コラーゲン産生促進剤、並びにこれを配合した皮膚外用剤及び内服剤
【課題】 ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果が高く、かつ、安全性及び安定性の高いコラーゲン産生促進剤、及びこれを配合した皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【解決手段】 ヒト真皮のコラーゲンと同じアミノ酸組成のアミノ酸混合物を、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進剤として使用する。このアミノ酸混合物に、アスコルビン酸誘導体又はカロットエキスを併用することにより、さらにヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果を増強することが可能である。
【解決手段】 ヒト真皮のコラーゲンと同じアミノ酸組成のアミノ酸混合物を、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進剤として使用する。このアミノ酸混合物に、アスコルビン酸誘導体又はカロットエキスを併用することにより、さらにヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果を増強することが可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト真皮コラーゲンを構成するアミノ酸の一部を含み、ヒト真皮線維芽細胞のコラーゲン産生量を増大させる効果をもつコラーゲン産生促進剤、並びに該コラーゲン産生促進剤を配合した皮膚外用剤及び内服剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚組織は、線維芽細胞、表皮細胞等の細胞層と、細胞層を支持するコラーゲン、ヒアルロン酸等の真皮マトリックスとから構成されている。そして、加齢に伴い真皮マトリックスの構成成分であるコラーゲン、ヒアルロン酸等が減少し、このことが肌のハリ、タルミ又はシワ等の原因と考えられている。
【０００３】
肌のハリ等の皮膚状態を改善するために、天然保湿剤として、コラーゲンを化粧品等に配合することがあるが、このような化粧品等は表皮の角質状態を改善するものであって、真皮マトリックスの状態まで改善するものではない。また、動物由来のタンパク質であるコラーゲンは、強い抗原性を示すことがあり、化粧品等に配合すると、使用者によっては感作による炎症が生じる場合もある。このため、使用者の真皮線維芽細胞のコラーゲン産生量を増大させるために、様々な物質を化粧品等に配合することが試みられてきた。
【０００４】
ここで、カロチノイドの１種であるクロセチンからなるコラーゲン産生促進剤が特許文献１に開示されている。
【０００５】
また、レチノール、3-デヒドロレチノール、ビタミンＡ３等のレチノイドを真皮コラーゲン繊維束改善剤として含有する化粧料が、特許文献２に開示されている。
【０００６】
また、真皮のコラーゲン産生促進剤として、アスコルビン酸又はその誘導体を含有する皮膚外用剤が特許文献３に、Saussurea属植物の抽出物を含有するコラーゲン産生促進剤が特許文献４に、それぞれ開示されている。
【特許文献１】特開平７−２８５８４６号公報
【特許文献２】特開平１１−５７２７号公報
【特許文献３】特開平９−２４１１２５号公報
【特許文献４】特開２００１−３１６２４０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、上記特許文献に開示されている化合物等は、ヒト真皮線維芽細胞のコラーゲン産生効果が十分とはいえないため、肌のハリ、タルミ又はシワ等の皮膚状態の改善に対する使用者のニーズを十分満足させることが困難であった。また、上述した特許文献に開示されている化合物等は、皮膚刺激又は肌荒れを生じたり、光安定性が悪いものもあり、ヒトの皮膚に使用する化合物等として、安全性又は安定性に問題があった。
【０００８】
本発明は、上記従来技術の問題点を解決し、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果が高く、かつ、安全性及び安定性の高いコラーゲン産生促進剤、及びこれを配合した皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、ヒト真皮のコラーゲンのアミノ酸組成を分析し、ヒト真皮のコラーゲンと同じアミノ酸組成のアミノ酸混合物が、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果が高いことを見出し、本発明を見出すに至った。
【００１０】
具体的に、本発明は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、リジン、オキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン及びオキシプロリンから構成されるアミノ酸混合物を含むコラーゲン産生促進剤に関する（請求項１）。本発明のコラーゲン産生促進剤は、ヒト真皮のコラーゲンと同じアミノ酸組成であるアミノ酸混合物を含むことを特徴としている。
【００１１】
コラーゲン産生促進剤は、前記アミノ酸混合物の他、さらにアスコルビン酸誘導体を含有してもよい。アミノ酸混合物とアスコルビン酸誘導体との併用により、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進作用が増大するからである（請求項２）。
【００１２】
コラーゲン産生促進剤は、前記アミノ酸混合物の他、さらにカロットエキスを含有してもよい。アミノ酸混合物とカロットエキスとの併用によっても、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進作用が増大するからである（請求項３）。
【００１３】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、皮膚外用剤にも、内服剤にも配合することが可能である（請求項４，５）。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、ヒト真皮のコラーゲンを構成するアミノ酸組成の一部であるアミノ酸混合物であるために、アレルギー等が起こりにくく、また、化学的安定性にも優れている。皮膚外用剤に配合することにより、使用者の肌のハリ、タルミ又はシワ等の皮膚状態の改善に効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明の実施の形態について説明する。なお、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００１６】
＜ヒト真皮のコラーゲンのアミノ酸組成＞
まず、ヒト真皮のコラーゲンについて、そのアミノ酸組成を分析した。まず、ヒト正常線維芽細胞のコラーゲンを約１ｇ採取し、6N塩酸で酸加水分解し、アミノ酸分析装置を用いて、そのアミノ酸組成を分析した。その結果、ヒト真皮のコラーゲンのアミノ酸組成は、表１に示す18種類のアミノ酸から構成されていることが判った。なお、表１の構成比率は、５ロットのヒト正常線維芽細胞についての分析値の平均値である。
【００１７】
【表１】
【００１８】
＜ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進作用＞
