タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換ベンゾイミダゾール誘導体
本発明は式（Ｉ）
【化１】
の化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
【化１】
の化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年７月１日出願の米国仮特許出願６０／６９６，１７４の優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
技術分野
本発明は化合物の新規種類、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
タンパク質キナーゼは、様々な細胞過程の調節および細胞機能の調節維持において中心的な役割を果たす大きなファミリーのタンパク質を意味する。限定すべきではないが、これらのキナーゼの一覧の一部は、受容体チロシンキナーゼ、例えば、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、神経増殖因子受容体、ｔｒｋＢ、Ｍｅｔおよび繊維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３；非受容体チロシンキナーゼ、例えば、Ａｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃ；ならびにセリン／スレオニンキナーゼ、例えば、ｂ−ＲＡＦ、ｃ−ＲＡＦ、ｓｇｋ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）およびＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２βおよびＳＡＰＫ３を含む。異常なキナーゼ活性は良性および悪性増殖症ならびに免疫および神経系の不適当な活性化によりもたらされる疾患を含む多数の疾患状態で観察されている。
【０００４】
本発明の新規化合物は１種またはそれ以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害し、したがってキナーゼ関連疾患の処置において有用であることが期待される。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
第１の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｍおよびｎは独立して０、１および２から選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、−ＸＮＲ５Ｒ６、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６、−ＸＯＲ５、−ＸＯＸＮＲ５Ｒ５、ＸＮＲ５ＸＯＲ５、ＸＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＸＲ５および−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ５から選択され；ここでＸは結合または所望により１から２個のＣ１−６アルキル基により置換されているＣ１−４アルキレンであり；それぞれのＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ６は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はＲ５およびＲ６両方が結合している窒素と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５のまたはＲ５とＲ６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、−ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＸＮＲ７ＳＲ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＸＲ９、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＸＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＸＳ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＸＳＮＲ７Ｒ８から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ９はＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ９の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、ＸＮＲ７ＸＯＲ７および−ＸＯＲ７から選択される基で置換されており；
Ｒ２およびＲ４は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３はハロ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ここでＲ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１から３個の基により置換されており；それぞれのＲ１２は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルコキシおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；Ｘ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりであり；Ｒ１３置換基の任意のアルキレンはＯまたはＮＲ７で置換されているメチレンを有し得；そしてＲ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されている〕
で示される化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００６】
第２の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を１種またはそれ以上の適当な賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
第３の局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼ活性の阻害が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物またはそれらの薬学的に許容される塩を動物に投与すること含む方法を提供する。
【０００８】
第４の局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼ活性が疾患の病状および／または症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な記載
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれかであり得る。Ｃ１−４アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する２価基を意味する。
【００１２】
“ヘテロアリール”は、アリールについて上記のとおりであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
【００１３】
“シクロアルキル”は、記載の環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１４】
“ヘテロシクロアルキル”は、記載の環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である）から選択される部分により置換されている以外、本出願で定義のとおりのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を説明するために本出願で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルなどを含む。
【００１５】
“ハロゲン”（またはハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロであり、またブロモまたはヨードでもあり得る。
【００１６】
“一連のキナーゼ”はＡｂｌ（ヒト）、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、ＪＮＫ１α１、ＡＬＫ４、ＫＤＲ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、ＭＡＰＫ１、Ｂｍｘ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＢＲＫ、ＭＥＫ１、ＣａＭＫＩＩ（ラット）、Ｍｅｔ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＣＨＫ２、ＰＡＫ２、ＣＫ１、ＰＤＧＦＲα、ＣＫ２、ＰＤＫ１、ｃ−ｋｉｔ、Ｐｉｍ−２、ｃ−ＲＡＦ、ＰＫＡ（ｈ）、ＣＳＫ、ＰＫＢα、ｃＳｒｃ、ＰＫＣα、ＤＹＲＫ２、Ｐｌｋ３、ＥＧＦＲ、ＲＯＣＫ−Ｉ、Ｆｅｓ、Ｒｏｎ、ＦＧＦＲ３、Ｒｏｓ、Ｆｌｔ３、ＳＡＰＫ２α、Ｆｍｓ、ＳＧＫ、Ｆｙｎ、ＳＩＫ、ＧＳＫ３β、Ｓｙｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｔｉｅ−２、ＩＫＫβ、ＴｒＫＢ、ＩＲ、ＷＮＫ３、ＩＲＡＫ４、ＺＡＰ−７０、ＩＴＫ、ＡＭＰＫ（ラット）、ＬＩＭＫ１、Ｒｓｋ２、Ａｘｌ、ＬＫＢ１、ＳＡＰＫ２β、ＢｒＳＫ２、Ｌｙｎ（ｈ）、ＳＡＰＫ３、ＢＴＫ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＳＡＰＫ４、ＣａＭＫＩＶ、ＭＡＲＫ１、Ｓｎｋ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＭＩＮＫ、ＳＲＰＫ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＭＫＫ４（ｍ）、ＴＡＫ１、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＭＫＫ６（ｈ）、ＴＢＫ１、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＭＬＣＫ、ＴｒｋＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＭＲＣＫβ、ＴＳＳＫ１、ＣＨＫ１、ＭＳＫ１、Ｙｅｓ、ＣＫ１ｄ、ＭＳＴ２、ＺＩＰＫ、ｃ−Ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）、ＭｕＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＮＥＫ２、ＤＤＲ２、ＮＥＫ６、ＤＭＰＫ、ＰＡＫ４、ＤＲＡＫ１、ＰＡＲ−１Ｂα、ＥｐｈＡ１、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＡ２、Ｐｉｍ−１、ＥｐｈＡ５、ＰＫＢβ、ＥｐｈＢ２、ＰＫＣβＩ、ＥｐｈＢ４、ＰＫＣδ、ＦＧＦＲ１、ＰＫＣη、ＦＧＦＲ２、ＰＫＣθ、ＦＧＦＲ４、ＰＫＤ２、Ｆｇｒ、ＰＫＧ１β、Ｆｌｔ１、ＰＲＫ２、Ｈｃｋ、ＰＹＫ２、ＨＩＰＫ２、Ｒｅｔ、ＩＫＫα、ＲＩＰＫ２、ＩＲＲ、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ヒト）、ＪＮＫ２α２、Ｒｓｅ、ＪＮＫ３、Ｒｓｋ１（ｈ）、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３−Ｋβを含むキナーゼのリストである。本発明の化合物は一連のキナーゼ（野生型および／またはその変異）に対してスクリーニングされ、該一連のメンバーの少なくとも１つの活性を阻害する。
【００１７】
“ＢＣＲ−Ａｂｌの変異型”は野生型配列からの１個または複数のアミノ酸変化を意味する。ＢＣＲ−ＡＢＬの変異型は、タンパク質と阻害剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃなど）との重要な接点を乱すことにより、しばしば、不活性から活性状態へ、すなわちＢＣＲ−ＡＢＬとＧｌｅｅｖｅｃが結合できない構造への変化を誘導することにより作用する。臨床サンプルの分析から、耐性表現型と関連して見られる変異形のレパートリーは、ゆっくりであるが時間と共に容赦なく増加し続ける。変異は４つの主な領域に集中するようである。変異の第１の群（Ｇ２５０Ｅ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ）はＡＴＰに対するリン酸結合ループ（Ｐループとしても既知）を形成するアミノ酸を含む。第２の群（Ｖ２８９Ａ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ）はＧｌｅｅｖｅｃ結合部位において見いだすことができ、直接、水素結合またはファンデルワールス相互作用を介して阻害剤と相互作用できる。変異の第３の群（Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ）は触媒ドメインの近くに集中する。変異の第４の群（Ｈ３９６Ｒ／Ｐ）はキナーゼ活性化／非活性化を調節する分子スイッチである構造である活性ループに位置する。ＣＭＬおよびＡＬＬ患者で検出されるＧｌｅｅｖｅｃ耐性と関連のあるＢＣＲ−ＡＢＬ点変異は：Ｍ２２４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ｒ、Ｑ２５２Ｒ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｈ、Ｙ２５３Ｆ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｔ２７７Ａ、Ｖ２８９Ａ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３１５Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ｖ、Ｆ３５９Ａ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｌ３８７Ｆ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ａ３９７Ｐ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９Ｋ、およびＦ４８６Ｓ（一文字表記により示されるアミノ酸領域は、ＧｅｎＢａｎｋ配列、受入番号ＡＡＢ６０３９４に対するものであり、ＡＢＬ型１ａ；Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4に対応する）を含む。特に明記しない限り、Ｂｃｒ−Ａｂｌは本酵素の野生型および変異型を意味する。
【００１８】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその附随症状を軽減または寛解させる方法を意味する。
【００１９】
好ましい態様の詳細
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌと関連する白血病および他の増殖性疾患が野生型および変異型のＢｃｒ−Ａｂｌの阻害を介して処置される。
【００２０】
ある態様において、式Ｉの化合物に関して、式Ｉａ：
【化２】
〔式中、
ｐは０および１から選択され；
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｑは０および１から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ７およびＲ８が独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そして
Ｒ６が水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合している窒素と一緒にＣ１−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ５のまたはＲ５とＲ６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、−ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＸＮＲ７ＳＲ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＸＲ９、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＸＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＸＳ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＸＳＮＲ７Ｒ８から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ９はＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ９の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、ＸＮＲ７ＸＯＲ７および−ＸＯＲ７から選択される基で置換されており；ＸおよびＲ７は上記定義のとおりであり；
Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−アルキルおよびハロ−置換−アルコキシから選択され；そして
Ｒ１６はＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３および−Ｓ（０）０−２ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；（ここでそれぞれのＲ１２は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１３置換基の任意のアルキレンはＯまたはＮＲ７で置換されているメチレンを有し得；Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルコキシおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；
ここでＸ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりであり、そしてＲ１３のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されている〕で示される化合物である。
【００２１】
別の態様において、Ｒ５が水素、ジエチル−アミノ−エチル、モルホリノ−フェニル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、シクロプロピル、メチル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、ジエチル−アミノ−ブチル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、ヒドロキシメチル−フェニル、（１−ヒドロキシエチル）−フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ヒドロキシエチル、メチル−カルボニル、メチル−スルホニル、メチル−ピリジニル、アミノ−シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−エチル、メチルピペラジニル−プロピル、エチル−ピロリジニル−メチル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピリジニル、メチル−ピリジニル、エチル−ピペラジニル−ピリジニル、アミノ−カルボニル−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ジメチル−アミノ−エチル、メトキシ−エチル、メチル−ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−エチル、エチル−ピラゾリル、ジメチル−アミノ−プロピル、イソプロピル、フラニル−メチル、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−ピペリジニル、モルホリノ−ピリミジニル、モルホリノ−メチル−ピリジニル、メチル−ピペラジニル−プロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、メチル−ピリミジニル、メトキシ−ピリジニル、フルオロ−フェニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノカルボニル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、アミノ−シクロヘキシル、ジメチルアミノ−ブチル、チアゾリル−メチル、ヒドロキシエチル−ピペラジニル、メチル−ピラジニル−メチル、イミダゾリル−プロピルおよびアミノ−カルボニル−フェニルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がそれら両方が結合している窒素原子と一緒に所望によりエチル、ピリジニルおよびモルホリノから選択される基で置換されているモルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される基を形成する。
【００２２】
別の態様において、Ｒ１６が水素、ハロ、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１３はフェニル、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノキサリニル、チエニルおよびチアゾリルから選択され、Ｒ１３は所望により独立して、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ハロ、トリフルオロメチル、ジエチル−アミノ、ジメチル−アミノ、ベンジル、ピペラジニル−アミノ、ピロリジニル−メトキシ、エチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル、メチル−イミダゾリル、モルホリノ−メチル、ピロリジニル−ピペラジニル、ピペラジニル−メチル、ヒドロキシ−ピペリジニル、ピペラジニル、エチル−ピペラジニル、１−メチル−ピペラジン−４−イル−オキシ、ピペラジニル−オキシ、ピペラジニル−アミノ、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ピロリジニル−オキシ、メチル−ピラジニル、ピラジニルおよびヒドロキシエチル−ピペラジニルから選択される１から３個の基で置換されている。
【００２３】
別の態様において、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−安息香酸、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドおよび２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド、（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ｏ−トリル−アミン、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、４−メチル−Ｎ３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン、
【００２４】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、（３，５−ジクロロ−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（４−フェノキシ−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピロリジン−２−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２，５−ジメチル−フェニル）−アミン、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
【００２５】
Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−アミド、５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、Ｎ−｛３−［１−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン、２−［４−（６−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（モルホリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
【００２６】
（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
【００２７】
Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝５−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、２−（４−｛６−［６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（２−メチル−６−｛６−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、
【００２８】
Ｎ−（３−｛３−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−｛３−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸、［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛５−メチル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛５−メチル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、およびＮ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される化合物である。
【００２９】
本発明のさらなる化合物は下記実施例および表１において記載されている。
【００３０】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼがその疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害を処置するために有用である。本明細書に記載されている化合物および組成物により阻害され、本明細書に記載されている方法が有用であるキナーゼの例は、限定しないが、Ａｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼを含む。
