タンパク質分解障害の治療
本発明は、細胞増殖障害（例えば癌）およびタンパク質分解障害（例えば神経変性障害）のようなタンパク質分解障害を治療する方法に関する。本発明は、アグレソーム阻害剤、またはアグレソーム阻害剤とプロテアソーム阻害剤との組み合わせを用いてこれらの疾患を治療するための方法および薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、多発性骨髄腫を治療するための方法および薬学的組成物に関する。新しいＨＤＡＣ／ＴＤＡＣ阻害剤およびアグレソーム阻害剤ならびにこれらの化合物を合成するための合成方法も提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質分解障害を患っている被験体またはタンパク質分解障害にかかりやすい被験体を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記タンパク質分解障害は、細胞増殖障害またはタンパク質沈着障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞増殖障害は癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、肺癌および肝癌の一つ以上である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記癌は多発性骨髄腫である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記タンパク質沈着障害は、ウィルソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、家族性筋萎縮性側索硬化症、アミロイド沈着症、アルツハイマー病、アレグザンダー病、アルコール性肝臓疾患、嚢胞性線維症、ピック病またはレヴィー小体認知症である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記タンパク質分解阻害剤は、プロテアソーム阻害剤とアグレソーム阻害剤との組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
タンパク質分解障害の症状を示している細胞を処理する方法であって、治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記細胞は、被験体または培養細胞由来の細胞の一つ以上である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体由来細胞は、骨髄間質細胞、（ＢＭＳＣ）、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ球、毛嚢、血液細胞、他の上皮細胞、骨髄形質細胞、原発性癌細胞、患者由来腫瘍細胞、正常造血幹細胞または癌性造血幹細胞、神経幹細胞、固形腫瘍細胞または星状細胞の一つ以上である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記培養細胞は、ＭＭ．１Ｓ、Ｕ２６６、ＲＰＭＩ８２２６、ＤＯＸ４０、ＭＭ．１Ｒ、ＩＮＡ‐６、ＬＲ５、原発性癌細胞株および株化癌細胞株、原発性正常細胞株および株化正常細胞株の一つ以上である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
多発性骨髄腫を患っている被験体または多発性骨髄腫にかかりやすい被験体を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を投与し、それによって多発性骨髄腫を患っている前記被験体または多発性骨髄腫にかかりやすい前記被験体を治療する、方法。
【請求項１４】
被験体におけるタンパク質分解障害治療の効力を評価する方法であって、
一つ以上の治療前表現型を決定すること、
治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を前記被験体に投与すること、および
前記タンパク質分解阻害剤による初期治療期間の後、前記一つ以上の表現型を決定すること
を含み、一つ以上の表現型の調節は、タンパク質分解阻害剤治療の効力を示す、方法。
【請求項１５】
アグレソーム阻害剤による治療を受けている被験体の経過をモニタリングする方法であって、
一つ以上の治療前表現型を決定すること、
治療的に有効な量のアグレソーム阻害剤を前記被験体に投与すること、および
前記アグレソーム阻害剤による初期治療期間の後、一つ以上の表現型を決定すること、を含み、表現型の一つ以上の調整は、アグレソーム阻害治療の効力を示す、方法。
【請求項１６】
タンパク質分解阻害剤による治療に適するタンパク質分解障害を有する被験体を選択する方法であって、
一つ以上の治療前表現型を決定すること、
治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を前記被験体に投与すること、
前記タンパク質分解阻害剤による初期治療期間の後、前記一つ以上の表現型を決定すること、を含み、
一つ以上の表現型の調節は、前記障害がタンパク質分解阻害剤による治療に対して好ましい臨床応答を示す可能性があることを示す、方法。
【請求項１７】
前記タンパク質分解阻害剤は、ｔｕｂａｃｉｎ、ボルテゾミブ、ＳＡＨＡ、Ｒ１１５７７７ ＦＴＩ、１６６ホルミウム‐ＤＯＴＭＰ、三酸化ヒ素、１７‐ＡＡＧ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎおよびＮＰＩ‐００５２からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記タンパク質分解阻害剤はＨＤＡＣ６を阻害する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記タンパク質分解阻害剤は、以下の式：
【化１】
のもの、およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体であり、
ここで、
Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＡ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；‐ＣＯ２ＲＡ；‐ＳＲＡ；‐ＳＯＲＡ；‐ＳＯ２ＲＡ；‐Ｎ（ＲＡ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは‐Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＢ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；‐ＣＯ２ＲＢ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＢ；‐ＳＯＲＢ；‐ＳＯ２ＲＢ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＢ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢまたは‐Ｃ（ＲＢ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、各ＲＣの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記タンパク質分解阻害剤は、以下の式：
【化２】
のもの、およびその薬学的に受容可能な誘導体であり、
Ｒ１は、水素、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ２は、水素、保護基、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
Ｘは‐Ｏ‐、‐Ｃ（Ｒ２Ａ）２‐、‐Ｓ‐または‐ＮＲ２Ａ‐であり、Ｒ２Ａは、水素、保護基、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
あるいは、Ｒ２およびＲ２Ａの二つ以上の箇所は、一緒に、脂環式部分または複素環部分、あるいはアリール部分またはヘテロアリール部分を形成し、
Ｒ３は、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
Ｙは、水素、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記タンパク質分解阻害剤は、以下の式：
【化３】
【化４】
の一つである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記タンパク質分解阻害剤は、式
【化５】
の化合物である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記タンパク質分解阻害剤は、以下の式：
【化６】
のものである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質分解阻害剤は、式
【化７】
