ヒドロキシクエン酸誘導体類及びこれを含む皮膚外用剤
【課題】 皮膚外用剤および化粧料の有効成分として有用なヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩、該ヒドロキシクエン酸誘導体類の製造方法、および該ヒドロキシクエン酸誘導体類を含有する皮膚外用剤および化粧料を提供する。
【解決手段】 ヒドロキシクエン酸の水酸基の少なくとも一方、あるいはヒドロキシクエン酸の水酸基の少なくとも一方及びカルボキシル基の少なくとも１つが、生体酵素反応で分解可能な結合様式で修飾された特定のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造し、これらを皮膚外用剤および化粧料に配合する。
【解決手段】 ヒドロキシクエン酸の水酸基の少なくとも一方、あるいはヒドロキシクエン酸の水酸基の少なくとも一方及びカルボキシル基の少なくとも１つが、生体酵素反応で分解可能な結合様式で修飾された特定のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造し、これらを皮膚外用剤および化粧料に配合する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシクエン酸誘導体類、その製造方法及び該誘導体類を含む皮膚外用剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は、痩身効果を有するヒドロキシクエン酸誘導体類、該誘導体類の製造方法及び該誘導体類を含む皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、体内の脂肪は、代謝エネルギーに比して、過剰の摂取エネルギーが白色脂肪細胞の内部に中性脂肪として蓄積して生じるものとされている。
体脂肪の蓄積により招聘される肥満は、外見上好ましくないばかりでなく、動脈硬化等の様々な疾病を引き起こすことから、健康上からも外見上からも引き締まった身体が望まれる傾向にある。
【０００３】
しかしながら、実際には、過食、運動不足、ストレスなどにより、肥満が増加する傾向にあり、皮下脂肪の減少あるいは蓄積の防止が年代を問わず重要な課題となっている。このため、食事制限や運動、消化吸収抑制食品の摂取等の旧来の方法に加えて、近年、局所痩身を目指した化粧料等の外用剤が用いられるようになってきている。
【０００４】
具体的には、痩身効果を目的として、カフェイン、常春ツタ抽出物、ハマメリス抽出物、緑茶抽出物、紅茶抽出物、ウーロン茶抽出物及び海藻抽出物等の薬効成分が、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等の化粧料や、軟膏剤、分散液、クリーム剤及び外用液剤等の外用剤に配合されている。
【０００５】
これらの薬効成分の多くは、蓄積した脂肪の分解を促進することを目的としたものであった。さらに最近になって、脂肪の合成を抑制することを目的としてガルシニア（Garcinia cambogia）抽出物が配合された痩身用皮膚外用剤が注目されており、特許文献１及び
特許文献２に記載されている。
【０００６】
ガルシニア抽出物には多量のヒドロキシクエン酸が含有されていることが知られており、これを抽出濃縮し、食品等に用いることが特許文献３に記載されている。
さらに、ヒドロキシクエン酸の水溶性と安定性を高めるため、カルシウム塩やナトリウム塩などとして用いることが、特許文献４に記載されている。
【０００７】
しかしながら、従来のヒドロキシクエン酸及び／又はその塩（以下、ヒドロキシクエン酸類という。）を配合した外用剤では、その効果が充分でなかった。
【０００８】
また、ヒドロキシクエン酸は安定なカルシウム塩として用いられることが多いが、特に外用剤として使用する場合には使用感が非常に悪く、改善が望まれていた。
【特許文献１】フランス公開特許公報第２７１６３７４号
【特許文献２】フランス公開特許公報第２７２９８５６号
【特許文献３】ＷＯ公開特許公報第９６／０５７４１号
【特許文献４】公表特許公報第２００１−５２７０２２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来のヒドロキシクエン酸類を配合した外用剤で、その効果が充分でなかったのは、該ヒドロキシクエン酸類が、水溶性が非常に高く、そのままでは皮膚親和性或いは経皮吸収
性が不充分であり、結果として脂肪代謝を行う組織にまで充分な量を到達させることが困難であったことによると考えられる。
これに対して、効果を得るために多量のヒドロキシクエン酸類を外用剤に配合すると、外用剤としての使用感が損なわれたり、変臭や変色が発生したりする等、剤型の安定性に問題が有ると考えられる。
【００１０】
本発明は、上記のような従来のヒドロキシクエン酸類が持つ問題点を解決した新規なヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の提供をその目的の１つとする。
また、本発明は、当該新規なヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法の提供をその目的の一つとする。
【００１１】
さらに、本発明は、当該新規なヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤および化粧料の提供を目的の１つとする。
また、本発明はその他に、天然抽出物由来のヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤および化粧料の提供をも目的の１つとする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、ヒドロキシクエン酸の２位または３位の水酸基の少なくとも一方を修飾した誘導体またはその塩が上記問題点の解決に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
即ち、本発明は以下の［１］〜［１４］の事項に関する。
［１］下記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩；
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基を表し（但し、Ｒ1及びＲ2が同時に水素原子になることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは
不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，
Ｘ2，Ｘ3がそれぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）。
【００１６】
【化５】
【００１７】
（式（Ｉａ）中、Ｒ6〜Ｒ8は、それぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す。）。
【００１８】
［２］前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよ
い、炭素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【００１９】
［３］前記式（Ｉ）中、Ｒ3〜Ｒ5が、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【００２０】
［４］前記式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【００２１】
［５］前記式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子、
又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【００２２】
［６］ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩と、生体内で切断可能なカルボン酸誘導体又はリン酸誘導体又はスルホン酸誘導体とを溶媒中で反応させることを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれかに記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造する方法。
【００２３】
［７］ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩を溶媒中でアルコールと反応させ、ヒドロキシクエン酸（トリ）エステルを製造する第一工程と、
生体内で切断可能な脂肪族カルボン酸誘導体と前記第一工程で得られた化合物とを反応させ、前記第一工程で得られた化合物の水酸基をエステル化する第二工程と、
前記第二工程で得られた化合物のエステル結合部位のうち、第一工程で形成されたエステル結合部位の一部または全部を切断する第三工程とを有することを特徴とする上記［４］又は［５］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造する方法。
【００２４】
［８］上記［１］〜［５］のいずれかに記載のヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
［９］前記ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を、０．０１質量％〜２０質量％の量で含有することを特徴とする上記［８］に記載の皮膚外用剤。
【００２５】
［１０］前記ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩に加えて、ホルモン感受性リパーゼ活性を高める作用を持つ物質を含有することを特徴とする上記［８］又は［９］に記載の皮膚外用剤。
【００２６】
［１１］さらに脂肪酸の分解を高める作用を持つ物質を含有することを特徴とする上記［８］〜［１０］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
［１２］下記式（III）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含む
ことを特徴とする皮膚外用剤；
【００２７】
【化６】
【００２８】
（式中、Ｒ9はケイヒ酸残基、カフェ酸（カフェイン酸）残基またはクロロゲン酸残基か
らなるアシル基を表す。）。
［１３］上記［８］〜［１１］のいずれかに記載の皮膚外用剤を含有してなることを特徴とする化粧料。
【００２９】
［１４］上記［１２］に記載の皮膚外用剤を含有してなることを特徴とする化粧料。
【発明の効果】
【００３０】
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩は、皮膚親和性および/または経皮吸収
性が高く、体内に吸収された後は生体酵素反応で分解されてヒドロキシクエン酸となるため、本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩によれば、ヒドロキシクエン酸の体内吸収効率を高め、脂肪合成を行う組織にまでヒドロキシクエン酸を充分な量で到達させることができる。
【００３１】
したがって、本発明によれば、ヒドロキシクエン酸誘導体及び/又はその塩を、脂肪合
成を行う組織における脂肪合成抑制効果を期待する皮膚外用剤の成分として使用することにより、効果的で使用感が良く、安定性に優れた皮膚外用剤を提供することができる。
【００３２】
また、本発明の製造方法によれば、上記ヒドロキシクエン酸誘導体またはその塩を効率よく製造することができる。
さらに、上記ヒドロキシクエン酸誘導体及び/又はその塩と、ホルモン感受性リパーゼ
活性を高める作用を持つ物質や脂肪酸の分解を高める作用を持つ物質を、皮膚外用剤の成分として併用することにより、脂肪合成抑制効果のみならず脂肪分解促進効果を期待することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明について具体的に説明する。
【００３４】
＜ヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩＞
まず、本発明のヒドロキシクエン酸誘導体について説明する。
【００３５】
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体は、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３６】
【化７】
【００３７】
前記式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基を表している（但し、Ｒ1
及びＲ2が同時に水素原子になることはない。）。
【００３８】
【化８】
【００３９】
具体的には、前記Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つは、上記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基であることが好ましく、Ｒ1及びＲ2の一方がこれらの基であってもよく、双方がこれらの基であってよい。これらのうちでは、Ｒ1及びＲ2の一方がこれらの基である態様が好ましく、なかでもＲ1が上記式（Ｉａ）で表
される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基であり、Ｒ2が水素原子
である態様がより好ましい。
【００４０】
上記式（Ｉａ）中、Ｒ6〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表している。ここで、生体酵素反応で離脱可能な基とは、生体内に存在するエステラーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、Ｒ1及びＲ2が水素原子となり得る基であることを意味す
る。
【００４１】
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基が挙げられる。分岐、不飽和結合又は置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基としては、たとえば、Ｒ1及び／又はＲ2の例として後述するアシル基の一部を構成するものなどが挙げられる。
【００４２】
これらのうちでは、Ｒ6〜Ｒ8は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であることが好ましい。
【００４３】
より具体的には、Ｒ6は、分岐、不飽和結合、もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３、好ましくは１３〜２１の鎖状炭化水素基、より好ましくは分岐を有していてもよい炭素数１３〜２１の鎖状飽和炭化水素基であり、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐、不飽和結合、もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基、好ましくは、水素原子又は炭素数１４〜２２の鎖状炭化水素基、より好ましくは水素原子である。
これらのうち、上記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で脱離可能ないずれかの基は、炭素数８〜２４、好ましくは炭素数１４〜２２の基であることが望ましい。
【００４４】
ここで、置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基などが挙げられる。
分子中の水酸基が修飾された誘導体の例としては、具体的には、上記式（Ｉ）中のＲ1
及び／又はＲ2が、ヘキサノイル基、２−メチルペンタノイル基、３−メチルペンタノイ
ル基、４−メチルペンタノイル基、２−エチルブタノイル基、ヘプタノイル基、２−メチルヘキサノイル基、３−メチルヘキサノイル基、４−メチルヘキサノイル基、２−エチルペンタノイル基、３−エチルペンタノイル基、オクタノイル基、２−メチルヘプタノイル基、３−メチルヘプタノイル基、４−メチルヘプタノイル基、５−メチルヘプタノイル基、６−メチルヘプタノイル基、２−エチルヘキサノイル基、３−エチルヘキサノイル基、４−エチルヘキサノイル基、２−プロピルペンタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、１０−ウンデセノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、９−ヘキサデセノイル基、
【００４５】
ヘプタデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基、シス−９−オクタデセノイル基、１１−オクタデセノイル基、シス，シス−９，１２−オクタデカジエノイル基、９，１２，１５−オクタデカトリエノイル基、６，９，１２−オクタデカトリエノイル基、９，１１，１３−オクタデカトリエノイル基、ノナデカノイル基、２，６，１０，１４−テトラメチルベンタデカノイル基、イコサノイル基、８，１１−イコサジエノイル基、５，８，１１−イコサトリエノイル基、５，８，１１，１４−イコサテトラエノイル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカノイル基、ヘンイコサノイル基、ドコサノイル基のいずれかである化合物が挙げられる。
【００４６】
これのうち、好ましい例としては、式（Ｉ）中のＲ1及び／又はＲ2が、オクタノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基のいずれかである化合物が挙げられる。
【００４７】
さらに好ましい例としては、Ｒ1がオクタノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基
、ドデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基のいず
れかであって、Ｒ2が水素原子である化合物が挙げられる。
【００４８】
次に、前記式（Ｉ）中、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3が
それぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）。
Ｘ1〜Ｘ3のいずれかが窒素原子の場合は−ＣＯＮＲmＲm'（ｍおよびｍ’は、Ｘ1〜Ｘ3
に対応して３，４，５のいずれか同じ数を表す。）は生体酵素反応で分解可能な置換又は無置換のアミド基を表し、またＸ1〜Ｘ3のいずれかが酸素原子の場合は−ＣＯＯＲm（ｍ
は、Ｘ1〜Ｘ3に対応して３，４，５のいずれかの数を表す。）は、カルボキシル基又は生体酵素反応で分解可能なエステル基を表す。
【００４９】
ここで、生体酵素反応で分解可能な置換又は無置換のアミド基とは、生体内に存在するアミダーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、カルボキシル基となり得る、置換又は無置換のアミド基であることを意味する。
【００５０】
また、生体酵素反応で分解可能なエステル基とは、生体内に存在するエステラーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、カルボキシル基となり得るエステル基であることを意味する。
【００５１】
前記Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、上述した但し書きを満たすことを条件とし
て、それぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１〜３０、好ましくは８〜２４、より好ましくは１４〜２２の分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい鎖状炭化水素基であり、さらに好ましくは水素原子又は炭素数１４〜２２の分岐を有していてもよい鎖状飽和炭化水素基である。また、その他、単糖及び多糖から誘導される糖残基であってもよい。
【００５２】
具体的には、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'としては、それぞれ独立に、水素原子
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、１０−ウンデセニル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、９−ヘキサデセニル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基、シス−９−オクタデセニル基、１１−オクタデセニル基、
【００５３】
シス，シス−９，１２−オクタデカジエニル基、９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、６，９，１２−オクタデカトリエニル基、９，１１，１３−オクタデカトリエニル基、ノナデシル基、２，６，１０，１４−テトラメチルぺンタデシル基、イコサニル基、８，１１−イコサジエニル基、５，８，１１−イコサトリエニル基、５，８，１１，１４−イコサテトラエニル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基、ヘンイコサニル基、ドコサニル基のいずれかが挙げられる。
【００５４】
これらのうち、好ましい例としては、上述した但し書きを満たすことを条件として、Ｒ
3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基のいずれかである態様が挙げられる。
【００５５】
さらに好ましい例としては、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'のうち、１〜２つがメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基のいずれかであり、他が水素原子である態様が挙げられる。
【００５６】
前記Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素または酸素原子であるが、全てが同一原子でも混在でもよく、好ましい例としては同一原子であり、さらに好ましい例としては酸素原子である。
【００５７】
前記Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である場合には、修飾されたカルボキシル基部位は、−ＣＯＯＲm（ｍは、Ｘ1〜Ｘ3に対応して３，４，５のいずれかの数を表す。）となり、カ
ルボキシル基又は生体酵素反応で分解可能なエステル基を表す。この場合には、Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。
【００５８】
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体としては、ヒドロキシクエン酸の２位または３位の水酸基の少なくとも一方が修飾された化合物およびさらに該化合物のカルボキシル基の少なくとも１つが修飾された化合物が好ましく挙げられる。
また、分子中のカルボキシル基が修飾された誘導体の例としては、既に述べた分子中の水酸基が修飾された誘導体のカルボキシル基部位の少なくとも１つが、生体酵素反応で分解可能な置換又は無置換のアミド基、又は生体酵素反応で分解可能なエステル基となっている化合物が挙げられる。
【００５９】
すなわち、本発明のヒドロキシクエン酸誘導体としては、既述したように水酸基の少なくとも一方が修飾され且つカルボキシル基の修飾がされていない化合物、及び、既述したように水酸基の少なくとも一方とカルボキシル基の少なくとも１つとがともに修飾された化合物が挙げられる。これらの化合物として、具体的には、上記Ｒ1，Ｒ2，Ｘ1〜Ｘ3，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'の例を組み合わせた化合物が好ましく挙げられる。
【００６０】
以上のように、分子中の官能基は様々に組み合わせて修飾することが出来るが、特に、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、且つＸ1〜Ｘ3がすべて酸素原
子である下記式(IIａ)に示す化合物、または、
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子又は分岐もしくは不飽和結
合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、且つＸ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である下記式(IIｂ)に示す化合物が好ましい例として挙げられる。
これらの場合、Ｒ1は上記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱
可能ないずれかの基を表す。さらに式（Ｉａ）において、Ｒ6は、分岐、不飽和結合もし
くは置換基を有していてもよい、炭素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることが好ましく、さらにＲ1としては、炭素数１４〜２２のアシル基が望ましい。
【００６１】
【化９】
【００６２】
【化１０】
【００６３】
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体の具体例としては、ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート、ヒドロキシクエン酸−２−カプレート、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート、ヒドロキシクエン酸−２−イソパルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−イソステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−リノレート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−ステアレートなどが挙げられる。
【００６４】
これらのうち、好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート、ヒドロキシクエン酸−２−イソパルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−イソステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−リノレートが挙げられる。
【００６５】
さらに好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレートが挙げられる。
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体の塩としては、上記ヒドロキシクエン酸誘導体のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩等が挙げられる。
【００６６】
＜ヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法＞
次に、本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法について説明する。
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法には特に制限はなく、ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩と、生体内で切断可能なカルボン酸誘導体又はリン酸誘導体又はスルホン酸誘導体とを、適当な溶媒中で反応させることによって製造することが可能である。
【００６７】
例えば、市販されているヒドロキシクエン酸を原料として、
（１）ヒドロキシクエン酸の水酸基を直接エステル化する方法、
（２）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をエステル化してから、水酸基をエステル化し、前者のエステル結合部位を切断してカルボキシル基に戻す方法、
（３）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をエステル化してから、水酸基をエステル化する方法、
（４）ヒドロキシクエン酸の水酸基をエステル化してから、カルボキシル基をエステル化する方法、
（５）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をアミド化してから、水酸基をエステル化する方法、
（６）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をアミド化してから、水酸基をエステル化し、前者のアミド結合部位を切断してカルボキシル基に戻す方法、
（７）ヒドロキシクエン酸の水酸基をエステル化してから、カルボキシル基をアミド化する方法等を挙げることができる。
【００６８】
また、本発明の化合物のなかで好ましい化合物である、Ｒ1が炭素数１４〜２２のアシ
ル基であって、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、且つＸ1〜Ｘ3
がすべて酸素原子である前記式(IIａ)に示す化合物の製造方法にも、特に制限はない。例えば、市販されているヒドロキシクエン酸を原料として、上記（１）または（２）の方法で製造することができる。
【００６９】
上記（１）の製造方法の場合、ヒドロキシクエン酸のエステル体はヒドロキシクエン酸（もしくはそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）を常法に従ってエステル化することにより得られる。より具体的には、例えば、長鎖アシルヒドロキシクエン酸については、対応する長鎖カルボン酸とヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを適当な溶媒と触媒下で反応させ製造することができる（例えば、テトラヘドロンレタース、１９７０年、４０１１頁）。また、対応する長鎖アシルクロライドとヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを、適当な溶媒環境で反応させることにより製造することもできる（例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．、５２巻、２３９頁、１９５３年）。また、対応する長鎖カルボン酸無水物とヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを用いて製造することもできる（例えばオーガニックシンセシス、４巻、５６０頁）。また、対応する長鎖カルボン酸を活性化できる種々のエステル化剤とヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを用いて製造することもできる（例えばオーガニックシンセシス、６３巻、１８３頁）。また、対応する長鎖アルキルニトリルとヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを用いて製造することもできる（例えばオーガニックシンセシス、１巻、２７頁）。
【００７０】
また、上記（２）の製造方法の場合、より具体的には、例えば、ヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）を適当な溶媒中でアルコール（たとえば、ベンジルアルコール）と反応させ、ヒドロキシクエン酸のト
リカルボン酸部位をいったん保護（たとえば、ベンジルエステルで保護）する第一工程と、第一工程で得られた化合物の水酸基を上記方法のいずれかでエステル化する第二工程と、第二工程で得られた化合物の第一工程で製造したエステル部位を脱保護（エステル結合部位を切断）する第三工程とを実施することによって形成することができる。
【００７１】
第一工程で用いられるアルコールとしては、ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基部位のみを選択的に保護−脱保護できるものであれば、特に制限はないが、たとえば、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコール、tert−ブタノール、２，２，２−トリクロロエタノールなどが挙げられる。これらのうちでは、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコールが好ましい。なお、第一工程でベンジルエステルで保護した場合は、第三工程において接触還元等の反応で脱保護できる。
【００７２】
また、本発明の化合物のなかで好ましい化合物である、Ｒ1が炭素数１４〜２２のアシ
ル基であって、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子、又は分岐も
しくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、且つＸ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である前記式(IIｂ)に示す化合物の製造方法にも、特に制限はない。例えば、市販されているヒドロキシクエン酸を原料として、上記（２）〜（４）の方法で製造することができる。
【００７３】
この場合、上記（２）の製造方法では、脱保護の第三工程において、第二工程で得られた化合物の第一工程で形成したエステル部位の一部を脱保護（一部のエステル結合部位を切断）することによって製造することができる。
【００７４】
前記の本発明の製造方法（上記製造方法（２））は、上記３つの工程を含んでいればその間に他の工程があってもよい。例えば、第一工程と第二工程の間、第二工程と第三工程の間に生成物を分離・精製するための蒸留、抽出、結晶化等の工程があっても良い。
【００７５】
これらの製造方法では試薬の使用量を適当に調節し、ヒドロキシクエン酸の２位の水酸基と３位の水酸基の反応性の違いを利用して、２位の水酸基のみを修飾することも可能である。
【００７６】
ヒドロキシクエン酸、そのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を出発物質とする場合、用いられる溶媒は、これらの出発物質を溶解もしくは懸濁するものであれば特に限定はないが、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」ということもある。）、ジメチルスルホキシド、トリスジメチルアミノホスフィン、水等の極性溶媒が好ましい。これらの溶媒は１種単独であるいは２種以上を混合して用いることもできる。
【００７７】
ヒドロキシクエン酸エステルまたはアミドを出発物質とする場合、用いられる溶媒はこれらの出発物質を溶解もしくは懸濁するものであれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」ということもある。）、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン等が好ましい。これらの溶媒は１種単独であるいは２種以上を混合して用いることもできる。
【００７８】
反応温度はとくに限定されず、使用する溶媒の沸点以下であればよい。具体的には、例えば、−２０℃〜１００℃の範囲が好ましく、０℃〜６０℃の範囲がさらに好ましい。
