ペプチドの抱合
ペプチドの選択的抱合のための方法であって、ペプチドのＣ末端への官能基の酵素的取り込みに続いて、ペプチドに抱合されるべき部分を含む第二の化合物との反応を含んでなり、該第二の化合物は、前記取り込まれた官能基と選択的に反応する官能基を含んでなる方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抱合型ペプチドを調製する方法であって：
ｉ）ペプチドと、該ペプチドを構成する何れのアミノ酸残基にも接近不能な１以上の官能基を有する前記第一の化合物とを、前記ペプチドのＣ末端への第一の化合物の取り込みを触媒することができる酵素の存在下において１以上の段階で反応させて、アシル転移されたペプチドを形成させる工程と、
ｉｉ）前記アシル転移されたペプチドと一以上の官能基を含む第二の化合物とを、１以上の段階において反応させる工程であって、前記官能基は、前記ペプチドを構成するアミノ酸残基における接近可能な官能基と反応せず、また前記第二の化合物における官能基は、前記アシル転移されたペプチドと前記第二の化合物との間に１以上の共有結合が形成されるように、前記第一の化合物中の前記官能基と反応することができる工程と、
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって：
ペプチドＰを、カルボキシペプチダーゼの存在下に、１以上の段階で、次式
【化１】
によって表されるαアミノ酸アミドである第一の化合物と反応させて、次式のアシル転移されたペプチドを形成し、
【化２】
前記アシル転移されたペプチドを、１以上の段階において、次式
式 Ｙ−Ｅ−Ｚ
の第二の化合物と更に反応させて、次式
【化３】
の抱合型ペプチドを形成する方法：
但し、
Ｒは、リンカー又は結合を表し；
Ｐ’は、ペプチドＰからＣ末端アミノ酸を除去することによって形成されたペプチドを表し；
Ｘは、ペプチドＰ’を構成するアミノ酸残基中に接近できない１以上の官能基を含む基を表し；
Ｙは、ペプチドＰ’を構成するアミノ酸残基に接近不能な官能基と反応しない１以上の官能基を含む基を表し、該官能基はＸ中に存在する前記官能基と反応し；
Ｅは、リンカー又は結合を表し；
Ａは、Ｘ及びＹ中に含まれる官能基間の反応によって形成される部分を表し；
Ｚは、ペプチドに抱合されるべき部分を含み、該部分がＰのクリアランスに比較して、式［ａ］の化合物のクリアランスを減少させる。
【請求項３】
Ａが、オキシム、ヒドラゾン、フェニルヒドラゾン、セミカルバゾン又はトリアゾール部分を表す、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ中に存在する官能基が、ケト、アルデヒド、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ＮＨ２、アルキン、ニトリルオキシド及びアジドの中から選択される、請求項２から３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
Ｙ中に存在する官能基が、ケト、アルデヒド、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ＮＨ２、アルキン、ニトリルオキシド及びアジドの中から選択される、請求項２から４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
Ｘが、ケト及びアルデヒド誘導体から選択され、Ｙが、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ＮＨ２から選択される、請求項２から５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
Ｘがアルキンを表し、Ｙがアジド又はニトリルオキシドを表す、請求項２から５の何れかに記載の方法。
【請求項８】
Ｘがアジド又はニトリルオキシドを表し、Ｙがアジドを表す、請求項２から５の何れかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ及びＥが、独立に、１以上の単素環芳香族化合物ビラジカル又は複素環化合物ビラジカルが挿入され得る、直鎖、分岐及び／又は環状Ｃ１−１０アルカン、Ｃ２−１０アルケン、Ｃ２−１０アルキン、Ｃ１−１０ヘテロアルカン、Ｃ２−１０ヘテロアルケン、Ｃ２−１０ヘテロアルキンのビラジカルを表す、請求項２から８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
前記α−アミノ酸アミドが、２−アミノ−３−オキソ−ブチラミド、２−アミノ−６−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサン酸アミド，２−アミノ−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチルスルファニル）−プロピオンアミド、２−アミノ−５−オキソ−ヘキサン酸アミド、２−アミノ−３−オキソ−プロピオンアミド、２−アミノ−６−（４−アセチルベンゾイルアミノ）ヘキサン酸アミド、２−アミノ−３−オキソプロピオン酸アミド、（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソプロポキシ）フェニル］プロピオンアミド、（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソブトオキシ）フェニル］プロピオンアミド、（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソペントキシ）フェニル］プロピオンアミド、（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（４−オキソペントキシ）フェニル］プロピオンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−６−（４−オキソ−４−フェニルブチリルアミノ）ヘキサン酸アミド、４−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−６−（４−オキソ−４−（４−クロロフェニルブチリルアミノ）ヘキサン酸アミド、３−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド、２−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチルベンズアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニル）プロピオンアミド、（Ｓ）−２−アミノペント−４−イノイック酸アミド及びＳ−フェニルアシルシステインアミドの中から選択される化合物を表す、請求項２から９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚが、１以上のポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール基及びそれらのアミノ誘導体；１以上の単素環芳香族化合物ビラジカル又は複素環化合物ビラジカルが挿入され得る、直鎖、分岐及び／又は環状Ｃ１−２２アルカン、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、Ｃ１−２２ヘテロアルキル、Ｃ２−２２ヘテロアルケニル、Ｃ２−２２ヘテロアルキニル（前記Ｃ１−２２又はＣ２−２２基は、必要に応じて、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル及びアリールから選択される１以上の置換基で置換されることができ、前記アリールは、ヒドロキシル、ハロゲン及びカルボキシルから選択される１以上の置換によって、必要に応じてさらに置換されることができる。）；ステロイド基；脂質基；多糖基；デキストラン基；ポリアミド基；ポリアミノ酸基；ＰＶＰ基；ＰＶＡ基；ポリ（１−３−ジオキサラン）基；ポリ（１，３，６−トリオキサン）基；エチレン／無水マレイン酸ポリマー基；Ｃｉｂａｃｒｏｎ色素染料基；及びＣｉｂａｃｒｏｎ Ｂｌｕｅ ３ＧＡ基を含む、請求項２から１０の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが、約１０、２０、３０又は４０ｋＤａの分子量を有する１以上のポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール基を含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚが、必要に応じてカルボキシ基で置換された１以上のＣ１０−２０アルキルを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚがウンデカン酸基を表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｚが、１以上のＣ１５アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃｉｂａｃｒｏｎ Ｂｌｕｅ ３ＧＡ又は式
【化４】
の基を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｚが、アルブミンに結合する１以上の部分を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記酵素がカルボキシペプチダーゼＹである、請求項１から１６の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
Ｐが、インシュリン化合物、ＧＬＰ−１化合物、ＧＬＰ−２化合物、成長ホルモン化合物、サイトカイン、ＴＦＦ、メラノコルチン受容体修飾物質及び第ＶＩＩ因子化合物から選択されるペプチドを表す、請求項２から１７の何れかに記載の方法。
【請求項１９】
前記抱合型ペプチドを薬学的組成物中に調合する工程をさらに含む、請求項２から１８の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
次式に記載の抱合型ペプチド：
【化５】
式中、
Ｐ’、Ｒ、Ａ、Ｅ及びＺは、請求項２〜１８に定義した通りであり、
【化６】
は、ペプチド結合を介して、Ｐ’のＣ末端に付着されている。
【請求項２１】
下記から選択される、請求項２０に記載のペプチド：
Ｌｙｓε（４−（（２−（１−（ｍＰＥＧカルボニル）ピペリジン−イル）エトキシ）イミノ）ペンタノイル）１９２）ｈＧＨ（１−１９２）アミド、ｍＰＥＧは２０ｋＤａの分子量を有する；
（Ｌｙｓε（４−（（３−（パルミトイルアミノ）プロポキシ）イミノ）ペンタノイル）１９２）ｈＧＨ（１−１９２）アミド；
（Ｌｙｓε（４−（（３−（（２Ｓ）−２，６−ｍＰＥＧカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ）プロポキシ）イミノ）ペンタノイル）３４）ＧＬＰ−２（１−３４）アミド、ｍＰＥＧは２０ｋＤａの分子量を有する；
（Ｌｙｓε（４−（１−（２−（３−（ｍＰＥＧ）プロパノイルアミノ）ヒドラジノ）エチル）ベンゾイル）１９２）ｈＧＨ（１−９２）アミド、ｍＰＥＧは１０ｋＤａの分子量を有する；
（Ｓ）−３−（４−（（３−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（［Ｇｌｕ３，Ｌｅｕ１０］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（３−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）プロピオンアミド；
３−（３−（３−（（４−（（Ｓ）−２−カルバモイル−３−（［Ｇｌｕ３，Ｌｅｕ１０］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）エチル）フェノキシル）メチル）イソキサゾール−３−イル）ベンジルカルバモイル）プロピオン酸；
１１−（４−（４−（（２Ｓ）−２−カルバモイル−２−（（［Ｇｌｕ３，Ｌｅｕ１０］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）エチル）フェノキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）ウンデカン酸；
１１−（５−（４−（（２Ｓ）−２−カルバモイル−２−（（［Ｇｌｕ３，Ｌｅｕ１０］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）エチル）フェノキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）ウンデカン酸１１−（４−（４−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ））フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ウンデカン酸；