の化合物であり、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ３であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ４であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立にアリール基であり、
Ｒ１は、低級アルキル基またはアリール基であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル基またはアリール基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、
両方の箇所のＸはＯであり、
ＹはＳであり、
Ａｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり、
Ａｒ２はヘテロアリールであり、より好ましくは、必要に応じて、置換オキサゾリルであり、
Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり、より好ましくは４‐アミノ置換フェニルであり、
Ｒ２は水素である、方法。
【請求項２６】
前記タンパク質分解阻害剤は、ＨＤＡＣ６酵素活性を阻害し、それによってアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記タンパク質分解阻害剤は、ＨＤＡＣ６のＣ末端アセチル化活性を阻害し、それによってアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記タンパク質分解阻害剤は、アグレソーム阻害剤である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記タンパク質分解阻害剤は、プロテアソーム阻害剤である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎまたはＮＰＩ‐００５２の一つ以上である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記タンパク質分解阻害剤は、ＨＤＡＣ６由来のペプチド、ダイニン、ＨＤＡＣ６のＮ末端ペプチドまたはＨＤＡＣ６のＣ末端ペプチドである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｃ末端ＨＤＡＣ６ペプチドは、細胞の表現型を調節するのに十分である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記表現型は、特定の治療または化合物への応答としての生物学的後遺症または臨床的後遺症、貧血症、血小板減少症、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、チューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞のアポトーシス、成熟形質細胞中のアグレソームのレベル、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６とダイニンとの会合、成熟形質細胞中のユビキチン化タンパク質の細胞レベル、成熟形質細胞中のカスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中のＰＡＲＰのレベル、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、拡張ＥＲシスターネ、成熟形質細胞の凝集、成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞タンパク質の全体的なユビキチン化、細胞周期調節の状態、壊死、アポトーシスの指標、アポトーシス状態、ラッセル小体形成、嚢胞性線維症膜貫通タンパク質受容体状態、および細胞タンパク質沈着物の変化、あるいは細胞タンパク質または細胞外タンパク質の全体的なアセチル化状態である、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
アグレソームのレベル、血小板減少症、好中球減少症、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、成熟形質細胞中の完全長カスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中の完全長ＰＡＲＰのレベル、または成熟形質細胞の凝集の一つ以上の減少は、前記治療が有効であることを示す、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
チューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、カスパーゼ‐８の切断形のレベル、ＰＡＲＰの切断形のレベル、壊死、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞ユビキチン化レベル、アポトーシス、アポトーシスの指標、細胞周期調節解除、または成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物の増加は、前記治療が有効であることを示す、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
生物学的試料を被験体から入手することをさらに含む、請求項１から１６に記載の方法。
【請求項３７】
前記タンパク質分解阻害剤による第二の治療期間の後、前記被験体の表現型を決定することをさらに含む、請求項１から１６に記載の方法。
【請求項３８】
第二の生物学的試料を前記被験体から入手することをさらに含む、請求項１から１６に記載の方法。
【請求項３９】
治療的に有効な量の一つ以上の追加のタンパク質分解阻害剤を前記被験体または細胞に投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも一つの追加のタンパク質分解阻害剤は、アグレソーム阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも一つの追加のタンパク質分解阻害剤はプロテアソーム阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記追加のタンパク質分解阻害剤は、ボルテゾミブ、ｔｕｂａｃｉｎ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎまたはＮＰＩ‐００５２の一つ以上である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記細胞または被験体の前記治療または経過をモニタリングすることをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記タンパク質分解阻害剤を入手することをさらに含む、請求項１から１６の任意のものに記載の方法。
【請求項４５】
化学療法薬剤、放射線薬剤、ホルモン薬剤、生物薬剤または抗炎症薬剤の一つ以上を前記被験体に同時投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記化学療法薬剤は、タモキシフェン、トラスツザマブ、ラロキシフェン、ドキソルビシン、フルオロウラシル／５‐ｆｕ、パミドロネート二ナトリウム、アナストロゾール、エクセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、レトロゾール、トレミフェン、フルベストラント、フルオキシメステロン、トラスツズマブ、メトトレキセート、メガストロールアセテート、ドセタキセル、パクリタキセル、テストラクトン、アジリジン、ビンブラスチン、カペシタビン、ゴセレリンアセテート、ゾレドロン酸、タキソール、ビンブラスチンまたはビンクリスチンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療前表現型または治療後表現型の一つ以上を標準表現型と比較することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記標準表現型は、参照細胞または参照細胞集団における対応する表現型である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記参照細胞は、前記被験体由来細胞、培養細胞、前記被験体由来培養細胞、または治療前前記被験体由来細胞の一つ以上である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体由来細胞は、骨髄間質細胞、（ＢＭＳＣ）、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ球、毛嚢、血球、他の上皮細胞、骨髄形質細胞、原発性癌細胞、患者由来腫瘍細胞、正常造血幹細胞または癌性造血幹細胞、神経幹細胞、固形腫瘍細胞または星状細胞である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
細胞におけるアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する方法であって、前記細胞をアグレソーム阻害剤と接触させることを含む、方法。
