本発明は、置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体化合物、該化合物を含有する薬学的および／または化粧品組成物、ならびに治療薬および化粧品におけるその適用に関する。本発明はまた、前記誘導体を調製するための方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体、該化合物を含んでなる薬学的および／または化粧品組成物、ならびに治療薬および／または化粧品、特にヒトおよび動物の健康の分野におけるその適用に関する。本発明はまた、前記誘導体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に従う化合物は、脂質および／またはグルコース代謝（高脂血症、糖尿病、肥満など）の調節障害に関連する病状を改善するための有利な治療ツールを提示し、特に、循環器系疾患（特に、冠動脈性心疾患、脳虚血および末梢動脈疾患）、異脂肪血症、Ｘ症候群に伴う病状、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、ニキビなど）、喘息、酸化ストレスに連結する障害、老化、一般に、例えば、特に、化粧品分野における皮膚老化（しわの出現など）の影響の防止または処置において使用することができる。本発明に従う化合物は、神経保護に関する予防活性を発揮し、また、循環器系疾患の主な合併症の１つである脳虚血事象の急性期における活性な神経保護を提供することが可能である。
【０００３】
いくつかの循環器系の危険因子に対して同時に作用することによって、本発明化合物は、全体的な循環器系の危険性の低下を可能にする。
【０００４】
冠動脈性心疾患、脳虚血および末梢動脈疾患は、（非特許文献１）に従えば、最も一般的な循環器系疾患である。
【０００５】
循環器系疾患は、現在、大部分の先進国およびいくつかの発展途上国における成人の死亡原因の上位の１つである。循環器系疾患のうち、脳血管疾患は、死亡率の原因の第３位であり、成人における身体的障害の原因の第１位である。これらの疾患の防止および／または処置のための有効なストラテジーの必要性は、世界的な急務となってきている。
【０００６】
異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症）、糖尿病および高血圧は、明確に確立された循環器系の危険因子（非特許文献１）のいくつかである。酸化に対するリポタンパク質の不十分な保護は、同定された危険因子であることも明らかである。
【０００７】
疫学研究により、これらの異なる因子間の相乗効果が明らかにされている。いくつかの因子が同時に存在すると、循環器系の危険性の劇的な増加がもたらされる。従って、循環器系疾患のグローバルリスクについて説明することが適切である。
【０００８】
従って、これらの異なる危険因子に対して同時に作用し、従って、循環器系疾患の危険性を減少するが、また、独立した様式で、それぞれの調節不全およびその結果（異脂肪血症、糖尿病、高血圧、脳虚血、Ｘ症候群に伴う病状、肥満など）を処置することができる製品が真に求められる。
【０００９】
本発明者らは、驚くべき様式で、本発明に従う化合物がＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）活性化因子であり、従ってそれらは有利な治療ツールを提示することを明らかにした。
【００１０】
実際、ＰＰＡＲが脂質およびグルコース代謝に関連することは周知である。例えば、フィブラート系薬剤のようなＰＰＡＲ活性化因子は、ＰＰＡＲαの活性化を介して血清コレステロールおよびトリグリセリド濃度を調節する（非特許文献２）。フィブラート療法は、肝臓における脂肪酸酸化の増加をもたらす。これらの化合物はまた、トリグリセリドの合成および発現のレベルを減少する（非特許文献３）。ＰＰＡＲα活性化因子もまた、高血糖およびインスリンレベルを補正することができる。フィブラート系薬剤はまた、食物摂取およびレプチン遺伝子発現とは独立した機構を介して脂肪組織塊を減少する（非特許文献４）。
【００１１】
ＰＰＡＲγアゴニストの治療重要性については、２型糖尿病において広範に研究されている（非特許文献５）。ＰＰＡＲγアゴニストは標的組織におけるインスリン感受性を回復させ、動物モデルおよびヒト２型糖尿病の両方において、血漿グルコース、脂質およびインスリンレベルを低下することが示されている（非特許文献６）。
【００１２】
リガンドによるＰＰＡＲ活性化もまた、炎症、血管新生、細胞増殖および分化、アポトーシスならびにｉＮＯＳ、ＭＭＰａｓｅおよびＴＩＭＰの活性化のようなプロセスに酸化する遺伝子の発現を調節する役割を果たす。ケラチノサイトにおけるＰＰＡＲαの活性は、それらの増殖の停止をもたらし、細胞分化に関与する遺伝子の発現を促進する（非特許文献７）。
【００１３】
ＰＰＡＲ活性化は、最も強力な抗原提示細胞である樹状細胞の分化、成熟、移動および免疫原性を干渉することも示されている（（非特許文献８）；（非特許文献９）；（非特許文献１０））。
【００１４】
ＰＰＡＲはＮＦ−ｋＢまたは転写活性化因子（ＳＴＡＴ）およびＡＰ−１のような他の転写因子に関与する転写機構においてネガティブな干渉を示すため、それらは抗炎症特性を有する（非特許文献１１）。前記抗炎症および抗増殖特性により、ＰＰＡＲは血管閉塞症（動脈硬化など）、脳虚血、高血圧、血管新生に関連する疾患（糖尿病性網膜症など）、炎症性疾患（ボーエン病、乾癬など）、喘息および新生物疾患（発癌（ｃａｒｄｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）など）のような疾患の処置の治療標的を対象としている。
【００１５】
さらに、本発明に従う化合物は、抗酸化物質であるという利点を有する。
【００１６】
事実、フリーラジカルは、循環器系疾患（動脈硬化など）、脳虚血、遺伝および代謝障害（糖尿病など）を含む広範な病状、しかしまた感染性および変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病など）、眼異常、老化、アレルギー、癌の発症および進行においても役割を果たす（非特許文献１２）。
【００１７】
活性酸素種（ＲＯＳ）は、正常な細胞が機能している間に産生される。ＲＯＳは、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ）、スーパーオキシドアニオン（Ｏ_２⁻）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）および一酸化窒素（ＮＯ）を含んでなる。前記種は極めて不安定であり、それらの高い化学反応性のため、脂質過酸化、所定の酵素の酸化およびその変性をもたらすタンパク質の極めて広範な酸化を誘導することによる細胞の生物学的機能への危険性を構成する。
【００１８】
ＲＯＳは、酵素成分（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ（ｇｌｕｔｈａｔｉｏｎｅ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ））ならびに非酵素成分、主に、カロテノイド、ビタミンＣおよびビタミンＥを含んでなる抗酸化系を介してプロセスされる（非特許文献１３）。
【００１９】
さらに、多くのインビトロおよびインビボ研究が、酸化型ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）の動脈硬化への潜在的な参加について記載している。緩徐に発達するアテローム性動脈硬化斑は、繊維性皮膜によって囲まれたコレステロールリッチなコアを有する。斑の破裂は、繊維性皮膜の領域における慢性炎症の変更から生じるとますます考えられている。サイトカインのような炎症メディエーターは、繊維性皮膜内のいくつかの生物学的プロセスに影響を及ぼし、破裂に対するその耐性を低下させる。
【００２０】
インターロイキン１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αおよびＣＤ−４０リガンドと称されるＴＮＦαの表面相同物）を含むアテローム斑における炎症性サイトカインは、マクロファージおよび平滑筋細胞による細胞外マトリクスを弱めることができる酵素の産生をもたらす。繊維性皮膜の破裂は閉塞性血栓から生じ得る。
【００２１】
本発明化合物はまた、それらの薬理学的および特にそれらの抗炎症特性による脳虚血の処置および／または防止のための有利な治療ツールである。
【００２２】
脳虚血の初期の事象は最初の数時間で生じ、ニューロン脱分極および細胞浮腫をもたらすグルタミン酸の大量放出にある。細胞へのカルシウム流入は、フリーラジカルの放出およびニューロン膜の変性を促進する酵素の誘導をもたらすミトコンドリア損傷を誘導する。カルシウム流入およびフリーラジカル産生は、順に、ＮＦ−κＢのような所定の転写因子を活性化する。前記活性化は、内皮接着タンパク質の誘導、虚血病巣の多核好中球浸潤、小膠細胞活性化、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼＩＩ型またはシクロオキシゲナーゼＩＩ型のような酵素の誘導のような炎症プロセスを誘導する。これらの炎症プロセスは、細胞に対して毒性であるＮＯまたはプロスタノイドの放出をもたらす。全体として、これらのプロセスは、不可逆的病変を誘導するアポトーシスの現象を生じる（非特許文献１４）。
【００２３】
予防的な神経保護の概念は、虚血忍容性を実証する動物モデルの実験データに基づく。脳虚血忍容性の異なる機構が同定されている：サイトカイン、炎症経路、フリーラジカル、ＮＯ、ＡＴＰ依存性カリウムチャンネル、アデノシン。従って、本発明化合物は、神経保護的役割を果たす利点を有する。
【００２４】
最後に、本発明に従う化合物は、炎症性障害の処置、特に、喘息の処置において特に興味深い。事実、アレルギー性障害、特に、喘息の流行は、先進国において着実に上昇しており、公衆の健康の大きな関心事となっている。原因の機構にかかわらず、アレルギー性障害の共通の特徴は、抗原提示樹状細胞によって開始される炎症反応である。本発明者らは、本発明化合物が前記樹状細胞の分化および成熟を干渉し、その二次リンパ器官への移動を阻害することを示した。また、本発明化合物は、ナイーブ（ｎａｉｖｅ）なＣＤ４＋ Ｔ細胞の増殖のより弱い誘導物質であることが示されている。
【００２５】
従って、本発明に従う化合物は、免疫応答の開始を干渉し、従って、喘息の処置のための有利なツールを提示する。
【００２６】
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ「Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ」２００３年
【非特許文献２】ハートン，Ｄ（Ｈｏｕｒｔｏｎ，Ｄ）、Ｐ．デレリベ（Ｐ．Ｄｅｌｅｒｉｖｅ）ら（２００１年）、「Ｏｘｉｄｉｚｅｄ ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ−ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ３５４（Ｐｔ１）：２２５−３２頁
【非特許文献３】スタエルス，Ｂ．（Ｓｔａｅｌｓ，Ｂ．）およびＪ．アウウェルクス（Ｊ．Ａｕｗｅｒｘ）（１９９８年）、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏ Ａ−Ｉ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｆｉｂｒａｔｅｓ．」Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１３７補遺：Ｓ１９−２３頁
【非特許文献４】グエレ−ミロ，Ｍ（Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，Ｍ）、Ｐ．ゲルボイス（Ｐ．Ｇｅｒｖｏｉｓ）ら（２０００年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ．」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２７５（２２）：１６６３８−４２頁
【非特許文献５】シュピーゲルマンＢＭ．（Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ ＢＭ．）（１９９８年）「ＰＰＡＲｇａｍｍａ ｉｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ： ｌｅｓｓ ｐａｉｎ， ａｎｙ ｇａｉｎ？」Ｃｅｌｌ、９３（２）：１５３−５頁
【非特許文献６】ラムＶＪ．（Ｒａｍ ＶＪ．）（２００３年）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ， ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｐｒｏｇ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ６０：９３−１３２頁
【非特許文献７】コムベス，ＬＧ（Ｋｏｍｕｖｅｓ，ＬＧ）、Ｋ．ハンレイ（Ｋ．Ｈａｎｌｅｙ）ら（２０００年）、「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲａｌｐｈａ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ．」Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ１１５（３）：３５３−６０頁
【非特許文献８】ゴセット，Ｐ（Ｇｏｓｓｅｔ，Ｐ）、チャーボニアーＡＳ（Ｃｈａｒｂｏｎｎｉｅｒ ＡＳ）、デレリベＰ（Ｄｅｌｅｒｉｖｅ Ｐ）、フォンタイネＪ（Ｆｏｎｔａｉｎｅ Ｊ）、スタエルスＢ（Ｓｔａｅｌｓ Ｂ）、ペステルＪ（Ｐｅｓｔｅｌ Ｊ）、トンネルＡＢ（Ｔｏｎｎｅｌ ＡＢ）、トロテインＦ（Ｔｒｏｔｔｅｉｎ Ｆ）、（２００１年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ」Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ１０：２８５７−６５頁
【非特許文献９】ネンシオニＡ（Ｎｅｎｃｉｏｎｉ Ａ）、グルネバッハＦ（Ｇｒｕｎｅｂａｃｈ Ｆ）、ゾビーウラスキーＡ（Ｚｏｂｙｗｌａｓｋｉ Ａ）、デンズリンガーＣ（Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ Ｃ）、ブルガーＷ（Ｂｒｕｇｇｅｒ Ｗ）、ブロサルトＰ（Ｂｒｏｓｓａｒｔ Ｐ）、（２００２年）「Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ」Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ１６９（３）：１２２８−３５頁
【非特許文献１０】アンゲリＶ（Ａｎｇｅｌｉ Ｖ）、ハマンドＨ（Ｈａｍｍａｄ Ｈ）、スタエルスＢ（Ｓｔａｅｌｓ Ｂ）、カプロンＭ（Ｃａｐｒｏｎ Ｍ）、ランブレヒトＢＮ（Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ ＢＮ）、トロテインＦ（Ｔｒｏｔｔｅｉｎ Ｆ）、（２００３年）「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ：ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ」Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０（１０）：５２９５−３０１頁
【非特許文献１１】デスベルゲン，Ｂ．（Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ，Ｂ．）およびＷ．ホーリ（Ｗ．Ｗａｈｌｉ）（１９９９年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｕｃｌｅａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．」Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ２０（５）：６４９−８８頁
【非特許文献１２】メイツ，ＪＭ（Ｍａｔｅｓ，ＪＭ）、Ｃ．ペレズ−ゴメス（Ｃ．Ｐｅｒｅｚ−Ｇｏｍｅｚ）ら（１９９９年）、「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ．」Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ３２（８）：５９５−６０３頁
【非特許文献１３】ギルグン−シェルキ，Ｙ（Ｇｉｌｇｕｎ−Ｓｈｅｒｋｉ，Ｙ）、メラメドＥ．（Ｍｅｌａｍｅｄ Ｅ．）ら（２００１年）、「Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｄｕｃｅｄ−ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｔｈａｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｅ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ．」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４０（８）：９５９−７５頁
【非特許文献１４】ダーナグル，Ｕ．（Ｄｉｒｎａｇｌ，Ｕ．）、Ｃ．イアデコラ（Ｃ．Ｉａｄｅｃｏｌａ）ら（１９９９年）、「Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ：ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｖｉｅｗ．」Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２２（９）：３９１−７頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、新規の置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体、該化合物を含んでなる薬学的および／または化粧品組成物、特にヒトおよび動物の健康の分野におけるその治療薬および／または化粧品の使用に関する。本発明はまた、前記誘導体の調製の方法に関する。
【００２８】
本発明者らは、驚くべき様式で、本発明に従う化合物がＰＰＡＲアゴニスト活性および抗酸化特性を示すことを示した。従って、本発明化合物は、特に、炎症：サイトカイン産生およびフリーラジカル産生において活性化される少なくとも２つのシグナル伝達経路を干渉することができる。相乗的に作用することによって、本発明化合物は、循環器系疾患、Ｘ症候群に伴う病状、異脂肪血症、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、ニキビなど）、喘息、酸化ストレスに連結する障害、老化一般、例えば、化粧品分野における皮膚老化（しわの出現など）の処置のための有利な治療および／または化粧手段を提示する。
【００２９】
さらに、本発明に従う化合物は、神経保護に関する予防活性を発揮し、また、脳虚血の急性期における活性な神経保護を提供することが可能である。
【００３０】
最終的に、本発明に従う化合物は、脂質および／またはグルコース代謝（高脂血症、糖尿病、肥満など）の調節不全に関連するいくつかの循環器系の危険因子の防止および／または処置のための有利な治療ツールを提示する。それらはグローバルリスクの減少を可能にする。
【００３１】
従って、本発明は改善された式および十分な治療効力を有する新規の置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体を提供することが指向される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
これらおよび他の目的は、特に、以下の一般式（Ｉ）によって表される置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体を対象物として有する本発明によって達成される：
【化１】