反応濃度はとくに限定はないが、０．０００１ｍｏｌ/ｄｍ3〜１０ｍｏｌ/ｄｍ3の範囲が好ましく、０．１ｍｏｌ/ｄｍ3〜１ｍｏｌ/ｄｍ3の範囲がさらに好ましい。
【００７９】
なお、ヒドロキシクエン酸は、酸性下で環化物を与えるので、反応系はアルカリ性で行うことが望ましい。
また、このようなｐＨ調節を行うことにより、ヒドロキシクエン酸誘導体の塩を容易に製造することができる。たとえば、ｐＨ調整剤としてＮａＯＨを用いれば、ヒドロキシクエン酸誘導体のＮａ塩を得ることができる。
【００８０】
反応終了後は、再結晶、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの公知の手段で精製できる。
＜皮膚外用剤、化粧料＞
本発明の皮膚外用剤においては、ヒドロキシクエン酸誘導体、ヒドロキシクエン酸誘導体の塩は、それぞれ単独であるいは組み合わせて用いることができる。これらのヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩は、皮膚外用剤全量中に、通常０．０１質量％〜２０質量％、好ましくは０．０５質量％〜１２質量％、より好ましくは０．１質量％〜１０質量％の量で含まれている。ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩がこのような量で皮膚外用剤に含まれていると、皮膚への移行が速やかであり、皮膚外用剤に求められる効能効果を発揮できるため好ましい。
【００８１】
本発明の皮膚外用剤には、上述したヒドロキシクエン酸誘導体及び/又はその塩に加え
て、既存の痩身効果を目的として配合される物質と併用することで、相乗的な効果を得ることができる。
【００８２】
脂肪細胞中に蓄積された脂肪は、脂肪組織に存在するホルモン感受性リパーゼで脂肪酸とグリセロールに加水分解される。ホルモン感受性リパーゼの活性はエピネフリン、グルカゴン、セロトニン等のホルモンで活性化されることが知られているが、ホルモンに類似した作用を持つ物質でも活性化される。このようなホルモン感受性リパーゼ活性を高める作用を持つ物質として化粧品に配合される例としては、たとえば、イチョウエキス、イチイエキス、キヅタエキス、ヒモカズラエキス、マルバアサガオ、ローズマリーエキス、セージエキス、緑茶エキスなどの植物抽出物、テオフェリン、カフェイン等のキサンチン誘導体などが挙げられる。
【００８３】
また、ホルモン感受性リパーゼの脂肪分解活性は、酵素と脂肪の結合を強めることでも促進されることが知られている。このような作用を持つ物質として化粧品に配合される例としては、たとえば、カプサイシン、ラズベリーケトンなどの物質が挙げられる。
ホルモン感受性リパーゼの脂肪分解により生じた脂肪酸は、遊離脂肪酸として血中に放出される。過剰の遊離脂肪酸は脂肪再合成原料と成りうるため、脂肪酸の分解を促進する物質が痩身効果を目的として配合される。このような脂肪酸の分解を高める作用を持つ物質として化粧品に配合される例としては、たとえば、カルニチン、セサミン、グレープフルーツエキス、コショウ、ウイキョウ、タラゴンなどの物質が挙げられる。
【００８４】
これらの物質は、１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
これらの物質とヒドロキシクエン酸は脂質代謝における役割が異なることから、相乗効果を期待することができる。これらの物質は、皮膚外用剤全量中に、通常０．０１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１５質量％、より好ましくは１〜１０質量％の量で含まれている。
また、本発明の皮膚外用剤の別の態様として、下記式（III）で示されるヒドロキシク
エン酸誘導体及び／又はその塩を含む皮膚外用剤が挙げられる。
【００８５】
【化１１】
【００８６】
式(III)中、Ｒ9はケイヒ酸残基、カフェ酸（カフェイン酸）残基またはクロロゲン酸残基からなるアシル基を示す。
前記式（III）で表されるヒドロキシクエン酸誘導体は、天然物、たとえば、とうもろ
こし、コーヒー、タマゴノキなどから抽出されるものであるが、本発明の新規なヒドロキシクエン酸誘導体と似た構造を有しているため、この化合物も皮膚親和性及び／又は経皮吸収性が高く、体内に吸収された後は加水分解されてヒドロキシクエン酸となり、痩身効果が期待できるものと推測される。該誘導体の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
【００８７】
なお、本発明の皮膚外用剤には、上述した各成分のほか、一般に皮膚外用剤に用いられる成分を本発明の効果を損ねない範囲内の量で配合することができる。
このような成分としては、たとえば、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、合成スクワラン、植物性スクワラン、セレシン、パラフィン、ポリエチレン末、ポリブテン、マイクロクリスタリンワックス、流動イソパラフィン、流動パラフィン、ミネラル油、ワセリン等の炭化水素類；
【００８８】
ホホバ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、セラック、ラノリン、ミンク皮脂ロウ、鯨ロウ、サトウキビロウ、マッコウクジラ油、ミツロウ、モンタンロウ等の天然ロウ類、アボガド油、アルモンド油、オリーブ油、エクストラバージンオリーブ油、ゴマ油、コメヌカ油、米油、コメ胚芽油、コーン油、大豆油、トウモロコシ油、パーシック油、パーム核油、パーム油、ヒマシ油、グレープシード油、綿実油、ヤシ油、水添ヤシ油、牛脂、硬化油、馬油、ミンク油、卵黄油、卵黄脂肪油、ローズヒップ油、ククイナッツ油、月見草油、小麦胚芽油、落花生油、ツバキ油、サザンカ油、カカオ脂、モクロウ、牛骨脂、牛脚油、豚脂、馬脂、羊脂、シアバター、マカデミアナッツ油、メドウホーム油等の天然油脂類；
【００８９】
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、ヤシ油脂肪酸等の脂肪酸類；
イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、コレステロール、フィトステロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール類；
バチルアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、イソステアリルグリセリルエーテル等のアルキルグリセリルエーテル類；
【００９０】
ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ステア
リン酸エチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、カプリル酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソオクチル、ミリスチン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクタデシル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、リシノール酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸イソセチル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノール酸オクチルドデシル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、２−エチルヘキサン酸セトステアリル、２−エチルヘキサン酸ステアリル、イソステアリン酸ヘキシル、ジオクタン酸エチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジ(カプリル・カプリン酸)プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、トリカプリル酸グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリ(カプリル・カプリン酸) グリセリル、トリ(カプリル酸・カプリン酸・ステアリン酸) グリセリル、
【００９１】
トリウンデシル酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、テトラミリスチン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オクタン酸イソセチル、オクタン酸イソステアリル、イソぺラルゴン酸２−エチルヘキシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ジメチルオクタン酸オクチルドデシル、イソパルミチン酸２−エチルヘキシル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸オクチルドデシル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸トリイソセチル、クエン酸トリオクチルドデシル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、コハク酸ジ２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジヘプチルウンデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、オレイン酸ジヒドロコレステリル、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、
【００９２】
１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソセチル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸ステアリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソステアリル、酢酸ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１）セチルエーテル、酢酸ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１）イソセチルエーテル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸トリデシル、イソノナン酸イソトリデシル等のエステル類；
【００９３】
メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、メチルシクロポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプ
ロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、ポリエーテル変性シリコーン、アルコール変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン等のシリコーン油類；
【００９４】
アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、寒天、ファーセレラン、グアーガム、クインスシード、コンニャクマンナン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、デンプン、ローカストビーンガム、アラビアガム、ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム、アラビノガラクタン、ペクチン、マルメロ、キトサン、カードラン、キサンタンガム、ジェランガム、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシデンプン、カチオン化セルロース、デンプンリン酸エステル、カチオン化グアーガム、カルボキシメチル・ヒドロキシプロピル化グアーガム、ヒドロキシプロピル化グアーガム、アルブミン、カゼイン、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、高重合ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリアクリルアミド、アクリル酸重合体、メタクリル酸重合体、マレイン酸重合体、ビニルピリジン重合体、エチレン/アクリル酸共重合体、ビニルピロリドン系ポリマー、ビニルアルコール/ビニルピロリドン共重合体、窒素置換アクリルアミド系ポリマー、アミノ変性シリコーン、カチオン化ポリマー、ジメチルアクリルアンモニウム系ポリマー、アクリル酸系アニオンポリマー、メタクリル酸系アニオンポリマー、変性シリコーン、アクリル酸メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０）共重合体、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体等の
高分子類；
【００９５】
エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、ベンジルアルコール等のモノアルコール類；
エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、１，３−ブタンジオール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、２-メチルー２，４−ペンタンジ
オール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，６−ヘキサンジオール等の多価アルコール類；
【００９６】
ヤシ油脂肪酸カリウム、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸トリエタノールアミン、ミリスチン酸カリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロパノールアミン、パルミチン酸カリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸イソプロパノールアミン、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、オレイン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、ヒマシ油脂肪酸ナトリウム、ウンデシレン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ミリスチン酸カルシウム、ミリスチン酸マグネシウム、ジミリスチン酸アルミニウム、イソステアリン酸アルミニウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム、ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸、ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、イソステアロイル乳酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールアミン、
【００９７】
ラウロイルサルコシン、ラウロイルサルコシンカリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン、オレオイルサルコシン、ミリストイルサルコシンナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸カリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸トリエタノールアミン、ラウロイルアシルグルタミン酸、ラウロイルアシルグルタミン酸カリウム、ラウロイルアシルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルアシルグルタミン酸トリエタノールアミン、ミリストイルアシルグルタミン酸、ミリストイルアシルグルタミン酸カリウム、ミリストイルアシルグルタミン酸ナトリウム、ステアロイルアシルグルタミン酸、ステアロイルアシルグルタミン酸カリウム、ステアロイルアシルグルタミン酸二ナトリウム、硬化牛脂脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸・硬化牛脂脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルアラニン、ラウロイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルアラニントリエタノールアミン、ミリストイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンカリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンマグネシウム、ミリストイルメチルタウリンナトリウム、パルミトイルメチルタウリンナトリウム、ステアロイルメチルタウリンナトリウム、オレオイルメチルタウリンナトリウム、アルカンスルホン酸ナトリウム、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、スルホコハク酸ラウリル二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸エチルエステルスルホン酸ナトリウム、
【００９８】
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、セチル硫酸ナトリウム、アルキル(１１,１３,１５)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２,１３)硫酸ナト
リウム、アルキル(１２,１３)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２,１４,１６)硫
酸アンモニウム、アルキル(１２〜１３)硫酸ジエタノールアミン、アルキル(１２〜１４)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２〜１５)硫酸トリエタノールアミン、ヤシ油アルキル硫酸マグネシウム・トリエタノールアミン、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸モノエタノールアミン、ラウリル硫酸ジエタノールアミン、ミリスチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（１）アルキル（１１，１３，１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１）アルキル（１１，１３，１５）エーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（３）アルキル（１１〜１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（２）アルキル（１２，１３）エーテル硫酸ナトリウム、
【００９９】
ポリオキシエチレン（３）アルキル（１２〜１４）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）アルキル（１２〜１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）ミリスチルエーテル硫酸ナトリウム、高級脂肪酸アルカノールアミド硫酸エステルナトリウム、ラウリルリン酸、ラウリルリン酸ナトリウム、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンオクチルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン（１０）アルキル（１２，１３）エーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１５）エーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１６）エーテルリン
酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ジエタノールアミン等の陰イオン界面活性剤；
【０１００】
ジオクチルアミン、ジメチルステアリルアミン、トリラウリルアミン、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウムサッカリン、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキル（２０〜２２）トリメチルアンモニウム、臭化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキル（１６，１８）トリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、ステアリルトリメチルアンモニウムサッカリン、塩化アルキル（２８）トリメチルアンモニウム、塩化ジ（ポリオキシエチレン）オレイルメチルアンモニウム（２ＥＯ）、塩化ジポリオキシエチレンステアリルメチルアンモニウム、塩化ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン(
２５)ジエチルメチルアンモニウム、塩化トリ（ポリオキシエチレン）ステアリルアンモ
ニウム（５ＥＯ）、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１２〜１５）ジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１２〜１８）ジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１４〜１８）ジメチルアンモニウム、塩化ジココイルジメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、塩化イソステアリルラウリルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エチルベンジル）アンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム、塩化ステアロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム、臭化アルキルイソキノリウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ベンゼトニウム等の陽イオン界面活性剤；
【０１０１】
２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム、ウンデシルヒドロキシエチルイミダゾリイウムベタインナトリウム、ウンデシル−Ｎ−カルボキシメチルイミダゾリイウムベタイン、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエトキシエチル−Ｎ−カルボキシエチルエチレンジアミン二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメトキシエチル−Ｎ−カルボキシメチルエチレンジアミン二ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム、ラウリルアミノジプロピオン酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸トリエタノールアミン、パーム油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステアリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステアリルジメチルベタインナトリウム、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、パーム油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリン酸アミドプロピル酢酸ベタイン、リシノレイン酸アミドプロピルベタイン、ステアリルジヒドロキシエチルベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン等の両性界面活性剤；
【０１０２】
ポリオキシエチレン（１０）アルキル（１２，１３）エーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン（３，７，１２）アルキル（１２〜１４）エーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン−ｓｅｃ−アルキル（１４）エーテル、ポリオキシエチレンイソセチルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２，１０，２０）イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）アラキルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキ
シエチレンジノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（３４）ステアリルエーテル、
【０１０３】
ポリオキシエチレン（４）ポリオキシプロピレン（３０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（３４）ポリオキシプロピレン（２３）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、エチレングリコール脂肪酸エステル、自己乳化型モノステアリン酸エチレングリコール、ラウリン酸ジエチレングリコール、ミリスチン酸ポリエチレングリコール、パルミチン酸ポリエチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール、自己乳化型モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオクタン酸エチレングリコール、ジラウリン酸ジエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール（１５０）、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ジエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（６）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、
【０１０４】
ポリオキシエチレン（２０）ヤシ油脂肪酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（１０〜８０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（１５０）ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、親油型モノステアリン酸グリセリン、親油型モノオレイン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ヤシ油脂肪酸グリセリル、ラウリン酸グリセリン、ミリスチン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、リシノレイン酸グリセリル、モノヒドロキシステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、リノール酸グリセリル、エルカ酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、小麦胚芽油脂肪酸グリセリド、サフラワー油脂肪酸グリセリル、水素添加大豆脂肪酸グリセリル、飽和脂肪酸グリセリド、綿実油脂肪酸グリセリル、モノイソステアリン酸モノミリスチン酸グリセリル、モノ牛脂肪酸グリセリド、モノラノリン脂肪酸グリセリル、セスキオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、ジアラキン酸グリセリル、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、イソパルミチン酸ジグリセリル、モノラウリン酸ポリ（４〜１０）グリセリル、モノミリスチン酸ポリ（１０）グリセリル、モノステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、モノイソステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、モノオレイン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、セスキオレ
イン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、ジステアリン酸ポリ（６〜１０）グリセリル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、
【０１０５】
トリステアリン酸ポリ（１０）グリセリル、トリオレイン酸ポリ（１０）グリセリル、テトライソステアリン酸ポリ（２）グリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸ポリ（６〜１０）グリセリル、ヘプタステアリン酸ポリ（１０）グリセリル、デカステアリン酸デカグリセリル、デカオレイン酸ポリ（１０）グリセリル、縮合リシノレイン酸ポリ（６）グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ヤシ油脂肪酸ショ糖エステル、アルキルグルコシド、ヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメチルアミンオキシド、ジヒドロキシエチルラウリルジメチルアミンオキシド、ステアリルジメチルアミンオキシド、オレイルジメチルアミンオキシド、ポリオキシエチレンヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド等の非イオン界面活性剤；
【０１０６】
サポニン、レシチン、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、大豆リゾリン脂質、水素添加大豆リゾリン脂質、卵黄レシチン、水素添加卵黄リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴリン脂質、スフィンゴミエリン、ガングリオシド、胆汁酸、コール酸、デオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、スピクリスポール酸、ラムノリピッド、トレハロースリピッド、ソホロリピッド、マンノシルエリスリトールリピッド等の天然系界面活性剤；
【０１０７】
パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル等のパラアミノ安息香酸誘導体、ケイ皮酸ベンジル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、２，４−ジイソプロピルケイ皮酸メチル、２，４−ジイソプロピルケイ皮酸エチル、パラメトキシケイ皮酸カリウム、パラメトキシケイ皮酸ナトリウム、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、パラメトキシケイ皮酸２−エトキシエチル、パラエトキシケイ皮酸エチル等のケイ皮酸誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等のウロカニン酸誘導体、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−スルホベンゾフェノンナトリウム、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシ−５−スルホベンゾフェノンナトリウム等のベンゾフェノン誘導体、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸−２−エチルヘキシル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル等のサリチル酸誘導体、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）ベンゾトリアゾール、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤；
【０１０８】
カオリン、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、セリサイト、タルク、窒化ホウ素、マイカ、モンモリロナイト、麻セルロース末、小麦デンプン、シルク末、トウモロコシデンプン、ニトロ系色素、アゾ系色素、ニトロソ系色素、トリフェニルメタン系色素、キサンテン系色素、キノリン系色素、アントラキノン系色素、インジゴ系色素、ピレン系色素、フタロシアニン系色素、フラボノイド、キノン、ポルフィリン、水溶性アナトー、イカスミ末、カラメル、グアイアズレン、クチナシ青、クチナシ黄、コチニール、シコニン、銅クロロフィリンナトリウム、パプリカ色素、ベニバナ赤、ベニバナ黄、ラッカイン酸、リボフラビン酪酸エステル等の天然色素、カーボンブラック、黄酸化鉄、黒酸化鉄、ベンガラ、コンジョウ、群青、酸化亜鉛、酸化クロム、酸化チタン、黒酸化チタン、酸化ジルコニウム、水酸化クロム、アルミナ、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、水酸化
アルミニウム、炭酸カルシウム、チタン酸リチウムコバルト、マンガンバイオレット、パール顔料等の粉体類および色材類；
【０１０９】
アシタバエキス、アセンヤクエキス、アボガドエキス、アマチャエキス、アマチャズルエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、油溶性アルニカエキス、アルモンドエキス、アロエエキス、アンソッコウエキス、イラクサエキス、イリス根エキス、ウコンエキス、エイジツエキス、エチナシ葉エキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オオムギエキス、オクラエキス、オトギリソウエキス、油溶性オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、油溶性オドリコソウエキス、オノニスエキス、オランダカラシエキス、オレンジフラワー水、カキタンニン、カッコンエキス、カノコソウエキス、ガマエキス、カモミラエキス、油溶性カモミラエキス、カモミラ水、カラスムギエキス、カロットエキス、油溶性カロットエキス、カロット油、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、カンゾウ抽出末、カンゾウフラボノイド、カンタリスチンキ、キイチゴエキス、キウイエキス、キナエキス、キューカンバーエキス、キョウニンエキス、クインスシードエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミ殻エキス、クレマティスエキス、黒砂糖エキス、クロレラエキス、クワエキス、ケイヒエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、コウホネエキス、ゴボウエキス、油溶性ゴボウエキス、コムギ胚芽エキス、加水分解コムギ末、コメヌカエキス、コメヌカ発酵エキス、コンフリーエキス、サイシンエキス、サフランエキス、サボンソウエキス、