【請求項５２】
前記アグレソームタンパク質分解は、ＨＤＡＣ６によって媒介される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記細胞におけるプロテアソームタンパク質分解を阻害することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記アグレソーム阻害剤は、ｔｕｂａｃｉｎ、請求項１６に記載の化合物、または請求項４７に記載の方法によって同定される化合物である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
細胞におけるタンパク質分解を阻害する候補化合物を同定する方法であって、
アグレソーム形成を示す細胞を候補化合物と接触させること、および
前記細胞の表現型を決定すること、
を含み、表現型の調節は前記化合物の前記効力を示している、方法。
【請求項５６】
前記候補分子は、低分子、ペプチドまたは核酸の一つ以上である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記核酸は、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡまたはＤＮＡである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６由来のペプチド、ＨＤＡＣ６のダイニン結合ドメイン、ＨＤＡＣ６のＴＤＡＣドメイン、ＨＤＡＣ６のＮ末端またはＨＤＡＣ６のＣ末端である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記低分子は、多重チャネルアレイライブラリに含まれる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記表現型を決定するステップは、画像ベースの多次元スクリーニングによる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
試験化合物を評価するための方法であって、
アグレソーム形成を示す細胞を試験化合物と接触させること、および
接触の後に前記細胞を評価することを含み、一つ以上の表現型の調節の基準値に対する相関は、前記試験化合物がタンパク質分解障害治療薬として有用であり得ることを示している、方法。
【請求項６２】
前記タンパク質分解阻害剤による初期治療期間の後に前記細胞の表現型を決定することをさらに含む、請求項５１から６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記表現型は、貧血症、血小板減少、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、チューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞のアポトーシス、アグレソームのレベル、成熟形質細胞中のアグレソームのレベル、ＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６とダイニンとの会合、成熟形質細胞中のユビキチン化タンパク質の細胞レベル、成熟形質細胞中のカスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中のＰＡＲＰのレベル、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、拡張ＥＲシスターネ、成熟形質細胞の凝集、成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞タンパク質の全体的なユビキチン化、細胞周期調節の状態、壊死、アポトーシスの指標、アポトーシス状態、ラッセル小体形成、嚢胞性線維症膜貫通タンパク質受容体状態、および細胞タンパク質沈着物の変化、または細胞タンパク質および細胞外タンパク質の全体的なアセチル化状態を含む、特定の治療または化合物への応答としての生物学的後遺症または臨床的後遺症である、請求項５１から６１に記載の方法。
【請求項６４】
貧血症、アグレソームのレベル、血小板減少、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全症、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、成熟形質細胞中の完全長カスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中の完全長ＰＡＲＰのレベルまたは成熟形質細胞の凝集の一つ以上の減少は、前記治療が有効であることを示している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
チューブリンのアセチル化状態、全体的なアセチル化状態、非ヒストンタンパク質上のアセチル化状態、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、カスパーゼ‐８の切断形のレベル、ＰＡＲＰの切断形のレベル、壊死、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞ユビキチン化レベル、アポトーシス、アポトーシスの指標、細胞周期調節解除、または成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物の増加は、前記治療が有効であることを示している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記評価することは、画像ベースの多次元スクリーニングによる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記試験化合物は、低分子、ペプチドまたは核酸の一つ以上である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
前記被験体または前記細胞はヒトである、請求項１から６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
被験体におけるタンパク質分解障害を治療するためのキットであって、
請求項９１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能なエステル、塩およびプロドラッグ、および
使用説明書
を含むキット。
【請求項７０】
前記化合物は、治療的に有効な量の前記化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物として存在する、請求項６９に記載のキット。
【請求項７１】
治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む包装された組成物であって、前記組成物は、タンパク質分解障害を患っている被験体またはタンパク質分解障害にかかりやすい被験体を治療するために調合され、タンパク質分解障害を患っている被験体またはタンパク質分解障害にかかりやすい被験体を治療する説明書とともに包装される、組成物。
【請求項７２】
ＨＤＡＣ６由来のポリペプチドをコードする単離された核酸分子であって、前記ポリペプチドは、アグレソームを示す細胞において発現されると、タンパク質分解の阻害を引き起こす、核酸分子。
【請求項７３】
前記核酸は、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０をコードする核酸由来である、請求項７２に記載の単離された核酸。
【請求項７４】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも６０％同一である、請求項７２または７３に記載の単離された核酸。
【請求項７５】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも８０％同一である、請求項７２または７３に記載の単離された核酸。
【請求項７６】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも９０％同一である、請求項７２に記載の単離された核酸。
【請求項７７】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも９９．９％同一である、請求項７２に記載の単離された核酸。
【請求項７８】
前記ポリペプチドは、アグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、ＨＤＡＣ６由来の単離されたポリペプチド。
【請求項７９】