式中：
Ｘ_７は以下の式：Ｇ_７−Ｒ_７（式中、Ｇ_７は酸素またはイオウ原子であり、Ｒ_７はグループ１由来の置換基もしくはグループ２由来の置換基によって置換される以下に規定されるようなアルキル鎖であり、場合により、Ｒ_７はアリール基によっても置換され得、
グループ１由来の置換基は式：−ＣＯＯＲ_ａを有するカルボキシ基、式：−ＣＯＮＲ_ｂＲ_ｃを有するカルバモイル基またはテトラゾリル基よりなる群において選択され、
グループ２由来の置換基は、スルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）および式：−ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｃを有するスルホンアミド基よりなる群において選択され、
ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは同じであるかあるいは異なり、水素原子または置換されているかもしくは置換されていないアルキル基を表す）に対応する基を表し、
Ｘ_ｉ基（ここで、ｉ＝１、２、３、４もしくは５）は同じであるかもしくは異なり、ハロゲン原子またはチオニトロソ基を表すかあるいはそれぞれ式（Ｇ_ｉ−Ｒ_ｉ）_ｎ−Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（式中：
・ｎは値０または１を有し得、
・Ｇ_ｉおよびＧ’_ｉは同じであるかもしくは異なり、単結合、酸素原子またはイオウ原子を表し、
・Ｒ_ｉおよびＲ’_ｉは同じであるかもしくは異なり、アルキル、アルケニル、アリール基または複素環を表し、
・Ｒ’_ｉはまた水素原子を表し得る）に対応し、
Ｘ_ｉ基（ここで、ｉ＝６もしくはｉ＝８）は同じであるかもしくは異なり、ハロゲン原子を表すかまたは式Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（Ｇ’_ｉおよびＲ’_ｉは上記のように規定される）に対応し、Ｘ_６およびＸ_８は同時に水素原子を表さず、
Ｘｉ（ここで、ｉ＝１、２、３、４、５、６もしくは８）は１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの芳香環に直接結合する複素環を表すことができず、
但し、式中、同時に：
・基Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４もしくはＸ_５のうち１つは水酸基であり、
・Ｇ_７は酸素原子であり、
・そして基Ｘ_６もしくはＸ_８のうち１つは水素原子あるいはハロゲンあるいはヒドロキシルまたはアルキルオキシ基である、
式（Ｉ）によって表される化合物は例外であり、
但し、式中、同時に：
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_４基は同時に水素原子を表し、
・Ｘ_６およびＸ_８基はＧ’_ｉＲ’_ｉを表し、
・Ｘ_５基はチオニトロソ基またはＧ’_ｉＲ’_Ｉ基を表し、
・Ｘ_３基はハロゲンまたはＧ’_ｉＲ’_ｉ基を表し、
式中、Ｇ’_ｉは酸素原子、イオウ原子または単結合を表し、Ｒ’_ｉは飽和、直鎖、分岐または環式アルキル基（ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない）あるいは水素原子を表す、
式（Ｉ）によって表される化合物は例外である。
【００３３】
特定の実施形態に従えば、式（Ｉ）によって表される化合物は上記において規定される通りであり、以下を同時に満たす式（Ｉ）によって表される化合物を含まない。
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_４基は同時に水素原子を表し、
・そして、基Ｘ_３またはＸ_５のうちの１つは、水素原子もしくはハロゲンもしくはアルキル基もしくはアルキルオキシ基もしくはアルキルチオ基もしくはヒドロキシル基もしくはチオール基もしくはチオニトロソ基を表す。
【００３４】
好適な様式では、本発明の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_１およびＸ_５は水素原子である）を有する化合物に対応する一般式（Ｉａ）によって表される化合物に関する。
【００３５】
好適な様式では、本発明の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_２およびＸ_４はアルキル基であり、より有利には、Ｘ_１およびＸ_５は水素原子である）を有する化合物に対応する一般式（Ｉｂ）によって表される化合物に関する。
【００３６】
本発明の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_１、Ｘ_３およびＸ_４はアルキル基である）を有する化合物に対応する一般式（Ｉｃ）によって表される化合物に関する。
【００３７】
本発明の別の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５は水素原子である）を有する化合物に対応する一般式（Ｉｄ）によって表される化合物に関する。
【００３８】
本発明の別の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基である）を有する化合物に対応する一般式（ＩＩ）によって表される化合物に関する。
【００３９】
さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）によって表される化合物は、式中Ｘ_１およびＸ_５が水素原子であり、有利には、式中、Ｘ_２およびＸ_４がアルキル基である化合物である。
【００４０】
本発明の別の特定の目的は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基である）によって表される化合物に関する。
【００４１】
本発明の別の特定の目的は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基であり、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５は水素原子である）によって表される化合物に関する。
【００４２】
本発明の特定の態様に従えば、式（Ｉ）によって表される化合物は上記で規定される通りであり、ここで、Ｘ_３はハロゲン原子またはチオニトロソ基を表すかあるいは先に規定されるような式（Ｇ_ｉ−Ｒ_ｉ）_ｎ−Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（式中、Ｇ’_ｉは酸素原子もしくはイオウ原子を表す）に対応する。
【００４３】
本発明はまた、本発明化合物の光学的および幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物ならびに混合物を含む。
【００４４】
本発明はまた、被験体への投与後、本発明化合物および／または本発明化合物の代謝物に変換され、本発明化合物に類似の治療活性を示す本発明化合物のプロドラッグを包含する。
【００４５】
好適な様式では、ＧｉまたはＧ’ｉのうちの少なくとも１つはイオウ原子を表し、ここで、ｉは値１、２、３、４、５、６、７もしくは８の１つである。
【００４６】
本発明の範囲において、上記で規定されるような本発明に従う誘導体は、シスまたはトランス配座を適応することができる。
【００４７】
本発明に従えば、用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシルのようなより詳細には１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素官能基（直鎖、分岐または環式、ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない）を示す。１もしくは２個の炭素原子を含有するかまたは２〜７個の炭素原子を含有する基が特に好適である。メチルおよびエチル基はかなり特に好適である。
【００４８】
本発明に従えば、用語「アルケニル」は、より詳細には１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する不飽和炭化水素官能基（直鎖、分岐または環式、ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない）を示す。
【００４９】
本発明に従えば、用語「アルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、チオール、アルキルオキシ、アルキルチオ、オキシムもしくはチオニトロソ基によって置換されたまたは特に置換されていない芳香族炭化水素基を示す。フェニル基はかなり特に好適である。
【００５０】
本発明に従えば、用語「複素環」は、窒素、イオウおよび酸素のような１つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでなる環式基（飽和または不飽和または芳香族）を示す。それらは、上記で規定したような少なくとも１つのアルキル基で有利に置換することができる。ジチオラン、ピリジン、フラン、チオフェンまたはモルホリンのような複素環が特に好ましい。本発明に関して、複素環のピペリジンおよびピペラジンは、上記で規定されるような少なくとも１つのアルキル基で有利に置換される。
【００５１】
チオニトロソという用語は、イオウ原子を介して芳香族環に結合したニトロソ基を指す。
【００５２】
アルキルオキシという用語は、酸素原子によって環に結合したアルキル鎖を示す。アルキル鎖については先に規定されている。
【００５３】
アルキルチオという用語は、イオウ原子によって芳香族環に結合したアルキル鎖（チオエーテル結合）を指す。アルキル鎖については先に規定されている。
【００５４】
ハロゲンという用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を表す。
【００５５】
本発明の特定の実施形態に従って、以下に、それらの対応する式で好適な化合物を示す：
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２】

１−（４−メルカプト−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３】

１−（４−シクロヘキシルエチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４】

１−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化５】

１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化６】

１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化７】

１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化８】

１−（４−フェニルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化９】

１−（４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化１０】

１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化１１】

１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化１２】

１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン：
【化１３】

１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン：
【化１４】

１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化１５】

１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化１６】

１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン：
【化１７】

１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン：
【化１８】

１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化１９】

１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２０】

１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２１】

１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２２】

１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２３】

１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２４】

１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２５】

１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２６】

１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２７】

１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２８】

１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化２９】

１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３０】

１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３１】

１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３２】

１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３３】

１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３４】

１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３５】

１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３６】

１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３７】

１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３８】

１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化３９】

１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４０】

１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４１】

１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４２】

１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４３】

１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４４】

１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４５】

１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４６】

１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４７】

１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４８】

１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４９】

１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化５０】

１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩：
【化５１】

１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化５２】

１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化５３】

１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化５４】

１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化５５】

１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
【化５６】

【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）によって表される化合物を調製するための方法を対象物として有する。
【００５７】
前記調製の方法は、多くの利点を有する。産業規模で行うことは簡単であり、式（Ｉ）によって表される高収率の化合物が提供される。
【００５８】
本発明に従う方法は、塩基媒体または酸性媒体において、式（Ａ）によって表される少なくとも１つの化合物と式（Ｂ）によって表される少なくとも１つの化合物とを接触させることを含んでなり、式（Ａ）および（Ｂ）は以下の通りである：
【化５７】

式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７およびＸ_８は上記で規定された通りであり、Ｘ_７はまたヒドロキシルまたはチオール基を表し得る。酸性または塩基性媒体において前記反応を行うための条件は、当業者の到達内であり、広範な変動が可能である。
【００５９】
前記２つの化合物は、化学量論的に比例して、有利に接触される。接触は、室温（約１８℃〜２５℃の間）で、大気圧において有利に行われる。
【００６０】
塩基性媒体では、反応は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属またはナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートなどの強塩基の存在下で好適に行われる。
【００６１】
酸性媒体では、反応は、塩酸などの強酸の存在下で好適に行われる。
【００６２】
反応スキームは、以下の通りに示すことができる。
【化５８】