FBS（ウシ胎仔血清）0.5％含有DMEM（ダルベッコ変法イーグル培地）にて維持したヒト真皮線維芽細胞を、96-wellプレートに2.0×104 cells/wellの濃度で播種した後、表２に示す被験試料を含むFBS 1％含有DMEMを用いて、48時間ヒト真皮線維芽細胞を培養した。
【００１９】
【表２】
【００２０】
（比較例）
表２において、被験試料１（比較例１）はコントロールであり、被験試料２（比較例２）は陽性コントロールである。また、被験試料２では、FBS 1%含有DMEM中の濃度が50μM/LとなるようにL-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩を添加した。
【００２１】
被験試料３〜５（比較例３〜５）は、表１に示すヒト真皮のコラーゲンのアミノ酸組成中、構成比率の高い上位３種類のアミノ酸単独である。また、被験試料６（比較例６）のカロットエキスは、ニンジンの根の抽出物である。 被験試料３〜６は、FBS 1%含有DMEMに0.0063重量％及び0.0125重量％となるように添加した。
【００２２】
（実施例）
被験試料７〜９は、本発明のコラーゲン産生促進剤の実施例（実施例１〜３）であり、表１に示すアミノ酸組成を有する。
【００２３】
被験試料７は、表１に示すアミノ酸混合物として0.0063重量％及び0.0125重量％となるよう、FBS 1%含有DMEMに添加した。被験試料８は、FBS 1%含有DMEMに0.0063重量％及び0.0125重量％となるよう表１に示すアミノ酸混合物を添加し、かつ、50μM/Lの濃度となるようにL-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩も添加した。被験試料９は、FBS 1%含有DMEMに0.0063重量％及び0.0125重量％となるよう、表１に示すアミノ酸混合物及びカロットエキスを添加した。
【００２４】
ここで、被験試料８では、アスコルビン酸誘導体としてL-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩を用いたが、これ以外に、L-アスコルビン酸を用いてもよく、L-アスコルビン酸モノステアレート、L-アスコルビン酸モノパルミテート、L-アスコルビン酸モノオレエート等のL-アスコルビン酸モノアルキル又はモノアルケニルエステル類、L-アスコルビン酸モノリン酸エステル、L-アスコルビン酸モノリン酸エステル塩、L-アスコルビン酸-2-硫酸エステル、L-アスコルビン酸-2-硫酸エステル塩等のL-アスコルビン酸モノエステル誘導体、L-アスコルビン酸ジステアレート、L-アスコルビン酸ジパルミテート、L-アスコルビン酸ジオレエート等のL-アスコルビン酸ジアルキル又はジアルケニルエステル誘導体、L-アスコルビン酸トリステアレート、L-アスコルビン酸トリパルミテート、L-アスコルビン酸トリオレエート等のL-アスコルビン酸トリアルキル又はトリアルケニルエステル誘導体、L-アスコルビン酸トリリン酸エステル、L-アスコルビン酸トリリン酸塩等のL-アスコルビン酸トリエステル誘導体、L-アスコルビン酸テトラパルミテート、L-アスコルビン酸テトライソパルミテート等のL-アスコルビン酸テトラアルキル又はテトラアルケニルエステル誘導体等を用いてもよい。
【００２５】
また、被験試料９で用いるカロットエキスの原料として用いられる植物は、ニンジン（Daucus carota）又はその近縁種であればよい。カロットエキスとする際には、これらの葉、花、種子、根、茎、芽等の部位を用いることができるが、簡便に利用するには、葉、茎、根を用いることが好ましく、有効性の点からは根を用いることが好ましい。カロットエキスとしては、これらを生のまま圧搾した液汁を利用することもできるが、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸ブチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類などの溶媒を用いて抽出したものを利用することもできる。
【００２６】
次に、48時間培養後の培地中のＩ型コラーゲン量を、ヒトＩ型コラーゲン測定ELISAキット（Chondrex Inc.社製）を用いて測定し、同時に計測したwell内のFBS 1%含有DMEM中におけるヒト真皮線維芽細胞の細胞数から、単位細胞数当たりのＩ型コラーゲン量を算出した。そして、各被験試料のコラーゲン産生促進効果を、被験試料１（コントロール）の単位細胞数当たりのＩ型コラーゲン量を100.0％とした場合の相対値として比較した。その結果を、表３に示す。
【００２７】
【表３】
【００２８】
陽性コントロールである被験試料２は、ヒト真皮線維芽細胞のコラーゲン産生量をコントロール（被験試料１）の３倍以上に促進させた。
【００２９】
表１に示すアミノ酸の上位３種類を単独で添加した被験試料３〜５は、コラーゲン産生量の相対値が、107.3％〜168.7％であり、被験試料２と比較してコラーゲン産生促進効果が低かった。特に、被験試料４（プロリン）は、コラーゲン産生量の相対値が約110％であり、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果が弱かった。
【００３０】
また、被験試料６（カロットエキス）は、被験試料３〜５と比較してコラーゲン産生量の相対値が高く、0.0125％添加した場合の相対値は200％を超えた。
【００３１】
一方、被験試料７は、陽性コントロールである被験試料２と比較して、1.5倍程度コラーゲン産生量の相対値が大きくなった。このことから、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生を促進するためには、ヒト真皮のコラーゲンを構成するアミノ酸を単独で作用させたのでは十分な効果を得ることはできず、表１に示すアミノ酸全てを含むアミノ酸混合物を作用させることが重要であると判明した。
【００３２】
また、被験試料７とL-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩を併用した被験試料８は、被験試料７よりも相対値が約1.3倍高くなった。これは、コラーゲン合成の原料となるアミノ酸の混合物（表１に示すアミノ酸混合物）を作用させ、かつ、L-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩によりヒト真皮線維芽細胞を賦活することにより、より大きなコラーゲン産生促進効果が得られた結果であると考えられた。
【００３３】
同様に、被験試料８とカロットエキスを併用した被験試料９は、被験試料７よりも相対値が0.0063％添加時には約1.07倍、0.0125％添加時には約1.17倍高くなった。
【００３４】
このように、被験試料７、すなわち本発明のコラーゲン産生促進剤である実施例１は、単独でヒト真皮線維芽細胞に作用させても、アスコルビン酸誘導体よりコラーゲン産生促進効果が高く、実施例２及び実施例３で示したように、アスコルビン酸誘導体又はカロットエキスと併用することにより、さらにコラーゲン産生促進効果を増強しうることが判明した。
【００３５】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、ヒト真皮のコラーゲンを構成するアミノ酸組成と同じアミノ酸組成であることから、アレルギー反応を引き起こしにくい。また、水剤、懸濁剤、乳剤、軟膏等の皮膚外用剤に配合させることも容易であり、これら皮膚外用剤に配合させても化学的に安定である。
