ナトリウムチャネルブロッカーとしてのビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール
ビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール化合物は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネルブロッカーである。医薬組成物は、単独で、または１つまたはそれ以上の治療的活性化合物、および医薬適合性のキャリヤと組合わせて、本発明の化合物の有効量を含んでいる。急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛を包含する状態の治療または予防方法は、単独で、または１つまたはそれ以上の治療的活性化合物と組合わせて、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール化合物を対象とする。特にこの発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネルブロッカーである、ビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール化合物を対象とする。本発明の化合物はまた、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば不安、うつ病、癲癇、躁うつ病、双極性障害、および糖尿病性神経障害を包含するほかの状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
電圧ゲートイオンチャネルによって、電気的に励起可能な細胞が活動電位を発生および伝搬することができ、したがってこれのチャネルは、神経および筋肉機能にとって極めて重要である。ナトリウムチャネルは、急速な脱分極を仲介することによって特別な役割を果たし、これは、活動電位の上昇相を構成し、今度は電圧ゲートカルシウムおよびカリウムチャネルを活性化する。電圧ゲートナトリウムチャネルは、多重遺伝子族を代表する。９つのナトリウムチャネル亜型がクローンされており、現在まで機能的に発現されている［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，．Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．「治療標的としての電圧ゲートナトリウムチャネル（Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５、５０６−５２０（２０００）］。これらは、筋肉および神経組織全体に示差的に発現され、明白な生物理学的特性を示す。すべての電圧ゲートナトリウムチャネルは、ほかのイオンよりもナトリウムへの高度の選択性、およびこれらの電圧依存性ゲーティングを特徴とする。［Ｃａｔｔｅｒａｌ，Ｗ．Ａ．「電圧ゲートナトリウムおよびカルシウムチャネルの構造および機能（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ）」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １、５−１３（１９９１）］。マイナスまたは過分極化膜電位において、ナトリウムチャネルは閉鎖される。膜脱分極の後に、ナトリウムチャネルは迅速に開き、ついで不活性化する。ナトリウムチャネルは、開いた状態で電流を伝えるのみであり、ひとたび不活性化されたら、膜過分極化によって助けられて、これらが再び開くことができるようになる前に休止態に戻らなければならない。異なるチャネル亜型が、活性化および不活性化する電圧範囲において、ならびにこれらの活性化および不活性化動力学において、様々に変わる。
【０００３】
ナトリウムチャネルは、神経毒、不整脈治療薬、抗痙攣薬、および局部麻酔薬を包含する様々な一連の薬剤の標的である。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ、Ｓ．Ｎ．、Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．「治療標的としての電圧ゲートナトリウムチャネル」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５、５０６−５２０（２０００）］。ナトリウムチャネル二次構造中のいくつかの領域が、これらのブロッカーとの相互作用に関与し、大部分は高度に保存される。実際、現在まで公知の大部分のナトリウムチャネルブロッカーは、同様な効力をもってすべてのチャネル亜型と相互作用する。にもかかわらず、癲癇（例えばラモトリジン、フェニルトイン、およびカルバマゼピン）、およびあるいくつかの心臓不整脈（例えばリグノカイン、トカイニド、およびメキシレチン）の治療に対する治療的選択性および十分な治療ウインドウを有するナトリウムチャネルブロッカーを生成することが可能であった。
【０００４】
神経中の電圧ゲートＮａ＋チャネルが、神経障害性疼痛において決定的な役割を果たすことは周知である。末梢神経系の損傷は、当初の損傷が消滅した後に長く持続する神経障害性疼痛を、結果として生じることが多い。神経障害性疼痛の例には、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法の結果生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合局所疼痛症候群、および関連神経痛が含まれるが、これらに限定されるわけではない。神経障害性疼痛のヒト患者ならびに動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへのダメージが、神経腫形成および自発的活性、ならびに通常は無害な刺激に応答する誘発された活性につながりうることが証明されている［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．およびＢ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ、「神経障害性疼痛の管理における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）」。「北米の物理療法およびリハビリテーションクリニック（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）」，２００１、１２（２）：ｐ．４４７−４５９］。通常は無症状の感覚ニューロンの異所性活性は、神経障害性疼痛の発生および維持の原因となると考えられる。神経障害性疼痛は一般に、損傷した神経中のナトリウムチャネル活性の増加にともなうと想定される。［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．およびＪ．Ｎ．Ｗｏｏｄ、「疼痛経路中へのＮａチャネルの関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ）」。ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００１、２２（１）：ｐ．２７−３１］。
【０００５】
実際、末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷神経における異所性活性は、疼痛の行動性徴候に相当する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネルブロッカーおよび局所麻酔リドカインの静脈内適用は、異所性活性を抑制することができ、一般的行動および運動機能に影響を及ぼさない濃度において触覚異痛症を逆転させうる。［Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，「神経障害性疼痛軽減のための全身性リドカイン（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ）」、Ｐａｉｎ、２０００、８７：ｐ．７−１７］。これらの効果的な濃度は、ヒトにおいて臨床的に有効であることが証明されている濃度と同様であった。「Ｔａｎｅｌｉａｎ、Ｄ．Ｌ．およびＷ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ、「神経障害性疼痛は、用途依存性ナトリウムチャネルブロッカーである薬品のリドカイン、カルバマゼピン、およびメキシレチンによって軽減しうる（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｌｉｅｖｅｄ ｂｙ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎ ａｎｄ ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ）」、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１９９１、７４（５）：ｐ．９４９−９５１］。プラシーボ制御された研究において、リドカインの連続注入は、末梢神経損傷を有する患者において、疼痛評点の減少を引起こし、別個の研究において、静脈内リドカインは、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）にともなう疼痛強度を低下させた。［Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，「神経障害性疼痛軽減のための全身性リドカイン」、Ｐａｉｎ、２０００、８７：ｐ．７−１７。Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら、「ニューロン電圧ゲートナトリウムチャネルブロッカーの医薬品化学（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１、４４（２）：ｐ．１１５−１３７］。皮膚パッチの形態で適用されたリドカインであるリドダーム（Ｌｉｄｏｄｅｒｍ）（登録商標）は現在、ＰＨＮの唯一のＦＤＡ承認治療である。［Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．およびＢ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ、「局所リドカインパッチは、多様な神経障害性疼痛状態を軽減する：オープン・ラベル研究（Ｔｏｐｉｃａｌ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｐａｔｃｈ ｒｅｌｉｅｖｅｓ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ）」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ，２０００、１６（３）：ｐ．２０５−２０８］。
【０００６】
神経障害性疼痛に加えて、ナトリウムチャネルブロッカーは、癲癇および心臓不整脈の治療において臨床用途を有する。動物モデルからの最近の証拠は、ナトリウムチャネルブロッカーはまた、脳卒中または神経外傷によって引起こされた虚血条件下の神経保護のため、および多発性硬化症（ＭＳ）患者においても有用でありうることを示唆している。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．ら、およびＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら］。
【０００７】
国際特許公報第ＷＯ００／５７８７７号は、アリール置換イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、およびピロール、およびナトリウムチャネルブロッカーとしてのこれらの使用について記載している。国際特許公報第ＷＯ０１／６８６１２号は、アリール置換ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジン、およびナトリウムチャネルブロッカーとしてのこれらの使用について記載している。国際特許公報第ＷＯ９９／３２４６２号は、ＣＮＳ障害の治療のためトリアジン化合物について記載している。しかしながら、現在公知の化合物よりも副作用が少なく、およびより高い効力をともなって、ニューロンナトリウムチャネルを治療的にブロックする新規化合物および組成物へのニーズが依然として存在する。
【発明の開示】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネルブロッカーである、ビアリールチアゾール、オキサゾール、およびイミダゾールを対象とする。本発明の化合物はまた、ＣＮＳ障害、例えばうつ病、不安、癲癇、躁うつ病、双極性障害を包含するほかの状態の治療にも有用である。この発明は、単独で、または１つまたはそれ以上の治療的に活性な化合物、および医薬適合性のキャリヤと組合わせて、本発明の化合物を含んでいる医薬組成物を提供する。
【０００９】
この発明はさらに、ナトリウムチャネル活性にともなうか、またはこの結果として生じる状態、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、および非限定的に癲癇、躁うつ病、および双極性障害を包含するＣＮＳの障害の治療方法も含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明に記載されている化合物は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１０】
によって表わされるか、またはこれらの医薬適合性の塩である：
（式中、
ＨＥＴは、次のヘテロ環の１つであり：
【００１２】
【化１１】
【００１３】
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］、（これらのどれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−ＯＨ；
（ｆ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）Ｏ２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｈ）−ＳＨまたは−ＳＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｉ）ＮＯ２；
（ｊ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；
（ｋ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｌ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｍ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミドゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはフェニル（これらのどれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、およびｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｎ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａまたは−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｏ）
【００１４】
【化１２】
【００１５】
（ｐ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イル（これらのどれも、場合により、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；または
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、およびＣＯＮＨ２の１つまたはそれ以上で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペラジニルの１つまたはそれ以上によって置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上によって置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール；
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａまたはＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはフェニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；または
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはアリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨまたはアリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されているか）；
またはＲ６およびＲ７が、隣接する炭素原子上に存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合しているベンゼン環とともに、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択された二環式芳香環を形成してもよく、これらのどの芳香環も、場合により、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキルおよびｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、これらの炭素の１つまたはそれ以上は、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から４個の独立した置換基で置換されている）
である）。
【００１６】
１つの側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
Ｒ６が、Ｈ以外であり、Ｈがオルト位において付着されている
ものを提供する。
【００１７】
第二の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００１８】
【化１３】
であるものを提供する。
【００１９】
第三の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２０】
【化１４】
であるものを提供する。
【００２１】
第四の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２２】
【化１５】
であるものを提供する。
【００２３】
第五の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２４】
【化１６】
であるものを提供する。
【００２５】
第六の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２６】
【化１７】
であるものを提供する。
【００２７】
第七の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２８】
【化１８】
であるものを提供する。
【００２９】
本明細書において用いられている「アルキル」、ならびに「アルク（ａｌｋ）」という接頭辞を有するほかの基、例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、およびアルキニルとは、線状または枝分かれ、またはこれらの組合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二−および第三−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」、およびほかの同様な用語には、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が含まれる。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、これには一、二、および三環系飽和炭素環、ならびに縮合環系が含まれる。このような縮合環系は、一部または全部不飽和である１つの環、例えば、縮合環系例えばベンゾ縮合炭素環を形成するためのベンゼン環を含みうる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を含有せず、少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、これには、一、二、および三環系部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニルおよびインデニルが含まれる。
【００３１】
「アリール」という用語には、単環、または互いに縮合した多重環である芳香族置換基が含まれるが、これに限定されるわけではない。多重環から形成されているとき、これらの構成環の少なくとも１つは、芳香族である。「アリール」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、ヘテロアリールも包含し、したがってこれには、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１から４個のヘテロ原子とからなる、安定５から７員単環式および安定９から１０員縮合二環へテロ環式環系であって、窒素および硫黄へテロ原子が、場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい環系が含まれる。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルが含まれる。
【００３２】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、長さの短いＣ１−２アルキルによってオキシ連結原子へ連結されたシクロアルキルを包含する。
【００３３】
「Ｃ０−６アルキル」という用語は、６、５、４、３、２、１個の炭素原子を含有するか、または炭素原子を含有しないアルキルを包含する。炭素原子を有していないアルキルは、このアルキルが末端基である時に水素原子置換基であり、このアルキルが架橋基である時に直接結合である。
【００３４】
「ヘテロ」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、１つまたはそれ以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子を包含する。例えばヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、環中に１つまたはそれ以上のＯ、ＳまたはＮ原子（このような原子の混合物も包含する）を含有する環系を包含する。ヘテロ原子は、環炭素原子を置換する。したがって例えばヘテロ環Ｃ５アルキルは、４個の炭素原子を含有するか、炭素原子を含有しない５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルが含まれる。
【００３５】
「ヘテロＣ０−４アルキル」という用語は、３、２、１個の炭素原子を含有するか、または炭素原子を含有しないヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１つのヘテロ原子が存在しなければならない。したがって一例として、炭素原子を含有せず、１つのＮ原子を有するヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基であるならば−ＮＨ−、末端基であるならば−ＮＨ２であろう。類似の架橋または末端基が、ＯまたはＳへテロ原子について明らかである。
【００３６】
「アミン」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、第一、第二、および第三アミンを包含する。
【００３７】
「カルボニル」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、カルボニルが末端基であるとき、Ｃ０−６アルキル置換基を包含する。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を包含する。
【００３９】
「場合により置換された」という用語は、置換および非置換の両方を包含するものとする。したがって例えば、場合により置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表わしうるであろう。さらには、場合により置換された多重部分、例えばアルキルアリールは、アルキルおよびアリール基が場合により置換されていることを意味するものとする。多重部分の１つだけが場合により置換されているならば、これはこの場合には、「アリールが場合によりハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている、アルキルアリール」と具体的に記載されるであろう。
【００４０】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたはそれ以上の二重結合を含有してもよく、したがってシス／トランス異性体、ならびにほかの立体配座異性体を生じうる。本発明は、具体的にほかの記載がなければ、すべてのこのような可能な異性体、ならびにこのような異性体の混合物を包含する。
【００４１】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含有することがあり、したがってジアステレオ異性体および光学異性体を生じうる。本発明は、すべてのこのような可能なジアステレオ異性体、ならびにこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分解された（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、および医薬適合性のこれらの塩を包含する。上記化学式は、あるいくつかの位置において決定的な立体化学をともなわずに示されている。本発明は、この化学式のすべての立体異性体、および医薬適合性のこれらの塩を包含する。さらには、立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的立体異性体も包含される。このような化合物の調製のために用いられる合成手順の経過の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順の使用において、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。