【００６３】
塩基性媒体における合成は、以下の様式で行うことができる：
１モル等量のケトン（化合物（Ａ））および１モル等量のアルデヒド（化合物（Ｂ））を、２０モル等量の水酸化ナトリウムのハイドロアルコール溶液に溶解する。混合物を、約１８時間、室温（１８℃〜２５℃の間）で撹拌する。次いで、媒体を、詳細には塩酸で（詳細には、約２のｐＨに）酸性にする。
【００６４】
反応媒体のエバポレーション後、沈殿または固相／液相抽出によって、予想される置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンを得ることができる。次いで、それは、シリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製することができる。
【００６５】
酸性性媒体における合成は、以下の様式で行うことができる：
１モル等量のケトン（化合物（Ａ））および１モル等量のアルデヒド（化合物（Ｂ））を、塩酸ガスで飽和したエタノール溶液に溶解する。混合物を室温で約６時間撹拌し、特に、減圧エバポレーションによって、溶媒を除去する。置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンを、特に、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。
【００６６】
式（Ｉ）によって表される化合物を調製するための方法は、以下で中間体化合物と称される化合物の調製を可能にする。本発明はまた、所定の出発物質および得られる中間体化合物を対象物として有し、本発明において提供される。
【００６７】
前記中間体化合物は、以下よりなる群においてより好適に選択される：
・１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−フェノキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン。
【００６８】
本発明はまた、医薬品として、上記のような一般式（Ｉ）によって表される化合物を対象物として有する。
【００６９】
本発明の別の目的は、薬学的に許容可能な担体中において、可能であれば別の治療および／または化粧品活性薬剤との組み合わせで、上記で規定されるような一般式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物を含んでなる薬学的および／または化粧品組成物に関する。
【００７０】
有利な様式において、それは、循環器系疾患、異脂肪血症、Ｘ症候群に伴う病状、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、ニキビなど）、喘息、酸化ストレスに連結する障害、老化一般、および例えば、特に、化粧品分野における皮膚老化（しわの出現など）の処置のための薬学的および／または化粧品組成物である。
【００７１】
さらに、本発明に従う薬学的および／または化粧品組成物は、神経保護に関する予防活性を発揮し、また、脳虚血の急性期における活性な神経保護を提供することができる。有利なことに、それは、グローバルリスクの低下を確実にすることによる脂質および／またはグルコース代謝の調節不全に関連するいくつかの循環器系の危険因子（高脂血症、糖尿病、肥満など）の出現の防止および／または処置のための薬学的および／または化粧品組成物である。
【００７２】
本発明はまた、ヒトもしくは動物身体の処置または予防の方法を実施するための薬学的および／または化粧品組成物を調製するための式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明はまた、被験体、特にヒトに、上記で規定されるような有効用量の化合物または薬学的組成物を投与することを含んでなる、脂質および／またはグルコース代謝に関する病状を処置するための方法に関する。
【００７４】
本発明に従う薬学的組成物は、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤またはビヒクルを有利に含んでなる。例として、薬学的使用に適合可能であり、当業者に公知である食塩、生理学的、等張、緩衝化溶液などが挙げられる。組成物は、分散剤、溶解剤、安定剤、保存剤などよりなる群において選択される１つもしくはそれ以上の薬剤またはビヒクルを含有することができる。処方（液体および／または注射用および／または固体）において使用することができる薬剤あるいはビヒクルは、特に、メチルセルロース、ハイドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）などである。組成物は、おそらく、持続性および／または徐放性放出を確実にする薬学的形態またはデバイスによって、注射用懸濁液、ゲル、オイル、錠剤、坐剤、散剤、カプセル、ソフトカプセルなどとして処方することができる。このタイプの処方のために、セルロース、炭酸塩またはデンプンのような薬剤が有利に使用される。
【００７５】
本発明に従う化合物または組成物は、異なる方法および異なる剤形で投与することができる。例えば、それらは、経口または例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、動脈内経路などによるような全身経路によって、投与することができる。注射のために、化合物は、例えば、シリンジを介するかまたは輸注によって注射することができる液体懸濁液として一般に処方することができる。注入速度および／または注入用量は、患者、病状、投与方法などに従って、当業者によって適応することができることが理解される。典型的に、化合物は、投与あたり１μｇ〜２ｇ、好ましくは、投与あたり０．１ｍｇ〜１ｇの範囲の用量で投与される。投与は、場合により、連日行われるかまたは１日数回反復され得る。さらに、本発明に従う組成物は、他の有効成分または薬剤をさらに含んでなることができる。
【００７６】
本発明の他の態様および利点は、例示の目的のためであって、限定的方法によるものではない以下の実施例において理解されよう。
【実施例】
【００７７】
実施例１：本発明に従う化合物の合成
本発明に従う化合物は、以下に概略する一般的方法に従って調製した。
【００７８】
本発明の一般的合成方法の説明：
１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：
一般的方法１：
酸性媒体における１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：
ケトン（１ｅｑ）およびアルデヒド（１ｅｑ）を、塩酸ガスで飽和したエタノール溶液に溶解した。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧エバポレーションによって除去した。１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンを、シリカゲル上でのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。
【００７９】
一般的方法２：
水酸化ナトリウムの存在下における１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：
ケトン（１ｅｑ）およびアルデヒド（１ｅｑ）を、水酸化ナトリウム（２０ｅｑ）のハイドロアルコール溶液に溶解した。混合物を室温で１８時間、撹拌した。媒体は、塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。
【００８０】
反応媒体のエバポレーション後、沈殿または固相／液相抽出によって、１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンを得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。
【００８１】
一般的方法３：
ナトリウムエチラートの存在下における置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：
ナトリウム（１ｅｑ）を無水エタノールに溶解した。ケトン（１ｅｑ）およびアルデヒド（１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間、撹拌し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｅｑ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間、保った。６Ｎ塩酸水溶液を添加することによって、反応媒体を酸性にした。溶媒を、減圧エバポレーションによって除去した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。
【００８２】
フェノールまたはチオフェノールのＯ−アルキル化：
一般的方法４：
フェノール（１ｅｑ）またはチオフェノール（１ｅｑ）をアセトニトリルに溶解し、ハロゲン化誘導体（１〜１０ｅｑ）および炭酸カリウム（５ｅｑ）を添加した。反応媒体を、還流下、約１０時間、激しく撹拌した。ろ過によって塩を除去し、溶媒および過剰の試薬を減圧エバポレーションによって除去し、予想される生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【００８３】
一般的方法５：
アルコール（１ｅｑ）、フェノール（１ｅｑ）およびトリフェニルホスフィンをジクロロメタンに溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１ｅｑ）を添加し、混合物を１２時間、室温で撹拌した。
【００８４】
反応媒体を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧エバポレートした。エバポレーション残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解：
一般的方法６：
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｅｑ）を添加し、混合物を室温で１２時間、撹拌した。得られる生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。
【００８６】
本発明化合物を合成するために使用される出発物質の合成：
出発物質１：
４’−（ブロモメチルオキシ）アセトフェノン
【化５９】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、４’−ヒドロキシアセトフェノンおよびジブロモエタンから合成した。
【００８７】
それを、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【００８８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ）、６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）
【００８９】
出発物質２：
４’−（ペンチルチオエチルオキシ）アセトフェノン
【化６０】

【００９０】
出発物質１（１ｅｑ）およびペンタンチオール（ｐｅｎｔｈａｎｅｔｈｉｏｌ）（１ｅｑ）をトリエチルアミン（２ｅｑ）の存在下でメタノールに溶解した。反応媒体を１８時間、再還流し、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。オイルを酢酸エチル中に採取し、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。４’−（ペンチルチオエチルオキシ）アセトフェノンを、シリカゲル上での精製後に得た（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【００９１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８５（ｍ，３Ｈ）、１．２４−１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【００９２】
出発物質３：
３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
【化６１】

この化合物は、一般的方法４に従い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドおよびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【００９３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【００９４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）
【００９５】
出発物質４：
４’−ヒドロキシ−３’，５’−アセトフェノン
【化６２】

２，６−ジメチルフェノール（１ｅｑ）を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化アルミニウム（３ｅｑ）および臭化アセチル（２ｅｑ）を添加した。混合物を、３時間、室温で撹拌し、次いで、氷上に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を中性まで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。得られた中間体エステルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｅｑ）中に採取した。混合物を４８時間、室温で撹拌し、次いで、希塩酸で酸性にした。沈殿物を、洗浄水が中性のｐＨに達するまで、水で洗浄した。
【００９６】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）
【００９７】
出発物質５：
４’−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）アセトフェノン
【化６３】

この化合物は、先に記載の一般的方法５に従い、４’−ヒドロキシアセトフェノンおよび（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンタノールから合成した。
【００９８】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１００】
出発物質６：
酢酸（Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−２−（４−ホルミル−１，６−ジメチルフェニルオキシ）エチル
【化６４】

この化合物は、一般的方法５に従い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドおよび酢酸２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルから合成した。
【０１０１】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０１０２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ，７Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）
【０１０３】
出発物質７：
４’−（シクロヘキシルエチル）アセトフェノン
【化６５】

この化合物は、先に記載の一般的方法５に従い、４’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−シクロヘキシルエタノールから合成した。
【０１０４】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９０−１．８０（ｍ，１３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）
【０１０６】
出発物質８：
２，６−ジメチルチオアニソール
【化６６】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、２，６’−ジメチルチオフェノールおよびヨウ化メチルから合成した。
【０１０７】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，６Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）
【０１０９】
出発物質９：
３’，５’−ジメチル−４’−メチルチオアセトフェノン
【化６７】

出発物質８（１ｅｑ）を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化アルミニウム（２．５ｅｑ）および臭化アセチル（２ｅｑ）を添加した。混合物を、７２時間、室温で撹拌し、次いで、氷上に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を中性まで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。
【０１１０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０１１１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，６Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）
【０１１２】
出発物質１０：
４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン
【化６８】

【０１１３】
この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、出発物質４およびヨウ化メチルから合成した。
【０１１４】
ろ過による炭酸カリウムの除去および減圧エバポレーションによる溶液の除去後に得られる粗生成物を、対応する中間体化合物の合成に使用した。
【０１１５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）
【０１１６】
出発物質１１：
４’−シクロヘキシルエチル−３’，５’−ジメチルアセトフェノン
【化６９】

この化合物は、先に記載の一般的方法５に従い、出発物質４および２−シクロヘキシルエタノールから合成した。
【０１１７】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９２−１．８０（ｍ，１３Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）
【０１１９】
出発物質１２：
４’−（ブロモメチルオキシ）−３’，５’−ジメチルアセトフェノン
【化７０】

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、出発物質４およびジブロモエタンから合成した。
【０１２０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ ：２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）
【０１２２】
出発物質１３：
４’−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）アセトフェノン
【化７１】

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、出発物質１およびシクロヘキサンチオールから合成した。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．０８（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）、７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）
【０１２４】
出発物質１４：
４’−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）アセトフェノン
【化７２】

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、出発物質１２およびシクロヘキサンチオールから合成した。
【０１２５】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２６−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）
【０１２７】
出発物質１５：
４’−メトキシ−３’−メチルアセトフェノン
【化７３】

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、４’−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンおよびヨウ化メチルから合成した。
【０１２８】
ろ過による炭酸カリウムの除去および減圧エバポレーションによる溶液の除去後に得られる粗生成物を、対応する中間体化合物の合成に使用した。
【０１２９】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、 ２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）
【０１３０】
出発物質１６：
１，３−ジメチル−２−ヘキシルチオベンゼン
【化７４】

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、２，６−ジメチルチオフェノールおよび臭化ヘキシルから合成した。
【０１３１】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン）。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、１．２７−１．５８（ｍ，８Ｈ）、２．５７（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）
【０１３３】
出発物質１７：
３’，５’−ジメチル−４’−ヘキシルチオアセトフェノン
【化７５】

出発物質１６（１ｅｑ）を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化アルミニウム（１ｅｑ）および臭化アセチル（１ｅｑ）を添加した。混合物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、氷上に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を中性まで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。
【０１３４】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン）。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ）、１．２２−１．５３（ｍ，８Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）
【０１３６】
出発物質１８：
３’，５’−ジメチル−４’−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）アセトフェノン
【化７６】

出発物質１２（１ｅｑ）およびモルホリン（０．７ｅｑ）をアセトンに溶解し、炭酸カリウム（１ｅｑ）を添加した。混合物を７２時間、再還流した。炭酸カリウムをろ過により除去し、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。残渣オイルを１Ｎ塩酸水溶液中に採取し、酢酸エチルで洗浄した。水相を、炭酸カリウムの添加により塩基性（ｐＨ９）にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションによって除去した。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ）、２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ）、３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ）３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）
【０１３８】
出発物質１９：
３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化７７】

２，６−ジフルオロフェノール（１ｅｑ）およびヘキサメチレンテトラアミン（２ｅｑ）を水／酢酸混合物（１０：９０）に溶解した。反応混合物を１８時間、再還流し、次いで、室温に冷却した。
【０１３９】
反応混合物をジクロロメタンを抽出し、有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：７．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，Ｊ＝２．８２Ｈｚ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）
【０１４１】
出発物質２０：
４’−メトキシ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン
【化７８】

４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゼゾニトリル（１ｅｑ）を、ＴＨＦ水溶液に溶解した。塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１６時間、室温で、次いで、さらに塩化メチルマグネシウム（１ｅｑ）添加した後、還流下で１時間、撹拌した。
【０１４２】
反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を重炭酸カリウム水溶液で中和し、次いで、水で中和し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を、減圧エバポレーションによって除去した。
【０１４３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０１４４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、 ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）
【０１４５】
本発明化合物を合成するために使用される中間体化合物の合成：
中間体化合物１：
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化７９】

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質２および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドから合成した。
【０１４６】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９１（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）
【０１４８】
中間体化合物２：
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８０】

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質５および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドから合成した。
【０１４９】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０１５０】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）
【０１５１】
中間体化合物３：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８１】

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、４’−メチルチオアセトフェノンおよび３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１５２】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）
【０１５４】
中間体化合物４：
１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８２】

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質７および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１５５】
生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、予め０℃に冷却したタノールで洗浄し、減圧乾燥した。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９０−１．８０（ｍ，１３Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）
【０１５７】
中間体化合物５：
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８３】

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質９および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１５８】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０１５９】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．６４（ｓ，６Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）
【０１６０】
中間体化合物６：
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８４】

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質１０および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１６１】
生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、予め０℃に冷却したタノールで洗浄し、減圧乾燥した。
【０１６２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．３５ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、 ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）
【０１６３】
中間体化合物７：
１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８５】

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質１１および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１６４】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０１６５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９４−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．８２（ｍ，７Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）
【０１６６】
中間体化合物８：
１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８６】

