼ６０重量％が約４５μmより小さい粒径を有し、化合物のほぼ０.５重量％〜ほぼ６０重量％が約９０μmより大きい粒径を有し、そして化合物のほぼ２５重量％〜約８５重量％が約４５μmから約９０μmまでの粒径範囲を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物のほぼ５重量％〜ほぼ５５重量％が約４０μmより小さい粒径を有し、化合物のほぼ１重量％〜ほぼ５５重量％が約９５μmより大きい粒径を有し、そして化合物のほぼ３０重量％〜ほぼ８０重量％が約４０μmから約９５μmまでの粒径範囲を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物のほぼ８重量％〜ほぼ５３重量％が約３８μmより小さい粒径範囲を有し、化合物のほぼ３３重量％〜ほぼ７８重量％が約３８μmから約１０１μmまでの粒径範囲を有し、そして化合物のほぼ２重量％〜ほぼ５０重量％が約１０１μmから約２２４μmまでの粒径範囲を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールを構造：
【化１】
（式中、Ｘは、ハライドまたはメタンスルホネートである）
の適当な４−フルオロフェニルエチルアルキル化剤と反応させることより成る方法。
【請求項１６】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当なキラル還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項１７】
キラル還元剤が（＋）−β−クロロジイソピノカンフェニルボランである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェニルエチル）ピペリジンを適当なキラル還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項１９】
キラル還元剤が（＋）−β−クロロジイソピノカンフェニルボランである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｂ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；
ｃ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項２１】
α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を製造する方法であって、α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを適当な溶媒中で（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させることより成る方法。
【請求項２２】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を製造する方法であって、(Ｒ)−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離することより成る方法。
【請求項２３】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させることより成る方法。
【請求項２４】
適当な溶媒が２−ブタノンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
適当な溶媒がメタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
適当な溶媒が酢酸水溶液である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノール、酪酸エステルに選択的酵素加水分解を行って、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールと（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、酪酸エステルとの混合物を得ること；
ｂ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、酪酸エステルから分離すること；
より成る方法。
【請求項２８】
選択的酵素加水分解をカンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）のリパーゼを使用して実施する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、エチルＮ−（４−フルオロフェニルチオアセチル）−４−カルボキシルピペリジンを使用することより成る方法。
【請求項３０】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、１−（４−カルボエトキシピペリジン）−２−（４−フルオロフェニル）エタンを使用することより成る方法。
【請求項３１】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、Ｎ−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−カルボキシルピペリジンを使用することより成る方法。
【請求項３２】
ほぼ２５μmからほぼ２５０μmまでの粒径範囲を有する（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) １つの容器中で、結晶化させる（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのほぼ４％からほぼ２０％までを使用して、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの種晶を含む（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの飽和溶液を生成させること；
ｂ) もう１つの容器中で、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを、その中では（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが中温で高い溶解度を示して工程ａで形成された溶液中に存在する種晶と合わせたとき溶媒が過飽和溶液を生ずる溶媒に溶解させることによって、残りの（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの溶液を生成させること；
ｃ) 単離温度での溶解度を最小にすることによって受容できる収率を保持するために、適当なアンチソルベントの添加によって溶媒組成を調整しながら、工程ｂ）で形成された溶液を工程ａ）で形成された溶液に加えること；
ｄ) 溶液中の（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを種晶上で結晶化させること；
より成る方法。
【請求項３３】
工程ａ）の種晶を含む飽和溶液を、工程：
１) １つの容器中で、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのほぼ１％〜ほぼ６％を、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが比較的高い溶解度を示す溶媒に溶解させること；
２) 工程１）の溶液および適当なアンチソルベントを合わせて別の容器内に入れること；３) 別の容器中で、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールのほぼ３％〜ほぼ１２％を、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが工程１）で使用したものよりも低い溶解度を示す溶媒に溶解させること；および
４) 工程３）の溶液を工程２）の溶液に加えること；
によって形成させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程１)の溶液および適当なアンチソルベントを、工程２)において両者を連続的に適当な容器に供給することによって合わせる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程１）の溶液および適当なアンチソルベントを定速度および一定の比率で連続的に適当な容器に供給する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程１）で使用する溶媒がメタノールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
工程２）で使用するアンチソルベントが水である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
工程３）で使用する溶媒がイソプロパノールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
工程ｂ）で使用する溶媒がイソプロパノール水溶液である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
工程ｃ）で使用するアンチソルベントが水である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを製造する方法であって、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに適当な触媒を使用して接触水素化を行うことより成る方法。
【請求項４２】