請求項７８に記載の単離されたポリペプチドであって、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０によって同定されるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項８０】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約６０％同一である、請求項７８に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項８１】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約８０％同一である、請求項７８に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項８２】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約９０％同一である、請求項７８に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項８３】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約９９．９％同一である、請求項７８に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項８４】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも約８０％の配列同一性を有するポリペプチドをコードすることができるポリヌクレオチドを含み、タンパク質分解を阻害する能力を特徴とする、ベクター。
【請求項８５】
タンパク質分解障害または細胞増殖障害を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、ＨＤＡＣ６に特異的に結合し、不活性化するのに有効な量のＲＮＡを投与することを含む、方法。
【請求項８６】
前記ＲＮＡは、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡまたはリボザイムである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
ＨＤＡＣまたはＴＤＡＣ阻害剤を同定する方法であって、
細胞を提供するステップ、
試験薬剤を提供するステップ、
前記細胞を試験薬剤と接触させるステップ、
前記細胞をアセチル化チューブリンに特異的な第一の一次抗体で処理するステップ、
前記細胞をアセチル化リジンに特異的な第二の一次抗体で処理するステップ、
前記細胞を前記第一の一次抗体に特異的であり、固有のフルオロフォアで標識された第一の二次抗体で処理するステップ、
前記細胞を前記第二の一次抗体に特異的であり、固有のフルオロフォアで標識された第二の二次抗体で処理するステップであって、前記フルオロフォアは、前記第一の二次抗体の前記フルオロフォアと異なるステップ、
前記二つのフルオロフォアによって前記細胞を画像化するステップ、および
ＴＤＡＣとＨＤＡＣとの両方の阻害の程度を定量するステップ、
を含む、方法。
【請求項８８】
前記細胞は、ヒト癌細胞株由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記細胞は、ヒト多発性骨髄腫細胞株由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
請求項７８に記載の方法を用いてＨＤＡＣ阻害剤またはＴＤＡＣ阻害剤として同定された化合物。
【請求項９１】
以下の式：
【化８】
の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体であって、
ここで、
Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＡ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；‐ＣＯ２ＲＡ；‐ＳＲＡ；‐ＳＯＲＡ；‐ＳＯ２ＲＡ；‐Ｎ（ＲＡ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは‐Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＢ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；‐ＣＯ２ＲＢ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＢ；‐ＳＯＲＢ；‐ＳＯ２ＲＢ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＢ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢまたは‐Ｃ（ＲＢ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、各ＲＣの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
【請求項９２】
Ｒ３は、
【化９】
である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
以下の式：
【化１０】
のものであり、
ｎは、１と５との間にあって１と５とを含む整数であり、
Ｒ３’の各箇所は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９４】
式
【化１１】
のものである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９５】
以下の式：
【化１２】
の一つである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
以下の式：
【化１３】
の一つである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
以下の式：
【化１４】
の一つである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９８】
各Ｒ３’は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、チオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、またはアシルである、請求項９３、９５、９６または９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ２は以下の式：
【化１５】
のものであり、
ｍは０と８との間にあって０と８とを含み、好ましくは、１と６との間にあって１と６とを含む整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＲ２’であり、
Ｒ２’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１００】
ＸはＯである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
ＸはＳである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０２】
ｍは１である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ２’は、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ２は、以下：
【化１６−１】
の一つから選択される、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ２は、
【化１６−２】
である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１は、以下の式：
【化１７】
のものであり、
Ｒ１’は
【化１８】
であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｌは、リンカー部分であり、
Ａは、ヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む、
請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１’は、
【化１９】
である、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
以下の式：
【化２０】
【化２１】
の一つである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０９】
以下の式：
【化２２】
の一つである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１】
タンパク質分解障害を患っている被験体またはタンパク質分解障害にかかりやすい被験体を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記タンパク質分解障害は、細胞増殖障害またはタンパク質沈着障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞増殖障害は癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、肺癌および肝癌の一つ以上である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記癌は多発性骨髄腫である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記タンパク質沈着障害は、ウィルソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、家族性筋萎縮性側索硬化症、アミロイド沈着症、アルツハイマー病、アレグザンダー病、アルコール性肝臓疾患、嚢胞性線維症、ピック病またはレヴィー小体認知症である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記タンパク質分解阻害剤は、プロテアソーム阻害剤とアグレソーム阻害剤との組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