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質１３および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１６７】
生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、予め０℃に冷却したタノールで洗浄した。
【０１６８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２３−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）
【０１６９】
中間体化合物９：
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８７】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、２’，４’，５’−トリメチルアセトフェノンおよび３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１７０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。
【０１７１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２７（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ）
【０１７２】
中間体化合物１０：
１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８８】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質１４および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１７３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．３２（ｍ，５Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
【０１７５】
中間体化合物１１：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化８９】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、４’−メチルチオアセトフェノンおよび３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１７６】
生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、減圧乾燥した。
【０１７７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ）
【０１７８】
中間体化合物１２：
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９０】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、ペンタメチルアセトフェノンおよび３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１７９】
生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、エタノールにおける再結晶によって精製した。
【０１８０】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．０９（ｓ，６Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）
【０１８１】
中間体化合物１３：１−（４−フェノキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９１】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、４’−フェノキシアセトフェノンおよび３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１８２】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３０（ｓ，６Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３６Ｈｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）
【０１８４】
中間体化合物１４：
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９２】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、４’−メトキシ−３’−フルオロアセトフェノンおよび’３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１８５】
生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、次いで、ヘプタンで洗浄した。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３０（ｓ，６Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ）、７．７９−７．８７（ｍ，２Ｈ）
【０１８７】
中間体化合物１５：１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質１５および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【化９３】

生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、次いで、ヘプタンで洗浄した。
【０１８８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３０（ｓ，９Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）
【０１８９】
中間体化合物１６：
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９４】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質１７および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１９０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０１９１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、１．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ）
【０１９２】
中間体化合物１７：
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９５】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、２’，５’−ジメトキシアセトフェノンおよび’３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１９３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。
【０１９４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２７（ｓ，６Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，Ｊ＝３．２７Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２７Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）
【０１９５】
中間体化合物１８：
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９６】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、４’−ブロモアセトフェノンおよび出発物質１９から合成した。
【０１９６】
エタノールを減圧エバポレーションにより除去し、固体を無水エタノールで洗浄した。
【０１９７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：５．９７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３６Ｈｚ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）
【０１９８】
中間体化合物１９：
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９７】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質２０および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１９９】
エタノールを減圧エバポレーションにより除去し、固体を無水エタノールで洗浄した。
【０２００】
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：２．２２（ｓ，６Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ）
【０２０１】
本発明化合物の合成：
本発明化合物１：
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９８】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２０２】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２０３】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、１．３７−１．６９（ｍ，２１Ｈ）２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）
【０２０４】
本発明化合物２：
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化９９】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１から合成した。
【０２０５】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン−メタノール：９８：２）。
【０２０６】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８４−０．８９（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ）、４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．５７（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、１２．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４８３．２（ｍ−１）
ＭＰ℃＝８５．２−８９．８
【０２０７】
本発明化合物３：
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン
【化１００】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質３および出発物質４から合成した。
【０２０８】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎ）／メタノール：９５：５）。
【０２０９】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）
【０２１０】
本発明化合物４：
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン
【化１０１】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３から合成した。
【０２１１】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール：９８：２）。
【０２１２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、７．３３（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３８１．３（ｍ−１）
ＭＰ℃＝１９９．３−１９９．８
【０２１３】
本発明化合物５：
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１０２】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物２およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２１４】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｍ，１３Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）
【０２１６】
本発明化合物６：
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１０３】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物５から合成した。
【０２１７】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール：９８：２）。
【０２１８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５６（ｍ，１０Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８０Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８０Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：５２９．１（Ｍ＋１）
ＭＰ℃：１８２．７−１８６．６℃
【０２１９】
本発明化合物７：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン
【化１０４】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物３およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２２０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出（ｅｅｌｕｔｉｏｎ）：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２２１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）
【０２２２】
本発明化合物８：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン
【化１０５】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物７から合成した。
【０２２３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール：９８：２）。
【０２２４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２９（ｓ，２Ｈ）、１２．９３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：５１３．２（ｍ−１）
【０２２５】
本発明化合物１０：
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１０６】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物４およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２２６】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／シクロヘキサン：７：３）。
【０２２７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ： ０．９０−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ｍ，１６Ｈ）、１．７３（ｍ，７Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）
【０２２８】
本発明化合物１１：
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１０７】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１０から合成した。
【０２２９】
精製は、ジクロロメタン／ヘプタンの混合物における沈殿により行った。
【０２３０】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ： ０．９０−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．５６（ｍ，７Ｈ）、 １．７０（ｍ，７Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４６５．３（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１３４．８−１３５．３
【０２３１】
本発明化合物１２：
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１０８】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物５およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２３２】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０２３３】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｓ，６Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）
【０２３４】
本発明化合物１３：
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１０９】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１２から合成した。
【０２３５】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０２３６】
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，６Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３７Ｈｚ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３７Ｈｚ）、７．８９（ｓ，２Ｈ）、１２．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４１２．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１７７．０−１７９．０
【０２３７】
本発明化合物１４：
１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１０】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、化合物３および臭化プロピルから合成した。炭酸カリウムの除去および減圧エバポレーションによる溶液の除去後に得られる粗生成物を、化合物１５の合成に使用した。
【０２３８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３２Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３２Ｈｚ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）
【０２３９】
本発明化合物１５：
１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１１】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１４から合成した。
【０２４０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９５：５）。
【０２４１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４２４．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１８８．５−１８９．７
【０２４２】
本発明化合物１６：
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１２】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物６およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２４３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０２４４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
【０２４５】
本発明化合物１７：
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１３】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１６から合成した。
【０２４６】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０２４７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５７（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、 ３．７９（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３９６．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６６．６−１６８．８
【０２４８】
本発明化合物１８：
１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１４】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、化合物３および臭化ヘキシルから合成した。炭酸カリウムの除去および減圧エバポレーションによる溶液の除去後に得られる粗生成物を、化合物１９の合成に使用した。
【０２４９】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｍ，１１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
【０２５０】
本発明化合物１９：
１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１５】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１８から合成した。
【０２５１】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９５：５）。
【０２５２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４６６．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１７１．０−１７２．０
【０２５３】
本発明化合物２０：
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１６】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物７およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２５４】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
【０２５５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９４−１．５３（ｍ，２８Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
【０２５６】
本発明化合物２１：
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１７】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２０から合成した。
【０２５７】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０２５８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９７−１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．６３−１．８２（ｍ，７Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４９２．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６６．４−１６７．７
【０２５９】
本発明化合物２２：
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１８】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物８およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２６０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。
【０２６１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ）
【０２６２】
本発明化合物２３：
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１１９】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２２から合成した。
【０２６３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２７−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．７６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）
ＭＳ（Ｍａｌｄｉ−Ｔｏｆ）：４９６．６７（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１１２．３−１１４
【０２６５】
本発明化合物２４：
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２０】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物９およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２６６】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０２６７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４０−１．６５（ｍ，１５Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，１５．７０Ｈｚ）
【０２６８】
本発明化合物２５：
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２１】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２４から合成した。
【０２６９】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｒｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）／メタノール９８：２）。
【０２７０】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５５（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．２７−２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）： ３８１．２（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６８．７−１７３．３
【０２７１】
本発明化合物２６：
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２２】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１０およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２７２】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２７−２．０４（ｍ，１０Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
【０２７４】
本発明化合物２７：
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２３】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２６から合成した。
【０２７５】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０２７６】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２６−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．６２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：５２４．７８（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１５６．０−１５８．０
【０２７７】
本発明化合物２８：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２４】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１１およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２７８】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）
【０２８０】
本発明化合物２９：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２５】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２８から合成した。
【０２８１】
それは、ジクロロメタン／ヘプタンの７０：３０混合物における沈殿により精製した。
【０２８２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ）、８．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３７５．１（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１４２．２−１４４．６
【０２８３】
本発明化合物３０：
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２６】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１２およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２８４】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０２８５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）
【０２８６】
本発明化合物３１：
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２７】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３０から合成した。
【０２８７】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０２８８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４０９．１（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１９２．８−１９４．２
【０２８９】
本発明化合物３２：
１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２８】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１３およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２９０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。
【０２９１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）
【０２９２】
本発明化合物３３：
１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２９】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３２から合成した。
【０２９３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０２９４】
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）、７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４３０．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１５４．０−１５６．０
【０２９５】
本発明化合物３４：
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３０】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１４およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０２９６】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０２９７】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ）
【０２９８】
本発明化合物３５：
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３１】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３４から合成した。
【０２９９】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３００】
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、７．５７（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．，９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３８７．１（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６７．０−１６９．０
【０３０１】
本発明化合物３６：
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３２】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１５およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０３０２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｓ，９Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ）
【０３０３】
本発明化合物３７：
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３３】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３６から合成した。
【０３０４】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）、続いて、アセトニトリルにおける再結晶により行った。
【０３０５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７１Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，８．５５）、１２．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３８３．２（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１５７．０−１５９．０
【０３０６】
本発明化合物３８：
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３４】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１６およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０３０７】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０３０８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、１．２５−１．６２（ｍ，８Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
【０３０９】
本発明化合物３９：
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３５】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３８から合成した。
【０３１０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３１１】
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：０．８４（ｍ，３Ｈ）、１．２２−１．４０（ｍ，８Ｈ）、２．０８（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．５８（ｓ，６Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、７．５７（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３５Ｈｚ）、７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３５Ｈｚ）、７．８９（ｓ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４８３．２（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１３０．０−１３２．０
【０３１２】
本発明化合物４０：
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３６】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１７およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０３１３】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。
【０３１４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）
【０３１５】
本発明化合物４１：
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３７】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物４０から合成した。
【０３１６】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３１７】
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．３８（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １３．５Ｈｚ）、７．４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３９８．３（ｍ−１）
ＭＰ℃：油状生成物
【０３１８】
本発明化合物４２：
１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩
【化１３８】

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質１８および３から合成した。減圧エバポレーションによるエタノールの除去後、ジエチルエーテル中の残渣オイルの粉砕後に化合物４２を得た。
【０３１９】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ）、４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ）、４．３０−４．４５（ｍ，６Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、１３．３９（ｓ，１Ｈ，Ｎ．ＨＣｌ，交換／Ｄ２Ｏ）
【０３２０】
本発明化合物４３：
１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１３９】

化合物４２をエタノールに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。混合物を、１８時間、室温で撹拌し、次いで、水中に注いだ。水相を酢酸エチルで洗浄し、酢酸の添加により中和し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相において形成される沈殿を排液し、無水エタノールにおいて再結晶した。
【０３２１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）．
【０３２２】
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：４９６（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６７−１６９
【０３２３】
本発明化合物４４：
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１４０】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１８およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０３２４】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０３２５】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）
【０３２６】
本発明化合物４５：
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１４１】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物４４から合成した。
【０３２７】
精製は、ジイソプロピルエーテルにおける再結晶により行った。
【０３２８】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．６５（ｓ，６Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４２５（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１４２
【０３２９】
本発明化合物４６：
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１４２】

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１９およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０３３０】
精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０３３１】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２７Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）
【０３３２】
本発明化合物４７：
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１４３】

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物４６から合成した。減圧エバポレーションによって溶媒を除去した後、純粋な状態の化合物４７が得られた。
【０３３３】
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．４０（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、１２．８０（ｓ，１Ｈ）．
【０３３４】
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４３７．３（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１８２．５
【０３３５】
実施例２：本発明化合物の抗酸化特性の評価
銅によるＬＤＬ酸化に対する保護
試験した本発明化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
【０３３６】
ＬＤＬ酸化は、重要な変更であり、動脈硬化の確立および発達において顕著な役割を果たしている（ジャーゲンス（Ｊｕｒｇｅｎｓ）、ホッフ（Ｈｏｆｆ）ら、１９８７年）。以下のプロトコルにより、化合物の抗酸化特性を実証することが可能である。他で示さない限り、試薬はＳｉｇｍａ（Ｓｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ、仏国）由来であった。
【０３３７】
ＬＤＬは、レベアウ（Ｌｅｂｅａｕ）ら（レベアウ（Ｌｅｂｅａｕ）、ファーマン（Ｆｕｒｍａｎ）ら、２０００年）により記載された方法に従って調製した。
【０３３８】
試験化合物の溶液を、重炭酸緩衝液（ｐＨ９）中１０^−２Ｍ濃度で調製し、ＰＢＳで希釈して、０．１〜１００μＭの範囲の最終濃度を得た。
酸化の前に、透析によって、ＬＤＬ調整物からＥＤＴＡを取り出した。次いで、１００μｌの１６．６μＭＣｕＳＯ_４溶液を１６０μＬのＬＤＬ（１２５μｇタンパク質／ｍｌ）および２０μｌの試験化合物溶液に添加することによって、３０℃で酸化を生じさせた。ジエン（観察対象の種）の形成に続いて、銅の存在または非存在下で化合物で処置したサンプルにおける２３２ｎｍでの光学密度を測定した。２３２ｎｍでの光学密度は、サーモスタット付分光光度計（Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ ３８０）において１０分間ごとに８時間測定した。分析は３回繰り返して実施した。化合物が、コントロールサンプルと比較して、より長い遅滞期を誘導し、酸化の速度および形成されるジエンの量を減少する場合、化合物は抗酸化活性を有するとみなした。本発明者らは、本発明化合物が少なくとも１つの上記の抗酸化特性を有すること実証するが、これは、本発明化合物が本質的な抗酸化活性を有することを示している。
【０３３９】
典型的な結果を図１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａ、４ａ、４ｂ、４ｃ、５ａ、５ｂ、５ｃ、６ａ、６ｂ、６ｃ、７ａ、７ｂ、７ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃに示し、本発明に従う化合物の抗酸化特性を例示する。
【０３４０】
実施例３：細胞培養物に対する本発明化合物の抗酸化特性の測定：
培養プロトコル：
ニューロン、神経芽細胞腫（ヒト）およびＰＣ１２細胞（ラット）は、このタイプの研究のために使用される細胞系統であった。ＰＣ１２細胞はラット褐色細胞種から調製されたものであり、グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）およびティシェラー（Ｔｉｓｃｈｌｅｒ）（グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）およびティシェラー、１９７６年）によって特徴付けられている。これらの細胞は、ニューロンの分化、シグナル伝達およびニューロン死の研究において一般に使用される。ＰＣ１２細胞を、１０％ウマ血清および５％ウシ胎児血清を補充した完全ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、先に記載（ファリネリ（Ｆａｒｉｎｅｌｌｉ）、パーク（Ｐａｒｋ）ら、１９９６年）の通りに増殖させた。
【０３４１】
内皮および平滑筋細胞の（初代）培養物も使用した。細胞は、Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ ＧｍＢＨ、ハイデルベルグ）から入手し、供給者の指示に従って培養した。
【０３４２】
細胞を、５〜３００μＭの範囲の異なる用量の化合物で、２４時間、処置した。次いで、細胞を回収し、標的遺伝子の発現の増加を定量ＰＣＲによって評価した。
【０３４３】
ｍＲＮＡ測定：
ｍＲＮＡを、本発明化合物で処置したかまたは処置しなかった培養細胞から抽出した。抽出は、供給者による指示通りに、Ａｂｓｏｌｕｔｅｌｙ ＲＮＡ ＲＴ−ＰＣＲミニプレップキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、仏国）の試薬により行った。次いで、ｍＲＮＡを分光光度計によってアッセイし、Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｏｃｈｅ、仏国）上にＬｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ Ｆａｓｔ Ｓｔａｒｔ ＤＮＡ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｙｂｒ Ｇｒｅｅｎ Ｉキット（Ｒｏｃｈｅ）を伴う定量ＲＴ−ＰＣＲによって、定量した。抗酸化酵素、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）をコードする遺伝子に特異的なプライマー対をプローブとして使用した。β−アクチンおよびシクロフィリン遺伝子に特異的なプライマー対を、コントロールプローブとして使用した。
【０３４４】
細胞を本発明化合物で処置する場合、定量ＲＴ−ＰＣＲによって測定される抗酸化酵素遺伝子のｍＲＮＡ発現の増加を、使用した異なる細胞タイプにおいて実証した。
【０３４５】
酸化ストレスのコントロール：
培養細胞における酸化性種の測定：
化合物の抗酸化特性もまた、蛍光タグ（その酸化に続いて、蛍光シグナルの出現が認められる）によって評価した。放射される蛍光シグナルの強度の減少は、以下の様式で化合物で処置された細胞において決定される：先に記載の通りに培養したＰＣ１２細胞（黒色９６ウェルプレート、透明底、Ｆａｌｃｏｎ）を、無血清培地中増加用量のＨ_２Ｏ_２（０．２５ｍＭ〜１ｍＭ）と共に、２および２４時間、インキュベートした。インキュベーション後、培地を取り出し、細胞を、ＰＢＳ中１０μＭジクロロジヒドロフルオレセイン二酢酸溶液（ＤＣＦＤＡ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ、米国）と共に、３０分間、３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気中でインキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳで濯いだ。酸化タグによって放射された蛍光を、蛍光計（Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ ３８４）上、４９５ｎｍの励起波長および５３５ｎｍの発光波長で測定した。結果を酸化型コントロールに対する保護の百分率として表す。
【０３４６】
蛍光強度は、非処置の細胞よりも本発明化合物と共にインキュベートした細胞の方が低かった。これらの所見は、本発明化合物が、酸化ストレスに供された細胞における酸化種の産生の阻害を促進することを示す。先に記載の抗酸化特性もまた、培養細胞において抗ラジカル保護を誘導するのに有効である。
【０３４７】
脂質過酸化の測定：
培養細胞（上記の細胞モデル）における脂質過酸化に対する化合物の保護効果を、以下の通りに決定した：異なる細胞系統および初代細胞培養物を先に記載の通りに処置し、細胞上清を処置後に取り出し、細胞を溶解し、タンパク質濃度の決定のために取り出した。脂質過酸化は以下の通りに検出した：
【０３４８】
脂質過酸化は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のようなアルデヒドの脂質過酸化と反応するチオバルビツール酸（ＴＢＡ）を使用して測定した。処置後、細胞上清を回収し（９００μｌ）、９０μｌのブチル化ヒドロキシトルエンを添加した（モルリーレ（Ｍｏｒｌｉｅｒｅ）、モイサン（Ｍｏｙｓａｎ）ら、１９９１年）。１５％トリクロロ酢酸を含有する０．２５Ｍ ＨＣｌにおける０．３７５％ＴＢＡ溶液の１ミリリットルも反応媒体に添加した。混合物を８０℃で１５分間、加熱し、氷上で冷却し、有機相をブタノールで抽出した。有機相を、Ｓｈｉｍａｚｕ１５０１分光蛍光計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、京都、日本）上での分光蛍光分析（λｅｘｃ＝５１５ｎｍおよびλｅｍ＝５５０ｎｍ）によって分析した。ＴＢＡＲＳを、標準としてテトラ−エトキシプロパンを使用するＭＤＡ等価物として表す。結果を、タンパク質濃度について正規化した。
【０３４９】
本発明化合物で処置した細胞において観察された脂質過酸化の減少から、先の結果が確認される。
【０３５０】
本発明化合物は、酸化ストレスの効果を遅らせるおよび／または阻害することを可能にする本質的な抗酸化特性を有利に示す。本発明者らはまた、本発明化合物が抗酸化酵素をコードする遺伝子の発現を誘導することが可能であることを示す。本発明化合物のこれらの特定の特徴により、細胞は酸化ストレスに対してより効果的に攻撃し、従って、フリーラジカル誘導性損傷に対して保護される。
【０３５１】
実施例４：本発明化合物によるインビトロでのＰＰＡＲ活性化の評価
試験した本発明化合物は、その調製が上記の実施例に記載されているカルボン酸官能基を有する化合物である。
【０３５２】
異脂肪血症および糖尿病の処置のために臨床において広範に使用される２つの主な製薬クラス（フィブラート系薬剤およびグリタゾン系薬剤）によって活性化されるＰＰＡＲサブファミリーの核内受容体は、脂質およびグルコースホメオスタシスにおいて有用な役割を果たす。以下の実験データは、本発明化合物がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδをインビトロで活性化することを示す。
【０３５３】
ＰＰＡＲ活性化を、酵母ｇａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび異なるＰＰＡＲのリガンド結合ドメインからなるキメラの転写活性を測定することによって、ＲＫ１３類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）またはＣＯＳ−７細胞系統において、インビトロで試験した。次いで、これらの後者の結果を、以下のプロトコルに従って、細胞系統において確認した。
ＲＫ１３細胞およびＣＯＳ−７細胞についての実施例を示す。
【０３５４】
培養プロトコル：
ＲＫ１３細胞はＥＣＡＣＣ（Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ、英国）由来であり、ＣＯＳ−７細胞はＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）由来であり、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（Ｇｉｂｃｏ、Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）および２ｍＭ Ｌグルタミン（Ｇｉｂｃｏ、Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）を補充したＤＭＥＭ培地において増殖させた。培養培地を２日ごとに交換した。細胞を、３７℃で、加湿された９５％空気／５％ＣＯ_２雰囲気中に保持した。
【０３５５】
トランスフェクションのために使用されるプラスミドの説明
プラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３、ｐＲＬ−ＣＭＶ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδおよびｐＧａｌ４−φについては、ラスペ（Ｒａｓｐｅ）、マドセン（Ｍａｄｓｅｎ）ら、（１９９９年）により記載されている。ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγおよびｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδ構築物は、ヒトＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ核内受容体のＤＥＦドメインに対応するＰＣＲ増幅ＤＮＡフラグメントのｐＧａｌ４−φベクターにクローニングすることによって得た。
【０３５６】
トランスフェクション
ＲＫ１３細胞を２４ウェル培養ディッシュに５×１０^４細胞／ウェルで播種し、ＣＯＳ−７細胞を９６ウェル培養ディッシュに５×１０^４細胞／ウェルで播種し、レポータープラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３（５０ｎｇ／ウェル）で２時間、トランスフェクトし、次いで、発現ベクターｐＧａｌ４−φ、ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδ（１００ｎｇ／ウェル）および先に記載のプロトコル（ラスペ（Ｒａｓｐｅ）、マドセン（Ｍａｄｓｅｎ）ら、１９９９年）に従うトランスフェクション効率コントロールベクターｐＲＬ−ＣＭＶ（１ｎｇ／ウェル）を、３６時間、試験化合物と共にインキュベートした。実験の最後に、細胞を溶解し（Ｇｉｂｃｏ、Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）、先に記載のように供給者の指示に従って、ＲＫ１３細胞についてはＤｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ^ＴＭ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ウィスコンシン州、米国）で、ＣＯＳ−７細胞についてはＳｔｅａｄｙ Ｇｌｏｗ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で、ルシフェラーゼ活性を決定した。次いで、細胞抽出物のタンパク質含有量を、供給者により記載の通り、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｍｕｎｉｃｈ、独国）により測定した。
【０３５７】
本発明者らは、本発明化合物で処置し、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲαプラスミドでトランスフェクトした細胞のルシフェラーゼ活性の増加を実証する。ルシフェラーゼ活性の前記誘導は、本発明化合物がＰＰＡＲαの活性化因子であることを示す。結果を図９ａ、１０ａ、１１ａ、１２ａ、１３ａ、１４ａ、１５ａ、１６ａ、１７ａおよび１８ａに示し、本発明化合物のＰＰＡＲα活性化因子特性を例示する。
【０３５８】
本発明者らは、本発明化合物で処置し、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγプラスミドでトランスフェクトした細胞のルシフェラーゼ活性の増加を実証する。ルシフェラーゼ活性の前記誘導は、本発明化合物がＰＰＡＲγの活性化因子であることを示す。結果を図９ｂ、１０ｂ、１１ｂ、１２ｂ、１４ｂ、１５ｂおよび１８ｂに示し、本発明化合物のＰＰＡＲγ活性化因子特性を例示する。
【０３５９】
本発明者らは、本発明化合物で処置し、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδプラスミドでトランスフェクトした細胞のルシフェラーゼ活性の増加を実証する。ルシフェラーゼ活性の前記誘導は、本発明化合物がＰＰＡＲδの活性化因子であることを示す。