【００４２】
「医薬適合性の塩」という用語は、医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製された塩のことを言う。本発明の化合物が酸性であるとき、この対応塩は、無機塩基および有機塩基を包含する、医薬適合性の非毒性塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃおよびｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｉｃおよびｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、および同様な塩が含まれる。医薬適合性の有機非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二、および第三アミン、ならびに環式アミン、および置換アミン、例えば自然発生および合成置換アミンの塩が含まれる。塩が形成されうるほかの医薬適合性の有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンが含まれる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性であるとき、この対応塩は、無機酸および有機酸を包含する、医薬適合性の非毒性酸から都合よく調製することができる。このような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ｉによって表わされる化合物（または医薬適合性のこの塩）、医薬適合性のキャリヤ、および場合により１つまたはそれ以上の追加の治療薬またはアジュバントを含んでいる。このような追加の治療薬には、例えばｉ）アヘン剤作用薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作用薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作用薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ］）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、およびｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）を含めることができる。本発明の組成物には、経口、直腸、局所、および腸管外（皮下、筋肉内、および静脈内を包含する）投与に適した組成物が含まれる。ただし、あらゆる所定の場合において最も適切な経路は、特定の宿主、およびこの活性成分が投与される対象の状態の性質および重症度によるであろう。これらの医薬組成物は、都合よくは単位投薬形態で提供されてもよく、製薬業界において周知の方法のどれによって調製されてもよい。
【００４５】
本発明の化合物および組成物は、慢性、内臓、炎症性、および神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧縮またはエントラップメント、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および糖尿病性神経障害の結果として生じる疼痛の治療に有用である。本発明の化合物および組成物はまた、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連神経痛、および癌、化学療法にともなう疼痛、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療から誘発された神経障害の治療にも有用である。この発明の化合物はまた、局所麻酔としても用いることができる。この発明の化合物は、過敏性腸症候群および関連障害、ならびにクローン病の治療に有用である。
【００４６】
本発明の化合物は、癲癇および部分的および全身性強直発作の治療への臨床用途を有する。これらはまた、脳卒中または神経外傷によって引起こされた虚血条件下の神経保護のため、および多発性硬化症の治療のためにも有用である。本発明の化合物は、頻脈性不整脈の治療に有用である。これに加えて本発明の化合物は、精神神経病的障害の治療に有用であり、この障害には、気分障害、例えばうつ病、またはより詳しくは抑うつ性障害、例えば単一の偶発性（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）または反復性の大うつ病性障害、および気分変調性障害、または双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、および気分循環性障害、不安障害、例えば広所恐怖症をともなうか、またはともなわないパニック障害、パニック障害歴をともなわない広所恐怖症、特異的恐怖症、例えば特異的動物恐怖症、社会的恐怖症、強迫−強制障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を包含するストレス障害、および全般性不安障害が含まれる。
【００４７】
うつ病または不安の治療のために、本発明の化合物は、ほかの抗うつ剤または抗不安剤、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレノ受容体拮抗薬、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作用薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分的作用薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、および医薬適合性のこれらの塩と組合わせて用いることができると理解されるであろう。
【００４８】
さらには、この発明の化合物は、上記の状態および障害を防ぐため、ならびにナトリウムチャネル活性に関連するほかの状態および障害を防ぐために、予防的有効投薬量レベルで投与することができると理解される。
【００４９】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または縣濁液が、局所使用のために用いることができる。洗口剤およびうがい薬は、この発明の目的のための局所使用の範囲内に含まれる。
【００５０】
１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルが、炎症性および神経障害性疼痛の治療において有用であるか、または１日につき患者ひとりあたり約０．５ｍｇから約７ｇである。例えば炎症性疼痛は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約７５ｍｇの化合物、または１日につき患者ひとりあたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの投与によって効果的に治療することができる。神経障害性疼痛は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇの化合物、または１日につき患者ひとりあたり約０．５ｍｇから約５．５ｇの投与によって効果的に治療することができる。
【００５１】
単一投薬形態を生成するためにキャリヤ材料と組合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に応じて様々であろう。例えばヒトへの経口投与のための配合物は、都合よくは、総組成物の約５から約９５パーセントの様々なものであってもよい、適切および都合のよい量のキャリヤ材料と混合されて、約０．５ｍｇから約５ｇの活性剤を含有してもよい。単位投薬形態は一般に、活性成分約１ｍｇから約１，０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１，０００ｍｇを含有するであろう。
【００５２】
しかしながら、特定の患者に対する特異的用量レベルは、多様な要因によるであろうことが理解される。このような患者関連の要因には、患者の年齢、体重、全体的な健康、性、食習慣が含まれる。ほかの要因には、投与時間および経路、排泄率、薬品の組合わせ、および治療を受けている特定の病気の重症度が含まれる。
【００５３】
実際、式Ｉによって表わされる化合物、または医薬適合性のこれらの塩は、活性成分として、従来の製薬混合技術にしたがって、製薬キャリヤとの均質混合において組合わせることができる。キャリヤは、例えば経口または腸管外（静脈内を含む）投与のために望まれる調製形態に応じて多様な形態を取ることができる。したがって本発明の医薬組成物は、経口投与に適した離散単位、例えば所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、またはタブレットとして提供することができる。さらにはこれらの組成物は、粉末、グラニュール、溶液、水性液体中の縣濁液、非水性液体、水中油エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして提供することができる。上記の通常の投薬形態に加えて、式Ｉによって表わされる化合物、または医薬適合性のこれらの塩はまた、制御された放出手段および／または送達器具によって投与されてもよい。これらの組成物は、製薬方法のどれによって調製されてもよい。一般にこのような方法は、活性成分を、１つまたはそれ以上の必要な成分を構成するキャリヤと組合わせる工程を含む。一般にこれらの組成物は、活性成分と、液体キャリヤまたは細かく分割された固体キャリヤ、または両方とを均一および均質に混合することによって調製される。ついでこの生成物は、所望の体裁に造形することができる。
【００５４】
したがってこの発明の医薬組成物は、医薬適合性のキャリヤおよび式Ｉの化合物または医薬適合性の塩を含んでいてもよい。式Ｉの化合物または医薬適合性のこれらの塩はまた、１つまたはそれ以上の治療的に活性な化合物と組合わせて医薬組成物中に含めることができる。
【００５５】
用いられる製薬キャリヤは、例えば固体、液体または気体であってもよい。固体キャリヤの例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリヤの例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体キャリヤの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００５６】
経口投薬形態用の組成物の調製において、あらゆる都合のよい製薬媒質を用いることができる。例えば、経口液体調製物、例えば縣濁液、エリキシル、および溶液を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが用いられてもよい。一方、経口固体調製物、例えば粉末、カプセル、およびタブレットを形成するために、キャリヤ、例えばデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、グラニュール化剤、潤滑剤、バインダー、および崩壊剤を用いることができる。これらの投与の容易さのために、タブレットおよびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、このために固体製薬キャリヤが用いられる。場合によりタブレットは、標準的水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。
【００５７】
この発明の組成物を含有するタブレットは、場合により１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形によって調製されてもよい。圧縮タブレットは、適切な機械において、活性成分を自由に流れる形態、例えば粉末またはグラニュールに圧縮することによって調製されてもよく、場合によりバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合されてもよい。成形タブレットは、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を成形することによって製造されてもよい。各タブレットは好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。したがってタブレット、カシェ剤またはカプセルは都合よくは、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの活性成分を含有し、一日、１回、２回または３回、１または２個のタブレット、カシェ剤またはカプセルが服用される。
【００５８】
腸管外投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または縣濁液として調製されてもよい。適切な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含めることができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中で、および油中のこれらの混合物中で調製することもできる。さらには、微生物の有害な成長を防ぐために、防腐剤を含めることもできる。
【００５９】
注射可能な用途に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらにはこれらの組成物は、このような注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のために滅菌粉末の形態にあってもよい。すべての場合、注射可能な最終形態は、無菌でなければならず、容易な注射器注入性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために効果的には流体でなければならない。これらの医薬組成物は、製造および保存条件下に安定でなければならず、したがって微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保護されるべきである。キャリヤは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒質であってもよい。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、局所使用に適した形態、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、および粉剤の形態にあってもよい。さらには、これらの組成物は、経皮器具での使用に適した形態にあってもよい。これらの配合物は、式Ｉによって表わされる化合物、または医薬適合性のこれらの塩を用いて、従来の加工処理方法によって調製されてもよい。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水と、約５重量％から約１０重量％の化合物とともに混合し、所望のコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を生成して調製される。
【００６１】
この発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であって、キャリヤが固体である、例えば混合物が単位用量座薬を形成する形態にあってもよい。適切なキャリヤには、カカオバター、および当分野において通常用いられているほかの材料が含まれる。これらの座薬は、まずこの組成物と軟化または溶解キャリヤとを混合し、ついで冷却し、モールドで造形することによって、都合よく形成することができる。
【００６２】
上記キャリヤ成分に加えて、上記の製薬配合物は、必要に応じて、１つまたはそれ以上の追加のキャリヤ成分、例えば希釈剤、緩衝剤、風味剤、バインダー、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、および防腐剤（酸化防止剤を含む）を含んでいてもよい。さらには、この配合物を意図された受容者の血液と等張性にするために、ほかのアジュバントを含めることができる。式Ｉによって記載された化合物、または医薬適合性のこれの塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮物形態で調製することもできる。
【００６３】
この発明の化合物および医薬組成物は、ナトリウムチャネルをブロックすることが発見されている。したがって本発明の１つの側面は、この発明の化合物の有効量を投与することによる、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛を包含する、ニューロンナトリウムチャネルの遮断を通した改良を受けやすい病気の哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒト、ならびにほかの動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、およびウシが含まれる。したがって、ヒト以外の哺乳動物の治療とは、上記状態に関連する非ヒト哺乳動物における臨床状態の治療のことを言う。
【００６４】
さらには上記のように、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の治療的活性化合物と組合わせて用いることができる。特に本発明の化合物は有利には、ｉ）アヘン剤作用薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作用薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体作用薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体（ＮＫ１）拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、およびｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）と組合わせて用いることができる。
【００６５】
本明細書において用いられている省略形は、次の表に示した意味を有する。下の表にない省略形は、具体的にほかの記載がなければ、通常用いられているようなこれらの意味を有する。
【００６６】
【表９】
【００６７】
アルキル基の省略形
【００６８】
【表１０】
【００６９】
次の試験管内および生体内アッセイを、本発明の化合物の生物活性の評価に用いた。
【００７０】
化合物の評価（試験管内アッセイ）：
ナトリウムチャネルの阻害剤の同定は、ナトリウムイオンが作用薬変更された（ａｇｏｎｉｓｔ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ）チャネルを通って浸透するときに、ナトリウムチャネルが細胞脱分極を引起こす能力に基づく。阻害剤が存在しないとき、ナトリウムイオンへの作用薬変更されたチャネルの暴露は、細胞脱分極を引起こすであろう。ナトリウムチャネル阻害剤は、作用薬変更されたナトリウムチャネルを通るナトリウムイオンの運動によって引起こされた細胞脱分極を防ぐであろう。膜電位の変化は、２つの成分、すなわちドナークマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）およびアクセプターオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を利用する、電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）染料ペアを用いて決定することができる。オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位にしたがって、膜を横断して分布している。ナトリウムチャネル作用薬が存在するが、ナトリウムが存在しないとき、細胞の内部は、外側に対してマイナスであり、オキサノールは、この膜の外側リーフレットのところに蓄積され、クマリンの励起は、ＦＲＥＴを発生させるであろう。ナトリウムの添加は、膜脱分極を引起こし、細胞の内側へのオキサノールの再分配につながり、この結果としてＦＲＥＴの減少を生じるであろう。したがって比変化（ドナー／アクセプター）は、膜脱分極後に増加する。ナトリウムチャネル阻害剤の存在下、細胞脱分極は発生しないであろうし、したがってオキサノールおよびＦＲＥＴの分配は、未変化のままであろう。
【００７１】
ＰＮ１ナトリウムチャネル（ＨＥＫ−ＰＮ１）で安定的にトランスフェクションされた細胞を、約１４０，０００細胞／ウエルの密度で、ポリリシン−コーティングされた９６ウエルプレート中で成長させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、０．０２％プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）中１００μＬの１０μＭＣＣ２−ＤＭＰＥでインキュベーションした。２５℃で４５分間のインキュベーション後、培地を除去し、細胞を緩衝液で２×洗浄した。細胞を、２０μＭバラトリジン、２０ｎＭブレベトキシン−３、およびテストサンプルを含有するＴＭＡ緩衝液中の１００μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）でインキュベーションした。暗室で２５℃で４５分間のインキュベーション後、プレートをＶＩＰＲ器具中に入れ、ＣＣ２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光発光を、１０秒間記録した。この時点で、１００μＬの塩緩衝液をウエルに添加し、ナトリウム依存性細胞脱分極の程度を決定し、両方の染料の蛍光発光を、さらに２０秒間記録した。ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は、塩緩衝液の添加前は１に等しい。阻害剤が存在しないとき、この比は、塩緩衝液の添加後、＞１．５である。ナトリウムチャネルが、公知標準またはテスト化合物のどちらかによって完全に阻害されてしまったとき、この比は１にとどまる。したがって、蛍光比の濃度依存性変化を監視することによって、ナトリウムチャネル阻害剤の活性を滴定することが可能である。
【００７２】
電気生理学的アッセイ（試験管内アッセイ）：
細胞調製：ＰＮ１ナトリウムチャネル亜型を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞系を、社内で（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）樹立した。これらの細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬＧ４１８、５０単位／ｍＬＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐおよび１ｍＬ熱不活性化ウシ胎仔血清を有するＭＥＭ成長培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））中で、３７℃、１０％ＣＯ２で培養した。電気生理学的記録のために、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３５ｍｍ皿上で培養した。
【００７３】
全細胞記録：ＰＮ１ナトリウムチャネル亜型を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ＥＰＣ−９増幅器およびパルスソフトウエア（ドイツ国ランプレヒトのヘカ・エレクトロニクス（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ））を用いて、全細胞電圧クランプ（Ｈａｍｉｌｌら、プフルーガース・アーカイブス（Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ）３９１：８５−１００（１９８１））によって調べた。実験は室温で実施した。電極を２から４ＭΩの抵抗へ火研磨した（ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉｓｈ）。電圧誤差（ｖｏｌｔａｇｅ ｅｒｒｏｒ）を、直列抵抗補償によって最小限にし、ＥＰＣ−９の内蔵回路を用いて、キャパシタンストランジェントをキャンセルした。データを、５０ｋＨｚで収集し、７から１０ｋＨｚで濾過した。浴溶液は、４０ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｍＭ ＮＭＤＧ Ｃｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、２．７ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮＭＤＧ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなっており、内部（ピペット）溶液は、１１０ｍＭ Ｃｓ−メタンスルホネート、５ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ ＢＡＰＴＡ（テトラＣｓ塩）、１０ｍＭ Ｃｓ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなっていた。
【００７４】
チャネルの休止状態および不活性化状態（それぞれＫｒおよびＫｉ）についての化合物の定常状態親和性を評価するために、次のプロトコルを用いた：
１）−９０ｍＶの保持電位から、−６０ｍＶから＋５０ｍＶの脱分極電圧への８ｍｓテストパルスを用いて、電流−電圧の関係（ＩＶ−曲線）を構成した。ＩＶ−曲線のピークの近くの電圧（典型的には−１０または０ｍＶ）を、実験の残り全体におけるテストパルス電圧として用いた。
【００７５】
２）定常状態不活性化（利用可能性）曲線は、−１２０ｍＶから−１０ｍＶの範囲の電位への１０ｓコンディショニングパルス後の８ｍｓテストパルスの間に活性化された電流を測定することによって構成した。
【００７６】
３）化合物は、チャネルの２０から５０％が不活性化される保持電位で適用し、ナトリウムチャネル遮断を、２ｓ間隔で８ｍｓテストパルスの間監視した。
【００７７】
４）これらの化合物が平衡した後、化合物の存在下における定常状態不活性化の電圧依存性を、上記プロトコル２）にしたがって決定した。チャネルの休止態をブロックする化合物は、すべての保持電位からテストパルスの間に励起された電流を減少させ、一方で、主に不活性化状態をブロックする化合物は、定常状態不活性化曲線の中点をシフトさせる。マイナスの保持電位における最大電流（Ｉｍａｘ）、および管理下および化合物の存在下における定常状態不活性化曲線（ΔＶ）の中点の差を用いて、次の方程式を利用してＫｒおよびＫｉを計算した：
【００７８】
【数１】
【００７９】
化合物が休止態に影響を与えなかった場合、Ｋｉは、次の方程式を用いて計算した：
【数２】
【００８０】
ラットホルマリン足テスト（生体内アッセイ）