【００３６】
ここで、本発明のコラーゲン産生促進剤を配合した皮膚外用剤の具体的処方例を、以下に示す。なお、各処方例の右端の数値は、処方例１６及び処方例１７については重量部を意味し、それ以外の処方例については重量％を意味する。また、各処方例におけるアミノ酸混合物とは、表１に示したアミノ酸混合物を意味する。
【００３７】
［処方例１］乳液
（１）スクワラン １０．０
（２）メチルフェニルポリシロキサン ４．０
（３）水素添加パーム核油 ０．５
（４）水素添加大豆リン脂質 ０．１
（５）モノステアリン酸ポリオキシエチレン
ソルビタン（20E.O.） １．３
（６）モノステアリン酸ソルビタン １．０
（７）グリセリン ４．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（９）カルボキシビニルポリマー ０．１５
（10）精製水 ５０．８５
（11）アルギニン（１重量％水溶液） ２０．０
（12）アミノ酸混合物 ８．０
製法：（１）〜（６）の油相成分を80℃にて加熱溶解する。一方（７）〜（10）の水相成分を80℃にて加熱溶解する。これに前記油相成分を攪拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化終了後、冷却を開始し、（11）と（12）を順次加え、均一に混合する。
【００３８】
［処方例２］化粧水
（１）エタノール １５．０
（２）ポリオキシエチレン（40E.O.）硬化ヒマシ油 ０．３
（３）香料 ０．１
（４）精製水 ７８．３８
（５）クエン酸 ０．０２
（６）クエン酸ナトリウム ０．１
（７）グリセリン １．０
（８）ヒドロキシエチルセルロース ０．１
（９）アミノ酸混合物 ５．０
製法：（１）に（２）及び（３）を溶解する。溶解後、（４）〜（８）を順次添加した後、十分に攪拌し、（９）を加え、均一に混合する。
【００３９】
［処方例３］クリーム
（１）スクワラン １０．０
（２）ステアリン酸 ２．０
（３）水素添加パーム核油 ０．５
（４）水素添加大豆リン脂質 ０．１
（５）セタノール ３．６
（６）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
（７）グリセリン １０．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（９）アルギニン（20重量％水溶液） １５．０
（10）精製水 ３９．７
（11）カルボキシビニルポリマー（１重量％水溶液） １５．０
（12）アミノ酸混合物 １．０
（13）L-アスコルビン酸-2-リン酸エステルナトリウム １．０
製法：（１）〜（６）の油相成分を80℃にて加熱溶解する。一方（７）〜（10）の水相成分を80℃にて加熱溶解する。これに前記油相成分を攪拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化終了後、（11）を加え、冷却を開始し、40℃にて（12）と（13）を加え、均一に混合する。
【００４０】
［処方例４］美容液
（１）精製水 ２６．４５
（２）グリセリン １０．０
（３）ショ糖脂肪酸エステル １．３
（４）カルボキシビニルポリマー（１重量％水溶液） １７．５
（５）アルギン酸ナトリウム(１重量％水溶液) １５．０
（６）モノラウリン酸ポリグリセリル １．０
（７）マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリル ３．０
（８）N-ラウロイル-L-グルタミン酸
ジ（フィトステリル-2-オクチルドデシル） ２．０
（９）硬化パーム油 ２．０
（10）スクワラン（オリーブ由来） １．０
（11）ベヘニルアルコール ０．７５
（12）ミツロウ １．０
（13）ホホバ油 １．０
（14）1,3-ブチレングリコール １０．０
（15）L-アルギニン（10重量％水溶液） ２．０
（16）アミノ酸混合物 ５．０
（17）カロットエキス １．０
製法：（１）〜（６）の水相成分を混合し、75℃にて加熱溶解する。一方、（７）〜（14）の油相成分を混合し、75℃にて加熱溶解する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化を行った後、ホモミキサーにて均一に乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、50℃にて（15）を加える。さらに40℃まで冷却し、（16）と（17）を加え、均一に混合する。
【００４１】
［処方例５］水性ジェル
（１）カルボキシビニルポリマー ０．５
（２）精製水 ８６．７
（３）水酸化ナトリウム（10重量％水溶液） ０．５
（４）エタノール １０．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）香料 ０．１
（７）アミノ酸混合物 ２．０
（８）ポリオキシエチレン（60E.O.）硬化ヒマシ油 ０．１
製法：（１）を（２）に加え、均一に攪拌した後、（３）を加える。均一に攪拌した後，（４）に予め溶解した（５）を加える。均一に攪拌した後、予め混合しておいた（６）〜（８）を加え、均一に攪拌混合する。
【００４２】
［処方例６］クレンジング料
（１）スクワラン ８１．０
（２）イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル １５．０
（３）精製水 ３．０
（４）アミノ酸混合物 １．０
製法：（１）と（２）を均一に溶解する。これに、（３）と（４）を順次加え、均一に混合する。
【００４３】
［処方例７］洗顔フォーム
（１）ステアリン酸 １６．０
（２）ミリスチン酸 １６．０
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
（４）グリセリン ２０．０
（５）水酸化ナトリウム ７．５
（６）ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン １．０
（７）精製水 ３６．５
（８）アミノ酸混合物 １．０
製法：（１）〜（４）の油相成分を８０℃にて加熱溶解する。一方（５）〜（７）の水相成分を80℃にて加熱溶解し、油相成分と均一に混合撹拌する。冷却を開始し、40℃にて（８）を加え、均一に混合する。
【００４４】
［処方例８］メイクアップベースクリーム
（１）スクワラン １０．０
（２）セタノール ２．０
（３）グリセリントリ-2-エチルヘキサン酸エステル ２．５
（４）親油型モノステアリン酸グリセリル １．０
（５）プロピレングリコール １１．０
（６）ショ糖脂肪酸エステル １．３
（７）精製水 ７０．４
（８）酸化チタン １．０
（９）ベンガラ ０．１
（10）黄酸化鉄 ０．４
（11）香料 ０．１
（12）アミノ酸混合物 ０．２
製法：（１）〜（４）の油相成分を混合し、75℃にて加熱溶解する。一方、（５）〜（７）の水相成分を混合し、75℃にて加熱溶解し、これに（８）〜（10）の顔料を加え、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、40℃にて（11）と（12）の成分を加え、均一に混合する。
【００４５】
［処方例９］乳液状ファンデーション
（１）メチルポリシロキサン ２．０
（２）スクワラン ５．０
（３）ミリスチン酸オクチルドデシル ５．０
（４）セタノール １．０
（５）ポリオキシエチレン(20E.O.)