【０３６０】
結果を図１１ｃ、１３ｂ、１４ｃおよび１５ｃに示し、本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化因子特性を例示する。
【０３６１】
実施例５：本発明化合物の抗炎症特性の評価
炎症反応は、多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病、脳虚血ならびに頭部外傷を含む多くの神経障害において観察され、炎症もまた、神経変性において重要な因子である。脳卒中では、グリア細胞の第１の反応の１つは、サイトカインおよびフリーラジカルを放出することである。サイトカインおよびフリーラジカルのこのような放出は、ニューロン死をもたらし得る脳における炎症反応を生じる（ロスウェル（Ｒｏｔｈｗｅｌｌ）、１９９７年）。
【０３６２】
細胞系統および初代細胞を、上記のように培養した。
【０３６３】
ＬＰＳ（リポ多糖）細菌内毒素（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）０１１１：Ｂ４）（Ｓｉｇｍａ、仏国）を、蒸留水中で再構成し、４℃で保存した。細胞を、ＬＰＳ１μｇ／ｍｌで２４時間、処置した。他の因子からの干渉を回避するために、培養培地を完全に交換した。
【０３６４】
ＴＮＦ−αは、ストレス（例えば、酸化ストレス）に対する炎症反応における重要な因子である。ＬＰＳの増加用量による刺激に対して応答するＴＮＦ−α分泌を評価するために、刺激された細胞の培養培地を取り出し、ＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ−ＴＮＦ−αキット（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ、仏国）でアッセイした。サンプルを、標準曲線（チャン（Ｃｈａｎｇ）、ハドソン（Ｈｕｄｓｏｎ）ら、２０００年）の範囲にあるように、５０倍希釈した。
【０３６５】
化合物の抗炎症特性を、以下のように特徴付けた：細胞培養培地を完全に交換し、細胞を試験化合物と共に、２時間、インキュベートし、その後、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌの最終濃度で培養培地に添加した。２４時間のインキュベーション後、細胞上清を回収し、直接処置しない場合、−８０℃で保存した。細胞を溶解し、供給者の指示に従って、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｍｕｎｉｃｈ、独国）でタンパク質を定量した。
【０３６６】
試験化合物による処置によって誘導されるＴＮＦ−α分泌における減少の測定は、ｇ／ｍｌ／μｇタンパク質およびコントロールに対する百分率として表される。これらの結果は、本発明化合物が抗炎症特性を有することを示す。
【０３６７】
実施例６：インビボでの脂質代謝に対する効果の評価
試験した本発明化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
【０３６８】
動脈硬化（先進国における罹患率および死亡率の原因の上位の１つ）の発達に関与する異脂肪血症の処置のためのヒト医学において広範に使用されているフィブラート系薬剤は、ＰＰＡＲα核内受容体の強力な活性化因子である。後者は、輸送（Ａｐｏ ＡＩ、ＡｐｏＡＩＩおよびＡｐｏＣ−ＩＩＩのようなアポリポタンパク質、ＦＡＴのような膜輸送体）または脂質の異化（ＡＣＯ、ＣＰＴ−ＩもしくはＣＰＴ−ＩＩ）に関与する遺伝子の発現を調節する。従って、げっ歯類およびヒトでは、ＰＰＡＲα活性化因子による処置は、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルの減少をもたらす。
【０３６９】
循環トリグリセリドおよびコレステロールレベルの減少を実証し、また、循環器系疾患を防止するおよび／または処置するための本発明化合物の興味を強調するために、以下のプロトコルを設計した。
【０３７０】
動物の処置
Ａｐｏ Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスを、１２時間の明／暗サイクル、２０±３℃の一定温度で収容した。１週間の順応期間後、マウスを秤量し、体重の分布が均質となるように選択された６匹の動物からなる群に分けた。試験化合物をカルボキシメチルセルロースに懸濁し、胃洗浄により、示された用量を、７日間、１日１回投与した。動物は自由に食物および水を摂取した。実験の終了時に、動物を秤量し、麻酔下で屠殺した。血液をＥＤＴＡ上に回収した。血漿を、３０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離により単離した。肝臓サンプルを取り出し、後の分析のために液体窒素において凍結保存した。
【０３７１】
血清脂質およびアポリポタンパク質の決定
血漿中脂質濃度（総コレステロールおよび遊離コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質）を、供給者の指示に従い、比色アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、独国）によって決定した。アポリポタンパク質ＡＩ、ＡＩＩおよびＣＩＩＩの血漿濃度を、先に記載（ラスペ（Ｒａｓｐｅ）ら、１９９９年、アセットＧ（Ａｓｓｅｔ Ｇ）ら、Ｌｉｐｉｄｓ、１９９９年）の通りに決定した。
【０３７２】
図１９ａ、１９ｂ、１９ｃおよび１９ｄに結果の一例を示すが、ここで、トリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２の活性を例示する。
【０３７３】
図２０ａ、２０ｂ、２０ｃおよび２０ｄは、トリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物１３、３３および３９の活性を例示する。
【０３７４】
ＲＮＡ分析
先に記載（ラスペ（Ｒａｓｐｅ）ら、１９９９年）のように、全ＲＮＡを、チオシアン酸グアニジン／フェノール酸／クロロホルムの混合物での抽出により、肝臓断片から単離した。メッセンジャーＲＮＡを、Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ、瑞国）上のＬｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ Ｆａｓｔ Ｓｔａｒｔ ＤＮＡ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｙｂｒ Ｇｒｅｅｎ Ｉキット（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ、瑞国）を伴う半定量または定量ＲＴ−ＰＣＲによって、定量した。ＡＣＯ、Ａｐｏ ＣＩＩＩおよびＡｐｏＩＩ遺伝子に特異的なプライマー対をプローブとして使用した。３６Ｂ４、β−アクチンおよびシクロフィリン遺伝子に特異的なプライマー対を、コントロールプローブとして使用した。あるいは、先に記載のプロトコル（ラスペ（Ｒａｓｐｅ）ら、１９９９年）に従って、ノーザンブロットまたはドットブロットにより、全ＲＮＡを分析した。
【０３７５】
実施例７：脳虚血−再潅流モデルにおける本発明化合物の神経保護効果の評価
予防モデル：
１．動物の処置
１．１ 動物および化合物の投与
Ｃ５７ｂｌａｃｋ／６マウス（野生型）をこの実験のために使用した。
【０３７６】
動物を、１２時間の明−暗サイクル、２０℃±３℃の温度で維持した。水および食物は自由に摂取させた。食物摂取および増加重量を記録した。
【０３７７】
中大脳動脈における虚血誘導前の１４日間、強制経口により、本発明化合物またはビヒクル（０．５％カルボキシセルロース）を、動物に投与した。
【０３７８】
１．２中大脳動脈の内管閉塞による虚血誘導−再潅流：
３００ｍｇ／ｋｇ抱水クロラールの腹腔内注入により、動物を麻酔した。直腸プローブを挿入し、体温を３７℃±０．５℃に維持した。血圧を、実験全体を通してモニターした。
【０３７９】
手術用顕微鏡下、頚部の正中切開によって右頚動脈を暴露した。翼口蓋動脈をその器官で結紮し、ナイロンモノフィラメントを挿入するために、外頚動脈において動脈開切部を形成し、該ナイロンフィラメントを緩徐に総頚動脈に進行させ、次いで、中大脳動脈の起点を閉塞するためにに内頚動脈に到達させた。フィラメントを１時間後に引き出して、再潅流を可能にした。
【０３８０】
２．脳梗塞部容積の測定：
再潅流２４時間後、化合物で予め処置したまたは処置しなかった動物をペントバルビタールの過剰投与で安楽死させた。
【０３８１】
脳を迅速に凍結し、薄切りした。切片をクレシルバイオレットで染色した。脳切片の非染色域を、梗塞によって損傷を受けたものとみなした。脳浮腫について補正するために、面積を測定し、梗塞および２つの半球の容積を次の式：（修正された梗塞の容積＝梗塞の容積−（右半球の容積−左半球の容積））によって算出した。
【０３８２】
処置した動物由来の脳切片の分析から、非処置動物と比較して、梗塞容積の著しい減少が示された。本発明化合物を虚血前に動物に投与する場合（予防効果）、それらは神経保護を誘導することが可能である。
【０３８３】
３／抗酸化活性の測定：
マウス脳を凍結し、粉砕し、粉体状にまで細かくし、次いで、食塩溶液に再懸濁した。次いで、異なる酵素活性を、以下の著者らに記載されるように、測定した：スーパーオキシドジスムターゼ（フローヘ（Ｆｌｏｈｅ）およびオティング（Ｏｔｔｉｎｇ）１９８４年）；グルタチオンペルオキシダーゼ（パグリア（Ｐａｇｌｉａ）およびバレンタイン（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ）１９６７年）；グルタチオンリダクターゼ（スポーナー（Ｓｐｏｏｎｅｒ）、デリデス（Ｄｅｌｉｄｅｓ）ら、１９８１年）；グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ハビック（Ｈａｂｉｇ）およびジャコビー（Ｊａｋｏｂｙ）１９８１年）；カタラーゼ（アエビ（Ａｅｂｉ）１９８４年）。
【０３８４】
前記異なる酵素活性は、本発明化合物で処置した動物由来の脳調製物において増加した。
【０３８５】
治療または急性期処置モデル
１／中大脳動脈の内管閉塞による虚血誘導／再潅流：
先に記載の動物のような動物をこの実験に使用した。３００ｍｇ／ｋｇ抱水クロラールの腹腔内注入により、動物を麻酔した。直腸プローブを挿入し、体温を３７℃±０．５℃に維持した。血圧を、実験全体を通してモニターした。
【０３８６】
手術用顕微鏡下、頸部の正中切開によって右頚動脈を暴露した。翼口蓋動脈をその器官で結紮し、ナイロンモノフィラメントを挿入するために、外頚動脈において動脈開切部を形成し、該ナイロンフィラメントを緩徐に総頚動脈に進行させ、次いで、中大脳動脈の起点を閉塞するためにに内頚動脈に到達させた。フィラメントを１時間後に引き出して、再潅流を可能にした。
【０３８７】
２．動物の処置：
最初に虚血−再潅流に供した動物を、経口経路（強制経口）により、２４または７２時間、１日２回、本発明化合物で処置した。
【０３８８】
３．脳梗塞部容積の測定
再潅流２４または７２時間後、化合物で予め処置したまたは処置しなかった動物を、ペントバルビタールの過剰投与で安楽死させた。
【０３８９】
脳を迅速に凍結し、薄切りした。切片をクレシルバイオレットで染色した。脳切片の非染色域を、梗塞によって損傷を受けたものとみなした。脳浮腫について補正するために、面積を測定し、梗塞および２つの半球の容積を次の式：（修正された梗塞の容積＝梗塞の容積−（右半球の容積−左半球の容積））によって算出した。
【０３９０】
治療処置（急性期の処置）の場合、本発明化合物で処置した動物は、非処置動物よりも少ない脳病巣を有した。事実、虚血−再潅流後に本発明化合物を１回もしくはそれ以上投与した場合、梗塞部容積はより小さかった。
【０３９１】
実施例８：動脈硬化の動物モデルにおける本発明化合物の保護効果の評価
それらのＰＰＡＲ活性化因子および抗酸化特性により、本発明化合物は、アテローム斑の進行に対して有益な効果を有する。
【０３９２】
１．動物の処置
約２箇月齢の雌性ＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスを、順応期間および実験全体を通して、１２時間の明−暗サイクル、２０℃±３℃の一定温度で維持した。
【０３９３】
１週間の順応期間後、マウスを秤量し、体重の分布が均質となるように選択された８匹の動物からなる群に分けた。
【０３９４】
動物は自由に食物および水を摂取した。それらは、２１％脂肪および０．１５％コレステロールを含有する西欧スタイルの食餌を、処置前に２週間、摂取した。
【０３９５】
この期間の後、試験化合物を示された用量で飼料に添加した。処置期間は６週間であった。
【０３９６】
動物を秤量し、麻酔下、頚椎脱臼により屠殺した。
【０３９７】
・心臓をインサイチュで潅流し、次いで、組織学的研究のために調製し、針を右心室に導入して、腹部大動脈を切開した。
【０３９８】
・実験開始前、次いで、１週間に１回、実験終了時に血液サンプルを採取した。血液をＥＤＴＡ上に回収した。血漿を、３０００ｒｐｍ、２０分間の遠心分離により調製した（血漿コレステロールおよびトリグリセリドの決定）。
【０３９９】
２／組織学的研究のためのスライスの調製
クレブスリンゲル溶液を１０分間添加した。組織を、１晩、１０ｍＭ ＰＢＳ中４％ＰＡＦで、−４℃で固定化した。次いで、サンプルを１００ｍＭ ＰＢＳで洗浄した。心臓を３０％スクロース−Ｔｒｉｓに１日間配置し、次いで、減圧下、３０分間、ＯＣＴ（Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｅｃｋ）に、次いで、ＯＣＴを含有するモールドに浸漬し、イソペンタンに浸漬し、液体窒素において冷却した。サンプルを−８０℃で保存した。
【０４００】
１０μｍ厚の凍結切片を、大動脈弓から、弁が認められなくなるまで切断し、ゼラチン被覆スライド上に回収した。
【０４０１】
３．組織学的分析
中膜と脈管内膜とを識別するために、スライドをレッドオイルおよびヘマトキシリンで染色した。異なる形態パラメータをＯｌｙｍｐｕｓ顕微鏡および画像解析システムに具備されたカラーカメラの援助で決定した。損傷領域を、同じコンピュータシステムに具備された図示パネルで手動で定量した。
【０４０２】
アテローム病巣の全体の面積を、μＭ^２で表し、コントロールと比較した。試験した本発明化合物は、病巣面積の顕著な減少を誘導し、病巣進行の低下を反映した。
【０４０３】
実施例９：樹状細胞分化および成熟に対するインビトロでの本発明化合物の効果
化合物３９を、（樹状細胞表現型の獲得をモニターすることによって）単球由来樹状細胞の分化に対するその効果について試験した。
【０４０４】
これらの実験のために、志願供与者由来の血液サンプル（Ｅｔａｂｌｉｓｓｅｍｅｎｔ Ｆｒａｎcａｉｓ ｄｕ Ｓａｎｇ）および単球を、抗ＣＤ１４コンジュゲート磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用する標準的なプロトコルによって、単離した。次いで、この様式で単離される単球を、サイトカインＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４（各サイトカインについて２０ｎｇ／ｍｌ）の混合物を含有する培養培地における６日間のインキュベーションによって、誘導して、分化させた。
【０４０５】
化合物３９をｔ＝０で添加すると、樹状細胞表現型の獲得に続いて、細胞表面マーカーＣＤ１ａの発現が認められた。従って、本発明者らは、細胞表面でのＣＤ１ａの発現をほぼ全体的に阻害することによって、樹状細胞への分化を著しく干渉することを示す（図２１）。共刺激分子ＣＤ８０の発現も若干の程度減少した一方、ＣＤ８６発現は僅かに増加した（データ示さず）。類似の結果が、本発明化合物１３および３１で得られた。これらの所見は、本発明化合物が樹状細胞の分化を干渉し、かつ異型の表現型の獲得に対して樹状細胞を刺激することを示唆する。
【０４０６】