化合物を、ホルマリン（５％）の５０□Ｌ注射によって誘引された行動応答を阻害する能力について評価した。オスのスプラグ−ドーリー系ラット（チャールズリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、２００から２５０ｇ）の左後足に金属帯を貼り、各ラットをプラスチックシリンダー（１５ｃｍ直径）内で６０分間この帯へ慣れさせた。ラットに、ホルマリン投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の前（局部）または後（全身）のどちらかに、ビヒクルまたはテスト化合物のどちらかを投与した。局部投与のために、化合物を、１：４：５のエタノールビヒクル、ＰＥＧ４００、および生理食塩水（ＥＰＥＧＳ）中に調製し、ホルマリンの５分前、左後足の背面中に皮下注射した。全身投与のために、化合物を、ＥＰＥＧＳビヒクルまたはツイーン８０（１０％）／滅菌水（９０％）ビヒクルのどちらかにおいて調製し、ｉ．ｖ．（ホルマリンの１５分後、側面尾静脈を介して）、またはｐ．ｏ．（ホルマリンの６０分前）注射した。尻込み（ｆｌｉｎｃｈ）の回数を、自動侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）分析器（カリフォルニア州サンディエゴのＵＣＳＤアネスセシオロジー・リサーチ（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて、６０分間連続的に計数した。統計的有意性は、早期（０から１０分）および後期（１１から６０分）段階において検出された総尻込み回数を、非対ｔ−検定を用いて比較することによって決定した。
【００８１】
ラットＣＦＡモデルを用いた生体内アッセイ：
片側の炎症を、左後足の足底表面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：結核菌、シグマ（Ｓｉｇｍａ）；油／生理食塩水（１：１）エマルジョン中に縣濁した；０．５ｍｇ／マイコバクテリウム／ｍＬ）の０．２ｍｌ注射を用いて誘発した。ＣＦＡのこの用量は、有意な後足の腫れを生じたが、これらの動物は、実験の経過中に正常なグルーミング行動、および体重増加を示した。機械的痛覚過敏を、ランダル・セリットテストを用いて、組織損傷の３日後に評価した。反復測定ＡＮＯＶＡ、ついでダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の事後（Ｐｏｓｔ Ｈｏｃ）テストを行なった。
【００８２】
ＳＮＬ：機械的異痛症（生体内アッセイ）：
触覚異痛症を、神経損傷前、およびこの２週間後、アップダウンパラダイムを用いて、校正フォンフレイ（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ）フィラメントを用いて評価した。動物を、ワイヤメッシュの床を有するプラスチックケージに入れ、各テストセッション前に１５分間順化させておいた。５０％応答閾値を決定するために、フォンフレイフィラメント（０．４から２８．８ｇの強度の範囲にわたる）を、８秒間、または引っ込め（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）応答が発生するまで、真ん中の足底表面に適用した。プラスの応答後、増分的に弱くなる刺激をテストした。刺激に対して応答がないならば、この場合には、増分的に強くなる刺激を与えた。当初の閾値交差後、この手順を、１テストセッションにつき動物１匹あたり４つの刺激提示に対して繰り返した。機械的感受性を、テスト化合物の経口投与の１時間および２時間後に評価した。
【００８３】
この発明に記載されている化合物は、上記試験管内アッセイにおいて、約＜０．１μＭから約＜５０μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示した。これらの化合物が、試験管内テストにおいて、＜５μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示すことが有利である。これらの化合物が、試験管内アッセイにおいて、＜１μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示すことがより有利である。これらの化合物が、試験管内アッセイにおいて、＜０．５μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示すことがさらにより有利である。これらの化合物が、試験管内アッセイにおいて、＜０．１μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示すことがさらに一層有利である。
【００８４】
本発明の化合物は、下に示されている一般図式、ならびに実施例に示されている手順にしたがって調製することができる。次の図式および実施例はさらに本発明の範囲について記載するが、この範囲を制限するわけではない。
【００８５】
合成方法
本発明の化合物は、下に示されている図式、ならびに実施例に示されている手順にしたがって調製することができる。置換基は、ほかに規定されている場合以外、上記式におけるものと同じであるか、または当業者には明白である。
【００８６】
本発明の新規化合物は、当業者に公知の技術、例えば「上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、３月、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９２；「上級有機化学」、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、第ＡおよびＢ巻、第３版、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．ニューヨーク州ニューヨーク、１９９０；「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９１；「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８８；「ヘテロ環式化学のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＰｏｚｈａｒｓｋｉｉ、第２版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、ニューヨーク州ニューヨーク、２０００、およびこれらに引用されている参考文献に記載されている技術を用いて、容易に合成することができる。本発明の化合物のための出発原料は、商業的供給源から容易に入手可能な化学先駆物質から調製することができる。商業的供給源には、オルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（ウイスコンシン州ミルウオーキー）；シグマ・ケミカル社（ミズーリ州セントルイス）；ランカスター・シンセシス（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（ニューハンプシャー州ウインダム（Ｗｉｎｄｈａｍ））；ライアン・サイエンティフィック（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（サウスカロライナ州コロンビア）；メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（英国コーンウオール（Ｃｏｒｎｗａｌｌ））；マトリックス・サイエンティフィック（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（サウスカロライナ州コロンビア）；アーコス（Ａｒｃｏｓ）（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、およびトランスワールド・ケミカルズ（Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（メリーランド州ロックビル）が含まれる。
【００８７】
この発明の化合物の合成について本明細書に記載された手順は、保護基操作および精製の１つまたはそれ以上の工程、例えば再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー、および高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含んでいてもよい。これらの生成物は、化学技術において周知の多様な技術を用いることによって特徴決定することができる。これには、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線および紫外線分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析、およびＨＰＬＣ、およびマススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）が含まれる。保護基操作、精製、構造同定、および定量化の方法は、化学合成業者に周知である。
【００８８】
本発明の化合物は、次の図式に概略が示された、１つまたはそれ以上の方法を用いて調製することができる。
【００８９】
図式１：
【００９０】
【化１９】
【００９１】
中間体３は、スズキ反応条件下に、アリールケトン２と適切なフェニルボロン酸１とを反応させることによって調製することができる。スズキ反応において、アリールブロモ、ヨード、またはトリフレートを、トリフェニルホスフィンとともに例えば酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒、および例えばトルエンなどの溶媒および例えばｎ−プロパノールなどの共溶媒中の水性炭酸ナトリウムの存在下に、アリールボロン酸と反応させる（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５、２４５７、１９９５）。多様なアリールボロン酸は、市販されているか、または対応アリール臭化物またはヨウ化物から、これをオルガノリチウム誘導体へ転化することによって［Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、７０７−７１０（１９９８）］、またはグリニャール試薬によって、ついでトリアルキルボレートでの処理によって［Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：４５７０−４５７８（１９９５）およびＰｉｅｔｔｒｅ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４０、４２０８−４２２１（１９９７）］都合よく調製することができる。ケトン３は、ブロモ−ケトン４に転化することができる。これは、エチルチオオキサメートでの処理のときに、チアゾールエステル５を生じうる。アンモニアまたは適切なアミンでの最終処理は、対応アミド６またはこの類似体を生成することができる。
【００９２】
図式２：
【００９３】
【化２０】
【００９４】
エステル７は、対応酸８へ加水分解することができ、これをついで、ＤＭＦ中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と、ついで酢酸アンモニウム、または適切なアミンと反応させて、アミド９を生じうる。アミド９はまた、酸８から、活性化剤としてＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔの組合わせを用いて、ついで適切なアミンの添加によって調製することもできる。
【００９５】
図式３：
【００９６】
【化２１】
【００９７】
クロロ−チアゾール１１およびアミノチアゾール１２は、図式３に概略が示されているように調製することができる。アミノチアゾール１２もまた、スルホンアミド１３の調製に用いることができる。
【００９８】
図式４：
【００９９】
【化２２】
【０１００】
ビアリール化合物１８はまた、図式４に概略が示されているように、対応ブロモ化合物、例えば１５からアリールボロネート１６を形成することによって調製することができる。アリールボロネートは、これらのＰｄ触媒カップリング反応においてアリールボロン酸の代替物として用いることができる［Ｇｉｒｏｕｘ，Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３８、３８４１（１９９７）］。これらのボロネートは、Ｍｕｒａｔａ，Ｍらによって記載された方法を用いて、アリール臭化物、ヨウ化物、およびトリフルオロメタンスルホネートから容易に調製することができる［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：１６４−１６８（２０００）］。上記の化学はまた、現場でボロネートを形成し、ついでマイクロ波加熱下、これらを適切なアリールハロゲン化物１７とカップリングし、１８を生じることによって達成することもできる。
【０１０１】
図式５：
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】
７中のエステル基は、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４で還元して、対応アルコール１９（５）を生じることができ、これは、当業者に公知の標準的化学変換を用いて、１９の多様な誘導体に変換することができる。
【０１０４】
図式６：
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】
この発明のオキサゾール化合物は、図式６に概要が示されているように調製することができる。ケトン３から得られたα−ヒドロキシケトン２０は、蟻酸中でホルムアミドと反応させて、オキサゾール２０を生じうる。同様にオキサゾール２２および２３は、α−ブロモケトン４から調製することができる。ブロモケトン４はまた、アセテート誘導体２４を介して、オキサゾール２５および２６に転化することができる。
【０１０７】
図式７：
【０１０８】
【化２５】
【０１０９】
これらの異性体オキサゾール化合物を、図式７に概略が示されているように合成することができる。
【０１１０】
図式８：
【０１１１】
【化２６】
【０１１２】
チアゾール４−カルボキサミド３４の典型的な合成は、図式８に概略が示されている。適切なチオアミド３１とブロモ−エチルピルベートとの反応は、対応チアゾール−４−カルボン酸エステル３２を生じることができ、これはさらに、記載されているように入念に仕上げられ、３４を生成しうる。さらにはエステル３３は、当業者に公知の官能基変換のための様々な方法を用いて、多様な誘導体に転化することができる。
【０１１３】
図式９：
【０１１４】
【化２７】
【０１１５】
イミダゾール３６から３８の合成は、図式９に概略が示される。
【０１１６】
図式１０：
【０１１７】
【化２８】
【０１１８】
イミダゾール３９および４０は、図式１０に記載されているように、α−ブロモケトン４から調製することができる。
【０１１９】
適切な溶媒は、これらの反応体の１つまたはすべてが、少なくとも一部溶解性になり、反応体または生成物のどちらかと不利な相互作用をしないものである。適切な溶媒は、芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ダイグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジチル（ｄｉｔｈｙｌ）ケトン、第三ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、および水である。２つまたはそれ以上の溶媒の混合物も用いることができる。適切な塩基は一般に、アルキル金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、アルカリ金属水素化物、およびアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化カルシウム、アルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド、アルカリ金属炭酸塩、およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素セシウム、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドおよびマグネシウムエトキシド、アルカリ金属アルキル、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、第二ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、および同様に二環式アミン、例えばＤＢＵ、およびＤＡＢＣＯである。
【０１２０】
既に記載されているように、経口投薬形態のための組成物を調製するとき、通常の製薬媒質のどれでも用いることができる。例えば経口液体調製物、例えば縣濁液、エリキシル、および溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが用いられてもよい。または経口固体調製物、例えば粉末、カプセル、およびタブレットの場合、キャリヤ、例えばデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、グラニュール化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などが含まれてもよい。これらの投与の容易さのために、タブレットおよびカプセルは、固体製薬キャリヤが明らかに用いられている、最も有利な経口投薬単位である。所望であれば、タブレットは、標準的水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。上記の通常の投薬形態に加えて、制御された放出手段および／または送達器具も、本発明の化合物および組成物の投与に用いることができる。
【０１２１】
上記図式に記載された化合物中に存在する官能基は、適切な場合に、この発明に記載されている所望の化合物を提供するために、当業者に利用可能な標準的官能基転換技術を用いてさらに操作することもできると理解される。
【０１２２】
具体的にほかの記載がなければ、これらの実験手順を、次の条件下に実施した。すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８から２５℃の範囲内の温度で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下（６００から４，０００パスカル：４．５から３０ｍｍ．Ｈｇ）、６０℃までの浴温度で、回転蒸発器を用いて実施した。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は、例証のためにのみ示す。融点は未修正であり、「ｄ」は分解を示す。示されている融点は、記載されているように調製された材料について得られたものである。多形性は結果として、いくつかの調製物において異なる融点を有する材料の単離を生じうる。すべての最終生成物の構造および純度は、次の技術の少なくとも１つによって確保された。すなわち、ＴＬＣ、マススペクトロメトリー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、または微量分析データである。収率が示されているとき、これらは例証のためのみである。ＮＭＲデータが示されているとき、これは、主要診断プロトン（ｍａｊｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎ）についてのデルタ（δ）値の形態にあり、これは、指示されている溶媒を用いて、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）で示されている。シグナル形状について用いられている従来の省略形は、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項；ｂｒ．幅広い；などである。さらに「Ａｒ」は、芳香族シグナルを意味する。化学記号は、これらの通常の意味を有する。次の省略形が用いられる：ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１２３】
（実施例１）
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】
エチル４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート
工程１：
【０１２６】
【化３０】
の調製
１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン
ｎ−プロパノール（３５ｍＬ）中の２−ブロモ（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．８２ｇ、２０ミリモル）の溶液に、Ｎ２下、３−アセチルベンゼンボロン酸（３．６１ｇ、２２ミリモル）を添加した。室温での１５分の攪拌後、Ｐｈ３Ｐ（０．４６ｇ、１．７ミリモル）を添加し、ついで２Ｍ炭酸ナトリウム（１１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。よく攪拌された溶液に、酢酸パラジウム（５０ｍｇ）を素早く添加し、混合物を４時間還流した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに区分した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、油として純粋ケトンを生じた。収率：４．４５ｇ（７９％）。
【０１２７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋１）＋。
【０１２９】
工程２：
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】
２−ブロモ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン
メタノール（７．８ｍｌ）中の１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン（１．０ｇ、３．５ミリモル）の溶液に、臭化水素酸３滴を添加し、ついで１ｍｌのメタノール中の臭素（２３２ｍｌ、４．５２ミリモル）の溶液の滴下を行なった。この添加後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで溶液を、酢酸エチルと水とに区分し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−ブロモ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン（９５８ｍｇ、７５％収率）を生じ、これをそのままで次の工程において用いた。
【０１３２】
工程３：エチル４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート
エタノール（３．８ｍｌ）中の臭化物（上記工程２からのもの）（０．４１５ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、エチルチオキサメート（０．１６９ｇ、１．２７ミリモル）を添加し、混合物を１６時間還流した。ついで反応物を冷却し、酢酸エチルと水とに区分した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、ついで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題生成物（０．３９５ｇ、８６％）をシロップとして生じた。
【０１３３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）。
【０１３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
（実施例２）
【０１３６】
【化３２】
【０１３７】
４−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
アンモニアを、０℃でメタノール（１ｍｌ）中のエチル４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（実施例１からのもの）（０．１２５ｇ、０．３ミリモル）の溶液中で泡立て、溶液を密封管に入れ、室温で１６時間攪拌した。ついで反応物を真空濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物（０．０４８ｇ、４１％）を固体として生じた。
【０１３８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
この発明の次の実施例（表１に要約）を、実施例１および２に記載された方法にしたがって調製した。
【０１４１】
【表１１】
【０１４２】
この発明のさらなる実施例を表２に示す。
【０１４３】
【表１２】
【０１４４】
（実施例４２）
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
エチル２−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−ブロモベンズアミド（０．８１ｇ、４ミリモル）の溶液に、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（１．７９ｇ、４．４ｍｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−ブロモチオベンズアミド（０．６２５ｇ、７１％）を黄色の固体として生じた。
【０１４７】
ジオキサン（４ｍｌ）中のチオアミド（０．５０ｇ、２．３１ミリモル）の溶液に、エチルブロモピルベート（０．５８７ｇ、３．０１ミリモル）を添加した。この混合物を１６時間還流し、ついで室温に冷却し、酢酸エチルと水とに区分した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いた、カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製は、エチル２−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（０．４５ｇ、６２％）をシロップとして生じた。
【０１４８】
