説明

ビフェニル誘導体及びC型肝炎の治療におけるそれらの使用

式(I)の化合物はHCVに対して活性であることが発見され、式中、Rは部分、−A−L−A、−A−L−A−A’’又は−A−L−A−Y−A’’であり;A及びBは同一であるか又は異なっており、そして各々直接結合又は−CO−NR−、−NR−CO−、−NR−CO−NR’’−、−NR−S(O)−、−S(O)−NR−又は−NR−部分を表し、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして各々水素又はC〜Cアルキルを表し;R及びRは同一であるか又は異なっており、そして各々C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−NR’’、−SO−R’’’、−NR−COR’’’又はCO’’’を表し、式中、R及びR’’は、同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及びR’’’はC〜Cアルキルを表し;n及びmは同一であるか又は異なっており、そして各々0、1又は2を表し;Rは、C〜Cアルキル又はC〜Cハロアルキル基又は部分、−A、−A−A、−L−A、−A−L−A、−A−Het−L−Het−L又は−L−Het−Lであり、各A、A、A、A’’及びAは同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル又はC〜Cカルボシクリル部分を表し;各L及びLは同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキレン又はC〜Cヒドロキシアルキレン基を表し;Yは、−CO−NR−、−CO−(C〜Cアルキレン)−、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR−、−NR−CO−、−CO−、−O−CO−又は−CO−O−を表し、式中、Rは水素又はC〜Cアルキルであり;Lは水素又はC〜Cアルキル基を表し;Het及びHetは同一であるか又は異なっており、そして−O−、−S−又は−NR−を表し、式中、Rは水素又はC〜Cアルキル基であり;R及びR中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、置換されていないか、又は(a)−CO、−SONR’’’’、−S(O)−R、−CONR’’’’、−COR’’’、−CO−CO−OR’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−CO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−NR’’−SO−R’’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO等から選択される単一の未置換の置換基等より置換されている。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
HCVを治療すること又は寛解することに使用するための医薬の製造における式(I)
【化1】

[式中:
は部分、−A−L−A、−A−L−A−A’’又は−A−L−A−Y−A’’であり;
A及びBは同一であるか又は異なっており、そして各々、直接結合又は−CO−NR−、−NR−CO−、−NR−CO−NR’’−、−NR−S(O)−、−S(O)−NR−又は−NR−部分を表し、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして各々水素又はC〜Cアルキルを表し;
及びRは同一であるか又は異なっており、そして各々C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−NR’’、−SO−R’’’、−NR−COR’’’又は−CO’’’を表し、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっておりそして水素又はC〜Cアルキルを表し、及びR’’’はC〜Cアルキルを表し;
n及びmは同一であるか又は異なっており、そして各々0、1又は2を表し;
はC〜Cアルキル又はC〜Cハロアルキル基、又は部分、−A、−A−A、−L−A、−A−L−A、−A−Het−L−Het−L又は−L−Het−Lであり、
各A、A、A、A’’及びAは同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル又はC〜Cカルボシクリル部分を表し;
各L及びLは同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキレン又はC〜Cヒドロキシアルキレン基を表し;
は、−CO−NR−、−CO−(C〜Cアルキレン)−、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR−、−NR−CO−、−CO−、−O−CO−又は−CO−O−を表し、式中Rは水素又はC〜Cアルキルであり;
は水素又はC〜Cアルキル基を表し;
Het及びHetは同一であるか又は異なっており、そして−O−、−S−又は−NR−を表し、式中Rは水素又はC〜Cアルキル基であり;
及びR中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、置換されていないか、又は(a)−CO、−SONR’’’’、−S(O)−R、−CONR’’’’、−COR’’’、−CO−CO−OR’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−CO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−NR’’−SO−R’’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−R’’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−NR’’’’及び−SO−(C〜Cアルキレン)−SO−Rから選択される単一の未置換の置換基、及び/又は、(b)ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ、C〜Cヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−NR’’’’から選択される1、2又は3の未置換の置換基、により置換されており、式中、各Rは同一であるか又は異なっており、そして水素、C〜Cアルキル又はC〜Cハロアルキルを表し、各R’’は、同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及び各R’’’は、同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキルを表し、
但し:
(a)Rは−A−L−A−A’’又は−A−L−A−Y−A’’であり;又は
(b)Rは−A−L−Aであり、及びAは−CO、−SONR’’’’、−SO−R、−CONR’’’’、−COR’’’、−CO−CO−OR’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−CO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−NR’’−SO−R’’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−R’’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−NR’’’’又は−SO−(C〜Cアルキレン)−SO−R置換基により置換されており、式中、各Rは同一であるか又は異なっており、そして水素、C〜Cアルキル又はC〜Cハロアルキルを表し、各R’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及び各R’’’は同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキルを表し;又は
(c)nは1であり、及びRはC〜Cアルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−NR’’、−SO−R’’’、−NR−COR’’’又は−CO’’’であり、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及びR’’’はC〜Cアルキルを表し;又は
(d)mは1であり、及びRはC〜Cアルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−NR’’、−SO−R’’’、−NR−COR’’’又は−CO’’’であり、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及びR’’’はC〜Cアルキルを表し;又は
(e)Rは−A−Het−L−Het−Lである]
のビフェニル誘導体である化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項2】
及びR中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分が置換されていないか、又は(a)−CO、−S(O)−R、−CONR’’’’、−COR’’’、−CO−CO−OR’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−CO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−NR’’−SO−R’’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−R’’’及び−SO−(C〜Cアルキレン)−SO−Rから選択される単一の未置換の置換基、及び/又は、(b)ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cハロアルキル及びC〜Cハロアルコキシから選択される1、2又は3の未置換の置換基により置換されており、式中、各Rは同一であるか又は異なっており、そして水素、C〜Cアルキル又はC〜Cハロアルキルを表し、各R’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及び各R’’’は同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキルを表す、請求項1に記載の使用。
【請求項3】
及びR中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は置換されていないか、又は(a)−S(O)(C〜Cアルキル)、−S(O)−(C〜Cハロアルキル)、−CO−NHR’’’、−COR’’’、−CO−CO−OR’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NH−CO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−OH、−NH−SO−R’’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−R’’’及び−SO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’から選択される単一の未置換の置換基、及び/又は、(b)ハロゲン、C〜Cアルキル及びC〜Cハロアルキル置換基から選択される1又は2の未置換の置換基により置換されており、式中、各R’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及び各R’’’は同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキルを表す、請求項2に記載の使用。
【請求項4】
がフェニル基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項5】
が置換されていない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項6】
部分が5〜6員ヘテロアリール又は5〜6員ヘテロシクリル基を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項7】
が未置換S、S−ジオキソチオモルホリノ基又は部分
【化2】

