ヒドラジドタイプの化合物及び心臓血管系疾患の治療のための製薬組成物中における該化合物の使用
本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、１乃至６個の炭素原子を有する分枝状若しくは直鎖状アルキル、又は１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキル基から選択され、Ａは一つ又は複数の環を備えた芳香族基であり、かつ選択的に一つ以上のヘテロ原子を含んでおり、かつＢは選択的に置換されたフェニル基もしくは選択的に置換されたピリジンである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヒドラジドタイプの化合物及び、特に心臓血管系疾患の治療又は予防のための製薬組成物中における活性成分としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非常に活発な薬理学的研究や外科の分野における大きな進歩にもかかわらず、心臓血管系疾患、冠状動脈の損傷及び脳虚血は、先進諸国における死因及び疾病の主たるものである。高コレステロール血症、脂肪塊の増加により定義される肥満、高トリグリセリド血症及び複雑なリポタンパク質プロファイルにより特徴付けられるアテローム性異常脂質血症に関連した２型糖尿病及びメタボリック症候群はこれらの心臓血管系疾患の危険因子を構成するものとして認識されている。
【０００３】
これらの病変は一般的にはリポタンパク質代謝の異常による。例えば、２型糖尿病及びメタボリック症候群のアテローム性異常脂質血症は、高レベルのトリグリセリド（１５０ｍｇ／ｄｌ以上）、低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（４０ｍｇ／ｄｌ未満のＨＤＬｃ）及び変動するレベルの低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬｃ）（１００ｍｇ／ｄｌ未満又は以上）により特徴付けられる。多くの場合肥満と関係の深い高トリグリセリド血症は、リポタンパク質の構造に入りこむトリグリセリドの異常な増加により特徴付けられる（２００ｍｇ／ｄｌを超える）。
【０００４】
これら全ての症候群の最も深刻な合併症はアテローム血栓症である。アテローム血栓症はこれらの代謝系疾患に関連した複雑な疾患であり、複数の連続した段階を含むその病状は静かに、かつ徐々に進行し、低年齢の時期より始まることもある。
【０００５】
脂質に富んだ動脈プラークの形成は、通常数十年にわたって進行しているゆっくりとした過程である。リポタンパク質、泡沫マクロファージ及びカルシウムが動脈壁上へ徐々に蓄積される。プラークは、欧米先進国の動物性脂質に富んだ食事をしている人の大部分が影響を受けているが、プラークの進行及び延長速度には個人の間に大きな程度の差が存在し、それは一部には遺伝的な特性に起因している。
【０００６】
プラークに多くの泡沫マクロファージが存在することにより攻撃を受けやすくなり、破裂の症状を引き起こす。アテローム動脈硬化性プラークの破裂及び血小板血栓の形成は、それらの急性の過程においては、例えば心筋梗塞、脳梗塞及び突然死のような疾病の複数の合併症の原因となる。従って、疾病の重篤度は、プラークの大きさ、その安定性、及びこのプラークの破裂により血栓が形成される様式に主として依存する。この現象はむしろあまり理解されておらず、多くの場合免疫応答に加えて慢性的な炎症状態を含む。現在のところ、これらの疾病の治療に対しては異なる治療方法の選択肢が可能である。
【０００７】
スタチン又はエゼチマイブのような脂質低下薬は認められ得る効能を有している。スタチンは、コレステロールの合成に直接関与する３−ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ還元酵素の阻害剤である。スタチンはコレステロールのレベルを効果的に低減し、トリグリセリドのレベルを更に制限された程度まで低減する。エゼチマイブはコレステロールの小腸吸収を阻害する。従って、これらの分子は高ＬＤＬｃレベルである多くの患者の一次的及び二次的な予防薬として推奨される。しかしながら、心臓血管系の危険性に対する脂質低下薬の医療的な効果はわずか３０乃至３５％であるという臨床試験の結果が示されている。それらの使用は時として、治療の中断が必要となるような望ましくない有害な事態を伴うことがある。多くの場合、筋肉に関するもの、肝毒性及び不耐性といった現象が観察される。
【０００８】
フィブレート又はフィブリン酸誘導体もまた、アテローム性異常脂質血症の治療に推奨されている。異常脂質血症は、低いコレステロールレベル、高いトリグリセリドレベル及び低いＨＤＬｃレベルという複雑な脂質プロファイルを伴う個々の患者に影響を与える。フィブレートの使用により心臓血管系の損傷の危険性が約４０％低減される。残念ながら、これらの使用は、不耐性、肝毒性及び筋肉に関連する望ましくない影響が多くの患者に伴うものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
動脈プラークの破裂に起因する血栓症は、一般的にはアセチルサリチル酸、チエノピリジン、又はシアノピリジンのような抗血栓薬にて治療される。
従って、心臓血管系疾患の治療、特に、動脈プラークの成長及び脆弱性を治療することが可能な新たな化合物が必要とされている。
【００１０】
本発明は、医薬組成物中の活性剤であって、特に心臓血管系疾患の治療又は予防のために使用される新規なヒドラジドタイプの化合物を主たる目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の化合物は以下の一般式（Ｉ）に対応する：
【００１２】
【化１】
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、又は１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルから選択され；
Ａは、場合によっては一つ又は複数のヘテロ原子からなる一つ又は複数の環である芳香族基であり；
Ｂは、場合によっては、置換されたフェノール基又は置換されたピリジン基である。
【００１３】
二重結合Ｎ＝Ｃ並びにＢ及びＲ２基におけるヒドラジド機能により、本発明の式（Ｉ）の化合物は、（Ｅ）型又は（Ｚ）型として周知の幾何学的な構造となり、両者、即ち（Ｅ）型及び（Ｚ）型が平衡状態であるか、或いは優先的に単一の（Ｅ）型にて存在している：
ここで、トランス体として周知であるように、ＡＣＯＮＲ１基及びＢ基がイミン基Ｎ＝Ｃのいずれかの側にある（Ｅ）型か、又は
シス体として周知であるように、ＡＣＯＮＲ１基及びＢ基がイミン基Ｎ＝Ｃの同一の側にある（Ｚ）型である。
【００１４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｂが以下の式（ＩＩ）で表されるものである：
【００１５】
【化２】
ここで、Ｙ１はフェニル核を形成するための炭素原子であるか、又はピリジン核を形成するための窒素原子であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一であるか又は異なっているとともに、水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ、−ＯＲ８又は−ＯＣＯＲ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素である直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルを示す）である基と、アミノ基−ＮＨ２又は−Ｎ（ｒ、ｒ’）（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）とから選択される。
【００１６】
好ましい化合物は、Ｒ３が式−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも二つが水素原子である式（Ｉ）の化合物である。これらのうち、Ｙ１が炭素原子である式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００１７】
その他の好ましい化合物は、Ｂが式（ＩＩ）である化合物（Ｉ）（ここで、Ｙ１は炭素原子である）であり、以下の式（Ｉ’）に対応する。
【００１８】
【化３】
本発明を具現化した第一の形態は、Ａが以下の式（ＩＩＩ）からなる基である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
【化４】
ここで、Ｘ１は：
酸素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、このヘテロ環のα又はβ炭素上の−（Ｘ４）ｎ−アシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−フラニル又は３−フラニル核である；
硫黄原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、α又はβ炭素上の−（Ｘ４）ｎ−アシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−チオフェン又は３−チオフェン核であり、かつこの硫黄原子は、スルホキサイドを形成するために一つの酸素原子を保持することが可能であるか、若しくはスルホンを形成するために二つの酸素原子を保持することが可能である；
窒素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、このヘテロ環のα又はβ炭素上のアシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−ピロール又は３−ピロール核であり、かつこの窒素原子は、水素原子、１乃至６個の炭素原子の低級アルキルラジカル、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを備えたフルオロアルキルラジカル、アシルラジカル−ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状アルキル鎖又はアリール若しくはアラルキルラジカルである）：
酸素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、Ｎ−オキシドである、
から選択され、
Ｘ２及びＸ３は、同一であるか又は異なっており、かつ以下の：
水素原子、１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル鎖、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを備えたフルオロアルキルラジカル；
ハロゲンの原子であって、優先的にフッ化物、塩化物又は臭化物であるハロゲンの原子；
ニトロ−ＮＯ２基、アミノ−ＮＨ２基、又は−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか異なっており、かつ直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル、アリールラジカル或いは変更可能な大きさのヘテロ環である）；
から選択され、
或いは更に、Ｘ２及びＸ３は、Ｘ１が酸素原子である場合に芳香性ベンゾフランヘテロ環を形成するために仮にこの環が窒素原子を含む場合には芳香性ベンゼン環又はアザベンゼン系の環に含まれ、Ｘ１が上述のようにフリーの又は置換された窒素原子である場合にはベンゾピロール核に含まれ、Ｘ１が上述のようにフリーの又は置換された硫黄原子である場合にはベンゾチオフェン核に含まれ、或いは更に仮に環内に窒素原子が存在する場合にはピリジノタイプの核に含まれ；
ｎは０又は１であり；
Ｘ４は存在する場合には、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−基である。
【００２０】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（ＩＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）に対応し：
【００２１】
【化５】
ここで、Ｙ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は上記したものと同様の意味を有し、かつＲ３乃至Ｒ７は同一であるか異なっており、かつ水素原子と、ハロゲンの原子であって、より詳細には、フッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、式−ＯＨ、−ＯＲ８又は−ＯＣＯＲ９の基（Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキルラジカル）と、アミノ基−ＮＨ２又は−Ｎ（ｒ、ｒ’）（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択され、
ｎは０又は１であり；
Ｘ４は存在する場合には、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−基を示す。
【００２２】
好ましい化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、Ｒ３は式−ＯＲ８基であり、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、特に好ましいのは式（ＩＶ）の化合物であり、Ｙ１は炭素原子である。
【００２３】
式（ＩＶ）の化合物のうちで、本発明はより詳細には以下の化合物を参照する：
・Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジド（ＣＧＰ０２−０１と称される）；
・（２Ｚ）−３−（２−フリル）−Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］アクリロヒドラジド（ＣＧＰ０２−０２と称される）；
・Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−５−メチルチオフェン−２−カルボヒドラジド（ＣＧＰ０２−０３と称される）；
・２−フランカルボン酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−０７と称される）；
・（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−０８と称される）；
・ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１８と称される）。
【００２４】
これらの中で、特に好ましいのは、Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジド（ＣＧＰ０２−０１と称される）である。
【００２５】
本発明を具現化した第二の形態は、式（Ｉ）の化合物であり、該式（Ｉ）においてＡは以下の式（Ｖ）からなる基を有する：
【００２６】
【化６】
ここで、ｎは０又は１であり；
Ｘ４は、存在する場合は、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ同一であるか又は異なっており、−Ｘ４−を備えた結合に対して又はｎが０の場合は−ＣＯ−を備えた結合に対して、オルト、メタ若しくはパラ位にあり、かつ１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル若しくはアラルキル基と、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個にフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルと、−ＯＨと、−ＯＲ１３と、から選択され、ここで、Ｒ１３ラジカルは１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基、又は特にこの場合に更に特定されてフッ素であるハロゲンであり、Ｒ１１及びＲ１２がフッ素原子の場合、それらはＸ４又は残りの−ＣＯ−を備えた結合のいずれかの側にてオルト位であり；
Ｒ１２は水素原子であり、かつＲ１１が−ＳＯ２ＮＨ２のスルホナミド基であり、−Ｘ４−を備えた結合又は残りの−ＣＯ−を備えた結合に対してパラ位であり；
又は更に、Ｒ１１が水素原子であり、かつＲ１２が、−Ｘ４−を備えた結合又は残りの−ＣＯ−を備えた結合に対してオルト位にある−Ｏフェニル基である。
【００２７】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（Ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）に対応する：
【００２８】
【化７】
ここで、Ｙ１、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２は、上記したものと同一のものであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なっており、かつ水素原子と、ハロゲン原子と、水素の原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物、臭化物であるハロゲンの原子と、式−ＯＨ、−ＯＲ８又は−ＯＣＯＲ９の基（Ｒ８及びＲ９は１乃至６の炭素の直鎖状若しくは分枝状低級アルキルラジカル）と、アミノ基−ＮＨ２又は−Ｎ（ｒ、ｒ’）（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【００２９】
好ましい化合物は、式（ＶＩ）のものであり、Ｒ３は式−ＯＲ８基であり、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、特に好ましいのは、Ｙ１が炭素原子である式（ＶＩ）の化合物である。
【００３０】
式（ＶＩ）の化合物のうちで、本発明はより詳細には以下の化合物を参照する：
・（４−ジメチルアミノ−Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］ベンゾヒドラジド（ＣＧＰ０２−０４と称される）；
・２−フェネチル安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−０５と称される）；
・Ｎ−［３−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−ベンジリデン−ヒドラジノカルボニル−フェニル）］−プロピオナミド（ＣＧＰ０２−０６と称される）；
・（３−クロロ−フェノキシ）−酢酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−０９と称される）；
・２−フェノキシ−安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１１と称される）；
・２，６−ジフルオロ安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１３と称される）；
・４−トリフルオロメチル安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１６と称される）；
・３，４−ジメトキシ安息香酸（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１７と称される）。
【００３１】