ソルビタンモノステアリン酸エステル １．３
（６）モノステアリン酸ソルビタン ０．７
（７）1,3-ブチレングリコール ８．０
（８）キサンタンガム ０．１
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（10）精製水 ５８．５
（11）酸化チタン ９．０
（12）タルク ７．４
（13）ベンガラ ０．５
（14）黄酸化鉄 １．１
（15）黒酸化鉄 ０．１
（16）香料 ０．１
（17）アミノ酸混合物 ０．１
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合し、75℃にて加熱溶解する。一方、（７）〜（10）の水相成分を混合し、75℃にて加熱溶解し、これに（11）〜（15）の顔料を加え、ホモミキサーにて均一に分散する。油相成分を加え、乳化を行う。乳化終了後に冷却を開始し、40℃にて（16）と（17）の成分を順次加え、均一に混合する。
【００４６】
［処方例１０］油中水型エモリエントクリーム
（１）流動パラフィン ３０．０
（２）マイクロクリスタリンワックス ２．０
（３）ワセリン ５．０
（４）ジグリセリンオレイン酸エステル ５．０
（５）塩化ナトリウム １．３
（６）塩化カリウム ０．１
（７）プロピレングリコール ３．０
（８）1,3-ブチレングリコール ５．０
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（10）アミノ酸混合物 １．０
（11）精製水 ４７．４
（12）香料 ０．１
製法：（５）と（６）を（11）の一部に溶解して50℃とし、50℃に加熱した（４）に撹拌しながら徐々に加える。これを混合した後、70℃にて加熱溶解した（１）〜（３）に均一に分散する。これに（７）〜（10）を（11）の残部に70℃にて加熱溶解したものを撹拌しながら加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、40℃にて（12）を加え、均一に混合する。
【００４７】
［処方例１１］パック
（１）精製水 ５８．９
（２）ポリビニルアルコール １２．０
（３）エタノール １０．０
（４）グリセリン ５．０
（５）ポリエチレングリコール（平均分子量1000） ２．０
（６）アミノ酸混合物 １２．０
（７）香料 ０．１
製法：（２）と（３）を混合し、80℃に加温した後、80℃に加温した（１）に溶解する。均一に溶解した後、（４）と（５）を加え、攪拌しながら冷却を開始する。40℃まで冷却し、（６）と（７）を加え、均一に混合する。
【００４８】
［処方例１２］入浴剤
（１）香料 ０．３
（２）アミノ酸混合物 １．０
（３）炭酸水素ナトリウム ５０．０
（４）硫酸ナトリウム ４８．７
製法：（１）〜（４）を均一に混合する。
【００４９】
［処方例１３］ヘアーワックス
（１）ステアリン酸 ３．０
（２）マイクロクリスタリンワックス ２．０
（３）セチルアルコール ３．０
（４）高重合メチルポリシロキサン ２．０
（５）メチルポリシロキサン ５．０
（６）ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）
メチルポリシロキサン共重合体 １．０
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（８）1,3-ブチレングリコール ７．５
（９）アルギニン ０．７
（10）精製水 ７３．６
（11）アミノ酸混合物 ２．０
（12）香料 ０．１
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合し、75℃にて加熱溶解後する。一方、（７）〜（10）の水相成分を75℃にて加熱溶解し、前記油相成分を加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、40℃にて（11）と（12）の成分を加え、均一に混合する。
【００５０】
［処方例１４］ヘアートニック
（１）エタノール ５０．０
（２）精製水 ４８．９
（３）アミノ酸混合物 １．０
（４）香料 ０．１
製法：（１）〜（４）の成分を混合，均一化する。
【００５１】
また、コラーゲン産生促進剤は、内服液、顆粒剤、錠剤等の内服剤に配合させることも容易であり、これら内服剤に配合させても化学的に安定である。本発明のコラーゲン産生促進剤を配合した内容剤の具体的処方例を、以下に示す。なお、各処方例の右端の数値は、全て重量％を意味する。
【００５２】
［処方例１５］内服液
（１）アミノ酸混合物 １３．０
（２）クエン酸 ０．１
（３）ステビア ０．０１
（４）精製水 ８４．８９
製法：（１）〜（５）を均一に混合し、内服液を得た。
【００５３】
［処方例１６］顆粒剤
（１）アミノ酸混合物 ０．２
（２）乳糖 ０．６５
（３）トウモロコシデンプン ０．１５
製法：（１）〜（３）を篩過して混合し、造粒機にて造粒し、乾燥、整粒して、全量が1500 mgの顆粒剤を得た。
【００５４】
［処方例１７］錠剤
（１）アミノ酸混合物 ０．１５
（２）還元麦芽糖水飴 ０．６８
（３）トウモロコシデンプン ０．１５
（４）グリセリン脂肪酸エステル ０．０２
製法：（１）〜（３）を篩過して混合し、さらに（４）を添加して混合した。打錠機にて打錠を行い、全量300 mgの錠剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明のコラーゲン産生促進剤及びこれを配合した皮膚外用剤は、ヒト真皮線維芽細胞のコラーゲン産生を大幅に促進することにより、肌のハリ、タルミ又はシワ等の皮膚状態を改善しうる。また、本発明のコラーゲン産生促進剤及びこれを配合した内服剤も同様の効果を期待しうる。
【００５６】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、安全性及び安定性が高い化粧品、医薬部外品、医薬品等の製造に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト真皮コラーゲンを構成するアミノ酸の一部を含み、ヒト真皮線維芽細胞のコラーゲン産生量を増大させる効果をもつコラーゲン産生促進剤、並びに該コラーゲン産生促進剤を配合した皮膚外用剤及び内服剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚組織は、線維芽細胞、表皮細胞等の細胞層と、細胞層を支持するコラーゲン、ヒアルロン酸等の真皮マトリックスとから構成されている。そして、加齢に伴い真皮マトリックスの構成成分であるコラーゲン、ヒアルロン酸等が減少し、このことが肌のハリ、タルミ又はシワ等の原因と考えられている。
【０００３】