トルエン（１．５ｍｌ）中の上記エステル（０．１４９ｇ、０．４ミリモル）の溶液に、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．１３５ｇ、０．７１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１ｇ）および２Ｍ炭酸カリウム（０．４８ｍｌ、０．９５ミリモル）を添加した。反応物を、密封管中で８５℃で１６時間加熱し、ついで室温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で区分した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いた、カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製は、エチル２−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（０．１４ｇ、８９％）をシロップとして生じた。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，１Ｈ）。
【０１５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．０（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
（実施例４３）
【０１５２】
【化３４】
【０１５３】
２−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物は、実施例２に記載されているように、エチル２−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（０．０６８ｇ、０．２ミリモル）と、メタノール（１ｍｌ）中のアンモニアとを反応させることによって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、純粋生成物（０．０４８ｇ、６８％）を固体として生じた。
【０１５４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
この発明の次の実施例を、実施例４２および４３に記載された手順にしたがって調製し、下の表３に要約する。
【０１５７】
【表１３】
【０１５８】
（実施例５７）
【０１５９】
【化３５】
【０１６０】
５−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール
メタノール（１ｍｌ）中の臭素（０．２３２ｍｌ、４．５２ミリモル）の溶液を、臭化水素酸３滴を含有するメタノール（７．８ｍｌ）中の１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン（１．０ｇ、３．５ミリモル）（実施例１の工程１からのもの）の溶液に添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。ついで反応物を酢酸エチルと水とに区分し、有機相を、水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−ブロモ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン（０．９５８ｇ、７５％収率）を生じた。
【０１６１】
ホルムアミド中の溶液１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン（１５５ｍｇ、０．５ミリモル）を、スミス・クリエーター（Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ）（商標）マイクロ波反応器（パーソナル・ケミストリー社（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．）から市販されている）を用いて、２３０℃で７００秒間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルと水とに区分した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物（０．０８８ｇ）を５３％収率で生じた。
【０１６２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）。
【０１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６４】
（実施例５８）
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】
メチル５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
工程１：
【０１６７】
【化３７】
【０１６８】
１−（２’−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン
表題化合物は、２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１に記載されている手順にしたがって調製した（７８％収率）。
【０１６９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７１】
工程２：メチル５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２．４ｍｌ）中の、工程１からのケトン（０．４７３ｇ、１．８ミリモル）の溶液に、６０℃で４８％ＨＢｒ（０．１４ｍｌ）を添加し、この温度で１６時間攪拌した。冷却後、反応物を酢酸エチルと水とに区分した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２，２−ジヒドロキシ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン（０．５３０ｇ）を生じた。これは、そのままで次の工程に用いた。
【０１７２】
０℃におけるアセトニトリル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（０．４１１ｇ、５．３ミリモル）の溶液に、メチルグリオキセート（０．６４４ｇ、５．３ミリモル）を添加し、ついで０℃で２０分間にわたってアセトニトリル（２．８ｍｌ）中の２，２−ジヒドロキシ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン（０．５３ｇ、１．７８ミリモル）を添加した。混合物を０から５℃で３０分間、室温で１時間攪拌し、ついで酢酸エチルと水とに区分した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、（メタノール中の２．５：２．５：０．１へキサン／酢酸エチル／２Ｎアンモニア）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物（０．５３ｇ、８７％）をシロップとして生じた。
【０１７３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）。７．３６（ｄ，１Ｈ），５．３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
（実施例５９）
【０１７６】
【化３８】
【０１７７】
５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
実施例５８からのメチル５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（０．２１３ｇ、０．６ミリモル）を、密封管においてメタノール（１ｍｌ）中のアンモニアの飽和溶液と混合し、室温で３日間攪拌した。得られた粗生成物を、過剰な試薬および溶媒の真空除去後、カラムクロマトグラフィー（メタノール中の２．５：２．５：０．１へキサン／酢酸エチル／アンモニア）によって精製すると、表題生成物（０．１２ｇ、５９％）を固体として生じた。これを塩酸塩に転化した。
【０１７８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．８４−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３２．０（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
次の実施例（表４）を、実施例６０および６１に記載された方法にしたがって調製した。
【０１８１】
【表１４】
【０１８２】
（実施例７３）
【０１８３】
【化３９】
【０１８４】
２−メチル−４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール
工程１：２−オキソ−２−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］酢酸エチル
【０１８５】
【化４０】
【０１８６】
メタノール（１０ｍＬ）中の、実施例１の工程１からのメチルケトン（０．７３０ｇ、２．６ミリモル）および臭化水素（０．１ｍｌ）の溶液に、臭素（０．１７ｍｌ、３．４ミリモル）を滴下した。結果として生じた暗赤色の溶液を、室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。純粋α−ブロモケトンを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後、白色固体（０．９３ｇ、９９％）として単離した。
【０１８７】
メタノールと水との混合物（５：１、３ｍＬ）中の酢酸（１８ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム粉末（０．０４３ｇ、０．３１ミリモル）を添加した。約１０分後、α−ブロモケトン（上記からのもの）（０．１ｇ、０．２８ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流した。室温への冷却後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。純粋な表題生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に白色固体（０．０５０ｇ、５３％）として単離した。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３９．０（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
工程２：２−メチル−４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール
キシレン（３ｍＬ）中の酢酸塩（工程１からのもの）（０．０５ｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、アセトアミド（３５ｍｇ、０．５９ミリモル）およびホウ素三フッ化物エテレート（０．０１８ｍＬ、０．１５モル）を添加した。結果として生じた無色溶液を、１８時間還流した。室温への冷却、および溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに区分した。水相を酢酸エチルで抽出し、組合わされた有機層を、ブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。純粋な表題生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に白色固体（１５ｍｇ、３２％）として単離した。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３２０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
（実施例７４）
【０１９４】
【化４１】
【０１９５】
４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド
ピリジン（３ｍＬ）中のメチルオキサゾール（実施例７３からのもの）（０．１６ｇ、０．５ミリモル）の溶液に、二酸化セレン（０．５６ｇ、５ミリモル）を添加し、結果として生じた無色溶液を、１８時間還流させた。２から３時間の還流後、反応物は、黒い沈殿物をともなって黄色に変わった。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌ水溶液とに区分した。水相を酢酸エチルで抽出した。組合わされた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた粗カルボン酸を、直ちにドライＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１．１’−カルボニルジイミダゾール（０．０６５ｇ、０．４ミリモル）を添加した。室温で１時間の攪拌後、酢酸アンモニウム（０．３１ｇ、４ミリモル）を添加し、混合物を２日間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。純粋な表題化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後、黄色の固体（０．０８３ｇ、４７％）として単離した。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
次の実施例（表５）を、実施例７３および７４に記載された方法にしたがって調製した。
【０１９９】
【表１５】
【０２００】
（実施例９０）
【０２０１】
【化４２】
【０２０２】
５−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール
工程１：５−（３−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール
【０２０３】
【化４３】
【０２０４】
ドライメタノール中の３−ブロモベンズアルデヒド（０．２ｇ、１．１ミリモル）およびＴｏｓＭｉｃ（０．２０５ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム粉末（０．１４５ｇ、１．１ミリモル）を添加した。結果として生じた混合物を、２時間還流させた。室温への冷却後、溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルと水とに区分した。水相を酢酸エチルで抽出し、組合わされた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題の生成物を黄色の固体として生じた（０．２２５ｇ、９３％）。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（５，ｐｐｍ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２２３．９（Ｍ＋１）＋。
【０２０７】
工程２：５−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール
ｎ−プロパノール（２０ｍＬ）中の、工程１からの生成物（０．２２５ｇ、１ミリモル）および２−トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｏｘｙ）フェニルボロン酸（０．２６７ｇ、１．４ミリモル）の溶液に、酢酸パラジウム（２２．５ｍｇ、０．１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ミリモル）を添加した。混合物を、９０℃で１６時間攪拌し、ついで室温に冷却し、セリートパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３回）。濾過物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。表題生成物が、カラムクロマトグラフィー後に白色固体（０．２ｇ、６９％）として得られた。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，７Ｈ）。
【０２０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３０６．０（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
当業者には明らかになるようなほかの変形例または修正例は、この発明の範囲内および教示内にある。この発明は、特許請求の範囲に示されている以外は限定されないものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール化合物を対象とする。特にこの発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネルブロッカーである、ビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール化合物を対象とする。本発明の化合物はまた、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば不安、うつ病、癲癇、躁うつ病、双極性障害、および糖尿病性神経障害を包含するほかの状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
電圧ゲートイオンチャネルによって、電気的に励起可能な細胞が活動電位を発生および伝搬することができ、したがってこれのチャネルは、神経および筋肉機能にとって極めて重要である。ナトリウムチャネルは、急速な脱分極を仲介することによって特別な役割を果たし、これは、活動電位の上昇相を構成し、今度は電圧ゲートカルシウムおよびカリウムチャネルを活性化する。電圧ゲートナトリウムチャネルは、多重遺伝子族を代表する。９つのナトリウムチャネル亜型がクローンされており、現在まで機能的に発現されている［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，．Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．「治療標的としての電圧ゲートナトリウムチャネル（Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５、５０６−５２０（２０００）］。これらは、筋肉および神経組織全体に示差的に発現され、明白な生物理学的特性を示す。すべての電圧ゲートナトリウムチャネルは、ほかのイオンよりもナトリウムへの高度の選択性、およびこれらの電圧依存性ゲーティングを特徴とする。［Ｃａｔｔｅｒａｌ，Ｗ．Ａ．「電圧ゲートナトリウムおよびカルシウムチャネルの構造および機能（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ）」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １、５−１３（１９９１）］。マイナスまたは過分極化膜電位において、ナトリウムチャネルは閉鎖される。膜脱分極の後に、ナトリウムチャネルは迅速に開き、ついで不活性化する。ナトリウムチャネルは、開いた状態で電流を伝えるのみであり、ひとたび不活性化されたら、膜過分極化によって助けられて、これらが再び開くことができるようになる前に休止態に戻らなければならない。異なるチャネル亜型が、活性化および不活性化する電圧範囲において、ならびにこれらの活性化および不活性化動力学において、様々に変わる。
【０００３】
ナトリウムチャネルは、神経毒、不整脈治療薬、抗痙攣薬、および局部麻酔薬を包含する様々な一連の薬剤の標的である。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ、Ｓ．Ｎ．、Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．「治療標的としての電圧ゲートナトリウムチャネル」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５、５０６−５２０（２０００）］。ナトリウムチャネル二次構造中のいくつかの領域が、これらのブロッカーとの相互作用に関与し、大部分は高度に保存される。実際、現在まで公知の大部分のナトリウムチャネルブロッカーは、同様な効力をもってすべてのチャネル亜型と相互作用する。にもかかわらず、癲癇（例えばラモトリジン、フェニルトイン、およびカルバマゼピン）、およびあるいくつかの心臓不整脈（例えばリグノカイン、トカイニド、およびメキシレチン）の治療に対する治療的選択性および十分な治療ウインドウを有するナトリウムチャネルブロッカーを生成することが可能であった。
【０００４】
神経中の電圧ゲートＮａ＋チャネルが、神経障害性疼痛において決定的な役割を果たすことは周知である。末梢神経系の損傷は、当初の損傷が消滅した後に長く持続する神経障害性疼痛を、結果として生じることが多い。神経障害性疼痛の例には、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法の結果生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合局所疼痛症候群、および関連神経痛が含まれるが、これらに限定されるわけではない。神経障害性疼痛のヒト患者ならびに動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへのダメージが、神経腫形成および自発的活性、ならびに通常は無害な刺激に応答する誘発された活性につながりうることが証明されている［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．およびＢ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ、「神経障害性疼痛の管理における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）」。「北米の物理療法およびリハビリテーションクリニック（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）」，２００１、１２（２）：ｐ．４４７−４５９］。通常は無症状の感覚ニューロンの異所性活性は、神経障害性疼痛の発生および維持の原因となると考えられる。神経障害性疼痛は一般に、損傷した神経中のナトリウムチャネル活性の増加にともなうと想定される。［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．およびＪ．Ｎ．Ｗｏｏｄ、「疼痛経路中へのＮａチャネルの関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ）」。ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００１、２２（１）：ｐ．２７−３１］。
【０００５】
実際、末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷神経における異所性活性は、疼痛の行動性徴候に相当する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネルブロッカーおよび局所麻酔リドカインの静脈内適用は、異所性活性を抑制することができ、一般的行動および運動機能に影響を及ぼさない濃度において触覚異痛症を逆転させうる。［Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，「神経障害性疼痛軽減のための全身性リドカイン（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ）」、Ｐａｉｎ、２０００、８７：ｐ．７−１７］。これらの効果的な濃度は、ヒトにおいて臨床的に有効であることが証明されている濃度と同様であった。「Ｔａｎｅｌｉａｎ、Ｄ．Ｌ．およびＷ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ、「神経障害性疼痛は、用途依存性ナトリウムチャネルブロッカーである薬品のリドカイン、カルバマゼピン、およびメキシレチンによって軽減しうる（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｌｉｅｖｅｄ ｂｙ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎ ａｎｄ ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ）」、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１９９１、７４（５）：ｐ．９４９−９５１］。プラシーボ制御された研究において、リドカインの連続注入は、末梢神経損傷を有する患者において、疼痛評点の減少を引起こし、別個の研究において、静脈内リドカインは、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）にともなう疼痛強度を低下させた。［Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，「神経障害性疼痛軽減のための全身性リドカイン」、Ｐａｉｎ、２０００、８７：ｐ．７−１７。Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら、「ニューロン電圧ゲートナトリウムチャネルブロッカーの医薬品化学（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１、４４（２）：ｐ．１１５−１３７］。皮膚パッチの形態で適用されたリドカインであるリドダーム（Ｌｉｄｏｄｅｒｍ）（登録商標）は現在、ＰＨＮの唯一のＦＤＡ承認治療である。［Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．およびＢ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ、「局所リドカインパッチは、多様な神経障害性疼痛状態を軽減する：オープン・ラベル研究（Ｔｏｐｉｃａｌ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｐａｔｃｈ ｒｅｌｉｅｖｅｓ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ）」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ，２０００、１６（３）：ｐ．２０５−２０８］。
【０００６】
神経障害性疼痛に加えて、ナトリウムチャネルブロッカーは、癲癇および心臓不整脈の治療において臨床用途を有する。動物モデルからの最近の証拠は、ナトリウムチャネルブロッカーはまた、脳卒中または神経外傷によって引起こされた虚血条件下の神経保護のため、および多発性硬化症（ＭＳ）患者においても有用でありうることを示唆している。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．ら、およびＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら］。
【０００７】
