５ＨＴ１−型受容体に対するアフィニティーを有するキノリンおよびキナゾリン誘導体
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｑは明細書の記載と同意義である］
で示される化合物および医薬上許容される塩に関する。また、本発明は、その製造方法、特に、鬱病または不安症のようなＣＮＳ障害の治療におけるその使用に関する。
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｑは明細書の記載と同意義である］
で示される化合物および医薬上許容される塩に関する。また、本発明は、その製造方法、特に、鬱病または不安症のようなＣＮＳ障害の治療におけるその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）−であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ＹおよびＺは、一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキレン基を形成するか、あるいはＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＲ６−または−ＣＲ６Ｒ７−（ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである）であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは式（ＩＩ）：
【化２】
（式中：
ｒは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、酸素または硫黄であり；
Ｂは、単結合または−ＮＲ８−（ここに、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、ここに、アリールは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−であり、ここに、ｔは、０、１、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｅは、−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリール（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される）
を有する基であるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の単環式ヘテロサイクリック基または８〜１１員の二環式ヘテロサイクリック基を形成し、ここに各々の基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキル（ここに、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルは、さらに、１個以上のハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；および
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｑは、０、１、２、３または４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが０であるか、またはｎが１であり、Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＹおよびＺが、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）が：
【化３】
［式中：Ａは酸素または硫黄であり、Ｄは−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−であり、ここに、ｔは０、１、２、３または４であり、ＥはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）またはアリール（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）である］
であるか；
あるいは、
【化４】
［式中、Ａは酸素または硫黄であり、Ｄは−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−であり、ここに、ｔは０、１、２、３または４であり、ＥはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）またはアリール（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）である］
である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが、１個以上の環の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、環が、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、５〜７員の単環式芳香環であるか；あるいは、Ｅが、１個以上の環の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、環が、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、９〜１０員の二環式芳香環である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、ｓｅｃ−ペンチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ｔｅｒｔ−ペンチルアミン、ヘキシルアミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジｓｅｃ−ブチルアミン、ジｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ；アニリノのようなモノアリールアミノ；またはモノＣ１−６アルキル−モノアリールアミノである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキル（ここに、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルは、さらに１個以上のハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、４〜６員の単環式テロサイクリック基を形成するか；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、Ｒ２およびＲ３が結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキル（ここに、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルは、さらに１個以上のハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、８〜１０員の二環式ヘテロサイクリック基を形成する、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉａ）：
【化５】
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＲ６−または−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは式（ＩＩ）：
【化６】
（式中：
ｒは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、酸素または硫黄であり；
Ｂは、単結合または−ＮＲ８−であり、ここに、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−であり、ここに、ｔは、０、１、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい）またはアリール（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）であるか；あるいは、Ｅは、−ＮＲ９Ｒ１０（ここに、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリールから選択される）である）
を有する基であるか、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の単環式ヘテロサイクリック基（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから選択される、同じでも異なっていてもよい１〜４個の置換基により置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｑは、０、１、２、３または４である］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
３−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）尿素；
１−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
２，４−ジエチル−Ｎ−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２，４−ジエチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）ベンズアミド；
３−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−３−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（４−フルオロ−３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
３−（４−フルオロ−３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン；
１−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
４，４−ジエチル−１−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５およびｑは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を変換すること；または
（ｂ）ＹおよびＺがシクロプロピルレン基を形成する式（Ｉ）で示される化合物に関して、式（ＩＶ）：
【化８】
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｗ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５およびｑは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を変換すること；または
（ｃ）式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５およびｑは、請求項１の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ３Ｒ４ＮＨ
（ＶＩ）
［式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｄ）式（ＶＩＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２およびｎは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
［式中、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ，Ｒ５、ｑ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｅ）Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）である式（Ｉ）で示される化合物に関して、工程（ｄ）の記載と同意義である式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）：
【化１２】
［式中、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ｑ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｆ）ＹおよびＺがＣ３−７シクロアルキレン基を形成する式（Ｉ）で示される化合物に関して、上記と同意義である式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＶ）：
【化１３】
［式中、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３およびｑは、請求項１の記載と同意義であり、ａは０、１、２、３または４である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｇ）式（Ｉ）のピペラジン基の窒素原子に結合したＷまたはＹがＣＨ２またはＣＨ（Ｃ１−６アルキル）である式（Ｉ）で示される化合物に関して、上記した式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＶ）：
【化１４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｑ、Ｚ、ＹおよびＷは、請求項１の記載と同意義であり、ｂは０、１または２であり、Ｑは水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物と反応させること；
および、ついで任意に、工程（ａ）〜（ｇ）に関して：
いずれの保護基を除去することおよび／または
式（Ｉ）で示される化合物を、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することおよび／または
医薬上許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【請求項１２】
治療物質として用いるための、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＣＮＳ障害の治療において用いるための、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
障害が鬱病または不安症である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳動物のＣＮＳ障害の治療方法であって、対象に治療的に安全かつ有効な量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
障害が鬱病または不安症である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ＣＮＳ障害の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