肌のハリ等の皮膚状態を改善するために、天然保湿剤として、コラーゲンを化粧品等に配合することがあるが、このような化粧品等は表皮の角質状態を改善するものであって、真皮マトリックスの状態まで改善するものではない。また、動物由来のタンパク質であるコラーゲンは、強い抗原性を示すことがあり、化粧品等に配合すると、使用者によっては感作による炎症が生じる場合もある。このため、使用者の真皮線維芽細胞のコラーゲン産生量を増大させるために、様々な物質を化粧品等に配合することが試みられてきた。
【０００４】
ここで、カロチノイドの１種であるクロセチンからなるコラーゲン産生促進剤が特許文献１に開示されている。
【０００５】
また、レチノール、3-デヒドロレチノール、ビタミンＡ３等のレチノイドを真皮コラーゲン繊維束改善剤として含有する化粧料が、特許文献２に開示されている。
【０００６】
また、真皮のコラーゲン産生促進剤として、アスコルビン酸又はその誘導体を含有する皮膚外用剤が特許文献３に、Saussurea属植物の抽出物を含有するコラーゲン産生促進剤が特許文献４に、それぞれ開示されている。
【特許文献１】特開平７−２８５８４６号公報
【特許文献２】特開平１１−５７２７号公報
【特許文献３】特開平９−２４１１２５号公報
【特許文献４】特開２００１−３１６２４０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、上記特許文献に開示されている化合物等は、ヒト真皮線維芽細胞のコラーゲン産生効果が十分とはいえないため、肌のハリ、タルミ又はシワ等の皮膚状態の改善に対する使用者のニーズを十分満足させることが困難であった。また、上述した特許文献に開示されている化合物等は、皮膚刺激又は肌荒れを生じたり、光安定性が悪いものもあり、ヒトの皮膚に使用する化合物等として、安全性又は安定性に問題があった。
【０００８】
本発明は、上記従来技術の問題点を解決し、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果が高く、かつ、安全性及び安定性の高いコラーゲン産生促進剤、及びこれを配合した皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、ヒト真皮のコラーゲンのアミノ酸組成を分析し、ヒト真皮のコラーゲンと同じアミノ酸組成のアミノ酸混合物が、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果が高いことを見出し、本発明を見出すに至った。
【００１０】
具体的に、本発明は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、リジン、オキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン及びオキシプロリンから構成されるアミノ酸混合物を含むコラーゲン産生促進剤に関する（請求項１）。本発明のコラーゲン産生促進剤は、ヒト真皮のコラーゲンと同じアミノ酸組成であるアミノ酸混合物を含むことを特徴としている。
【００１１】
コラーゲン産生促進剤は、前記アミノ酸混合物の他、さらにアスコルビン酸誘導体を含有してもよい。アミノ酸混合物とアスコルビン酸誘導体との併用により、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進作用が増大するからである（請求項２）。
【００１２】
コラーゲン産生促進剤は、前記アミノ酸混合物の他、さらにカロットエキスを含有してもよい。アミノ酸混合物とカロットエキスとの併用によっても、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進作用が増大するからである（請求項３）。
【００１３】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、皮膚外用剤にも、内服剤にも配合することが可能である（請求項４，５）。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、ヒト真皮のコラーゲンを構成するアミノ酸組成の一部であるアミノ酸混合物であるために、アレルギー等が起こりにくく、また、化学的安定性にも優れている。皮膚外用剤に配合することにより、使用者の肌のハリ、タルミ又はシワ等の皮膚状態の改善に効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明の実施の形態について説明する。なお、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００１６】
＜ヒト真皮のコラーゲンのアミノ酸組成＞
まず、ヒト真皮のコラーゲンについて、そのアミノ酸組成を分析した。まず、ヒト正常線維芽細胞のコラーゲンを約１ｇ採取し、6N塩酸で酸加水分解し、アミノ酸分析装置を用いて、そのアミノ酸組成を分析した。その結果、ヒト真皮のコラーゲンのアミノ酸組成は、表１に示す18種類のアミノ酸から構成されていることが判った。なお、表１の構成比率は、５ロットのヒト正常線維芽細胞についての分析値の平均値である。
【００１７】
【表１】
【００１８】
＜ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進作用＞
FBS（ウシ胎仔血清）0.5％含有DMEM（ダルベッコ変法イーグル培地）にて維持したヒト真皮線維芽細胞を、96-wellプレートに2.0×104 cells/wellの濃度で播種した後、表２に示す被験試料を含むFBS 1％含有DMEMを用いて、48時間ヒト真皮線維芽細胞を培養した。
【００１９】
【表２】
【００２０】
（比較例）
表２において、被験試料１（比較例１）はコントロールであり、被験試料２（比較例２）は陽性コントロールである。また、被験試料２では、FBS 1%含有DMEM中の濃度が50μM/LとなるようにL-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩を添加した。
【００２１】
被験試料３〜５（比較例３〜５）は、表１に示すヒト真皮のコラーゲンのアミノ酸組成中、構成比率の高い上位３種類のアミノ酸単独である。また、被験試料６（比較例６）のカロットエキスは、ニンジンの根の抽出物である。 被験試料３〜６は、FBS 1%含有DMEMに0.0063重量％及び0.0125重量％となるように添加した。
【００２２】
（実施例）
被験試料７〜９は、本発明のコラーゲン産生促進剤の実施例（実施例１〜３）であり、表１に示すアミノ酸組成を有する。
【００２３】