国際特許公報第ＷＯ００／５７８７７号は、アリール置換イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、およびピロール、およびナトリウムチャネルブロッカーとしてのこれらの使用について記載している。国際特許公報第ＷＯ０１／６８６１２号は、アリール置換ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジン、およびナトリウムチャネルブロッカーとしてのこれらの使用について記載している。国際特許公報第ＷＯ９９／３２４６２号は、ＣＮＳ障害の治療のためトリアジン化合物について記載している。しかしながら、現在公知の化合物よりも副作用が少なく、およびより高い効力をともなって、ニューロンナトリウムチャネルを治療的にブロックする新規化合物および組成物へのニーズが依然として存在する。
【発明の開示】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネルブロッカーである、ビアリールチアゾール、オキサゾール、およびイミダゾールを対象とする。本発明の化合物はまた、ＣＮＳ障害、例えばうつ病、不安、癲癇、躁うつ病、双極性障害を包含するほかの状態の治療にも有用である。この発明は、単独で、または１つまたはそれ以上の治療的に活性な化合物、および医薬適合性のキャリヤと組合わせて、本発明の化合物を含んでいる医薬組成物を提供する。
【０００９】
この発明はさらに、ナトリウムチャネル活性にともなうか、またはこの結果として生じる状態、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、および非限定的に癲癇、躁うつ病、および双極性障害を包含するＣＮＳの障害の治療方法も含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明に記載されている化合物は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１０】
によって表わされるか、またはこれらの医薬適合性の塩である：
（式中、
ＨＥＴは、次のヘテロ環の１つであり：
【００１２】
【化１１】
【００１３】
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］、（これらのどれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−ＯＨ；
（ｆ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）Ｏ２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｈ）−ＳＨまたは−ＳＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｉ）ＮＯ２；
（ｊ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；
（ｋ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｌ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｍ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミドゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはフェニル（これらのどれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、およびｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｎ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａまたは−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｏ）
【００１４】
【化１２】
【００１５】
（ｐ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イル（これらのどれも、場合により、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；または
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、およびＣＯＮＨ２の１つまたはそれ以上で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペラジニルの１つまたはそれ以上によって置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上によって置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール；
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａまたはＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはフェニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；または
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはアリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨまたはアリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されているか）；
またはＲ６およびＲ７が、隣接する炭素原子上に存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合しているベンゼン環とともに、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択された二環式芳香環を形成してもよく、これらのどの芳香環も、場合により、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキルおよびｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、これらの炭素の１つまたはそれ以上は、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から４個の独立した置換基で置換されている）
である）。
【００１６】
１つの側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
Ｒ６が、Ｈ以外であり、Ｈがオルト位において付着されている
ものを提供する。
【００１７】
第二の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００１８】
【化１３】
であるものを提供する。
【００１９】
第三の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２０】
【化１４】
であるものを提供する。
【００２１】
第四の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２２】
【化１５】
であるものを提供する。
【００２３】
第五の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２４】
【化１６】
であるものを提供する。
【００２５】
第六の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２６】
【化１７】
であるものを提供する。
【００２７】
第七の側面において、本発明は、化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこの医薬適合性の塩であって、式中、
ＨＥＴが、
【００２８】
【化１８】
であるものを提供する。
【００２９】
本明細書において用いられている「アルキル」、ならびに「アルク（ａｌｋ）」という接頭辞を有するほかの基、例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、およびアルキニルとは、線状または枝分かれ、またはこれらの組合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二−および第三−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」、およびほかの同様な用語には、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が含まれる。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、これには一、二、および三環系飽和炭素環、ならびに縮合環系が含まれる。このような縮合環系は、一部または全部不飽和である１つの環、例えば、縮合環系例えばベンゾ縮合炭素環を形成するためのベンゼン環を含みうる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を含有せず、少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、これには、一、二、および三環系部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニルおよびインデニルが含まれる。
【００３１】
「アリール」という用語には、単環、または互いに縮合した多重環である芳香族置換基が含まれるが、これに限定されるわけではない。多重環から形成されているとき、これらの構成環の少なくとも１つは、芳香族である。「アリール」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、ヘテロアリールも包含し、したがってこれには、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１から４個のヘテロ原子とからなる、安定５から７員単環式および安定９から１０員縮合二環へテロ環式環系であって、窒素および硫黄へテロ原子が、場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい環系が含まれる。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルが含まれる。
【００３２】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、長さの短いＣ１−２アルキルによってオキシ連結原子へ連結されたシクロアルキルを包含する。
【００３３】
「Ｃ０−６アルキル」という用語は、６、５、４、３、２、１個の炭素原子を含有するか、または炭素原子を含有しないアルキルを包含する。炭素原子を有していないアルキルは、このアルキルが末端基である時に水素原子置換基であり、このアルキルが架橋基である時に直接結合である。
【００３４】
「ヘテロ」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、１つまたはそれ以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子を包含する。例えばヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、環中に１つまたはそれ以上のＯ、ＳまたはＮ原子（このような原子の混合物も包含する）を含有する環系を包含する。ヘテロ原子は、環炭素原子を置換する。したがって例えばヘテロ環Ｃ５アルキルは、４個の炭素原子を含有するか、炭素原子を含有しない５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルが含まれる。
【００３５】
「ヘテロＣ０−４アルキル」という用語は、３、２、１個の炭素原子を含有するか、または炭素原子を含有しないヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１つのヘテロ原子が存在しなければならない。したがって一例として、炭素原子を含有せず、１つのＮ原子を有するヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基であるならば−ＮＨ−、末端基であるならば−ＮＨ２であろう。類似の架橋または末端基が、ＯまたはＳへテロ原子について明らかである。
【００３６】
「アミン」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、第一、第二、および第三アミンを包含する。
【００３７】
「カルボニル」という用語は、具体的にほかの記載がなければ、カルボニルが末端基であるとき、Ｃ０−６アルキル置換基を包含する。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を包含する。
【００３９】
「場合により置換された」という用語は、置換および非置換の両方を包含するものとする。したがって例えば、場合により置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表わしうるであろう。さらには、場合により置換された多重部分、例えばアルキルアリールは、アルキルおよびアリール基が場合により置換されていることを意味するものとする。多重部分の１つだけが場合により置換されているならば、これはこの場合には、「アリールが場合によりハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている、アルキルアリール」と具体的に記載されるであろう。
【００４０】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたはそれ以上の二重結合を含有してもよく、したがってシス／トランス異性体、ならびにほかの立体配座異性体を生じうる。本発明は、具体的にほかの記載がなければ、すべてのこのような可能な異性体、ならびにこのような異性体の混合物を包含する。
【００４１】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含有することがあり、したがってジアステレオ異性体および光学異性体を生じうる。本発明は、すべてのこのような可能なジアステレオ異性体、ならびにこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分解された（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、および医薬適合性のこれらの塩を包含する。上記化学式は、あるいくつかの位置において決定的な立体化学をともなわずに示されている。本発明は、この化学式のすべての立体異性体、および医薬適合性のこれらの塩を包含する。さらには、立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的立体異性体も包含される。このような化合物の調製のために用いられる合成手順の経過の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順の使用において、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。
【００４２】
「医薬適合性の塩」という用語は、医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製された塩のことを言う。本発明の化合物が酸性であるとき、この対応塩は、無機塩基および有機塩基を包含する、医薬適合性の非毒性塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃおよびｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｉｃおよびｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、および同様な塩が含まれる。医薬適合性の有機非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二、および第三アミン、ならびに環式アミン、および置換アミン、例えば自然発生および合成置換アミンの塩が含まれる。塩が形成されうるほかの医薬適合性の有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンが含まれる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性であるとき、この対応塩は、無機酸および有機酸を包含する、医薬適合性の非毒性酸から都合よく調製することができる。このような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ｉによって表わされる化合物（または医薬適合性のこの塩）、医薬適合性のキャリヤ、および場合により１つまたはそれ以上の追加の治療薬またはアジュバントを含んでいる。このような追加の治療薬には、例えばｉ）アヘン剤作用薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作用薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作用薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ］）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、およびｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）を含めることができる。本発明の組成物には、経口、直腸、局所、および腸管外（皮下、筋肉内、および静脈内を包含する）投与に適した組成物が含まれる。ただし、あらゆる所定の場合において最も適切な経路は、特定の宿主、およびこの活性成分が投与される対象の状態の性質および重症度によるであろう。これらの医薬組成物は、都合よくは単位投薬形態で提供されてもよく、製薬業界において周知の方法のどれによって調製されてもよい。
【００４５】
本発明の化合物および組成物は、慢性、内臓、炎症性、および神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧縮またはエントラップメント、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および糖尿病性神経障害の結果として生じる疼痛の治療に有用である。本発明の化合物および組成物はまた、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連神経痛、および癌、化学療法にともなう疼痛、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療から誘発された神経障害の治療にも有用である。この発明の化合物はまた、局所麻酔としても用いることができる。この発明の化合物は、過敏性腸症候群および関連障害、ならびにクローン病の治療に有用である。
【００４６】
本発明の化合物は、癲癇および部分的および全身性強直発作の治療への臨床用途を有する。これらはまた、脳卒中または神経外傷によって引起こされた虚血条件下の神経保護のため、および多発性硬化症の治療のためにも有用である。本発明の化合物は、頻脈性不整脈の治療に有用である。これに加えて本発明の化合物は、精神神経病的障害の治療に有用であり、この障害には、気分障害、例えばうつ病、またはより詳しくは抑うつ性障害、例えば単一の偶発性（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）または反復性の大うつ病性障害、および気分変調性障害、または双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、および気分循環性障害、不安障害、例えば広所恐怖症をともなうか、またはともなわないパニック障害、パニック障害歴をともなわない広所恐怖症、特異的恐怖症、例えば特異的動物恐怖症、社会的恐怖症、強迫−強制障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を包含するストレス障害、および全般性不安障害が含まれる。
【００４７】
うつ病または不安の治療のために、本発明の化合物は、ほかの抗うつ剤または抗不安剤、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレノ受容体拮抗薬、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作用薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分的作用薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、および医薬適合性のこれらの塩と組合わせて用いることができると理解されるであろう。
【００４８】
さらには、この発明の化合物は、上記の状態および障害を防ぐため、ならびにナトリウムチャネル活性に関連するほかの状態および障害を防ぐために、予防的有効投薬量レベルで投与することができると理解される。
【００４９】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または縣濁液が、局所使用のために用いることができる。洗口剤およびうがい薬は、この発明の目的のための局所使用の範囲内に含まれる。
【００５０】
１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルが、炎症性および神経障害性疼痛の治療において有用であるか、または１日につき患者ひとりあたり約０．５ｍｇから約７ｇである。例えば炎症性疼痛は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約７５ｍｇの化合物、または１日につき患者ひとりあたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの投与によって効果的に治療することができる。神経障害性疼痛は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇの化合物、または１日につき患者ひとりあたり約０．５ｍｇから約５．５ｇの投与によって効果的に治療することができる。
【００５１】
単一投薬形態を生成するためにキャリヤ材料と組合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に応じて様々であろう。例えばヒトへの経口投与のための配合物は、都合よくは、総組成物の約５から約９５パーセントの様々なものであってもよい、適切および都合のよい量のキャリヤ材料と混合されて、約０．５ｍｇから約５ｇの活性剤を含有してもよい。単位投薬形態は一般に、活性成分約１ｍｇから約１，０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１，０００ｍｇを含有するであろう。
【００５２】
しかしながら、特定の患者に対する特異的用量レベルは、多様な要因によるであろうことが理解される。このような患者関連の要因には、患者の年齢、体重、全体的な健康、性、食習慣が含まれる。ほかの要因には、投与時間および経路、排泄率、薬品の組合わせ、および治療を受けている特定の病気の重症度が含まれる。
【００５３】
実際、式Ｉによって表わされる化合物、または医薬適合性のこれらの塩は、活性成分として、従来の製薬混合技術にしたがって、製薬キャリヤとの均質混合において組合わせることができる。キャリヤは、例えば経口または腸管外（静脈内を含む）投与のために望まれる調製形態に応じて多様な形態を取ることができる。したがって本発明の医薬組成物は、経口投与に適した離散単位、例えば所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、またはタブレットとして提供することができる。さらにはこれらの組成物は、粉末、グラニュール、溶液、水性液体中の縣濁液、非水性液体、水中油エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして提供することができる。上記の通常の投薬形態に加えて、式Ｉによって表わされる化合物、または医薬適合性のこれらの塩はまた、制御された放出手段および／または送達器具によって投与されてもよい。これらの組成物は、製薬方法のどれによって調製されてもよい。一般にこのような方法は、活性成分を、１つまたはそれ以上の必要な成分を構成するキャリヤと組合わせる工程を含む。一般にこれらの組成物は、活性成分と、液体キャリヤまたは細かく分割された固体キャリヤ、または両方とを均一および均質に混合することによって調製される。ついでこの生成物は、所望の体裁に造形することができる。
【００５４】
したがってこの発明の医薬組成物は、医薬適合性のキャリヤおよび式Ｉの化合物または医薬適合性の塩を含んでいてもよい。式Ｉの化合物または医薬適合性のこれらの塩はまた、１つまたはそれ以上の治療的に活性な化合物と組合わせて医薬組成物中に含めることができる。
【００５５】
用いられる製薬キャリヤは、例えば固体、液体または気体であってもよい。固体キャリヤの例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリヤの例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体キャリヤの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００５６】
経口投薬形態用の組成物の調製において、あらゆる都合のよい製薬媒質を用いることができる。例えば、経口液体調製物、例えば縣濁液、エリキシル、および溶液を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが用いられてもよい。一方、経口固体調製物、例えば粉末、カプセル、およびタブレットを形成するために、キャリヤ、例えばデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、グラニュール化剤、潤滑剤、バインダー、および崩壊剤を用いることができる。これらの投与の容易さのために、タブレットおよびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、このために固体製薬キャリヤが用いられる。場合によりタブレットは、標準的水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。
【００５７】