本発明を具現化した第三の形態は、式（Ｉ）の化合物であり、該式（Ｉ）においてＡは以下の式（ＶＩＩ）の基である：
【００３２】
【化８】
ここで、Ｒ１５は、水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物若しくは臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基と、−ＯＲ１６基とから選択され、ここで、Ｒ１６は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル、或いは、より詳細にはトリフルオロメチルラジカルＣＦ３である１乃至６個の炭素と３乃至７個のフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルであり、かつＲ１５は、３−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾチアジン−イルビシクロ芳香性部分の４つの残りのフリーの部位の一つに配置され、かつ
Ｒ１４は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルであり、より詳細にはシクロプロピルラジカルである。
【００３３】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（ＶＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）に対応する：
【００３４】
【化９】
ここで、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４及びＲ１５は、上記したものと同じであり、Ｒ３乃至Ｒ７は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基と、−ＯＲ８基と、−ＯＣＯＲ９基（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルである）と、アミノ基−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【００３５】
好ましい化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ３は−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、Ｙ１が炭素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物が特に好ましい。
【００３６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のうち、本発明は特に詳細には以下の化合物を参照する：
・２−シクロプロピルキノリン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−ベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１４と称される）。
【００３７】
好ましい化合物は、Ｒ１４がキノリン基の２位にあり、かつＡが以下の式（ＶＩＩ’）の基である式（Ｉ）の化合物である：
【００３８】
【化１０】
ここで、Ｒ１４及びＲ１５は上記したものと同じである。
【００３９】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（ＶＩＩ’）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ’）に対応する：
【００４０】
【化１１】
ここで、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４及びＲ１５は、上記したものと同じであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基と、−ＯＲ８基と、−ＯＣＯＲ９基（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル）と、アミノ基−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【００４１】
好ましい化合物は、式（ＶＩＩＩ’）の化合物であり、Ｒ３は−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、Ｙ１が炭素原子である式（ＶＩＩＩ’）の化合物が特に好ましい。
【００４２】
本発明を具現化した第四の形態は、Ａが以下の式（ＩＸ）の基である式（Ｉ）の化合物に関する：
【００４３】
【化１２】
ここで、 Ｘ１及びＸ４は上記したものと同じであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１７は：
水素原子、１乃至６個の炭素原子の直鎖状または分枝状低級アルキルラジカル、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキルラジカル；
好ましくはフッ化物、塩化物又は臭化物であるハロゲンの原子；
ＯＲ’基（ここで、１乃至６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状低級Ｒ’、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキルラジカル）、
から選択される。
【００４４】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（ＩＸ）の基である式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｘ）に対応する：
【００４５】
【化１３】
ここで、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１７、Ｘ１及びＸ４は、上記したものと同じであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基、−ＯＲ８基、−ＯＣＯＲ９基（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル）と、アミノ基−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【００４６】
好ましい化合物は、式（Ｘ）の化合物であり、Ｒ３は−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、Ｙ１が炭素原子である式（Ｘ）の化合物が特に好ましい。
【００４７】
本発明は、可能な限り、生理学的に耐え得る製薬上の酸と、上述の化合物と、の塩に関する。
生理学的に許容可能な製薬上の塩の例としては、非限定的ではあるが、酢酸、塩酸、桂皮酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ピクリン酸、マレイン酸、乳酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、リン酸、コハク酸及び酒石酸の塩、アンモニウム、ジエチルアミン、ピペラジン、ニコチンアミド、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの塩を挙げることができる。
【００４８】
本発明は、上述の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の少なくとも一つを活性成分として含むヒト又は動物のための製薬組成物に関する。
実際に、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化及び動脈の再狭窄の治療に有用である。それらは、腹部脂肪の蓄積による体重増加を低減するという特性を有するとともに、総コレステロール及び遊離コレステロールレベルの増大及び動脈壁上のトリグリセリドの堆積を低減するという特性並びにアテロームプラークにおけるマクロファージの蓄積を低減するという特性を有する。これらの化合物は特に、細胞内脂質小胞の蓄積を阻害することによって泡沫マクロファージ細胞の形成を阻害する特性を有する。従って、拡大解釈すれば、これらの分子は、肝細胞、平滑筋細胞、含脂肪細胞及び内皮細胞のような細胞中における脂質小胞の蓄積を阻止することによって、肥満、２型糖尿病、脳虚血及び肝脂肪変性の治療を可能にする。
【００４９】
従って、これらの化合物は、脂質代謝に関連した全ての疾病の治療及び可能性としては予防のための方法又は製薬組成物における活性成分として有用である。この点において、特に、これらの機能異常：即ち、アテローム性動脈硬化、肥満、２型糖尿病若しくはインシュリン耐性、心不全及び脳虚血（脳梗塞）に関連した疾患に加えて、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異常リポタンパク血症、乳糜血症、脂肪異栄養症及び高血糖症が挙げられる。
【００５０】
更に、これらの化合物は動脈壁の狭窄を低減する特性を有しているので、再狭窄の治療及び可能性として予防のための方法又は製薬組成物における活性成分として有用である。
本発明に従う製薬組成物は、上述の化合物の少なくとも一つを十分な量において含む。
【００５１】
インビボにて得られた結果及び以下の実験の部に示された結果に基づいて、本発明の組成物は、治療の一部として、本発明の一つ若しくは複数の化合物が体重ｋｇ当り、０．０１乃至５００ｍｇ／日の複数回投与にて投与され得る。
【００５２】
本発明に従う製薬組成物の製剤は、製薬の分野において一般的に使用されているタイプのものである。
一例として、これらは、塩若しくは電解質、スコルビック酸塩、水若しくは緩衝液、コロイド溶液、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ロウ、タンパク質に基づく物質、又は治療作用において有用な活性化合物を溶解するか或いは溶解して精製することが可能なその他任意の物質のような製薬的な担体を含む。
【００５３】
本発明の組成物は、注射剤にて、又は経口若しくは非経口投与にて、噴霧剤にして経鼻投与にて、リザーバ若しくはディスペンサを埋め込むことによる直腸若しくは膣内投与にて、又は製薬の分野にて使用されるその他任意の剤型にて投与され得る。
【００５４】
これらの組成物の注射剤は、水性又は油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、例えば１，３−ブタンジオールのような非毒性の溶媒又は希釈剤を使用することにより、当該技術分野において使用されている任意の工程に従って製剤化され得る。許容可能な溶媒のうち、水、緩衝液、リンガー溶液又は等張塩溶液を使用することができる。その他の許容可能な希釈剤は、合成モノ−またはジ−グリセリド、長鎖アルコール、カルボキシメチルセルロースのような分散剤、又は製薬懸濁剤の調製に使用される任意のその他の希釈剤又は乳化剤から形成され得る。
【００５５】
経口にて投与される本発明の製薬組成物は、カプセル、錠剤若しくは水性縣濁剤の剤型であるか、又は乳剤の剤型であり得る。これらの製剤は、可能性として、風味を低減又は改善することを意図した化合物を含むこともできる。
【００５６】
本発明の製薬組成物は、活性化合物を放出するために、非刺激性かつ非アレルギー性の賦形剤であって、室温で固体でありかつ直腸の温度にて液状となる賦形剤と該製品とを混合することにより坐剤として投与され得る。そのような製剤は例えば、蜜ロウ、ポリエチレングリコール又はカカオ脂を使用可能である。
【００５７】
これらの製薬組成物はまた、本発明の一つ又は複数の化合物と一つ又は複数のその他の治療用分子との組み合わせを含み得る。これらの分子は、例えば、「スタチン」のようなコレステロール合成を低減させる脂質低下剤、例えばロザルタンのようなアンジオテンシンＩＩ転換酵素阻害剤、抗カルシウム剤、抗血栓剤、βブロッカー、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のクラス（ＰＰＡＲクラス）の構成要素の阻害剤、フェノフィブレートのようなトリグリセリド合成若しくは代謝阻害剤、トログリタゾン又はピオグリタゾンのようなインシュリン耐性を増大させることが可能な活性剤、及び一般的に、本発明において記載された化合物の薬理学的特性を改善することが可能なその他任意の分子であり得る。
【００５８】
本発明はまた、本発明に従う製薬組成物の調製において本発明に従う化合物を使用することに関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製及び活性成分として上述の化合物の少なくとも一つを含む製薬組成物に関する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野における当業者に周知の方法により調製され得る。この点において、本発明は、上記式により図示され、かつ以下の操作方法の例における合成の一般的な方法を記載しており、該方法において、出発化合物は市販にて入手可能であるか、又は当該技術分野の当業者に周知であり、かつ従来の有機化学の書物（エム．ビー．スミス（Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ）及びジェイ．マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）による「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｉｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ刊行）、エイ．アール．カトリッキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）による「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ刊行）及びジェイ．エイ．ジュール（Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ）及びケイ．ミルズ（Ｋ．Ｍｉｌｌｓ）による「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ刊行））に記載の有用な方法に従って合成され得る。
【００６０】
本発明は式（Ｉ）の化合物の特定の合成経路に制限されることはなく、該化合物の製造を可能にするその他の方法に拡張されることが意図されている。従って、一例として、式（Ｉ）の化合物は、液相又は固体媒体上の平行した相のいずれかにおいて調製され得る。以下に記載された方法は非限定的ではなく、本発明の化合物を調製するために、置換されたイミンＮ＝Ｃタイプの二重結合の作製を可能にするその他任意の工程が使用され得る。
【００６１】
【化１４】
上述の式において、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは既に述べたものと同じである。
【００６２】
上述の式に従って、式（Ｉ）の本発明の化合物は、式Ａ−ＣＯ−ＮＲ１−ＮＨ２により示されるカルボ−ヒドラジドを指定する出発物質と、式Ｒ２−ＣＯ−Ｂにより示されるアルデヒド又はケトンとの間の縮合反応により直接調製され、ここで、一方における置換基Ａ及びＲ１と、他方における置換基Ｂ及びＲ２は式（ＩＩ）乃至（ＶＩＩＩ）において記載されたものと同様の意味をそれぞれ有する。使用されたこれらの出発物質は市販されており、メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）社（英国）又はファルツ−バウアー（Ｐｆａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ）社（米国）のような化学会社から注文にて入手可能であるが、会社の選択に関しては絶対的なものではない。
【００６３】
この縮合反応は、不活性雰囲気下、好ましくは室温である０乃至５０℃にて、好ましくはヒューニッヒのイソプロピルエチルアミンＤＩＥＴである第三級アミン有機塩基の存在下にて、好ましくは無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である非プロトン性両性溶媒若しくはエタノール中にて、６乃至８時間還流することにより優先的に実施される。反応の進行状況の監視はＨＰＬＣ分析により実施され、好ましくは２４時間未満である反応時間の制御を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
本発明のその他の利点及び特徴は、以下に記載されるとともに添付された図面を参照してなされる実施例から明らかであろう。
【実施例１】
【００６５】
ＣＧＰ０２−０１の合成
２８ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解した５１０．０８ｍｇの市販の酸［ベンゾ（ｂ）チオフェン］−２−カルボン酸ヒドラジドを、マグネチックスターラを備えた乾燥した三角フラスコ中に入れた。２５６μｌのＤＩＥＡ（ジエチルイソプロピルアミン）を加えた後、溶液を室温にて５分間攪拌した。この僅かに黄色を帯びた溶液中に、５３８．２７ｍｇの４，６−ジメトキシサリチルアルデヒドを加えて、媒体を室温にて２４時間攪拌した。反応の進行状況を出発物質が完全に消費されるまで、ＨＰＬＣ分析にて監視した。溶媒を蒸発後、得られた固体残渣をＣＨ３ＣＮにて再結晶し、引き続きエチルエーテルにて洗浄した。Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジドの精製物が得られ、黄色固体であった（７４３．６ｍｇ、収率＝７１％）。
【００６６】
物理的及び化学的特性：
分子量： ３５６．４０ ｇ／モル
融点：２０５．４°Ｃ
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（Ｍ＋１＝３５７．３３）
ＨＰＬＣ純度：９５．８％（保持時間：２０分、ＵＶ検出：２００−４００ｎｍ）
ＲＭＮ １Ｈ （ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）３．７９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．１６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．１７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）７．４９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ及び１．３Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．２Ｈｚ及び１．４Ｈｚ），８．２３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），８．８６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ），１２．２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ），１２．２６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１２．３４８（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＮＨ−ＣＯ）。
【００６７】