【００３１】
アベルソンチロシンキナーゼ(すなわちＡｂｌ、ｃ−Ａｂｌ)は、細胞サイクルの制御、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答、およびインテグリンシグナル伝達を介した細胞環境についての情報伝達に関与する。全体として、Ａｂｌタンパク質は、様々な細胞外および細胞内供給源からのシグナルを統合し、細胞サイクルおよびアポトーシスに関する決定に影響を与える、細胞性モジュールとして複雑な役割を果たしているように見える。アベルソンチロシンキナーゼは、脱制御されたチロシンキナーゼ活性を伴うキメラ融合体(オンコプロテイン)ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体を含む。ＢＣＲ−Ａｂｌは、９５％の慢性骨髄性(myelogenous)白血病(ＣＭＬ)および１０％の急性リンパ性白血病の病因において重要である。ＳＴＩ５７１(Gleevec)は発癌性ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性(myeloid)白血病(ＣＭＬ)の処置に使用されている。しかしながら、ＣＭＬの急性転化期にある患者の幾分かは、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異により、ＳＴＩ−５７１に耐性である。２２を超える変異が今日までに報告されており、最も一般的なのはＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔである。
【００３２】
本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた野生型ＢＣＲ−ＡｂｌキナーゼおよびＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異を阻害し、故に、白血病(とりわけアポトーシス作用の機構が見られるとき、とりわけ慢性骨髄性(myeloid)白血病および急性リンパ芽球性白血病)のようなＢｃｒ−ａｂｌ−陽性癌および腫瘍疾患の処置に適当であり、また、白血病性幹細胞のサブグループにおける効果を示し、ならびにこれらの細胞を、該細胞を摘出した後(例えば、骨髄摘出)インビトロで精製し、それらが癌細胞から浄化された後細胞を再移植する(例えば、精製骨髄細胞の再移植)可能性がある。
【００３３】
Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル経路は増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。Ｒａｓはヒト癌の〜１５％で癌形に変異される。Ｒａｆファミリーはセリン／スレオニンタンパク質キナーゼに属し、それは３個のメンバー、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（またはＲａｆ−１）を含む。薬剤標的はＲａｓの下流のエフェクターとしてＲａｆの関係に集中している。しかしながら、最近のデータはＢ−Ｒａｆは活性化Ｒａｓ対立遺伝子の関与が必要でないある腫瘍の形成において重要な役割を有し得ることを示唆した（Nature 417, 949 - 954 (01 Jul 2002）。特に、Ｂ−Ｒａｆ変異は悪性黒色腫の多くにおいて検出された。
【００３４】
黒色腫に対する医薬的処置はとりわけ後期黒色腫に対してそれらの有効性が制限される。本発明の化合物はまたｂ−Ｒａｆキナーゼと関連する細胞過程を阻害し、ヒト癌、とりわけ黒色腫の処置のための新規治療機会を提供する。
【００３５】
本発明の化合物はまたｃ−Ｒａｆキナーゼと関連する細胞過程を阻害する。ｃ−Ｒａｆはｒａｓ腫瘍遺伝子により活性化され、これは多くのヒト癌を変異させる。したがって、ｃ−Ｒａｆのキナーゼ活性の阻害はｒａｓ介在腫瘍増殖を予防するための方法を提供し得る[Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]。
【００３６】
ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)は非常に一般的に存在する増殖因子であり、発癌および血管の平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症に見られるように、正常増殖およびまた病的細胞増殖の両方において重要な役割を果たす。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体(ＰＤＧＦＲ)活性を阻害でき、したがって、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、および結腸、乳房および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に適当である。
【００３７】
本発明の化合物は、例えば小細胞肺癌における腫瘍阻害物質としてだけでなく、またアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性障害にも、ならびに幹細胞を、例えば、５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒性作用と戦うために保護するために、および喘息において使用できる。本発明の化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に有用である。
【００３８】
本発明の化合物は、移植、例えば、異種移植に起因する障害、とりわけ閉塞性細気管支炎(ＯＢ)、すなわち異種肺移植の慢性拒絶のような、とりわけ組織拒絶反応の処置に有効である。ＯＢのない患者と比較して、ＯＢを有する者は、しばしば気管支肺胞洗浄液中のＰＤＧＦ濃度の上昇を示す。
【００３９】
本発明の化合物はまた再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、血管平滑筋細胞移動および増殖(ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがしばしば役割を果たす場所である)が関連する疾患に有用である。血管平滑筋細胞インビトロおよびインビボにおけるこれらの効果および増殖または移動に対するそれらの結果は、本発明の化合物の投与により、またインビボでの血管内膜の機械的損傷後の肥厚に対する影響の試験により証明し得る。
【００４０】
ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリー（ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ）は神経および非神経組織の生存、成長および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は小腸および大腸の神経内分泌型細胞、膵臓のα細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層において発現される（Shibayama and Koizumi, 1996）。ＴｒｋＢタンパク質の発現はＷｉｌｍｓ腫瘍および神経芽腫の好ましくない進行と関連している。さらにＴｋｒＢは癌前立腺細胞では発現されるが正常細胞では発現されない。ｔｒｋ受容体のシグナル経路下流はＳｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子、ならびにＰＬＣ−γ変換経路を介するＭＡＰＫの活性化のカスケード含む（Sugimoto et al., 2001）。
【００４１】
キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃは多数の受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、悪性細胞に対して特徴的であるが正常細胞には存在しないｃ−ｓｒｃの構成的活性化をもたらす。他方、ｃ−ｓｒｃの不完全発現マウスは大理石骨病表現型を発現し、破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連疾患への関与している可能性を指示する。
【００４２】
Ｔｅｃファミリーキナーゼ、Ｂｍｘ、非受容体タンパク質−チロシンキナーゼは乳房上皮癌細胞の増殖を制御する。
【００４３】
繊維芽細胞増殖因子受容体３は骨増殖の負の調節効果および軟骨細胞増殖の阻害に働くことを示した。繊維芽細胞増殖因子受容体３の様々な変異体、および１つの変異、ＴＤII ＦＧＦＲ３によりもたらされる形成異常は、転写因子Ｓｔａｔｌを活性化する構成的チロシンキナーゼ活性を有し、細胞周期阻害剤の発現、増殖停止および異常な骨の発達をもたらす(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292)。ＦＧＦＲ３はまたしばしば多発性骨髄腫型癌において発現される。ＦＧＦＲ３活性の阻害剤は限定はしないが、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、コラーゲンＩＩ関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、若年型糖尿病、シューグレン病、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローンおよび潰瘍性大腸炎）、セリアック病および重症筋無力症を含むＴ細胞介在炎症性または自己免疫性疾患の処置において有用である。
【００４４】
血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の活性は摂動イオンチャネル活性、特にナトリウムおよび／またはカリウムチャネルの活性に相関性があり、本発明の化合物は高血圧を処理するために有用であり得る。
【００４５】
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078およびP. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834は腫瘍増殖および血管形成の阻害またアデノウイルス感染または乳房腫瘍および黒色腫異種移植モデルにおけるＴｉｅ２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの感染中の肺転移の減少を示した。Ｔｉｅ２阻害剤は新血管形成が不適当に起こる状況（すなわち、糖尿病網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新血管形成、リウマチ性関節炎、小児血管腫および癌）において使用され得る。
【００４６】
ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達の役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠いているマウスは胸腺細胞の発達に対して乏しい能力を有する。Ｔ細胞シグナル伝達の正の活性剤としてＬｃｋの機能はＬｃｋ阻害剤が自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎を処置するために有用であり得ることを示唆する。
【００４７】
他のＭＡＰＫと同様にＪＮＫは癌、トロンビン誘導血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓疾患に対する細胞応答を介在する役割を有することに関与している。ＪＮＫ経路の活性化と関連している治療対象は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リウマチ性関節炎、喘息、骨関節症、虚血、癌および神経変性疾患を含む。肝臓疾患または肝虚血の発症と関係があるＪＮＫ活性化に重要である結果として、本発明の化合物はまた様々な肝臓疾患の処置に有用であり得る。心臓血管疾患、例えば、心筋梗塞またはうっ血性心不全におけるＪＮＫの役割がまたＪＮＫが様々な型の心臓ストレスに対する肥大応答を介在することを示したとして報告されている。ＪＮＫカスケードはまたＩＬ−２プロモーターの活性化を含むＴ細胞活性化において役割を果たすことを立証されている。したがって、ＪＮＫの阻害剤は変化する異常な免疫応答において治療価値を有し得る。様々な癌のＪＮＫ活性化に対する役割がまた確立されており、癌におけるＪＮＫ阻害剤の利用可能性を示唆する。例えば、構造的に活性化ＪＮＫはＨＴＬＶ−１介在腫瘍形成と関連している［Oncogene 13:135-42 (1996)］。ＪＮＫはカポジ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。ＫＳ増殖に関与する他のサイトカイン、例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６およびＴＮＦαの他の増殖効果はまたＪＮＫにより介在され得る。加えて、ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節はＪＮＫの活性に対応し、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する処置におけるＪＮＫ阻害剤の役割を示唆する［Blood 92:2450-60 (1998)］。
【００４８】
ある異常増殖状態はｒａｆ発現と関連していると考えられ、したがってｒａｆ発現の阻害に反応することが考えられる。異常な高レベルのｒａｆタンパク質の発現はまた形質転換および異常細胞増殖と関連する。これらの異常増殖状態はまたｒａｆ発現の阻害に反応することが考えられる。６０％のすべての肺癌腫細胞系が通常高レベルのｃ−ｒａｆのｍＲＮＡおよびタンパク質を発現することが報告されているため、例えば、ｃ−ｒａｆタンパク質の発現は異常細胞増殖における役割を果たしていることが考えられる。異常増殖状態のさらなる例は過増殖性疾患、例えば、癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋細胞増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄である。ｒａｆを一部に含む細胞性シグナル伝達経路はまたＴ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および増殖）、例えば、組織移植拒絶反応、内毒素性ショック、および糸球体腎炎により特徴づけられる炎症疾患と関連していた。
【００４９】
ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）はｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより調節される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から２番目の段階を表すタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは遺伝毒性障害により損傷を受けたＤＮＡの修復と関連するタンパク質をコードする遺伝子の転写と関連している。したがって、細胞におけるＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤はＤＮＡ修復を防止し、ＤＮＡ損傷を誘導するかもしくはＤＮＡ合成を阻害し、細胞のアポトーシスを誘導する、または細胞増殖を阻害する薬剤に細胞を感受性にする。
【００５０】
マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は転写因子、翻訳因子および様々な細胞外シグナルに応答する他の標的分子を活性化する保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫはマイトージェン−活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ）による配列Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有する二重リン酸化モチーフでのリン酸化により活性化される。高等真核生物において、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的役割は細胞的事象、例えば、増殖、腫瘍形成、発生および分化と相関があった。したがって、これらの経路を介して（特にＭＫＫ４およびＭＫＫ６を介して）シグナル伝達を調節する能力はＭＡＰＫシグナル伝達と関連するヒトの疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患および癌に対する処置および予防治療の発達をもたらすことができた。
【００５１】
ヒトリボソームＳ６タンパク質キナーゼのファミリーは少なくとも８個のメンバー（ＲＳＫＩ、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６Ｋｂ）からなる。リボソームタンパク質Ｓ６タンパク質キナーゼは重要な多面的な機能を果たし、それらの中でタンパク質生合成中のｍＲＮＡ翻訳の調節の重要な役割である（Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1-2):65-77）。ｐ７０Ｓ６によるＳ６リボソームタンパク質のリン酸化はまた細胞運動（Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447-51）および細胞増殖（Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27）の調節と関連しており、故に腫瘍転移、免疫反応および組織修復ならびに他の疾患状態において重要であり得る。
【００５２】
ＳＡＰＫ（“ｊｕｎＮ末端キナーゼ”または“ＪＮＫ”とも呼ばれる）はｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより調節される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から２番目の段階を示すタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは遺伝毒性障害により損傷を受けたＤＮＡの修復と関連するタンパク質をコードする遺伝子の転写と関連している。細胞におけるＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤はＤＮＡ修復を防止し、ＤＮＡ損傷を誘導することにより機能するそれらの癌治療モダリティに対して細胞を感受性にする。
【００５３】
ＢＴＫは自己免疫性および／または炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、多発性脈管炎（multiple vasculitis）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症および喘息において役割を果たす。Ｂ細胞活性化におけるＢＴＫの役割のため、ＢＴＫの阻害剤はＢ細胞介在病原性活性、例えば、自己抗体生産の阻害剤として有用であり、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の処置のために有用である。
【００５４】
ＣＨＫ２はセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのチェックポイントキナーゼファミリーのメンバーであり、ＤＮＡ損傷、例えば、環境変異原および内在性反応酸素種により引き起こされる損傷の監視のために使用されるメカニズムに関連している。結果として、それは腫瘍抑制遺伝子と関連し、癌治療の標的である。
【００５５】
ＣＳＫは癌細胞、特に大腸癌の転移能に影響する。
Ｆｅｓは様々なサイトカインシグナル伝達経路、ならびに骨髄細胞の分化に関連している非受容体タンパク質チロシンキナーゼである。Ｆｅｓはまた顆粒球分化機構の重要な要素である。
【００５６】
Ｆｌｔ３受容体チロシンキナーゼ活性は白血病および骨髄異形成症候群と関連している。約２５％のＡＭＬにおいて、白血病細胞は細胞表面に構造的に活性型の自己リン酸化（ｐ）ＦＬＴ３チロシンキナーゼを発現する。ｐ−ＦＬＴ３の活性は白血病細胞において増殖および生存に利点を与える。白血病細胞がｐ−ＦＬＴ３キナーゼ活性を表す急性白血病を有する患者は全体的に乏しい臨床結果を有する。ｐ−ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害は白血病細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導する。
【００５７】
ＩＫＫαおよびＩＫＫβ（１＆２）の阻害剤はリウマチ性関節炎、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、骨関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症、卒中、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、くも膜下出血または脳および中枢神経系における炎症性メディエーターの過剰産生と関連する他の疾患または障害を含む疾患に対する治療剤である。
【００５８】
Ｍｅｔは主要なヒト癌の大部分の型と関連し、発現はしばしば悪い予後と転移に相関がある。Ｍｅｔの阻害剤は癌、例えば、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、腸癌、乳癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫または陰門の癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌腺系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、子供の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌（例えば、腎臓細胞癌腫、腎盂の癌腫）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の腫瘍（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）、血液の癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など、バレット食道炎（前癌症候群）、新生皮膚病、乾癬、菌状息肉腫および前立腺肥大症、糖尿病関連疾患、例えば、糖尿病網膜症、網膜虚血および網膜新血管形成、肝硬変症、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患および腎臓疾患を含む疾患に対する治療となる。好ましくは、疾患は癌、例えば、急性骨髄性白血病および結腸直腸癌である。
【００５９】
Ｎｉｍａ関連キナーゼ２（Ｎｅｋ２）は中心体に限局される有糸分裂の開始で最大活性を有する細胞周期調節タンパク質キナーゼである。機能的研究は中心体分離および紡錘糸形成の調節にＮｅｋ２が関係するとした。Ｎｅｋ２タンパク質は頸部、卵巣、前立腺、および特に乳房の腫瘍を含むヒト腫瘍の範囲由来の細胞系では２から５倍高い。
【００６０】
ｐ７０Ｓ６Ｋ介在疾患または状態は限定すべきではないが増殖性疾患、例えば、癌および結節硬化症を含む。
【００６１】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における、上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法であり、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の全ての使用に関して、必要な投与量は投与経路、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。
【００６２】
投与および医薬組成物：
一般に、本発明の化合物は単独でまたは１種もしくはそれ以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般に、満足な結果は体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、例えば１日に４回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約１から５０ｍｇの活性成分を含む。
【００６３】
本発明の化合物は任意の慣用の経路、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤形もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射溶液形もしくは懸濁液形で、局所的に、例えばローション形、ゲル形、軟膏形もしくはクリーム形で、または経鼻形もしくは坐薬形で医薬組成物として投与できる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、造粒または被覆方法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分とａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤のためにまたｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得、そして座薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。該組成物は滅菌し得そして／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含む。加えて、それらはまた、治療に有効な他の物質を含み得る。適当な経皮投与用製剤は有効量の本発明の化合物を担体と含む。担体は宿主の皮膚を介する輸送を助けるために、薬理学的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは裏当て部分、化合物と所望により担体を含む貯蔵部、所望により長時間にわたって制御されたおよびあらかじめ決められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージ形である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば、皮膚および眼への、適当な局所投与用製剤は、当分野で既知の好ましくは水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張増加剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。
【００６４】
本発明の化合物は、治療有効量の１種またはそれ以上の治療剤との組合せ（薬学的組合せ剤）で投与され得る。例えばシクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制剤類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、もしくは同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制性抗体、とりわけ白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと一緒に使用されるとき、例えば、相乗効果が、他の免疫調節剤もしくは抗炎症剤と生じ得る。本発明の化合物が他の治療と一緒に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、もちろん使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