次いで、前記化合物の効果を、ＬＰＳ（リポ多糖）によって誘導される樹状細胞成熟について研究した。これらの実験について、分化のＤ６で得られた単球由来樹状細胞を本発明化合物で４時間、プレ処置し、次いで、ＬＰＳで１６時間、刺激した。この様式では、化合物は、ＣＣＲ７受容体およびそのＥＬＣリガンドのＬＰＳ誘導性転写を顕著に干渉することが示された（図２２）。図２２はまた、炎症性サイトカインＴＮＦ−αのＬＰＳ誘導性分泌が顕著に減少したことを示す。
【０４０７】
ＥＬＣおよびＣＣＲ７（樹状細胞運動性における重要な遺伝子）の発現の減少は、本発明化合物が樹状細胞の二次リンパ器官への移動を阻害し、従って、前記細胞によって誘発される免疫応答の開始を干渉することを示唆する。
【０４０８】
従って、本発明者らは、化合物３１で処置した単球由来樹状細胞は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）によりナイーブ（ｎａｉｖｅ）なＣＤ４＋ Ｔ細胞の増殖を誘導する能力がより低かったことを実証する（図２３）。この実験のために、増加量の成熟樹状細胞（化合物で処置したまたは処置していない）を、別のドナー由来の固定量のナイーブ（ｎａｉｖｅ）なＣＤ４＋ Ｔ細胞と共にインキュベートした。５日間のインキュベーション後、ＢｒｄＵ（ブロモデオキシウリジン）を２４時間添加し、Ｔ細胞におけるその組み入れを、化学発光タグに結合した抗ＢｒｄＵ抗体を伴うＥＬＩＳＡによって決定した。
【０４０９】
実施例１０：オボアルブミン（ＯＶＡ）誘導性アレルギー性喘息のマウスモデルにおけるインビボでの本発明化合物の効果
次いで、オボアルブミン（ＯＶＡ）誘導性アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて、本発明化合物の効果をインビボで分析した。
【０４１０】
これらの実験のために、マウスを、実験のＤ０およびＤ１０に、水酸化アルミニウムの存在下で、オボアルブミンの腹腔内注入によって、感作した。Ｄ１８からＤ２２まで、強制経口により、連日、マウスに本発明化合物（５０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ）を与えた。エアゾル形態でのオボアルブミンの３連続投与を、Ｄ２０、Ｄ２１およびＤ２２に与えた。化合物は、各投与の約１時間前に投与した。マウスをＤ２４に屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を回収して、細胞性（マクロファージ、好酸球、リンパ球、好中球）を決定し、サイトカインＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４を測定した。
【０４１１】
結果は、本発明化合物が樹状細胞の分化および成熟を干渉し、前記細胞の二次リンパ器官への移動を阻害したことを示す。さらに、本発明化合物は、ナイーブ（ｎａｉｖｅ）なＣＤ４＋ Ｔ細胞の増殖を誘導する能力がより低かった。従って、本発明化合物は、免疫応答の開始を干渉し、従って、喘息の処置のための有利なツールを提示する。
【０４１２】
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【図面の簡単な説明】
【０４１３】
【図１ａ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２（Ｃｐｄ２）の抗酸化特徴を例示する。図１ａは、経時的な共役ジエン形成の動力学を示す。遅滞期は、媒体が化合物２をも含有する場合に３１４分間であったのに比較して、ＬＤＬを銅単独とインキュベートした場合、１２０分間であった。
【図１ｂ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２（Ｃｐｄ２）の抗酸化特徴を例示する。図１ｂは、ジエン形成の速度を例示し、該速度は、銅単独の存在下では１．８ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであり、化合物２が媒体に存在する場合、僅か０．１ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであった。
【図１ｃ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２（Ｃｐｄ２）の抗酸化特徴を例示する。図１ｃは、経時的に形成される共役ジエンの最大量を例示する。銅単独は、媒体が化合物２をも含有する場合の３５ｎｍｏｌ／ｍｇ（これは、形成される共役ジエンの量の９０％減少に対応する）と比較して、３７２ｎｍｏｌ／ｍｇの共役ジエンの形成を誘導した。
【図２ａ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の抗酸化特徴を例示する。図２ａは、共役ジエン形成の動力学を示す。遅滞期は、化合物４、６および８の存在下でのそれぞれ４０１、２０５および１６９分間と比較して、ＬＤＬを銅単独とインキュベートした場合、１３２分間であった。
【図２ｂ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の抗酸化特徴を例示する。図２ｂは、ジエン形成の速度を例示し、該速度は、銅単独の存在下で２．２ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであった。化合物４、６および８が存在する場合、ジエン酸化反応の速度は、化合物４の存在下で０．２ｎｍｏｌ／分／ｍｇまでおよび化合物６または８の存在下で１．７ｎｍｏｌ／分／ｍｇまで遅くなった。
【図２ｃ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の抗酸化特徴を例示する。形成されるジエンの合計量（図２ｃ）は、銅単独の存在下では５１１ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであるのに対し、化合物４、６および８の存在下でそれぞれ１３８、４４３および４７４ｎｍｏｌ／ｍｇであった。
【図３ａ】本発明化合物１１（Ｃｐｄ１１）の抗酸化特徴を例示する。化合物１１の抗酸化特質を、１０^−６Ｍ〜３．５×１０^−５Ｍの間で含まれる異なる濃度について実証した。化合物１１の非存在下では、遅滞期は８７．２分間であった。１０^−６Ｍ濃度で開始して、遅滞期は、コントロールに対し、１０１．５分間に増加した。遅滞期は、用量に関連する様式で増加し、３．３×１０^−５Ｍの濃度で２１０分間の最大値に達した。
【図４ａ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１９（Ｃｐｄ１９）および化合物２３（Ｃｐｄ２３）の抗酸化特徴を例示する。図４ａは、共役ジエン形成の動力学を示す。遅滞期は、化合物１９および２３の存在下でのそれぞれ９２．５および９６．４分間と比較して、銅単独の存在下では６１分間であった。
【図４ｂ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１９（Ｃｐｄ１９）および化合物２３（Ｃｐｄ２３）の抗酸化特徴を例示する。化合物１９および２３の抗酸化特質もまた、ジエン形成の速度の減少として、および形成されるジエンの合計量の減少によって明らかにされた。化合物の非存在下では、ジエン形成速度は、化合物１９および２３の存在下での１．６および１．３ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬと比較して、１．９ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬ（図４ｂ）であった。
【図４ｃ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１９（Ｃｐｄ１９）および化合物２３（Ｃｐｄ２３）の抗酸化特徴を例示する。化合物の非存在下では、形成されるジエンの合計量は、３７０．９ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬ（図４ｃ）であるのに対し、化合物１９および２３の存在下では３４６．６および３４０．３ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであった。
【図５ａ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２５（Ｃｐｄ２５）、化合物２７（Ｃｐｄ２７）、化合物２９（Ｃｐｄ２９）および化合物３１（Ｃｐｄ３１）の抗酸化特徴を例示する。図５ａは、異なる化合物の存在下におけるＬＤＬ酸化の動力学を示し、異なる抗酸化化合物の存在下で増加した。それは、化合物２９の存在下で５４．９分間であり、化合物２５では８７．６分間、化合物３１では１２４．５分間に増加し、化合物２７の存在下で１７０．８分間に達した。
【図５ｂ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２５（Ｃｐｄ２５）、化合物２７（Ｃｐｄ２７）、化合物２９（Ｃｐｄ２９）および化合物３１（Ｃｐｄ３１）の抗酸化特徴を例示する。前記化合物の抗酸化特質もまた、ＬＤＬ酸化速度（図５ｂ）および形成されるジエンの合計量（図５ｃ）によって例示した。ＬＤＬ酸化速度は、化合物の非存在下で２ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであった（図５ｂ）。化合物は、化合物２５の存在下で１．６ｎｍｏｌ／分／ｍｇに、および化合物３１により１．４ｎｍｏｌ／分／ｍｇに酸化の速度の減少を誘導した。酸化速度は化合物２７で最小であり、０．８ｎｍｏｌ／分／ｍｇに到達した。
【図５ｃ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２５（Ｃｐｄ２５）、化合物２７（Ｃｐｄ２７）、化合物２９（Ｃｐｄ２９）および化合物３１（Ｃｐｄ３１）の抗酸化特徴を例示する。形成されるジエンの合計量は、化合物の非存在下で３８６ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであり（図５ｃ）、化合物２７の存在下で３７４ｎｍｏｌ／ｍｇならびに化合物２５で３６５ｎｍｏｌ／ｍｇおよび化合物３１で３５２ｎｍｏｌ／ｍｇであった。
【図６ａ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物３７（Ｃｐｄ３７）の抗酸化特徴を例示する。図６ａはＬＤＬ酸化の動力学を示す。媒体における化合物の存在は、遅滞期の増加を誘導し、化合物３７の存在下で１０６分間に到達した一方、前記化合物の非存在下では、それは僅か５６分間であった。
【図６ｂ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物３７（Ｃｐｄ３７）の抗酸化特徴を例示する。ＬＤＬ酸化の速度の減少および形成されるジエンの量の減少もまた、試験化合物の抗酸化特質を例示する。化合物の非存在下では、酸化速度は、化合物が存在する場合の１．８ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬと比較して、２ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであった（図６ｂ）。
【図６ｃ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物３７（Ｃｐｄ３７）の抗酸化特徴を例示する。化合物の非存在下では、形成されるジエンの合計量は、３６０．０ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであった一方、それは、化合物３７の存在下で僅か３２６．９ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであった（図６ｃ）。
【図７ａ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）、化合物４１（Ｃｐｄ４１）、化合物４７（Ｃｐｄ４７）の抗酸化特徴を例示する。図７ａはＬＤＬ酸化の動力学を示す。抗酸化化合物の非存在下では、遅滞期は６７．３分間であったが、異なる化合物の存在下で増加し、化合物４１の存在下で１００分間の値、化合物４７では１２６．５分間、化合物３３では１４８分間および化合物１３では２１９分間になった。
【図７ｂ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）、化合物４１（Ｃｐｄ４１）、化合物４７（Ｃｐｄ４７）の抗酸化特徴を例示する。図７ａはＬＤＬ酸化の動力学を示す。媒体における化合物の存在はまた、ＬＤＬ酸化速度および形成されるジエンの合計量に対する効果を有した。化合物１３および３３は、ジエン酸化速度の著しい減少を誘導し（図７ｂ）、化合物の非存在下での２．５ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬから化合物１３および３３の存在下でそれぞれ１．５および１．４ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬになった。
【図７ｃ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）、化合物４１（Ｃｐｄ４１）、化合物４７（Ｃｐｄ４７）の抗酸化特徴を例示する。図７ａはＬＤＬ酸化の動力学を示す。唯一化合物３３および４１は形成されるジエンの合計量の減少を誘導し（図７ｃ）、化合物３３および４１についてのそれぞれ３９９および４０３ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬと比較して、化合物の非存在下では４３２．５ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであった。
【図８ａ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１７（Ｃｐｄ１７）、化合物２１（Ｃｐｄ２１）、化合物３９（Ｃｐｄ３９）および化合物４３（Ｃｐｄ４３）の抗酸化特徴を例示する。ＬＤＬ酸化の動力学を図８ａに示す。化合物の非存在下では、遅滞期は６７．３分間であり、化合物４３、１７および３９についてはそれぞれ９７、１４８および１３３分間に増加した。
【図８ｂ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１７（Ｃｐｄ１７）、化合物２１（Ｃｐｄ２１）、化合物３９（Ｃｐｄ３９）および化合物４３（Ｃｐｄ４３）の抗酸化特徴を例示する。図８ｂは、ＬＤＬ酸化の速度を表し、化合物１７、３９および４３の存在下でのそれぞれの１．８、１．２および２．２ｎｍｏｌ／分／ｍｇと比較して、化合物の非存在下では２．５ｎｍｏｌ／分／ｍｇであった。
【図８ｃ】１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１７（Ｃｐｄ１７）、化合物２１（Ｃｐｄ２１）、化合物３９（Ｃｐｄ３９）および化合物４３（Ｃｐｄ４３）の抗酸化特徴を例示する。図８ｃは酸化中に形成されるジエンの合計量を示す。唯一化合物３９は形成されるジエンの合計量の顕著な減少を誘導し、化合物の非存在下では４３２．３ｎｍｏｌ／ｍｇであり、化合物３９の存在下では３７１．２ｎｍｏｌ／ｍｇであった。共役ジエン形成のより長い遅滞期、ジエン形成の速度の低下および形成されるジエンの合計量の減少は、本発明化合物の抗酸化特徴を確認する３種のパラメータである。
【図９ａ】ＲＫ１３細胞においてＰＰＡＲα／Ｇａｌ４およびＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系を使用する本発明化合物のＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニスト特性の評価を示す。ＲＫ１３細胞を、２４時間について０．０１〜１０μＭの間に含まれる濃度で、化合物２と共にインキュベートした。結果を、異なる処置後の誘導倍率（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）（化合物を伴って得られる発光シグナルと化合物を伴わずに得られる発光シグナルの比）として表す。誘導倍率が高いほど、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγアゴニスト活性は強力である。図９ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４１４】
【表１】