ＮＭＲ Ｃ１３（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）５５．４３８（ＯＣＨ３），５５．９４８（ＯＣＨ３），９０．５２４（ＣＨ，Ａｒ），９３．８４３（ＣＨ，Ａｒ），１２２．８４６（ＣＨ，Ａｒ），１２５．０９７（ＣＨ，Ａｒ），１２４．４３９（２ＣＨ，Ａｒ），１２５．６８４（ＣＨ−Ｃ），１２６．５７７（ＣＨ＝Ｎ），１４５．９８０（ＣＯ−ＮＨ＝Ｎ）。
【００６８】
ＩＲ−ＦＴ（ＫＢｒ ０．０５％）：３４４５．６６（Ａｒ−ＯＨ），１６３０．２１（−ＣＯ−ＮＨ＝Ｎ），１６００．２７（−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−）ｃｍ−１。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ＋０．５Ｈ２Ｏ
【００６９】
【表１】
【実施例２】
【００７０】
細胞培養
分子ＣＧＰ０２−０１が属するクラスの分子の、細胞内小胞における脂質の結合と蓄積に対する効果を示すために、複数の永久細胞系を使用した。これらの細胞はリポタンパク質や、例えば酸化若しくはアセチル化されたトリグリセリド若しくはカイロミクロンのような修飾リポタンパク質を組み込むことができる。これらの細胞は、自身を泡沫細胞に変形することが可能であり、従って粥腫形成表現型を表す。一例として、ＴＨＰ１、Ｕ９３７、ＫＧ１細胞又は、マクロファージ、内皮細胞、平滑筋細胞、肝細胞又は含脂肪細胞として活性化又は分化され、引き続いてリポタンパク質を含む媒体の存在下において培養することのできる任意のその他の細胞を使用することが可能である。
【００７１】
リポタンパク質又は脂肪酸の結合の特異的な膜レセプタを発現するために遺伝的に修飾されたその他のタイプの細胞もまた使用可能である。これらの膜レセプタは、ＳＲＡＩ、ＳＲＡＩＩ、ＳＲＢＩ、ＣＤ３６又は脂肪酸レセプタ（ＦＡＢＰ）のファミリーの構成要素のようなタンパク質を含むスカベンジャ分子のファミリーの一部を形成することができる。
【００７２】
一例として、１０−７Ｍの濃度にて、フォルボール１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）の作用下にて分化されたＴＨＰ１細胞型の細胞をより詳細に述べることができ、それらは化合物ＣＧＰ０２−０１の存在下又は非存在下にて泡沫マクロファージの形成時に観察される脂質小胞の形成及び蓄積を測定するために使用された。
【００７３】
細胞は、９６−ウェルプレート内にて、１％、２％、５％又は１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００ユニット／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２００ｍＭのＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地又はＭＥＭ培地中に、１、２又は５×１０５細胞／ｍｌの密度にて、３７℃で、ＣＯ２インキュベータ内にて培養した。培養培地は、二日おきに取り替えた。
【００７４】
本実施例において、細胞内の脂質小胞の蓄積は、該小胞を視認化するためにオイルレッドＯタイプの蛍光マーカを含む溶液を使用して、ＰＢＳ培地中にパラホルムアルデヒドを用いた固定化に続いてＴＨＰ１細胞を使用して測定した。小胞内に豊富に含まれる細胞の画像はＣＣＤカメラと分析に必要なソフトウェアとを備えた顕微鏡を用いて分析した。
【００７５】
ＴＨＰ−１細胞（５×１０５細胞／ｍｌ）（ＥＣＡＣＣ）は、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、２００ｍＭのＬ−グルタミン、１００ユニット／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（インビトロージェン−ライフ テクノロジーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）社）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地中に、３７℃で、５％のＣＯ２を備えたインキュベータ内にて維持及び培養した。培養培地は、２〜３日おきに取り替えた。
【００７６】
ＴＨＰ−１の分化を誘導するために、１．２５×１０５細胞／ウェルを、９６−ウェル培養プレートのウェル内に、１０−７のフォルボール１２−ミリステート−１３−アセテート（シグマ社）を含む培養培地に、３７℃、５％のＣＯ２にて２４時間、堆積させた。分化したＴＨＰ−１は引き続いて、分子ＣＧＰ０２−０１（１０−５Ｍ乃至３．１６×１０−１０Ｍの濃度）の存在下又は非存在下にて、シアニン３（１．５μｇ／ｍｌ）と結合したＬＤＬｏｘとともに、３７℃、５％のＣＯ２にて２４時間、インキュベートした。細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定した後、核をＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（１０μｇ／ｍｌ）を用いて室温にて２０分間標識化した。２回洗浄の後、シアニン３及びＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２に関連したシグナルの１６画像／ウェルを、ＣＣＤカメラに接続した蛍光顕微鏡を用いて撮影した。各画像は、メタモルフ（ＭｅｔａＭｏｒｐｈ）ソフトウェア（ユニバーサル・イメージング（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）社）を用いて分析及び定量した。
【００７７】
以下の表１は、スカベンジャＣＤ３６を発現する細胞による、シアニン３で標識化したリポタンパク質の脂質小胞の形成における結合及び蓄積の阻害率を報告する。細胞は、このクラスを構成する分子の各々の存在下にてインキュベートされ、２．５μＭの各分子に対する最終濃度及び同一の濃度における分子ＣＧＰ０２−０１にて示した。
【００７８】
【表２】
別表１にある表は、上記表１に関連したそれらのコード及び同様にＴＨＰ１細胞における２５μＭの濃度での２４時間の阻害率に加え、本発明の化合物の構造を与える。
【００７９】
これらのクラスの好ましい化合物の一つは、化合物ＣＧＰ０２−０１である。分化型ＴＨＰ１マクロファージ細胞が、１μＭの濃度にてこの化合物の存在下にて培養された場合、脂質小胞の蓄積の強い阻害が観察される（図１）。この阻害効果は、生成物ＣＧＰ０２−０１の濃度に依存する（図１）。
【００８０】
化合物ＣＧＰ０２−０１は参照生成物として選択したが、同一のクラスのその他の化合物も同様の活性を示し、かつ細胞内脂質の蓄積を阻止することが可能である。図７は、同一のクラスの分子の一部を形成する化合物ＣＧＰ０２−０２及びＣＧＰ０２−０３の活性の阻害を示す。
【実施例３】
【００８１】
アテロームマウスの処置
脂質代謝、動脈病巣の形成及びアテローム様プラークの進行における変化を研究するために異なるタイプの動物を使用した。これらの動物は市販されている。マウス、ラット、高脂血症ウサギ（ＨＷＷＬ）又はブタ若しくはサルのようなそれらより大きな動物が使用可能である。遺伝子操作された動物、例えば、ＡｐｏＥ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−及びＡｐｏＡＩ−／−マウスもまた使用可能である。
【００８２】
二つのタイプの動物モデルを使用した。
最初に、Ａｐｏリポタンパク質Ｅに対するコーディング遺伝子を欠いているマウス（ＡｐｏＥ−／−）を使用した。これらのマウスは、初期のアテローム性動脈硬化及び泡沫マクロファージに富んだプラークの発達を研究するために選択されたモデルである。ＡｐｏＥ遺伝子を欠いた雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスホモ接合体は８週齢となるまで通常の食餌計画を受けた。引き続き、これらのマウス（一群ｎ＝８）は、１２週間の間、コレステロール若しくは脂質が豊富ではない食餌計画又は豊富な食餌計画（牛乳由来の１．５ｇ／ｋｇのコレステロール及び２００ｇ／ｋｇの脂質を含む）を適宜受けた。未処置のマウスは、ＤＭＳ０を１０％にて含む溶液の腹腔内注射を毎日受けた。処置マウスは、２又は２０μｇの化合物ＣＧＰ０２−０１を含む同一の溶液（即ち、０．１ｍｇ／ｋｇ／日又は１ｍｇ／ｋｇ／日）の腹腔内注射を受けた。生化学分析のための血液サンプルを採取後、該マウスをと殺した。
【００８３】
第二に、化合物ＣＧＰ０２−０１の活性は、対照ラット−フルクトースモデルを使用して試験した。ウィスター系ラットの複数の群（ｎ＝１２）は１０％のフルクトースを含む食餌計画を三週間受けた。これらの条件下において、ラットは、高血糖症、高インシュリン血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含むメタボリック症候群が進行した。引き続き、ラットの群は、メチルセルロース中に調製した２％Ｔｗｅｅｎ溶液に溶解した５０ｍｇ／ｋｇの化合物ＣＧＰ０２−０１の強制的な供給を受けた。生化学分析のための血液サンプルの採取を１、２及び３週間後に実施した。独立したラットの群は、５０ｍｇ／ｋｇの用量にて塩酸メトホルミンを用いて、同様の条件下にて処置した。メトホルミンは、このメタボリック症候群モデルにおける対照として供されている。
【実施例４】
【００８４】
血漿中の遊離コレステロールの測定
遊離コレステロールの測定は、酵素法にて実施可能である。遊離コレステロールはコレステロールオキシダーゼにより酸化され、デルタ４コレステノンとなり、かつ同時に過酸化水素を生成する。次に、過酸化水素はＤＨＥＳＡ及びアミノアンチピリンの酸化濃縮を可能にし、青色になる。次に、遊離コレステロールの量を青色の吸光度にて測定する。サンプルは、ＥＤＴＡ及びヘパリンを含むクエン酸緩衝液にて回収した。この試験は、キットの形態にて、市販にて入手可能である。
【００８５】
ＡｐｏＥ−／−マウスが通常の豊富ではない食餌計画を受け、かつ化合物ＣＧＰ０２−０１（１ｍｇ／ｋｇ）にて処置された場合、エステル化されていないコレステロールの血漿レベルは大いに減少した。３ヶ月にわたって処置されていない動物では変化が観察され、平均が１３６±１９ｇ／Ｌであった。同一の期間、処置された動物において観察された変化は、１０５±６ｇ／Ｌであり、即ち、２２．７％の効果（ｐ＜０．０５）であった。
【実施例５】
【００８６】
血漿中の総コレステロールの測定
循環する総コレステロールは、市販のキットを用いた酵素分析により測定した。この分析は、例えば、コレステロール−エステラーゼ／コレステロールオキシダーゼ／発色ペルオキシダーゼ型の一連の酵素を使用する。要するに、エステル化された総コレステロールは、コレステロールエステラーゼの活性により遊離のコレステロール及び脂肪酸に変換される。次に、非エステル化コレステロールは、コレステロールオキシダーゼ及びペルオキシダーゼの存在下によるキノンイミンの形成により測定される。キノンイミンの着色強度は、サンプル中に存在するコレステロールの量に比例する。
【００８７】
以下の表２は、コレステロールに富んだ食餌計画にさらすとともに化合物ＣＧＰ０２−０１で処置したＡｐｏＥ−／−マウスのＨＤＬ及び総コレステロールの血漿レベルの変化を示す。ＡｐｏＥ−／−マウスをＣＧＰ０２−０１（１ｍｇ／ｋｇ）にて三ヶ月間処置した場合、総コレステロールの血漿レベルは、処置していない動物よりより顕著に減少した。マウスをコレステロールに富んだ食餌計画にさらした場合、総コレステロールレベルは７．２７±０．５５ｇ／Ｌの値から６．８６±０．６５ｇ／Ｌの値まで減少し、即ち、５．６％変化した。観察されたこの効果は、ＣＧＰ０２−０１の用量に依存する。
【００８８】
【表３】
フルクトースに富んだ食餌計画を受け、経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ）にて処置されたラットのモデルにおいて、化合物ＣＧＰ０２−０１は、総コレステロールレベルにおいて顕著な減少を生じ（ｐ＜０．０１）、０．７９±０．０５ｇ／Ｌの値から０．３６±０．０３ｇ／Ｌの値まで減少し、即ち、処置後３週間で、５４．５％（ｐ＜０．０１）の減少率であった。同様の条件下にて経口投与にて投与されたメトホルミン（５０ｍｇ／ｋｇ）は、０．６６±０．０２ｇ／Ｌの平均値で総コレステロールの１６％が減少した（図１２）。
【実施例６】
【００８９】
循環するトリグリセリドの測定
血清トリグリセリドの分析は、市販のキットを用いて酵素的に実施可能である。例えば、ビオメリュー社のキット（参照６１．２３８）を使用することができる。要するに、トリグリセリドはリパーゼで処理され、脂肪酸を生成する。ＡＴＰの存在において、グリセロールはグリセロキナーゼにより、グリセロール３リン酸に変換される。次に、グリセロール３リン酸はジヒドロキシアセトンに変換され、その際に過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）を生成し、それはパラクロロフェノール、アミノ−４−アンチピリン及びペルオキシダーゼの存在下にてキノンイミンの形成にて検出される。次に、キノンイミンの着色強度を５０５ｎｍにて測定した。この着色は、サンプル中に存在するトリグリセリドの量に比例する。
【００９０】
ＡｐｏＥ−／−マウスがコレステロール及び脂質に富んだ食餌計画を受け、かつ化合物ＣＧＰ０２−０１（１ｍｇ／ｋｇ）にて３ヶ月間処置された場合、その血漿トリグリセリドレベルは変化し、この変化は未処置マウスに対して処置マウスでは２倍も大きかった。この変化は、未処置マウスの−０．６７±０．５４ｇ／Ｌから処置マウスの−１．４９±０．５７ｇ／Ｌ（ｐ＜０．０１）まで減少した（図９）。
【００９１】
フルクトースに富んだ食餌計画下にて化合物ＣＧＰ０２−０１をラットに経口投与した場合、その血漿トリグリセリドレベルは、１．３９±０．１３ｇ／Ｌから０．４７±０．０７ｇ／Ｌまで減少し、即ち、その変化は６６．２％（ｐ＜０．０１）であった。同一の条件下において、メトホルミンはいかなる効果をも示さず、１．２１±０．０８ｇ／Ｌの平均値であった（図１０）。
【実施例７】
【００９２】
血漿中のインシュリンの測定
血漿中のインシュリンの分析は、マウス又はラットの特異的抗インシュリン抗体を含む市販のキットを用いた放射性免疫分析にて実施した。例えば、リンコリサーチ（Ｌｉｎｃｏ ｒｅｓｅａｒｃｈ）社のラット／マウスＥＬＩＳＡキット（参照、ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ）を使用できる。
【００９３】
コレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスを０．１若しくは１ｍｇ／ｋｇの用量にて化合物ＣＧＰ０２−０１にて処置した場合、血漿インシュリンレベルにおいて顕著な減少（ｐ＜０．０１）が観察され、１．１７±０．２ｎｇ／ｍＬの値から０．９５±０．１６ｎｇ／Ｌの値まで減少し、即ち、１８．８％の変化であった（図１１）。
【００９４】
同様に、化合物ＣＧＰ０２−０１は、フルクトースに富んだ食餌計画を受けたラットのインシュリンレベルを、１．８５±０．０４の値から１．６４±０．０３の値まで減少させ、即ち、１１．３％の変化であった。同一の条件下において、メトホルミンは、インシュリンレベルを１６．２％低減した（図１２）。
【実施例８】
【００９５】
血漿中のＨＤＬレベルの測定
血漿ＨＤＬレベルは、高密度リポタンパク質分離剤を使用する試験済みの市販の方法と、これらの高分子量リポタンパク質に関連したコレステロールレベルの測定により測定された（例えば、ビオメリュー社のキット、参照６１５３３）。
【００９６】
コレステロール及び脂肪酸に富んだ食餌計画を受けたマウスを化合物ＣＧＰ０２−０１で処置した場合、その血漿ＨＤＬレベルは０．１１±０．００５ｇ／Ｌから０．１５±０．００５ｇ／Ｌまで増大し、即ち３８．２％の変化であった。
【実施例９】
【００９７】
腹部脂肪塊の測定
コレステロール及び脂質に富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥマウスを化合物ＣＧＰ０２−０１の０．１ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量にて３ヶ月間処置した後にと殺した。腹部脂肪塊を切開により回収し、乾燥し、かつ乾燥重量で表した。
【００９８】
化合物ＣＧＰ０２−０１は、一定した体重増加において、腹部脂肪塊の顕著な低減を認めた（ｐ＜０．０１）。マウスを１ｍｇ／ｋｇで処置した場合、この腹部塊は７６０±２３１ｍｇの値から３９３±７８ｍｇの値まで減少し、４８．３％の減少率であった（図１３）。この効果は、ＣＧＰ０２−０１の用量に依存する。
【実施例１０】
【００９９】
大動脈内のトリグリセリドの堆積
大動脈壁に蓄積するトリグリセリドを以下の方法にて測定した。即ち、切開後、動物の大動脈を生理食塩水にて洗浄した。外膜の脂質塊を切開にて除去し、かつ脈間内膜媒体を乾燥した。トリグリセリドレベルを測定し、組織の乾燥重量に対するトリグリセリドの重量として表した。
【０１００】
ＡｐｏＥ−／−マウスを１ｍｇ／ｋｇの用量にて化合物ＣＧＰ０２−０１にて３ヶ月間処置した場合、大動脈壁へのトリグリセリドの堆積は１８５±３３μｇ／ｍｇの平均値（ｎ＝８）（乾燥重量）から１３１±４２μｇ／ｍｇ（乾燥重量）まで減少した。この効果は、注射された用量に依存する。０．１ｍｇ／ｋｇの注射は１５６±３１μｇ／ｍｇの中間の変化を生じた。図１４はこの結果を示す。
【実施例１１】
【０１０１】
大動脈病巣の分析
マウスの大動脈は、パラホルムアルデヒドで固定し、病巣の組織学的分析のために１０μｍの切片に切開した（図６）。
【実施例１２】
【０１０２】
冠動脈虚血の分析
通常の食餌計画又はコレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスをと殺後、これらの動物の心臓を肉眼にて観察した。虚血性病巣の割合を観察し（図１５）、病巣の存在又は非存在により定量化した（図１６）。
【実施例１３】
【０１０３】
糖尿病ラットモデルにおける血漿グルコースレベルの測定
血糖は市販のキットを使用するヘキソキナーゼ法により測定した。例えば、ビオメリュー社のキット（参照：６１２６９／６１ ２７０）を使用することができる。
【０１０４】
ラットをフルクトースに富んだ食餌計画にさらした場合、その血糖は時間の関数として増大し、かつ６．４±０．１５ミリモル／Ｌの平均値（ｎ＝１２）から１０．６５±０．２４ミリモル／Ｌの平均値まで増大した（図１４）。化合物ＧＣＰ０２−０１は、経口投与にて２１日間の処置後に血糖におけるこの増大を安定化した（図１７）。
【実施例１４】
【０１０５】
高血糖試験時における保護効果の測定
ラット（ｎ＝１２）は、フルクトースに富んだ（１０％）食餌計画を２１日間受けた。１４日目の後に、経口にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１の存在下又は非存在下にて、２ｇ／ｋｇのグルコースの投与により高血糖ショックを誘導した。次に、血漿グルコースレベルを測定した。図１８は誘導された高血糖に対する生成物の保護効果を示す。
【０１０６】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】蛍光剤シアニン３を使用して標識化されたリポタンパク質の存在下において培養されたマクロファージ細胞中における脂質小胞の蓄積における化合物ＣＧＰ０２−０１の用量の増大における効果を示す。用量反応曲線は、５×１０−７ＭのＩＣ５０値を示す。