[式中、Rは、−CO−(C〜Cアルキル)、−SO−(C〜Cアルキル)、−SO−(C〜Cハロアルキル)又は−SO−(C〜Cアルキレン)−SO−(C〜Cアルキル)を表す]
を表す、請求項6に記載の使用。
【請求項8】
Rが−SO−(C〜Cアルキル)を表す、請求項7に記載の使用。
【請求項9】
式(I)の化合物が、Rが−フェニル−CH−Aであり及びAが部分
【化3】

[式中、Rは−SO−(C〜Cアルキル)である]である化合物ではない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
【請求項10】
’’がC〜Cシクロアルキル基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項11】
’’が置換されていない、請求項10に記載の使用。
【請求項12】
各A部分が同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクリル又はC〜Cシクロアルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
【請求項13】
各A部分が置換されていないか又はC〜Cアルキル基で置換されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項14】
各A部分が同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、5〜6員ヘテロアリール又は5〜6員ヘテロシクリル基を表す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
【請求項15】
各A部分が置換されていないか又はC〜Cアルキル基で置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用。
【請求項16】
及びLが同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキレン基を表す、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用。
【請求項17】
が−CO−NR−又は−NR−CO−を表し、式中、Rは水素又はC〜Cアルキルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用。
【請求項18】
各Het及びHetが同一であるか又は異なっており、そして−O−又は−NR−を表し、式中、Rは水素又はC〜Cアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用。
【請求項19】
が−A−L−Aであり、式中、A、L及びAが前記請求項のいずれか一項に定義されている通りである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用。
【請求項20】
が部分、−フェニル−CH−Aであり、式中、Aは前記請求項のいずれか一項に定義されている通りである、請求項19に記載の使用。
【請求項21】
A及びBが同一であるか又は異なっており、そして各々が−NR−CO−NR’’−、−CO−NR−又は−NR−CO−を表し、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして各々が水素又はC〜Cアルキルを表す、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用。
【請求項22】
nが0又は1であり、及び/又は、mは1である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用。
【請求項23】
各Rが同一であるか又は異なっており、そして−SO’’’、−CO’’’、ヒドロキシ又はチオを表し、式中、R’’’はC〜Cアルキルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用。
【請求項24】
各Rが同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ又は−NR’’を表し、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表す、請求項1〜23のいずれか一項に記載の使用。
【請求項25】
が部分、−A、−A−A、−A−L−A、−A−Het−L−Het−L又は−L−Het−Lである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の使用。
【請求項27】
(a)Rが−A−L−A−A’’又は−A−L−A−Y−A’’であり;又は
(b)Rが−A−L−Aであり、及びAが、−CO−(C〜Cハロアルキル)、−SO−(C〜Cハロアルキル)、−COR’’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−SO−(C〜Cハロアルキル)、−SO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、CO−CO−OR’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−CO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−R’’’、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−NR’’’’置換基により置換されており、式中、各R’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及びR’’’はC〜Cアルキル基であり;又は
(c)nが1であり、及びRがC〜Cアルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−NR’’、−SO−R’’’、−NR−COR’’’又はCO’’’であり、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及びR’’’はC〜Cアルキルを表し;又は
(d)mが1であり、及びRがC〜Cアルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−NR’’、−SO−R’’’、−NR−COR’’’又は−CO’’’であり、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及びR’’’はC〜Cアルキルを表し;又は
(e)Rが−A−Het−L−Het−Lである、
請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
【請求項28】
式(I)のビフェニル誘導体が式(Ia)
【化4】