１１−（５−（４−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ））フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ウンデカン酸；
２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニル）−３−（４−（（１−（（Ｎ−（ｍＰｅｇ２０ｋＤａイル）カルバモイル）デカニル）−１Ｈ−１，２，３−テトラゾル−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピオンアミド；及び
２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニル）−３−（４−（（１−（（Ｎ−（ｍＰｅｇ２０ｋＤａイル）カルバモイル）デカニル）−１Ｈ−１，２，３−テトラゾル−５−イル）メトキシ）フェニル）プロピオンアミド。
【請求項２２】
治療に使用するための、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項２０又は２１に記載の１以上のペプチドを含む薬学的組成物。
【請求項２４】
次式Ｉに記載の化合物：
【化７】
式中、
Ａ及びＥは、独立にＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン又はアリーレンを表し（全て、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る）；
Ｂ及びＤは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−を表し（但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−を表す場合には、Ｄは−ＮＨ−を表さなければならず、Ｂが−ＮＨ−を表す場合には、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−を表さなければならない）；
Ｆは、水素、又はＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン若しくはアリーレンを表す（全て、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る）。
【請求項２５】
下記から選択される請求項２４に記載の化合物：
（２Ｓ）−２−アミノ−６−（４−オキソ−４−フェニルブチリルアミノ）ヘキサン酸アミド、
４−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−６−（４−オキソ−４−（４−クロロフェニルブチリルアミノ）ヘキサン酸アミド、
３−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド及び
２−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド。
【請求項２６】
次式ＩＩに記載の化合物：
【化８】
式中、
Ｊ及びＬは、独立に、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン又はアリーレンを表し（全て、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る）；
Ｍは、水素又はＣ１−６アルキルを表す。
【請求項２７】
下記から選択される請求項２６に記載の化合物：
（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソプロポキシ）フェニル］プロピオンアミド、
（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソブトオキシ）フェニル］プロピオンアミド、
（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソペントキシ）フェニル］プロピオンアミド、及び
（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（４−オキソペントキシ）フェニル］プロピオンアミド。
【請求項２８】
次式ＩＩＩに記載の化合物：
【化９】
式中、
Ｑは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン又はアリーレンを表し（全て、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る）；
Ｔは、水素又はＣ１−６アルキルを表す。
【請求項２９】
次式ＩＶに記載の化合物：
【化１０】
式中、
Ｊ’’及びＬ’’は、独立に、Ｃ１−６アルキレン又はアリーレンを表す（全て、ハロゲンアミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る。
【請求項３０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−プロパルギルオキシ）フェニル）プロピオニルアミドからなるリストから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２〜１８の何れか１項に記載の方法によって取得できる抱合型ペプチド。
【請求項３２】
第一のペプチドを抱合する方法であって、前記ペプチドがアルキン基を含み、前記方法が、前記第一のペプチドを第二の化合物と反応させることを含み、前記第二の化合物が抱合型ペプチドを形成するためのニトリオキシドを含み、前記第一のペプチドが、イソキサゾリン部分を介して前記第二の化合物に結合される方法。
【請求項３３】
第一のペプチドを抱合する方法であって、前記ペプチドがニトリルオキシド基を含み、前記方法が、前記第一のペプチドを第二の化合物と反応させることを含み、前記第二の化合物が抱合型ペプチドを形成するためのアルキンを含み、前記第一のペプチドが、イソキサゾリン部分を介して前記第二の化合物に結合される方法。
【請求項１】
抱合型ペプチドを調製する方法であって：
ｉ）ペプチドと、該ペプチドを構成する何れのアミノ酸残基にも接近不能な１以上の官能基を有する前記第一の化合物とを、前記ペプチドのＣ末端への第一の化合物の取り込みを触媒することができる酵素の存在下において１以上の段階で反応させて、アシル転移されたペプチドを形成させる工程と、