【図２】化合物ＣＧＰ０２−０１で処置したＡｐｏＥ陰性マウスにおける腹部脂肪塊の低減による体重増加の減少を示す。マウスは、一日当り２０μｇの用量にて化合物ＣＧＰ０２−０１で４１日間処置された。対照マウスと処置マウスは、コレステロールが過剰に負荷されることなく通常の食餌計画にて給餌された。
【図３】ＡｐｏＥ陰性マウスにおける血漿中の遊離コレステロールレベルの増加における化合物ＣＧＰ０２−０１の効果を示す。マウスは、図２に記載された様式と同様の様式にて処置された。
【図４】化合物ＣＧＰ０２−０１で処置された、又は未処置のＡｐｏＥ陰性マウスの総コレステロールレベルの変動を示す。
【図５】化合物ＣＧＰ０２−０１で処置された、又は未処置のＡｐｏＥ陰性マウスの大動脈に存在するトリグリセリドレベルの変動を示す。
【図６】化合物ＣＧＰ０２−０１で処置された、又は未処置のＡｐｏＥ陰性マウスにおけるアテローム性プラークにおける改善を示す。未処置のマウスの病巣においては、多くの泡沫マクロファージに加えて炎症を起こしそうな状態が認められ、処置されたマウスの大動脈では炎症反応が認められないことに加えてこれらのマクロファージの顕著な減少が認められる。
【図７】化合物ＣＧＰ０２−０２及びＣＧＰ０２−０３による泡沫細胞の形成阻害を示す。分化したＴＨＰ１細胞は、シアニン３で標識化された酸化リポタンパク質（３μｇ／ｍｌ ｏｘＬＤＬ）の存在下にて３７℃にて２５時間培養した。細胞は、異なる濃度にある化合物ＣＧＰ０２−０２及びＣＧＰ０２−０３で処置した。条件は、図１と同様である。
【図８】フルクトースに富んだ食餌計画（１０％）を受けたラットモデル（ｎ＝１２）の処置より３週間後に、経口投与にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１（５０ｍｇ／ｋｇ）の血漿総コレステロール濃度（ｇ／Ｌ）に対する効果を示す。この動物モデルにおける標準対照を提供するために、メトホルミンを同一の用量にて注射した。
【図９】コレステロールに富んだ食餌計画を受け、かつ化合物ＣＧＰ０２−０１で三ヶ月間処置したＡｐｏＥ−／−マウスにおける血漿トリグリセリドレベル（ｇ／Ｌ）における変動を示す。
【図１０】フルクトースに富んだ食餌計画を受けたラットモデル（ｎ＝１２）の処置より３週間後に、経口投与にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１（５０ｍｇ／ｋｇ）のトリグリセリドの血漿レベル（ｇ／Ｌ）に対する効果を示す。食餌計画は、化合物ＣＧＰ０２−０１を加えて３週間引き続いて維持された。各ラットが別々に分析された。この動物モデルにおける標準対照を提供するために、メトホルミンを同一の用量にて投与した。
【図１１】コレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスにおけるインシュリンの血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）に対する、ＩＰ経路にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１の効果を示す。マウスは３ヶ月間処置された。
【図１２】フルクトースに富んだ食餌計画（１０％）を受けたラットモデル（ｎ＝１２）の処置より３週間後に、経口投与にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１（５０ｍｇ／ｋｇ）のインシュリンの血漿レベル（ｎｇ／Ｌ）に対する効果を示す。ラットは、１０％のフルクトースを含む食餌計画で３週間毎日給餌された。食餌計画は、化合物ＣＧＰ０２−０１を３週間加えて、引き続き維持された。各ラットが別々に分析された。この動物モデルにおける標準対照を提供するために、メトホルミンを同一の用量にて投与した。
【図１３】コレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスにおける腹部肥満に対する、ＩＰ経路にて異なる用量にて注射された化合物ＣＧＰ０２−０１の効果を示す。マウスは３ヶ月間処置された。
【図１４】コレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスにおける大動脈壁内のトリグリセリドの堆積に対する、ＩＰ経路にて異なる用量にて注射された化合物ＣＧＰ０２−０１の効果を示す。マウスは３ヶ月間処置された。
【図１５】ＡｐｏＥ−／−マウスが通常の食餌計画又はコレステロールに富んだ食餌計画を受けた場合の冠動脈微細血管の微細塞栓の存在による冠動脈虚血の発生を示す（図Ａ）。これらのマウスに化合物ＣＧＰ０２−０１が注射された場合、これら心臓の病巣はかなり低減した（図Ｂ）。
【図１６】通常の食餌計画を受けた場合（図Ａ）とコレステロールに富んだ食餌計画を受けた場合（図Ｂ）のＡｐｏＥ−／−マウスの冠動脈病巣に対する化合物ＣＧＰ０２−０１の用量の効果を示す。
【図１７】フルクトースに富んだ食餌計画（１０％）を受けたラットにおける血糖の増大に対する化合物ＧＣＰ０２−０１の効果を示す。食餌計画は２１日間維持された。化合物は、フルクトースの食餌期間に続いて経口投与にて投与された。図は化合物の安定した効果を示す。
【図１８】フルクトースに富んだ食餌計画（１０％）を受けたラットのグルコース耐性に対する化合物ＣＧＰ０２−０１の有効な効果を示す。化合物は、経口投与にて投与され、１４日目の後に、更に一回量の２ｇ／ｋｇのグルコースが投与された。血糖は、この血糖ショック後の３０、６０及び１２０分にて測定された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヒドラジドタイプの化合物及び、特に心臓血管系疾患の治療又は予防のための製薬組成物中における活性成分としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非常に活発な薬理学的研究や外科の分野における大きな進歩にもかかわらず、心臓血管系疾患、冠状動脈の損傷及び脳虚血は、先進諸国における死因及び疾病の主たるものである。高コレステロール血症、脂肪塊の増加により定義される肥満、高トリグリセリド血症及び複雑なリポタンパク質プロファイルにより特徴付けられるアテローム性異常脂質血症に関連した２型糖尿病及びメタボリック症候群はこれらの心臓血管系疾患の危険因子を構成するものとして認識されている。
【０００３】
これらの病変は一般的にはリポタンパク質代謝の異常による。例えば、２型糖尿病及びメタボリック症候群のアテローム性異常脂質血症は、高レベルのトリグリセリド（１５０ｍｇ／ｄｌ以上）、低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（４０ｍｇ／ｄｌ未満のＨＤＬｃ）及び変動するレベルの低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬｃ）（１００ｍｇ／ｄｌ未満又は以上）により特徴付けられる。多くの場合肥満と関係の深い高トリグリセリド血症は、リポタンパク質の構造に入りこむトリグリセリドの異常な増加により特徴付けられる（２００ｍｇ／ｄｌを超える）。
【０００４】
これら全ての症候群の最も深刻な合併症はアテローム血栓症である。アテローム血栓症はこれらの代謝系疾患に関連した複雑な疾患であり、複数の連続した段階を含むその病状は静かに、かつ徐々に進行し、低年齢の時期より始まることもある。
【０００５】
脂質に富んだ動脈プラークの形成は、通常数十年にわたって進行しているゆっくりとした過程である。リポタンパク質、泡沫マクロファージ及びカルシウムが動脈壁上へ徐々に蓄積される。プラークは、欧米先進国の動物性脂質に富んだ食事をしている人の大部分が影響を受けているが、プラークの進行及び延長速度には個人の間に大きな程度の差が存在し、それは一部には遺伝的な特性に起因している。
【０００６】
プラークに多くの泡沫マクロファージが存在することにより攻撃を受けやすくなり、破裂の症状を引き起こす。アテローム動脈硬化性プラークの破裂及び血小板血栓の形成は、それらの急性の過程においては、例えば心筋梗塞、脳梗塞及び突然死のような疾病の複数の合併症の原因となる。従って、疾病の重篤度は、プラークの大きさ、その安定性、及びこのプラークの破裂により血栓が形成される様式に主として依存する。この現象はむしろあまり理解されておらず、多くの場合免疫応答に加えて慢性的な炎症状態を含む。現在のところ、これらの疾病の治療に対しては異なる治療方法の選択肢が可能である。
【０００７】
スタチン又はエゼチマイブのような脂質低下薬は認められ得る効能を有している。スタチンは、コレステロールの合成に直接関与する３−ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ還元酵素の阻害剤である。スタチンはコレステロールのレベルを効果的に低減し、トリグリセリドのレベルを更に制限された程度まで低減する。エゼチマイブはコレステロールの小腸吸収を阻害する。従って、これらの分子は高ＬＤＬｃレベルである多くの患者の一次的及び二次的な予防薬として推奨される。しかしながら、心臓血管系の危険性に対する脂質低下薬の医療的な効果はわずか３０乃至３５％であるという臨床試験の結果が示されている。それらの使用は時として、治療の中断が必要となるような望ましくない有害な事態を伴うことがある。多くの場合、筋肉に関するもの、肝毒性及び不耐性といった現象が観察される。
【０００８】
フィブレート又はフィブリン酸誘導体もまた、アテローム性異常脂質血症の治療に推奨されている。異常脂質血症は、低いコレステロールレベル、高いトリグリセリドレベル及び低いＨＤＬｃレベルという複雑な脂質プロファイルを伴う個々の患者に影響を与える。フィブレートの使用により心臓血管系の損傷の危険性が約４０％低減される。残念ながら、これらの使用は、不耐性、肝毒性及び筋肉に関連する望ましくない影響が多くの患者に伴うものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
動脈プラークの破裂に起因する血栓症は、一般的にはアセチルサリチル酸、チエノピリジン、又はシアノピリジンのような抗血栓薬にて治療される。
従って、心臓血管系疾患の治療、特に、動脈プラークの成長及び脆弱性を治療することが可能な新たな化合物が必要とされている。
【００１０】
本発明は、医薬組成物中の活性剤であって、特に心臓血管系疾患の治療又は予防のために使用される新規なヒドラジドタイプの化合物を主たる目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の化合物は以下の一般式（Ｉ）に対応する：
【００１２】
【化１】
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、又は１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルから選択され；
Ａは、場合によっては一つ又は複数のヘテロ原子からなる一つ又は複数の環である芳香族基であり；
Ｂは、場合によっては、置換されたフェノール基又は置換されたピリジン基である。
【００１３】
二重結合Ｎ＝Ｃ並びにＢ及びＲ２基におけるヒドラジド機能により、本発明の式（Ｉ）の化合物は、（Ｅ）型又は（Ｚ）型として周知の幾何学的な構造となり、両者、即ち（Ｅ）型及び（Ｚ）型が平衡状態であるか、或いは優先的に単一の（Ｅ）型にて存在している：
ここで、トランス体として周知であるように、ＡＣＯＮＲ１基及びＢ基がイミン基Ｎ＝Ｃのいずれかの側にある（Ｅ）型か、又は
シス体として周知であるように、ＡＣＯＮＲ１基及びＢ基がイミン基Ｎ＝Ｃの同一の側にある（Ｚ）型である。
【００１４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｂが以下の式（ＩＩ）で表されるものである：
【００１５】
【化２】
ここで、Ｙ１はフェニル核を形成するための炭素原子であるか、又はピリジン核を形成するための窒素原子であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一であるか又は異なっているとともに、水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ、−ＯＲ８又は−ＯＣＯＲ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素である直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルを示す）である基と、アミノ基−ＮＨ２又は−Ｎ（ｒ、ｒ’）（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）とから選択される。
【００１６】
好ましい化合物は、Ｒ３が式−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも二つが水素原子である式（Ｉ）の化合物である。これらのうち、Ｙ１が炭素原子である式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００１７】
その他の好ましい化合物は、Ｂが式（ＩＩ）である化合物（Ｉ）（ここで、Ｙ１は炭素原子である）であり、以下の式（Ｉ’）に対応する。
【００１８】
【化３】
本発明を具現化した第一の形態は、Ａが以下の式（ＩＩＩ）からなる基である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
【化４】
ここで、Ｘ１は：
酸素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、このヘテロ環のα又はβ炭素上の−（Ｘ４）ｎ−アシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−フラニル又は３−フラニル核である；
硫黄原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、α又はβ炭素上の−（Ｘ４）ｎ−アシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−チオフェン又は３−チオフェン核であり、かつこの硫黄原子は、スルホキサイドを形成するために一つの酸素原子を保持することが可能であるか、若しくはスルホンを形成するために二つの酸素原子を保持することが可能である；
窒素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、このヘテロ環のα又はβ炭素上のアシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−ピロール又は３−ピロール核であり、かつこの窒素原子は、水素原子、１乃至６個の炭素原子の低級アルキルラジカル、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを備えたフルオロアルキルラジカル、アシルラジカル−ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状アルキル鎖又はアリール若しくはアラルキルラジカルである）：
酸素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、Ｎ−オキシドである、
から選択され、
Ｘ２及びＸ３は、同一であるか又は異なっており、かつ以下の：
水素原子、１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル鎖、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを備えたフルオロアルキルラジカル；
ハロゲンの原子であって、優先的にフッ化物、塩化物又は臭化物であるハロゲンの原子；
ニトロ−ＮＯ２基、アミノ−ＮＨ２基、又は−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか異なっており、かつ直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル、アリールラジカル或いは変更可能な大きさのヘテロ環である）；
から選択され、
或いは更に、Ｘ２及びＸ３は、Ｘ１が酸素原子である場合に芳香性ベンゾフランヘテロ環を形成するために仮にこの環が窒素原子を含む場合には芳香性ベンゼン環又はアザベンゼン系の環に含まれ、Ｘ１が上述のようにフリーの又は置換された窒素原子である場合にはベンゾピロール核に含まれ、Ｘ１が上述のようにフリーの又は置換された硫黄原子である場合にはベンゾチオフェン核に含まれ、或いは更に仮に環内に窒素原子が存在する場合にはピリジノタイプの核に含まれ；
ｎは０又は１であり；
Ｘ４は存在する場合には、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−基である。
【００２０】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（ＩＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）に対応し：
【００２１】
【化５】
ここで、Ｙ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は上記したものと同様の意味を有し、かつＲ３乃至Ｒ７は同一であるか異なっており、かつ水素原子と、ハロゲンの原子であって、より詳細には、フッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、式−ＯＨ、−ＯＲ８又は−ＯＣＯＲ９の基（Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキルラジカル）と、アミノ基−ＮＨ２又は−Ｎ（ｒ、ｒ’）（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択され、
ｎは０又は１であり；
Ｘ４は存在する場合には、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−基を示す。
【００２２】
好ましい化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、Ｒ３は式−ＯＲ８基であり、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、特に好ましいのは式（ＩＶ）の化合物であり、Ｙ１は炭素原子である。
【００２３】
式（ＩＶ）の化合物のうちで、本発明はより詳細には以下の化合物を参照する：
・Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジド（ＣＧＰ０２−０１と称される）；
・（２Ｚ）−３−（２−フリル）−Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］アクリロヒドラジド（ＣＧＰ０２−０２と称される）；
・Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−５−メチルチオフェン−２−カルボヒドラジド（ＣＧＰ０２−０３と称される）；
・２−フランカルボン酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−０７と称される）；
・（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−０８と称される）；
・ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１８と称される）。
【００２４】