【００６５】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載のとおりの本発明の化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１つの共薬剤を含む薬学的組合せ剤、例えばキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００６６】
本明細書で利用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、個々の患者に選択された治療剤を投与することを含むことを意味し、そして必ずしも薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６７】
本明細書で使用される“薬学的組合せ剤”なる用語は、１種を超える活性成分の混合または組合せから生じる生産物を意味し、そして活性成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤の両方を含む。“固定された組合せ剤”なる用語は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物、および共薬剤両方が、単一の物または投与形で同時に患者に投与されることを意味する。“固定されていない組合せ剤”なる用語は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物、および共薬剤両方が、同時に、共にまたは特定の時間制限なしに連続してのいずれかで、別々の物として投与することを意味し、このような投与は、治療有効量の２つの化合物を患者の体内に提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用する。
【００６８】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
【００６９】
式Ｉの化合物は下記反応スキームＩのとおりに行うことにより製造できる：
反応スキームＩ
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｍは発明の概要の式Ｉで定義のとおりである。式Ｉの化合物は適当な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、など）および適当な溶媒（例えば、ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）の存在下で式２の化合物と式３の化合物を反応させることにより製造できる。該反応は約８０℃から約１２０℃の温度範囲で行い、約２０時間以内に完全に終了し得る。
【００７０】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は下記実施例で見いだすことができる。
【００７１】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
【００７２】
あるいは、塩形の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００７３】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
【００７４】
非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で、０から８０℃で還元剤（例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００７５】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる（例えばさらなる詳細のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造できる。
【００７６】
本発明の化合物の保護されている誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。
【００７７】
本発明の化合物を、本発明の工程中に溶媒和物（例えば水和物）として都合良く製造または形成できる。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。
【００７８】
本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体が好ましい（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割／分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。
【００７９】
手短に言えば、式Ｉの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる：
（ａ）反応スキームＩの工程；ならびに
（ｂ）所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
（ｄ）所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換；
（ｆ）所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離；
（ｇ）所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
【００８０】
出発物質の製造において特に記載のない限り、化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。
【００８１】
当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。
【００８２】
本発明は、本発明による式Ｉの化合物の製造を説明する下記実施例により限定されることなくさらに例示される。
【実施例】
【００８３】
実施例１ ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド
【化４】
【００８４】
２−クロロ−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【化５】
１０ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．０ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でアルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。２０分後、４，６−ジクロロ−ピリミジン（３．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を室温に温め一晩撹拌し続ける。反応混合物を１２０ｍＬの水で処理し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、減圧下濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 勾配）に付し、表題化合物を白色粉末として得る：Ｒｆ＝０．３５（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）; 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H); MS m/z 265.1 (M + 1)。
【００８５】
６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミンの合成
【化６】
２−プロパノール中の２−クロロ−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの２Ｍのアンモニアの混合物を５０℃で密閉チューブで一晩加熱する。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、１０ｍＬのＨ２Ｏで処理する。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を固体として得る：1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, １H), 7.60-7.55 (m, １H), 7.44 (s, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.2Hz, 1H); MS m/z 246.1 (M + 1)。
【００８６】
２−メチル−１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【化７】
２０ｍＬのＤＭＦ中のイミダゾール（２．２０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でアルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．４３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。１５分後、１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を室温に温め２時間撹拌し続ける。次いで反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物を白色粉末として得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００８７】
４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
【化８】
２−メチル−１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解させる。１ａｔｍＨ2バルーン下で一晩パラジウム（１０ｗｔ％の湿式活性炭、Ｄｅｇｕｓｓａ型、１ｇ）による触媒作用により水素化後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を合わせ、洗浄し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００８８】
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
【化９】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロライド（６６０μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間室温で撹拌後、反応混合物を高速で撹拌しながら１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぐ。１０分後、混合物を分液漏斗で分割し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、減圧下濃縮し、所望の化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００８９】
上記化合物をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解する。１ａｔｍＨ２バルーン下で一晩パラジウム（１０ｗｔ％の湿式活性炭、Ｄｅｇｕｓｓａ型、４００ｍｇ）による触媒作用により水素化後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を合わせ、洗浄し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００９０】
３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
【化１０】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．２ｍｌ）中の６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（１５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＭｃＳＯ３Ｈ（１１．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱する。一晩撹拌後、反応混合物を室温に冷却する。逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る:1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 11.50-11.00 (bs, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (d, , J = 2.0 Hz, 1 H), 8.37(dd, J = 8.2, 2.0 Hz 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS m/z 584.2 (M + 1)。
【００９１】
実施例２ Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１】
［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミンの合成
【化１２】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．２ｍｌ）中の６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏ１）、２−メチル−４−ニトロ−フェニルアミン（１０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＭｃＳＯ３Ｈ（５８．０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱する。２時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で処理する。固体を濾過を介して回収しさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％ ＭｃＯＨ／ジクロロメタンから１０％ ＭｃＯＨ／ジクロロメタン 勾配）により精製する。表題化合物を白色粉末として得る。
【００９２】
Ｎ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
【化１３】
［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−アミン（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏ１）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解する。１ａｔｍＨ２バルーン下で一晩パラジウム（１０ｗｔ％の湿式活性炭、Ｄｅｇｕｓｓａ型、２２ｍｇ）による触媒作用により水素化後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を合わせ、洗浄し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００９３】
Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
【化１４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（１０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加える。１時間室温で撹拌後、溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させる。得られる溶液を逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る。
【００９４】
上記の実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に示す通りの下記の式Ｉの化合物を得る。
表１
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【００９５】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【００９６】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【００９７】
アッセイ
本発明の化合物を、酵素アッセイおよび細胞アッセイ両方によりＢｃｒ−Ａｂｌ、ＦＧＦＲ３およびｂ−Ｒａｆキナーゼ活性を選択的に阻害する能力についてアッセイする。加えて、化合物をＡｂｌ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＣＨＫ２、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、ｃ−ＳＲＣ、Ｆｅｓ、Ｆｌｔ３、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＳＴ２、ＮＥＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、ＰＫＡ、ＰＫＢα、ＰＫＤ２、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＧＫ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋβキナーゼを阻害する能力についてアッセイする。
【００９８】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害（ハイスループット法）
使用するマウス細胞系は、ＢＣＲ−Ａｂｌ ｃＤＮＡで形質転換した３２Ｄ造血前駆細胞系（３２Ｄ−ｐ２１０）である。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％胎児ウシ血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）に維持する。形質転換されていない３２Ｄ細胞を、ＩＬ３の源として１５％のＷＥＩＲ馴化培地を添加して同様に維持する。
【００９９】
５０μｌの３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁液を５０００細胞／ウェルの密度でＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレート（black）に播種する。５０ｎｌの試験化合物（ＤＭＳＯ貯蔵溶液中で１ｍＭ）をそれぞれのウェルに加える（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。１０μｌの６０％Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ溶液（Tek diagnostics）をそれぞれのウェルに加え、細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）でＡｃｑｕｅｓｔＴＭシステム（Molecular Devices）を使用して定量する。
【０１００】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートに１５，０００細胞／ウェルの密度で播種する。５０μＬの試験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは４０μＭ）をそれぞれのウェルに添加する（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、１５μＬのＭＴＴ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をそれぞれのウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０ｎｍの光学密度を分光測光により定量し、ＩＣ５０値、５０％阻害に必要な化合物の濃度を用量応答曲線から決定する。
【０１０１】
細胞サイクル分布に対する効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を６ウェルＴＣプレートに、５ｍｌの培地中２．５×１０６細胞／ウェルで播種し、１または１０μＭの試験化合物を添加する（ＳＴＩ５７１を対照として包含する）。細胞を次いで２４時間または４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２ｍｌの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨに１時間固定し、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ Ａで３０分処置する。ヨウ化プロピジウム（Ｃｆ＝１０μｇ／ｍｌ）を添加し、蛍光強度をＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒＴＭシステム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でのフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞に対してアポトーシス作用を証明するが、３２Ｄ親細胞ではアポトーシスを誘発しない。
【０１０２】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化に対する効果
ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を、ｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用した、捕捉Ｅｌｉｓａで定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートに、５０μＬの培地中２×１０５細胞／ウェルで播種する。５０μＬの試験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは１０μＭ）をそれぞれのウェルに添加する（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を、９０分、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。次いで、細胞を１時間、氷上でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む１５０μＬの融解緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１％ＮＰ−４０）で処理する。５０μＬの細胞融解物を、予め抗ａｂｌ特異的抗体でコーティングし、ブロックした９６ウェルｏｐｔｉｐｌａｔｅに添加する。プレートを、４時間、４℃でインキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ２０緩衝液で洗浄後、５０μＬのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、プレートをさらに一晩４℃でインキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ２０緩衝液で洗浄後、９０μＬの発光基質を添加し、発光をＡｃｑｕｅｓｔＴＭシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を用量依存的方法で阻害する。
【０１０３】
Ｂｃｒ−ａｂｌの変異型を発現する細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物を、ＢＣＲ−Ａｂｌの野生型または、ＳＴＩ５７１に対する耐性を付与するか感受性を低下させる変異型（Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ）のいずれかを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するそれらの抗増殖効果を試験する。変異体ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、上記のとおり（ＩＬ３欠如培地中で）試験した。非形質転換細胞に対して毒性がない化合物のＩＣ５０値を、上記のとおりに得た用量応答曲線から決定した。
【０１０４】
ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
精製ＦＧＦＲ３（Ｕｐｓｔａｔｅ）でキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー（３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、４．５ｍＭのＭｎＣｌ２、１５μＭのＮａ３ＶＯ４および５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ）中の０．２５μｇ／ｍＬの酵素、および基質（５μｇ／ｍＬのビオチン−ポリ−ＥＹ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（ＣＩＳ−ＵＳ， Ｉｎｃ．）および３μＭのＡＴＰ）を含む最終容量１０μＬで行う。２つの溶液を作る：５μｌの第１の溶液はキナーゼバッファー中にＦＧＦＲ３酵素を含み、まず３８４フォーマットＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に分配し、次いでＤＭＳＯ中に溶解させた５０ｎＬの化合物を加え、次いで５μｌの第２の溶液はキナーゼバッファー中に基質（ポリ−ＥＹ）およびＡＴＰを含み、それぞれのウェルに加えた。室温で１時間インキュベートして反応させ、３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、０．５ＭのＫＦ、５０ｍＭのＥＴＤＡ、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１５μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＸＬ６６５（ＣＩＳ−ＵＳ， Ｉｎｃ．）および１５０ｎｇ／ｍＬのクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体（ＣＩＳ−ＵＳ， Ｉｎｃ．）を含む１０μＬのＨＴＲＦ検出混合物の添加により停止する。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をするため室温で１時間インキュベーション後、時間分解蛍光シグナルはＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）で読む。ＩＣ５０値は１２個の濃度（５０μＭから０．２８ｎＭの１：３希釈）でそれぞれの化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は１０ｎＭから２μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０１０５】