【０１１０】
油溶性サルビアエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、シイタケエキス末、ジオウエキス、シコンエキス、油溶性シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、油溶性シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ジュズダマエキス、ショウキョウエキス、油溶性ショウキョウエキス、ショウキョウチンキ、ショウブ根エキス、シラカバエキス、油溶性シラカバエキス、シラカバ樹液、スイカズラエキス、スギナエキス、油溶性スギナエキス、スコルジニン、ステビアエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウネズエキス、セイヨウノコギリソウエキス、油溶性セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、油溶性セージエキス、セージ水、ゼニアオイエキス、セロリエキス、センキュウエキス、センキュウ水、センブリエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、チャエキス、チャ乾留液、チャ実エキス、チョウジエキス、チンピエキス、ツバキエキス、ツボクサエキス、油溶性テウチグルミエキス、デュークエキス、テルミナリアエキス、トウキエキス、油溶性トウキエキス、トウキ水、トウキンセンカエキス、油溶性トウキンセンカエキス、豆乳末、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、トルメンチラエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、油溶性ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、油溶性ノバラエキス、バクガエキス、バクガ根エキス、
【０１１１】
バクモンドウエキス、パセリエキス、ハダカムギ葉汁濃縮物、蒸留ハッカ水、ハマメリス水、バラエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビワ葉エキス、油溶性ビワ葉エキス、フキタンポポエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブッチャーブルームエキス末、ブドウエキス、ブドウ葉エキス、ブドウ水、ヘイフラワーエキス、ヘチマエキス、ヘチマ水、ベニバナエキス、油溶性ボダイジュエキス、ボダイジュ水、ボタンエキス、ホップエキス、油溶性ホップエキス、マツエキス、マリアアザミエキス、マロニエエキス、油溶性マロニエエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、メリロートエキス、モモ葉エキス、油溶性モモ葉エキス、モヤシエキス、ヤグルマギクエキス、ヤグルマギク水、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、油溶性ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ヨモギ水、ラベンダーエキス、ラベンダー水、リンゴエキス、レイシエキス、レタスエキス、レンゲソウエキス、ローズ水、ローマカミツレエキス、ワレモコウエキス等の植物抽出物；
【０１１２】
グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチン、システイン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、γ−アミノ酪酸、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸、ε−アミノカプロン酸、加水分解エラスチン、水溶性エラスチン、加水分解コラーゲン、水溶性コラーゲン、カゼイン、グルタチオン、小麦ペプチド、大豆ペプチド等のアミノ酸類及びペプチド類；
【０１１３】
レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン、アスタキサンチン等のカロテノイド類、チアミン類等のビタミンＢ１類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン等のビタミンＢ１２類、葉酸類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸類、ビオチン類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸Ｌ−アスコルビル、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、リン酸Ｌ−アスコルビルナトリウム、アスコルビン酸−２−リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等のビタミンＣ類、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ｄ−α−トコフェロール、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール等のビタミンＥ類、ユビキノン類、ビタミンＫ類、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン類及びビタミン様作用因子類；
【０１１４】
安息香酸、安息香酸ナトリウム、ウンデシレン酸、サリチル酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム、フェノキシエタノール、感光素１０１号、感光素２０１号、感光素４０１号等の防腐剤；
【０１１５】
ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、パラヒドロキシアニソール、没食子酸オクチル等の酸化防止剤；
【０１１６】
エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸、フィチン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等の金属イオン封鎖剤；
ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ベタイン、乳酸菌培養液、酵母エキス、セラミド等の保湿剤；
【０１１７】
グリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、β−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリン、グリチルレチン酸ステアリル、塩化リゾチーム、ヒドロコルチゾン、アラントイン等の抗炎症剤；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等のｐＨ調整剤；
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム等の塩類；
クエン酸、グリコール酸、酒石酸、乳酸等のα−ヒドロキシ酸類；
【０１１８】
アルブチン、α−アルブチン、プラセンタエキス等の美白剤；
アンゼリカ油、イランイラン油、エレミ油、カミツレ油、ローマカミツレ油、カルダモン油、カラムス油、ガルバナム油、カンファー油、キャロットシード油、クラリーセージ油、チョウジ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サイプレス油、サンダルウッド油、シダーウッド油、シトロネラ油、シナモンリーフ油、ジャスミンアブソリュート、ジュニパーベリー油、ジンジャーエクストラクト、スペアミント油、セージ油、セダー油、ゼラニウム油、タイム油、ティーツリー油、ナツメグ油、ニアウリ油、ネロリ油、パイン油、バジル油、ハッカ油、パチュリー油、パルマローザ油、フェンネル油、プチグレン油、ブラックペッパー油、フランキンセンス油、ベチバ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ベンゾイン油、ボアドローズ油、マジョラム油、ミルラ油、メリッサ油、ユーカリ油、ラベンサラ油、ラバンジン油、ラベンダー油、リンデン油、ローズ油、ローズウッド油、ローズマリー油、ロベージ油等の精油類；
ピネン、テルピネン、テルピノーレン、ミルセン、ロンギフィーレン等のテルペン類；
香料；水などが挙げられる。
【０１１９】
本発明の皮膚外用剤としては、例えばスキンミルク、スキンクリーム、ファンデーションクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、シェービングクリーム、クレンジングフォーム、化粧水、ローション、パック、口紅、頬紅、アイシャドー、マニキュア、石鹸、ボディーシャンプー、ハンドソープ、シャンプー、リンス、ヘアトニック、トリートメント、ヘアクリーム、ヘアスプレー、育毛剤、養毛剤、染毛剤、整髪料、脱毛剤、ふけ防止剤、歯磨、義歯接着剤、うがい剤、パーマネントウェーブ剤、カーリング剤、スタイリング剤、軟膏剤、パップ剤、テープ剤、入浴剤、制汗剤、日焼防止剤等が広義には含まれ、使用時に皮膚に接触させるものなら種類を問わない。特に化粧料として使用することが好ましい。また使用者の性別、老若を問わない。さらにはヒトの他に、動物類の皮膚に接触させるものも含む。
【０１２０】
本発明の化粧料は、前記皮膚外用剤を含有してなるが、この場合、上述した成分（一般に皮膚外用剤に用いられる成分）のうち、一般に化粧料として使用可能なものを用いることができ、これらに加えて既存の化粧品原料を本発明の効果を損ねない範囲内の量でさらに使用することもできる。
【０１２１】
たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書協会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）及び新しい化粧品機能素材３００、２００２（シーエムシー出版）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。
【０１２２】
なお、本発明の化粧料全量中におけるヒドロキシクエン酸誘導体及び／またはその塩の含有量は、上述した皮膚外用剤の場合と同様であることが好ましい。
本発明の皮膚外用剤および化粧料は、上述した成分を、所定の含有量となるように用いて、その態様に応じ常法に従い、溶解、混合あるいは分散等することにより製造することができる。また、本発明の皮膚外用剤および化粧料の形状としては、固体、液体、半固体、気体のほか、粉体、顆粒、錠形、ゲル状、泡状など多数の形態が挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。
【実施例】
【０１２３】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【０１２４】
なお、ヒドロキシクエン酸及びヒドロキシクエン酸誘導体の定量は、液体クロマトグラフ質量分析（以下「ＬＣ／ＭＳ」ともいう。）法を用いて、標準添加法により行った。
液体クロマトグラフ装置 ：Agilent 1100シリーズ
カラム ：Shodex OHpak SB-802.5 HQ
カラム温度：40℃
溶離液 ：0.02M 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル＝75/25(V/V)
溶離液流速：0.8ml/min
試料注入量：100μl(オートサンプラー使用)
質量分析装置 ：Thermoquest LCQ Advantage
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法(ESI)
測定モード：選択的イオンモニタリング(SIM)
モニタリングイオン例：m/z207(for ヒドロキシクエン酸)，m/z445(for ヒドロキシクエ
ン酸−２−パルミテート)
【０１２５】
［実施例１］
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステルの合成
２００ｍＬナスフラスコにヒドロキシクエン酸カルシウム塩２．９６ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物５．８６ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）、トルエン２０ｍＬを仕込み、共沸する水を除きながら４時間還流下で攪拌した。放冷した後、酢酸エチルを５０ｍＬ加え、良く攪拌した。
これを５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬの入った５００ｍＬビーカー中に少しずつ攪拌しながら加えた。不溶物を除き、水層を分離した後、有機層を水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒とベンジルアルコールを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出して目的物１．９６ｇ（収率４０％）を白色固体として得た。
【０１２６】
（２）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに、上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル２３９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、パルミチン酸クロライド１６５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下トリエチルアミン６１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かした溶液を加え、同温で３０分、室温で２時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え、常法に従って有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出して目的物３３０ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
【０１２７】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（２）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテート３００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール５ｍＬ、ＤＭＦ５ｍＬを加えた。触媒として１０質量％パラジウム活性炭を４０ｍｇ加えて接触還元を２時間行った。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、目的物１７５ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
【０１２８】
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-3.8 (br, 4H, OH, COOH)，2.7-3.0 (dd, 2H, -CH2COOH)，2.0-2.2 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.0-1.5 (m, 26H, -(CH2)13-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
（４）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩の合成
５００ｍＬのナスフラスコに上記（３）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を入れ、蒸留水２００ｍＬを加えて懸濁した。懸濁液に水酸化ナトリウム２．１５ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）を加え、透明になるまで撹拌した。この溶液をエバポレーターで濃縮乾燥し、目的物１２．１ｇ（収率９９％）を得た。
【０１２９】
［実施例２］
ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ミリステートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル３３０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、ミリスチン酸クロライド３４０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物３５０ｍｇ（収率７４％）を白色固体として得た。
【０１３０】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−ミリステートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ミリステート３００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物１８０ｍｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-3.8 (br, 4H, OH, COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.5 (m, 22H, -(CH2)11-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１３１】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−ミリステート９．４ｇを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物１１．４ｇ（収率９９％）を得た。
【０１３２】
［実施例３］
ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ラウレートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル４７９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、ラウリル酸クロライド４３８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物６１０ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
【０１３３】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−ラウレートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ラウレート５８０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物３４２ｍｇ（収率８８％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-4.2 (br, 4H, OH, COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.5 (m, 18H, -(CH2)9-)
，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１３４】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−ラウレート８．７ｇを用いた以外は実施例１（４）と同様に
して目的物１０．７ｇ（収率９９％）を得た。
【０１３５】
［実施例４］
ヒドロキシクエン酸−２−カプレート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−カプレートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル４７９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、カプリン酸クロライド３８２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物５７０ｍｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
【０１３６】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−カプレートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−カプレート５２０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物２４０ｍｇ（収率８１％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-4.2 (br, 4H, OH, COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.5 (m, 14H, -(CH2)7-)
，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１３７】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−カプレート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−カプレート８．１ｇを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物１０．１ｇ（収率９９％）を得た。
【０１３８】
［実施例５］
ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−オクタノエートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル４７９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、カプリル酸クロライド３２５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物６００ｍｇ（収率９４％）を白色固体として得た。
【０１３９】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−オクタノエート４９０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物２４０ｍｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-4.2 (br, 4H, OH, COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.6 (m, 10H, -(CH2)5-)
，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１４０】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート７．５ｇを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物９．６ｇ（収率９９％）を得た。
【０１４１】
［実施例６］
ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ベヘノエートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル４７９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、ベヘノイルクロライド７１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物３２０ｍｇ（収率４０％）を白色固体として得た。
【０１４２】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ベヘノエート２４０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物１４０ｍｇ（収率８８％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6+CDCl3, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-4.2 (br, 4H, OH,
COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.7 (m, 38H, -(CH2)19-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１４３】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート１１．３ｇ及び蒸留水４００ｍＬを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物１３．３ｇ（収率９９％）を得た。
【０１４４】
［実施例７］
ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸ジベンジルエステルモノメチルエステル−２−パルミテートの合成
１００ｍＬナスフラスコに、実施例１（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル９９６ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）、ジブチルチンオキシド５１８ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を仕込み、メタノール１０ｍＬを加え、還流下７０分攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にジオキサン１０ｍＬ、パルミチン酸クロライド６３２ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２３２ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル１５０ｍＬと水５０ｍＬを加え、有機層を常法に従って洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出して目的物９２０ｍｇ（収率６９％）を白色固体として得た。
【０１４５】
（２）ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸ジベンジルエステルモノメチルエステル−２−パルミテート３２１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール５ｍＬ、ＤＭＦ５ｍＬを加えた。
触媒として１０質量％パラジウム活性炭を４０ｍｇ加えて接触還元を２時間行った。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、目的物２０７ｍｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.6 (s, 3H, -COOCH3)，3.2-3.6 (br, 3H, OH, COOH)，2.8-3.0 (m, 2H, -CH2COOH)，2.0-2.2 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.6 (m, 26H, -(CH2)13-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１４６】
（３）ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成し
たヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート１５．５ｇ及び蒸留水４００ｍＬを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物１７．５ｇ（収率９９％）を得た。
【０１４７】
［試験例１］
皮膚浸透試験
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩（シグマアルドリッチジャパン株式会社）
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
を用い、その０．５質量％をそれぞれダルベッコＰＢＳ（−）に溶解した。
２ｃｍ角に切ったミニ豚皮膚（チャールスリバー社製（米国））をネットウェル（コーニング社製）に入れ、皮膚表皮側にシリコンシール剤を塗布したアッセイリング（中央に穴が開いたテフロン（Ｒ）リング）を押し付け、固定した。次に、マルチウェルプレートに皮膚培養用培地（ＴＯＹＯＢＯ社製）２ｍｌを入れ、皮膚下部を浸すようにネットウェルをセットした。アッセイリングの穴に被検物質溶液０．１ｍｌを静かに添加し、液漏れが無いことを確認し、マルチプレートシールで密閉し、３７℃、二酸化炭素５％のインキュベーター中に静置した。
【０１４８】
４時間後、皮膚片上の被検物質溶液をピペットで除去した後、皮膚片をネットウェルから出し、蒸留水入り洗ビンで水をかけて洗浄した。アッセイリングを外し、中央部の溶液と接していた部分を８ｍｍバイオプシーパンチで打ち抜いた。打ち抜いた皮膚片を１．５ｍｌチューブに入れ、０．５％トリプシン溶液１ｍｌを加え、４℃で一昼夜トリプシン溶液を浸透させた。
翌日トリプシン溶液を除去し、蒸留水１ｍｌで３回洗浄し、皮膚片を３７℃インキューベーターで５分間加温すると表皮が剥離した。剥離して浮いた表皮をピンセットで剥がし、表皮と真皮に分離した。分離した表皮と真皮をそれぞれ新しい１．５ｍｌチューブに入れ、さらに３０分間３７℃インキュベーターで加温した。
【０１４９】
表皮に０．１ｍｌ、真皮に０．５ｍｌの蒸留水を加え、凍結融解後、１．５ｍｌチューブ用マイクロホモジナイザーで破砕した。１２，０００ｒｐｍで５分間遠心して未破砕残渣を取り除き、組織抽出液を得た。
抽出液中の被検物質はＬＣ／ＭＳ法により定量した。抽出液のタンパク含量はＬｏｗｒｙ法によって定量分析した。
なお、Ｌｏｗｒｙ法に用いる試薬は、新生化学実験講座１、タンパク質１、ｐ８５−１０７を参考にし以下のように調製した。
試薬１ ２ｗｔ％炭酸ナトリウム含有０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
試薬２ ０．５ｗｔ％硫酸銅５水和物含有１ｗｔ％クエン酸ナトリウム溶液
試薬３ １Ｎフェノール試薬（Phenol-Reagent）
試薬４ 試薬１と２の５０：１混合液
標準試料：0.1〜1.5mgのアルブミン溶液
【０１５０】
また、分析方法を下記に示す。
２０μlのサンプル液または標準試料液を含むサンプルチューブに、試薬４を４００μl加え、混合後、１５分以上室温で放置した。次に試薬３を４０μl加え、混合後、３０分
以上室温で放置した。分光光度計を用いて、７５０ｎｍの吸光度を測定し、標準試料で作成した検量線を用いて、サンプル液中のタンパク質濃度を決定した。
各分析試料毎のヒドロキシクエン酸量およびヒドロキシクエン酸−２−パルミテート量（単位：ｎｍｏｌ／ｍｇ皮膚タンパク）を表１に示す。
【０１５１】
【表１】
【０１５２】
表１より、ヒドロキシクエン酸カルシウム塩（ａ）より、アシル化したヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩（ｂ）の方が、皮膚深部の真皮層まで浸透することがわかる。
【０１５３】
［試験例２］
トリグリセライド蓄積試験（１）
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
（ｃ）ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例７）を用いて試験を行った。
マウス３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞（大日本製薬製）を９６ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、１０質量％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地（インビトロジ
ェン株式会社製）にて２週間培養した。
【０１５４】
大部分の細胞が脂肪細胞に分化したことを顕鏡して確認した後、上記被験物質（ａ）〜（ｃ）をそれぞれ１００μＭ含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
【０１５５】
４日間培養後、細胞をダルベッコＰＢＳ（−）で３回洗浄し、細胞内に蓄積されたトリグリセリド量をオイルレッド染色法により定量した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量を、対照を１００％としたときの相対比較値で表２に示す。
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
表２より、対照に比べ被験物質を投与した場合、特にアシル化したヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩（ｂ）、（ｃ）を投与した場合の方が、ヒドロキシクエン酸カルシウム塩（ａ）よりもトリグリセライド蓄積量が減少しており、脂肪の合成蓄積が抑制されていることが明らかである。
【０１５８】
［試験例３］
トリグリセライド蓄積試験（２）
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
を用いた。
ヒト白色前駆脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）を９６ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、白色脂肪前駆細胞用培地(ＰＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製)にて培養した。数日後、コンフルエントに達したことを顕鏡して確認し、ヒト白色前駆
脂肪細胞分化用培地（ＤＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）に交換した。その３日後、分化用培地を白色脂肪細胞用培地（ＡＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）に交換した。３日おきに培地の半量を新しい白色脂肪細胞用培地に交換しながら培養した。
【０１５９】
大部分の細胞が脂肪細胞に分化したことを顕鏡して確認した後、被験物質（ａ）を１００μＭまたは１ｍＭ、および（ｂ）を１０、２５、５０μＭ含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