化合物２の誘導倍率は１０μＭ濃度で最大であり、１８．４９の値に到達した。
【図９ｂ】図９ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４１５】
【表２】

ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４系では、誘導倍率は１．３１〜３１．００の範囲であり、媒体における化合物２の濃度によって増加する。
【図１０ａ】ＣＯＳ−７細胞のＰＰＡＲα／Ｇａｌ４、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４およびＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明化合物のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニスト特性の評価を示す。ＣＯＳ−７細胞を、異なる濃度の本発明化合物と共に２４時間、インキュベートした。結果を、異なる処置後の誘導倍率（化合物を伴って得られる発光シグナルと化合物を伴わずに得られる発光シグナルの比）として表す。図１０ａは図１０ｂとともに、本発明化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の誘導倍率を示す。図１０ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４１６】
【表３】

最大誘導倍率は、１０μＭの濃度で化合物４について９．９２、化合物６（１０μＭ）について７．０１および化合物８（１μＭ）について１５．６７であった。
【図１０ｂ】図１０ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物４、化合物６および化合物８の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４１７】
【表４】

化合物４は１０μＭ濃度で５．８２の最大誘導倍率を有した。最大誘導倍率は、化合物６（１０μＭ）について６．８３および化合物８（１０μＭ）について２．７４であった。
【図１１ａ】本発明化合物１３（Ｃｐｄ１３）の誘導倍率を例示する。図１１ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物１３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４１８】
【表５】

１７．０５の最大誘導倍率は、１μＭの濃度で観察された。
【図１１ｂ】図１１ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物１３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４１９】
【表６】

４．０３の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
【図１１ｃ】図１１ｃは、ＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物１３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２０】
【表７】

２８．７５の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
【図１２ａ】本発明化合物２３（Ｃｐｄ２３）の誘導倍率を例示する。図１２ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２１】
【表８】

８．３５の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
【図１２ｂ】図１２ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２２】
【表９】

７．２４の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
【図１３ａ】本発明化合物２９（Ｃｐｄ２９）の誘導倍率を例示する。図１３ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２９の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２３】
【表１０】

１５．７５の最大値は、３μＭ濃度で認められた。
【図１３ｂ】図１３ｂは、ＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２９の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２４】
【表１１】

８７．５６の最大値は、１０μＭ濃度で認められた。
【図１４ａ】本発明化合物３１（Ｃｐｄ３１）の誘導倍率を示す。図１４ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３１の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２５】
【表１２】

６．０３の最大値は、１０μＭ濃度で認められた。
【図１４ｂ】図１４ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３１の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２６】
【表１３】

７．７９の最大値は、３μＭ濃度で認められた。
【図１４ｃ】図１４ｃは、ＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３１の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２７】
【表１４】

１１．７０の最大値は、１０μＭ濃度で認められた。
【図１５ａ】本発明化合物３３（Ｃｐｄ３３）の誘導倍率を例示する。図１５ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２８】
【表１５】

２０．８２の最大値は、０．３μＭ濃度で認められた。
【図１５ｂ】図１５ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４２９】
【表１６】

７．９９の最大値は、３μＭ濃度で認められた。
【図１５ｃ】図１５ｃは、ＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４３０】
【表１７】

９０．８４の最大値は、３μＭ濃度で認められた。
【図１６ａ】本発明化合物３５（Ｃｐｄ３５）の誘導倍率を例示する。図１６ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３５の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４３１】
【表１８】

２４．３３の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
【図１７ａ】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による本発明化合物３７（Ｃｐｄ３７）の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４３２】
【表１９】

１９．７７の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
【図１８ａ】本発明化合物３９（Ｃｐｄ３９）の誘導倍率を示す。図１８ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３９の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４３３】
【表２０】

１０．４２の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
【図１８ｂ】図１８ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３９の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。
【０４３４】
【表２１】

４．８６の最大値は、０．３μＭ濃度で認められた。図に示されるこれらの結果は、試験した本発明化合物がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲδリガンド活性を示し、従って、これらの核受容体の転写活性化を可能にすることを実証する。
【図１９ａ】５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化合物を７日間、強制経口により処置したＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスのトリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２（Ｃｐｄ２）、化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）および化合物３９（Ｃｐｄ３９）による処置の効果を例示する。図１９ａは、化合物２によって誘導される血漿トリグリセリドおよびコレステロールの減少を例示する。
【図１９ｂ】５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化合物を７日間、強制経口により処置したＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスのトリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２（Ｃｐｄ２）、化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）および化合物３９（Ｃｐｄ３９）による処置の効果を例示する。１９ｂは、化合物２によって誘導される血漿トリグリセリドおよびコレステロールの減少を例示する。
【図１９ｃ】図１９ｃは、排除クロマトグラフィーによって評価され、化合物２による処置によって誘導されるリポ粒子中のトリグリセリドおよびコレステロールの分布を例示する。本来的に大きなリポ粒子におけるトリグリセリドおよびコレステロールの典型的な分布が観察された。このリポ粒子クラスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールの減少は、異なる試験化合物による処置の後に認められた。
【図１９ｄ】１９ｄは、排除クロマトグラフィーによって評価され、化合物２による処置によって誘導されるリポ粒子中のトリグリセリドおよびコレステロールの分布を例示する。本来的に大きなリポ粒子におけるトリグリセリドおよびコレステロールの典型的な分布が観察された。このリポ粒子クラスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールの減少は、異なる試験化合物による処置の後に認められた。
【図２０ａ】５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化合物を７日間、強制経口により処置したＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスのトリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２（Ｃｐｄ２）、化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）および化合物３９（Ｃｐｄ３９）による処置の効果を例示する。図２０ａは、化合物１３、３３および３９によって誘導される血漿トリグリセリドおよびコレステロールの減少を例示する。
【図２０ｂ】５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化合物を７日間、強制経口により処置したＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスのトリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２（Ｃｐｄ２）、化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）および化合物３９（Ｃｐｄ３９）による処置の効果を例示する。２０ｂは、化合物１３、３３および３９によって誘導される血漿トリグリセリドおよびコレステロールの減少を例示する。
【図２０ｃ】図２０ｃは、排除クロマトグラフィーによって評価され、化合物１３、３３および３９による処置によって誘導されるリポ粒子中のトリグリセリドおよびコレステロールの分布を例示する。本来的に大きなリポ粒子におけるトリグリセリドおよびコレステロールの典型的な分布が観察された。このリポ粒子クラスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールの減少は、異なる試験化合物による処置の後に認められた。
【図２０ｄ】図２０ｄは、排除クロマトグラフィーによって評価され、化合物１３、３３および３９による処置によって誘導されるリポ粒子中のトリグリセリドおよびコレステロールの分布を例示する。本来的に大きなリポ粒子におけるトリグリセリドおよびコレステロールの典型的な分布が観察された。このリポ粒子クラスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールの減少は、異なる試験化合物による処置の後に認められた。
【図２１】樹状細胞分化による本発明化合物の干渉を例示する。化合物３９（１０^−６Ｍ）を、単球の樹状細胞への分化のＤ０で添加した。分化（サイトカインＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４の存在下）の６日後、樹状細胞をフローサイトメトリーにより分析した。（−−−）：コントロールのアイソタイプを伴う蛍光色素−結合Ａｂ。（黒部分）：ＦＩＴＣ（イソチオシアン酸フルオレセイン）−結合抗ＣＤ１ａＡｂまたはＰＥ（フィコエリトリン）−結合抗ＣＤ８６Ａｂ。
【図２２】樹状細胞のＬＰＳ（リポ多糖）誘導性成熟による本発明化合物の干渉を例示する。樹状細胞を、４時間、化合物３１、１３または３９と共にインキュベートし、次いで、ＬＰＳで１６時間、刺激した。ＣＣＲ７およびＥＬＣ転写物を定量的ＲＴ−ＰＣＲによって分析し、サイトカインＴＮＦαをＥＬＩＳＡによって分析した。
【図２３】化合物３１で処置するかまたは処置せず、ナイーブ（ｎａｉｖｅ）ＣＤ４＋Ｔ細胞と共に７日間インキュベートした増加量の樹状細胞の存在下で行った混合リンパ球反応（ＭＬＲ）を例示する。Ｔ細胞増殖を、ＢｒｄＵ（ブロモデオキシウリジン）の組み入れによって決定した。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）によって表される置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンから誘導される化合物：
【化１】

であって、式中：
Ｘ_７は次の式：Ｇ_７−Ｒ_７（式中、Ｇ_７は酸素またはイオウ原子であり、Ｒ_７はグループ１由来の置換基もしくはグループ２由来の置換基によって置換されるアルキル鎖であり、場合により、Ｒ_７はアリール基によっても置換され得、
グループ１由来の置換基は、式：−ＣＯＯＲ_ａを有するカルボキシ基、式：−ＣＯＮＲ_ｂＲ_ｃを有するカルバモイル基またはテトラゾリル基よりなる群において選択され、
グループ２由来の置換基は、スルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）および式：−ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｃを有するスルホンアミド基よりなる群において選択され、
ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは同じであるかあるいは異なり、水素原子または置換されているかもしくは置換されていないアルキル基を表す）に対応する基を表し、
Ｘ_ｉ基（ここで、ｉ＝１、２、３、４もしくは５）は同じであるかもしくは異なり、ハロゲン原子またはチオニトロソ基を表すかあるいはそれぞれ式（Ｇ_ｉ−Ｒ_ｉ）_ｎ−Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（式中：
・ｎは値０または１を有し得、
・Ｇ_ｉおよびＧ’_ｉは同じであるかもしくは異なり、単結合、酸素原子またはイオウ原子を表し、
・Ｒ_ｉおよびＲ’_ｉは同じであるかもしくは異なり、アルキル、アルケニル、アリールまたは複素環基を表し、
・Ｒ’_ｉはまた水素原子を表し得る）に対応し、
Ｘ_ｉ基（ここで、ｉ＝６もしくはｉ＝８）は同じであるかもしくは異なり、ハロゲン原子を表すかまたは式Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（Ｇ’_ｉおよびＲ’_ｉは上記のように規定される）に対応し、Ｘ_６およびＸ_８は同時に水素原子を表さず、
Ｘｉ（ここで、ｉ＝１、２、３、４、５、６もしくは８）は１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの芳香環に直接結合する複素環を表さず、
但し、式中、同時に：
・基Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４もしくはＸ_５のうち１つはヒドロキシル基であり、
・Ｇ_７は酸素原子であり、
・そして基Ｘ_６もしくはＸ_８のうち１つは水素原子あるいはハロゲンあるいはヒドロキシルまたはアルキルオキシ基である、
式（Ｉ）によって表される化合物は例外であり、
但し、式中、同時に：
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_４基は同時に水素原子を表し、
・Ｘ_６およびＸ_８基はＧ’_ｉＲ’_ｉを表し、
・Ｘ_５基はチオニトロソ基またはＧ’_ｉＲ’_Ｉ基を表し、
・Ｘ_３基はハロゲンまたはＧ’_ｉＲ’_ｉ基を表し、
式中、Ｇ’_ｉは酸素原子、イオウ原子または単結合を表し、Ｒ’_ｉは飽和、直鎖、分岐または環式アルキル基（ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない）あるいは水素原子を表す、
式（Ｉ）によって表される化合物は例外である、
化合物。
【請求項２】
Ｘ_１およびＸ_５は水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ_２およびＸ_４はアルキル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ_１、Ｘ_３およびＸ_４はアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５は水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ_１およびＸ_５は水素原子であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ_２およびＸ_４はアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基であり、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５は水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ_３はハロゲン原子またはチオニトロソ基を表すかあるいは請求項１において規定されるような式（Ｇ_ｉ−Ｒ_ｉ）_ｎ−Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（式中、Ｇ’_ｉは酸素原子もしくはイオウ原子を表す）に対応することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＧｉまたはＧ’ｉのうちの少なくとも１つはイオウ原子を表し、ここで、ｉは値１、２、３、４、５、６、７もしくは８であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メルカプト−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−フェニルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン；
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン；
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩；
１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
よりなる群において選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
塩基性媒体または酸性媒体において、式（Ａ）で示される少なくとも１つの化合物と式（Ｂ）で示される少なくとも１つの化合物とを接触させることを含んでなることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項において規定されるような式（Ｉ）によって表される化合物を調製するための方法であって、式（Ａ）および（Ｂ）は：
【化２】

であって、
式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７およびＸ_８は請求項１〜１３のいずれか１項におけるように規定され、Ｘ_７はまたヒドロキシルまたはチオール基を表し得る、
方法。
【請求項１５】
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−フェノキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
よりなる群において選択されることを特徴とする、中間体化合物。
【請求項１６】
医薬品としての請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
薬学的に許容可能な担体中において、場合により別の治療用および／または化粧品用の活性な薬剤と組み合わせて、請求項１〜１３のいずれか１項おいて規定されるような一般式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物を含んでなる、薬学的または化粧品組成物。
【請求項１８】
循環器系疾患、異脂肪血症、Ｘ症候群に伴う病状、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、ニキビなど）、喘息、酸化ストレスに関連する障害の処置または老化、一般に、特に皮膚老化の処置を目的とする、請求項１７に記載の薬学的または化粧品組成物。

【図１ａ】

【図１ｂ】

【図１ｃ】

【図２ａ】

【図２ｂ】

【図２ｃ】

【図３ａ】

【図４ａ】

【図４ｂ】

【図４ｃ】

【図５ａ】

【図５ｂ】

【図５ｃ】

【図６ａ】

【図６ｂ】

【図６ｃ】

【図７ａ】

【図７ｂ】

【図７ｃ】

【図８ａ】

【図８ｂ】

【図８ｃ】

【図９ａ】

【図９ｂ】

【図１０ａ】

【図１０ｂ】

【図１１ａ】

【図１１ｂ】

【図１１ｃ】

【図１２ａ】

【図１２ｂ】

【図１３ａ】

【図１３ｂ】

【図１４ａ】

【図１４ｂ】

【図１４ｃ】

【図１５ａ】

【図１５ｂ】

【図１５ｃ】

【図１６ａ】

【図１７ａ】

【図１８ａ】

【図１８ｂ】

【図１９ａ】

【図１９ｂ】

【図１９ｃ】

【図１９ｄ】

【図２０ａ】

【図２０ｂ】

【図２０ｃ】

【図２０ｄ】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【公表番号】特表２００７−５１７８４１（Ｐ２００７−５１７８４１Ａ）
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４８３４４（Ｐ２００６−５４８３４４）
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００００４０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７３１８４
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（５０６２３６１６３）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＦＩＴ
【Ｆターム（参考）】