シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法
【課題】 選択的にカテプシンＫ阻害作用を有する新規なシクロアルカンカルボキサミド誘導体の原料中間体であるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法を提供する。
【解決手段】
式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基、複素環基等を表し、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基、環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基を表す。］
【解決手段】
式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基、複素環基等を表し、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基、環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基を表す。］
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
［式中、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ４Ｏ−で表される基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２は、一級または二級の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；ここで、Ｒ２がカルバモイルメチル基またはヒドロキシメチル基である場合、Ｒ８がｔ−ブチル基であることはなく、Ｒ２がベンジル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピル基または１−ヒドロキシエチル基である場合、Ｒ８がベンジル基であることはなく、Ｒ２が１，１−ジメチルエチル基、ベンジル基、２−（メチルチオ）エチル基、２−メチルプロピル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基またはメチル基である場合、Ｒ８がメチル基であることはない。］
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７においてアルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、アルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であり、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であることを特徴とする請求項１に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であることを特徴とする請求項１又は２に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式（Ｉ’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化２】
[式中、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ４Ｏ−で表される基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；
Ｒ１のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基並びにＲ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒa及びＲbのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１のアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり；
Ｒ１の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒa及びＲbの芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
ここでＲ４，Ｒ８は、それぞれｔ−ブチル基であることはなく、また、Ｒ２’，Ｒ４，Ｒ８が同時にベンジル基になることもない]。
【請求項５】
式（Ｉ’’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化３】
[式中、Ｒ１’は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり、
Ｒ１’のアルケニル基、アルキニル基及び芳香族炭化水素基並びにＲ２’、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ及びＲｂのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１’のアルキル基の置換基が、水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり、
Ｒ１’の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基である]。
【請求項６】
式（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、アルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であり、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘ及びＲｙにおいてアルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であることを特徴とする請求項４又は５に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ２またはＲ２’が、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ２またはＲ２’で示される、置換または無置換のアルキル基またはＲa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基がα-アミノ酸から誘導される基であり、該α-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソアスパラギン、γ−カルボキシグルタミン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、アリルグリシン、ネオペンチルグリシン、アロスレオニン、ホモリジン、ナフチルアラニン、α−アミノアジピン酸、チエニルグリシン、ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニンから選ばれるα-アミノ酸であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１またはＲ１’が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の置換もしくは無置換の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ２またはＲ２’が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ８が炭素数１〜６のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
下記式（ＶＩ）で示されるカルボン酸誘導体または式（ＩＯ）で示されるオキサゾロン誘導体を、式（ＩＸ）で示されるアミノ酸エステル誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体の製造方法。
【化４】
（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ８及び環Ａは前記請求項１におけると同義である。）
【請求項１】
式（I）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
［式中、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ４Ｏ−で表される基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２は、一級または二級の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；ここで、Ｒ２がカルバモイルメチル基またはヒドロキシメチル基である場合、Ｒ８がｔ−ブチル基であることはなく、Ｒ２がベンジル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピル基または１−ヒドロキシエチル基である場合、Ｒ８がベンジル基であることはなく、Ｒ２が１，１−ジメチルエチル基、ベンジル基、２−（メチルチオ）エチル基、２−メチルプロピル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基またはメチル基である場合、Ｒ８がメチル基であることはない。］
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７においてアルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、アルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であり、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であることを特徴とする請求項１に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であることを特徴とする請求項１又は２に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式（Ｉ’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化２】
[式中、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ４Ｏ−で表される基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；
Ｒ１のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基並びにＲ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒa及びＲbのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１のアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり；
Ｒ１の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒa及びＲbの芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
ここでＲ４，Ｒ８は、それぞれｔ−ブチル基であることはなく、また、Ｒ２’，Ｒ４，Ｒ８が同時にベンジル基になることもない]。
【請求項５】
式（Ｉ’’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化３】
[式中、Ｒ１’は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり、
Ｒ１’のアルケニル基、アルキニル基及び芳香族炭化水素基並びにＲ２’、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ及びＲｂのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１’のアルキル基の置換基が、水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり、
Ｒ１’の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基である]。
【請求項６】
式（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、アルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であり、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘ及びＲｙにおいてアルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であることを特徴とする請求項４又は５に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ２またはＲ２’が、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ２またはＲ２’で示される、置換または無置換のアルキル基またはＲa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基がα-アミノ酸から誘導される基であり、該α-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソアスパラギン、γ−カルボキシグルタミン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、アリルグリシン、ネオペンチルグリシン、アロスレオニン、ホモリジン、ナフチルアラニン、α−アミノアジピン酸、チエニルグリシン、ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニンから選ばれるα-アミノ酸であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１またはＲ１’が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の置換もしくは無置換の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ２またはＲ２’が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ８が炭素数１〜６のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
下記式（ＶＩ）で示されるカルボン酸誘導体または式（ＩＯ）で示されるオキサゾロン誘導体を、式（ＩＸ）で示されるアミノ酸エステル誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体の製造方法。
【化４】
（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ８及び環Ａは前記請求項１におけると同義である。）
【公開番号】特開２００８−１７４４５４（Ｐ２００８−１７４４５４Ａ）
【公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２９１３（Ｐ２００７−２９１３）
【出願日】平成１９年１月１０日（２００７．１．１０）
【特許番号】特許第４００８０１９号（Ｐ４００８０１９）
【特許公報発行日】平成１９年１１月１４日（２００７．１１．１４）
【出願人】（０００１９５５２４）生化学工業株式会社 (143)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１０日（２００７．１．１０）
【特許番号】特許第４００８０１９号（Ｐ４００８０１９）
【特許公報発行日】平成１９年１１月１４日（２００７．１１．１４）
【出願人】（０００１９５５２４）生化学工業株式会社 (143)
【Ｆターム（参考）】
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