４日間培養後、細胞をダルベッコＰＢＳ（−）で３回洗浄し、細胞内に蓄積されたトリグリセリド量をオイルレッド染色法により定量し、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ社製）試薬を用いた比色測定（５７０ｎｍ）により細胞生存率を測定した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量と細胞生存率を、対照を１００％としたときの相対比較値で表３に示した。
【０１６０】
【表３】
【０１６１】
表３より、対照に比べ被験物質を投与した場合、ヒドロキシクエン酸カルシウム塩（ａ）よりも、アシル化したヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩（ｂ）を投与した場合の方がトリグリセライド蓄積量が減少しており、脂肪の合成蓄積が抑制されていることが明らかである。
【０１６２】
［試験例４］
トリグリセリド蓄積試験（３）
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
（ｄ）ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート ナトリウム塩（実施例５）
（ｅ）ヒドロキシクエン酸−２−カプレート ナトリウム塩（実施例４）
（ｆ）ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート ナトリウム塩（実施例３）
（ｇ）ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート ナトリウム塩（実施例２）
（ｈ）ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート ナトリウム塩（実施例６）
を用いた。
【０１６３】
試験例２と同様にしてマウス３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞（大日本製薬製）を９６ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、１０質量％ＦＣＳを含むＤＭＥ
Ｍ培地（インビトロジェン株式会社製）にて２週間培養した。
大部分の細胞が脂肪細胞に分化したことを顕鏡して確認した後、上記被験物質（ａ）（ｂ）（ｄ）〜（ｈ）をそれぞれ４０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００μＭ、１０００ｍＭ含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
４日間培養後、細胞をダルベッコＰＢＳ（−）で３回洗浄し、細胞内に蓄積されたトリグリセリド量と細胞生存率を試験例３と同様にして測定した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量と細胞生存率の比が、対照を１００としたときの相対値で８０以下となる最低濃度を表４に示した。
【０１６４】
【表４】
【０１６５】
表４より、アシル化したヒドロキシクエン酸誘導体は、鎖長が短いものほど高い濃度で添加することが有効であることがわかる。
【０１６６】
［試験例５］
カフェイン等併用試験（１）
被験物質として、
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
（ｉ）カフェイン一水和物（和光純薬工業株式会社製）
を用いた。
試験例２と同様にしてマウス３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞を培養し、脂肪細胞への分化を確認後、被験物質（ｂ）０．０５ｍＭと被験物質（ｉ）０．１ｍＭを含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質（ｂ）０．０５ｍＭを含む培地で培養したものを用いた。
４日間培養後、細胞内に蓄積されたトリグリセライド量を試験例２と同様にして定量した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量を、対照を１００％としたときの相対比較値で表５に示す。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
表５より、対照に比べ、ヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩と既知の脂肪分解促進剤を同時に脂肪細胞に投与すると、脂肪の合成蓄積抑制に対して相乗効果が得られることがわかる。
【０１６９】
［試験例６］
カフェイン等併用試験（２）
被験物質として、
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
（ｉ）カフェイン一水和物（和光純薬工業株式会社）
（ｊ）Ｌ−カルニチン塩酸塩（シグマアルドリッチジャパン株式会社）
を用いた。
試験例３と同様にしてヒト白色前駆脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）を培養し、脂肪細胞への分化を確認後、各被験物質を単独で（ｂ）５０μＭ、（ｉ）１００μＭ、（ｊ）５０μＭ、（ｂ）５０μＭおよび（ｉ）１００μＭ、（ｂ）５０μＭおよび（ｊ）５０μＭをそれぞれ含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
４日間培養後、細胞内に蓄積されたトリグリセライド量と細胞生存率を試験例５と同様にして測定した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量と細胞生存率を、対照を１００％としたときの相対比較値で表６に示す。
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
表６より、対照に比べ、ヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩と既知の脂肪分解促進剤を同時に脂肪細胞に投与すると、脂肪の合成蓄積抑制に対して相乗的な効果が得られることがわかる。
【０１７２】
［試験例７］
ヒドロキシクエン酸誘導体の分解確認試験
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
を用いた。
ヒト白色前駆脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）をＴ−２５フラスコ２枚に播種し、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、白色脂肪前駆細胞用培地(ＰＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製)にて
培養した。数日後、コンフルエントに達したことを顕鏡して確認し、ヒト白色前駆脂肪細胞分化用培地（ＤＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）に交換した。その３日後、分化用培地を白色脂肪細胞用培地（ＡＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）に交換した。３日おきに培地を新しい白色脂肪細胞用培地に交換しながら培養した。
【０１７３】
脂肪細胞への分化を確認後、各フラスコ中の培地を被験物質を（ａ）１ｍＭまたは（ｂ）０．０５ｍＭ含む培地に交換し、さらに５日間培養した。
５日間培養後、トリプシン処理して細胞を各フラスコ底面から剥がし、遠心（１，０００ｒｐｍ、５分間）して細胞を集め、ダルベッコＰＢＳ(−)で２回洗浄した。１．５ｍｌチューブに細胞を集め、凍結融解後、蒸留水０．１５ｍｌを加えて１．５ｍｌチューブ用マイクロホモジナイザーで破砕した。１２，０００ｒｐｍで５分間遠心して未破砕残渣を取り除き、細胞抽出液を得た。
抽出液中の被検物質はＬＣ／ＭＳ法により定量した。抽出液のタンパク含量は試験例１と同様にしてＬｏｗｒｙ法によって定量分析した。
各分析試料毎のヒドロキシクエン酸量およびヒドロキシクエン酸−２−パルミテート量（単位：ｎｍｏｌ／ｍｇ皮膚タンパク）を表７に示す。
【０１７４】
【表７】
【０１７５】
表７より、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートは脂肪細胞内で分解し、ヒドロキシクエン酸が生成していること及びヒドロキシクエン酸カルシウム塩（ａ）よりアシル化したヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩（ｂ）の方が、脂肪細胞内のヒドロキシクエン酸濃度を高める効果が高いことがわかる。
【０１７６】
以下の実施例８〜１５においては、特に記載の無い場合、全体の総和を１００とした質量％で配合成分量を示した。なお、使用したヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩は、実施例１と同様にして合成したものである。
[実施例８]
次の処方に従い、化粧水を製造した。
（処方例１）
Ａ．
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
クエン酸 ０．１％
クエン酸ナトリウム ０．３％
精製水 残分
Ｂ．
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール ０．９％
モノオレイン酸ソルビタン ０．１％
オリーブ油 ０．１％
ジプロピレングリコール ５．０％
メチルパラベン ０．１％
エタノール １０．０％
【０１７７】
（処方例２）
Ａ．
クエン酸ナトリウム ０．１％
グリセリン ８．０％
ピロリドンカルボン酸ナトリウム １．０％
トレハロース ０．０３％
１，３―ブチレングリコール ５．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
精製水 残分
Ｂ．
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル
０．６％
メチルパラベン ０．１％
エタノール １０．０％
【０１７８】
（処方例３）
Ａ．
ポリビニルアルコール ０．１％
カルボキシビニルポリマー ０．２％
グリセリン ３．０％
エデト酸三ナトリウム ０．１％
水酸化ナトリウム ０．０５％
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール ０．０６％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
カフェイン ０．１％
精製水 残分
Ｂ．
エタノール ２０．０％
ポリオキシエチレンオレイルエーテル ０．３％
メチルパラベン ０．１％
メントール ０．１％
【０１７９】
いずれの処方例でも、Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、５０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該Ａに少しずつＢを加え、可溶化した。これを攪拌しながら冷却し、３０℃で攪拌を止め、放置した。処方例１では普通タイプ、処方例２では高保湿タイプ、処方例３では引き締め感の高いタイプの化粧水が得られた。
【０１８０】
（処方例４）
Ａ．
１，３−ブチレングリコール ５．０２％
ラウロイルグルタミン酸ジ（コレステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）０．５％
トレハロース ０．０３％
トリオクタノイン ０．０３％
イソステアリン酸ＰＥＧ−58水添ヒマシ油 １．５％
ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油 ０．５％
メチルパラベン ０．２％
プロピルパラベン ０．０１％
トコフェロール ０．０５％
Ｂ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
リンゴ酸ナトリウム ０．１％
リンゴ酸 適量
精製水 残分
【０１８１】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、６０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを混合し、冷却して均一な液を得た。この処方例４では、アルコールを含まない低刺激性タイプの化粧水が得られた。
【０１８２】
[実施例９]
次の処方に従い、乳液を製造した。
（処方例５）
Ａ．
スクワラン １０．０％
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル ３．５％
トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６．５％
ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １２．０％
メチルパラベン ０．１％
Ｂ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
【０１８３】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは７０℃で、Ｂは５０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該Ａに少しずつＢを加えて乳化した。これを攪拌しながら冷却したところ３０℃付近で乳液状となった。この乳液状組成物を精製水で１０倍に希釈し、室温まで冷却して乳液を得た。
【０１８４】
（処方例６）
Ａ．
流動パラフィン １０．６％
ミリスチン酸イソプロピル ０．６％
オレイルアルコール １．２％
ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３．４％
ジステアリン酸ＰＥＧ １．９％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンテトラデシルエーテル
０．４％
Ｂ．
ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．１％
プロピレングリコール １．４％
メチルパラベン ０．１％
ＰＥＧ−４００ ０．２％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
【０１８５】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは７０℃で、Ｂは７５℃で加温溶解させた。ついで、Ｂを攪拌しながら、該Ｂに少しずつＡを加えて乳化した。これを攪拌しながら冷却したところ４０℃付近で乳液状となった。該乳液状組成物を室温まで冷却して、乳液を得た。
【０１８６】
（処方例７）
Ａ．
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．０％
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール ０．５％
モノステアリン酸ソルビタン １．０％
ステアリン酸 ０．５％
ベヘニルアルコール ０．５％
ミツロウ ０．５％
スクワラン １０．０％
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １０．０％
デカオレイン酸デカグリセリル ３．０％
１，３−ブチレングリコール ７．０％
メチルパラベン ０．１％
Ｂ．
キサンタンガム ０．０４％
カルボキシビニルポリマー ０．０８％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
Ｃ．
トリエタノールアミン ０．０５％
精製水 ４．９５％
【０１８７】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂは８０℃で加温溶解させ、Ｃは室温で均一化させた。その後、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて乳化し、ついでＣを加え、攪拌しながら冷却したところ、４０℃付近で乳液状となった。該乳液状組成物を室温まで冷却して乳液を得た。
【０１８８】
[実施例１０]
次の処方に従い、半透明ジェルを製造した。
（処方例８）
Ａ．
寒天 ２．０％
キサンタンガム ０．２％
カフェイン ０．１％
精製水 ５０．０％
Ｂ．
グリセリン ７．０％
ＰＥＧ−１５００ ８．０％
メチルパラベン ０．１％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
【０１８９】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは９０℃で、Ｂは５０℃で加温分散させた。ついで、Ａを５０℃まで冷却し攪拌しながら、該ＡにＢを添加し、さらに攪拌しながら３
０℃以下に冷却してゲル化させた。充分に固まったところでディスパーを用いてゲルを破砕しミクロゲルとした後、脱気して均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９０】
（処方例９）
Ａ．
カルボキシビニルポリマー ０．３５％
精製水 ５０．０％
Ｂ．
水酸化ナトリウム ０．１％
精製水 １０．０％
Ｃ．
ヒアルロン酸ナトリウム（１％水溶液） ６．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
Ｄ．
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンテトラデシルエーテル
０．３％
エタノール ５．０％
メチルパラベン ０．１％
Ｅ．
パーフルオロポリエーテル ０．２％
【０１９１】
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂは常温で溶解させ、Ｃは５０℃で、Ｄは４０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えてゲル状とし、さらにＣ、Ｄ、Ｅを加えて攪拌しながら混合した。その後、脱気し、均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９２】
（処方例１０）
Ａ．
カルボキシビニルポリマー ０．５％
精製水 ４０．０％
Ｂ．
水酸化カリウム ０．１％
精製水 １０．０％
Ｃ．
ジプロピレングリコール １０．０％
メチルパラベン ０．１％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５％
加水分解コラーゲン ０．０５％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
【０１９３】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂは常温で溶解させ、Ｃは５０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えてゲル状とし、さらにＣを加えて攪拌しながら混合した。その後、脱気し、均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９４】
（処方例１１）
Ａ．
グリセリン １０．０％
１，３−ブチレングリコール ６．０％
ジメチコン ２．０％
ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油 ０．６％
ラウレス−２ ０．１％
ラウレス−２１ ０．１％
メチルパラベン ０．２６％
プロピルパラベン ０．１％
エチルパラベン ０．１％
フェノキシエタノール ０．１％
酢酸トコフェロール ０．１％
キトサンサクシナミド ０．０１％
酵母エキス ０．１％
エタノール ０．０１％
香料 ０．０１％
Ｂ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
カルボキシビニルポリマー ０．５％
尿素 ０．０２％
グルコサミン塩酸塩 ０．０１％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
精製水 ５０．０％
Ｃ．
アルギニン ０．６３％
精製水 残分
【０１９５】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは６０℃で加温溶解させ、Ｂ、Ｃは常温で溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えてゲル状とし、さらにＣを加えて攪拌しながら混合した。その後、室温まで冷却し、均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９６】
（処方例１２）
Ａ．
グリセリン ５０．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
トルマリン ５．０％
オリーブ油 １．０％
ＰＥＧ−１２ ２８．０％
ＰＥＧ−７５ ７．５％
ラウリン酸ポリグリセリル １．０％
エタノール ０．４９％
（アクリル酸／アクリル酸アルキル（Ｃ10−30））コポリマー ０．１１％
メチルパラベン ０．１％
プロピルパラベン 適量
イチョウエキス 適量
チャエキス 適量
マロニエエキス 適量
褐藻エキス 適量
Ｂ．
カルボキシビニルポリマー ０．０７％
精製水 ３．０％
Ｃ．
水酸化Ｎａ ０．０１％
精製水 残分
【０１９７】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは６０℃で加温溶解させ、Ｂ、Ｃは常温で溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えてゲル状とし、さらにＣを加えて攪拌しながら混合した。その後、室温まで冷却し、均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９８】
（処方例１３）
Ａ．
デカメチルシクロペンタシロキサン ２０．０％
アスコルビン酸カリウム ３．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
Ｂ．
スクワラン ５０．０％
軽質流動イソパラフィン 残分
パルミチン酸デキストリン ８．０％
Ｃ．
パラメトキシケイ皮酸オクチル １．０％
フェノキシエタノール ０．５％
α−トコフェロール ０．１％
【０１９９】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ秤量し、Ａは常温でビーズミルにて混練物とし、Ｂは均一溶解するまで加熱し、Ｃは常温で溶解させた。その後、Ｂを攪拌しながら、該ＢにＣを加えて均一とした後、攪拌しながら室温まで冷却した。ついで、これにＡを加えて充分に攪拌して均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０２００】
[実施例１１]
次の処方に従い、美容液を製造した。
（処方例１４）
Ａ．
キサンタンガム ０．４％
ヒドロキシエチルセルロース ０．１％
カルボキシビニルポリマー ０．１％
１，３−ブチレングリコール ５．０％
精製水 ５０．０％
Ｂ．
水酸化カリウム（１％水溶液） ２．５％
精製水 １０．０％
Ｃ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
カフェイン １．０％
精製水 残分
Ｄ．
メチルパラベン ０．１％
エタノール ３．０％
【０２０１】
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂ、Ｄは常温で溶解させ、Ｃは５０℃で加温溶解させた。その後、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて粘性液体とし、ついでＣ、Ｄを加えて攪拌しながら混合し、均一な液（美容液）を得た。
【０２０２】
（処方例１５）
Ａ．
１，３−ブチレングリコール １０．０％
グリセリン ５．０％
ヒアルロン酸ナトリウム ０．２％
キサンタンガム ０．２％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０２％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
精製水 残分
Ｂ．
エタノール ３．０％
水添レシチン ０．５％
トリオクタノイン ０．３％
ジフェニルジメチコン ０．２％
メチルパラベン ０．２２％
フェノキシエタノール ０．０８％
ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油 ０．１％
ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油 ０．１％
α−トコフェロール ０．０１％
ミリスチン酸ポリグリセリル−１０ ０．０５％
【０２０３】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂとも５０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて撹拌しながら混合し、攪拌しながら冷却して均一な液（美容液）を得た。
【０２０４】
（処方例１６）
Ａ．
キサンタンガム ０．４％
ヒドロキシエチルセルロース ０．４％
１，３−ブチレングリコール ３．０％
グリセリン ３．０％
メチルパラベン ０．１％
精製水 残分
Ｂ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ５．０％
１，２−ヘキサンジオール ４．０％
精製水 ５０．０％
Ｃ．
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．５％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．５％
クエン酸ナトリウム ０．５％
エデト酸四ナトリウム ０．１％
精製水 ９．４％
【０２０５】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｃは常温で溶解させ、Ｂは５０℃で加温溶解させた。その後、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて粘性液体とし、ついでＣを加えて攪拌しながら混合し、均一な液（美容液）を得た。本処方では、１，２−ヘキサンジオールの添加量を調整することによりヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩の高濃度配合が出来た。
【０２０６】
[実施例１２]
次の処方に従い、クリームを製造した。
（処方例１７）
Ａ．
硬化なたね油アルコール ４．２％
イソノナン酸イソノニル ６．０％
スクワラン ９．６％
ミリスチン酸オクチルドデシル ４．８％
モノステアリン酸ポリグリセリル ２．０％
ステアリン酸グリセリル １．０％
プロピルパラベン ０．０５％
キサンタンガム ０．１％
α−トコフェロール ０．５％
Ｂ．
１，３−ブチレングリコール ４．８％
グリセリン ４．８％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム １．０％
メチルパラベン ０．１％
精製水 残分
【０２０７】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂとも８５℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて乳化し、さらに攪拌しながら冷却した。その後、４０℃付近で攪拌を止め脱気し、クリームを得た。
【０２０８】
[実施例１３]
次の処方に従い、シート状パックを製造した。
（処方例１８）
Ａ．
グリセリン ３０．０％
水酸化アルミナマグネシウム １．０％
Ｂ．
ジイソプロパノールアミン １．０％
ポリアクリル酸ナトリウム ２．０％
アクリル酸／アクリル酸ナトリウム（５０／５０（モル比））共重合体 ２．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム ３．０％
精製水 残分
【０２０９】
（処方例１９）
Ａ．
１．３−ブチレングリコール ３０．０％
水酸化アルミニウムゲル・炭酸水素ナトリウム共沈物 ０．０５％
Ｂ．
アクリル酸ナトリウム／アクリル酸（７０／３０（モル比））共重合体 １．０％
ポリアクリル酸 １．０％
Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸ナトリウム（９／１（ｗｔ比））共重合体
３．０％
乳酸アルミニウム ０．０５％
アンモニア１０％水溶液 ０．０１％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム ０．０１％
精製水 残分
【０２１０】
いずれの処方例でも、Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは常温で分散させ、Ｂは５０℃で加温溶解させた。ついで、Ｂを攪拌しながら室温まで戻し、該ＢにＡを徐々に添加しつつ練合した。得られたゾルをポリプロピレン製のライナー上にナイフコーターで０．５ｍｍのクリアランスで塗工し、その後、ゾル上に不織布を貼着し、アルミラミネート袋に入れヒートシールした後、３日間熟成しシート状パックを得た。
【０２１１】
[実施例１４]
次の処方に従い、ピールオフパックを製造した。
（処方例２０）
Ａ．
ポリビニルアルコール １３．０％
カラギーナン ０．５％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
精製水 残分
Ｂ．
１，３−ブチレングリコール ３．０％
メチルパラベン ０．１％
エタノール ８．０％
【０２１２】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは５０℃で加温膨潤させ、Ｂは常温で溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを徐々に加え、混合した。その後、これを攪拌しながら冷却し、３０℃付近で攪拌を止め、放置し、ピールオフパックを得た。
【０２１３】
[実施例１５]
次の処方に従い、入浴剤を製造した。
（処方例２１）
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール １４．０％
ポリオキシエチレンオレイルエーテル ３．０％
セスキオレイン酸ソルビタン ３．０％
スクワラン １０．０％
ホホバ油 ２０．０％
アボカド油 ５．０％
プロピルパラベン ０．１％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２０．０％
流動パラフィン 残分
【０２１４】
（処方例２２）
炭酸水素ナトリウム ３５．５％
クエン酸 ３７．１％
ポリエチレングリコール ２．１％
酸化マグネシウム １．１％
α−トコフェロール １．２％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．５％
アスコルビン酸−２−グルコシド １．５％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２０．０％
【０２１５】
いずれの処方例でも、全ての配合成分を常温で均一になるまで攪拌し、入浴剤を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシクエン酸誘導体類、その製造方法及び該誘導体類を含む皮膚外用剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は、痩身効果を有するヒドロキシクエン酸誘導体類、該誘導体類の製造方法及び該誘導体類を含む皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、体内の脂肪は、代謝エネルギーに比して、過剰の摂取エネルギーが白色脂肪細胞の内部に中性脂肪として蓄積して生じるものとされている。
体脂肪の蓄積により招聘される肥満は、外見上好ましくないばかりでなく、動脈硬化等の様々な疾病を引き起こすことから、健康上からも外見上からも引き締まった身体が望まれる傾向にある。
【０００３】
しかしながら、実際には、過食、運動不足、ストレスなどにより、肥満が増加する傾向にあり、皮下脂肪の減少あるいは蓄積の防止が年代を問わず重要な課題となっている。このため、食事制限や運動、消化吸収抑制食品の摂取等の旧来の方法に加えて、近年、局所痩身を目指した化粧料等の外用剤が用いられるようになってきている。
【０００４】
具体的には、痩身効果を目的として、カフェイン、常春ツタ抽出物、ハマメリス抽出物、緑茶抽出物、紅茶抽出物、ウーロン茶抽出物及び海藻抽出物等の薬効成分が、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等の化粧料や、軟膏剤、分散液、クリーム剤及び外用液剤等の外用剤に配合されている。
【０００５】
これらの薬効成分の多くは、蓄積した脂肪の分解を促進することを目的としたものであった。さらに最近になって、脂肪の合成を抑制することを目的としてガルシニア（Garcinia cambogia）抽出物が配合された痩身用皮膚外用剤が注目されており、特許文献１及び
特許文献２に記載されている。
【０００６】
ガルシニア抽出物には多量のヒドロキシクエン酸が含有されていることが知られており、これを抽出濃縮し、食品等に用いることが特許文献３に記載されている。
さらに、ヒドロキシクエン酸の水溶性と安定性を高めるため、カルシウム塩やナトリウム塩などとして用いることが、特許文献４に記載されている。
【０００７】
しかしながら、従来のヒドロキシクエン酸及び／又はその塩（以下、ヒドロキシクエン酸類という。）を配合した外用剤では、その効果が充分でなかった。
【０００８】
また、ヒドロキシクエン酸は安定なカルシウム塩として用いられることが多いが、特に外用剤として使用する場合には使用感が非常に悪く、改善が望まれていた。
【特許文献１】フランス公開特許公報第２７１６３７４号
【特許文献２】フランス公開特許公報第２７２９８５６号
【特許文献３】ＷＯ公開特許公報第９６／０５７４１号
【特許文献４】公表特許公報第２００１−５２７０２２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来のヒドロキシクエン酸類を配合した外用剤で、その効果が充分でなかったのは、該ヒドロキシクエン酸類が、水溶性が非常に高く、そのままでは皮膚親和性或いは経皮吸収
性が不充分であり、結果として脂肪代謝を行う組織にまで充分な量を到達させることが困難であったことによると考えられる。
これに対して、効果を得るために多量のヒドロキシクエン酸類を外用剤に配合すると、外用剤としての使用感が損なわれたり、変臭や変色が発生したりする等、剤型の安定性に問題が有ると考えられる。
【００１０】
本発明は、上記のような従来のヒドロキシクエン酸類が持つ問題点を解決した新規なヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の提供をその目的の１つとする。
また、本発明は、当該新規なヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法の提供をその目的の一つとする。
【００１１】
さらに、本発明は、当該新規なヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤および化粧料の提供を目的の１つとする。