障害が鬱病または不安症である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１９記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）−であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ＹおよびＺは、一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキレン基を形成するか、あるいはＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＲ６−または−ＣＲ６Ｒ７−（ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである）であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは式（ＩＩ）：
【化２】
（式中：
ｒは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、酸素または硫黄であり；
Ｂは、単結合または−ＮＲ８−（ここに、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、ここに、アリールは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−であり、ここに、ｔは、０、１、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｅは、−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリール（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される）
を有する基であるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の単環式ヘテロサイクリック基または８〜１１員の二環式ヘテロサイクリック基を形成し、ここに各々の基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキル（ここに、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルは、さらに、１個以上のハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；および
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｑは、０、１、２、３または４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが０であるか、またはｎが１であり、Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＹおよびＺが、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）が：
【化３】
［式中：Ａは酸素または硫黄であり、Ｄは−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−であり、ここに、ｔは０、１、２、３または４であり、ＥはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）またはアリール（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）である］
であるか；
あるいは、
【化４】
［式中、Ａは酸素または硫黄であり、Ｄは−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−であり、ここに、ｔは０、１、２、３または４であり、ＥはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）またはアリール（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）である］
である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが、１個以上の環の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、環が、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、５〜７員の単環式芳香環であるか；あるいは、Ｅが、１個以上の環の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、環が、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、９〜１０員の二環式芳香環である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、ｓｅｃ−ペンチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ｔｅｒｔ−ペンチルアミン、ヘキシルアミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジｓｅｃ−ブチルアミン、ジｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ；アニリノのようなモノアリールアミノ；またはモノＣ１−６アルキル−モノアリールアミノである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキル（ここに、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルは、さらに１個以上のハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、４〜６員の単環式テロサイクリック基を形成するか；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、Ｒ２およびＲ３が結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキル（ここに、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルは、さらに１個以上のハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、８〜１０員の二環式ヘテロサイクリック基を形成する、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉａ）：
【化５】
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＲ６−または−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは式（ＩＩ）：
【化６】
（式中：
ｒは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、酸素または硫黄であり；
Ｂは、単結合または−ＮＲ８−であり、ここに、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−であり、ここに、ｔは、０、１、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい）またはアリール（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）であるか；あるいは、Ｅは、−ＮＲ９Ｒ１０（ここに、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリールから選択される）である）
を有する基であるか、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の単環式ヘテロサイクリック基（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから選択される、同じでも異なっていてもよい１〜４個の置換基により置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｑは、０、１、２、３または４である］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
３−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）尿素；
１−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
２，４−ジエチル−Ｎ−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２，４−ジエチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）ベンズアミド；
３−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−３−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（４−フルオロ−３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
３−（４−フルオロ−３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン；
１−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
４，４−ジエチル−１−（３−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５およびｑは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を変換すること；または
（ｂ）ＹおよびＺがシクロプロピルレン基を形成する式（Ｉ）で示される化合物に関して、式（ＩＶ）：
【化８】
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｗ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５およびｑは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を変換すること；または
（ｃ）式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５およびｑは、請求項１の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ３Ｒ４ＮＨ
（ＶＩ）
［式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｄ）式（ＶＩＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｒ２およびｎは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
［式中、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ，Ｒ５、ｑ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｅ）Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）である式（Ｉ）で示される化合物に関して、工程（ｄ）の記載と同意義である式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）：
【化１２】
［式中、Ｗ、ｐ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ｑ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｆ）ＹおよびＺがＣ３−７シクロアルキレン基を形成する式（Ｉ）で示される化合物に関して、上記と同意義である式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＶ）：
【化１３】
［式中、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３およびｑは、請求項１の記載と同意義であり、ａは０、１、２、３または４である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｇ）式（Ｉ）のピペラジン基の窒素原子に結合したＷまたはＹがＣＨ２またはＣＨ（Ｃ１−６アルキル）である式（Ｉ）で示される化合物に関して、上記した式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＶ）：
【化１４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｑ、Ｚ、ＹおよびＷは、請求項１の記載と同意義であり、ｂは０、１または２であり、Ｑは水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物と反応させること；
および、ついで任意に、工程（ａ）〜（ｇ）に関して：
いずれの保護基を除去することおよび／または
式（Ｉ）で示される化合物を、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することおよび／または
医薬上許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【請求項１２】
治療物質として用いるための、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＣＮＳ障害の治療において用いるための、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
障害が鬱病または不安症である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳動物のＣＮＳ障害の治療方法であって、対象に治療的に安全かつ有効な量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
障害が鬱病または不安症である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ＣＮＳ障害の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
障害が鬱病または不安症である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１９記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法。
【公表番号】特表２００６−５２８１４６（Ｐ２００６−５２８１４６Ａ）
【公表日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２０７５６（Ｐ２００６−５２０７５６）
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５５２
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５５２
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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