この発明の組成物を含有するタブレットは、場合により１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形によって調製されてもよい。圧縮タブレットは、適切な機械において、活性成分を自由に流れる形態、例えば粉末またはグラニュールに圧縮することによって調製されてもよく、場合によりバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合されてもよい。成形タブレットは、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を成形することによって製造されてもよい。各タブレットは好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。したがってタブレット、カシェ剤またはカプセルは都合よくは、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの活性成分を含有し、一日、１回、２回または３回、１または２個のタブレット、カシェ剤またはカプセルが服用される。
【００５８】
腸管外投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または縣濁液として調製されてもよい。適切な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含めることができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中で、および油中のこれらの混合物中で調製することもできる。さらには、微生物の有害な成長を防ぐために、防腐剤を含めることもできる。
【００５９】
注射可能な用途に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらにはこれらの組成物は、このような注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のために滅菌粉末の形態にあってもよい。すべての場合、注射可能な最終形態は、無菌でなければならず、容易な注射器注入性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために効果的には流体でなければならない。これらの医薬組成物は、製造および保存条件下に安定でなければならず、したがって微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保護されるべきである。キャリヤは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒質であってもよい。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、局所使用に適した形態、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、および粉剤の形態にあってもよい。さらには、これらの組成物は、経皮器具での使用に適した形態にあってもよい。これらの配合物は、式Ｉによって表わされる化合物、または医薬適合性のこれらの塩を用いて、従来の加工処理方法によって調製されてもよい。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水と、約５重量％から約１０重量％の化合物とともに混合し、所望のコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を生成して調製される。
【００６１】
この発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であって、キャリヤが固体である、例えば混合物が単位用量座薬を形成する形態にあってもよい。適切なキャリヤには、カカオバター、および当分野において通常用いられているほかの材料が含まれる。これらの座薬は、まずこの組成物と軟化または溶解キャリヤとを混合し、ついで冷却し、モールドで造形することによって、都合よく形成することができる。
【００６２】
上記キャリヤ成分に加えて、上記の製薬配合物は、必要に応じて、１つまたはそれ以上の追加のキャリヤ成分、例えば希釈剤、緩衝剤、風味剤、バインダー、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、および防腐剤（酸化防止剤を含む）を含んでいてもよい。さらには、この配合物を意図された受容者の血液と等張性にするために、ほかのアジュバントを含めることができる。式Ｉによって記載された化合物、または医薬適合性のこれの塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮物形態で調製することもできる。
【００６３】
この発明の化合物および医薬組成物は、ナトリウムチャネルをブロックすることが発見されている。したがって本発明の１つの側面は、この発明の化合物の有効量を投与することによる、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛を包含する、ニューロンナトリウムチャネルの遮断を通した改良を受けやすい病気の哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒト、ならびにほかの動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、およびウシが含まれる。したがって、ヒト以外の哺乳動物の治療とは、上記状態に関連する非ヒト哺乳動物における臨床状態の治療のことを言う。
【００６４】
さらには上記のように、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の治療的活性化合物と組合わせて用いることができる。特に本発明の化合物は有利には、ｉ）アヘン剤作用薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作用薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体作用薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体（ＮＫ１）拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、およびｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）と組合わせて用いることができる。
【００６５】
本明細書において用いられている省略形は、次の表に示した意味を有する。下の表にない省略形は、具体的にほかの記載がなければ、通常用いられているようなこれらの意味を有する。
【００６６】
【表９】
【００６７】
アルキル基の省略形
【００６８】
【表１０】
【００６９】
次の試験管内および生体内アッセイを、本発明の化合物の生物活性の評価に用いた。
【００７０】
化合物の評価（試験管内アッセイ）：
ナトリウムチャネルの阻害剤の同定は、ナトリウムイオンが作用薬変更された（ａｇｏｎｉｓｔ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ）チャネルを通って浸透するときに、ナトリウムチャネルが細胞脱分極を引起こす能力に基づく。阻害剤が存在しないとき、ナトリウムイオンへの作用薬変更されたチャネルの暴露は、細胞脱分極を引起こすであろう。ナトリウムチャネル阻害剤は、作用薬変更されたナトリウムチャネルを通るナトリウムイオンの運動によって引起こされた細胞脱分極を防ぐであろう。膜電位の変化は、２つの成分、すなわちドナークマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）およびアクセプターオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を利用する、電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）染料ペアを用いて決定することができる。オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位にしたがって、膜を横断して分布している。ナトリウムチャネル作用薬が存在するが、ナトリウムが存在しないとき、細胞の内部は、外側に対してマイナスであり、オキサノールは、この膜の外側リーフレットのところに蓄積され、クマリンの励起は、ＦＲＥＴを発生させるであろう。ナトリウムの添加は、膜脱分極を引起こし、細胞の内側へのオキサノールの再分配につながり、この結果としてＦＲＥＴの減少を生じるであろう。したがって比変化（ドナー／アクセプター）は、膜脱分極後に増加する。ナトリウムチャネル阻害剤の存在下、細胞脱分極は発生しないであろうし、したがってオキサノールおよびＦＲＥＴの分配は、未変化のままであろう。
【００７１】
ＰＮ１ナトリウムチャネル（ＨＥＫ−ＰＮ１）で安定的にトランスフェクションされた細胞を、約１４０，０００細胞／ウエルの密度で、ポリリシン−コーティングされた９６ウエルプレート中で成長させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、０．０２％プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）中１００μＬの１０μＭＣＣ２−ＤＭＰＥでインキュベーションした。２５℃で４５分間のインキュベーション後、培地を除去し、細胞を緩衝液で２×洗浄した。細胞を、２０μＭバラトリジン、２０ｎＭブレベトキシン−３、およびテストサンプルを含有するＴＭＡ緩衝液中の１００μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）でインキュベーションした。暗室で２５℃で４５分間のインキュベーション後、プレートをＶＩＰＲ器具中に入れ、ＣＣ２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光発光を、１０秒間記録した。この時点で、１００μＬの塩緩衝液をウエルに添加し、ナトリウム依存性細胞脱分極の程度を決定し、両方の染料の蛍光発光を、さらに２０秒間記録した。ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は、塩緩衝液の添加前は１に等しい。阻害剤が存在しないとき、この比は、塩緩衝液の添加後、＞１．５である。ナトリウムチャネルが、公知標準またはテスト化合物のどちらかによって完全に阻害されてしまったとき、この比は１にとどまる。したがって、蛍光比の濃度依存性変化を監視することによって、ナトリウムチャネル阻害剤の活性を滴定することが可能である。
【００７２】
電気生理学的アッセイ（試験管内アッセイ）：
細胞調製：ＰＮ１ナトリウムチャネル亜型を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞系を、社内で（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）樹立した。これらの細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬＧ４１８、５０単位／ｍＬＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐおよび１ｍＬ熱不活性化ウシ胎仔血清を有するＭＥＭ成長培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））中で、３７℃、１０％ＣＯ２で培養した。電気生理学的記録のために、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３５ｍｍ皿上で培養した。
【００７３】
全細胞記録：ＰＮ１ナトリウムチャネル亜型を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ＥＰＣ−９増幅器およびパルスソフトウエア（ドイツ国ランプレヒトのヘカ・エレクトロニクス（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ））を用いて、全細胞電圧クランプ（Ｈａｍｉｌｌら、プフルーガース・アーカイブス（Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ）３９１：８５−１００（１９８１））によって調べた。実験は室温で実施した。電極を２から４ＭΩの抵抗へ火研磨した（ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉｓｈ）。電圧誤差（ｖｏｌｔａｇｅ ｅｒｒｏｒ）を、直列抵抗補償によって最小限にし、ＥＰＣ−９の内蔵回路を用いて、キャパシタンストランジェントをキャンセルした。データを、５０ｋＨｚで収集し、７から１０ｋＨｚで濾過した。浴溶液は、４０ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｍＭ ＮＭＤＧ Ｃｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、２．７ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮＭＤＧ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなっており、内部（ピペット）溶液は、１１０ｍＭ Ｃｓ−メタンスルホネート、５ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ ＢＡＰＴＡ（テトラＣｓ塩）、１０ｍＭ Ｃｓ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなっていた。
【００７４】
チャネルの休止状態および不活性化状態（それぞれＫｒおよびＫｉ）についての化合物の定常状態親和性を評価するために、次のプロトコルを用いた：
１）−９０ｍＶの保持電位から、−６０ｍＶから＋５０ｍＶの脱分極電圧への８ｍｓテストパルスを用いて、電流−電圧の関係（ＩＶ−曲線）を構成した。ＩＶ−曲線のピークの近くの電圧（典型的には−１０または０ｍＶ）を、実験の残り全体におけるテストパルス電圧として用いた。
【００７５】
２）定常状態不活性化（利用可能性）曲線は、−１２０ｍＶから−１０ｍＶの範囲の電位への１０ｓコンディショニングパルス後の８ｍｓテストパルスの間に活性化された電流を測定することによって構成した。
【００７６】
３）化合物は、チャネルの２０から５０％が不活性化される保持電位で適用し、ナトリウムチャネル遮断を、２ｓ間隔で８ｍｓテストパルスの間監視した。
【００７７】
４）これらの化合物が平衡した後、化合物の存在下における定常状態不活性化の電圧依存性を、上記プロトコル２）にしたがって決定した。チャネルの休止態をブロックする化合物は、すべての保持電位からテストパルスの間に励起された電流を減少させ、一方で、主に不活性化状態をブロックする化合物は、定常状態不活性化曲線の中点をシフトさせる。マイナスの保持電位における最大電流（Ｉｍａｘ）、および管理下および化合物の存在下における定常状態不活性化曲線（ΔＶ）の中点の差を用いて、次の方程式を利用してＫｒおよびＫｉを計算した：
【００７８】
【数１】
【００７９】
化合物が休止態に影響を与えなかった場合、Ｋｉは、次の方程式を用いて計算した：
【数２】
【００８０】
ラットホルマリン足テスト（生体内アッセイ）
化合物を、ホルマリン（５％）の５０□Ｌ注射によって誘引された行動応答を阻害する能力について評価した。オスのスプラグ−ドーリー系ラット（チャールズリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、２００から２５０ｇ）の左後足に金属帯を貼り、各ラットをプラスチックシリンダー（１５ｃｍ直径）内で６０分間この帯へ慣れさせた。ラットに、ホルマリン投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の前（局部）または後（全身）のどちらかに、ビヒクルまたはテスト化合物のどちらかを投与した。局部投与のために、化合物を、１：４：５のエタノールビヒクル、ＰＥＧ４００、および生理食塩水（ＥＰＥＧＳ）中に調製し、ホルマリンの５分前、左後足の背面中に皮下注射した。全身投与のために、化合物を、ＥＰＥＧＳビヒクルまたはツイーン８０（１０％）／滅菌水（９０％）ビヒクルのどちらかにおいて調製し、ｉ．ｖ．（ホルマリンの１５分後、側面尾静脈を介して）、またはｐ．ｏ．（ホルマリンの６０分前）注射した。尻込み（ｆｌｉｎｃｈ）の回数を、自動侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）分析器（カリフォルニア州サンディエゴのＵＣＳＤアネスセシオロジー・リサーチ（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて、６０分間連続的に計数した。統計的有意性は、早期（０から１０分）および後期（１１から６０分）段階において検出された総尻込み回数を、非対ｔ−検定を用いて比較することによって決定した。
【００８１】
ラットＣＦＡモデルを用いた生体内アッセイ：
片側の炎症を、左後足の足底表面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：結核菌、シグマ（Ｓｉｇｍａ）；油／生理食塩水（１：１）エマルジョン中に縣濁した；０．５ｍｇ／マイコバクテリウム／ｍＬ）の０．２ｍｌ注射を用いて誘発した。ＣＦＡのこの用量は、有意な後足の腫れを生じたが、これらの動物は、実験の経過中に正常なグルーミング行動、および体重増加を示した。機械的痛覚過敏を、ランダル・セリットテストを用いて、組織損傷の３日後に評価した。反復測定ＡＮＯＶＡ、ついでダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の事後（Ｐｏｓｔ Ｈｏｃ）テストを行なった。
【００８２】
ＳＮＬ：機械的異痛症（生体内アッセイ）：
触覚異痛症を、神経損傷前、およびこの２週間後、アップダウンパラダイムを用いて、校正フォンフレイ（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ）フィラメントを用いて評価した。動物を、ワイヤメッシュの床を有するプラスチックケージに入れ、各テストセッション前に１５分間順化させておいた。５０％応答閾値を決定するために、フォンフレイフィラメント（０．４から２８．８ｇの強度の範囲にわたる）を、８秒間、または引っ込め（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）応答が発生するまで、真ん中の足底表面に適用した。プラスの応答後、増分的に弱くなる刺激をテストした。刺激に対して応答がないならば、この場合には、増分的に強くなる刺激を与えた。当初の閾値交差後、この手順を、１テストセッションにつき動物１匹あたり４つの刺激提示に対して繰り返した。機械的感受性を、テスト化合物の経口投与の１時間および２時間後に評価した。
【００８３】
この発明に記載されている化合物は、上記試験管内アッセイにおいて、約＜０．１μＭから約＜５０μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示した。これらの化合物が、試験管内テストにおいて、＜５μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示すことが有利である。これらの化合物が、試験管内アッセイにおいて、＜１μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示すことがより有利である。これらの化合物が、試験管内アッセイにおいて、＜０．５μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示すことがさらにより有利である。これらの化合物が、試験管内アッセイにおいて、＜０．１μＭのナトリウムチャネルブロッキング活性を示すことがさらに一層有利である。
【００８４】
本発明の化合物は、下に示されている一般図式、ならびに実施例に示されている手順にしたがって調製することができる。次の図式および実施例はさらに本発明の範囲について記載するが、この範囲を制限するわけではない。
【００８５】
合成方法
本発明の化合物は、下に示されている図式、ならびに実施例に示されている手順にしたがって調製することができる。置換基は、ほかに規定されている場合以外、上記式におけるものと同じであるか、または当業者には明白である。
【００８６】
本発明の新規化合物は、当業者に公知の技術、例えば「上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、３月、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９２；「上級有機化学」、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、第ＡおよびＢ巻、第３版、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．ニューヨーク州ニューヨーク、１９９０；「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９１；「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８８；「ヘテロ環式化学のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＰｏｚｈａｒｓｋｉｉ、第２版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、ニューヨーク州ニューヨーク、２０００、およびこれらに引用されている参考文献に記載されている技術を用いて、容易に合成することができる。本発明の化合物のための出発原料は、商業的供給源から容易に入手可能な化学先駆物質から調製することができる。商業的供給源には、オルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（ウイスコンシン州ミルウオーキー）；シグマ・ケミカル社（ミズーリ州セントルイス）；ランカスター・シンセシス（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（ニューハンプシャー州ウインダム（Ｗｉｎｄｈａｍ））；ライアン・サイエンティフィック（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（サウスカロライナ州コロンビア）；メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（英国コーンウオール（Ｃｏｒｎｗａｌｌ））；マトリックス・サイエンティフィック（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（サウスカロライナ州コロンビア）；アーコス（Ａｒｃｏｓ）（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、およびトランスワールド・ケミカルズ（Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（メリーランド州ロックビル）が含まれる。
【００８７】
この発明の化合物の合成について本明細書に記載された手順は、保護基操作および精製の１つまたはそれ以上の工程、例えば再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー、および高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含んでいてもよい。これらの生成物は、化学技術において周知の多様な技術を用いることによって特徴決定することができる。これには、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線および紫外線分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析、およびＨＰＬＣ、およびマススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）が含まれる。保護基操作、精製、構造同定、および定量化の方法は、化学合成業者に周知である。
【００８８】
本発明の化合物は、次の図式に概略が示された、１つまたはそれ以上の方法を用いて調製することができる。
【００８９】
図式１：
【００９０】
【化１９】
【００９１】
中間体３は、スズキ反応条件下に、アリールケトン２と適切なフェニルボロン酸１とを反応させることによって調製することができる。スズキ反応において、アリールブロモ、ヨード、またはトリフレートを、トリフェニルホスフィンとともに例えば酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒、および例えばトルエンなどの溶媒および例えばｎ−プロパノールなどの共溶媒中の水性炭酸ナトリウムの存在下に、アリールボロン酸と反応させる（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５、２４５７、１９９５）。多様なアリールボロン酸は、市販されているか、または対応アリール臭化物またはヨウ化物から、これをオルガノリチウム誘導体へ転化することによって［Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、７０７−７１０（１９９８）］、またはグリニャール試薬によって、ついでトリアルキルボレートでの処理によって［Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：４５７０−４５７８（１９９５）およびＰｉｅｔｔｒｅ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４０、４２０８−４２２１（１９９７）］都合よく調製することができる。ケトン３は、ブロモ−ケトン４に転化することができる。これは、エチルチオオキサメートでの処理のときに、チアゾールエステル５を生じうる。アンモニアまたは適切なアミンでの最終処理は、対応アミド６またはこの類似体を生成することができる。
【００９２】
図式２：
【００９３】
【化２０】
【００９４】
エステル７は、対応酸８へ加水分解することができ、これをついで、ＤＭＦ中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と、ついで酢酸アンモニウム、または適切なアミンと反応させて、アミド９を生じうる。アミド９はまた、酸８から、活性化剤としてＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔの組合わせを用いて、ついで適切なアミンの添加によって調製することもできる。
【００９５】
図式３：
【００９６】
【化２１】
【００９７】