また、本発明はその他に、天然抽出物由来のヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤および化粧料の提供をも目的の１つとする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、ヒドロキシクエン酸の２位または３位の水酸基の少なくとも一方を修飾した誘導体またはその塩が上記問題点の解決に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
即ち、本発明は以下の［１］〜［１４］の事項に関する。
［１］下記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩；
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基を表し（但し、Ｒ1及びＲ2が同時に水素原子になることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは
不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，
Ｘ2，Ｘ3がそれぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）。
【００１６】
【化５】
【００１７】
（式（Ｉａ）中、Ｒ6〜Ｒ8は、それぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す。）。
【００１８】
［２］前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよ
い、炭素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【００１９】
［３］前記式（Ｉ）中、Ｒ3〜Ｒ5が、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【００２０】
［４］前記式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【００２１】
［５］前記式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子、
又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【００２２】
［６］ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩と、生体内で切断可能なカルボン酸誘導体又はリン酸誘導体又はスルホン酸誘導体とを溶媒中で反応させることを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれかに記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造する方法。
【００２３】
［７］ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩を溶媒中でアルコールと反応させ、ヒドロキシクエン酸（トリ）エステルを製造する第一工程と、
生体内で切断可能な脂肪族カルボン酸誘導体と前記第一工程で得られた化合物とを反応させ、前記第一工程で得られた化合物の水酸基をエステル化する第二工程と、
前記第二工程で得られた化合物のエステル結合部位のうち、第一工程で形成されたエステル結合部位の一部または全部を切断する第三工程とを有することを特徴とする上記［４］又は［５］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造する方法。
【００２４】
［８］上記［１］〜［５］のいずれかに記載のヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
［９］前記ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を、０．０１質量％〜２０質量％の量で含有することを特徴とする上記［８］に記載の皮膚外用剤。
【００２５】
［１０］前記ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩に加えて、ホルモン感受性リパーゼ活性を高める作用を持つ物質を含有することを特徴とする上記［８］又は［９］に記載の皮膚外用剤。
【００２６】
［１１］さらに脂肪酸の分解を高める作用を持つ物質を含有することを特徴とする上記［８］〜［１０］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
［１２］下記式（III）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含む
ことを特徴とする皮膚外用剤；
【００２７】
【化６】
【００２８】
（式中、Ｒ9はケイヒ酸残基、カフェ酸（カフェイン酸）残基またはクロロゲン酸残基か
らなるアシル基を表す。）。
［１３］上記［８］〜［１１］のいずれかに記載の皮膚外用剤を含有してなることを特徴とする化粧料。
【００２９】
［１４］上記［１２］に記載の皮膚外用剤を含有してなることを特徴とする化粧料。
【発明の効果】
【００３０】
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩は、皮膚親和性および/または経皮吸収
性が高く、体内に吸収された後は生体酵素反応で分解されてヒドロキシクエン酸となるため、本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩によれば、ヒドロキシクエン酸の体内吸収効率を高め、脂肪合成を行う組織にまでヒドロキシクエン酸を充分な量で到達させることができる。
【００３１】
したがって、本発明によれば、ヒドロキシクエン酸誘導体及び/又はその塩を、脂肪合
成を行う組織における脂肪合成抑制効果を期待する皮膚外用剤の成分として使用することにより、効果的で使用感が良く、安定性に優れた皮膚外用剤を提供することができる。
【００３２】
また、本発明の製造方法によれば、上記ヒドロキシクエン酸誘導体またはその塩を効率よく製造することができる。
さらに、上記ヒドロキシクエン酸誘導体及び/又はその塩と、ホルモン感受性リパーゼ
活性を高める作用を持つ物質や脂肪酸の分解を高める作用を持つ物質を、皮膚外用剤の成分として併用することにより、脂肪合成抑制効果のみならず脂肪分解促進効果を期待することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明について具体的に説明する。
【００３４】
＜ヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩＞
まず、本発明のヒドロキシクエン酸誘導体について説明する。
【００３５】
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体は、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３６】
【化７】
【００３７】
前記式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基を表している（但し、Ｒ1
及びＲ2が同時に水素原子になることはない。）。
【００３８】
【化８】
【００３９】
具体的には、前記Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つは、上記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基であることが好ましく、Ｒ1及びＲ2の一方がこれらの基であってもよく、双方がこれらの基であってよい。これらのうちでは、Ｒ1及びＲ2の一方がこれらの基である態様が好ましく、なかでもＲ1が上記式（Ｉａ）で表
される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基であり、Ｒ2が水素原子
である態様がより好ましい。
【００４０】
上記式（Ｉａ）中、Ｒ6〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表している。ここで、生体酵素反応で離脱可能な基とは、生体内に存在するエステラーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、Ｒ1及びＲ2が水素原子となり得る基であることを意味す
る。
【００４１】
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基が挙げられる。分岐、不飽和結合又は置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基としては、たとえば、Ｒ1及び／又はＲ2の例として後述するアシル基の一部を構成するものなどが挙げられる。
【００４２】
これらのうちでは、Ｒ6〜Ｒ8は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であることが好ましい。
【００４３】
より具体的には、Ｒ6は、分岐、不飽和結合、もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３、好ましくは１３〜２１の鎖状炭化水素基、より好ましくは分岐を有していてもよい炭素数１３〜２１の鎖状飽和炭化水素基であり、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐、不飽和結合、もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基、好ましくは、水素原子又は炭素数１４〜２２の鎖状炭化水素基、より好ましくは水素原子である。
これらのうち、上記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で脱離可能ないずれかの基は、炭素数８〜２４、好ましくは炭素数１４〜２２の基であることが望ましい。
【００４４】
ここで、置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基などが挙げられる。
分子中の水酸基が修飾された誘導体の例としては、具体的には、上記式（Ｉ）中のＲ1
及び／又はＲ2が、ヘキサノイル基、２−メチルペンタノイル基、３−メチルペンタノイ
ル基、４−メチルペンタノイル基、２−エチルブタノイル基、ヘプタノイル基、２−メチルヘキサノイル基、３−メチルヘキサノイル基、４−メチルヘキサノイル基、２−エチルペンタノイル基、３−エチルペンタノイル基、オクタノイル基、２−メチルヘプタノイル基、３−メチルヘプタノイル基、４−メチルヘプタノイル基、５−メチルヘプタノイル基、６−メチルヘプタノイル基、２−エチルヘキサノイル基、３−エチルヘキサノイル基、４−エチルヘキサノイル基、２−プロピルペンタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、１０−ウンデセノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、９−ヘキサデセノイル基、
【００４５】
ヘプタデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基、シス−９−オクタデセノイル基、１１−オクタデセノイル基、シス，シス−９，１２−オクタデカジエノイル基、９，１２，１５−オクタデカトリエノイル基、６，９，１２−オクタデカトリエノイル基、９，１１，１３−オクタデカトリエノイル基、ノナデカノイル基、２，６，１０，１４−テトラメチルベンタデカノイル基、イコサノイル基、８，１１−イコサジエノイル基、５，８，１１−イコサトリエノイル基、５，８，１１，１４−イコサテトラエノイル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカノイル基、ヘンイコサノイル基、ドコサノイル基のいずれかである化合物が挙げられる。
【００４６】
これのうち、好ましい例としては、式（Ｉ）中のＲ1及び／又はＲ2が、オクタノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基のいずれかである化合物が挙げられる。
【００４７】
さらに好ましい例としては、Ｒ1がオクタノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基
、ドデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基のいず
れかであって、Ｒ2が水素原子である化合物が挙げられる。
【００４８】
次に、前記式（Ｉ）中、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3が
それぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）。
Ｘ1〜Ｘ3のいずれかが窒素原子の場合は−ＣＯＮＲmＲm'（ｍおよびｍ’は、Ｘ1〜Ｘ3
に対応して３，４，５のいずれか同じ数を表す。）は生体酵素反応で分解可能な置換又は無置換のアミド基を表し、またＸ1〜Ｘ3のいずれかが酸素原子の場合は−ＣＯＯＲm（ｍ
は、Ｘ1〜Ｘ3に対応して３，４，５のいずれかの数を表す。）は、カルボキシル基又は生体酵素反応で分解可能なエステル基を表す。
【００４９】
ここで、生体酵素反応で分解可能な置換又は無置換のアミド基とは、生体内に存在するアミダーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、カルボキシル基となり得る、置換又は無置換のアミド基であることを意味する。
【００５０】
また、生体酵素反応で分解可能なエステル基とは、生体内に存在するエステラーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、カルボキシル基となり得るエステル基であることを意味する。
【００５１】
前記Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、上述した但し書きを満たすことを条件とし
て、それぞれ独立に水素原子、又は炭素原子数１〜３０、好ましくは８〜２４、より好ましくは１４〜２２の分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい鎖状炭化水素基であり、さらに好ましくは水素原子又は炭素数１４〜２２の分岐を有していてもよい鎖状飽和炭化水素基である。また、その他、単糖及び多糖から誘導される糖残基であってもよい。
【００５２】
具体的には、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'としては、それぞれ独立に、水素原子
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、１０−ウンデセニル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、９−ヘキサデセニル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基、シス−９−オクタデセニル基、１１−オクタデセニル基、
【００５３】
シス，シス−９，１２−オクタデカジエニル基、９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、６，９，１２−オクタデカトリエニル基、９，１１，１３−オクタデカトリエニル基、ノナデシル基、２，６，１０，１４−テトラメチルぺンタデシル基、イコサニル基、８，１１−イコサジエニル基、５，８，１１−イコサトリエニル基、５，８，１１，１４−イコサテトラエニル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基、ヘンイコサニル基、ドコサニル基のいずれかが挙げられる。
【００５４】
これらのうち、好ましい例としては、上述した但し書きを満たすことを条件として、Ｒ
3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基のいずれかである態様が挙げられる。
【００５５】
さらに好ましい例としては、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'のうち、１〜２つがメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基のいずれかであり、他が水素原子である態様が挙げられる。
【００５６】
前記Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素または酸素原子であるが、全てが同一原子でも混在でもよく、好ましい例としては同一原子であり、さらに好ましい例としては酸素原子である。
【００５７】
前記Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である場合には、修飾されたカルボキシル基部位は、−ＣＯＯＲm（ｍは、Ｘ1〜Ｘ3に対応して３，４，５のいずれかの数を表す。）となり、カ
ルボキシル基又は生体酵素反応で分解可能なエステル基を表す。この場合には、Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。
【００５８】
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体としては、ヒドロキシクエン酸の２位または３位の水酸基の少なくとも一方が修飾された化合物およびさらに該化合物のカルボキシル基の少なくとも１つが修飾された化合物が好ましく挙げられる。
また、分子中のカルボキシル基が修飾された誘導体の例としては、既に述べた分子中の水酸基が修飾された誘導体のカルボキシル基部位の少なくとも１つが、生体酵素反応で分解可能な置換又は無置換のアミド基、又は生体酵素反応で分解可能なエステル基となっている化合物が挙げられる。
【００５９】
すなわち、本発明のヒドロキシクエン酸誘導体としては、既述したように水酸基の少なくとも一方が修飾され且つカルボキシル基の修飾がされていない化合物、及び、既述したように水酸基の少なくとも一方とカルボキシル基の少なくとも１つとがともに修飾された化合物が挙げられる。これらの化合物として、具体的には、上記Ｒ1，Ｒ2，Ｘ1〜Ｘ3，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'の例を組み合わせた化合物が好ましく挙げられる。
【００６０】
以上のように、分子中の官能基は様々に組み合わせて修飾することが出来るが、特に、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、且つＸ1〜Ｘ3がすべて酸素原
子である下記式(IIａ)に示す化合物、または、
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子又は分岐もしくは不飽和結
合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、且つＸ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である下記式(IIｂ)に示す化合物が好ましい例として挙げられる。
これらの場合、Ｒ1は上記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱
可能ないずれかの基を表す。さらに式（Ｉａ）において、Ｒ6は、分岐、不飽和結合もし
くは置換基を有していてもよい、炭素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることが好ましく、さらにＲ1としては、炭素数１４〜２２のアシル基が望ましい。
【００６１】
【化９】
【００６２】
【化１０】
【００６３】
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体の具体例としては、ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート、ヒドロキシクエン酸−２−カプレート、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート、ヒドロキシクエン酸−２−イソパルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−イソステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−リノレート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−ステアレートなどが挙げられる。
【００６４】
これらのうち、好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート、ヒドロキシクエン酸−２−イソパルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−イソステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−リノレートが挙げられる。
【００６５】
さらに好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレートが挙げられる。
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体の塩としては、上記ヒドロキシクエン酸誘導体のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩等が挙げられる。
【００６６】
＜ヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法＞
次に、本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法について説明する。
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法には特に制限はなく、ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩と、生体内で切断可能なカルボン酸誘導体又はリン酸誘導体又はスルホン酸誘導体とを、適当な溶媒中で反応させることによって製造することが可能である。
【００６７】
例えば、市販されているヒドロキシクエン酸を原料として、
（１）ヒドロキシクエン酸の水酸基を直接エステル化する方法、
（２）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をエステル化してから、水酸基をエステル化し、前者のエステル結合部位を切断してカルボキシル基に戻す方法、
（３）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をエステル化してから、水酸基をエステル化する方法、
（４）ヒドロキシクエン酸の水酸基をエステル化してから、カルボキシル基をエステル化する方法、
（５）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をアミド化してから、水酸基をエステル化する方法、
（６）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をアミド化してから、水酸基をエステル化し、前者のアミド結合部位を切断してカルボキシル基に戻す方法、
（７）ヒドロキシクエン酸の水酸基をエステル化してから、カルボキシル基をアミド化する方法等を挙げることができる。
【００６８】
また、本発明の化合物のなかで好ましい化合物である、Ｒ1が炭素数１４〜２２のアシ
ル基であって、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、且つＸ1〜Ｘ3
がすべて酸素原子である前記式(IIａ)に示す化合物の製造方法にも、特に制限はない。例えば、市販されているヒドロキシクエン酸を原料として、上記（１）または（２）の方法で製造することができる。
【００６９】
上記（１）の製造方法の場合、ヒドロキシクエン酸のエステル体はヒドロキシクエン酸（もしくはそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）を常法に従ってエステル化することにより得られる。より具体的には、例えば、長鎖アシルヒドロキシクエン酸については、対応する長鎖カルボン酸とヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを適当な溶媒と触媒下で反応させ製造することができる（例えば、テトラヘドロンレタース、１９７０年、４０１１頁）。また、対応する長鎖アシルクロライドとヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを、適当な溶媒環境で反応させることにより製造することもできる（例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．、５２巻、２３９頁、１９５３年）。また、対応する長鎖カルボン酸無水物とヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを用いて製造することもできる（例えばオーガニックシンセシス、４巻、５６０頁）。また、対応する長鎖カルボン酸を活性化できる種々のエステル化剤とヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを用いて製造することもできる（例えばオーガニックシンセシス、６３巻、１８３頁）。また、対応する長鎖アルキルニトリルとヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）とを用いて製造することもできる（例えばオーガニックシンセシス、１巻、２７頁）。
【００７０】
また、上記（２）の製造方法の場合、より具体的には、例えば、ヒドロキシクエン酸（ヒドロキシクエン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でもよい）を適当な溶媒中でアルコール（たとえば、ベンジルアルコール）と反応させ、ヒドロキシクエン酸のト
リカルボン酸部位をいったん保護（たとえば、ベンジルエステルで保護）する第一工程と、第一工程で得られた化合物の水酸基を上記方法のいずれかでエステル化する第二工程と、第二工程で得られた化合物の第一工程で製造したエステル部位を脱保護（エステル結合部位を切断）する第三工程とを実施することによって形成することができる。
【００７１】
第一工程で用いられるアルコールとしては、ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基部位のみを選択的に保護−脱保護できるものであれば、特に制限はないが、たとえば、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコール、tert−ブタノール、２，２，２−トリクロロエタノールなどが挙げられる。これらのうちでは、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコールが好ましい。なお、第一工程でベンジルエステルで保護した場合は、第三工程において接触還元等の反応で脱保護できる。
【００７２】
また、本発明の化合物のなかで好ましい化合物である、Ｒ1が炭素数１４〜２２のアシ
ル基であって、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子、又は分岐も
しくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、且つＸ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である前記式(IIｂ)に示す化合物の製造方法にも、特に制限はない。例えば、市販されているヒドロキシクエン酸を原料として、上記（２）〜（４）の方法で製造することができる。
【００７３】
この場合、上記（２）の製造方法では、脱保護の第三工程において、第二工程で得られた化合物の第一工程で形成したエステル部位の一部を脱保護（一部のエステル結合部位を切断）することによって製造することができる。
【００７４】
前記の本発明の製造方法（上記製造方法（２））は、上記３つの工程を含んでいればその間に他の工程があってもよい。例えば、第一工程と第二工程の間、第二工程と第三工程の間に生成物を分離・精製するための蒸留、抽出、結晶化等の工程があっても良い。
【００７５】
これらの製造方法では試薬の使用量を適当に調節し、ヒドロキシクエン酸の２位の水酸基と３位の水酸基の反応性の違いを利用して、２位の水酸基のみを修飾することも可能である。
【００７６】
ヒドロキシクエン酸、そのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を出発物質とする場合、用いられる溶媒は、これらの出発物質を溶解もしくは懸濁するものであれば特に限定はないが、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」ということもある。）、ジメチルスルホキシド、トリスジメチルアミノホスフィン、水等の極性溶媒が好ましい。これらの溶媒は１種単独であるいは２種以上を混合して用いることもできる。
【００７７】
ヒドロキシクエン酸エステルまたはアミドを出発物質とする場合、用いられる溶媒はこれらの出発物質を溶解もしくは懸濁するものであれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」ということもある。）、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン等が好ましい。これらの溶媒は１種単独であるいは２種以上を混合して用いることもできる。
【００７８】
反応温度はとくに限定されず、使用する溶媒の沸点以下であればよい。具体的には、例えば、−２０℃〜１００℃の範囲が好ましく、０℃〜６０℃の範囲がさらに好ましい。
反応濃度はとくに限定はないが、０．０００１ｍｏｌ/ｄｍ3〜１０ｍｏｌ/ｄｍ3の範囲が好ましく、０．１ｍｏｌ/ｄｍ3〜１ｍｏｌ/ｄｍ3の範囲がさらに好ましい。
【００７９】
なお、ヒドロキシクエン酸は、酸性下で環化物を与えるので、反応系はアルカリ性で行うことが望ましい。
また、このようなｐＨ調節を行うことにより、ヒドロキシクエン酸誘導体の塩を容易に製造することができる。たとえば、ｐＨ調整剤としてＮａＯＨを用いれば、ヒドロキシクエン酸誘導体のＮａ塩を得ることができる。
【００８０】
反応終了後は、再結晶、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの公知の手段で精製できる。
＜皮膚外用剤、化粧料＞
本発明の皮膚外用剤においては、ヒドロキシクエン酸誘導体、ヒドロキシクエン酸誘導体の塩は、それぞれ単独であるいは組み合わせて用いることができる。これらのヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩は、皮膚外用剤全量中に、通常０．０１質量％〜２０質量％、好ましくは０．０５質量％〜１２質量％、より好ましくは０．１質量％〜１０質量％の量で含まれている。ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩がこのような量で皮膚外用剤に含まれていると、皮膚への移行が速やかであり、皮膚外用剤に求められる効能効果を発揮できるため好ましい。
【００８１】
本発明の皮膚外用剤には、上述したヒドロキシクエン酸誘導体及び/又はその塩に加え
て、既存の痩身効果を目的として配合される物質と併用することで、相乗的な効果を得ることができる。
【００８２】
脂肪細胞中に蓄積された脂肪は、脂肪組織に存在するホルモン感受性リパーゼで脂肪酸とグリセロールに加水分解される。ホルモン感受性リパーゼの活性はエピネフリン、グルカゴン、セロトニン等のホルモンで活性化されることが知られているが、ホルモンに類似した作用を持つ物質でも活性化される。このようなホルモン感受性リパーゼ活性を高める作用を持つ物質として化粧品に配合される例としては、たとえば、イチョウエキス、イチイエキス、キヅタエキス、ヒモカズラエキス、マルバアサガオ、ローズマリーエキス、セージエキス、緑茶エキスなどの植物抽出物、テオフェリン、カフェイン等のキサンチン誘導体などが挙げられる。
【００８３】
また、ホルモン感受性リパーゼの脂肪分解活性は、酵素と脂肪の結合を強めることでも促進されることが知られている。このような作用を持つ物質として化粧品に配合される例としては、たとえば、カプサイシン、ラズベリーケトンなどの物質が挙げられる。
ホルモン感受性リパーゼの脂肪分解により生じた脂肪酸は、遊離脂肪酸として血中に放出される。過剰の遊離脂肪酸は脂肪再合成原料と成りうるため、脂肪酸の分解を促進する物質が痩身効果を目的として配合される。このような脂肪酸の分解を高める作用を持つ物質として化粧品に配合される例としては、たとえば、カルニチン、セサミン、グレープフルーツエキス、コショウ、ウイキョウ、タラゴンなどの物質が挙げられる。
【００８４】
これらの物質は、１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
これらの物質とヒドロキシクエン酸は脂質代謝における役割が異なることから、相乗効果を期待することができる。これらの物質は、皮膚外用剤全量中に、通常０．０１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１５質量％、より好ましくは１〜１０質量％の量で含まれている。
また、本発明の皮膚外用剤の別の態様として、下記式（III）で示されるヒドロキシク
エン酸誘導体及び／又はその塩を含む皮膚外用剤が挙げられる。
【００８５】
【化１１】
【００８６】
式(III)中、Ｒ9はケイヒ酸残基、カフェ酸（カフェイン酸）残基またはクロロゲン酸残基からなるアシル基を示す。
前記式（III）で表されるヒドロキシクエン酸誘導体は、天然物、たとえば、とうもろ
こし、コーヒー、タマゴノキなどから抽出されるものであるが、本発明の新規なヒドロキシクエン酸誘導体と似た構造を有しているため、この化合物も皮膚親和性及び／又は経皮吸収性が高く、体内に吸収された後は加水分解されてヒドロキシクエン酸となり、痩身効果が期待できるものと推測される。該誘導体の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
【００８７】
なお、本発明の皮膚外用剤には、上述した各成分のほか、一般に皮膚外用剤に用いられる成分を本発明の効果を損ねない範囲内の量で配合することができる。
このような成分としては、たとえば、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、合成スクワラン、植物性スクワラン、セレシン、パラフィン、ポリエチレン末、ポリブテン、マイクロクリスタリンワックス、流動イソパラフィン、流動パラフィン、ミネラル油、ワセリン等の炭化水素類；
【００８８】