ＦＧＦＲ３（細胞アッセイ）
本発明の化合物をＦＧＦＲ３細胞キナーゼ活性に依存している形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞増殖を阻害する能力に対して試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を培養培地として１０％の胎児ウシ血清を補ったＲＰＭＩ １６４０を含む懸濁液中に８００，０００細胞／ｍＬまで培養する。細胞を５０μＬの培養培地中に５０００細胞／ウェルで３８４ウェル形式のプレート中に分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、希釈する。一般的に１０ｍＭから０．０５μＭの範囲の濃度勾配を作るため、１：３連続希釈で１２点をＤＭＳＯ中に作る。細胞を５０ｎＬの希釈化合物と加え、４８時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベーションする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニタリングするために使用できるＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を最終濃度１０％で細胞に加える。３７℃で細胞培養インキュベーター内でさらに４時間インキュベーション後、還元ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）からの蛍光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で定量化する。ＩＣ５０値は１２個の濃度でそれぞれの化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。
【０１０６】
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβ（細胞アッセイ）
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβの細胞活性における本発明の化合物の効果を、Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を使用する代わりに、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβ各々を使用することを除いて上記ＦＧＦＲ３細胞活性と同一の方法を使用して実施する。
【０１０７】
ｂ−Ｒａｆ−酵素アッセイ
本発明の化合物を、それらのｂ−Ｒａｆの活性を阻害する能力について試験する。アッセイを、黒色壁かつ透明底の３８４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレート（NUNC）で行う。基質、ＩκＢαをＤＰＢＳ（１：７５０）で希釈し、１５μｌをそれぞれのウェルに添加する。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＭＢＬＡプレート洗浄機を使用して、３回ＴＢＳＴ（２５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で洗浄する。プレートをＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（１５μｌ／ウェル）で３時間、室温でブロックし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、軽く叩いて乾燥させる。２０μＭのＡＴＰ（１０μｌ）含有アッセイ緩衝液、続いて１００ｎｌまたは５００ｎｌの化合物をそれぞれのウェルに添加する。Ｂ−Ｒａｆをアッセイ緩衝液で希釈し（２５μｌ中に１μｌ）、１０μｌの希釈したｂ−Ｒａｆをそれぞれのウェルに添加する（０．４μｇ／ウェル）。プレートを室温で２．５時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートを６回ＴＢＳＴで洗浄することにより停止させる。Ｐｈｏｓｐｈ−ＩκＢα（Ｓｅｒ３２／３６）抗体をＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ中で希釈し（１：１０，０００）、１５μｌをそれぞれのウェルに添加する。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。ＡＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧをＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋで希釈し（１：１，５００）、１５μｌをそれぞれのウェルに添加する。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。１５μｌの蛍光Ａｔｔｏｐｈｏｓ ＡＰ基質（Promega）をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温で１５分インキュベートする。プレートをＡｃｑｕｅｓｔまたはＡｎａｌｙｓｔ ＧＴで、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｐｒｏｇｒａｍ（励起４５５ｎｍ、放射５８０ｎｍ）を使用して読み取る。
【０１０８】
ｂ−Ｒａｆ−細胞アッセイ
本発明の化合物をＡ３７５細胞でＭＥＫのリン酸化を阻害する能力に対して試験する。Ａ３７５細胞系（ＡＴＣＣ）はヒト黒色腫患者由来であり、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子にＶ５９９Ｅ変異を有する。リン酸化ＭＥＫのレベルがＢ−Ｒａｆ変異のため上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントＡ３７５細胞を化合物と２時間３７℃で無血清培地中でインキュベーションする。次いで細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００を含む溶解バッファーで溶解する。遠心分離後、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、次いでニトロセルロース膜に移す。次いで膜を抗−リン酸−ＭＥＫ抗体（ｓｅｒ２１７／２２１）（細胞シグナル）でウエスタンブロッティングに付す。リン酸化ＭＥＫの量はニトロセルロース膜のリン酸−ＭＥＫバンドの密度によりモニタリングする。
【０１０９】
Ｕｐｓｔａｔｅ ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ−放射酵素的フィルター結合アッセイ
本発明の化合物を、一連のキナーゼの個々のメンバーを阻害する能力についてアッセイする。化合物を、１０μＭの最終濃度でデュプリケートで、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成物および基質は一連の“Ｕｐｓｔａｔｅ ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ”を含んでいる異なるキナーゼに対して変化することを留意する。キナーゼ緩衝液（２．５μＬ、１０×−必要であればＭｎＣｌ２含有）、キナーゼ緩衝液中の活性キナーゼ（０．００１−０．０１単位；２．５μＬ）、特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５−５００μＭまたは．０１ｍｇ／ｍｌ）およびキナーゼ緩衝液（５０μＭ；５μＬ）を、氷上でエッペンドルフで混合する。Ｍｇ／ＡＴＰミックス（１０μＬ；６７．５（または３３．７５）ｍＭのＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭのＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約３０℃で約１０分インキュベートする。反応混合物を２ｃｍ×２ｃｍのＰ８１（ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質のため）またはＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ．１（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質のため）試験紙升目にスポット（２０μＬ）する。アッセイ升目を４回、それぞれ５分、０．７５％リン酸で、そして１回アセトンで５分洗浄する。アッセイ升目をシンチレーションバイアルに移し、５ｍｌシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への３２Ｐ取り込み（ｃｐｍ）をＢｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンターで計数する。それぞれの反応について阻害パーセントを計算する。
【０１１０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本出願に記載のインビトロ試験法により示される通り、価値のある薬理学的特性を示す。例えば、式Ｉの化合物は、好ましくは野生型ＢＣＲ−ＡｂｌならびにＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ ＢＣＲ−Ａｂｌ変異体に対して１×１０−１０から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭおよび５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。１０μＭの濃度で式Ｉの化合物は、好ましくはＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋｌ、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼに対して５０％以上、好ましくは約７０％以上の阻害％を示す。
【０１１１】
ここに記載の例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに照らした様々な修飾または変化が当業者には示唆され、それらは本発明の精神および範囲の範囲内および添付の特許請求の範囲内に包含されることは理解されるべきである。本明細書で引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用して本明細書に包含する。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年７月１日出願の米国仮特許出願６０／６９６，１７４の優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
技術分野
本発明は化合物の新規種類、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
タンパク質キナーゼは、様々な細胞過程の調節および細胞機能の調節維持において中心的な役割を果たす大きなファミリーのタンパク質を意味する。限定すべきではないが、これらのキナーゼの一覧の一部は、受容体チロシンキナーゼ、例えば、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、神経増殖因子受容体、ｔｒｋＢ、Ｍｅｔおよび繊維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３；非受容体チロシンキナーゼ、例えば、Ａｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃ；ならびにセリン／スレオニンキナーゼ、例えば、ｂ−ＲＡＦ、ｃ−ＲＡＦ、ｓｇｋ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）およびＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２βおよびＳＡＰＫ３を含む。異常なキナーゼ活性は良性および悪性増殖症ならびに免疫および神経系の不適当な活性化によりもたらされる疾患を含む多数の疾患状態で観察されている。
【０００４】
本発明の新規化合物は１種またはそれ以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害し、したがってキナーゼ関連疾患の処置において有用であることが期待される。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
第１の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｍおよびｎは独立して０、１および２から選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、−ＸＮＲ５Ｒ６、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６、−ＸＯＲ５、−ＸＯＸＮＲ５Ｒ５、ＸＮＲ５ＸＯＲ５、ＸＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＸＲ５および−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ５から選択され；ここでＸは結合または所望により１から２個のＣ１−６アルキル基により置換されているＣ１−４アルキレンであり；それぞれのＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ６は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はＲ５およびＲ６両方が結合している窒素と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５のまたはＲ５とＲ６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、−ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＸＮＲ７ＳＲ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＸＲ９、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＸＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＸＳ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＸＳＮＲ７Ｒ８から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ９はＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ９の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、ＸＮＲ７ＸＯＲ７および−ＸＯＲ７から選択される基で置換されており；
Ｒ２およびＲ４は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３はハロ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ここでＲ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１から３個の基により置換されており；それぞれのＲ１２は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルコキシおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；Ｘ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりであり；Ｒ１３置換基の任意のアルキレンはＯまたはＮＲ７で置換されているメチレンを有し得；そしてＲ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されている〕
で示される化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００６】
第２の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を１種またはそれ以上の適当な賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
第３の局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼ活性の阻害が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物またはそれらの薬学的に許容される塩を動物に投与すること含む方法を提供する。
【０００８】
第４の局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼ活性が疾患の病状および／または症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な記載
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれかであり得る。Ｃ１−４アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する２価基を意味する。
【００１２】
“ヘテロアリール”は、アリールについて上記のとおりであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
【００１３】
“シクロアルキル”は、記載の環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１４】
“ヘテロシクロアルキル”は、記載の環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である）から選択される部分により置換されている以外、本出願で定義のとおりのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を説明するために本出願で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルなどを含む。
【００１５】
“ハロゲン”（またはハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロであり、またブロモまたはヨードでもあり得る。
【００１６】
“一連のキナーゼ”はＡｂｌ（ヒト）、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、ＪＮＫ１α１、ＡＬＫ４、ＫＤＲ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、ＭＡＰＫ１、Ｂｍｘ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＢＲＫ、ＭＥＫ１、ＣａＭＫＩＩ（ラット）、Ｍｅｔ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＣＨＫ２、ＰＡＫ２、ＣＫ１、ＰＤＧＦＲα、ＣＫ２、ＰＤＫ１、ｃ−ｋｉｔ、Ｐｉｍ−２、ｃ−ＲＡＦ、ＰＫＡ（ｈ）、ＣＳＫ、ＰＫＢα、ｃＳｒｃ、ＰＫＣα、ＤＹＲＫ２、Ｐｌｋ３、ＥＧＦＲ、ＲＯＣＫ−Ｉ、Ｆｅｓ、Ｒｏｎ、ＦＧＦＲ３、Ｒｏｓ、Ｆｌｔ３、ＳＡＰＫ２α、Ｆｍｓ、ＳＧＫ、Ｆｙｎ、ＳＩＫ、ＧＳＫ３β、Ｓｙｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｔｉｅ−２、ＩＫＫβ、ＴｒＫＢ、ＩＲ、ＷＮＫ３、ＩＲＡＫ４、ＺＡＰ−７０、ＩＴＫ、ＡＭＰＫ（ラット）、ＬＩＭＫ１、Ｒｓｋ２、Ａｘｌ、ＬＫＢ１、ＳＡＰＫ２β、ＢｒＳＫ２、Ｌｙｎ（ｈ）、ＳＡＰＫ３、ＢＴＫ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＳＡＰＫ４、ＣａＭＫＩＶ、ＭＡＲＫ１、Ｓｎｋ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＭＩＮＫ、ＳＲＰＫ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＭＫＫ４（ｍ）、ＴＡＫ１、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＭＫＫ６（ｈ）、ＴＢＫ１、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＭＬＣＫ、ＴｒｋＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＭＲＣＫβ、ＴＳＳＫ１、ＣＨＫ１、ＭＳＫ１、Ｙｅｓ、ＣＫ１ｄ、ＭＳＴ２、ＺＩＰＫ、ｃ−Ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）、ＭｕＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＮＥＫ２、ＤＤＲ２、ＮＥＫ６、ＤＭＰＫ、ＰＡＫ４、ＤＲＡＫ１、ＰＡＲ−１Ｂα、ＥｐｈＡ１、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＡ２、Ｐｉｍ−１、ＥｐｈＡ５、ＰＫＢβ、ＥｐｈＢ２、ＰＫＣβＩ、ＥｐｈＢ４、ＰＫＣδ、ＦＧＦＲ１、ＰＫＣη、ＦＧＦＲ２、ＰＫＣθ、ＦＧＦＲ４、ＰＫＤ２、Ｆｇｒ、ＰＫＧ１β、Ｆｌｔ１、ＰＲＫ２、Ｈｃｋ、ＰＹＫ２、ＨＩＰＫ２、Ｒｅｔ、ＩＫＫα、ＲＩＰＫ２、ＩＲＲ、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ヒト）、ＪＮＫ２α２、Ｒｓｅ、ＪＮＫ３、Ｒｓｋ１（ｈ）、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３−Ｋβを含むキナーゼのリストである。本発明の化合物は一連のキナーゼ（野生型および／またはその変異）に対してスクリーニングされ、該一連のメンバーの少なくとも１つの活性を阻害する。
【００１７】
“ＢＣＲ−Ａｂｌの変異型”は野生型配列からの１個または複数のアミノ酸変化を意味する。ＢＣＲ−ＡＢＬの変異型は、タンパク質と阻害剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃなど）との重要な接点を乱すことにより、しばしば、不活性から活性状態へ、すなわちＢＣＲ−ＡＢＬとＧｌｅｅｖｅｃが結合できない構造への変化を誘導することにより作用する。臨床サンプルの分析から、耐性表現型と関連して見られる変異形のレパートリーは、ゆっくりであるが時間と共に容赦なく増加し続ける。変異は４つの主な領域に集中するようである。変異の第１の群（Ｇ２５０Ｅ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ）はＡＴＰに対するリン酸結合ループ（Ｐループとしても既知）を形成するアミノ酸を含む。第２の群（Ｖ２８９Ａ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ）はＧｌｅｅｖｅｃ結合部位において見いだすことができ、直接、水素結合またはファンデルワールス相互作用を介して阻害剤と相互作用できる。変異の第３の群（Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ）は触媒ドメインの近くに集中する。変異の第４の群（Ｈ３９６Ｒ／Ｐ）はキナーゼ活性化／非活性化を調節する分子スイッチである構造である活性ループに位置する。ＣＭＬおよびＡＬＬ患者で検出されるＧｌｅｅｖｅｃ耐性と関連のあるＢＣＲ−ＡＢＬ点変異は：Ｍ２２４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ｒ、Ｑ２５２Ｒ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｈ、Ｙ２５３Ｆ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｔ２７７Ａ、Ｖ２８９Ａ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３１５Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ｖ、Ｆ３５９Ａ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｌ３８７Ｆ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ａ３９７Ｐ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９Ｋ、およびＦ４８６Ｓ（一文字表記により示されるアミノ酸領域は、ＧｅｎＢａｎｋ配列、受入番号ＡＡＢ６０３９４に対するものであり、ＡＢＬ型１ａ；Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4に対応する）を含む。特に明記しない限り、Ｂｃｒ−Ａｂｌは本酵素の野生型および変異型を意味する。
【００１８】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその附随症状を軽減または寛解させる方法を意味する。
【００１９】
好ましい態様の詳細
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌと関連する白血病および他の増殖性疾患が野生型および変異型のＢｃｒ−Ａｂｌの阻害を介して処置される。
【００２０】
ある態様において、式Ｉの化合物に関して、式Ｉａ：
【化２】
〔式中、
ｐは０および１から選択され；
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｑは０および１から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ７およびＲ８が独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そして
Ｒ６が水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合している窒素と一緒にＣ１−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ５のまたはＲ５とＲ６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、−ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＸＮＲ７ＳＲ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＸＲ９、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＸＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＸＳ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＸＳＮＲ７Ｒ８から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ９はＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ９の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、ＸＮＲ７ＸＯＲ７および−ＸＯＲ７から選択される基で置換されており；ＸおよびＲ７は上記定義のとおりであり；
Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−アルキルおよびハロ−置換−アルコキシから選択され；そして
Ｒ１６はＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３および−Ｓ（０）０−２ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；（ここでそれぞれのＲ１２は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１３置換基の任意のアルキレンはＯまたはＮＲ７で置換されているメチレンを有し得；Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルコキシおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；
ここでＸ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりであり、そしてＲ１３のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されている〕で示される化合物である。
【００２１】
別の態様において、Ｒ５が水素、ジエチル−アミノ−エチル、モルホリノ−フェニル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、シクロプロピル、メチル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、ジエチル−アミノ−ブチル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、ヒドロキシメチル−フェニル、（１−ヒドロキシエチル）−フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ヒドロキシエチル、メチル−カルボニル、メチル−スルホニル、メチル−ピリジニル、アミノ−シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−エチル、メチルピペラジニル−プロピル、エチル−ピロリジニル−メチル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピリジニル、メチル−ピリジニル、エチル−ピペラジニル−ピリジニル、アミノ−カルボニル−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ジメチル−アミノ−エチル、メトキシ−エチル、メチル−ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−エチル、エチル−ピラゾリル、ジメチル−アミノ−プロピル、イソプロピル、フラニル−メチル、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−ピペリジニル、モルホリノ−ピリミジニル、モルホリノ−メチル−ピリジニル、メチル−ピペラジニル−プロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、メチル−ピリミジニル、メトキシ−ピリジニル、フルオロ−フェニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノカルボニル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、アミノ−シクロヘキシル、ジメチルアミノ−ブチル、チアゾリル−メチル、ヒドロキシエチル−ピペラジニル、メチル−ピラジニル−メチル、イミダゾリル−プロピルおよびアミノ−カルボニル−フェニルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がそれら両方が結合している窒素原子と一緒に所望によりエチル、ピリジニルおよびモルホリノから選択される基で置換されているモルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される基を形成する。
【００２２】
別の態様において、Ｒ１６が水素、ハロ、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１３はフェニル、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノキサリニル、チエニルおよびチアゾリルから選択され、Ｒ１３は所望により独立して、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ハロ、トリフルオロメチル、ジエチル−アミノ、ジメチル−アミノ、ベンジル、ピペラジニル−アミノ、ピロリジニル−メトキシ、エチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル、メチル−イミダゾリル、モルホリノ−メチル、ピロリジニル−ピペラジニル、ピペラジニル−メチル、ヒドロキシ−ピペリジニル、ピペラジニル、エチル−ピペラジニル、１−メチル−ピペラジン−４−イル−オキシ、ピペラジニル−オキシ、ピペラジニル−アミノ、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ピロリジニル−オキシ、メチル−ピラジニル、ピラジニルおよびヒドロキシエチル−ピペラジニルから選択される１から３個の基で置換されている。
【００２３】
別の態様において、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−安息香酸、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドおよび２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド、（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ｏ−トリル−アミン、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、４−メチル−Ｎ３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン、
【００２４】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、（３，５−ジクロロ−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（４−フェノキシ−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピロリジン−２−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２，５−ジメチル−フェニル）−アミン、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
【００２５】
Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−アミド、５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、Ｎ−｛３−［１−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン、２−［４−（６−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（モルホリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
【００２６】
（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
【００２７】
Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝５−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、２−（４−｛６−［６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（２−メチル−６−｛６−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、
【００２８】
Ｎ−（３−｛３−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−｛３−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸、［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛５−メチル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛５−メチル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、およびＮ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される化合物である。
【００２９】
本発明のさらなる化合物は下記実施例および表１において記載されている。
【００３０】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼがその疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害を処置するために有用である。本明細書に記載されている化合物および組成物により阻害され、本明細書に記載されている方法が有用であるキナーゼの例は、限定しないが、Ａｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼを含む。
【００３１】
アベルソンチロシンキナーゼ(すなわちＡｂｌ、ｃ−Ａｂｌ)は、細胞サイクルの制御、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答、およびインテグリンシグナル伝達を介した細胞環境についての情報伝達に関与する。全体として、Ａｂｌタンパク質は、様々な細胞外および細胞内供給源からのシグナルを統合し、細胞サイクルおよびアポトーシスに関する決定に影響を与える、細胞性モジュールとして複雑な役割を果たしているように見える。アベルソンチロシンキナーゼは、脱制御されたチロシンキナーゼ活性を伴うキメラ融合体(オンコプロテイン)ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体を含む。ＢＣＲ−Ａｂｌは、９５％の慢性骨髄性(myelogenous)白血病(ＣＭＬ)および１０％の急性リンパ性白血病の病因において重要である。ＳＴＩ５７１(Gleevec)は発癌性ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性(myeloid)白血病(ＣＭＬ)の処置に使用されている。しかしながら、ＣＭＬの急性転化期にある患者の幾分かは、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異により、ＳＴＩ−５７１に耐性である。２２を超える変異が今日までに報告されており、最も一般的なのはＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔである。
【００３２】
本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた野生型ＢＣＲ−ＡｂｌキナーゼおよびＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異を阻害し、故に、白血病(とりわけアポトーシス作用の機構が見られるとき、とりわけ慢性骨髄性(myeloid)白血病および急性リンパ芽球性白血病)のようなＢｃｒ−ａｂｌ−陽性癌および腫瘍疾患の処置に適当であり、また、白血病性幹細胞のサブグループにおける効果を示し、ならびにこれらの細胞を、該細胞を摘出した後(例えば、骨髄摘出)インビトロで精製し、それらが癌細胞から浄化された後細胞を再移植する(例えば、精製骨髄細胞の再移植)可能性がある。
【００３３】
Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル経路は増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。Ｒａｓはヒト癌の〜１５％で癌形に変異される。Ｒａｆファミリーはセリン／スレオニンタンパク質キナーゼに属し、それは３個のメンバー、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（またはＲａｆ−１）を含む。薬剤標的はＲａｓの下流のエフェクターとしてＲａｆの関係に集中している。しかしながら、最近のデータはＢ−Ｒａｆは活性化Ｒａｓ対立遺伝子の関与が必要でないある腫瘍の形成において重要な役割を有し得ることを示唆した（Nature 417, 949 - 954 (01 Jul 2002）。特に、Ｂ−Ｒａｆ変異は悪性黒色腫の多くにおいて検出された。
【００３４】
黒色腫に対する医薬的処置はとりわけ後期黒色腫に対してそれらの有効性が制限される。本発明の化合物はまたｂ−Ｒａｆキナーゼと関連する細胞過程を阻害し、ヒト癌、とりわけ黒色腫の処置のための新規治療機会を提供する。
【００３５】
本発明の化合物はまたｃ−Ｒａｆキナーゼと関連する細胞過程を阻害する。ｃ−Ｒａｆはｒａｓ腫瘍遺伝子により活性化され、これは多くのヒト癌を変異させる。したがって、ｃ−Ｒａｆのキナーゼ活性の阻害はｒａｓ介在腫瘍増殖を予防するための方法を提供し得る[Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]。
【００３６】
ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)は非常に一般的に存在する増殖因子であり、発癌および血管の平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症に見られるように、正常増殖およびまた病的細胞増殖の両方において重要な役割を果たす。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体(ＰＤＧＦＲ)活性を阻害でき、したがって、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、および結腸、乳房および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に適当である。
【００３７】
本発明の化合物は、例えば小細胞肺癌における腫瘍阻害物質としてだけでなく、またアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性障害にも、ならびに幹細胞を、例えば、５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒性作用と戦うために保護するために、および喘息において使用できる。本発明の化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に有用である。
【００３８】
本発明の化合物は、移植、例えば、異種移植に起因する障害、とりわけ閉塞性細気管支炎(ＯＢ)、すなわち異種肺移植の慢性拒絶のような、とりわけ組織拒絶反応の処置に有効である。ＯＢのない患者と比較して、ＯＢを有する者は、しばしば気管支肺胞洗浄液中のＰＤＧＦ濃度の上昇を示す。
【００３９】
本発明の化合物はまた再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、血管平滑筋細胞移動および増殖(ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがしばしば役割を果たす場所である)が関連する疾患に有用である。血管平滑筋細胞インビトロおよびインビボにおけるこれらの効果および増殖または移動に対するそれらの結果は、本発明の化合物の投与により、またインビボでの血管内膜の機械的損傷後の肥厚に対する影響の試験により証明し得る。
【００４０】
ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリー（ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ）は神経および非神経組織の生存、成長および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は小腸および大腸の神経内分泌型細胞、膵臓のα細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層において発現される（Shibayama and Koizumi, 1996）。ＴｒｋＢタンパク質の発現はＷｉｌｍｓ腫瘍および神経芽腫の好ましくない進行と関連している。さらにＴｋｒＢは癌前立腺細胞では発現されるが正常細胞では発現されない。ｔｒｋ受容体のシグナル経路下流はＳｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子、ならびにＰＬＣ−γ変換経路を介するＭＡＰＫの活性化のカスケード含む（Sugimoto et al., 2001）。
【００４１】
キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃは多数の受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、悪性細胞に対して特徴的であるが正常細胞には存在しないｃ−ｓｒｃの構成的活性化をもたらす。他方、ｃ−ｓｒｃの不完全発現マウスは大理石骨病表現型を発現し、破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連疾患への関与している可能性を指示する。
【００４２】
Ｔｅｃファミリーキナーゼ、Ｂｍｘ、非受容体タンパク質−チロシンキナーゼは乳房上皮癌細胞の増殖を制御する。
【００４３】
繊維芽細胞増殖因子受容体３は骨増殖の負の調節効果および軟骨細胞増殖の阻害に働くことを示した。繊維芽細胞増殖因子受容体３の様々な変異体、および１つの変異、ＴＤII ＦＧＦＲ３によりもたらされる形成異常は、転写因子Ｓｔａｔｌを活性化する構成的チロシンキナーゼ活性を有し、細胞周期阻害剤の発現、増殖停止および異常な骨の発達をもたらす(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292)。ＦＧＦＲ３はまたしばしば多発性骨髄腫型癌において発現される。ＦＧＦＲ３活性の阻害剤は限定はしないが、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、コラーゲンＩＩ関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、若年型糖尿病、シューグレン病、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローンおよび潰瘍性大腸炎）、セリアック病および重症筋無力症を含むＴ細胞介在炎症性または自己免疫性疾患の処置において有用である。
【００４４】
血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の活性は摂動イオンチャネル活性、特にナトリウムおよび／またはカリウムチャネルの活性に相関性があり、本発明の化合物は高血圧を処理するために有用であり得る。
【００４５】
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078およびP. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834は腫瘍増殖および血管形成の阻害またアデノウイルス感染または乳房腫瘍および黒色腫異種移植モデルにおけるＴｉｅ２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの感染中の肺転移の減少を示した。Ｔｉｅ２阻害剤は新血管形成が不適当に起こる状況（すなわち、糖尿病網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新血管形成、リウマチ性関節炎、小児血管腫および癌）において使用され得る。
【００４６】
ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達の役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠いているマウスは胸腺細胞の発達に対して乏しい能力を有する。Ｔ細胞シグナル伝達の正の活性剤としてＬｃｋの機能はＬｃｋ阻害剤が自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎を処置するために有用であり得ることを示唆する。
【００４７】
他のＭＡＰＫと同様にＪＮＫは癌、トロンビン誘導血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓疾患に対する細胞応答を介在する役割を有することに関与している。ＪＮＫ経路の活性化と関連している治療対象は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リウマチ性関節炎、喘息、骨関節症、虚血、癌および神経変性疾患を含む。肝臓疾患または肝虚血の発症と関係があるＪＮＫ活性化に重要である結果として、本発明の化合物はまた様々な肝臓疾患の処置に有用であり得る。心臓血管疾患、例えば、心筋梗塞またはうっ血性心不全におけるＪＮＫの役割がまたＪＮＫが様々な型の心臓ストレスに対する肥大応答を介在することを示したとして報告されている。ＪＮＫカスケードはまたＩＬ−２プロモーターの活性化を含むＴ細胞活性化において役割を果たすことを立証されている。したがって、ＪＮＫの阻害剤は変化する異常な免疫応答において治療価値を有し得る。様々な癌のＪＮＫ活性化に対する役割がまた確立されており、癌におけるＪＮＫ阻害剤の利用可能性を示唆する。例えば、構造的に活性化ＪＮＫはＨＴＬＶ−１介在腫瘍形成と関連している［Oncogene 13:135-42 (1996)］。ＪＮＫはカポジ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。ＫＳ増殖に関与する他のサイトカイン、例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６およびＴＮＦαの他の増殖効果はまたＪＮＫにより介在され得る。加えて、ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節はＪＮＫの活性に対応し、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する処置におけるＪＮＫ阻害剤の役割を示唆する［Blood 92:2450-60 (1998)］。
【００４８】
ある異常増殖状態はｒａｆ発現と関連していると考えられ、したがってｒａｆ発現の阻害に反応することが考えられる。異常な高レベルのｒａｆタンパク質の発現はまた形質転換および異常細胞増殖と関連する。これらの異常増殖状態はまたｒａｆ発現の阻害に反応することが考えられる。６０％のすべての肺癌腫細胞系が通常高レベルのｃ−ｒａｆのｍＲＮＡおよびタンパク質を発現することが報告されているため、例えば、ｃ−ｒａｆタンパク質の発現は異常細胞増殖における役割を果たしていることが考えられる。異常増殖状態のさらなる例は過増殖性疾患、例えば、癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋細胞増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄である。ｒａｆを一部に含む細胞性シグナル伝達経路はまたＴ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および増殖）、例えば、組織移植拒絶反応、内毒素性ショック、および糸球体腎炎により特徴づけられる炎症疾患と関連していた。
【００４９】
ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）はｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより調節される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から２番目の段階を表すタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは遺伝毒性障害により損傷を受けたＤＮＡの修復と関連するタンパク質をコードする遺伝子の転写と関連している。したがって、細胞におけるＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤はＤＮＡ修復を防止し、ＤＮＡ損傷を誘導するかもしくはＤＮＡ合成を阻害し、細胞のアポトーシスを誘導する、または細胞増殖を阻害する薬剤に細胞を感受性にする。
【００５０】
マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は転写因子、翻訳因子および様々な細胞外シグナルに応答する他の標的分子を活性化する保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫはマイトージェン−活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ）による配列Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有する二重リン酸化モチーフでのリン酸化により活性化される。高等真核生物において、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的役割は細胞的事象、例えば、増殖、腫瘍形成、発生および分化と相関があった。したがって、これらの経路を介して（特にＭＫＫ４およびＭＫＫ６を介して）シグナル伝達を調節する能力はＭＡＰＫシグナル伝達と関連するヒトの疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患および癌に対する処置および予防治療の発達をもたらすことができた。
【００５１】