タンパク質分解障害の症状を示している細胞を処理する方法であって、治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記細胞は、被験体または培養細胞由来の細胞の一つ以上である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体由来細胞は、骨髄間質細胞、（ＢＭＳＣ）、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ球、毛嚢、血液細胞、他の上皮細胞、骨髄形質細胞、原発性癌細胞、患者由来腫瘍細胞、正常造血幹細胞または癌性造血幹細胞、神経幹細胞、固形腫瘍細胞または星状細胞の一つ以上である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記培養細胞は、ＭＭ．１Ｓ、Ｕ２６６、ＲＰＭＩ８２２６、ＤＯＸ４０、ＭＭ．１Ｒ、ＩＮＡ‐６、ＬＲ５、原発性癌細胞株および株化癌細胞株、原発性正常細胞株および株化正常細胞株の一つ以上である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
多発性骨髄腫を患っている被験体または多発性骨髄腫にかかりやすい被験体を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を投与し、それによって多発性骨髄腫を患っている前記被験体または多発性骨髄腫にかかりやすい前記被験体を治療する、方法。
【請求項１４】
被験体におけるタンパク質分解障害治療の効力を評価する方法であって、
一つ以上の治療前表現型を決定すること、
治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を前記被験体に投与すること、および
前記タンパク質分解阻害剤による初期治療期間の後、前記一つ以上の表現型を決定すること
を含み、一つ以上の表現型の調節は、タンパク質分解阻害剤治療の効力を示す、方法。
【請求項１５】
アグレソーム阻害剤による治療を受けている被験体の経過をモニタリングする方法であって、
一つ以上の治療前表現型を決定すること、
治療的に有効な量のアグレソーム阻害剤を前記被験体に投与すること、および
前記アグレソーム阻害剤による初期治療期間の後、一つ以上の表現型を決定すること、を含み、表現型の一つ以上の調整は、アグレソーム阻害治療の効力を示す、方法。
【請求項１６】
タンパク質分解阻害剤による治療に適するタンパク質分解障害を有する被験体を選択する方法であって、
一つ以上の治療前表現型を決定すること、
治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤を前記被験体に投与すること、
前記タンパク質分解阻害剤による初期治療期間の後、前記一つ以上の表現型を決定すること、を含み、
一つ以上の表現型の調節は、前記障害がタンパク質分解阻害剤による治療に対して好ましい臨床応答を示す可能性があることを示す、方法。
【請求項１７】
前記タンパク質分解阻害剤は、ｔｕｂａｃｉｎ、ボルテゾミブ、ＳＡＨＡ、Ｒ１１５７７７ ＦＴＩ、１６６ホルミウム‐ＤＯＴＭＰ、三酸化ヒ素、１７‐ＡＡＧ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎおよびＮＰＩ‐００５２からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記タンパク質分解阻害剤はＨＤＡＣ６を阻害する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記タンパク質分解阻害剤は、以下の式：
【化１】
のもの、およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体であり、
ここで、
Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＡ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；‐ＣＯ２ＲＡ；‐ＳＲＡ；‐ＳＯＲＡ；‐ＳＯ２ＲＡ；‐Ｎ（ＲＡ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは‐Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＢ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；‐ＣＯ２ＲＢ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＢ；‐ＳＯＲＢ；‐ＳＯ２ＲＢ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＢ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢまたは‐Ｃ（ＲＢ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、各ＲＣの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記タンパク質分解阻害剤は、以下の式：
【化２】
のもの、およびその薬学的に受容可能な誘導体であり、
Ｒ１は、水素、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ２は、水素、保護基、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
Ｘは‐Ｏ‐、‐Ｃ（Ｒ２Ａ）２‐、‐Ｓ‐または‐ＮＲ２Ａ‐であり、Ｒ２Ａは、水素、保護基、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
あるいは、Ｒ２およびＲ２Ａの二つ以上の箇所は、一緒に、脂環式部分または複素環部分、あるいはアリール部分またはヘテロアリール部分を形成し、
Ｒ３は、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
Ｙは、水素、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記タンパク質分解阻害剤は、以下の式：
【化３】
【化４】
の一つである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記タンパク質分解阻害剤は、式
【化５】
の化合物である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記タンパク質分解阻害剤は、以下の式：
【化６】
のものである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質分解阻害剤は、式
【化７】
の化合物であり、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ３であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ４であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立にアリール基であり、
Ｒ１は、低級アルキル基またはアリール基であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル基またはアリール基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、
両方の箇所のＸはＯであり、
ＹはＳであり、
Ａｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり、
Ａｒ２はヘテロアリールであり、より好ましくは、必要に応じて、置換オキサゾリルであり、
Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり、より好ましくは４‐アミノ置換フェニルであり、
Ｒ２は水素である、方法。
【請求項２６】