触媒が炭素上のロジウム触媒である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを製造する方法であって、４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルを適当なキラル還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項４４】
キラル還元剤が（＋）−β−クロロジイソピノカンフェニルボランである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
キラル還元剤がカリウム９−Ｏ−（１,２−イソプロピリジン−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノシル−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当なキラル酸と反応させて、（Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩と（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｂ) （Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩を（Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩から分離すること；および
ｃ) （Ｒ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジン、キラル酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項４７】
キラル酸が（２Ｒ,３Ｒ）−（−）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
キラル酸が（２Ｒ,３Ｒ）−（−）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを製造する方法であって、４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）ピリジンを適当な還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項５０】
還元剤がロジウム／アルミナである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
還元剤がロジウム／炭素である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを製造する方法であって、４−［１−オキソ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項５３】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンを製造する方法であって、リチオ化したベラトロールを適当な非プロトン性溶媒の存在下において４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させることより成る方法。
【請求項５４】
非プロトン性溶媒がトルエンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
非プロトン性溶媒がトルエンとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
非プロトン性溶媒がトルエンとヘキサンとの混合物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを製造する方法であって、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させることより成る方法。
【請求項５８】
α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させることより成る方法。
【請求項５９】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させて、α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
ｂ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｃ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；および
ｄ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）
−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項６０】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させて、α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
ｃ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｄ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；および
ｅ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項６１】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに接触水素化を行って、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを得ること；
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
ｃ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させて、α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
ｄ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ
−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｅ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；および
ｆ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項６２】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを製造する方法であって、工程：
ａ) リチオ化したベラトロールを適当な非プロトン性溶媒の存在下において４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンを得ること；
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに接触水素化を行って、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを得ること；
ｃ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
ｄ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを適当な溶媒の存在下において適当な還元剤と反応させて、α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
ｅ) α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジンメタノールを（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩と（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩とのラセミ混合物を得ること；
ｆ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を選択結晶化によって（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩から分離すること；および
ｇ) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、（２Ｓ,３Ｓ）−（＋）−ジ−（ｐ−アニソイル）酒石酸塩を適当な塩基と反応させて、（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを得ること；
より成る方法。
【請求項６３】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを製造する方法であって、工程：
ａ) リチオ化したベラトロールを適当な非プロトン性溶媒の存在下において４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンを得ること；
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに接触水素化を行って、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを得ること；および
ｃ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
より成る方法。
【請求項６４】
４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを製造する方法であって、工程：
ａ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピリジンに接触水素化を行って、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを得ること；および