被験試料７は、表１に示すアミノ酸混合物として0.0063重量％及び0.0125重量％となるよう、FBS 1%含有DMEMに添加した。被験試料８は、FBS 1%含有DMEMに0.0063重量％及び0.0125重量％となるよう表１に示すアミノ酸混合物を添加し、かつ、50μM/Lの濃度となるようにL-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩も添加した。被験試料９は、FBS 1%含有DMEMに0.0063重量％及び0.0125重量％となるよう、表１に示すアミノ酸混合物及びカロットエキスを添加した。
【００２４】
ここで、被験試料８では、アスコルビン酸誘導体としてL-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩を用いたが、これ以外に、L-アスコルビン酸を用いてもよく、L-アスコルビン酸モノステアレート、L-アスコルビン酸モノパルミテート、L-アスコルビン酸モノオレエート等のL-アスコルビン酸モノアルキル又はモノアルケニルエステル類、L-アスコルビン酸モノリン酸エステル、L-アスコルビン酸モノリン酸エステル塩、L-アスコルビン酸-2-硫酸エステル、L-アスコルビン酸-2-硫酸エステル塩等のL-アスコルビン酸モノエステル誘導体、L-アスコルビン酸ジステアレート、L-アスコルビン酸ジパルミテート、L-アスコルビン酸ジオレエート等のL-アスコルビン酸ジアルキル又はジアルケニルエステル誘導体、L-アスコルビン酸トリステアレート、L-アスコルビン酸トリパルミテート、L-アスコルビン酸トリオレエート等のL-アスコルビン酸トリアルキル又はトリアルケニルエステル誘導体、L-アスコルビン酸トリリン酸エステル、L-アスコルビン酸トリリン酸塩等のL-アスコルビン酸トリエステル誘導体、L-アスコルビン酸テトラパルミテート、L-アスコルビン酸テトライソパルミテート等のL-アスコルビン酸テトラアルキル又はテトラアルケニルエステル誘導体等を用いてもよい。
【００２５】
また、被験試料９で用いるカロットエキスの原料として用いられる植物は、ニンジン（Daucus carota）又はその近縁種であればよい。カロットエキスとする際には、これらの葉、花、種子、根、茎、芽等の部位を用いることができるが、簡便に利用するには、葉、茎、根を用いることが好ましく、有効性の点からは根を用いることが好ましい。カロットエキスとしては、これらを生のまま圧搾した液汁を利用することもできるが、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸ブチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類などの溶媒を用いて抽出したものを利用することもできる。
【００２６】
次に、48時間培養後の培地中のＩ型コラーゲン量を、ヒトＩ型コラーゲン測定ELISAキット（Chondrex Inc.社製）を用いて測定し、同時に計測したwell内のFBS 1%含有DMEM中におけるヒト真皮線維芽細胞の細胞数から、単位細胞数当たりのＩ型コラーゲン量を算出した。そして、各被験試料のコラーゲン産生促進効果を、被験試料１（コントロール）の単位細胞数当たりのＩ型コラーゲン量を100.0％とした場合の相対値として比較した。その結果を、表３に示す。
【００２７】
【表３】
【００２８】
陽性コントロールである被験試料２は、ヒト真皮線維芽細胞のコラーゲン産生量をコントロール（被験試料１）の３倍以上に促進させた。
【００２９】
表１に示すアミノ酸の上位３種類を単独で添加した被験試料３〜５は、コラーゲン産生量の相対値が、107.3％〜168.7％であり、被験試料２と比較してコラーゲン産生促進効果が低かった。特に、被験試料４（プロリン）は、コラーゲン産生量の相対値が約110％であり、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生促進効果が弱かった。
【００３０】
また、被験試料６（カロットエキス）は、被験試料３〜５と比較してコラーゲン産生量の相対値が高く、0.0125％添加した場合の相対値は200％を超えた。
【００３１】
一方、被験試料７は、陽性コントロールである被験試料２と比較して、1.5倍程度コラーゲン産生量の相対値が大きくなった。このことから、ヒト真皮線維芽細胞に対するコラーゲン産生を促進するためには、ヒト真皮のコラーゲンを構成するアミノ酸を単独で作用させたのでは十分な効果を得ることはできず、表１に示すアミノ酸全てを含むアミノ酸混合物を作用させることが重要であると判明した。
【００３２】
また、被験試料７とL-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩を併用した被験試料８は、被験試料７よりも相対値が約1.3倍高くなった。これは、コラーゲン合成の原料となるアミノ酸の混合物（表１に示すアミノ酸混合物）を作用させ、かつ、L-アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩によりヒト真皮線維芽細胞を賦活することにより、より大きなコラーゲン産生促進効果が得られた結果であると考えられた。
【００３３】
同様に、被験試料８とカロットエキスを併用した被験試料９は、被験試料７よりも相対値が0.0063％添加時には約1.07倍、0.0125％添加時には約1.17倍高くなった。
【００３４】
このように、被験試料７、すなわち本発明のコラーゲン産生促進剤である実施例１は、単独でヒト真皮線維芽細胞に作用させても、アスコルビン酸誘導体よりコラーゲン産生促進効果が高く、実施例２及び実施例３で示したように、アスコルビン酸誘導体又はカロットエキスと併用することにより、さらにコラーゲン産生促進効果を増強しうることが判明した。
【００３５】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、ヒト真皮のコラーゲンを構成するアミノ酸組成と同じアミノ酸組成であることから、アレルギー反応を引き起こしにくい。また、水剤、懸濁剤、乳剤、軟膏等の皮膚外用剤に配合させることも容易であり、これら皮膚外用剤に配合させても化学的に安定である。
【００３６】
ここで、本発明のコラーゲン産生促進剤を配合した皮膚外用剤の具体的処方例を、以下に示す。なお、各処方例の右端の数値は、処方例１６及び処方例１７については重量部を意味し、それ以外の処方例については重量％を意味する。また、各処方例におけるアミノ酸混合物とは、表１に示したアミノ酸混合物を意味する。
【００３７】
［処方例１］乳液
（１）スクワラン １０．０
（２）メチルフェニルポリシロキサン ４．０
（３）水素添加パーム核油 ０．５
（４）水素添加大豆リン脂質 ０．１
（５）モノステアリン酸ポリオキシエチレン
ソルビタン（20E.O.） １．３
（６）モノステアリン酸ソルビタン １．０