ホホバ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、セラック、ラノリン、ミンク皮脂ロウ、鯨ロウ、サトウキビロウ、マッコウクジラ油、ミツロウ、モンタンロウ等の天然ロウ類、アボガド油、アルモンド油、オリーブ油、エクストラバージンオリーブ油、ゴマ油、コメヌカ油、米油、コメ胚芽油、コーン油、大豆油、トウモロコシ油、パーシック油、パーム核油、パーム油、ヒマシ油、グレープシード油、綿実油、ヤシ油、水添ヤシ油、牛脂、硬化油、馬油、ミンク油、卵黄油、卵黄脂肪油、ローズヒップ油、ククイナッツ油、月見草油、小麦胚芽油、落花生油、ツバキ油、サザンカ油、カカオ脂、モクロウ、牛骨脂、牛脚油、豚脂、馬脂、羊脂、シアバター、マカデミアナッツ油、メドウホーム油等の天然油脂類；
【００８９】
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、ヤシ油脂肪酸等の脂肪酸類；
イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、コレステロール、フィトステロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール類；
バチルアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、イソステアリルグリセリルエーテル等のアルキルグリセリルエーテル類；
【００９０】
ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ステア
リン酸エチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、カプリル酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソオクチル、ミリスチン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクタデシル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、リシノール酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸イソセチル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノール酸オクチルドデシル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、２−エチルヘキサン酸セトステアリル、２−エチルヘキサン酸ステアリル、イソステアリン酸ヘキシル、ジオクタン酸エチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジ(カプリル・カプリン酸)プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、トリカプリル酸グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリ(カプリル・カプリン酸) グリセリル、トリ(カプリル酸・カプリン酸・ステアリン酸) グリセリル、
【００９１】
トリウンデシル酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、テトラミリスチン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オクタン酸イソセチル、オクタン酸イソステアリル、イソぺラルゴン酸２−エチルヘキシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ジメチルオクタン酸オクチルドデシル、イソパルミチン酸２−エチルヘキシル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸オクチルドデシル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸トリイソセチル、クエン酸トリオクチルドデシル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、コハク酸ジ２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジヘプチルウンデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、オレイン酸ジヒドロコレステリル、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、
【００９２】
１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソセチル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸ステアリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソステアリル、酢酸ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１）セチルエーテル、酢酸ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１）イソセチルエーテル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸トリデシル、イソノナン酸イソトリデシル等のエステル類；
【００９３】
メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、メチルシクロポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプ
ロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、ポリエーテル変性シリコーン、アルコール変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン等のシリコーン油類；
【００９４】
アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、寒天、ファーセレラン、グアーガム、クインスシード、コンニャクマンナン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、デンプン、ローカストビーンガム、アラビアガム、ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム、アラビノガラクタン、ペクチン、マルメロ、キトサン、カードラン、キサンタンガム、ジェランガム、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシデンプン、カチオン化セルロース、デンプンリン酸エステル、カチオン化グアーガム、カルボキシメチル・ヒドロキシプロピル化グアーガム、ヒドロキシプロピル化グアーガム、アルブミン、カゼイン、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、高重合ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリアクリルアミド、アクリル酸重合体、メタクリル酸重合体、マレイン酸重合体、ビニルピリジン重合体、エチレン/アクリル酸共重合体、ビニルピロリドン系ポリマー、ビニルアルコール/ビニルピロリドン共重合体、窒素置換アクリルアミド系ポリマー、アミノ変性シリコーン、カチオン化ポリマー、ジメチルアクリルアンモニウム系ポリマー、アクリル酸系アニオンポリマー、メタクリル酸系アニオンポリマー、変性シリコーン、アクリル酸メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０）共重合体、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体等の
高分子類；
【００９５】
エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、ベンジルアルコール等のモノアルコール類；
エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、１，３−ブタンジオール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、２-メチルー２，４−ペンタンジ
オール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，６−ヘキサンジオール等の多価アルコール類；
【００９６】
ヤシ油脂肪酸カリウム、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸トリエタノールアミン、ミリスチン酸カリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロパノールアミン、パルミチン酸カリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸イソプロパノールアミン、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、オレイン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、ヒマシ油脂肪酸ナトリウム、ウンデシレン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ミリスチン酸カルシウム、ミリスチン酸マグネシウム、ジミリスチン酸アルミニウム、イソステアリン酸アルミニウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム、ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸、ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、イソステアロイル乳酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールアミン、
【００９７】
ラウロイルサルコシン、ラウロイルサルコシンカリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン、オレオイルサルコシン、ミリストイルサルコシンナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸カリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸トリエタノールアミン、ラウロイルアシルグルタミン酸、ラウロイルアシルグルタミン酸カリウム、ラウロイルアシルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルアシルグルタミン酸トリエタノールアミン、ミリストイルアシルグルタミン酸、ミリストイルアシルグルタミン酸カリウム、ミリストイルアシルグルタミン酸ナトリウム、ステアロイルアシルグルタミン酸、ステアロイルアシルグルタミン酸カリウム、ステアロイルアシルグルタミン酸二ナトリウム、硬化牛脂脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸・硬化牛脂脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルアラニン、ラウロイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルアラニントリエタノールアミン、ミリストイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンカリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンマグネシウム、ミリストイルメチルタウリンナトリウム、パルミトイルメチルタウリンナトリウム、ステアロイルメチルタウリンナトリウム、オレオイルメチルタウリンナトリウム、アルカンスルホン酸ナトリウム、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、スルホコハク酸ラウリル二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸エチルエステルスルホン酸ナトリウム、
【００９８】
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、セチル硫酸ナトリウム、アルキル(１１,１３,１５)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２,１３)硫酸ナト
リウム、アルキル(１２,１３)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２,１４,１６)硫
酸アンモニウム、アルキル(１２〜１３)硫酸ジエタノールアミン、アルキル(１２〜１４)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２〜１５)硫酸トリエタノールアミン、ヤシ油アルキル硫酸マグネシウム・トリエタノールアミン、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸モノエタノールアミン、ラウリル硫酸ジエタノールアミン、ミリスチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（１）アルキル（１１，１３，１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１）アルキル（１１，１３，１５）エーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（３）アルキル（１１〜１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（２）アルキル（１２，１３）エーテル硫酸ナトリウム、
【００９９】
ポリオキシエチレン（３）アルキル（１２〜１４）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）アルキル（１２〜１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）ミリスチルエーテル硫酸ナトリウム、高級脂肪酸アルカノールアミド硫酸エステルナトリウム、ラウリルリン酸、ラウリルリン酸ナトリウム、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンオクチルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン（１０）アルキル（１２，１３）エーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１５）エーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１６）エーテルリン
酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ジエタノールアミン等の陰イオン界面活性剤；
【０１００】
ジオクチルアミン、ジメチルステアリルアミン、トリラウリルアミン、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウムサッカリン、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキル（２０〜２２）トリメチルアンモニウム、臭化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキル（１６，１８）トリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、ステアリルトリメチルアンモニウムサッカリン、塩化アルキル（２８）トリメチルアンモニウム、塩化ジ（ポリオキシエチレン）オレイルメチルアンモニウム（２ＥＯ）、塩化ジポリオキシエチレンステアリルメチルアンモニウム、塩化ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン(
２５)ジエチルメチルアンモニウム、塩化トリ（ポリオキシエチレン）ステアリルアンモ
ニウム（５ＥＯ）、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１２〜１５）ジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１２〜１８）ジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１４〜１８）ジメチルアンモニウム、塩化ジココイルジメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、塩化イソステアリルラウリルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エチルベンジル）アンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム、塩化ステアロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム、臭化アルキルイソキノリウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ベンゼトニウム等の陽イオン界面活性剤；
【０１０１】
２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム、ウンデシルヒドロキシエチルイミダゾリイウムベタインナトリウム、ウンデシル−Ｎ−カルボキシメチルイミダゾリイウムベタイン、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエトキシエチル−Ｎ−カルボキシエチルエチレンジアミン二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメトキシエチル−Ｎ−カルボキシメチルエチレンジアミン二ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム、ラウリルアミノジプロピオン酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸トリエタノールアミン、パーム油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステアリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステアリルジメチルベタインナトリウム、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、パーム油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリン酸アミドプロピル酢酸ベタイン、リシノレイン酸アミドプロピルベタイン、ステアリルジヒドロキシエチルベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン等の両性界面活性剤；
【０１０２】
ポリオキシエチレン（１０）アルキル（１２，１３）エーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン（３，７，１２）アルキル（１２〜１４）エーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン−ｓｅｃ−アルキル（１４）エーテル、ポリオキシエチレンイソセチルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２，１０，２０）イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）アラキルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキ
シエチレンジノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（３４）ステアリルエーテル、
【０１０３】
ポリオキシエチレン（４）ポリオキシプロピレン（３０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（３４）ポリオキシプロピレン（２３）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、エチレングリコール脂肪酸エステル、自己乳化型モノステアリン酸エチレングリコール、ラウリン酸ジエチレングリコール、ミリスチン酸ポリエチレングリコール、パルミチン酸ポリエチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール、自己乳化型モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオクタン酸エチレングリコール、ジラウリン酸ジエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール（１５０）、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ジエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（６）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、
【０１０４】
ポリオキシエチレン（２０）ヤシ油脂肪酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（１０〜８０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（１５０）ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、親油型モノステアリン酸グリセリン、親油型モノオレイン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ヤシ油脂肪酸グリセリル、ラウリン酸グリセリン、ミリスチン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、リシノレイン酸グリセリル、モノヒドロキシステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、リノール酸グリセリル、エルカ酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、小麦胚芽油脂肪酸グリセリド、サフラワー油脂肪酸グリセリル、水素添加大豆脂肪酸グリセリル、飽和脂肪酸グリセリド、綿実油脂肪酸グリセリル、モノイソステアリン酸モノミリスチン酸グリセリル、モノ牛脂肪酸グリセリド、モノラノリン脂肪酸グリセリル、セスキオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、ジアラキン酸グリセリル、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、イソパルミチン酸ジグリセリル、モノラウリン酸ポリ（４〜１０）グリセリル、モノミリスチン酸ポリ（１０）グリセリル、モノステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、モノイソステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、モノオレイン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、セスキオレ
イン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、ジステアリン酸ポリ（６〜１０）グリセリル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、
【０１０５】
トリステアリン酸ポリ（１０）グリセリル、トリオレイン酸ポリ（１０）グリセリル、テトライソステアリン酸ポリ（２）グリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸ポリ（６〜１０）グリセリル、ヘプタステアリン酸ポリ（１０）グリセリル、デカステアリン酸デカグリセリル、デカオレイン酸ポリ（１０）グリセリル、縮合リシノレイン酸ポリ（６）グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ヤシ油脂肪酸ショ糖エステル、アルキルグルコシド、ヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメチルアミンオキシド、ジヒドロキシエチルラウリルジメチルアミンオキシド、ステアリルジメチルアミンオキシド、オレイルジメチルアミンオキシド、ポリオキシエチレンヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド等の非イオン界面活性剤；
【０１０６】
サポニン、レシチン、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、大豆リゾリン脂質、水素添加大豆リゾリン脂質、卵黄レシチン、水素添加卵黄リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴリン脂質、スフィンゴミエリン、ガングリオシド、胆汁酸、コール酸、デオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、スピクリスポール酸、ラムノリピッド、トレハロースリピッド、ソホロリピッド、マンノシルエリスリトールリピッド等の天然系界面活性剤；
【０１０７】
パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル等のパラアミノ安息香酸誘導体、ケイ皮酸ベンジル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、２，４−ジイソプロピルケイ皮酸メチル、２，４−ジイソプロピルケイ皮酸エチル、パラメトキシケイ皮酸カリウム、パラメトキシケイ皮酸ナトリウム、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、パラメトキシケイ皮酸２−エトキシエチル、パラエトキシケイ皮酸エチル等のケイ皮酸誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等のウロカニン酸誘導体、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−スルホベンゾフェノンナトリウム、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシ−５−スルホベンゾフェノンナトリウム等のベンゾフェノン誘導体、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸−２−エチルヘキシル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル等のサリチル酸誘導体、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）ベンゾトリアゾール、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤；
【０１０８】
カオリン、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、セリサイト、タルク、窒化ホウ素、マイカ、モンモリロナイト、麻セルロース末、小麦デンプン、シルク末、トウモロコシデンプン、ニトロ系色素、アゾ系色素、ニトロソ系色素、トリフェニルメタン系色素、キサンテン系色素、キノリン系色素、アントラキノン系色素、インジゴ系色素、ピレン系色素、フタロシアニン系色素、フラボノイド、キノン、ポルフィリン、水溶性アナトー、イカスミ末、カラメル、グアイアズレン、クチナシ青、クチナシ黄、コチニール、シコニン、銅クロロフィリンナトリウム、パプリカ色素、ベニバナ赤、ベニバナ黄、ラッカイン酸、リボフラビン酪酸エステル等の天然色素、カーボンブラック、黄酸化鉄、黒酸化鉄、ベンガラ、コンジョウ、群青、酸化亜鉛、酸化クロム、酸化チタン、黒酸化チタン、酸化ジルコニウム、水酸化クロム、アルミナ、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、水酸化
アルミニウム、炭酸カルシウム、チタン酸リチウムコバルト、マンガンバイオレット、パール顔料等の粉体類および色材類；
【０１０９】
アシタバエキス、アセンヤクエキス、アボガドエキス、アマチャエキス、アマチャズルエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、油溶性アルニカエキス、アルモンドエキス、アロエエキス、アンソッコウエキス、イラクサエキス、イリス根エキス、ウコンエキス、エイジツエキス、エチナシ葉エキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オオムギエキス、オクラエキス、オトギリソウエキス、油溶性オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、油溶性オドリコソウエキス、オノニスエキス、オランダカラシエキス、オレンジフラワー水、カキタンニン、カッコンエキス、カノコソウエキス、ガマエキス、カモミラエキス、油溶性カモミラエキス、カモミラ水、カラスムギエキス、カロットエキス、油溶性カロットエキス、カロット油、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、カンゾウ抽出末、カンゾウフラボノイド、カンタリスチンキ、キイチゴエキス、キウイエキス、キナエキス、キューカンバーエキス、キョウニンエキス、クインスシードエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミ殻エキス、クレマティスエキス、黒砂糖エキス、クロレラエキス、クワエキス、ケイヒエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、コウホネエキス、ゴボウエキス、油溶性ゴボウエキス、コムギ胚芽エキス、加水分解コムギ末、コメヌカエキス、コメヌカ発酵エキス、コンフリーエキス、サイシンエキス、サフランエキス、サボンソウエキス、
【０１１０】
油溶性サルビアエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、シイタケエキス末、ジオウエキス、シコンエキス、油溶性シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、油溶性シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ジュズダマエキス、ショウキョウエキス、油溶性ショウキョウエキス、ショウキョウチンキ、ショウブ根エキス、シラカバエキス、油溶性シラカバエキス、シラカバ樹液、スイカズラエキス、スギナエキス、油溶性スギナエキス、スコルジニン、ステビアエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウネズエキス、セイヨウノコギリソウエキス、油溶性セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、油溶性セージエキス、セージ水、ゼニアオイエキス、セロリエキス、センキュウエキス、センキュウ水、センブリエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、チャエキス、チャ乾留液、チャ実エキス、チョウジエキス、チンピエキス、ツバキエキス、ツボクサエキス、油溶性テウチグルミエキス、デュークエキス、テルミナリアエキス、トウキエキス、油溶性トウキエキス、トウキ水、トウキンセンカエキス、油溶性トウキンセンカエキス、豆乳末、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、トルメンチラエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、油溶性ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、油溶性ノバラエキス、バクガエキス、バクガ根エキス、
【０１１１】
バクモンドウエキス、パセリエキス、ハダカムギ葉汁濃縮物、蒸留ハッカ水、ハマメリス水、バラエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビワ葉エキス、油溶性ビワ葉エキス、フキタンポポエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブッチャーブルームエキス末、ブドウエキス、ブドウ葉エキス、ブドウ水、ヘイフラワーエキス、ヘチマエキス、ヘチマ水、ベニバナエキス、油溶性ボダイジュエキス、ボダイジュ水、ボタンエキス、ホップエキス、油溶性ホップエキス、マツエキス、マリアアザミエキス、マロニエエキス、油溶性マロニエエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、メリロートエキス、モモ葉エキス、油溶性モモ葉エキス、モヤシエキス、ヤグルマギクエキス、ヤグルマギク水、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、油溶性ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ヨモギ水、ラベンダーエキス、ラベンダー水、リンゴエキス、レイシエキス、レタスエキス、レンゲソウエキス、ローズ水、ローマカミツレエキス、ワレモコウエキス等の植物抽出物；
【０１１２】
グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチン、システイン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、γ−アミノ酪酸、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸、ε−アミノカプロン酸、加水分解エラスチン、水溶性エラスチン、加水分解コラーゲン、水溶性コラーゲン、カゼイン、グルタチオン、小麦ペプチド、大豆ペプチド等のアミノ酸類及びペプチド類；
【０１１３】
レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン、アスタキサンチン等のカロテノイド類、チアミン類等のビタミンＢ１類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン等のビタミンＢ１２類、葉酸類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸類、ビオチン類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸Ｌ−アスコルビル、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、リン酸Ｌ−アスコルビルナトリウム、アスコルビン酸−２−リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等のビタミンＣ類、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ｄ−α−トコフェロール、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール等のビタミンＥ類、ユビキノン類、ビタミンＫ類、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン類及びビタミン様作用因子類；