前記タンパク質分解阻害剤は、ＨＤＡＣ６酵素活性を阻害し、それによってアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記タンパク質分解阻害剤は、ＨＤＡＣ６のＣ末端アセチル化活性を阻害し、それによってアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記タンパク質分解阻害剤は、アグレソーム阻害剤である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記タンパク質分解阻害剤は、プロテアソーム阻害剤である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎまたはＮＰＩ‐００５２の一つ以上である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記タンパク質分解阻害剤は、ＨＤＡＣ６由来のペプチド、ダイニン、ＨＤＡＣ６のＮ末端ペプチドまたはＨＤＡＣ６のＣ末端ペプチドである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｃ末端ＨＤＡＣ６ペプチドは、細胞の表現型を調節するのに十分である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記表現型は、特定の治療または化合物への応答としての生物学的後遺症または臨床的後遺症、貧血症、血小板減少症、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、チューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞のアポトーシス、成熟形質細胞中のアグレソームのレベル、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６とダイニンとの会合、成熟形質細胞中のユビキチン化タンパク質の細胞レベル、成熟形質細胞中のカスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中のＰＡＲＰのレベル、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、拡張ＥＲシスターネ、成熟形質細胞の凝集、成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞タンパク質の全体的なユビキチン化、細胞周期調節の状態、壊死、アポトーシスの指標、アポトーシス状態、ラッセル小体形成、嚢胞性線維症膜貫通タンパク質受容体状態、および細胞タンパク質沈着物の変化、あるいは細胞タンパク質または細胞外タンパク質の全体的なアセチル化状態である、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
アグレソームのレベル、血小板減少症、好中球減少症、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、成熟形質細胞中の完全長カスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中の完全長ＰＡＲＰのレベル、または成熟形質細胞の凝集の一つ以上の減少は、前記治療が有効であることを示す、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
チューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、カスパーゼ‐８の切断形のレベル、ＰＡＲＰの切断形のレベル、壊死、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞ユビキチン化レベル、アポトーシス、アポトーシスの指標、細胞周期調節解除、または成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物の増加は、前記治療が有効であることを示す、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
生物学的試料を被験体から入手することをさらに含む、請求項１から１６に記載の方法。
【請求項３７】
前記タンパク質分解阻害剤による第二の治療期間の後、前記被験体の表現型を決定することをさらに含む、請求項１から１６に記載の方法。
【請求項３８】
第二の生物学的試料を前記被験体から入手することをさらに含む、請求項１から１６に記載の方法。
【請求項３９】
治療的に有効な量の一つ以上の追加のタンパク質分解阻害剤を前記被験体または細胞に投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも一つの追加のタンパク質分解阻害剤は、アグレソーム阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも一つの追加のタンパク質分解阻害剤はプロテアソーム阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記追加のタンパク質分解阻害剤は、ボルテゾミブ、ｔｕｂａｃｉｎ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎまたはＮＰＩ‐００５２の一つ以上である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記細胞または被験体の前記治療または経過をモニタリングすることをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記タンパク質分解阻害剤を入手することをさらに含む、請求項１から１６の任意のものに記載の方法。
【請求項４５】
化学療法薬剤、放射線薬剤、ホルモン薬剤、生物薬剤または抗炎症薬剤の一つ以上を前記被験体に同時投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記化学療法薬剤は、タモキシフェン、トラスツザマブ、ラロキシフェン、ドキソルビシン、フルオロウラシル／５‐ｆｕ、パミドロネート二ナトリウム、アナストロゾール、エクセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、レトロゾール、トレミフェン、フルベストラント、フルオキシメステロン、トラスツズマブ、メトトレキセート、メガストロールアセテート、ドセタキセル、パクリタキセル、テストラクトン、アジリジン、ビンブラスチン、カペシタビン、ゴセレリンアセテート、ゾレドロン酸、タキソール、ビンブラスチンまたはビンクリスチンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療前表現型または治療後表現型の一つ以上を標準表現型と比較することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記標準表現型は、参照細胞または参照細胞集団における対応する表現型である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記参照細胞は、前記被験体由来細胞、培養細胞、前記被験体由来培養細胞、または治療前前記被験体由来細胞の一つ以上である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体由来細胞は、骨髄間質細胞、（ＢＭＳＣ）、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ球、毛嚢、血球、他の上皮細胞、骨髄形質細胞、原発性癌細胞、患者由来腫瘍細胞、正常造血幹細胞または癌性造血幹細胞、神経幹細胞、固形腫瘍細胞または星状細胞である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
細胞におけるアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する方法であって、前記細胞をアグレソーム阻害剤と接触させることを含む、方法。
【請求項５２】
前記アグレソームタンパク質分解は、ＨＤＡＣ６によって媒介される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記細胞におけるプロテアソームタンパク質分解を阻害することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記アグレソーム阻害剤は、ｔｕｂａｃｉｎ、請求項１６に記載の化合物、または請求項４７に記載の方法によって同定される化合物である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
細胞におけるタンパク質分解を阻害する候補化合物を同定する方法であって、
アグレソーム形成を示す細胞を候補化合物と接触させること、および
前記細胞の表現型を決定すること、
を含み、表現型の調節は前記化合物の前記効力を示している、方法。
【請求項５６】