（７）グリセリン ４．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（９）カルボキシビニルポリマー ０．１５
（10）精製水 ５０．８５
（11）アルギニン（１重量％水溶液） ２０．０
（12）アミノ酸混合物 ８．０
製法：（１）〜（６）の油相成分を80℃にて加熱溶解する。一方（７）〜（10）の水相成分を80℃にて加熱溶解する。これに前記油相成分を攪拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化終了後、冷却を開始し、（11）と（12）を順次加え、均一に混合する。
【００３８】
［処方例２］化粧水
（１）エタノール １５．０
（２）ポリオキシエチレン（40E.O.）硬化ヒマシ油 ０．３
（３）香料 ０．１
（４）精製水 ７８．３８
（５）クエン酸 ０．０２
（６）クエン酸ナトリウム ０．１
（７）グリセリン １．０
（８）ヒドロキシエチルセルロース ０．１
（９）アミノ酸混合物 ５．０
製法：（１）に（２）及び（３）を溶解する。溶解後、（４）〜（８）を順次添加した後、十分に攪拌し、（９）を加え、均一に混合する。
【００３９】
［処方例３］クリーム
（１）スクワラン １０．０
（２）ステアリン酸 ２．０
（３）水素添加パーム核油 ０．５
（４）水素添加大豆リン脂質 ０．１
（５）セタノール ３．６
（６）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
（７）グリセリン １０．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（９）アルギニン（20重量％水溶液） １５．０
（10）精製水 ３９．７
（11）カルボキシビニルポリマー（１重量％水溶液） １５．０
（12）アミノ酸混合物 １．０
（13）L-アスコルビン酸-2-リン酸エステルナトリウム １．０
製法：（１）〜（６）の油相成分を80℃にて加熱溶解する。一方（７）〜（10）の水相成分を80℃にて加熱溶解する。これに前記油相成分を攪拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化終了後、（11）を加え、冷却を開始し、40℃にて（12）と（13）を加え、均一に混合する。
【００４０】
［処方例４］美容液
（１）精製水 ２６．４５
（２）グリセリン １０．０
（３）ショ糖脂肪酸エステル １．３
（４）カルボキシビニルポリマー（１重量％水溶液） １７．５
（５）アルギン酸ナトリウム(１重量％水溶液) １５．０
（６）モノラウリン酸ポリグリセリル １．０
（７）マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリル ３．０
（８）N-ラウロイル-L-グルタミン酸
ジ（フィトステリル-2-オクチルドデシル） ２．０
（９）硬化パーム油 ２．０
（10）スクワラン（オリーブ由来） １．０
（11）ベヘニルアルコール ０．７５
（12）ミツロウ １．０
（13）ホホバ油 １．０
（14）1,3-ブチレングリコール １０．０
（15）L-アルギニン（10重量％水溶液） ２．０
（16）アミノ酸混合物 ５．０
（17）カロットエキス １．０
製法：（１）〜（６）の水相成分を混合し、75℃にて加熱溶解する。一方、（７）〜（14）の油相成分を混合し、75℃にて加熱溶解する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化を行った後、ホモミキサーにて均一に乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、50℃にて（15）を加える。さらに40℃まで冷却し、（16）と（17）を加え、均一に混合する。
【００４１】
［処方例５］水性ジェル
（１）カルボキシビニルポリマー ０．５
（２）精製水 ８６．７
（３）水酸化ナトリウム（10重量％水溶液） ０．５
（４）エタノール １０．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）香料 ０．１
（７）アミノ酸混合物 ２．０
（８）ポリオキシエチレン（60E.O.）硬化ヒマシ油 ０．１
製法：（１）を（２）に加え、均一に攪拌した後、（３）を加える。均一に攪拌した後，（４）に予め溶解した（５）を加える。均一に攪拌した後、予め混合しておいた（６）〜（８）を加え、均一に攪拌混合する。
【００４２】
［処方例６］クレンジング料
（１）スクワラン ８１．０
（２）イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル １５．０
（３）精製水 ３．０
（４）アミノ酸混合物 １．０
製法：（１）と（２）を均一に溶解する。これに、（３）と（４）を順次加え、均一に混合する。
【００４３】
［処方例７］洗顔フォーム
（１）ステアリン酸 １６．０
（２）ミリスチン酸 １６．０
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
（４）グリセリン ２０．０
（５）水酸化ナトリウム ７．５
（６）ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン １．０
（７）精製水 ３６．５
（８）アミノ酸混合物 １．０
製法：（１）〜（４）の油相成分を８０℃にて加熱溶解する。一方（５）〜（７）の水相成分を80℃にて加熱溶解し、油相成分と均一に混合撹拌する。冷却を開始し、40℃にて（８）を加え、均一に混合する。
【００４４】
［処方例８］メイクアップベースクリーム
（１）スクワラン １０．０
（２）セタノール ２．０
（３）グリセリントリ-2-エチルヘキサン酸エステル ２．５
（４）親油型モノステアリン酸グリセリル １．０
（５）プロピレングリコール １１．０
（６）ショ糖脂肪酸エステル １．３
（７）精製水 ７０．４
（８）酸化チタン １．０
（９）ベンガラ ０．１
（10）黄酸化鉄 ０．４
（11）香料 ０．１
（12）アミノ酸混合物 ０．２
製法：（１）〜（４）の油相成分を混合し、75℃にて加熱溶解する。一方、（５）〜（７）の水相成分を混合し、75℃にて加熱溶解し、これに（８）〜（10）の顔料を加え、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、40℃にて（11）と（12）の成分を加え、均一に混合する。
【００４５】
［処方例９］乳液状ファンデーション
（１）メチルポリシロキサン ２．０
（２）スクワラン ５．０
（３）ミリスチン酸オクチルドデシル ５．０
（４）セタノール １．０
（５）ポリオキシエチレン(20E.O.)