ヒトリボソームＳ６タンパク質キナーゼのファミリーは少なくとも８個のメンバー（ＲＳＫＩ、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６Ｋｂ）からなる。リボソームタンパク質Ｓ６タンパク質キナーゼは重要な多面的な機能を果たし、それらの中でタンパク質生合成中のｍＲＮＡ翻訳の調節の重要な役割である（Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1-2):65-77）。ｐ７０Ｓ６によるＳ６リボソームタンパク質のリン酸化はまた細胞運動（Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447-51）および細胞増殖（Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27）の調節と関連しており、故に腫瘍転移、免疫反応および組織修復ならびに他の疾患状態において重要であり得る。
【００５２】
ＳＡＰＫ（“ｊｕｎＮ末端キナーゼ”または“ＪＮＫ”とも呼ばれる）はｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより調節される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から２番目の段階を示すタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは遺伝毒性障害により損傷を受けたＤＮＡの修復と関連するタンパク質をコードする遺伝子の転写と関連している。細胞におけるＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤はＤＮＡ修復を防止し、ＤＮＡ損傷を誘導することにより機能するそれらの癌治療モダリティに対して細胞を感受性にする。
【００５３】
ＢＴＫは自己免疫性および／または炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、多発性脈管炎（multiple vasculitis）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症および喘息において役割を果たす。Ｂ細胞活性化におけるＢＴＫの役割のため、ＢＴＫの阻害剤はＢ細胞介在病原性活性、例えば、自己抗体生産の阻害剤として有用であり、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の処置のために有用である。
【００５４】
ＣＨＫ２はセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのチェックポイントキナーゼファミリーのメンバーであり、ＤＮＡ損傷、例えば、環境変異原および内在性反応酸素種により引き起こされる損傷の監視のために使用されるメカニズムに関連している。結果として、それは腫瘍抑制遺伝子と関連し、癌治療の標的である。
【００５５】
ＣＳＫは癌細胞、特に大腸癌の転移能に影響する。
Ｆｅｓは様々なサイトカインシグナル伝達経路、ならびに骨髄細胞の分化に関連している非受容体タンパク質チロシンキナーゼである。Ｆｅｓはまた顆粒球分化機構の重要な要素である。
【００５６】
Ｆｌｔ３受容体チロシンキナーゼ活性は白血病および骨髄異形成症候群と関連している。約２５％のＡＭＬにおいて、白血病細胞は細胞表面に構造的に活性型の自己リン酸化（ｐ）ＦＬＴ３チロシンキナーゼを発現する。ｐ−ＦＬＴ３の活性は白血病細胞において増殖および生存に利点を与える。白血病細胞がｐ−ＦＬＴ３キナーゼ活性を表す急性白血病を有する患者は全体的に乏しい臨床結果を有する。ｐ−ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害は白血病細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導する。
【００５７】
ＩＫＫαおよびＩＫＫβ（１＆２）の阻害剤はリウマチ性関節炎、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、骨関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症、卒中、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、くも膜下出血または脳および中枢神経系における炎症性メディエーターの過剰産生と関連する他の疾患または障害を含む疾患に対する治療剤である。
【００５８】
Ｍｅｔは主要なヒト癌の大部分の型と関連し、発現はしばしば悪い予後と転移に相関がある。Ｍｅｔの阻害剤は癌、例えば、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、腸癌、乳癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫または陰門の癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌腺系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、子供の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌（例えば、腎臓細胞癌腫、腎盂の癌腫）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の腫瘍（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）、血液の癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など、バレット食道炎（前癌症候群）、新生皮膚病、乾癬、菌状息肉腫および前立腺肥大症、糖尿病関連疾患、例えば、糖尿病網膜症、網膜虚血および網膜新血管形成、肝硬変症、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患および腎臓疾患を含む疾患に対する治療となる。好ましくは、疾患は癌、例えば、急性骨髄性白血病および結腸直腸癌である。
【００５９】
Ｎｉｍａ関連キナーゼ２（Ｎｅｋ２）は中心体に限局される有糸分裂の開始で最大活性を有する細胞周期調節タンパク質キナーゼである。機能的研究は中心体分離および紡錘糸形成の調節にＮｅｋ２が関係するとした。Ｎｅｋ２タンパク質は頸部、卵巣、前立腺、および特に乳房の腫瘍を含むヒト腫瘍の範囲由来の細胞系では２から５倍高い。
【００６０】
ｐ７０Ｓ６Ｋ介在疾患または状態は限定すべきではないが増殖性疾患、例えば、癌および結節硬化症を含む。
【００６１】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における、上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法であり、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の全ての使用に関して、必要な投与量は投与経路、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。
【００６２】
投与および医薬組成物：
一般に、本発明の化合物は単独でまたは１種もしくはそれ以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般に、満足な結果は体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、例えば１日に４回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約１から５０ｍｇの活性成分を含む。
【００６３】
本発明の化合物は任意の慣用の経路、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤形もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射溶液形もしくは懸濁液形で、局所的に、例えばローション形、ゲル形、軟膏形もしくはクリーム形で、または経鼻形もしくは坐薬形で医薬組成物として投与できる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、造粒または被覆方法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分とａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤のためにまたｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得、そして座薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。該組成物は滅菌し得そして／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含む。加えて、それらはまた、治療に有効な他の物質を含み得る。適当な経皮投与用製剤は有効量の本発明の化合物を担体と含む。担体は宿主の皮膚を介する輸送を助けるために、薬理学的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは裏当て部分、化合物と所望により担体を含む貯蔵部、所望により長時間にわたって制御されたおよびあらかじめ決められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージ形である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば、皮膚および眼への、適当な局所投与用製剤は、当分野で既知の好ましくは水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張増加剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。
【００６４】
本発明の化合物は、治療有効量の１種またはそれ以上の治療剤との組合せ（薬学的組合せ剤）で投与され得る。例えばシクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制剤類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、もしくは同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制性抗体、とりわけ白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと一緒に使用されるとき、例えば、相乗効果が、他の免疫調節剤もしくは抗炎症剤と生じ得る。本発明の化合物が他の治療と一緒に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、もちろん使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
【００６５】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載のとおりの本発明の化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１つの共薬剤を含む薬学的組合せ剤、例えばキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００６６】
本明細書で利用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、個々の患者に選択された治療剤を投与することを含むことを意味し、そして必ずしも薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６７】
本明細書で使用される“薬学的組合せ剤”なる用語は、１種を超える活性成分の混合または組合せから生じる生産物を意味し、そして活性成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤の両方を含む。“固定された組合せ剤”なる用語は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物、および共薬剤両方が、単一の物または投与形で同時に患者に投与されることを意味する。“固定されていない組合せ剤”なる用語は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物、および共薬剤両方が、同時に、共にまたは特定の時間制限なしに連続してのいずれかで、別々の物として投与することを意味し、このような投与は、治療有効量の２つの化合物を患者の体内に提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用する。
【００６８】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
【００６９】
式Ｉの化合物は下記反応スキームＩのとおりに行うことにより製造できる：
反応スキームＩ
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｍは発明の概要の式Ｉで定義のとおりである。式Ｉの化合物は適当な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、など）および適当な溶媒（例えば、ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）の存在下で式２の化合物と式３の化合物を反応させることにより製造できる。該反応は約８０℃から約１２０℃の温度範囲で行い、約２０時間以内に完全に終了し得る。
【００７０】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は下記実施例で見いだすことができる。
【００７１】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
【００７２】
あるいは、塩形の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００７３】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
【００７４】
非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で、０から８０℃で還元剤（例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００７５】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる（例えばさらなる詳細のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造できる。
【００７６】
本発明の化合物の保護されている誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。
【００７７】
本発明の化合物を、本発明の工程中に溶媒和物（例えば水和物）として都合良く製造または形成できる。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。
【００７８】
本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体が好ましい（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割／分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。
【００７９】
手短に言えば、式Ｉの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる：
（ａ）反応スキームＩの工程；ならびに
（ｂ）所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
（ｄ）所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換；
（ｆ）所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離；
（ｇ）所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
【００８０】
出発物質の製造において特に記載のない限り、化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。
【００８１】
当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。
【００８２】
本発明は、本発明による式Ｉの化合物の製造を説明する下記実施例により限定されることなくさらに例示される。
【実施例】
【００８３】
実施例１ ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド
【化４】
【００８４】
２−クロロ−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【化５】
１０ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．０ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でアルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。２０分後、４，６−ジクロロ−ピリミジン（３．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を室温に温め一晩撹拌し続ける。反応混合物を１２０ｍＬの水で処理し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、減圧下濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 勾配）に付し、表題化合物を白色粉末として得る：Ｒｆ＝０．３５（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）; 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H); MS m/z 265.1 (M + 1)。
【００８５】
６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミンの合成
【化６】
２−プロパノール中の２−クロロ−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの２Ｍのアンモニアの混合物を５０℃で密閉チューブで一晩加熱する。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、１０ｍＬのＨ２Ｏで処理する。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を固体として得る：1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, １H), 7.60-7.55 (m, １H), 7.44 (s, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.2Hz, 1H); MS m/z 246.1 (M + 1)。
【００８６】
２−メチル−１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【化７】
２０ｍＬのＤＭＦ中のイミダゾール（２．２０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でアルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．４３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。１５分後、１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を室温に温め２時間撹拌し続ける。次いで反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物を白色粉末として得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００８７】
４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
【化８】
２−メチル−１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解させる。１ａｔｍＨ2バルーン下で一晩パラジウム（１０ｗｔ％の湿式活性炭、Ｄｅｇｕｓｓａ型、１ｇ）による触媒作用により水素化後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を合わせ、洗浄し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００８８】
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
【化９】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロライド（６６０μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間室温で撹拌後、反応混合物を高速で撹拌しながら１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぐ。１０分後、混合物を分液漏斗で分割し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、減圧下濃縮し、所望の化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００８９】
上記化合物をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解する。１ａｔｍＨ２バルーン下で一晩パラジウム（１０ｗｔ％の湿式活性炭、Ｄｅｇｕｓｓａ型、４００ｍｇ）による触媒作用により水素化後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を合わせ、洗浄し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００９０】
３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
【化１０】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．２ｍｌ）中の６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（１５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＭｃＳＯ３Ｈ（１１．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱する。一晩撹拌後、反応混合物を室温に冷却する。逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る:1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 11.50-11.00 (bs, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (d, , J = 2.0 Hz, 1 H), 8.37(dd, J = 8.2, 2.0 Hz 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS m/z 584.2 (M + 1)。
【００９１】
実施例２ Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１】
［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミンの合成
【化１２】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．２ｍｌ）中の６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏ１）、２−メチル−４−ニトロ−フェニルアミン（１０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＭｃＳＯ３Ｈ（５８．０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱する。２時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で処理する。固体を濾過を介して回収しさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％ ＭｃＯＨ／ジクロロメタンから１０％ ＭｃＯＨ／ジクロロメタン 勾配）により精製する。表題化合物を白色粉末として得る。
【００９２】
Ｎ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
【化１３】
［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−アミン（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏ１）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解する。１ａｔｍＨ２バルーン下で一晩パラジウム（１０ｗｔ％の湿式活性炭、Ｄｅｇｕｓｓａ型、２２ｍｇ）による触媒作用により水素化後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を合わせ、洗浄し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【００９３】
Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
【化１４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（１０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加える。１時間室温で撹拌後、溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させる。得られる溶液を逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る。
【００９４】
上記の実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に示す通りの下記の式Ｉの化合物を得る。
表１
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【００９５】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【００９６】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【００９７】
アッセイ
