Ｌ−アラニン誘導体
本発明は、ａ５ｂ１機能を阻害する化合物、その調製のための方法、これを活性成分として含有する医薬組成物、医薬としてのその使用、及び固形腫瘍の治療のような有意な血管新生又は血管成分を有する疾病のヒトのような温血動物の治療において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、更にａ５ｂ１を阻害し、そして更に他のインテグリンに対して適当な選択的（諸）特性を示す化合物にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｘであり、ここにおいて、ｘは、０、１又は２であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
以下の記号：
【化２】
は、単結合又は非存在であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり、但し、以下の記号：
【化３】
が単結合である場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｒ１は、Ｈ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか；或いはＲ１は、以下の式：
【化４】
［式中、以下の記号：
【化５】
は、接続の点を示し、そしてＺ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であるか；或いはＲ１は、以下の式：
【化６】
［式中、以下の記号：
【化７】
は、接続の点を示し、Ｚ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ’及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
であるか；或いはＲ１は、
Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮＣ（Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの二つが同一炭素に接続している場合、これらはオキソを形成することができ；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも一つはＮであり、そして他はＣであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＡ１−Ａ４のいずれかがＮである場合、非存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロから選択される少なくとも一つの基でオルト置換されているアリールであり、そしてこれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロから選択される１又は２個の基で所望により更に置換されていてもよく、但し、Ｘが、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、以下の式
【化８】
であることを条件とし、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立にハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２】
ＹがＮであり、そして以下の記号：
【化９】
が非存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化１０】
が、単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ中の以下の式：
【化１１】
の基が、以下の式：
【化１２】
［式中、Ｘは、請求項１において定義したとおりである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ中の以下の式：
【化１３】
の基が、以下の式：
【化１４】
［式中、ｎは、１又は２であり；そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｘ及びＲ１は、請求項１において定義したとおりである］
であり；そして式Ｉ中の以下の式：
【化１５】
の基が、以下の式：
【化１６】
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物中の以下の式：：
【化１７】
の基が、以下の式：
【化１８】
［式中、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである］
である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか、或いは以下の式：
【化１９】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｚ１及びＺ２は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２０】
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、以下の式：
【化２１】
［式中、Ｒｘ及びＺ１は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２２】
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１が非存在であり、そしてＲｘが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、アリール又はヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、以下の式：
【化２３】
［式中、Ｒｙ及びＺ２は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２４】
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ２が非存在であり、そしてＲｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール又はヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、所望により置換されていてもよいアラルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、以下の式：
【化２５】
［式中、Ｒ５ａは、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
そしてＲ５ｅは、Ｈクロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
以下の記号：
【化２６】
は、接続の点を示す］
の基である、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５ａ及びＲ５ｅが、両方ともクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がＨである、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
３−［１’−（Ｎ−アセチルグリシル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン、及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン
以外である、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（プロピルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（２−チエニルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（３−フルオロベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
３−（１’−ベンジル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−メチルベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−シアノベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−クロロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−（５−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（キノリン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−シアノ−２−メトキシベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（２，５−ジフルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
３−［５−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１’−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｌ−アラニン；
３−｛１’−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
から選択される化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２２】
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
癌の併用治療のための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物、及び更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２５】
病理学的血管新生性疾病、血栓症、冠動脈心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、自己免疫性疾病、又は感染の治療のために有用なインテグリン阻害剤である、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２６】
ａ５ｂ１によって仲介される疾病又は症状の治療の方法であって、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
癌の治療のための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
以下の工程を特徴とする、請求項１において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法：
方法（ａ） ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化２７】
が単結合である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式ＶＩ：