ソルビタンモノステアリン酸エステル １．３
（６）モノステアリン酸ソルビタン ０．７
（７）1,3-ブチレングリコール ８．０
（８）キサンタンガム ０．１
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（10）精製水 ５８．５
（11）酸化チタン ９．０
（12）タルク ７．４
（13）ベンガラ ０．５
（14）黄酸化鉄 １．１
（15）黒酸化鉄 ０．１
（16）香料 ０．１
（17）アミノ酸混合物 ０．１
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合し、75℃にて加熱溶解する。一方、（７）〜（10）の水相成分を混合し、75℃にて加熱溶解し、これに（11）〜（15）の顔料を加え、ホモミキサーにて均一に分散する。油相成分を加え、乳化を行う。乳化終了後に冷却を開始し、40℃にて（16）と（17）の成分を順次加え、均一に混合する。
【００４６】
［処方例１０］油中水型エモリエントクリーム
（１）流動パラフィン ３０．０
（２）マイクロクリスタリンワックス ２．０
（３）ワセリン ５．０
（４）ジグリセリンオレイン酸エステル ５．０
（５）塩化ナトリウム １．３
（６）塩化カリウム ０．１
（７）プロピレングリコール ３．０
（８）1,3-ブチレングリコール ５．０
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（10）アミノ酸混合物 １．０
（11）精製水 ４７．４
（12）香料 ０．１
製法：（５）と（６）を（11）の一部に溶解して50℃とし、50℃に加熱した（４）に撹拌しながら徐々に加える。これを混合した後、70℃にて加熱溶解した（１）〜（３）に均一に分散する。これに（７）〜（10）を（11）の残部に70℃にて加熱溶解したものを撹拌しながら加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、40℃にて（12）を加え、均一に混合する。
【００４７】
［処方例１１］パック
（１）精製水 ５８．９
（２）ポリビニルアルコール １２．０
（３）エタノール １０．０
（４）グリセリン ５．０
（５）ポリエチレングリコール（平均分子量1000） ２．０
（６）アミノ酸混合物 １２．０
（７）香料 ０．１
製法：（２）と（３）を混合し、80℃に加温した後、80℃に加温した（１）に溶解する。均一に溶解した後、（４）と（５）を加え、攪拌しながら冷却を開始する。40℃まで冷却し、（６）と（７）を加え、均一に混合する。
【００４８】
［処方例１２］入浴剤
（１）香料 ０．３
（２）アミノ酸混合物 １．０
（３）炭酸水素ナトリウム ５０．０
（４）硫酸ナトリウム ４８．７
製法：（１）〜（４）を均一に混合する。
【００４９】
［処方例１３］ヘアーワックス
（１）ステアリン酸 ３．０
（２）マイクロクリスタリンワックス ２．０
（３）セチルアルコール ３．０
（４）高重合メチルポリシロキサン ２．０
（５）メチルポリシロキサン ５．０
（６）ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）
メチルポリシロキサン共重合体 １．０
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（８）1,3-ブチレングリコール ７．５
（９）アルギニン ０．７
（10）精製水 ７３．６
（11）アミノ酸混合物 ２．０
（12）香料 ０．１
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合し、75℃にて加熱溶解後する。一方、（７）〜（10）の水相成分を75℃にて加熱溶解し、前記油相成分を加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、40℃にて（11）と（12）の成分を加え、均一に混合する。
【００５０】
［処方例１４］ヘアートニック
（１）エタノール ５０．０
（２）精製水 ４８．９
（３）アミノ酸混合物 １．０
（４）香料 ０．１
製法：（１）〜（４）の成分を混合，均一化する。
【００５１】
また、コラーゲン産生促進剤は、内服液、顆粒剤、錠剤等の内服剤に配合させることも容易であり、これら内服剤に配合させても化学的に安定である。本発明のコラーゲン産生促進剤を配合した内容剤の具体的処方例を、以下に示す。なお、各処方例の右端の数値は、全て重量％を意味する。
【００５２】
［処方例１５］内服液
（１）アミノ酸混合物 １３．０
（２）クエン酸 ０．１
（３）ステビア ０．０１
（４）精製水 ８４．８９
製法：（１）〜（５）を均一に混合し、内服液を得た。
【００５３】
［処方例１６］顆粒剤
（１）アミノ酸混合物 ０．２
（２）乳糖 ０．６５
（３）トウモロコシデンプン ０．１５
製法：（１）〜（３）を篩過して混合し、造粒機にて造粒し、乾燥、整粒して、全量が1500 mgの顆粒剤を得た。
【００５４】
［処方例１７］錠剤
（１）アミノ酸混合物 ０．１５
（２）還元麦芽糖水飴 ０．６８
（３）トウモロコシデンプン ０．１５
（４）グリセリン脂肪酸エステル ０．０２
製法：（１）〜（３）を篩過して混合し、さらに（４）を添加して混合した。打錠機にて打錠を行い、全量300 mgの錠剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明のコラーゲン産生促進剤及びこれを配合した皮膚外用剤は、ヒト真皮線維芽細胞のコラーゲン産生を大幅に促進することにより、肌のハリ、タルミ又はシワ等の皮膚状態を改善しうる。また、本発明のコラーゲン産生促進剤及びこれを配合した内服剤も同様の効果を期待しうる。
【００５６】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、安全性及び安定性が高い化粧品、医薬部外品、医薬品等の製造に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、リジン、オキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン及びオキシプロリンから構成されるアミノ酸混合物を含むコラーゲン産生促進剤。
【請求項２】
さらにアスコルビン酸誘導体を含有することを特徴とする請求項１に記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項３】
さらにカロットエキスを含有することを特徴とする請求項１に記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載のコラーゲン産生促進剤を配合した皮膚外用剤。
【請求項５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載のコラーゲン産生促進剤を配合した内服剤。
【請求項１】
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、リジン、オキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン及びオキシプロリンから構成されるアミノ酸混合物を含むコラーゲン産生促進剤。
【請求項２】
さらにアスコルビン酸誘導体を含有することを特徴とする請求項１に記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項３】
さらにカロットエキスを含有することを特徴とする請求項１に記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載のコラーゲン産生促進剤を配合した皮膚外用剤。
【請求項５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載のコラーゲン産生促進剤を配合した内服剤。
【公開番号】特開２００７−５１０８７（Ｐ２００７−５１０８７Ａ）
【公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２３６７０７（Ｐ２００５−２３６７０７）
【出願日】平成１７年８月１７日（２００５．８．１７）
【出願人】（０００１３５３２４）株式会社ノエビア (258)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１７日（２００５．８．１７）
【出願人】（０００１３５３２４）株式会社ノエビア (258)
【Ｆターム（参考）】
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