本発明の化合物を、酵素アッセイおよび細胞アッセイ両方によりＢｃｒ−Ａｂｌ、ＦＧＦＲ３およびｂ−Ｒａｆキナーゼ活性を選択的に阻害する能力についてアッセイする。加えて、化合物をＡｂｌ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＣＨＫ２、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、ｃ−ＳＲＣ、Ｆｅｓ、Ｆｌｔ３、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＳＴ２、ＮＥＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、ＰＫＡ、ＰＫＢα、ＰＫＤ２、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＧＫ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋβキナーゼを阻害する能力についてアッセイする。
【００９８】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害（ハイスループット法）
使用するマウス細胞系は、ＢＣＲ−Ａｂｌ ｃＤＮＡで形質転換した３２Ｄ造血前駆細胞系（３２Ｄ−ｐ２１０）である。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％胎児ウシ血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）に維持する。形質転換されていない３２Ｄ細胞を、ＩＬ３の源として１５％のＷＥＩＲ馴化培地を添加して同様に維持する。
【００９９】
５０μｌの３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁液を５０００細胞／ウェルの密度でＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレート（black）に播種する。５０ｎｌの試験化合物（ＤＭＳＯ貯蔵溶液中で１ｍＭ）をそれぞれのウェルに加える（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。１０μｌの６０％Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ溶液（Tek diagnostics）をそれぞれのウェルに加え、細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）でＡｃｑｕｅｓｔＴＭシステム（Molecular Devices）を使用して定量する。
【０１００】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートに１５，０００細胞／ウェルの密度で播種する。５０μＬの試験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは４０μＭ）をそれぞれのウェルに添加する（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、１５μＬのＭＴＴ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をそれぞれのウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０ｎｍの光学密度を分光測光により定量し、ＩＣ５０値、５０％阻害に必要な化合物の濃度を用量応答曲線から決定する。
【０１０１】
細胞サイクル分布に対する効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を６ウェルＴＣプレートに、５ｍｌの培地中２．５×１０６細胞／ウェルで播種し、１または１０μＭの試験化合物を添加する（ＳＴＩ５７１を対照として包含する）。細胞を次いで２４時間または４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２ｍｌの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨに１時間固定し、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ Ａで３０分処置する。ヨウ化プロピジウム（Ｃｆ＝１０μｇ／ｍｌ）を添加し、蛍光強度をＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒＴＭシステム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でのフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞に対してアポトーシス作用を証明するが、３２Ｄ親細胞ではアポトーシスを誘発しない。
【０１０２】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化に対する効果
ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を、ｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用した、捕捉Ｅｌｉｓａで定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートに、５０μＬの培地中２×１０５細胞／ウェルで播種する。５０μＬの試験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは１０μＭ）をそれぞれのウェルに添加する（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を、９０分、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。次いで、細胞を１時間、氷上でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む１５０μＬの融解緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１％ＮＰ−４０）で処理する。５０μＬの細胞融解物を、予め抗ａｂｌ特異的抗体でコーティングし、ブロックした９６ウェルｏｐｔｉｐｌａｔｅに添加する。プレートを、４時間、４℃でインキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ２０緩衝液で洗浄後、５０μＬのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、プレートをさらに一晩４℃でインキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ２０緩衝液で洗浄後、９０μＬの発光基質を添加し、発光をＡｃｑｕｅｓｔＴＭシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を用量依存的方法で阻害する。
【０１０３】
Ｂｃｒ−ａｂｌの変異型を発現する細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物を、ＢＣＲ−Ａｂｌの野生型または、ＳＴＩ５７１に対する耐性を付与するか感受性を低下させる変異型（Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ）のいずれかを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するそれらの抗増殖効果を試験する。変異体ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、上記のとおり（ＩＬ３欠如培地中で）試験した。非形質転換細胞に対して毒性がない化合物のＩＣ５０値を、上記のとおりに得た用量応答曲線から決定した。
【０１０４】
ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
精製ＦＧＦＲ３（Ｕｐｓｔａｔｅ）でキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー（３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、４．５ｍＭのＭｎＣｌ２、１５μＭのＮａ３ＶＯ４および５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ）中の０．２５μｇ／ｍＬの酵素、および基質（５μｇ／ｍＬのビオチン−ポリ−ＥＹ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（ＣＩＳ−ＵＳ， Ｉｎｃ．）および３μＭのＡＴＰ）を含む最終容量１０μＬで行う。２つの溶液を作る：５μｌの第１の溶液はキナーゼバッファー中にＦＧＦＲ３酵素を含み、まず３８４フォーマットＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に分配し、次いでＤＭＳＯ中に溶解させた５０ｎＬの化合物を加え、次いで５μｌの第２の溶液はキナーゼバッファー中に基質（ポリ−ＥＹ）およびＡＴＰを含み、それぞれのウェルに加えた。室温で１時間インキュベートして反応させ、３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、０．５ＭのＫＦ、５０ｍＭのＥＴＤＡ、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１５μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＸＬ６６５（ＣＩＳ−ＵＳ， Ｉｎｃ．）および１５０ｎｇ／ｍＬのクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体（ＣＩＳ−ＵＳ， Ｉｎｃ．）を含む１０μＬのＨＴＲＦ検出混合物の添加により停止する。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をするため室温で１時間インキュベーション後、時間分解蛍光シグナルはＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）で読む。ＩＣ５０値は１２個の濃度（５０μＭから０．２８ｎＭの１：３希釈）でそれぞれの化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は１０ｎＭから２μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０１０５】
ＦＧＦＲ３（細胞アッセイ）
本発明の化合物をＦＧＦＲ３細胞キナーゼ活性に依存している形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞増殖を阻害する能力に対して試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を培養培地として１０％の胎児ウシ血清を補ったＲＰＭＩ １６４０を含む懸濁液中に８００，０００細胞／ｍＬまで培養する。細胞を５０μＬの培養培地中に５０００細胞／ウェルで３８４ウェル形式のプレート中に分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、希釈する。一般的に１０ｍＭから０．０５μＭの範囲の濃度勾配を作るため、１：３連続希釈で１２点をＤＭＳＯ中に作る。細胞を５０ｎＬの希釈化合物と加え、４８時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベーションする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニタリングするために使用できるＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を最終濃度１０％で細胞に加える。３７℃で細胞培養インキュベーター内でさらに４時間インキュベーション後、還元ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）からの蛍光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で定量化する。ＩＣ５０値は１２個の濃度でそれぞれの化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。
【０１０６】
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβ（細胞アッセイ）
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβの細胞活性における本発明の化合物の効果を、Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を使用する代わりに、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβ各々を使用することを除いて上記ＦＧＦＲ３細胞活性と同一の方法を使用して実施する。
【０１０７】
ｂ−Ｒａｆ−酵素アッセイ
本発明の化合物を、それらのｂ−Ｒａｆの活性を阻害する能力について試験する。アッセイを、黒色壁かつ透明底の３８４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレート（NUNC）で行う。基質、ＩκＢαをＤＰＢＳ（１：７５０）で希釈し、１５μｌをそれぞれのウェルに添加する。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＭＢＬＡプレート洗浄機を使用して、３回ＴＢＳＴ（２５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で洗浄する。プレートをＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（１５μｌ／ウェル）で３時間、室温でブロックし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、軽く叩いて乾燥させる。２０μＭのＡＴＰ（１０μｌ）含有アッセイ緩衝液、続いて１００ｎｌまたは５００ｎｌの化合物をそれぞれのウェルに添加する。Ｂ−Ｒａｆをアッセイ緩衝液で希釈し（２５μｌ中に１μｌ）、１０μｌの希釈したｂ−Ｒａｆをそれぞれのウェルに添加する（０．４μｇ／ウェル）。プレートを室温で２．５時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートを６回ＴＢＳＴで洗浄することにより停止させる。Ｐｈｏｓｐｈ−ＩκＢα（Ｓｅｒ３２／３６）抗体をＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ中で希釈し（１：１０，０００）、１５μｌをそれぞれのウェルに添加する。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。ＡＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧをＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋで希釈し（１：１，５００）、１５μｌをそれぞれのウェルに添加する。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。１５μｌの蛍光Ａｔｔｏｐｈｏｓ ＡＰ基質（Promega）をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温で１５分インキュベートする。プレートをＡｃｑｕｅｓｔまたはＡｎａｌｙｓｔ ＧＴで、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｐｒｏｇｒａｍ（励起４５５ｎｍ、放射５８０ｎｍ）を使用して読み取る。
【０１０８】
ｂ−Ｒａｆ−細胞アッセイ
本発明の化合物をＡ３７５細胞でＭＥＫのリン酸化を阻害する能力に対して試験する。Ａ３７５細胞系（ＡＴＣＣ）はヒト黒色腫患者由来であり、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子にＶ５９９Ｅ変異を有する。リン酸化ＭＥＫのレベルがＢ−Ｒａｆ変異のため上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントＡ３７５細胞を化合物と２時間３７℃で無血清培地中でインキュベーションする。次いで細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００を含む溶解バッファーで溶解する。遠心分離後、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、次いでニトロセルロース膜に移す。次いで膜を抗−リン酸−ＭＥＫ抗体（ｓｅｒ２１７／２２１）（細胞シグナル）でウエスタンブロッティングに付す。リン酸化ＭＥＫの量はニトロセルロース膜のリン酸−ＭＥＫバンドの密度によりモニタリングする。
【０１０９】
Ｕｐｓｔａｔｅ ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ−放射酵素的フィルター結合アッセイ
本発明の化合物を、一連のキナーゼの個々のメンバーを阻害する能力についてアッセイする。化合物を、１０μＭの最終濃度でデュプリケートで、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成物および基質は一連の“Ｕｐｓｔａｔｅ ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ”を含んでいる異なるキナーゼに対して変化することを留意する。キナーゼ緩衝液（２．５μＬ、１０×−必要であればＭｎＣｌ２含有）、キナーゼ緩衝液中の活性キナーゼ（０．００１−０．０１単位；２．５μＬ）、特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５−５００μＭまたは．０１ｍｇ／ｍｌ）およびキナーゼ緩衝液（５０μＭ；５μＬ）を、氷上でエッペンドルフで混合する。Ｍｇ／ＡＴＰミックス（１０μＬ；６７．５（または３３．７５）ｍＭのＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭのＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約３０℃で約１０分インキュベートする。反応混合物を２ｃｍ×２ｃｍのＰ８１（ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質のため）またはＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ．１（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質のため）試験紙升目にスポット（２０μＬ）する。アッセイ升目を４回、それぞれ５分、０．７５％リン酸で、そして１回アセトンで５分洗浄する。アッセイ升目をシンチレーションバイアルに移し、５ｍｌシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への３２Ｐ取り込み（ｃｐｍ）をＢｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンターで計数する。それぞれの反応について阻害パーセントを計算する。
【０１１０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本出願に記載のインビトロ試験法により示される通り、価値のある薬理学的特性を示す。例えば、式Ｉの化合物は、好ましくは野生型ＢＣＲ−ＡｂｌならびにＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ ＢＣＲ−Ａｂｌ変異体に対して１×１０−１０から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭおよび５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。１０μＭの濃度で式Ｉの化合物は、好ましくはＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋｌ、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３キナーゼに対して５０％以上、好ましくは約７０％以上の阻害％を示す。
【０１１１】
ここに記載の例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに照らした様々な修飾または変化が当業者には示唆され、それらは本発明の精神および範囲の範囲内および添付の特許請求の範囲内に包含されることは理解されるべきである。本明細書で引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用して本明細書に包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｍおよびｎは独立して０、１および２から選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、−ＸＮＲ５Ｒ６、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６、−ＸＯＲ５、−ＸＯＸＮＲ５Ｒ５、ＸＮＲ５ＸＯＲ５、ＸＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＸＲ５および−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ５から選択され；ここでＸは結合または所望により１から２個のＣ１−６アルキル基により置換されているＣ１−４アルキレンであり；それぞれのＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ６は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はＲ５およびＲ６両方が結合している窒素と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５のまたはＲ５とＲ６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、−ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＸＮＲ７ＳＲ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＸＲ９、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＸＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＸＳ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＸＳＮＲ７Ｒ８から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；ここでＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ９はＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ９の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、ＸＮＲ７ＸＯＲ７および−ＸＯＲ７から選択される基で置換されており；
Ｒ２およびＲ４は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３はハロ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ここでＲ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１から３個の基により置換されており；それぞれのＲ１２は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルコキシおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；Ｘ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりであり；Ｒ１３置換基の任意のアルキレンはＯまたはＮＲ７で置換されているメチレンを有し得；そしてＲ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されている〕
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
〔式中、
ｐは０および１から選択され；
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｑは０および１から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ７およびＲ８が独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そして
Ｒ６が水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６両方が結合している窒素と一緒にＣ１−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ５のまたはＲ５およびＲ６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、−ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＸＮＲ７ＳＲ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＸＲ９、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＸＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＸＳ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＸＳＮＲ７Ｒ８から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ９はＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ９の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、ＸＮＲ７ＸＯＲ７および−ＸＯＲ７から選択される基で置換されており；ＸおよびＲ７は上記定義のとおりであり；
Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−アルキルおよびハロ−置換−アルコキシから選択され；そして