【化２８】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物又はそのエステルの、以下の式ＶＩＩ：
【化２９】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物との、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｂ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が式ＲｘＳ（Ｏ）２−の基である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式Ｉａ：
【化３０】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の式Ｉの化合物の、以下の式ＶＩＩＩ：
【化３１】
［式中、Ｒｘは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物との、塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｃ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が式ＲｙＣ（Ｏ）−の基である式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＩＸ：
ＲｙＣＯＯＨ 〔式ＩＸ〕
［式中、Ｒｙは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又はその反応性の誘導体との、塩基の存在中のカップリング；或いは
方法（ｄ） 式Ｉの化合物中の以下の記号：
【化３２】
が非存在である式Ｉの化合物の調製のための、以下の記号：
【化３３】
が単結合である式Ｉの化合物の還元；或いは
方法（ｅ） 以下の式Ｘ：
【化３４】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式ＸＩ：
Ｒ５ＣＯＯＨ 〔式ＸＩ〕
［式中、Ｒ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又はその反応性の誘導体とのカップリング；或いは
方法（ｆ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＸＩＩ：
Ｒ１−Ｌｇ２ 〔式ＸＩＩ〕
［式中、Ｒ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、そして
Ｌｇ２は、脱離基である］
の化合物との、塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｇ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、Ｒ’ＨＮＣ（Ｏ）−の基である式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＸＩＩＩ：
Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｏ） 〔式ＸＩＩＩ〕
［Ｒ’は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
のイソシアン酸塩との反応；或いは
方法（ｈ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、アリール又はヘテロアリールである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、アリール又はヘテロアリールボロン酸、又はそのエステルとの、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｉ） ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化３５】
が単結合である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式ＸＩＶ：
【化３６】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬｇは脱離基である］
の化合物の、以下の式ＸＶ：
【化３７】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物、又はそのエステルとの、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｊ） ＹがＮである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ａ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式ＶＩＩの化合物の、以下の式ＸＶＩ：
【化３８】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、適した遷移金属触媒及び塩基の存在中の反応；
であって、並びに、その後、必要ならば（任意の順序で）：
（ｉ）式Ｉの化合物を、もう一つの式Ｉの化合物に転換すること；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項２９】
請求項２８において定義したとおりの式ＶＩＩ、Ｘ及びＸＶの化合物から選択される化合物、又はその塩。
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｘであり、ここにおいて、ｘは、０、１又は２であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
以下の記号：
【化２】
は、単結合又は非存在であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり、但し、以下の記号：
【化３】
が単結合である場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｒ１は、Ｈ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか；或いはＲ１は、以下の式：
【化４】
［式中、以下の記号：
【化５】
は、接続の点を示し、そしてＺ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であるか；或いはＲ１は、以下の式：
【化６】
［式中、以下の記号：
【化７】
は、接続の点を示し、Ｚ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ’及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
であるか；或いはＲ１は、
Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮＣ（Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの二つが同一炭素に接続している場合、これらはオキソを形成することができ；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも一つはＮであり、そして他はＣであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＡ１−Ａ４のいずれかがＮである場合、非存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロから選択される少なくとも一つの基でオルト置換されているアリールであり、そしてこれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロから選択される１又は２個の基で所望により更に置換されていてもよく、但し、Ｘが、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、以下の式
【化８】
であることを条件とし、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立にハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２】
ＹがＮであり、そして以下の記号：
【化９】
が非存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化１０】
が、単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ中の以下の式：
【化１１】
の基が、以下の式：
【化１２】
［式中、Ｘは、請求項１において定義したとおりである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ中の以下の式：
【化１３】
の基が、以下の式：
【化１４】
［式中、ｎは、１又は２であり；そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｘ及びＲ１は、請求項１において定義したとおりである］
であり；そして式Ｉ中の以下の式：
【化１５】
の基が、以下の式：
【化１６】
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物中の以下の式：：
【化１７】
の基が、以下の式：
【化１８】
［式中、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである］
である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか、或いは以下の式：
【化１９】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｚ１及びＺ２は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２０】
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、以下の式：
【化２１】
［式中、Ｒｘ及びＺ１は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２２】
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１が非存在であり、そしてＲｘが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、アリール又はヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、以下の式：
【化２３】
［式中、Ｒｙ及びＺ２は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２４】
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ２が非存在であり、そしてＲｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール又はヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、所望により置換されていてもよいアラルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、以下の式：