これらの中で、特に好ましいのは、Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジド（ＣＧＰ０２−０１と称される）である。
【００２５】
本発明を具現化した第二の形態は、式（Ｉ）の化合物であり、該式（Ｉ）においてＡは以下の式（Ｖ）からなる基を有する：
【００２６】
【化６】
ここで、ｎは０又は１であり；
Ｘ４は、存在する場合は、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ同一であるか又は異なっており、−Ｘ４−を備えた結合に対して又はｎが０の場合は−ＣＯ−を備えた結合に対して、オルト、メタ若しくはパラ位にあり、かつ１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル若しくはアラルキル基と、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個にフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルと、−ＯＨと、−ＯＲ１３と、から選択され、ここで、Ｒ１３ラジカルは１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基、又は特にこの場合に更に特定されてフッ素であるハロゲンであり、Ｒ１１及びＲ１２がフッ素原子の場合、それらはＸ４又は残りの−ＣＯ−を備えた結合のいずれかの側にてオルト位であり；
Ｒ１２は水素原子であり、かつＲ１１が−ＳＯ２ＮＨ２のスルホナミド基であり、−Ｘ４−を備えた結合又は残りの−ＣＯ−を備えた結合に対してパラ位であり；
又は更に、Ｒ１１が水素原子であり、かつＲ１２が、−Ｘ４−を備えた結合又は残りの−ＣＯ−を備えた結合に対してオルト位にある−Ｏフェニル基である。
【００２７】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（Ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）に対応する：
【００２８】
【化７】
ここで、Ｙ１、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２は、上記したものと同一のものであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なっており、かつ水素原子と、ハロゲン原子と、水素の原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物、臭化物であるハロゲンの原子と、式−ＯＨ、−ＯＲ８又は−ＯＣＯＲ９の基（Ｒ８及びＲ９は１乃至６の炭素の直鎖状若しくは分枝状低級アルキルラジカル）と、アミノ基−ＮＨ２又は−Ｎ（ｒ、ｒ’）（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【００２９】
好ましい化合物は、式（ＶＩ）のものであり、Ｒ３は式−ＯＲ８基であり、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、特に好ましいのは、Ｙ１が炭素原子である式（ＶＩ）の化合物である。
【００３０】
式（ＶＩ）の化合物のうちで、本発明はより詳細には以下の化合物を参照する：
・（４−ジメチルアミノ−Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］ベンゾヒドラジド（ＣＧＰ０２−０４と称される）；
・２−フェネチル安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−０５と称される）；
・Ｎ−［３−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−ベンジリデン−ヒドラジノカルボニル−フェニル）］−プロピオナミド（ＣＧＰ０２−０６と称される）；
・（３−クロロ−フェノキシ）−酢酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−０９と称される）；
・２−フェノキシ−安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１１と称される）；
・２，６−ジフルオロ安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１３と称される）；
・４−トリフルオロメチル安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１６と称される）；
・３，４−ジメトキシ安息香酸（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１７と称される）。
【００３１】
本発明を具現化した第三の形態は、式（Ｉ）の化合物であり、該式（Ｉ）においてＡは以下の式（ＶＩＩ）の基である：
【００３２】
【化８】
ここで、Ｒ１５は、水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物若しくは臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基と、−ＯＲ１６基とから選択され、ここで、Ｒ１６は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル、或いは、より詳細にはトリフルオロメチルラジカルＣＦ３である１乃至６個の炭素と３乃至７個のフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルであり、かつＲ１５は、３−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾチアジン−イルビシクロ芳香性部分の４つの残りのフリーの部位の一つに配置され、かつ
Ｒ１４は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルであり、より詳細にはシクロプロピルラジカルである。
【００３３】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（ＶＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）に対応する：
【００３４】
【化９】
ここで、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４及びＲ１５は、上記したものと同じであり、Ｒ３乃至Ｒ７は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基と、−ＯＲ８基と、−ＯＣＯＲ９基（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルである）と、アミノ基−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【００３５】
好ましい化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ３は−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、Ｙ１が炭素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物が特に好ましい。
【００３６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のうち、本発明は特に詳細には以下の化合物を参照する：
・２−シクロプロピルキノリン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−ベンジリデン）−ヒドラジド（ＣＧＰ０２−１４と称される）。
【００３７】
好ましい化合物は、Ｒ１４がキノリン基の２位にあり、かつＡが以下の式（ＶＩＩ’）の基である式（Ｉ）の化合物である：
【００３８】
【化１０】
ここで、Ｒ１４及びＲ１５は上記したものと同じである。
【００３９】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（ＶＩＩ’）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ’）に対応する：
【００４０】
【化１１】
ここで、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４及びＲ１５は、上記したものと同じであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基と、−ＯＲ８基と、−ＯＣＯＲ９基（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル）と、アミノ基−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【００４１】
好ましい化合物は、式（ＶＩＩＩ’）の化合物であり、Ｒ３は−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、Ｙ１が炭素原子である式（ＶＩＩＩ’）の化合物が特に好ましい。
【００４２】
本発明を具現化した第四の形態は、Ａが以下の式（ＩＸ）の基である式（Ｉ）の化合物に関する：
【００４３】
【化１２】
ここで、 Ｘ１及びＸ４は上記したものと同じであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１７は：
水素原子、１乃至６個の炭素原子の直鎖状または分枝状低級アルキルラジカル、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキルラジカル；
好ましくはフッ化物、塩化物又は臭化物であるハロゲンの原子；
ＯＲ’基（ここで、１乃至６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状低級Ｒ’、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキルラジカル）、
から選択される。
【００４４】
Ｂが式（ＩＩ）の基であり、かつＡが式（ＩＸ）の基である式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｘ）に対応する：
【００４５】
【化１３】
ここで、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１７、Ｘ１及びＸ４は、上記したものと同じであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基、−ＯＲ８基、−ＯＣＯＲ９基（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル）と、アミノ基−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【００４６】
好ましい化合物は、式（Ｘ）の化合物であり、Ｒ３は−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つは水素原子である。これらのうちで、Ｙ１が炭素原子である式（Ｘ）の化合物が特に好ましい。
【００４７】
本発明は、可能な限り、生理学的に耐え得る製薬上の酸と、上述の化合物と、の塩に関する。
生理学的に許容可能な製薬上の塩の例としては、非限定的ではあるが、酢酸、塩酸、桂皮酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ピクリン酸、マレイン酸、乳酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、リン酸、コハク酸及び酒石酸の塩、アンモニウム、ジエチルアミン、ピペラジン、ニコチンアミド、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの塩を挙げることができる。
【００４８】
本発明は、上述の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の少なくとも一つを活性成分として含むヒト又は動物のための製薬組成物に関する。
実際に、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化及び動脈の再狭窄の治療に有用である。それらは、腹部脂肪の蓄積による体重増加を低減するという特性を有するとともに、総コレステロール及び遊離コレステロールレベルの増大及び動脈壁上のトリグリセリドの堆積を低減するという特性並びにアテロームプラークにおけるマクロファージの蓄積を低減するという特性を有する。これらの化合物は特に、細胞内脂質小胞の蓄積を阻害することによって泡沫マクロファージ細胞の形成を阻害する特性を有する。従って、拡大解釈すれば、これらの分子は、肝細胞、平滑筋細胞、含脂肪細胞及び内皮細胞のような細胞中における脂質小胞の蓄積を阻止することによって、肥満、２型糖尿病、脳虚血及び肝脂肪変性の治療を可能にする。
【００４９】
従って、これらの化合物は、脂質代謝に関連した全ての疾病の治療及び可能性としては予防のための方法又は製薬組成物における活性成分として有用である。この点において、特に、これらの機能異常：即ち、アテローム性動脈硬化、肥満、２型糖尿病若しくはインシュリン耐性、心不全及び脳虚血（脳梗塞）に関連した疾患に加えて、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異常リポタンパク血症、乳糜血症、脂肪異栄養症及び高血糖症が挙げられる。
【００５０】
更に、これらの化合物は動脈壁の狭窄を低減する特性を有しているので、再狭窄の治療及び可能性として予防のための方法又は製薬組成物における活性成分として有用である。
本発明に従う製薬組成物は、上述の化合物の少なくとも一つを十分な量において含む。
【００５１】
インビボにて得られた結果及び以下の実験の部に示された結果に基づいて、本発明の組成物は、治療の一部として、本発明の一つ若しくは複数の化合物が体重ｋｇ当り、０．０１乃至５００ｍｇ／日の複数回投与にて投与され得る。
【００５２】
本発明に従う製薬組成物の製剤は、製薬の分野において一般的に使用されているタイプのものである。
一例として、これらは、塩若しくは電解質、スコルビック酸塩、水若しくは緩衝液、コロイド溶液、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ロウ、タンパク質に基づく物質、又は治療作用において有用な活性化合物を溶解するか或いは溶解して精製することが可能なその他任意の物質のような製薬的な担体を含む。
【００５３】
本発明の組成物は、注射剤にて、又は経口若しくは非経口投与にて、噴霧剤にして経鼻投与にて、リザーバ若しくはディスペンサを埋め込むことによる直腸若しくは膣内投与にて、又は製薬の分野にて使用されるその他任意の剤型にて投与され得る。
【００５４】
これらの組成物の注射剤は、水性又は油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、例えば１，３−ブタンジオールのような非毒性の溶媒又は希釈剤を使用することにより、当該技術分野において使用されている任意の工程に従って製剤化され得る。許容可能な溶媒のうち、水、緩衝液、リンガー溶液又は等張塩溶液を使用することができる。その他の許容可能な希釈剤は、合成モノ−またはジ−グリセリド、長鎖アルコール、カルボキシメチルセルロースのような分散剤、又は製薬懸濁剤の調製に使用される任意のその他の希釈剤又は乳化剤から形成され得る。
【００５５】
経口にて投与される本発明の製薬組成物は、カプセル、錠剤若しくは水性縣濁剤の剤型であるか、又は乳剤の剤型であり得る。これらの製剤は、可能性として、風味を低減又は改善することを意図した化合物を含むこともできる。
【００５６】
本発明の製薬組成物は、活性化合物を放出するために、非刺激性かつ非アレルギー性の賦形剤であって、室温で固体でありかつ直腸の温度にて液状となる賦形剤と該製品とを混合することにより坐剤として投与され得る。そのような製剤は例えば、蜜ロウ、ポリエチレングリコール又はカカオ脂を使用可能である。
【００５７】
これらの製薬組成物はまた、本発明の一つ又は複数の化合物と一つ又は複数のその他の治療用分子との組み合わせを含み得る。これらの分子は、例えば、「スタチン」のようなコレステロール合成を低減させる脂質低下剤、例えばロザルタンのようなアンジオテンシンＩＩ転換酵素阻害剤、抗カルシウム剤、抗血栓剤、βブロッカー、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のクラス（ＰＰＡＲクラス）の構成要素の阻害剤、フェノフィブレートのようなトリグリセリド合成若しくは代謝阻害剤、トログリタゾン又はピオグリタゾンのようなインシュリン耐性を増大させることが可能な活性剤、及び一般的に、本発明において記載された化合物の薬理学的特性を改善することが可能なその他任意の分子であり得る。
【００５８】
本発明はまた、本発明に従う製薬組成物の調製において本発明に従う化合物を使用することに関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製及び活性成分として上述の化合物の少なくとも一つを含む製薬組成物に関する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野における当業者に周知の方法により調製され得る。この点において、本発明は、上記式により図示され、かつ以下の操作方法の例における合成の一般的な方法を記載しており、該方法において、出発化合物は市販にて入手可能であるか、又は当該技術分野の当業者に周知であり、かつ従来の有機化学の書物（エム．ビー．スミス（Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ）及びジェイ．マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）による「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｉｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ刊行）、エイ．アール．カトリッキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）による「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ刊行）及びジェイ．エイ．ジュール（Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ）及びケイ．ミルズ（Ｋ．Ｍｉｌｌｓ）による「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ刊行））に記載の有用な方法に従って合成され得る。
【００６０】
本発明は式（Ｉ）の化合物の特定の合成経路に制限されることはなく、該化合物の製造を可能にするその他の方法に拡張されることが意図されている。従って、一例として、式（Ｉ）の化合物は、液相又は固体媒体上の平行した相のいずれかにおいて調製され得る。以下に記載された方法は非限定的ではなく、本発明の化合物を調製するために、置換されたイミンＮ＝Ｃタイプの二重結合の作製を可能にするその他任意の工程が使用され得る。
【００６１】
【化１４】
上述の式において、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは既に述べたものと同じである。