ｉｉ）前記アシル転移されたペプチドと一以上の官能基を含む第二の化合物とを、１以上の段階において反応させる工程であって、前記官能基は、前記ペプチドを構成するアミノ酸残基における接近可能な官能基と反応せず、また前記第二の化合物における官能基は、前記アシル転移されたペプチドと前記第二の化合物との間に１以上の共有結合が形成されるように、前記第一の化合物中の前記官能基と反応することができる工程と、
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって：
ペプチドＰを、カルボキシペプチダーゼの存在下に、１以上の段階で、次式
【化１】
によって表されるαアミノ酸アミドである第一の化合物と反応させて、次式のアシル転移されたペプチドを形成し、
【化２】
前記アシル転移されたペプチドを、１以上の段階において、次式
式 Ｙ−Ｅ−Ｚ
の第二の化合物と更に反応させて、次式
【化３】
の抱合型ペプチドを形成する方法：
但し、
Ｒは、リンカー又は結合を表し；
Ｐ’は、ペプチドＰからＣ末端アミノ酸を除去することによって形成されたペプチドを表し；
Ｘは、ペプチドＰ’を構成するアミノ酸残基中に接近できない１以上の官能基を含む基を表し；
Ｙは、ペプチドＰ’を構成するアミノ酸残基に接近不能な官能基と反応しない１以上の官能基を含む基を表し、該官能基はＸ中に存在する前記官能基と反応し；
Ｅは、リンカー又は結合を表し；
Ａは、Ｘ及びＹ中に含まれる官能基間の反応によって形成される部分を表し；
Ｚは、ペプチドに抱合されるべき部分を含み、該部分がＰのクリアランスに比較して、式［ａ］の化合物のクリアランスを減少させる。
【請求項３】
Ａが、オキシム、ヒドラゾン、フェニルヒドラゾン、セミカルバゾン又はトリアゾール部分を表す、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ中に存在する官能基が、ケト、アルデヒド、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ＮＨ２、アルキン、ニトリルオキシド及びアジドの中から選択される、請求項２から３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
Ｙ中に存在する官能基が、ケト、アルデヒド、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ＮＨ２、アルキン、ニトリルオキシド及びアジドの中から選択される、請求項２から４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
Ｘが、ケト及びアルデヒド誘導体から選択され、Ｙが、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ＮＨ２から選択される、請求項２から５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
Ｘがアルキンを表し、Ｙがアジド又はニトリルオキシドを表す、請求項２から５の何れかに記載の方法。
【請求項８】
Ｘがアジド又はニトリルオキシドを表し、Ｙがアジドを表す、請求項２から５の何れかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ及びＥが、独立に、１以上の単素環芳香族化合物ビラジカル又は複素環化合物ビラジカルが挿入され得る、直鎖、分岐及び／又は環状Ｃ１−１０アルカン、Ｃ２−１０アルケン、Ｃ２−１０アルキン、Ｃ１−１０ヘテロアルカン、Ｃ２−１０ヘテロアルケン、Ｃ２−１０ヘテロアルキンのビラジカルを表す、請求項２から８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
前記α−アミノ酸アミドが、２−アミノ−３−オキソ−ブチラミド、２−アミノ−６−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサン酸アミド，２−アミノ−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチルスルファニル）−プロピオンアミド、２−アミノ−５−オキソ−ヘキサン酸アミド、２−アミノ−３−オキソ−プロピオンアミド、２−アミノ−６−（４−アセチルベンゾイルアミノ）ヘキサン酸アミド、２−アミノ−３−オキソプロピオン酸アミド、（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソプロポキシ）フェニル］プロピオンアミド、（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソブトオキシ）フェニル］プロピオンアミド、（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソペントキシ）フェニル］プロピオンアミド、（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（４−オキソペントキシ）フェニル］プロピオンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−６−（４−オキソ−４−フェニルブチリルアミノ）ヘキサン酸アミド、４−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−６−（４−オキソ−４−（４−クロロフェニルブチリルアミノ）ヘキサン酸アミド、３−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド、２−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチルベンズアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニル）プロピオンアミド、（Ｓ）−２−アミノペント−４−イノイック酸アミド及びＳ−フェニルアシルシステインアミドの中から選択される化合物を表す、請求項２から９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚが、１以上のポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール基及びそれらのアミノ誘導体；１以上の単素環芳香族化合物ビラジカル又は複素環化合物ビラジカルが挿入され得る、直鎖、分岐及び／又は環状Ｃ１−２２アルカン、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、Ｃ１−２２ヘテロアルキル、Ｃ２−２２ヘテロアルケニル、Ｃ２−２２ヘテロアルキニル（前記Ｃ１−２２又はＣ２−２２基は、必要に応じて、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル及びアリールから選択される１以上の置換基で置換されることができ、前記アリールは、ヒドロキシル、ハロゲン及びカルボキシルから選択される１以上の置換によって、必要に応じてさらに置換されることができる。）