ｂ) ４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］ピペリジンを適当な塩基および適当な溶媒の存在下において適当な４−フルオロフェニルアセチル化試薬と反応させて、４−［１−ヒドロキシ−１−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−２−（４−フルオロフェン−１−オキソ−エチル）ピペリジンを得ること；
より成る方法。
【請求項６５】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；ラクトース一水和物；微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；およびステアリン酸マグネシウムより成る医薬組成物。
【請求項６６】
約３重量／重量％から約１５重量／重量％までの（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約５０重量／重量％から約９０重量／重量％までのラクトース一水和物；約３重量／重量％から約１５重量／重量％までの微結晶性セルロース；約２重量／重量％から約１０重量／重量％までのクロスカルメロースナトリウム；約０.１重量／重量％から約１重量／重量％までのコロイド状二酸化ケイ素；および約０.１重量／重量％から約２重量／重量％までのステアリン酸マグネシウムより成る請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
約４重量／重量％から約１１重量／重量％までの（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約７０重量／重量％から約８５重量／重量％までのラクトース一水和物；約５重量／重量％から約１１重量／重量％までの微結晶性セルロース；約３重量／重量％から約６重量／重量％までのクロスカルメロースナトリウム；約０.２重量／重量％から約０.５重量／重量％までのコロイド状二酸化ケイ素；および約０.４重量／重量％から約０.８重量／重量％までのステアリン酸マグネシウムより成る請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
約５重量／重量％（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約７９重量／重量％ラクトース一水和物；約１０重量／重量％微結晶性セルロース；約５重量／重量％クロスカルメロースナトリウム；約０.４重量／重量％コロイド状二酸化ケイ素；および約０.５重量／重量
％ステアリン酸マグネシウムより成る請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
約１０重量／重量％（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約７４重量／重量％ラクトース一水和物；約１０重量／重量％微結晶性セルロース；約５重量／重量％クロスカルメロースナトリウム；約０.４重量／重量％コロイド状二酸化ケイ素；および約０.５重量／重量％ステアリン酸マグネシウムより成る請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
約６重量／重量％（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約８３重量／重量％ラクトース一水和物；約６重量／重量％微結晶性セルロース；約３重量／重量％クロスカルメロースナトリウム；約０.２重量／重量％コロイド状二酸化ケイ素；および約０.７５重量／重量％ステアリン酸マグネシウムより成る請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
約７重量／重量％（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；約８０重量／重量％ラクトース一水和物；約７重量／重量％微結晶性セルロース；約４重量／重量％クロスカルメロースナトリウム；約０.３重量／重量％コロイド状二酸化ケイ素；および約０.７５重量／重量％ステアリン酸マグネシウムより成る請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが約２５μm〜ほぼ２５０μmの粒径を有する、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ほぼ５０重量％以上の（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールがほぼ７５μm〜ほぼ２５０μmの粒径範囲を有し、そして５０重量％以上のラクトース一水和物がほぼ７５μm〜ほぼ２５０μmの粒径範囲を有する、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
固体単位投与形態が錠剤である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；ラクトース一水和物；微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；およびステアリン酸マグネシウムより成る錠剤を製造する方法であって、工程：
１) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールおよびラクトースを適当な配合機に加えてブレンドすることによって（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールおよび全ラクトースの一部より成るプレブレンドを製造すること；
２) 残りのラクトースのほぼ半分を別の適当な配合機に加え、この配合機にクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、およびプレブレンド混合物を加え、続いて残りのラクトースを加えてブレンドすること；
３) 上記配合機にステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を加え、ブレンドして、最終的なブレンドを形成させること；および
４) 最終的なブレンドを圧縮して錠剤にすること；
より成る方法。
【請求項７６】
工程１）で使用する全ラクトースの一部が組成物で使用する全ラクトースの約１５重量／重量％から約４０重量／重量％までである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
工程１）で使用する全ラクトースの一部が組成物で使用する全ラクトースの約２０重量／重量％から約３０重量／重量％までである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；ラクトース一水和物；微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；およびステアリン酸マグネシウムより成る錠剤を製造する方法であって、工程：
１) （Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を適当な配合機に加えてブレンドすることによって（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素より成るプレブレンドを製造すること；
２) 上記プレブレンドを篩を通してスクリーニングして別の配合機に入れてブレンドすること；
３) スクリーニングしたプレブレンドを含む配合機にステアリン酸マグネシウムをスクリーニングして入れてブレンドすること；および
４）最終的なブレンドを圧縮して錠剤にすること；
より成る方法。
【請求項７９】
精神分裂病、不安、異型アンギナ、拒食症、レイノー現象、間欠性跛行、冠状または末梢血管痙攣、線維筋痛、不整脈、血栓疾患を治療する方法であって、治療上有効量の、ほぼ７５μm〜ほぼ２５０μmの粒径範囲を有する（Ｒ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールをそれの必要な患者に投与することより成る方法。
【請求項８０】
神経弛緩剤治療に関連する錐体外路症状を制御する方法であって、治療上有効量の、ほぼ７５μm〜ほぼ２５０μmの粒径範囲を有する(Ｒ)−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールをそれの必要な患者に投与することより成る方法。
【公開番号】特開２０１０−１４３９２５（Ｐ２０１０−１４３９２５Ａ）
【公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２９６８０９（Ｐ２００９−２９６８０９）
【出願日】平成２１年１２月２８日（２００９．１２．２８）
【分割の表示】特願２０００−５３５６２６（Ｐ２０００−５３５６２６）の分割
【原出願日】平成１１年３月１１日（１９９９．３．１１）
【出願人】（３０９０２４０６６）アベンティス・ホールディングス・インコーポレイテッド (2)
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２８日（２００９．１２．２８）
【分割の表示】特願２０００−５３５６２６（Ｐ２０００−５３５６２６）の分割
【原出願日】平成１１年３月１１日（１９９９．３．１１）
【出願人】（３０９０２４０６６）アベンティス・ホールディングス・インコーポレイテッド (2)
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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