【００６２】
上述の式に従って、式（Ｉ）の本発明の化合物は、式Ａ−ＣＯ−ＮＲ１−ＮＨ２により示されるカルボ−ヒドラジドを指定する出発物質と、式Ｒ２−ＣＯ−Ｂにより示されるアルデヒド又はケトンとの間の縮合反応により直接調製され、ここで、一方における置換基Ａ及びＲ１と、他方における置換基Ｂ及びＲ２は式（ＩＩ）乃至（ＶＩＩＩ）において記載されたものと同様の意味をそれぞれ有する。使用されたこれらの出発物質は市販されており、メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）社（英国）又はファルツ−バウアー（Ｐｆａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ）社（米国）のような化学会社から注文にて入手可能であるが、会社の選択に関しては絶対的なものではない。
【００６３】
この縮合反応は、不活性雰囲気下、好ましくは室温である０乃至５０℃にて、好ましくはヒューニッヒのイソプロピルエチルアミンＤＩＥＴである第三級アミン有機塩基の存在下にて、好ましくは無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である非プロトン性両性溶媒若しくはエタノール中にて、６乃至８時間還流することにより優先的に実施される。反応の進行状況の監視はＨＰＬＣ分析により実施され、好ましくは２４時間未満である反応時間の制御を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
本発明のその他の利点及び特徴は、以下に記載されるとともに添付された図面を参照してなされる実施例から明らかであろう。
【実施例１】
【００６５】
ＣＧＰ０２−０１の合成
２８ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解した５１０．０８ｍｇの市販の酸［ベンゾ（ｂ）チオフェン］−２−カルボン酸ヒドラジドを、マグネチックスターラを備えた乾燥した三角フラスコ中に入れた。２５６μｌのＤＩＥＡ（ジエチルイソプロピルアミン）を加えた後、溶液を室温にて５分間攪拌した。この僅かに黄色を帯びた溶液中に、５３８．２７ｍｇの４，６−ジメトキシサリチルアルデヒドを加えて、媒体を室温にて２４時間攪拌した。反応の進行状況を出発物質が完全に消費されるまで、ＨＰＬＣ分析にて監視した。溶媒を蒸発後、得られた固体残渣をＣＨ３ＣＮにて再結晶し、引き続きエチルエーテルにて洗浄した。Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジドの精製物が得られ、黄色固体であった（７４３．６ｍｇ、収率＝７１％）。
【００６６】
物理的及び化学的特性：
分子量： ３５６．４０ ｇ／モル
融点：２０５．４°Ｃ
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（Ｍ＋１＝３５７．３３）
ＨＰＬＣ純度：９５．８％（保持時間：２０分、ＵＶ検出：２００−４００ｎｍ）
ＲＭＮ １Ｈ （ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）３．７９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．１６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．１７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）７．４９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ及び１．３Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．２Ｈｚ及び１．４Ｈｚ），８．２３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），８．８６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ），１２．２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ），１２．２６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１２．３４８（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＮＨ−ＣＯ）。
【００６７】
ＮＭＲ Ｃ１３（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）５５．４３８（ＯＣＨ３），５５．９４８（ＯＣＨ３），９０．５２４（ＣＨ，Ａｒ），９３．８４３（ＣＨ，Ａｒ），１２２．８４６（ＣＨ，Ａｒ），１２５．０９７（ＣＨ，Ａｒ），１２４．４３９（２ＣＨ，Ａｒ），１２５．６８４（ＣＨ−Ｃ），１２６．５７７（ＣＨ＝Ｎ），１４５．９８０（ＣＯ−ＮＨ＝Ｎ）。
【００６８】
ＩＲ−ＦＴ（ＫＢｒ ０．０５％）：３４４５．６６（Ａｒ−ＯＨ），１６３０．２１（−ＣＯ−ＮＨ＝Ｎ），１６００．２７（−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−）ｃｍ−１。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ＋０．５Ｈ２Ｏ
【００６９】
【表１】
【実施例２】
【００７０】
細胞培養
分子ＣＧＰ０２−０１が属するクラスの分子の、細胞内小胞における脂質の結合と蓄積に対する効果を示すために、複数の永久細胞系を使用した。これらの細胞はリポタンパク質や、例えば酸化若しくはアセチル化されたトリグリセリド若しくはカイロミクロンのような修飾リポタンパク質を組み込むことができる。これらの細胞は、自身を泡沫細胞に変形することが可能であり、従って粥腫形成表現型を表す。一例として、ＴＨＰ１、Ｕ９３７、ＫＧ１細胞又は、マクロファージ、内皮細胞、平滑筋細胞、肝細胞又は含脂肪細胞として活性化又は分化され、引き続いてリポタンパク質を含む媒体の存在下において培養することのできる任意のその他の細胞を使用することが可能である。
【００７１】
リポタンパク質又は脂肪酸の結合の特異的な膜レセプタを発現するために遺伝的に修飾されたその他のタイプの細胞もまた使用可能である。これらの膜レセプタは、ＳＲＡＩ、ＳＲＡＩＩ、ＳＲＢＩ、ＣＤ３６又は脂肪酸レセプタ（ＦＡＢＰ）のファミリーの構成要素のようなタンパク質を含むスカベンジャ分子のファミリーの一部を形成することができる。
【００７２】
一例として、１０−７Ｍの濃度にて、フォルボール１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）の作用下にて分化されたＴＨＰ１細胞型の細胞をより詳細に述べることができ、それらは化合物ＣＧＰ０２−０１の存在下又は非存在下にて泡沫マクロファージの形成時に観察される脂質小胞の形成及び蓄積を測定するために使用された。
【００７３】
細胞は、９６−ウェルプレート内にて、１％、２％、５％又は１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００ユニット／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２００ｍＭのＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地又はＭＥＭ培地中に、１、２又は５×１０５細胞／ｍｌの密度にて、３７℃で、ＣＯ２インキュベータ内にて培養した。培養培地は、二日おきに取り替えた。
【００７４】
本実施例において、細胞内の脂質小胞の蓄積は、該小胞を視認化するためにオイルレッドＯタイプの蛍光マーカを含む溶液を使用して、ＰＢＳ培地中にパラホルムアルデヒドを用いた固定化に続いてＴＨＰ１細胞を使用して測定した。小胞内に豊富に含まれる細胞の画像はＣＣＤカメラと分析に必要なソフトウェアとを備えた顕微鏡を用いて分析した。
【００７５】
ＴＨＰ−１細胞（５×１０５細胞／ｍｌ）（ＥＣＡＣＣ）は、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、２００ｍＭのＬ−グルタミン、１００ユニット／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（インビトロージェン−ライフ テクノロジーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）社）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地中に、３７℃で、５％のＣＯ２を備えたインキュベータ内にて維持及び培養した。培養培地は、２〜３日おきに取り替えた。
【００７６】
ＴＨＰ−１の分化を誘導するために、１．２５×１０５細胞／ウェルを、９６−ウェル培養プレートのウェル内に、１０−７のフォルボール１２−ミリステート−１３−アセテート（シグマ社）を含む培養培地に、３７℃、５％のＣＯ２にて２４時間、堆積させた。分化したＴＨＰ−１は引き続いて、分子ＣＧＰ０２−０１（１０−５Ｍ乃至３．１６×１０−１０Ｍの濃度）の存在下又は非存在下にて、シアニン３（１．５μｇ／ｍｌ）と結合したＬＤＬｏｘとともに、３７℃、５％のＣＯ２にて２４時間、インキュベートした。細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定した後、核をＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（１０μｇ／ｍｌ）を用いて室温にて２０分間標識化した。２回洗浄の後、シアニン３及びＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２に関連したシグナルの１６画像／ウェルを、ＣＣＤカメラに接続した蛍光顕微鏡を用いて撮影した。各画像は、メタモルフ（ＭｅｔａＭｏｒｐｈ）ソフトウェア（ユニバーサル・イメージング（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）社）を用いて分析及び定量した。
【００７７】
以下の表１は、スカベンジャＣＤ３６を発現する細胞による、シアニン３で標識化したリポタンパク質の脂質小胞の形成における結合及び蓄積の阻害率を報告する。細胞は、このクラスを構成する分子の各々の存在下にてインキュベートされ、２．５μＭの各分子に対する最終濃度及び同一の濃度における分子ＣＧＰ０２−０１にて示した。
【００７８】
【表２】
別表１にある表は、上記表１に関連したそれらのコード及び同様にＴＨＰ１細胞における２５μＭの濃度での２４時間の阻害率に加え、本発明の化合物の構造を与える。
【００７９】
これらのクラスの好ましい化合物の一つは、化合物ＣＧＰ０２−０１である。分化型ＴＨＰ１マクロファージ細胞が、１μＭの濃度にてこの化合物の存在下にて培養された場合、脂質小胞の蓄積の強い阻害が観察される（図１）。この阻害効果は、生成物ＣＧＰ０２−０１の濃度に依存する（図１）。
【００８０】
化合物ＣＧＰ０２−０１は参照生成物として選択したが、同一のクラスのその他の化合物も同様の活性を示し、かつ細胞内脂質の蓄積を阻止することが可能である。図７は、同一のクラスの分子の一部を形成する化合物ＣＧＰ０２−０２及びＣＧＰ０２−０３の活性の阻害を示す。
【実施例３】
【００８１】
アテロームマウスの処置
脂質代謝、動脈病巣の形成及びアテローム様プラークの進行における変化を研究するために異なるタイプの動物を使用した。これらの動物は市販されている。マウス、ラット、高脂血症ウサギ（ＨＷＷＬ）又はブタ若しくはサルのようなそれらより大きな動物が使用可能である。遺伝子操作された動物、例えば、ＡｐｏＥ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−及びＡｐｏＡＩ−／−マウスもまた使用可能である。
【００８２】
二つのタイプの動物モデルを使用した。
最初に、Ａｐｏリポタンパク質Ｅに対するコーディング遺伝子を欠いているマウス（ＡｐｏＥ−／−）を使用した。これらのマウスは、初期のアテローム性動脈硬化及び泡沫マクロファージに富んだプラークの発達を研究するために選択されたモデルである。ＡｐｏＥ遺伝子を欠いた雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスホモ接合体は８週齢となるまで通常の食餌計画を受けた。引き続き、これらのマウス（一群ｎ＝８）は、１２週間の間、コレステロール若しくは脂質が豊富ではない食餌計画又は豊富な食餌計画（牛乳由来の１．５ｇ／ｋｇのコレステロール及び２００ｇ／ｋｇの脂質を含む）を適宜受けた。未処置のマウスは、ＤＭＳ０を１０％にて含む溶液の腹腔内注射を毎日受けた。処置マウスは、２又は２０μｇの化合物ＣＧＰ０２−０１を含む同一の溶液（即ち、０．１ｍｇ／ｋｇ／日又は１ｍｇ／ｋｇ／日）の腹腔内注射を受けた。生化学分析のための血液サンプルを採取後、該マウスをと殺した。
【００８３】
第二に、化合物ＣＧＰ０２−０１の活性は、対照ラット−フルクトースモデルを使用して試験した。ウィスター系ラットの複数の群（ｎ＝１２）は１０％のフルクトースを含む食餌計画を三週間受けた。これらの条件下において、ラットは、高血糖症、高インシュリン血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含むメタボリック症候群が進行した。引き続き、ラットの群は、メチルセルロース中に調製した２％Ｔｗｅｅｎ溶液に溶解した５０ｍｇ／ｋｇの化合物ＣＧＰ０２−０１の強制的な供給を受けた。生化学分析のための血液サンプルの採取を１、２及び３週間後に実施した。独立したラットの群は、５０ｍｇ／ｋｇの用量にて塩酸メトホルミンを用いて、同様の条件下にて処置した。メトホルミンは、このメタボリック症候群モデルにおける対照として供されている。
【実施例４】
【００８４】
血漿中の遊離コレステロールの測定
遊離コレステロールの測定は、酵素法にて実施可能である。遊離コレステロールはコレステロールオキシダーゼにより酸化され、デルタ４コレステノンとなり、かつ同時に過酸化水素を生成する。次に、過酸化水素はＤＨＥＳＡ及びアミノアンチピリンの酸化濃縮を可能にし、青色になる。次に、遊離コレステロールの量を青色の吸光度にて測定する。サンプルは、ＥＤＴＡ及びヘパリンを含むクエン酸緩衝液にて回収した。この試験は、キットの形態にて、市販にて入手可能である。
【００８５】
ＡｐｏＥ−／−マウスが通常の豊富ではない食餌計画を受け、かつ化合物ＣＧＰ０２−０１（１ｍｇ／ｋｇ）にて処置された場合、エステル化されていないコレステロールの血漿レベルは大いに減少した。３ヶ月にわたって処置されていない動物では変化が観察され、平均が１３６±１９ｇ／Ｌであった。同一の期間、処置された動物において観察された変化は、１０５±６ｇ／Ｌであり、即ち、２２．７％の効果（ｐ＜０．０５）であった。
【実施例５】
【００８６】
血漿中の総コレステロールの測定
循環する総コレステロールは、市販のキットを用いた酵素分析により測定した。この分析は、例えば、コレステロール−エステラーゼ／コレステロールオキシダーゼ／発色ペルオキシダーゼ型の一連の酵素を使用する。要するに、エステル化された総コレステロールは、コレステロールエステラーゼの活性により遊離のコレステロール及び脂肪酸に変換される。次に、非エステル化コレステロールは、コレステロールオキシダーゼ及びペルオキシダーゼの存在下によるキノンイミンの形成により測定される。キノンイミンの着色強度は、サンプル中に存在するコレステロールの量に比例する。
【００８７】
以下の表２は、コレステロールに富んだ食餌計画にさらすとともに化合物ＣＧＰ０２−０１で処置したＡｐｏＥ−／−マウスのＨＤＬ及び総コレステロールの血漿レベルの変化を示す。ＡｐｏＥ−／−マウスをＣＧＰ０２−０１（１ｍｇ／ｋｇ）にて三ヶ月間処置した場合、総コレステロールの血漿レベルは、処置していない動物よりより顕著に減少した。マウスをコレステロールに富んだ食餌計画にさらした場合、総コレステロールレベルは７．２７±０．５５ｇ／Ｌの値から６．８６±０．６５ｇ／Ｌの値まで減少し、即ち、５．６％変化した。観察されたこの効果は、ＣＧＰ０２−０１の用量に依存する。
【００８８】
【表３】
フルクトースに富んだ食餌計画を受け、経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ）にて処置されたラットのモデルにおいて、化合物ＣＧＰ０２−０１は、総コレステロールレベルにおいて顕著な減少を生じ（ｐ＜０．０１）、０．７９±０．０５ｇ／Ｌの値から０．３６±０．０３ｇ／Ｌの値まで減少し、即ち、処置後３週間で、５４．５％（ｐ＜０．０１）の減少率であった。同様の条件下にて経口投与にて投与されたメトホルミン（５０ｍｇ／ｋｇ）は、０．６６±０．０２ｇ／Ｌの平均値で総コレステロールの１６％が減少した（図１２）。
【実施例６】
【００８９】
循環するトリグリセリドの測定
血清トリグリセリドの分析は、市販のキットを用いて酵素的に実施可能である。例えば、ビオメリュー社のキット（参照６１．２３８）を使用することができる。要するに、トリグリセリドはリパーゼで処理され、脂肪酸を生成する。ＡＴＰの存在において、グリセロールはグリセロキナーゼにより、グリセロール３リン酸に変換される。次に、グリセロール３リン酸はジヒドロキシアセトンに変換され、その際に過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）を生成し、それはパラクロロフェノール、アミノ−４−アンチピリン及びペルオキシダーゼの存在下にてキノンイミンの形成にて検出される。次に、キノンイミンの着色強度を５０５ｎｍにて測定した。この着色は、サンプル中に存在するトリグリセリドの量に比例する。
【００９０】
ＡｐｏＥ−／−マウスがコレステロール及び脂質に富んだ食餌計画を受け、かつ化合物ＣＧＰ０２−０１（１ｍｇ／ｋｇ）にて３ヶ月間処置された場合、その血漿トリグリセリドレベルは変化し、この変化は未処置マウスに対して処置マウスでは２倍も大きかった。この変化は、未処置マウスの−０．６７±０．５４ｇ／Ｌから処置マウスの−１．４９±０．５７ｇ／Ｌ（ｐ＜０．０１）まで減少した（図９）。
【００９１】
フルクトースに富んだ食餌計画下にて化合物ＣＧＰ０２−０１をラットに経口投与した場合、その血漿トリグリセリドレベルは、１．３９±０．１３ｇ／Ｌから０．４７±０．０７ｇ／Ｌまで減少し、即ち、その変化は６６．２％（ｐ＜０．０１）であった。同一の条件下において、メトホルミンはいかなる効果をも示さず、１．２１±０．０８ｇ／Ｌの平均値であった（図１０）。
【実施例７】
【００９２】
血漿中のインシュリンの測定
血漿中のインシュリンの分析は、マウス又はラットの特異的抗インシュリン抗体を含む市販のキットを用いた放射性免疫分析にて実施した。例えば、リンコリサーチ（Ｌｉｎｃｏ ｒｅｓｅａｒｃｈ）社のラット／マウスＥＬＩＳＡキット（参照、ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ）を使用できる。
【００９３】
コレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスを０．１若しくは１ｍｇ／ｋｇの用量にて化合物ＣＧＰ０２−０１にて処置した場合、血漿インシュリンレベルにおいて顕著な減少（ｐ＜０．０１）が観察され、１．１７±０．２ｎｇ／ｍＬの値から０．９５±０．１６ｎｇ／Ｌの値まで減少し、即ち、１８．８％の変化であった（図１１）。