前記候補分子は、低分子、ペプチドまたは核酸の一つ以上である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記核酸は、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡまたはＤＮＡである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６由来のペプチド、ＨＤＡＣ６のダイニン結合ドメイン、ＨＤＡＣ６のＴＤＡＣドメイン、ＨＤＡＣ６のＮ末端またはＨＤＡＣ６のＣ末端である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記低分子は、多重チャネルアレイライブラリに含まれる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記表現型を決定するステップは、画像ベースの多次元スクリーニングによる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
試験化合物を評価するための方法であって、
アグレソーム形成を示す細胞を試験化合物と接触させること、および
接触の後に前記細胞を評価することを含み、一つ以上の表現型の調節の基準値に対する相関は、前記試験化合物がタンパク質分解障害治療薬として有用であり得ることを示している、方法。
【請求項６２】
前記タンパク質分解阻害剤による初期治療期間の後に前記細胞の表現型を決定することをさらに含む、請求項５１から６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記表現型は、貧血症、血小板減少、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、チューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞のアポトーシス、アグレソームのレベル、成熟形質細胞中のアグレソームのレベル、ＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６とダイニンとの会合、成熟形質細胞中のユビキチン化タンパク質の細胞レベル、成熟形質細胞中のカスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中のＰＡＲＰのレベル、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、拡張ＥＲシスターネ、成熟形質細胞の凝集、成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞タンパク質の全体的なユビキチン化、細胞周期調節の状態、壊死、アポトーシスの指標、アポトーシス状態、ラッセル小体形成、嚢胞性線維症膜貫通タンパク質受容体状態、および細胞タンパク質沈着物の変化、または細胞タンパク質および細胞外タンパク質の全体的なアセチル化状態を含む、特定の治療または化合物への応答としての生物学的後遺症または臨床的後遺症である、請求項５１から６１に記載の方法。
【請求項６４】
貧血症、アグレソームのレベル、血小板減少、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全症、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、成熟形質細胞中の完全長カスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中の完全長ＰＡＲＰのレベルまたは成熟形質細胞の凝集の一つ以上の減少は、前記治療が有効であることを示している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
チューブリンのアセチル化状態、全体的なアセチル化状態、非ヒストンタンパク質上のアセチル化状態、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、カスパーゼ‐８の切断形のレベル、ＰＡＲＰの切断形のレベル、壊死、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞ユビキチン化レベル、アポトーシス、アポトーシスの指標、細胞周期調節解除、または成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物の増加は、前記治療が有効であることを示している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記評価することは、画像ベースの多次元スクリーニングによる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記試験化合物は、低分子、ペプチドまたは核酸の一つ以上である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
前記被験体または前記細胞はヒトである、請求項１から６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
被験体におけるタンパク質分解障害を治療するためのキットであって、
請求項９１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能なエステル、塩およびプロドラッグ、および
使用説明書
を含むキット。
【請求項７０】
前記化合物は、治療的に有効な量の前記化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物として存在する、請求項６９に記載のキット。
【請求項７１】
治療的に有効な量のタンパク質分解阻害剤および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む包装された組成物であって、前記組成物は、タンパク質分解障害を患っている被験体またはタンパク質分解障害にかかりやすい被験体を治療するために調合され、タンパク質分解障害を患っている被験体またはタンパク質分解障害にかかりやすい被験体を治療する説明書とともに包装される、組成物。
【請求項７２】
ＨＤＡＣ６由来のポリペプチドをコードする単離された核酸分子であって、前記ポリペプチドは、アグレソームを示す細胞において発現されると、タンパク質分解の阻害を引き起こす、核酸分子。
【請求項７３】
前記核酸は、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０をコードする核酸由来である、請求項７２に記載の単離された核酸。
【請求項７４】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも６０％同一である、請求項７２または７３に記載の単離された核酸。
【請求項７５】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも８０％同一である、請求項７２または７３に記載の単離された核酸。
【請求項７６】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも９０％同一である、請求項７２に記載の単離された核酸。
【請求項７７】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも９９．９％同一である、請求項７２に記載の単離された核酸。
【請求項７８】
前記ポリペプチドは、アグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、ＨＤＡＣ６由来の単離されたポリペプチド。
【請求項７９】
請求項７８に記載の単離されたポリペプチドであって、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０によって同定されるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項８０】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約６０％同一である、請求項７８に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項８１】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約８０％同一である、請求項７８に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項８２】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約９０％同一である、請求項７８に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項８３】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約９９．９％同一である、請求項７８に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項８４】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも約８０％の配列同一性を有するポリペプチドをコードすることができるポリヌクレオチドを含み、タンパク質分解を阻害する能力を特徴とする、ベクター。
【請求項８５】
タンパク質分解障害または細胞増殖障害を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、ＨＤＡＣ６に特異的に結合し、不活性化するのに有効な量のＲＮＡを投与することを含む、方法。