；ステロイド基；脂質基；多糖基；デキストラン基；ポリアミド基；ポリアミノ酸基；ＰＶＰ基；ＰＶＡ基；ポリ（１−３−ジオキサラン）基；ポリ（１，３，６−トリオキサン）基；エチレン／無水マレイン酸ポリマー基；Ｃｉｂａｃｒｏｎ色素染料基；及びＣｉｂａｃｒｏｎ Ｂｌｕｅ ３ＧＡ基を含む、請求項２から１０の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが、約１０、２０、３０又は４０ｋＤａの分子量を有する１以上のポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール基を含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚが、必要に応じてカルボキシ基で置換された１以上のＣ１０−２０アルキルを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚがウンデカン酸基を表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｚが、１以上のＣ１５アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃｉｂａｃｒｏｎ Ｂｌｕｅ ３ＧＡ又は式
【化４】
の基を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｚが、アルブミンに結合する１以上の部分を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記酵素がカルボキシペプチダーゼＹである、請求項１から１６の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
Ｐが、インシュリン化合物、ＧＬＰ−１化合物、ＧＬＰ−２化合物、成長ホルモン化合物、サイトカイン、ＴＦＦ、メラノコルチン受容体修飾物質及び第ＶＩＩ因子化合物から選択されるペプチドを表す、請求項２から１７の何れかに記載の方法。
【請求項１９】
前記抱合型ペプチドを薬学的組成物中に調合する工程をさらに含む、請求項２から１８の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
次式に記載の抱合型ペプチド：
【化５】
式中、
Ｐ’、Ｒ、Ａ、Ｅ及びＺは、請求項２〜１８に定義した通りであり、
【化６】
は、ペプチド結合を介して、Ｐ’のＣ末端に付着されている。
【請求項２１】
下記から選択される、請求項２０に記載のペプチド：
Ｌｙｓε（４−（（２−（１−（ｍＰＥＧカルボニル）ピペリジン−イル）エトキシ）イミノ）ペンタノイル）１９２）ｈＧＨ（１−１９２）アミド、ｍＰＥＧは２０ｋＤａの分子量を有する；
（Ｌｙｓε（４−（（３−（パルミトイルアミノ）プロポキシ）イミノ）ペンタノイル）１９２）ｈＧＨ（１−１９２）アミド；
（Ｌｙｓε（４−（（３−（（２Ｓ）−２，６−ｍＰＥＧカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノ）プロポキシ）イミノ）ペンタノイル）３４）ＧＬＰ−２（１−３４）アミド、ｍＰＥＧは２０ｋＤａの分子量を有する；
（Ｌｙｓε（４−（１−（２−（３−（ｍＰＥＧ）プロパノイルアミノ）ヒドラジノ）エチル）ベンゾイル）１９２）ｈＧＨ（１−９２）アミド、ｍＰＥＧは１０ｋＤａの分子量を有する；
（Ｓ）−３−（４−（（３−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（［Ｇｌｕ３，Ｌｅｕ１０］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（３−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）プロピオンアミド；
３−（３−（３−（（４−（（Ｓ）−２−カルバモイル−３−（［Ｇｌｕ３，Ｌｅｕ１０］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）エチル）フェノキシル）メチル）イソキサゾール−３−イル）ベンジルカルバモイル）プロピオン酸；
１１−（４−（４−（（２Ｓ）−２−カルバモイル−２−（（［Ｇｌｕ３，Ｌｅｕ１０］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）エチル）フェノキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）ウンデカン酸；
１１−（５−（４−（（２Ｓ）−２−カルバモイル−２−（（［Ｇｌｕ３，Ｌｅｕ１０］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ）エチル）フェノキシメチル）−１，２，３−トリアゾリル）ウンデカン酸１１−（４−（４−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ））フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ウンデカン酸；
１１−（５−（４−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニルアミノ））フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ウンデカン酸；
２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニル）−３−（４−（（１−（（Ｎ−（ｍＰｅｇ２０ｋＤａイル）カルバモイル）デカニル）−１Ｈ−１，２，３−テトラゾル−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピオンアミド；及び