【００９４】
同様に、化合物ＣＧＰ０２−０１は、フルクトースに富んだ食餌計画を受けたラットのインシュリンレベルを、１．８５±０．０４の値から１．６４±０．０３の値まで減少させ、即ち、１１．３％の変化であった。同一の条件下において、メトホルミンは、インシュリンレベルを１６．２％低減した（図１２）。
【実施例８】
【００９５】
血漿中のＨＤＬレベルの測定
血漿ＨＤＬレベルは、高密度リポタンパク質分離剤を使用する試験済みの市販の方法と、これらの高分子量リポタンパク質に関連したコレステロールレベルの測定により測定された（例えば、ビオメリュー社のキット、参照６１５３３）。
【００９６】
コレステロール及び脂肪酸に富んだ食餌計画を受けたマウスを化合物ＣＧＰ０２−０１で処置した場合、その血漿ＨＤＬレベルは０．１１±０．００５ｇ／Ｌから０．１５±０．００５ｇ／Ｌまで増大し、即ち３８．２％の変化であった。
【実施例９】
【００９７】
腹部脂肪塊の測定
コレステロール及び脂質に富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥマウスを化合物ＣＧＰ０２−０１の０．１ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量にて３ヶ月間処置した後にと殺した。腹部脂肪塊を切開により回収し、乾燥し、かつ乾燥重量で表した。
【００９８】
化合物ＣＧＰ０２−０１は、一定した体重増加において、腹部脂肪塊の顕著な低減を認めた（ｐ＜０．０１）。マウスを１ｍｇ／ｋｇで処置した場合、この腹部塊は７６０±２３１ｍｇの値から３９３±７８ｍｇの値まで減少し、４８．３％の減少率であった（図１３）。この効果は、ＣＧＰ０２−０１の用量に依存する。
【実施例１０】
【００９９】
大動脈内のトリグリセリドの堆積
大動脈壁に蓄積するトリグリセリドを以下の方法にて測定した。即ち、切開後、動物の大動脈を生理食塩水にて洗浄した。外膜の脂質塊を切開にて除去し、かつ脈間内膜媒体を乾燥した。トリグリセリドレベルを測定し、組織の乾燥重量に対するトリグリセリドの重量として表した。
【０１００】
ＡｐｏＥ−／−マウスを１ｍｇ／ｋｇの用量にて化合物ＣＧＰ０２−０１にて３ヶ月間処置した場合、大動脈壁へのトリグリセリドの堆積は１８５±３３μｇ／ｍｇの平均値（ｎ＝８）（乾燥重量）から１３１±４２μｇ／ｍｇ（乾燥重量）まで減少した。この効果は、注射された用量に依存する。０．１ｍｇ／ｋｇの注射は１５６±３１μｇ／ｍｇの中間の変化を生じた。図１４はこの結果を示す。
【実施例１１】
【０１０１】
大動脈病巣の分析
マウスの大動脈は、パラホルムアルデヒドで固定し、病巣の組織学的分析のために１０μｍの切片に切開した（図６）。
【実施例１２】
【０１０２】
冠動脈虚血の分析
通常の食餌計画又はコレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスをと殺後、これらの動物の心臓を肉眼にて観察した。虚血性病巣の割合を観察し（図１５）、病巣の存在又は非存在により定量化した（図１６）。
【実施例１３】
【０１０３】
糖尿病ラットモデルにおける血漿グルコースレベルの測定
血糖は市販のキットを使用するヘキソキナーゼ法により測定した。例えば、ビオメリュー社のキット（参照：６１２６９／６１ ２７０）を使用することができる。
【０１０４】
ラットをフルクトースに富んだ食餌計画にさらした場合、その血糖は時間の関数として増大し、かつ６．４±０．１５ミリモル／Ｌの平均値（ｎ＝１２）から１０．６５±０．２４ミリモル／Ｌの平均値まで増大した（図１４）。化合物ＧＣＰ０２−０１は、経口投与にて２１日間の処置後に血糖におけるこの増大を安定化した（図１７）。
【実施例１４】
【０１０５】
高血糖試験時における保護効果の測定
ラット（ｎ＝１２）は、フルクトースに富んだ（１０％）食餌計画を２１日間受けた。１４日目の後に、経口にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１の存在下又は非存在下にて、２ｇ／ｋｇのグルコースの投与により高血糖ショックを誘導した。次に、血漿グルコースレベルを測定した。図１８は誘導された高血糖に対する生成物の保護効果を示す。
【０１０６】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】蛍光剤シアニン３を使用して標識化されたリポタンパク質の存在下において培養されたマクロファージ細胞中における脂質小胞の蓄積における化合物ＣＧＰ０２−０１の用量の増大における効果を示す。用量反応曲線は、５×１０−７ＭのＩＣ５０値を示す。
【図２】化合物ＣＧＰ０２−０１で処置したＡｐｏＥ陰性マウスにおける腹部脂肪塊の低減による体重増加の減少を示す。マウスは、一日当り２０μｇの用量にて化合物ＣＧＰ０２−０１で４１日間処置された。対照マウスと処置マウスは、コレステロールが過剰に負荷されることなく通常の食餌計画にて給餌された。
【図３】ＡｐｏＥ陰性マウスにおける血漿中の遊離コレステロールレベルの増加における化合物ＣＧＰ０２−０１の効果を示す。マウスは、図２に記載された様式と同様の様式にて処置された。
【図４】化合物ＣＧＰ０２−０１で処置された、又は未処置のＡｐｏＥ陰性マウスの総コレステロールレベルの変動を示す。
【図５】化合物ＣＧＰ０２−０１で処置された、又は未処置のＡｐｏＥ陰性マウスの大動脈に存在するトリグリセリドレベルの変動を示す。
【図６】化合物ＣＧＰ０２−０１で処置された、又は未処置のＡｐｏＥ陰性マウスにおけるアテローム性プラークにおける改善を示す。未処置のマウスの病巣においては、多くの泡沫マクロファージに加えて炎症を起こしそうな状態が認められ、処置されたマウスの大動脈では炎症反応が認められないことに加えてこれらのマクロファージの顕著な減少が認められる。
【図７】化合物ＣＧＰ０２−０２及びＣＧＰ０２−０３による泡沫細胞の形成阻害を示す。分化したＴＨＰ１細胞は、シアニン３で標識化された酸化リポタンパク質（３μｇ／ｍｌ ｏｘＬＤＬ）の存在下にて３７℃にて２５時間培養した。細胞は、異なる濃度にある化合物ＣＧＰ０２−０２及びＣＧＰ０２−０３で処置した。条件は、図１と同様である。
【図８】フルクトースに富んだ食餌計画（１０％）を受けたラットモデル（ｎ＝１２）の処置より３週間後に、経口投与にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１（５０ｍｇ／ｋｇ）の血漿総コレステロール濃度（ｇ／Ｌ）に対する効果を示す。この動物モデルにおける標準対照を提供するために、メトホルミンを同一の用量にて注射した。
【図９】コレステロールに富んだ食餌計画を受け、かつ化合物ＣＧＰ０２−０１で三ヶ月間処置したＡｐｏＥ−／−マウスにおける血漿トリグリセリドレベル（ｇ／Ｌ）における変動を示す。
【図１０】フルクトースに富んだ食餌計画を受けたラットモデル（ｎ＝１２）の処置より３週間後に、経口投与にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１（５０ｍｇ／ｋｇ）のトリグリセリドの血漿レベル（ｇ／Ｌ）に対する効果を示す。食餌計画は、化合物ＣＧＰ０２−０１を加えて３週間引き続いて維持された。各ラットが別々に分析された。この動物モデルにおける標準対照を提供するために、メトホルミンを同一の用量にて投与した。
【図１１】コレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスにおけるインシュリンの血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）に対する、ＩＰ経路にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１の効果を示す。マウスは３ヶ月間処置された。
【図１２】フルクトースに富んだ食餌計画（１０％）を受けたラットモデル（ｎ＝１２）の処置より３週間後に、経口投与にて投与された化合物ＣＧＰ０２−０１（５０ｍｇ／ｋｇ）のインシュリンの血漿レベル（ｎｇ／Ｌ）に対する効果を示す。ラットは、１０％のフルクトースを含む食餌計画で３週間毎日給餌された。食餌計画は、化合物ＣＧＰ０２−０１を３週間加えて、引き続き維持された。各ラットが別々に分析された。この動物モデルにおける標準対照を提供するために、メトホルミンを同一の用量にて投与した。
【図１３】コレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスにおける腹部肥満に対する、ＩＰ経路にて異なる用量にて注射された化合物ＣＧＰ０２−０１の効果を示す。マウスは３ヶ月間処置された。
【図１４】コレステロールに富んだ食餌計画を受けたＡｐｏＥ−／−マウスにおける大動脈壁内のトリグリセリドの堆積に対する、ＩＰ経路にて異なる用量にて注射された化合物ＣＧＰ０２−０１の効果を示す。マウスは３ヶ月間処置された。
【図１５】ＡｐｏＥ−／−マウスが通常の食餌計画又はコレステロールに富んだ食餌計画を受けた場合の冠動脈微細血管の微細塞栓の存在による冠動脈虚血の発生を示す（図Ａ）。これらのマウスに化合物ＣＧＰ０２−０１が注射された場合、これら心臓の病巣はかなり低減した（図Ｂ）。
【図１６】通常の食餌計画を受けた場合（図Ａ）とコレステロールに富んだ食餌計画を受けた場合（図Ｂ）のＡｐｏＥ−／−マウスの冠動脈病巣に対する化合物ＣＧＰ０２−０１の用量の効果を示す。
【図１７】フルクトースに富んだ食餌計画（１０％）を受けたラットにおける血糖の増大に対する化合物ＧＣＰ０２−０１の効果を示す。食餌計画は２１日間維持された。化合物は、フルクトースの食餌期間に続いて経口投与にて投与された。図は化合物の安定した効果を示す。
【図１８】フルクトースに富んだ食餌計画（１０％）を受けたラットのグルコース耐性に対する化合物ＣＧＰ０２−０１の有効な効果を示す。化合物は、経口投与にて投与され、１４日目の後に、更に一回量の２ｇ／ｋｇのグルコースが投与された。血糖は、この血糖ショック後の３０、６０及び１２０分にて測定された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）を備えた化合物：
【化１】
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、又は１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルから選択され、
Ａは、一つ又は複数のヘテロ原子からなる一つ又は複数の環である芳香族基であり、かつ
Ｂは、置換されたフェノール基又は置換されたピリジン基である。
【請求項２】
Ｂが以下の式（ＩＩ）の基であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
ここで、Ｙ１はフェニル核を形成するための炭素原子であるか、又はピリジン核を形成するための窒素原子であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一であるか又は異なっているとともに、水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ、−ＯＲ８又は−ＯＣＯＲ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素である直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルを示す）である基と、アミノ基−ＮＨ２又は−Ｎ（ｒ、ｒ’）（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【請求項３】
Ｒ３が−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つが水素原子であることを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｙ１が炭素原子であることを特徴とする請求項２又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａが以下の式（ＩＩＩ）の基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
ここで、Ｘ１は：
酸素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、このヘテロ環のα又はβ炭素上の−（Ｘ４）ｎ−アシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−フラニル又は３−フラニル核である；
硫黄原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、α又はβ炭素上の−（Ｘ４）ｎ−アシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−チオフェン又は３−チオフェン核であり、かつこの硫黄原子は、スルホキサイドを形成するために一つの酸素原子を保持することが可能であるか、若しくはスルホンを形成するために二つの酸素原子を保持することが可能である；
窒素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、このヘテロ環のα又はβ炭素上のアシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−ピロール又は３−ピロール核であり、かつこの窒素原子は水素原子、１乃至６個の炭素原子の低級アルキルラジカル、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを備えたフルオロアルキルラジカル、アシルラジカル−ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は１乃至６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル鎖或いはアリール若しくはアラルキルラジカルである；
から選択され、
Ｘ２及びＸ３は、同一であるか又は異なっており、かつ以下の：
水素原子、１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル鎖、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを備えたフルオロアルキルラジカル；
ハロゲンの原子であって、優先的にフッ化物、塩化物又は臭化物であるハロゲンの原子；
ニトロ−ＮＯ２基、アミノ−ＮＨ２基、又は−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか異なっており、かつ直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル、アリールラジカル或いは変更可能な大きさのヘテロ環である）；
から選択され、
或いは更に、Ｘ２及びＸ３は、Ｘ１が酸素原子である場合に芳香性ベンゾフランヘテロ環を形成するために仮にこの環が窒素原子を含む場合には芳香性ベンゼン環又はアザベンゼン系の環に含まれ、Ｘ１が上述のようにフリーの又は置換された窒素原子である場合にはベンゾピロール核に含まれ、Ｘ１が上述のようにフリーの又は置換された硫黄原子である場合にはベンゾチオフェン核に含まれ、或いは更に仮に環内に窒素原子が存在する場合にはピリジノタイプの核に含まれ；
ｎは０又は１であり、
Ｘ４は存在する場合には、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−基である。
【請求項６】
Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジドと、
（２Ｚ）−３−（２−フリル）−Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］アクリロヒドラジドと、
Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−５−メチルチオフェン−２−カルボヒドラジドと、
２−フランカルボン酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−ヒドラジドと、
からなる群より選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジド。
【請求項８】
Ａが以下の式（Ｖ）の基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化４】
ここで、ｎは０又は１であり、
Ｘ４は、存在する場合は、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ同一であるか又は異なっており、−Ｘ４−を備えた結合に対して又はｎが０の場合は−ＣＯ−を備えた結合に対して、オルト、メタ若しくはパラ位にあり、かつ１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル若しくはアラルキル基、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個にフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカル、−ＯＨ、−ＯＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３ラジカルは１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル、又は特にこの場合に更に特定されてフッ化物であるハロゲンであり、Ｒ１１及びＲ１２がフッ素原子の場合、それは、Ｘ４又は残りの−ＣＯ−を備えた結合の側のいずれかにてオルト位にあり、
Ｒ１２は水素原子であり、かつＲ１１が−ＳＯ２ＮＨ２のスルホナミド基であり、−Ｘ４−を備えた結合又は残りの−ＣＯ−を備えた結合に対してパラ位であり、
又は更に、Ｒ１１が水素原子であり、かつＲ１２が、−Ｘ４−を備えた結合又は残りの−ＣＯ−を備えた結合に対してオルト位にある−Ｏフェニル基である。
【請求項９】
４−ジメチルアミノ−Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］ベンゾヒドラジドと、
２−フェネチル安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
Ｎ−［３−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−ベンジリデン−ヒドラジノカルボニル−フェニル）］−プロピオナミドと、
（３−クロロ−フェノキシ）−酢酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
２−フェノキシ−安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
２，６−ジフルオロ安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
４−トリフルオロメチル安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
３，４−ジメトキシ安息香酸（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
からなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ａが以下の式（ＶＩＩ）の基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