{式中:
は未置換S,S−ジオキソチオモルホリノ基、−NH−SO−R’’’で置換されたピロリジニル基、又はより好ましくは、部分
【化5】

[式中、Rは、−S(O)−(C〜Cアルキル)、−S(O)−(C〜Cハロアルキル)、−CONHR’’’、−COR’’’、−CO−CO−OR’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NH−CO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−NH−SO−R’’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−OH、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−R’’’及び−SO(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’を表し、式中、各R’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及び各R’’’は同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキルを表す]であり;
nは0又は1であり;
は、ヒドロキシ、−N(R’’’、−NH−CO−R’’’又は−SO−R’’’を表し、式中、R’’’はC〜Cアルキルを表し;
は、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、C〜Cハロアルコキシ、C〜Cハロアルキル又は−NR’’を表し、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そして各々C〜Cアルキルを表し;
Bは、−NH−CO−NH−、−CO−NH−又は−NH−CO−を表し;
は、−A、−A−A、−L−A、−A−L−A、−A−Het−L−Het−L又は−L−Het−Lを表し;
は、C〜Cアルコキシ、C〜Cハロアルキル又はハロゲンであり;
pは0又は1であり;
各Aは、置換されていない又はC〜Cアルキル基で置換されている、フェニル、5〜6員ヘテロアリール又はC〜Cシクロアルキル基(好ましくは、フェニル、ピペリジニル、ピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基)であり;
各A部分は、置換されていない又はC〜Cアルキル基で置換されている、フェニル、5〜6員ヘテロアリール又は5〜6員ヘテロシクリル基(好ましくは、モルホリニル、フェニル、2,6−ジオキソピペリジニル又はトリアゾリル基)であり;
はC〜Cアルキレン基であり;
各Het及びHetは同一であるか又は異なっており、そして−O−又は−NR−を表し、式中、Rは水素又はC〜Cアルキルを表し、及び
はC〜Cアルキル基である}
のビフェニル誘導体である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の使用。
【請求項28】
(a)Aは部分
【化6】

[式中、Rは、−SO−(C〜Cハロアルキル)、−CO−R’’’、−CO−CO−OR’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NR’’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−NH−CO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’、−CO−(C〜Cアルキレン)−O−(C〜Cアルキレン)−OR’’、−SO−(C〜Cアルキレン)−OH、−(C〜Cアルキレン)−CO−(C〜Cアルキレン)−CO−R’’’又は−SO−(C〜Cアルキレン)−SO−R’’’であり、式中、各R’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はC〜Cアルキルを表し、及び各R’’’は同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキルを表し];であり
(b)nは1であり;又は
(c)Rは−NR’’であり、式中、R及びR’’は同一であるか又は異なっており、そしてC〜Cアルキルを表し;又は
(d)Rは−A−Het−L−Het−Lを表す、請求項27に記載の使用。
【請求項29】
ヒト又は動物の身体の治療のための、請求項1〜28のいずれか一項で定義した式(I)のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項30】
請求項1〜28のいずれか一項で定義した式(I)のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項31】
医薬組成物であって、請求項1〜28のいずれか一項で定義した式(I)のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項32】
さらにインターフェロン及び/又はリバビリンを含んでなる、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項33】
ヒト又は動物の身体の治療において、同時に別々に又は連続的に使用するための:
(a)請求項1〜28のいずれか一項で定義した式(I)のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩:
(b)インターフェロン及び/又はリバビリン;及び
(c)薬学的に許容できる希釈剤又は担体;
を含んでなる製品。
【請求項34】
患者のC型肝炎感染を寛解するための方法であって、請求項1〜28のいずれか一項で定義した式(I)のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記患者に投与することを含んでなる、前記方法。

【公表番号】特表2009−538890(P2009−538890A)
【公表日】平成21年11月12日(2009.11.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−512654(P2009−512654)
【出願日】平成19年3月21日(2007.3.21)
【国際出願番号】PCT/GB2007/001024
【国際公開番号】WO2007/138242
【国際公開日】平成19年12月6日(2007.12.6)
【出願人】(505100089)アロー セラピューティクス リミテッド (9)
【Fターム(参考)】