Ｒ１６はＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３および−Ｓ（０）０−２ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；ここでそれぞれのＲ１２は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１３置換基の任意のアルキレンはＯまたはＮＲ７で置換されているメチレンを有し得；Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルコキシおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；
ここでＸ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりであり、そしてＲ１３のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されている〕で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が水素、ジエチル−アミノ−エチル、モルホリノ−フェニル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、シクロプロピル、メチル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、ジエチル−アミノ−ブチル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、ヒドロキシメチル−フェニル、（１−ヒドロキシエチル）−フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ヒドロキシエチル、メチル−カルボニル、メチル−スルホニル、メチル−ピリジニル、アミノ−シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−エチル、メチルピペラジニル−プロピル、エチル−ピロリジニル−メチル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピリジニル、メチル−ピリジニル、エチル−ピペラジニル−ピリジニル、アミノ−カルボニル−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ジメチル−アミノ−エチル、メトキシ−エチル、メチル−ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−エチル、エチル−ピラゾリル、ジメチル−アミノ−プロピル、イソプロピル、フラニル−メチル、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−ピペリジニル、モルホリノ−ピリミジニル、モルホリノ−メチル−ピリジニル、メチル−ピペラジニル−プロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、メチル−ピリミジニル、メトキシ−ピリジニル、フルオロ−フェニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノカルボニル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、アミノ−シクロヘキシル、ジメチルアミノ−ブチル、チアゾリル−メチル、ヒドロキシエチル−ピペラジニル、メチル−ピラジニル−メチル、イミダゾリル−プロピルおよびアミノ−カルボニル−フェニルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がそれら両方が結合している窒素原子と一緒に所望によりエチル、ピリジニルおよびモルホリノから選択される基で置換されているモルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される基を形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１６が水素、ハロ、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１３はフェニル、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノキサリニル、チエニルおよびチアゾリルから選択され；Ｒ１３は所望により独立して、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ハロ、トリフルオロメチル、ジエチル−アミノ、ジメチル−アミノ、ベンジル、ピペラジニル−アミノ、ピロリジニル−メトキシ、エチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル、メチル−イミダゾリル、モルホリノ−メチル、ピロリジニル−ピペラジニル、ピペラジニル−メチル、ヒドロキシ−ピペリジニル、ピペラジニル、エチル−ピペラジニル、１−メチル−ピペラジン−４−イル−オキシ、ピペラジニル−オキシ、ピペラジニル−アミノ、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ピロリジニル−オキシ、メチル−ピラジニル、ピラジニルおよびヒドロキシエチル−ピペラジニルから選択される１から３個の基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−安息香酸、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドおよび２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド、（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ｏ−トリル−アミン、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、４−メチル−Ｎ３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、（３，５−ジクロロ−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（４−フェノキシ−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピロリジン−２−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２，５−ジメチル−フェニル）−アミン、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−アミド、５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、Ｎ−｛３−［１−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン、２−［４−（６−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（モルホリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝５−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、２−（４−｛６−［６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（２−メチル−６−｛６−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、Ｎ−（３−｛３−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−
ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−｛３−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸、［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛５−メチル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛５−メチル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、およびＮ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項７】
キナーゼ活性の阻害がキナーゼ介在疾患の病状および／または症状を阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を動物に投与すること含む方法。
【請求項８】
キナーゼがＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ａｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３のキナーゼ活性が疾患の病状および／または症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｍおよびｎは独立して０、１および２から選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、−ＸＮＲ５Ｒ６、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６、−ＸＯＲ５、−ＸＯＸＮＲ５Ｒ５、ＸＮＲ５ＸＯＲ５、ＸＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＸＲ５および−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ５から選択され；ここでＸは結合または所望により１から２個のＣ１−６アルキル基により置換されているＣ１−４アルキレンであり；それぞれのＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ６は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はＲ５およびＲ６両方が結合している窒素と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５のまたはＲ５とＲ６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、−ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＸＮＲ７ＳＲ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＸＲ９、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＸＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＸＳ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＸＳＮＲ７Ｒ８から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；ここでＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ９はＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ９の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、ＸＮＲ７ＸＯＲ７および−ＸＯＲ７から選択される基で置換されており；
Ｒ２およびＲ４は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３はハロ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ここでＲ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１１はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１から３個の基により置換されており；それぞれのＲ１２は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルコキシおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；Ｘ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりであり；Ｒ１３置換基の任意のアルキレンはＯまたはＮＲ７で置換されているメチレンを有し得；そしてＲ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されている〕
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
〔式中、
ｐは０および１から選択され；
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｑは０および１から選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ７およびＲ８が独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そして
Ｒ６が水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６両方が結合している窒素と一緒にＣ１−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ５のまたはＲ５およびＲ６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、−ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＸＮＲ７ＳＲ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、ＸＮＲ７ＸＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＸＲ９、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＸＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＸＳ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＸＳＮＲ７Ｒ８から選択される１から３個の基で置換されていてもよく；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ９はＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；Ｒ９の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、ＸＮＲ７ＸＯＲ７および−ＸＯＲ７から選択される基で置換されており；ＸおよびＲ７は上記定義のとおりであり；
Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−アルキルおよびハロ−置換−アルコキシから選択され；そして
Ｒ１６はＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３および−Ｓ（０）０−２ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；ここでそれぞれのＲ１２は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１３はＣ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１３置換基の任意のアルキレンはＯまたはＮＲ７で置換されているメチレンを有し得；Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ８、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルコキシおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；
ここでＸ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりであり、そしてＲ１３のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されている〕で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が水素、ジエチル−アミノ−エチル、モルホリノ−フェニル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、シクロプロピル、メチル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、ジエチル−アミノ−ブチル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、ヒドロキシメチル−フェニル、（１−ヒドロキシエチル）−フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ヒドロキシエチル、メチル−カルボニル、メチル−スルホニル、メチル−ピリジニル、アミノ−シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−エチル、メチルピペラジニル−プロピル、エチル−ピロリジニル−メチル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピリジニル、メチル−ピリジニル、エチル−ピペラジニル−ピリジニル、アミノ−カルボニル−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ジメチル−アミノ−エチル、メトキシ−エチル、メチル−ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−エチル、エチル−ピラゾリル、ジメチル−アミノ−プロピル、イソプロピル、フラニル−メチル、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−ピペリジニル、モルホリノ−ピリミジニル、モルホリノ−メチル−ピリジニル、メチル−ピペラジニル−プロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、メチル−ピリミジニル、メトキシ−ピリジニル、フルオロ−フェニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノカルボニル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、アミノ−シクロヘキシル、ジメチルアミノ−ブチル、チアゾリル−メチル、ヒドロキシエチル−ピペラジニル、メチル−ピラジニル−メチル、イミダゾリル−プロピルおよびアミノ−カルボニル−フェニルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がそれら両方が結合している窒素原子と一緒に所望によりエチル、ピリジニルおよびモルホリノから選択される基で置換されているモルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される基を形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１６が水素、ハロ、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１３はフェニル、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノキサリニル、チエニルおよびチアゾリルから選択され；Ｒ１３は所望により独立して、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ハロ、トリフルオロメチル、ジエチル−アミノ、ジメチル−アミノ、ベンジル、ピペラジニル−アミノ、ピロリジニル−メトキシ、エチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル、メチル−イミダゾリル、モルホリノ−メチル、ピロリジニル−ピペラジニル、ピペラジニル−メチル、ヒドロキシ−ピペリジニル、ピペラジニル、エチル−ピペラジニル、１−メチル−ピペラジン−４−イル−オキシ、ピペラジニル−オキシ、ピペラジニル−アミノ、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ピロリジニル−オキシ、メチル−ピラジニル、ピラジニルおよびヒドロキシエチル−ピペラジニルから選択される１から３個の基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−安息香酸、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドおよび２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド、（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ｏ−トリル−アミン、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、４−メチル−Ｎ３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、（３，５−ジクロロ−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（４−フェノキシ−フェニル）−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−（ピロリジン−２−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２，５−ジメチル−フェニル）−アミン、３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−アミド、５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、｛３−［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−アミド、Ｎ−｛３−［１−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン、２−［４−（６−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（モルホリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−｛１−［６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（１−｛６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−（１−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝５−メチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミン、［１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、２−（４−｛６−［６−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（２−メチル−６−｛６−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、２−［４−（６−｛６−［２−（３−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、Ｎ−（３−｛３−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−
ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、３−｛３−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸、［４−メチル−３−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド、Ｎ−（３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−｛３−［１−（６−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛５−メチル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−３−（１−｛５−メチル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、およびＮ−（３−｛１−［６−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項７】
キナーゼ活性の阻害がキナーゼ介在疾患の病状および／または症状を阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を動物に投与すること含む方法。
【請求項８】
キナーゼがＡｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ａｌｋ、Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６ｋ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢおよび／またはＷＮＫ３のキナーゼ活性が疾患の病状および／または症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５００３４８（Ｐ２００９−５００３４８Ａ）
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１９６３５（Ｐ２００８−５１９６３５）
【出願日】平成１８年６月３０日（２００６．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５７０６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００５６７３
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月３０日（２００６．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５７０６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００５６７３
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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