２−（［Ｇｌｕ３］ＧＬＰ−２イルロイシニル）−３−（４−（（１−（（Ｎ−（ｍＰｅｇ２０ｋＤａイル）カルバモイル）デカニル）−１Ｈ−１，２，３−テトラゾル−５−イル）メトキシ）フェニル）プロピオンアミド。
【請求項２２】
治療に使用するための、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項２０又は２１に記載の１以上のペプチドを含む薬学的組成物。
【請求項２４】
次式Ｉに記載の化合物：
【化７】
式中、
Ａ及びＥは、独立にＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン又はアリーレンを表し（全て、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る）；
Ｂ及びＤは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−を表し（但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−を表す場合には、Ｄは−ＮＨ−を表さなければならず、Ｂが−ＮＨ−を表す場合には、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−を表さなければならない）；
Ｆは、水素、又はＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン若しくはアリーレンを表す（全て、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る）。
【請求項２５】
下記から選択される請求項２４に記載の化合物：
（２Ｓ）−２−アミノ−６−（４−オキソ−４−フェニルブチリルアミノ）ヘキサン酸アミド、
４−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−６−（４−オキソ−４−（４−クロロフェニルブチリルアミノ）ヘキサン酸アミド、
３−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド及び
２−アセチル−Ｎ−（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）ベンズアミド。
【請求項２６】
次式ＩＩに記載の化合物：
【化８】
式中、
Ｊ及びＬは、独立に、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン又はアリーレンを表し（全て、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る）；
Ｍは、水素又はＣ１−６アルキルを表す。
【請求項２７】
下記から選択される請求項２６に記載の化合物：
（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソプロポキシ）フェニル］プロピオンアミド、
（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソブトオキシ）フェニル］プロピオンアミド、
（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（２−オキソペントキシ）フェニル］プロピオンアミド、及び
（２Ｓ）−アミノ−３−［４−（４−オキソペントキシ）フェニル］プロピオンアミド。
【請求項２８】
次式ＩＩＩに記載の化合物：
【化９】
式中、
Ｑは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン又はアリーレンを表し（全て、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る）；
Ｔは、水素又はＣ１−６アルキルを表す。
【請求項２９】
次式ＩＶに記載の化合物：
【化１０】
式中、
Ｊ’’及びＬ’’は、独立に、Ｃ１−６アルキレン又はアリーレンを表す（全て、ハロゲンアミノ、シアノ及びニトロから選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され得る。
【請求項３０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−プロパルギルオキシ）フェニル）プロピオニルアミドからなるリストから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２〜１８の何れか１項に記載の方法によって取得できる抱合型ペプチド。
【請求項３２】
第一のペプチドを抱合する方法であって、前記ペプチドがアルキン基を含み、前記方法が、前記第一のペプチドを第二の化合物と反応させることを含み、前記第二の化合物が抱合型ペプチドを形成するためのニトリオキシドを含み、前記第一のペプチドが、イソキサゾリン部分を介して前記第二の化合物に結合される方法。
【請求項３３】
第一のペプチドを抱合する方法であって、前記ペプチドがニトリルオキシド基を含み、前記方法が、前記第一のペプチドを第二の化合物と反応させることを含み、前記第二の化合物が抱合型ペプチドを形成するためのアルキンを含み、前記第一のペプチドが、イソキサゾリン部分を介して前記第二の化合物に結合される方法。
【公表番号】特表２００８−５０２３０１（Ｐ２００８−５０２３０１Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２９６５３（Ｐ２００６−５２９６５３）
【出願日】平成１６年１０月８日（２００４．１０．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３５５５３
【国際公開日】平成１７年４月２１日（２００５．４．２１）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ ＡＫＴＩＥ ＳＥＬＳＸＡＢ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月８日（２００４．１０．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３５５５３
【国際公開日】平成１７年４月２１日（２００５．４．２１）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ ＡＫＴＩＥ ＳＥＬＳＸＡＢ
【Ｆターム（参考）】
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