ここで、Ｒ１５は、水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物若しくは臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基と、−ＯＲ１６基とから選択され、ここで、Ｒ１６は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル、或いは、より詳細にはトリフルオロメチルラジカルＣＦ３である１乃至６個の炭素と３乃至７個のフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルであり、かつＲ１５は、３−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾチアジン−イルビシクロ芳香性部分の４つの残りのフリーの部位の一つに配置され、かつ
Ｒ１４は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルであり、より詳細にはシクロプロピルラジカルである。
【請求項１１】
Ｒ１４がキノリン基の２位にあり、かつＡが以下の式（ＶＩＩ’）の基であることを特徴とする請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化６】
ここで、Ｒ１４及びＲ１５は請求項１０に記載のＲ１４及びＲ１５と同じである。
【請求項１２】
２−シクロプロピルキノリン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−ベンジリデン）−ヒドラジドであることを特徴とする請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａが以下の式（ＩＸ）の基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化７】
ここで、 Ｘ１及びＸ４は上記したものと同じであり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ１７は：
水素原子、１乃至６個の炭素原子の直鎖状または分枝状低級アルキルラジカル、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキルラジカル；
好ましくはフッ化物、塩化物又は臭化物の原子であるハロゲンの原子；
ＯＲ’基（ここで、１乃至６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状低級Ｒ’、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキルラジカル）；
から選択される。
【請求項１４】
製薬的に許容可能な酸と請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の化合物との塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物を活性成分として含む製薬組成物。
【請求項１６】
脂質代謝障害に関連した疾患の治療及び予防の少なくとも一方を行うための請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
心臓血管系疾患の治療及び予防の少なくとも一方を行うための請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１５乃至１７のいずれか一項に記載の組成物であって、
アテローム性動脈硬化、動脈再狭窄、肥満、２型糖尿病、脳虚血、肝脂肪変性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異常リポタンパク血症、乳糜血症、脂肪異栄養症、高血糖症及びアテローム性動脈硬化からなる群より選択される疾患の治療及び予防の少なくとも一方を行うための組成物。
【請求項１９】
請求項１６乃至１８のいずれか一項に記載の製薬組成物の調製のために、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）を備えた化合物：
【化１】
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一であるか又は異なっており、かつ水素原子、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、又は１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルから選択され、
Ａは、一つ又は複数のヘテロ原子からなる一つ又は複数の環である芳香族基であり、かつ
Ｂは、置換されたフェノール基又は置換されたピリジン基である。
【請求項２】
Ｂが以下の式（ＩＩ）の基であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
ここで、Ｙ１はフェニル核を形成するための炭素原子であるか、又はピリジン核を形成するための窒素原子であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一であるか又は異なっているとともに、水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物及び臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ、−ＯＲ８又は−ＯＣＯＲ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は１乃至６個の炭素である直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルを示す）である基と、アミノ基−ＮＨ２又は−Ｎ（ｒ、ｒ’）（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか又は異なっており、かつ直鎖状又は分枝状の低級アルキルラジカル、アリールラジカル、或いはヘテロ環であってｒ及びｒ’を合わせて好ましくはパラ位にある変更可能な大きさのヘテロ環を形成するヘテロ環、である）と、から選択される。
【請求項３】
Ｒ３が−ＯＲ８基であり、かつ置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つが水素原子であることを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｙ１が炭素原子であることを特徴とする請求項２又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａが以下の式（ＩＩＩ）の基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
ここで、Ｘ１は：
酸素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、このヘテロ環のα又はβ炭素上の−（Ｘ４）ｎ−アシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−フラニル又は３−フラニル核である；
硫黄原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、α又はβ炭素上の−（Ｘ４）ｎ−アシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−チオフェン又は３−チオフェン核であり、かつこの硫黄原子は、スルホキサイドを形成するために一つの酸素原子を保持することが可能であるか、若しくはスルホンを形成するために二つの酸素原子を保持することが可能である；
窒素原子、この場合式（ＩＩＩ）の基は、このヘテロ環のα又はβ炭素上のアシル−ヒドラジド鎖の位置の官能基として２−ピロール又は３−ピロール核であり、かつこの窒素原子は水素原子、１乃至６個の炭素原子の低級アルキルラジカル、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを備えたフルオロアルキルラジカル、アシルラジカル−ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は１乃至６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状アルキル鎖或いはアリール若しくはアラルキルラジカルである；
から選択され、
Ｘ２及びＸ３は、同一であるか又は異なっており、かつ以下の：
水素原子、１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル鎖、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子とを備えたフルオロアルキルラジカル；
ハロゲンの原子であって、優先的にフッ化物、塩化物又は臭化物であるハロゲンの原子；
ニトロ−ＮＯ２基、アミノ−ＮＨ２基、又は−Ｎ（ｒ，ｒ’）基（ここで、ｒ及びｒ’は同一であるか異なっており、かつ直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル、アリールラジカル或いは変更可能な大きさのヘテロ環である）；
から選択され、
或いは更に、Ｘ２及びＸ３は、Ｘ１が酸素原子である場合に芳香性ベンゾフランヘテロ環を形成するために仮にこの環が窒素原子を含む場合には芳香性ベンゼン環又はアザベンゼン系の環に含まれ、Ｘ１が上述のようにフリーの又は置換された窒素原子である場合にはベンゾピロール核に含まれ、Ｘ１が上述のようにフリーの又は置換された硫黄原子である場合にはベンゾチオフェン核に含まれ、或いは更に仮に環内に窒素原子が存在する場合にはピリジノタイプの核に含まれ；
ｎは０又は１であり、
Ｘ４は存在する場合には、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−基である。
【請求項６】
Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジドと、
（２Ｚ）−３−（２−フリル）−Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］アクリロヒドラジドと、
Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−５−メチルチオフェン−２−カルボヒドラジドと、
２−フランカルボン酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−ヒドラジドと、
からなる群より選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジド。
【請求項８】
Ａが以下の式（Ｖ）の基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化４】
ここで、ｎは０又は１であり、
Ｘ４は、存在する場合は、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ同一であるか又は異なっており、−Ｘ４−を備えた結合に対して又はｎが０の場合は−ＣＯ−を備えた結合に対して、オルト、メタ若しくはパラ位にあり、かつ１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル若しくはアラルキル基、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個にフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカル、−ＯＨ、−ＯＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３ラジカルは１乃至６個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル、又は特にこの場合に更に特定されてフッ化物であるハロゲンであり、Ｒ１１及びＲ１２がフッ素原子の場合、それは、Ｘ４又は残りの−ＣＯ−を備えた結合の側のいずれかにてオルト位にあり、
Ｒ１２は水素原子であり、かつＲ１１が−ＳＯ２ＮＨ２のスルホナミド基であり、−Ｘ４−を備えた結合又は残りの−ＣＯ−を備えた結合に対してパラ位であり、
又は更に、Ｒ１１が水素原子であり、かつＲ１２が、−Ｘ４−を備えた結合又は残りの−ＣＯ−を備えた結合に対してオルト位にある−Ｏフェニル基である。
【請求項９】
４−ジメチルアミノ−Ｎ’−［（１Ｅ）−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）メチレン］ベンゾヒドラジドと、
２−フェネチル安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
Ｎ−［３−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−ベンジリデン−ヒドラジノカルボニル−フェニル）］−プロピオナミドと、
（３−クロロ−フェノキシ）−酢酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
２−フェノキシ−安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
２，６−ジフルオロ安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
４−トリフルオロメチル安息香酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
３，４−ジメトキシ安息香酸（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンジリデン）−ヒドラジドと、
からなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ａが以下の式（ＶＩＩ）の基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
ここで、Ｒ１５は、水素原子と、ハロゲンの原子であってより詳細にはフッ化物、塩化物若しくは臭化物であるハロゲンの原子と、−ＯＨ基と、−ＯＲ１６基とから選択され、ここで、Ｒ１６は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカル、或いは、より詳細にはトリフルオロメチルラジカルＣＦ３である１乃至６個の炭素と３乃至７個のフッ素原子とを有するフルオロアルキルラジカルであり、かつＲ１５は、３−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾチアジン−イルビシクロ芳香性部分の４つの残りのフリーの部位の一つに配置され、かつ
Ｒ１４は１乃至６個の炭素の直鎖状又は分枝状低級アルキルラジカルであり、より詳細にはシクロプロピルラジカルである。
【請求項１１】
Ｒ１４がキノリン基の２位にあり、かつＡが以下の式（ＶＩＩ’）の基であることを特徴とする請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化６】
ここで、Ｒ１４及びＲ１５は請求項１０に記載のＲ１４及びＲ１５と同じである。
【請求項１２】
２−シクロプロピルキノリン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−ベンジリデン）−ヒドラジドであることを特徴とする請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａが以下の式（ＩＸ）の基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化７】
ここで、 Ｘ１及びＸ４は上記したものと同じであり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ１７は：
水素原子、１乃至６個の炭素原子の直鎖状または分枝状低級アルキルラジカル、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキルラジカル；
好ましくはフッ化物、塩化物又は臭化物の原子であるハロゲンの原子；
ＯＲ’基（ここで、１乃至６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状低級Ｒ’、１乃至６個の炭素原子と３乃至７個のフッ素原子を有するフルオロアルキルラジカル）；
から選択される。
【請求項１４】
製薬的に許容可能な酸と請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の化合物との塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物を活性成分として含む製薬組成物。
【請求項１６】
脂質代謝障害に関連した疾患の治療及び予防の少なくとも一方を行うための請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
心臓血管系疾患の治療及び予防の少なくとも一方を行うための請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１５乃至１７のいずれか一項に記載の組成物であって、
アテローム性動脈硬化、動脈再狭窄、肥満、２型糖尿病、脳虚血、肝脂肪変性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異常リポタンパク血症、乳糜血症、脂肪異栄養症、高血糖症及びアテローム性動脈硬化からなる群より選択される疾患の治療及び予防の少なくとも一方を行うための組成物。
【請求項１９】
請求項１６乃至１８のいずれか一項に記載の製薬組成物の調製のために、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物を使用する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２００７−５１９６９１（Ｐ２００７−５１９６９１Ａ）
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５０２４７（Ｐ２００６−５５０２４７）
【出願日】平成１７年１月３１日（２００５．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／０００１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８２８８２
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【出願人】（５０５２３３５８３）
【氏名又は名称原語表記】ＣＬＩＮＩＧＥＮＥＴＩＣＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月３１日（２００５．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／０００１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８２８８２
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【出願人】（５０５２３３５８３）
【氏名又は名称原語表記】ＣＬＩＮＩＧＥＮＥＴＩＣＳ
【Ｆターム（参考）】
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