【化２５】
［式中、Ｒ５ａは、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
そしてＲ５ｅは、Ｈクロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
以下の記号：
【化２６】
は、接続の点を示す］
の基である、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５ａ及びＲ５ｅが、両方ともクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がＨである、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
３−［１’−（Ｎ−アセチルグリシル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン、及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン
以外である、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（プロピルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（２−チエニルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（３−フルオロベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
３−（１’−ベンジル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−メチルベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−シアノベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−クロロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−（５−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（キノリン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−シアノ−２−メトキシベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（２，５−ジフルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
３−［５−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１’−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｌ−アラニン；
３−｛１’−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
から選択される化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２２】
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
癌の併用治療のための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物、及び更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２５】
病理学的血管新生性疾病、血栓症、冠動脈心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、自己免疫性疾病、又は感染の治療のために有用なインテグリン阻害剤である、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２６】
ａ５ｂ１によって仲介される疾病又は症状の治療の方法であって、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
癌の治療のための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
以下の工程を特徴とする、請求項１において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法：
方法（ａ） ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化２７】
が単結合である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式ＶＩ：
【化２８】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物又はそのエステルの、以下の式ＶＩＩ：
【化２９】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物との、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｂ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が式ＲｘＳ（Ｏ）２−の基である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式Ｉａ：
【化３０】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の式Ｉの化合物の、以下の式ＶＩＩＩ：
【化３１】
［式中、Ｒｘは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物との、塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｃ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が式ＲｙＣ（Ｏ）−の基である式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＩＸ：
ＲｙＣＯＯＨ 〔式ＩＸ〕
［式中、Ｒｙは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又はその反応性の誘導体との、塩基の存在中のカップリング；或いは
方法（ｄ） 式Ｉの化合物中の以下の記号：
【化３２】
が非存在である式Ｉの化合物の調製のための、以下の記号：
【化３３】
が単結合である式Ｉの化合物の還元；或いは
方法（ｅ） 以下の式Ｘ：
【化３４】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式ＸＩ：
Ｒ５ＣＯＯＨ 〔式ＸＩ〕
［式中、Ｒ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又はその反応性の誘導体とのカップリング；或いは
方法（ｆ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＸＩＩ：
Ｒ１−Ｌｇ２ 〔式ＸＩＩ〕
［式中、Ｒ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、そして
Ｌｇ２は、脱離基である］
の化合物との、塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｇ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、Ｒ’ＨＮＣ（Ｏ）−の基である式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＸＩＩＩ：
Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｏ） 〔式ＸＩＩＩ〕
［Ｒ’は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
のイソシアン酸塩との反応；或いは
方法（ｈ） ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、アリール又はヘテロアリールである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、アリール又はヘテロアリールボロン酸、又はそのエステルとの、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｉ） ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化３５】
が単結合である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式ＸＩＶ：
【化３６】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬｇは脱離基である］
の化合物の、以下の式ＸＶ：
【化３７】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物、又はそのエステルとの、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｊ） ＹがＮである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ａ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式ＶＩＩの化合物の、以下の式ＸＶＩ：
【化３８】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、適した遷移金属触媒及び塩基の存在中の反応；
であって、並びに、その後、必要ならば（任意の順序で）：
（ｉ）式Ｉの化合物を、もう一つの式Ｉの化合物に転換すること；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項２９】
請求項２８において定義したとおりの式ＶＩＩ、Ｘ及びＸＶの化合物から選択される化合物、又はその塩。
【公表番号】特表２００９−５１６７３０（Ｐ２００９−５１６７３０Ａ）
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１８１３（Ｐ２００８−５４１８１３）
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４３３８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６０４０９
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４３３８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６０４０９
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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