【０１１４】
安息香酸、安息香酸ナトリウム、ウンデシレン酸、サリチル酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム、フェノキシエタノール、感光素１０１号、感光素２０１号、感光素４０１号等の防腐剤；
【０１１５】
ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、パラヒドロキシアニソール、没食子酸オクチル等の酸化防止剤；
【０１１６】
エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸、フィチン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等の金属イオン封鎖剤；
ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ベタイン、乳酸菌培養液、酵母エキス、セラミド等の保湿剤；
【０１１７】
グリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、β−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリン、グリチルレチン酸ステアリル、塩化リゾチーム、ヒドロコルチゾン、アラントイン等の抗炎症剤；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等のｐＨ調整剤；
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム等の塩類；
クエン酸、グリコール酸、酒石酸、乳酸等のα−ヒドロキシ酸類；
【０１１８】
アルブチン、α−アルブチン、プラセンタエキス等の美白剤；
アンゼリカ油、イランイラン油、エレミ油、カミツレ油、ローマカミツレ油、カルダモン油、カラムス油、ガルバナム油、カンファー油、キャロットシード油、クラリーセージ油、チョウジ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サイプレス油、サンダルウッド油、シダーウッド油、シトロネラ油、シナモンリーフ油、ジャスミンアブソリュート、ジュニパーベリー油、ジンジャーエクストラクト、スペアミント油、セージ油、セダー油、ゼラニウム油、タイム油、ティーツリー油、ナツメグ油、ニアウリ油、ネロリ油、パイン油、バジル油、ハッカ油、パチュリー油、パルマローザ油、フェンネル油、プチグレン油、ブラックペッパー油、フランキンセンス油、ベチバ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ベンゾイン油、ボアドローズ油、マジョラム油、ミルラ油、メリッサ油、ユーカリ油、ラベンサラ油、ラバンジン油、ラベンダー油、リンデン油、ローズ油、ローズウッド油、ローズマリー油、ロベージ油等の精油類；
ピネン、テルピネン、テルピノーレン、ミルセン、ロンギフィーレン等のテルペン類；
香料；水などが挙げられる。
【０１１９】
本発明の皮膚外用剤としては、例えばスキンミルク、スキンクリーム、ファンデーションクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、シェービングクリーム、クレンジングフォーム、化粧水、ローション、パック、口紅、頬紅、アイシャドー、マニキュア、石鹸、ボディーシャンプー、ハンドソープ、シャンプー、リンス、ヘアトニック、トリートメント、ヘアクリーム、ヘアスプレー、育毛剤、養毛剤、染毛剤、整髪料、脱毛剤、ふけ防止剤、歯磨、義歯接着剤、うがい剤、パーマネントウェーブ剤、カーリング剤、スタイリング剤、軟膏剤、パップ剤、テープ剤、入浴剤、制汗剤、日焼防止剤等が広義には含まれ、使用時に皮膚に接触させるものなら種類を問わない。特に化粧料として使用することが好ましい。また使用者の性別、老若を問わない。さらにはヒトの他に、動物類の皮膚に接触させるものも含む。
【０１２０】
本発明の化粧料は、前記皮膚外用剤を含有してなるが、この場合、上述した成分（一般に皮膚外用剤に用いられる成分）のうち、一般に化粧料として使用可能なものを用いることができ、これらに加えて既存の化粧品原料を本発明の効果を損ねない範囲内の量でさらに使用することもできる。
【０１２１】
たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書協会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）及び新しい化粧品機能素材３００、２００２（シーエムシー出版）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。
【０１２２】
なお、本発明の化粧料全量中におけるヒドロキシクエン酸誘導体及び／またはその塩の含有量は、上述した皮膚外用剤の場合と同様であることが好ましい。
本発明の皮膚外用剤および化粧料は、上述した成分を、所定の含有量となるように用いて、その態様に応じ常法に従い、溶解、混合あるいは分散等することにより製造することができる。また、本発明の皮膚外用剤および化粧料の形状としては、固体、液体、半固体、気体のほか、粉体、顆粒、錠形、ゲル状、泡状など多数の形態が挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。
【実施例】
【０１２３】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【０１２４】
なお、ヒドロキシクエン酸及びヒドロキシクエン酸誘導体の定量は、液体クロマトグラフ質量分析（以下「ＬＣ／ＭＳ」ともいう。）法を用いて、標準添加法により行った。
液体クロマトグラフ装置 ：Agilent 1100シリーズ
カラム ：Shodex OHpak SB-802.5 HQ
カラム温度：40℃
溶離液 ：0.02M 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル＝75/25(V/V)
溶離液流速：0.8ml/min
試料注入量：100μl(オートサンプラー使用)
質量分析装置 ：Thermoquest LCQ Advantage
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法(ESI)
測定モード：選択的イオンモニタリング(SIM)
モニタリングイオン例：m/z207(for ヒドロキシクエン酸)，m/z445(for ヒドロキシクエ
ン酸−２−パルミテート)
【０１２５】
［実施例１］
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステルの合成
２００ｍＬナスフラスコにヒドロキシクエン酸カルシウム塩２．９６ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物５．８６ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）、トルエン２０ｍＬを仕込み、共沸する水を除きながら４時間還流下で攪拌した。放冷した後、酢酸エチルを５０ｍＬ加え、良く攪拌した。
これを５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬの入った５００ｍＬビーカー中に少しずつ攪拌しながら加えた。不溶物を除き、水層を分離した後、有機層を水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒とベンジルアルコールを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出して目的物１．９６ｇ（収率４０％）を白色固体として得た。
【０１２６】
（２）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに、上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル２３９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、パルミチン酸クロライド１６５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下トリエチルアミン６１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かした溶液を加え、同温で３０分、室温で２時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え、常法に従って有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出して目的物３３０ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
【０１２７】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（２）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテート３００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール５ｍＬ、ＤＭＦ５ｍＬを加えた。触媒として１０質量％パラジウム活性炭を４０ｍｇ加えて接触還元を２時間行った。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、目的物１７５ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
【０１２８】
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-3.8 (br, 4H, OH, COOH)，2.7-3.0 (dd, 2H, -CH2COOH)，2.0-2.2 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.0-1.5 (m, 26H, -(CH2)13-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
（４）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩の合成
５００ｍＬのナスフラスコに上記（３）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を入れ、蒸留水２００ｍＬを加えて懸濁した。懸濁液に水酸化ナトリウム２．１５ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）を加え、透明になるまで撹拌した。この溶液をエバポレーターで濃縮乾燥し、目的物１２．１ｇ（収率９９％）を得た。
【０１２９】
［実施例２］
ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ミリステートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル３３０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、ミリスチン酸クロライド３４０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物３５０ｍｇ（収率７４％）を白色固体として得た。
【０１３０】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−ミリステートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ミリステート３００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物１８０ｍｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-3.8 (br, 4H, OH, COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.5 (m, 22H, -(CH2)11-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１３１】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−ミリステート９．４ｇを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物１１．４ｇ（収率９９％）を得た。
【０１３２】
［実施例３］
ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ラウレートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル４７９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、ラウリル酸クロライド４３８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物６１０ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
【０１３３】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−ラウレートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ラウレート５８０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物３４２ｍｇ（収率８８％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-4.2 (br, 4H, OH, COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.5 (m, 18H, -(CH2)9-)
，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１３４】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−ラウレート８．７ｇを用いた以外は実施例１（４）と同様に
して目的物１０．７ｇ（収率９９％）を得た。
【０１３５】
［実施例４］
ヒドロキシクエン酸−２−カプレート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−カプレートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル４７９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、カプリン酸クロライド３８２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物５７０ｍｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
【０１３６】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−カプレートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−カプレート５２０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物２４０ｍｇ（収率８１％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-4.2 (br, 4H, OH, COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.5 (m, 14H, -(CH2)7-)
，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１３７】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−カプレート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−カプレート８．１ｇを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物１０．１ｇ（収率９９％）を得た。
【０１３８】
［実施例５］
ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−オクタノエートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル４７９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、カプリル酸クロライド３２５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物６００ｍｇ（収率９４％）を白色固体として得た。
【０１３９】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−オクタノエート４９０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物２４０ｍｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-4.2 (br, 4H, OH, COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.6 (m, 10H, -(CH2)5-)
，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１４０】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート７．５ｇを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物９．６ｇ（収率９９％）を得た。
【０１４１】
［実施例６］
ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ベヘノエートの合成
実施例１（１）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル４７９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、ベヘノイルクロライド７１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様に行い、目的物３２０ｍｇ（収率４０％）を白色固体として得た。
【０１４２】
（２）ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−ベヘノエート２４０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬ、エタノール５ｍＬを用いて実施例１（３）と同様に行い、目的物１４０ｍｇ（収率８８％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (500 MHz, DMSO−D6+CDCl3, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-4.2 (br, 4H, OH,
COOH)，2.9 (s, 2H, -CH2COOH)，2.2-2.3 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.7 (m, 38H, -(CH2)19-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１４３】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート１１．３ｇ及び蒸留水４００ｍＬを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物１３．３ｇ（収率９９％）を得た。
【０１４４】
［実施例７］
ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート ナトリウム塩の合成
（１）ヒドロキシクエン酸ジベンジルエステルモノメチルエステル−２−パルミテートの合成
１００ｍＬナスフラスコに、実施例１（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル９９６ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）、ジブチルチンオキシド５１８ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を仕込み、メタノール１０ｍＬを加え、還流下７０分攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にジオキサン１０ｍＬ、パルミチン酸クロライド６３２ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２３２ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル１５０ｍＬと水５０ｍＬを加え、有機層を常法に従って洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出して目的物９２０ｍｇ（収率６９％）を白色固体として得た。
【０１４５】
（２）ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸ジベンジルエステルモノメチルエステル−２−パルミテート３２１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール５ｍＬ、ＤＭＦ５ｍＬを加えた。
触媒として１０質量％パラジウム活性炭を４０ｍｇ加えて接触還元を２時間行った。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、目的物２０７ｍｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
なお、この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから確認した。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.6 (s, 3H, -COOCH3)，3.2-3.6 (br, 3H, OH, COOH)，2.8-3.0 (m, 2H, -CH2COOH)，2.0-2.2 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.1-1.6 (m, 26H, -(CH2)13-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
【０１４６】
（３）ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート ナトリウム塩の合成
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇに替えて上記（２）と同様にして合成し
たヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート１５．５ｇ及び蒸留水４００ｍＬを用いた以外は実施例１（４）と同様にして目的物１７．５ｇ（収率９９％）を得た。
【０１４７】
［試験例１］
皮膚浸透試験
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩（シグマアルドリッチジャパン株式会社）
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
を用い、その０．５質量％をそれぞれダルベッコＰＢＳ（−）に溶解した。
２ｃｍ角に切ったミニ豚皮膚（チャールスリバー社製（米国））をネットウェル（コーニング社製）に入れ、皮膚表皮側にシリコンシール剤を塗布したアッセイリング（中央に穴が開いたテフロン（Ｒ）リング）を押し付け、固定した。次に、マルチウェルプレートに皮膚培養用培地（ＴＯＹＯＢＯ社製）２ｍｌを入れ、皮膚下部を浸すようにネットウェルをセットした。アッセイリングの穴に被検物質溶液０．１ｍｌを静かに添加し、液漏れが無いことを確認し、マルチプレートシールで密閉し、３７℃、二酸化炭素５％のインキュベーター中に静置した。
【０１４８】
４時間後、皮膚片上の被検物質溶液をピペットで除去した後、皮膚片をネットウェルから出し、蒸留水入り洗ビンで水をかけて洗浄した。アッセイリングを外し、中央部の溶液と接していた部分を８ｍｍバイオプシーパンチで打ち抜いた。打ち抜いた皮膚片を１．５ｍｌチューブに入れ、０．５％トリプシン溶液１ｍｌを加え、４℃で一昼夜トリプシン溶液を浸透させた。
翌日トリプシン溶液を除去し、蒸留水１ｍｌで３回洗浄し、皮膚片を３７℃インキューベーターで５分間加温すると表皮が剥離した。剥離して浮いた表皮をピンセットで剥がし、表皮と真皮に分離した。分離した表皮と真皮をそれぞれ新しい１．５ｍｌチューブに入れ、さらに３０分間３７℃インキュベーターで加温した。
【０１４９】
表皮に０．１ｍｌ、真皮に０．５ｍｌの蒸留水を加え、凍結融解後、１．５ｍｌチューブ用マイクロホモジナイザーで破砕した。１２，０００ｒｐｍで５分間遠心して未破砕残渣を取り除き、組織抽出液を得た。
抽出液中の被検物質はＬＣ／ＭＳ法により定量した。抽出液のタンパク含量はＬｏｗｒｙ法によって定量分析した。
なお、Ｌｏｗｒｙ法に用いる試薬は、新生化学実験講座１、タンパク質１、ｐ８５−１０７を参考にし以下のように調製した。
試薬１ ２ｗｔ％炭酸ナトリウム含有０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
試薬２ ０．５ｗｔ％硫酸銅５水和物含有１ｗｔ％クエン酸ナトリウム溶液
試薬３ １Ｎフェノール試薬（Phenol-Reagent）
試薬４ 試薬１と２の５０：１混合液
標準試料：0.1〜1.5mgのアルブミン溶液
【０１５０】
また、分析方法を下記に示す。
２０μlのサンプル液または標準試料液を含むサンプルチューブに、試薬４を４００μl加え、混合後、１５分以上室温で放置した。次に試薬３を４０μl加え、混合後、３０分
以上室温で放置した。分光光度計を用いて、７５０ｎｍの吸光度を測定し、標準試料で作成した検量線を用いて、サンプル液中のタンパク質濃度を決定した。
各分析試料毎のヒドロキシクエン酸量およびヒドロキシクエン酸−２−パルミテート量（単位：ｎｍｏｌ／ｍｇ皮膚タンパク）を表１に示す。
【０１５１】
【表１】
【０１５２】
表１より、ヒドロキシクエン酸カルシウム塩（ａ）より、アシル化したヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩（ｂ）の方が、皮膚深部の真皮層まで浸透することがわかる。
【０１５３】
［試験例２］
トリグリセライド蓄積試験（１）
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
（ｃ）ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例７）を用いて試験を行った。
マウス３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞（大日本製薬製）を９６ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、１０質量％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地（インビトロジ
ェン株式会社製）にて２週間培養した。
【０１５４】
大部分の細胞が脂肪細胞に分化したことを顕鏡して確認した後、上記被験物質（ａ）〜（ｃ）をそれぞれ１００μＭ含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
【０１５５】
４日間培養後、細胞をダルベッコＰＢＳ（−）で３回洗浄し、細胞内に蓄積されたトリグリセリド量をオイルレッド染色法により定量した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量を、対照を１００％としたときの相対比較値で表２に示す。
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
表２より、対照に比べ被験物質を投与した場合、特にアシル化したヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩（ｂ）、（ｃ）を投与した場合の方が、ヒドロキシクエン酸カルシウム塩（ａ）よりもトリグリセライド蓄積量が減少しており、脂肪の合成蓄積が抑制されていることが明らかである。
【０１５８】
［試験例３］
トリグリセライド蓄積試験（２）
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
を用いた。
ヒト白色前駆脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）を９６ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、白色脂肪前駆細胞用培地(ＰＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製)にて培養した。数日後、コンフルエントに達したことを顕鏡して確認し、ヒト白色前駆
脂肪細胞分化用培地（ＤＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）に交換した。その３日後、分化用培地を白色脂肪細胞用培地（ＡＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）に交換した。３日おきに培地の半量を新しい白色脂肪細胞用培地に交換しながら培養した。
【０１５９】
大部分の細胞が脂肪細胞に分化したことを顕鏡して確認した後、被験物質（ａ）を１００μＭまたは１ｍＭ、および（ｂ）を１０、２５、５０μＭ含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
４日間培養後、細胞をダルベッコＰＢＳ（−）で３回洗浄し、細胞内に蓄積されたトリグリセリド量をオイルレッド染色法により定量し、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ社製）試薬を用いた比色測定（５７０ｎｍ）により細胞生存率を測定した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量と細胞生存率を、対照を１００％としたときの相対比較値で表３に示した。
【０１６０】
【表３】
【０１６１】
表３より、対照に比べ被験物質を投与した場合、ヒドロキシクエン酸カルシウム塩（ａ）よりも、アシル化したヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩（ｂ）を投与した場合の方がトリグリセライド蓄積量が減少しており、脂肪の合成蓄積が抑制されていることが明らかである。
【０１６２】
［試験例４］
トリグリセリド蓄積試験（３）
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
（ｄ）ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート ナトリウム塩（実施例５）
（ｅ）ヒドロキシクエン酸−２−カプレート ナトリウム塩（実施例４）
（ｆ）ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート ナトリウム塩（実施例３）
（ｇ）ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート ナトリウム塩（実施例２）
（ｈ）ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート ナトリウム塩（実施例６）
を用いた。
【０１６３】
試験例２と同様にしてマウス３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞（大日本製薬製）を９６ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、１０質量％ＦＣＳを含むＤＭＥ
Ｍ培地（インビトロジェン株式会社製）にて２週間培養した。
大部分の細胞が脂肪細胞に分化したことを顕鏡して確認した後、上記被験物質（ａ）（ｂ）（ｄ）〜（ｈ）をそれぞれ４０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００μＭ、１０００ｍＭ含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
４日間培養後、細胞をダルベッコＰＢＳ（−）で３回洗浄し、細胞内に蓄積されたトリグリセリド量と細胞生存率を試験例３と同様にして測定した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量と細胞生存率の比が、対照を１００としたときの相対値で８０以下となる最低濃度を表４に示した。
【０１６４】
【表４】
【０１６５】
表４より、アシル化したヒドロキシクエン酸誘導体は、鎖長が短いものほど高い濃度で添加することが有効であることがわかる。
【０１６６】
［試験例５］
カフェイン等併用試験（１）
被験物質として、
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
（ｉ）カフェイン一水和物（和光純薬工業株式会社製）
を用いた。
試験例２と同様にしてマウス３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞を培養し、脂肪細胞への分化を確認後、被験物質（ｂ）０．０５ｍＭと被験物質（ｉ）０．１ｍＭを含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質（ｂ）０．０５ｍＭを含む培地で培養したものを用いた。
４日間培養後、細胞内に蓄積されたトリグリセライド量を試験例２と同様にして定量した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量を、対照を１００％としたときの相対比較値で表５に示す。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
表５より、対照に比べ、ヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩と既知の脂肪分解促進剤を同時に脂肪細胞に投与すると、脂肪の合成蓄積抑制に対して相乗効果が得られることがわかる。
【０１６９】
［試験例６］
カフェイン等併用試験（２）