クロロ−チアゾール１１およびアミノチアゾール１２は、図式３に概略が示されているように調製することができる。アミノチアゾール１２もまた、スルホンアミド１３の調製に用いることができる。
【００９８】
図式４：
【００９９】
【化２２】
【０１００】
ビアリール化合物１８はまた、図式４に概略が示されているように、対応ブロモ化合物、例えば１５からアリールボロネート１６を形成することによって調製することができる。アリールボロネートは、これらのＰｄ触媒カップリング反応においてアリールボロン酸の代替物として用いることができる［Ｇｉｒｏｕｘ，Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３８、３８４１（１９９７）］。これらのボロネートは、Ｍｕｒａｔａ，Ｍらによって記載された方法を用いて、アリール臭化物、ヨウ化物、およびトリフルオロメタンスルホネートから容易に調製することができる［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：１６４−１６８（２０００）］。上記の化学はまた、現場でボロネートを形成し、ついでマイクロ波加熱下、これらを適切なアリールハロゲン化物１７とカップリングし、１８を生じることによって達成することもできる。
【０１０１】
図式５：
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】
７中のエステル基は、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４で還元して、対応アルコール１９（５）を生じることができ、これは、当業者に公知の標準的化学変換を用いて、１９の多様な誘導体に変換することができる。
【０１０４】
図式６：
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】
この発明のオキサゾール化合物は、図式６に概要が示されているように調製することができる。ケトン３から得られたα−ヒドロキシケトン２０は、蟻酸中でホルムアミドと反応させて、オキサゾール２０を生じうる。同様にオキサゾール２２および２３は、α−ブロモケトン４から調製することができる。ブロモケトン４はまた、アセテート誘導体２４を介して、オキサゾール２５および２６に転化することができる。
【０１０７】
図式７：
【０１０８】
【化２５】
【０１０９】
これらの異性体オキサゾール化合物を、図式７に概略が示されているように合成することができる。
【０１１０】
図式８：
【０１１１】
【化２６】
【０１１２】
チアゾール４−カルボキサミド３４の典型的な合成は、図式８に概略が示されている。適切なチオアミド３１とブロモ−エチルピルベートとの反応は、対応チアゾール−４−カルボン酸エステル３２を生じることができ、これはさらに、記載されているように入念に仕上げられ、３４を生成しうる。さらにはエステル３３は、当業者に公知の官能基変換のための様々な方法を用いて、多様な誘導体に転化することができる。
【０１１３】
図式９：
【０１１４】
【化２７】
【０１１５】
イミダゾール３６から３８の合成は、図式９に概略が示される。
【０１１６】
図式１０：
【０１１７】
【化２８】
【０１１８】
イミダゾール３９および４０は、図式１０に記載されているように、α−ブロモケトン４から調製することができる。
【０１１９】
適切な溶媒は、これらの反応体の１つまたはすべてが、少なくとも一部溶解性になり、反応体または生成物のどちらかと不利な相互作用をしないものである。適切な溶媒は、芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ダイグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジチル（ｄｉｔｈｙｌ）ケトン、第三ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、および水である。２つまたはそれ以上の溶媒の混合物も用いることができる。適切な塩基は一般に、アルキル金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、アルカリ金属水素化物、およびアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化カルシウム、アルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド、アルカリ金属炭酸塩、およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素セシウム、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドおよびマグネシウムエトキシド、アルカリ金属アルキル、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、第二ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、および同様に二環式アミン、例えばＤＢＵ、およびＤＡＢＣＯである。
【０１２０】
既に記載されているように、経口投薬形態のための組成物を調製するとき、通常の製薬媒質のどれでも用いることができる。例えば経口液体調製物、例えば縣濁液、エリキシル、および溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが用いられてもよい。または経口固体調製物、例えば粉末、カプセル、およびタブレットの場合、キャリヤ、例えばデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、グラニュール化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などが含まれてもよい。これらの投与の容易さのために、タブレットおよびカプセルは、固体製薬キャリヤが明らかに用いられている、最も有利な経口投薬単位である。所望であれば、タブレットは、標準的水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。上記の通常の投薬形態に加えて、制御された放出手段および／または送達器具も、本発明の化合物および組成物の投与に用いることができる。
【０１２１】
上記図式に記載された化合物中に存在する官能基は、適切な場合に、この発明に記載されている所望の化合物を提供するために、当業者に利用可能な標準的官能基転換技術を用いてさらに操作することもできると理解される。
【０１２２】
具体的にほかの記載がなければ、これらの実験手順を、次の条件下に実施した。すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８から２５℃の範囲内の温度で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下（６００から４，０００パスカル：４．５から３０ｍｍ．Ｈｇ）、６０℃までの浴温度で、回転蒸発器を用いて実施した。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は、例証のためにのみ示す。融点は未修正であり、「ｄ」は分解を示す。示されている融点は、記載されているように調製された材料について得られたものである。多形性は結果として、いくつかの調製物において異なる融点を有する材料の単離を生じうる。すべての最終生成物の構造および純度は、次の技術の少なくとも１つによって確保された。すなわち、ＴＬＣ、マススペクトロメトリー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、または微量分析データである。収率が示されているとき、これらは例証のためのみである。ＮＭＲデータが示されているとき、これは、主要診断プロトン（ｍａｊｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎ）についてのデルタ（δ）値の形態にあり、これは、指示されている溶媒を用いて、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）で示されている。シグナル形状について用いられている従来の省略形は、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項；ｂｒ．幅広い；などである。さらに「Ａｒ」は、芳香族シグナルを意味する。化学記号は、これらの通常の意味を有する。次の省略形が用いられる：ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１２３】
（実施例１）
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】
エチル４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート
工程１：
【０１２６】
【化３０】
の調製
１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン
ｎ−プロパノール（３５ｍＬ）中の２−ブロモ（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．８２ｇ、２０ミリモル）の溶液に、Ｎ２下、３−アセチルベンゼンボロン酸（３．６１ｇ、２２ミリモル）を添加した。室温での１５分の攪拌後、Ｐｈ３Ｐ（０．４６ｇ、１．７ミリモル）を添加し、ついで２Ｍ炭酸ナトリウム（１１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。よく攪拌された溶液に、酢酸パラジウム（５０ｍｇ）を素早く添加し、混合物を４時間還流した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに区分した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、油として純粋ケトンを生じた。収率：４．４５ｇ（７９％）。
【０１２７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋１）＋。
【０１２９】
工程２：
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】
２−ブロモ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン
メタノール（７．８ｍｌ）中の１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン（１．０ｇ、３．５ミリモル）の溶液に、臭化水素酸３滴を添加し、ついで１ｍｌのメタノール中の臭素（２３２ｍｌ、４．５２ミリモル）の溶液の滴下を行なった。この添加後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで溶液を、酢酸エチルと水とに区分し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−ブロモ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン（９５８ｍｇ、７５％収率）を生じ、これをそのままで次の工程において用いた。
【０１３２】
工程３：エチル４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート
エタノール（３．８ｍｌ）中の臭化物（上記工程２からのもの）（０．４１５ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、エチルチオキサメート（０．１６９ｇ、１．２７ミリモル）を添加し、混合物を１６時間還流した。ついで反応物を冷却し、酢酸エチルと水とに区分した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、ついで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題生成物（０．３９５ｇ、８６％）をシロップとして生じた。
【０１３３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）。
【０１３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
（実施例２）
【０１３６】
【化３２】
【０１３７】
４−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
アンモニアを、０℃でメタノール（１ｍｌ）中のエチル４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（実施例１からのもの）（０．１２５ｇ、０．３ミリモル）の溶液中で泡立て、溶液を密封管に入れ、室温で１６時間攪拌した。ついで反応物を真空濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物（０．０４８ｇ、４１％）を固体として生じた。
【０１３８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
この発明の次の実施例（表１に要約）を、実施例１および２に記載された方法にしたがって調製した。
【０１４１】
【表１１】
【０１４２】
この発明のさらなる実施例を表２に示す。
【０１４３】
【表１２】
【０１４４】
（実施例４２）
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
エチル２−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−ブロモベンズアミド（０．８１ｇ、４ミリモル）の溶液に、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（１．７９ｇ、４．４ｍｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−ブロモチオベンズアミド（０．６２５ｇ、７１％）を黄色の固体として生じた。
【０１４７】
ジオキサン（４ｍｌ）中のチオアミド（０．５０ｇ、２．３１ミリモル）の溶液に、エチルブロモピルベート（０．５８７ｇ、３．０１ミリモル）を添加した。この混合物を１６時間還流し、ついで室温に冷却し、酢酸エチルと水とに区分した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いた、カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製は、エチル２−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（０．４５ｇ、６２％）をシロップとして生じた。
【０１４８】
トルエン（１．５ｍｌ）中の上記エステル（０．１４９ｇ、０．４ミリモル）の溶液に、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．１３５ｇ、０．７１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１ｇ）および２Ｍ炭酸カリウム（０．４８ｍｌ、０．９５ミリモル）を添加した。反応物を、密封管中で８５℃で１６時間加熱し、ついで室温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で区分した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いた、カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製は、エチル２−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（０．１４ｇ、８９％）をシロップとして生じた。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，１Ｈ）。
【０１５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．０（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
（実施例４３）
【０１５２】
【化３４】
【０１５３】
２−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物は、実施例２に記載されているように、エチル２−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（０．０６８ｇ、０．２ミリモル）と、メタノール（１ｍｌ）中のアンモニアとを反応させることによって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、純粋生成物（０．０４８ｇ、６８％）を固体として生じた。
【０１５４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
この発明の次の実施例を、実施例４２および４３に記載された手順にしたがって調製し、下の表３に要約する。
【０１５７】
【表１３】
【０１５８】
（実施例５７）
【０１５９】
【化３５】
【０１６０】
５−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール
メタノール（１ｍｌ）中の臭素（０．２３２ｍｌ、４．５２ミリモル）の溶液を、臭化水素酸３滴を含有するメタノール（７．８ｍｌ）中の１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン（１．０ｇ、３．５ミリモル）（実施例１の工程１からのもの）の溶液に添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。ついで反応物を酢酸エチルと水とに区分し、有機相を、水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−ブロモ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン（０．９５８ｇ、７５％収率）を生じた。
【０１６１】
ホルムアミド中の溶液１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン（１５５ｍｇ、０．５ミリモル）を、スミス・クリエーター（Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ）（商標）マイクロ波反応器（パーソナル・ケミストリー社（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．）から市販されている）を用いて、２３０℃で７００秒間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルと水とに区分した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物（０．０８８ｇ）を５３％収率で生じた。
【０１６２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）。
【０１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６４】
（実施例５８）
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】
メチル５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
工程１：
【０１６７】
【化３７】
【０１６８】
１−（２’−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン
表題化合物は、２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１に記載されている手順にしたがって調製した（７８％収率）。
【０１６９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７１】
工程２：メチル５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２．４ｍｌ）中の、工程１からのケトン（０．４７３ｇ、１．８ミリモル）の溶液に、６０℃で４８％ＨＢｒ（０．１４ｍｌ）を添加し、この温度で１６時間攪拌した。冷却後、反応物を酢酸エチルと水とに区分した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２，２−ジヒドロキシ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン（０．５３０ｇ）を生じた。これは、そのままで次の工程に用いた。
【０１７２】
０℃におけるアセトニトリル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（０．４１１ｇ、５．３ミリモル）の溶液に、メチルグリオキセート（０．６４４ｇ、５．３ミリモル）を添加し、ついで０℃で２０分間にわたってアセトニトリル（２．８ｍｌ）中の２，２−ジヒドロキシ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エタノン（０．５３ｇ、１．７８ミリモル）を添加した。混合物を０から５℃で３０分間、室温で１時間攪拌し、ついで酢酸エチルと水とに区分した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、（メタノール中の２．５：２．５：０．１へキサン／酢酸エチル／２Ｎアンモニア）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物（０．５３ｇ、８７％）をシロップとして生じた。
【０１７３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）。７．３６（ｄ，１Ｈ），５．３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
（実施例５９）
【０１７６】
【化３８】
【０１７７】
５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
実施例５８からのメチル５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（０．２１３ｇ、０．６ミリモル）を、密封管においてメタノール（１ｍｌ）中のアンモニアの飽和溶液と混合し、室温で３日間攪拌した。得られた粗生成物を、過剰な試薬および溶媒の真空除去後、カラムクロマトグラフィー（メタノール中の２．５：２．５：０．１へキサン／酢酸エチル／アンモニア）によって精製すると、表題生成物（０．１２ｇ、５９％）を固体として生じた。これを塩酸塩に転化した。
【０１７８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．８４−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３２．０（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
次の実施例（表４）を、実施例６０および６１に記載された方法にしたがって調製した。
【０１８１】
【表１４】
【０１８２】
（実施例７３）
【０１８３】
【化３９】
【０１８４】
２−メチル−４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール
工程１：２−オキソ−２−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］酢酸エチル
【０１８５】
【化４０】
【０１８６】
メタノール（１０ｍＬ）中の、実施例１の工程１からのメチルケトン（０．７３０ｇ、２．６ミリモル）および臭化水素（０．１ｍｌ）の溶液に、臭素（０．１７ｍｌ、３．４ミリモル）を滴下した。結果として生じた暗赤色の溶液を、室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。純粋α−ブロモケトンを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後、白色固体（０．９３ｇ、９９％）として単離した。
【０１８７】
メタノールと水との混合物（５：１、３ｍＬ）中の酢酸（１８ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム粉末（０．０４３ｇ、０．３１ミリモル）を添加した。約１０分後、α−ブロモケトン（上記からのもの）（０．１ｇ、０．２８ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流した。室温への冷却後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。純粋な表題生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に白色固体（０．０５０ｇ、５３％）として単離した。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３９．０（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
工程２：２−メチル−４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール
キシレン（３ｍＬ）中の酢酸塩（工程１からのもの）（０．０５ｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、アセトアミド（３５ｍｇ、０．５９ミリモル）およびホウ素三フッ化物エテレート（０．０１８ｍＬ、０．１５モル）を添加した。結果として生じた無色溶液を、１８時間還流した。室温への冷却、および溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに区分した。水相を酢酸エチルで抽出し、組合わされた有機層を、ブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。純粋な表題生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に白色固体（１５ｍｇ、３２％）として単離した。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３２０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
（実施例７４）
【０１９４】
【化４１】
【０１９５】
４−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド
ピリジン（３ｍＬ）中のメチルオキサゾール（実施例７３からのもの）（０．１６ｇ、０．５ミリモル）の溶液に、二酸化セレン（０．５６ｇ、５ミリモル）を添加し、結果として生じた無色溶液を、１８時間還流させた。２から３時間の還流後、反応物は、黒い沈殿物をともなって黄色に変わった。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌ水溶液とに区分した。水相を酢酸エチルで抽出した。組合わされた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた粗カルボン酸を、直ちにドライＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１．１’−カルボニルジイミダゾール（０．０６５ｇ、０．４ミリモル）を添加した。室温で１時間の攪拌後、酢酸アンモニウム（０．３１ｇ、４ミリモル）を添加し、混合物を２日間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。純粋な表題化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後、黄色の固体（０．０８３ｇ、４７％）として単離した。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
次の実施例（表５）を、実施例７３および７４に記載された方法にしたがって調製した。
【０１９９】
【表１５】
【０２００】
（実施例９０）
【０２０１】
【化４２】
【０２０２】
５−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール
工程１：５−（３−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール
【０２０３】
【化４３】
【０２０４】
ドライメタノール中の３−ブロモベンズアルデヒド（０．２ｇ、１．１ミリモル）およびＴｏｓＭｉｃ（０．２０５ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム粉末（０．１４５ｇ、１．１ミリモル）を添加した。結果として生じた混合物を、２時間還流させた。室温への冷却後、溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルと水とに区分した。水相を酢酸エチルで抽出し、組合わされた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題の生成物を黄色の固体として生じた（０．２２５ｇ、９３％）。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（５，ｐｐｍ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２２３．９（Ｍ＋１）＋。
【０２０７】
工程２：５−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１，３−オキサゾール
ｎ−プロパノール（２０ｍＬ）中の、工程１からの生成物（０．２２５ｇ、１ミリモル）および２−トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｏｘｙ）フェニルボロン酸（０．２６７ｇ、１．４ミリモル）の溶液に、酢酸パラジウム（２２．５ｍｇ、０．１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ミリモル）を添加した。混合物を、９０℃で１６時間攪拌し、ついで室温に冷却し、セリートパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３回）。濾過物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。表題生成物が、カラムクロマトグラフィー後に白色固体（０．２ｇ、６９％）として得られた。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，７Ｈ）。
【０２０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３０６．０（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
当業者には明らかになるようなほかの変形例または修正例は、この発明の範囲内および教示内にある。この発明は、特許請求の範囲に示されている以外は限定されないものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
ＨＥＴは、次のヘテロ環の１つであり：
【化２】
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］、（これらのどれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−ＯＨ；
（ｆ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）Ｏ２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｈ）−ＳＨまたは−ＳＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｉ）ＮＯ２；
（ｊ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；
（ｋ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｌ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｍ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミドゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはフェニル（これらのどれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、およびｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｎ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａまたは−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｏ）
【化３】
（ｐ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イル（これらのどれも、場合により、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；または
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、およびＣＯＮＨ２の１つまたはそれ以上で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペラジニルの１つまたはそれ以上によって置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上によって置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール；
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａまたはＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはフェニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；または
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはアリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨまたはアリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されているか）；
またはＲ６およびＲ７が、隣接する炭素原子上に存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合しているベンゼン環とともに、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択された二環式芳香環を形成してもよく、これらのどの芳香環も、場合により、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキルおよびｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、これらの炭素の１つまたはそれ以上は、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から４個の独立した置換基で置換されている）
である）
によって表わされる化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項２】
ＨＥＴが、
【化４】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項３】
ＨＥＴが、
【化５】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項４】
ＨＥＴが、
【化６】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項５】
ＨＥＴが、
【化７】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項６】
ＨＥＴが、
【化８】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項７】
ＨＥＴが、
【化９】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している、
請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項９】
【表１】
によって表わされる化合物。
【請求項１０】
【表２】
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【表３】
によって表わされる化合物。
【請求項１２】
【表４】
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【表５】
によって表わされる化合物。
【請求項１４】
【表６】
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【表７】
によって表わされる化合物。
【請求項１６】
【表８】
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、および医薬適合性のキャリヤを含んでいる、医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、ｉ）アヘン剤作用薬、ｉｉ）アヘン剤拮抗薬、ｉｉｉ）カルシウムチャネル拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作用薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作用薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み（ｒｅｕｐｔａｋｅ）阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエート、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン、およびｘｉｘ）抗ウイルス剤からなる群から選択された第二治療薬も含んでいる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物またこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療または予防を必要としている患者へ投与する工程を含む、疼痛の治療または予防方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、慢性、内臓、炎症性、および神経障害性疼痛症候群の治療方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、外傷性神経損傷、神経圧迫またはエントラップメント、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌および化学療法の結果生じるか、またはこれらにともなう疼痛の治療方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、慢性腰痛の治療方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、幻肢痛の治療方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、ＨＩＶから誘発された、およびＨＩＶ治療から誘発された神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛、および関連神経痛の治療方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、投与を必要としている患者へ投与する工程を含む、局部麻酔の投与方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、過敏性腸症候群およびクローン病の治療方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性のこの塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、癲癇、および部分的および全身性強直発作の治療方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、神経保護を必要としている患者へ投与する工程を含む、脳卒中または神経外傷によって引き起こされた虚血条件下における神経保護方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、多発性硬化症の治療方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、双極性障害の治療方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物または医薬適合性のこの塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、頻脈性不整脈の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
ＨＥＴは、次のヘテロ環の１つであり：
【化２】
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］、（これらのどれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−ＯＨ；
（ｆ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）Ｏ２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｈ）−ＳＨまたは−ＳＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｉ）ＮＯ２；
（ｊ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；
（ｋ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｌ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｍ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミドゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはフェニル（これらのどれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、およびｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｎ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａまたは−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｏ）
【化３】
（ｐ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イル（これらのどれも、場合により、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；または
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、およびＣＯＮＨ２の１つまたはそれ以上で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペラジニルの１つまたはそれ以上によって置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上によって置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール；
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａまたはＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはフェニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；または
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはアリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（これらのどれも、場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１つまたはそれ以上で置換されている）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されている）；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨまたはアリール（ここで、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらのどのアリールも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置換されていてもよい）から選択された１から３個の置換基で置換されているか）；
またはＲ６およびＲ７が、隣接する炭素原子上に存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合しているベンゼン環とともに、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択された二環式芳香環を形成してもよく、これらのどの芳香環も、場合により、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキルおよびｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、これらの炭素の１つまたはそれ以上は、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよい）から選択された１から４個の独立した置換基で置換されている）
である）
によって表わされる化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項２】
ＨＥＴが、
【化４】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項３】
ＨＥＴが、
【化５】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項４】
ＨＥＴが、
【化６】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項５】
ＨＥＴが、
【化７】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項６】
ＨＥＴが、
【化８】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項７】
ＨＥＴが、
【化９】
である、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している、
請求項１に記載の化合物、またはこの医薬適合性の塩。
【請求項９】
【表１】
によって表わされる化合物。
【請求項１０】
【表２】
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【表３】
によって表わされる化合物。
【請求項１２】
【表４】
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【表５】
によって表わされる化合物。
【請求項１４】
【表６】
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【表７】
によって表わされる化合物。
【請求項１６】
【表８】
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、および医薬適合性のキャリヤを含んでいる、医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、ｉ）アヘン剤作用薬、ｉｉ）アヘン剤拮抗薬、ｉｉｉ）カルシウムチャネル拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作用薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作用薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み（ｒｅｕｐｔａｋｅ）阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエート、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン、およびｘｉｘ）抗ウイルス剤からなる群から選択された第二治療薬も含んでいる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物またこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療または予防を必要としている患者へ投与する工程を含む、疼痛の治療または予防方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、慢性、内臓、炎症性、および神経障害性疼痛症候群の治療方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、外傷性神経損傷、神経圧迫またはエントラップメント、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌および化学療法の結果生じるか、またはこれらにともなう疼痛の治療方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、慢性腰痛の治療方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、幻肢痛の治療方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、ＨＩＶから誘発された、およびＨＩＶ治療から誘発された神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛、および関連神経痛の治療方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、投与を必要としている患者へ投与する工程を含む、局部麻酔の投与方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、過敏性腸症候群およびクローン病の治療方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性のこの塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、癲癇、および部分的および全身性強直発作の治療方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、神経保護を必要としている患者へ投与する工程を含む、脳卒中または神経外傷によって引き起こされた虚血条件下における神経保護方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、多発性硬化症の治療方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、双極性障害の治療方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物または医薬適合性のこの塩の治療的有効量、または予防的有効量を、治療を必要としている患者へ投与する工程を含む、頻脈性不整脈の治療方法。
【公表番号】特表２００６−５２３７０１（Ｐ２００６−５２３７０１Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９９４７（Ｐ２００６−５０９９４７）
【出願日】平成１６年４月１４日（２００４．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４３９５
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１４日（２００４．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４３９５
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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