【請求項８６】
前記ＲＮＡは、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡまたはリボザイムである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
ＨＤＡＣまたはＴＤＡＣ阻害剤を同定する方法であって、
細胞を提供するステップ、
試験薬剤を提供するステップ、
前記細胞を試験薬剤と接触させるステップ、
前記細胞をアセチル化チューブリンに特異的な第一の一次抗体で処理するステップ、
前記細胞をアセチル化リジンに特異的な第二の一次抗体で処理するステップ、
前記細胞を前記第一の一次抗体に特異的であり、固有のフルオロフォアで標識された第一の二次抗体で処理するステップ、
前記細胞を前記第二の一次抗体に特異的であり、固有のフルオロフォアで標識された第二の二次抗体で処理するステップであって、前記フルオロフォアは、前記第一の二次抗体の前記フルオロフォアと異なるステップ、
前記二つのフルオロフォアによって前記細胞を画像化するステップ、および
ＴＤＡＣとＨＤＡＣとの両方の阻害の程度を定量するステップ、
を含む、方法。
【請求項８８】
前記細胞は、ヒト癌細胞株由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記細胞は、ヒト多発性骨髄腫細胞株由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
請求項７８に記載の方法を用いてＨＤＡＣ阻害剤またはＴＤＡＣ阻害剤として同定された化合物。
【請求項９１】
以下の式：
【化８】
の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体であって、
ここで、
Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＡ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；‐ＣＯ２ＲＡ；‐ＳＲＡ；‐ＳＯＲＡ；‐ＳＯ２ＲＡ；‐Ｎ（ＲＡ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは‐Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＢ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；‐ＣＯ２ＲＢ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＢ；‐ＳＯＲＢ；‐ＳＯ２ＲＢ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＢ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢまたは‐Ｃ（ＲＢ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、各ＲＣの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
【請求項９２】
Ｒ３は、
【化９】
である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
以下の式：
【化１０】
のものであり、
ｎは、１と５との間にあって１と５とを含む整数であり、
Ｒ３’の各箇所は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９４】
式
【化１１】
のものである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９５】
以下の式：
【化１２】
の一つである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
以下の式：
【化１３】
の一つである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
以下の式：
【化１４】
の一つである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９８】
各Ｒ３’は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、チオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、またはアシルである、請求項９３、９５、９６または９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ２は以下の式：
【化１５】
のものであり、
ｍは０と８との間にあって０と８とを含み、好ましくは、１と６との間にあって１と６とを含む整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＲ２’であり、
Ｒ２’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１００】
ＸはＯである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
ＸはＳである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０２】
ｍは１である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ２’は、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ２は、以下：
【化１６−１】
の一つから選択される、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ２は、
【化１６−２】
である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１は、以下の式：
【化１７】
のものであり、
Ｒ１’は
【化１８】
であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｌは、リンカー部分であり、
Ａは、ヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む、
請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１’は、
【化１９】
である、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
以下の式：
【化２０】
【化２１】
の一つである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０９】
以下の式：
【化２２】
の一つである、請求項９１に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３Ａ】
【図５３Ｂ】
【図５４】
【図５５Ａ】
【図５５Ｂ】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３Ａ】
【図５３Ｂ】
【図５４】
【図５５Ａ】
【図５５Ｂ】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【公表番号】特表２００９−５０９９１０（Ｐ２００９−５０９９１０Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０３２０７（Ｐ２００８−５０３２０７）
【出願日】平成１８年３月２２日（２００６．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０６７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２５５７
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０５０６１９６４）プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ (11)
【出願人】（５０２２０６７９５）ダナ−ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２２日（２００６．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０６７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２５５７
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０５０６１９６４）プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ (11)
【出願人】（５０２２０６７９５）ダナ−ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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