被験物質として、
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
（ｉ）カフェイン一水和物（和光純薬工業株式会社）
（ｊ）Ｌ−カルニチン塩酸塩（シグマアルドリッチジャパン株式会社）
を用いた。
試験例３と同様にしてヒト白色前駆脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）を培養し、脂肪細胞への分化を確認後、各被験物質を単独で（ｂ）５０μＭ、（ｉ）１００μＭ、（ｊ）５０μＭ、（ｂ）５０μＭおよび（ｉ）１００μＭ、（ｂ）５０μＭおよび（ｊ）５０μＭをそれぞれ含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
４日間培養後、細胞内に蓄積されたトリグリセライド量と細胞生存率を試験例５と同様にして測定した。
各被験物質でのトリグリセライド蓄積量と細胞生存率を、対照を１００％としたときの相対比較値で表６に示す。
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
表６より、対照に比べ、ヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩と既知の脂肪分解促進剤を同時に脂肪細胞に投与すると、脂肪の合成蓄積抑制に対して相乗的な効果が得られることがわかる。
【０１７２】
［試験例７］
ヒドロキシクエン酸誘導体の分解確認試験
被験物質として、
（ａ）ヒドロキシクエン酸 カルシウム塩
（ｂ）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩（実施例１）
を用いた。
ヒト白色前駆脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）をＴ−２５フラスコ２枚に播種し、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、白色脂肪前駆細胞用培地(ＰＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製)にて
培養した。数日後、コンフルエントに達したことを顕鏡して確認し、ヒト白色前駆脂肪細胞分化用培地（ＤＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）に交換した。その３日後、分化用培地を白色脂肪細胞用培地（ＡＭ−１、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製）に交換した。３日おきに培地を新しい白色脂肪細胞用培地に交換しながら培養した。
【０１７３】
脂肪細胞への分化を確認後、各フラスコ中の培地を被験物質を（ａ）１ｍＭまたは（ｂ）０．０５ｍＭ含む培地に交換し、さらに５日間培養した。
５日間培養後、トリプシン処理して細胞を各フラスコ底面から剥がし、遠心（１，０００ｒｐｍ、５分間）して細胞を集め、ダルベッコＰＢＳ(−)で２回洗浄した。１．５ｍｌチューブに細胞を集め、凍結融解後、蒸留水０．１５ｍｌを加えて１．５ｍｌチューブ用マイクロホモジナイザーで破砕した。１２，０００ｒｐｍで５分間遠心して未破砕残渣を取り除き、細胞抽出液を得た。
抽出液中の被検物質はＬＣ／ＭＳ法により定量した。抽出液のタンパク含量は試験例１と同様にしてＬｏｗｒｙ法によって定量分析した。
各分析試料毎のヒドロキシクエン酸量およびヒドロキシクエン酸−２−パルミテート量（単位：ｎｍｏｌ／ｍｇ皮膚タンパク）を表７に示す。
【０１７４】
【表７】
【０１７５】
表７より、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートは脂肪細胞内で分解し、ヒドロキシクエン酸が生成していること及びヒドロキシクエン酸カルシウム塩（ａ）よりアシル化したヒドロキシクエン酸誘導体のナトリウム塩（ｂ）の方が、脂肪細胞内のヒドロキシクエン酸濃度を高める効果が高いことがわかる。
【０１７６】
以下の実施例８〜１５においては、特に記載の無い場合、全体の総和を１００とした質量％で配合成分量を示した。なお、使用したヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩は、実施例１と同様にして合成したものである。
[実施例８]
次の処方に従い、化粧水を製造した。
（処方例１）
Ａ．
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
クエン酸 ０．１％
クエン酸ナトリウム ０．３％
精製水 残分
Ｂ．
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール ０．９％
モノオレイン酸ソルビタン ０．１％
オリーブ油 ０．１％
ジプロピレングリコール ５．０％
メチルパラベン ０．１％
エタノール １０．０％
【０１７７】
（処方例２）
Ａ．
クエン酸ナトリウム ０．１％
グリセリン ８．０％
ピロリドンカルボン酸ナトリウム １．０％
トレハロース ０．０３％
１，３―ブチレングリコール ５．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
精製水 残分
Ｂ．
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル
０．６％
メチルパラベン ０．１％
エタノール １０．０％
【０１７８】
（処方例３）
Ａ．
ポリビニルアルコール ０．１％
カルボキシビニルポリマー ０．２％
グリセリン ３．０％
エデト酸三ナトリウム ０．１％
水酸化ナトリウム ０．０５％
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール ０．０６％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
カフェイン ０．１％
精製水 残分
Ｂ．
エタノール ２０．０％
ポリオキシエチレンオレイルエーテル ０．３％
メチルパラベン ０．１％
メントール ０．１％
【０１７９】
いずれの処方例でも、Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、５０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該Ａに少しずつＢを加え、可溶化した。これを攪拌しながら冷却し、３０℃で攪拌を止め、放置した。処方例１では普通タイプ、処方例２では高保湿タイプ、処方例３では引き締め感の高いタイプの化粧水が得られた。
【０１８０】
（処方例４）
Ａ．
１，３−ブチレングリコール ５．０２％
ラウロイルグルタミン酸ジ（コレステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）０．５％
トレハロース ０．０３％
トリオクタノイン ０．０３％
イソステアリン酸ＰＥＧ−58水添ヒマシ油 １．５％
ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油 ０．５％
メチルパラベン ０．２％
プロピルパラベン ０．０１％
トコフェロール ０．０５％
Ｂ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
リンゴ酸ナトリウム ０．１％
リンゴ酸 適量
精製水 残分
【０１８１】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、６０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを混合し、冷却して均一な液を得た。この処方例４では、アルコールを含まない低刺激性タイプの化粧水が得られた。
【０１８２】
[実施例９]
次の処方に従い、乳液を製造した。
（処方例５）
Ａ．
スクワラン １０．０％
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル ３．５％
トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６．５％
ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １２．０％
メチルパラベン ０．１％
Ｂ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
【０１８３】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは７０℃で、Ｂは５０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該Ａに少しずつＢを加えて乳化した。これを攪拌しながら冷却したところ３０℃付近で乳液状となった。この乳液状組成物を精製水で１０倍に希釈し、室温まで冷却して乳液を得た。
【０１８４】
（処方例６）
Ａ．
流動パラフィン １０．６％
ミリスチン酸イソプロピル ０．６％
オレイルアルコール １．２％
ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３．４％
ジステアリン酸ＰＥＧ １．９％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンテトラデシルエーテル
０．４％
Ｂ．
ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．１％
プロピレングリコール １．４％
メチルパラベン ０．１％
ＰＥＧ−４００ ０．２％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
【０１８５】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは７０℃で、Ｂは７５℃で加温溶解させた。ついで、Ｂを攪拌しながら、該Ｂに少しずつＡを加えて乳化した。これを攪拌しながら冷却したところ４０℃付近で乳液状となった。該乳液状組成物を室温まで冷却して、乳液を得た。
【０１８６】
（処方例７）
Ａ．
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．０％
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール ０．５％
モノステアリン酸ソルビタン １．０％
ステアリン酸 ０．５％
ベヘニルアルコール ０．５％
ミツロウ ０．５％
スクワラン １０．０％
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １０．０％
デカオレイン酸デカグリセリル ３．０％
１，３−ブチレングリコール ７．０％
メチルパラベン ０．１％
Ｂ．
キサンタンガム ０．０４％
カルボキシビニルポリマー ０．０８％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
Ｃ．
トリエタノールアミン ０．０５％
精製水 ４．９５％
【０１８７】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂは８０℃で加温溶解させ、Ｃは室温で均一化させた。その後、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて乳化し、ついでＣを加え、攪拌しながら冷却したところ、４０℃付近で乳液状となった。該乳液状組成物を室温まで冷却して乳液を得た。
【０１８８】
[実施例１０]
次の処方に従い、半透明ジェルを製造した。
（処方例８）
Ａ．
寒天 ２．０％
キサンタンガム ０．２％
カフェイン ０．１％
精製水 ５０．０％
Ｂ．
グリセリン ７．０％
ＰＥＧ−１５００ ８．０％
メチルパラベン ０．１％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
【０１８９】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは９０℃で、Ｂは５０℃で加温分散させた。ついで、Ａを５０℃まで冷却し攪拌しながら、該ＡにＢを添加し、さらに攪拌しながら３
０℃以下に冷却してゲル化させた。充分に固まったところでディスパーを用いてゲルを破砕しミクロゲルとした後、脱気して均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９０】
（処方例９）
Ａ．
カルボキシビニルポリマー ０．３５％
精製水 ５０．０％
Ｂ．
水酸化ナトリウム ０．１％
精製水 １０．０％
Ｃ．
ヒアルロン酸ナトリウム（１％水溶液） ６．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
Ｄ．
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンテトラデシルエーテル
０．３％
エタノール ５．０％
メチルパラベン ０．１％
Ｅ．
パーフルオロポリエーテル ０．２％
【０１９１】
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂは常温で溶解させ、Ｃは５０℃で、Ｄは４０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えてゲル状とし、さらにＣ、Ｄ、Ｅを加えて攪拌しながら混合した。その後、脱気し、均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９２】
（処方例１０）
Ａ．
カルボキシビニルポリマー ０．５％
精製水 ４０．０％
Ｂ．
水酸化カリウム ０．１％
精製水 １０．０％
Ｃ．
ジプロピレングリコール １０．０％
メチルパラベン ０．１％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５％
加水分解コラーゲン ０．０５％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
精製水 残分
【０１９３】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂは常温で溶解させ、Ｃは５０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えてゲル状とし、さらにＣを加えて攪拌しながら混合した。その後、脱気し、均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９４】
（処方例１１）
Ａ．
グリセリン １０．０％
１，３−ブチレングリコール ６．０％
ジメチコン ２．０％
ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油 ０．６％
ラウレス−２ ０．１％
ラウレス−２１ ０．１％
メチルパラベン ０．２６％
プロピルパラベン ０．１％
エチルパラベン ０．１％
フェノキシエタノール ０．１％
酢酸トコフェロール ０．１％
キトサンサクシナミド ０．０１％
酵母エキス ０．１％
エタノール ０．０１％
香料 ０．０１％
Ｂ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
カルボキシビニルポリマー ０．５％
尿素 ０．０２％
グルコサミン塩酸塩 ０．０１％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
精製水 ５０．０％
Ｃ．
アルギニン ０．６３％
精製水 残分
【０１９５】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは６０℃で加温溶解させ、Ｂ、Ｃは常温で溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えてゲル状とし、さらにＣを加えて攪拌しながら混合した。その後、室温まで冷却し、均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９６】
（処方例１２）
Ａ．
グリセリン ５０．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
トルマリン ５．０％
オリーブ油 １．０％
ＰＥＧ−１２ ２８．０％
ＰＥＧ−７５ ７．５％
ラウリン酸ポリグリセリル １．０％
エタノール ０．４９％
（アクリル酸／アクリル酸アルキル（Ｃ10−30））コポリマー ０．１１％
メチルパラベン ０．１％
プロピルパラベン 適量
イチョウエキス 適量
チャエキス 適量
マロニエエキス 適量
褐藻エキス 適量
Ｂ．
カルボキシビニルポリマー ０．０７％
精製水 ３．０％
Ｃ．
水酸化Ｎａ ０．０１％
精製水 残分
【０１９７】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは６０℃で加温溶解させ、Ｂ、Ｃは常温で溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えてゲル状とし、さらにＣを加えて攪拌しながら混合した。その後、室温まで冷却し、均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０１９８】
（処方例１３）
Ａ．
デカメチルシクロペンタシロキサン ２０．０％
アスコルビン酸カリウム ３．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
Ｂ．
スクワラン ５０．０％
軽質流動イソパラフィン 残分
パルミチン酸デキストリン ８．０％
Ｃ．
パラメトキシケイ皮酸オクチル １．０％
フェノキシエタノール ０．５％
α−トコフェロール ０．１％
【０１９９】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ秤量し、Ａは常温でビーズミルにて混練物とし、Ｂは均一溶解するまで加熱し、Ｃは常温で溶解させた。その後、Ｂを攪拌しながら、該ＢにＣを加えて均一とした後、攪拌しながら室温まで冷却した。ついで、これにＡを加えて充分に攪拌して均一ゲル（半透明ジェル）を得た。
【０２００】
[実施例１１]
次の処方に従い、美容液を製造した。
（処方例１４）
Ａ．
キサンタンガム ０．４％
ヒドロキシエチルセルロース ０．１％
カルボキシビニルポリマー ０．１％
１，３−ブチレングリコール ５．０％
精製水 ５０．０％
Ｂ．
水酸化カリウム（１％水溶液） ２．５％
精製水 １０．０％
Ｃ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
カフェイン １．０％
精製水 残分
Ｄ．
メチルパラベン ０．１％
エタノール ３．０％
【０２０１】
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂ、Ｄは常温で溶解させ、Ｃは５０℃で加温溶解させた。その後、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて粘性液体とし、ついでＣ、Ｄを加えて攪拌しながら混合し、均一な液（美容液）を得た。
【０２０２】
（処方例１５）
Ａ．
１，３−ブチレングリコール １０．０％
グリセリン ５．０％
ヒアルロン酸ナトリウム ０．２％
キサンタンガム ０．２％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０２％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
精製水 残分
Ｂ．
エタノール ３．０％
水添レシチン ０．５％
トリオクタノイン ０．３％
ジフェニルジメチコン ０．２％
メチルパラベン ０．２２％
フェノキシエタノール ０．０８％
ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油 ０．１％
ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油 ０．１％
α−トコフェロール ０．０１％
ミリスチン酸ポリグリセリル−１０ ０．０５％
【０２０３】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂとも５０℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて撹拌しながら混合し、攪拌しながら冷却して均一な液（美容液）を得た。
【０２０４】
（処方例１６）
Ａ．
キサンタンガム ０．４％
ヒドロキシエチルセルロース ０．４％
１，３−ブチレングリコール ３．０％
グリセリン ３．０％
メチルパラベン ０．１％
精製水 残分
Ｂ．
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ５．０％
１，２−ヘキサンジオール ４．０％
精製水 ５０．０％
Ｃ．
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．５％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．５％
クエン酸ナトリウム ０．５％
エデト酸四ナトリウム ０．１％
精製水 ９．４％
【０２０５】
Ａ、Ｂ、Ｃの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｃは常温で溶解させ、Ｂは５０℃で加温溶解させた。その後、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて粘性液体とし、ついでＣを加えて攪拌しながら混合し、均一な液（美容液）を得た。本処方では、１，２−ヘキサンジオールの添加量を調整することによりヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩の高濃度配合が出来た。
【０２０６】
[実施例１２]
次の処方に従い、クリームを製造した。
（処方例１７）
Ａ．
硬化なたね油アルコール ４．２％
イソノナン酸イソノニル ６．０％
スクワラン ９．６％
ミリスチン酸オクチルドデシル ４．８％
モノステアリン酸ポリグリセリル ２．０％
ステアリン酸グリセリル １．０％
プロピルパラベン ０．０５％
キサンタンガム ０．１％
α−トコフェロール ０．５％
Ｂ．
１，３−ブチレングリコール ４．８％
グリセリン ４．８％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム １．０％
メチルパラベン ０．１％
精製水 残分
【０２０７】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａ、Ｂとも８５℃で加温溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを加えて乳化し、さらに攪拌しながら冷却した。その後、４０℃付近で攪拌を止め脱気し、クリームを得た。
【０２０８】
[実施例１３]
次の処方に従い、シート状パックを製造した。
（処方例１８）
Ａ．
グリセリン ３０．０％
水酸化アルミナマグネシウム １．０％
Ｂ．
ジイソプロパノールアミン １．０％
ポリアクリル酸ナトリウム ２．０％
アクリル酸／アクリル酸ナトリウム（５０／５０（モル比））共重合体 ２．０％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム ３．０％
精製水 残分
【０２０９】
（処方例１９）
Ａ．
１．３−ブチレングリコール ３０．０％
水酸化アルミニウムゲル・炭酸水素ナトリウム共沈物 ０．０５％
Ｂ．
アクリル酸ナトリウム／アクリル酸（７０／３０（モル比））共重合体 １．０％
ポリアクリル酸 １．０％
Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸ナトリウム（９／１（ｗｔ比））共重合体
３．０％
乳酸アルミニウム ０．０５％
アンモニア１０％水溶液 ０．０１％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム ０．０１％
精製水 残分
【０２１０】
いずれの処方例でも、Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは常温で分散させ、Ｂは５０℃で加温溶解させた。ついで、Ｂを攪拌しながら室温まで戻し、該ＢにＡを徐々に添加しつつ練合した。得られたゾルをポリプロピレン製のライナー上にナイフコーターで０．５ｍｍのクリアランスで塗工し、その後、ゾル上に不織布を貼着し、アルミラミネート袋に入れヒートシールした後、３日間熟成しシート状パックを得た。
【０２１１】
[実施例１４]
次の処方に従い、ピールオフパックを製造した。
（処方例２０）
Ａ．
ポリビニルアルコール １３．０％
カラギーナン ０．５％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 １．０％
精製水 残分
Ｂ．
１，３−ブチレングリコール ３．０％
メチルパラベン ０．１％
エタノール ８．０％
【０２１２】
Ａ、Ｂの各配合成分をそれぞれ混合し、Ａは５０℃で加温膨潤させ、Ｂは常温で溶解させた。ついで、Ａを攪拌しながら、該ＡにＢを徐々に加え、混合した。その後、これを攪拌しながら冷却し、３０℃付近で攪拌を止め、放置し、ピールオフパックを得た。
【０２１３】
[実施例１５]
次の処方に従い、入浴剤を製造した。
（処方例２１）
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール １４．０％
ポリオキシエチレンオレイルエーテル ３．０％
セスキオレイン酸ソルビタン ３．０％
スクワラン １０．０％
ホホバ油 ２０．０％
アボカド油 ５．０％
プロピルパラベン ０．１％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２０．０％
流動パラフィン 残分
【０２１４】
（処方例２２）
炭酸水素ナトリウム ３５．５％
クエン酸 ３７．１％
ポリエチレングリコール ２．１％
酸化マグネシウム １．１％
α−トコフェロール １．２％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．５％
アスコルビン酸−２−グルコシド １．５％
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート ナトリウム塩 ２０．０％
【０２１５】
いずれの処方例でも、全ての配合成分を常温で均一になるまで攪拌し、入浴剤を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示されることを特徴とするヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩；
【化１】
（式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基を表し（但し、Ｒ1及びＲ2が同時に水素原子になることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは
不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，
Ｘ2，Ｘ3がそれぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）。
【化２】
（式（Ｉａ）中、Ｒ6〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す。）。
【請求項２】
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、Ｒ3〜Ｒ5が、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、Ｘ1〜Ｘ3
がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子、又は分
岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩と、生体内で切断可能なカルボン酸誘導体又はリン酸誘導体又はスルホン酸誘導体とを溶媒中で反応させることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造する方法。
【請求項７】
ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩を溶媒中でアルコールと反応させ、ヒドロキシクエン酸（トリ）エステルを製造する第一工程と、
生体内で切断可能な脂肪族カルボン酸誘導体と前記第一工程で得られた化合物とを反応させ、前記第一工程で得られた化合物の水酸基をエステル化する第二工程と、
前記第二工程で得られた化合物のエステル結合部位のうち、第一工程で形成されたエステル結合部位の一部または全部を切断する第三工程とを有することを特徴とする請求項４又は５に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造する方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項９】
前記ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を、０．０１質量％〜２０質量％の量で含有することを特徴とする請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩に加えて、ホルモン感受性リパーゼ活性を高める作用を持つ物質を含有することを特徴とする請求項８又は９に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
さらに脂肪酸の分解を高める作用を持つ物質を含有することを特徴とする請求項８〜１０のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
下記式（III）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含むことを特
徴とする皮膚外用剤；
【化３】
（式中、Ｒ9はケイヒ酸残基、カフェ酸（カフェイン酸）残基またはクロロゲン酸残基か
らなるアシル基を表す。）。
【請求項１３】
請求項８〜１１のいずれかに記載の皮膚外用剤を含有してなることを特徴とする化粧料。
【請求項１４】
請求項１２に記載の皮膚外用剤を含有してなることを特徴とする化粧料。
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示されることを特徴とするヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩；
【化１】
（式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（Ｉａ）で示される群から選択される生体酵素反応で離脱可能ないずれかの基を表し（但し、Ｒ1及びＲ2が同時に水素原子になることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは
不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，
Ｘ2，Ｘ3がそれぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）。
【化２】
（式（Ｉａ）中、Ｒ6〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す。）。
【請求項２】
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、Ｒ3〜Ｒ5が、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、Ｘ1〜Ｘ3
がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子、又は分
岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（Ｉａ）中、Ｒ6は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩と、生体内で切断可能なカルボン酸誘導体又はリン酸誘導体又はスルホン酸誘導体とを溶媒中で反応させることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造する方法。
【請求項７】
ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩を溶媒中でアルコールと反応させ、ヒドロキシクエン酸（トリ）エステルを製造する第一工程と、
生体内で切断可能な脂肪族カルボン酸誘導体と前記第一工程で得られた化合物とを反応させ、前記第一工程で得られた化合物の水酸基をエステル化する第二工程と、
前記第二工程で得られた化合物のエステル結合部位のうち、第一工程で形成されたエステル結合部位の一部または全部を切断する第三工程とを有することを特徴とする請求項４又は５に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を製造する方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項９】
前記ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を、０．０１質量％〜２０質量％の量で含有することを特徴とする請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記ヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩に加えて、ホルモン感受性リパーゼ活性を高める作用を持つ物質を含有することを特徴とする請求項８又は９に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
さらに脂肪酸の分解を高める作用を持つ物質を含有することを特徴とする請求項８〜１０のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
下記式（III）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体及び／又はその塩を含むことを特
徴とする皮膚外用剤；
【化３】
（式中、Ｒ9はケイヒ酸残基、カフェ酸（カフェイン酸）残基またはクロロゲン酸残基か
らなるアシル基を表す。）。
【請求項１３】
請求項８〜１１のいずれかに記載の皮膚外用剤を含有してなることを特徴とする化粧料。
【請求項１４】
請求項１２に記載の皮膚外用剤を含有してなることを特徴とする化粧料。
【公開番号】特開２００７−３１４１５（Ｐ２００７−３１４１５Ａ）
【公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２７８１６０（Ｐ２００５−２７８１６０）
【出願日】平成１７年９月２６日（２００５．９．２６）
【出願人】（０００００２００４）昭和電工株式会社 (3,251)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２６日（２００５．９．２６）
【出願人】（０００００２００４）昭和電工株式会社 (3,251)
【Ｆターム（参考）】
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