説明

ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤としてのキノリン−４−オン及び４−オキソジヒドロシンノリン誘導体

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】


の化合物、及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体に関しており、これらはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、したがって、癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷の治療に、また癌治療用の化学増感剤又は放射線増感剤として、有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既にポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られた酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である、キノリン−４−オン及び４−オキソジヒドロシンノリン誘導体に関する。本発明の化合物は、ＤＮＡ修復経路に特異的欠損のある腫瘍、特にＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損腫瘍、における単一療法として有用である。それらはまた、併用療法においても、例えば、あるＤＮＡ損傷剤（例えば抗癌剤）及び放射線療法のエンハンサーとして有用である。さらに、本発明の化合物は、細胞壊死の低減（卒中及び心筋梗塞における）、炎症及び組織損傷のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染症の治療、及び化学療法の毒性に対する保護のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含有する１８個のタンパク質からなるスーパーファミリーを構成する（「バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）」、２００４年、第２６巻、ｐ．１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２、ｖａｕｌｔＰＡＲＰ、及びＴｉＰＡＲＰを包含する。その最初からのメンバーであるＰＡＲＰ−１は、３つの主要なドメイン：２つのジンクフィンガーを含有するアミノ（Ｎ）−末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、及びカルボキシ（Ｃ）−末端触媒ドメイン、からなる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースに分解して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びＰＡＲＰ自体を含む標的タンパク質上に、長い分枝したＡＤＰ−リボースポリマーを形成する、核及び細胞質酵素である。（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」、１９９８年、第２４５巻、ｐ．１−１０）。
【０００４】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、クロマチン機能、及びゲノム安定性を含む、いくつかの生物学的プロセスに関係づけられてきた。
【０００５】
今日までのＰＡＲＰ阻害剤の大多数は、酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、ＮＡＤ＋に対する競合阻害剤として行動する（「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ）」、２００４年、第１４巻、ｐ．１５３１−１５５１）。ニコチンアミドの構造類似体、例えばベンズアミド及び誘導体は、なかんずく、ＰＡＲＰ阻害剤として研究されるべき第１の化合物であった。しかしながら、これらの分子は弱い阻害活性をもち、かつＰＡＲＰ阻害に無関係な別の効果を有する。したがって、ＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害において有用である。それらは特に、ＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２の阻害剤として有用である。さらに、本発明化合物は、それらがニコチンアミド結合部位に、水素結合相互作用のためのラクタム／第一級アミドＮＨを含有しないことにおいて、既知のＰＡＲＰ阻害剤とは異なっている。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】

【０００９】
［式中、
ａは、０、１、２、３、又は４であり；
ｂは、０、１、２、３、又は４であり；
ｃは、０又は１であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０又は１であり；
ｆは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｇは、０又は１であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、フェニル、５員の不飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、或いは６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、３、又は４個の窒素原子を含有する）であり；
Ｚは、Ｃ又はＳＯであり；
【００１０】
各Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
【００１１】
各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
【００１２】
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００１３】
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００１４】
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００１５】
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、或いは、次に示される環：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；アゼチジニル；５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）；５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）；６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）；又は、７ないし１３員の、不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、Ａ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＲ１０から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００１６】
各Ａは、独立して、単結合、Ｏ、（ＣＨ２）Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｔ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１、ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１、ＮＲ１１、又はＳ（Ｏ）ｒであり；
各ｑは、独立して、０、１、２、３、又は４であり；
ｒは、０、１、又は２であり；
ｓは、０、１、２、又は３であり；
ｔは、１又は２であり；
【００１７】
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
【００１８】
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、又は次に示される環：Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール、アゼチジニル；５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）；５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）；６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）；或いは、７ないし１３員の、不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、Ｒ１２から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ１１は、水素又はＲ１０であり；
【００２０】
各Ｒ１２は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、或いは、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される、１個以上の基で置換されていてもよい］の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００２１】
誤解が生じないように言えば、Ｒ１基は、縮合ベンゼン環の任意の置換可能な位置において置換されていてもよい。さらに、Ｙ環上の点線は、５又は６員のＹ環を生ぜしめる、１又は２個の結合を表わす。さらに、Ｒ１０がオキソであれば、Ａはなく、かつｑが０であることが明らかであろう。
【００２２】
１つの実施態様においては、ａは、０又は１である。
【００２３】
別の実施態様においては、ａは、１である。
【００２４】
１つの実施態様においては、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシである。
【００２５】
具体的なＲ１基は、フッ素、ヒドロキシ、及びメトキシを包含する。
【００２６】
１つの実施態様においては、Ｒ１は、ハロゲン、例えばフッ素である。
【００２７】
１つの実施態様においては、ｂは、１である。
【００２８】
１つの実施態様においては、ｃは、０である。
【００２９】
１つの実施態様においては、ｄは、０である。
【００３０】
１つの実施態様においては、ｅは、０である。
【００３１】
１つの実施態様においては、ｆは、０である。
【００３２】
１つの実施態様においては、ｇは、０である。
【００３３】
１つの実施態様においては、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、及びｇの各々は、０である。
【００３４】
１つの実施態様においては、Ｙは、フェニルであり、かつｃ、ｄ、ｅ、ｆ、及びｇの各々は、０である。
【００３５】
１つの実施態様においては、Ｘは、ＣＨである。別の実施態様においては、Ｘは、Ｎである。
【００３６】
１つの実施態様においては、Ｙは、フェニルか、或いは１、２、３、又は４個の窒素原子を含有する６員の不飽和ヘテロ環である。
【００３７】
特別なＹ基は、フェニルである。
【００３８】
１つの実施態様においては、Ｒ２は、ハロゲンである。
【００３９】
特別なＲ２基は、フッ素である。
【００４０】
１つの実施態様においては、Ｒ４及びＲ５の各々は、水素である。
【００４１】
１つの実施態様においては、Ｒ７は、アセチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）、７ないし１３員の部分飽和又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であって；これらは、独立して、Ａ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＲ１０から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００４２】
１つの実施態様においては、Ｒ７は、ジアザスピロデシル、ピペラジニル、ジアゼパニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロノニル、ジアザビシクロオクチル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、デカヒドロピリドピラジニル、又はオクタヒドロピラジノオキサジニルであって；これらは、独立して、Ａ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＲ１０から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００４３】
１つの実施態様においては、Ｒ７は、ジアザスピロデシル、ピペラジニル、ジアゼパニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロノニル、又はジアザビシクロオクチルであって；これらは、独立して、Ａ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＲ１０から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００４４】
１つの実施態様においては、Ｒ７が環であるとき、それは、独立して、Ａ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＲ１０から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００４５】
別の実施態様においては、Ｒ７環は、未置換、一置換、又は二置換である。
【００４６】
別の実施態様においては、Ｒ７環は、未置換又は一置換である。
【００４７】
特別なＲ７基は、ジアザスピロ［４．５］デシル、［（フルオロベンジル）プロリル］ピペラジニル、ジアゼパニル、プロピオニルピペラジニル、（トリフルオロメチル）テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピペラジニル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、（メチルプロリル）ピペラジニル、（トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニル）ピペラジニル、［（メチルアゼチジニル）カルボニル］ピペラジニル、及びエチルテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルを包含する。さらなる特別なＲ７基は、エチルオキソピペラジニル、オキソフェニルピペラジニル、シクロペンチルオキソピペラジニル、（フルオロフェニル）テトラヒドロピリジニル、（トリフルオロエチル）テトラヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、シクロヘキシルオキソピペラジニル、（ブトキシカルボニル）ピペラジニル、ピペラジニル、ピリミジニルピペラジニル、ブチリルピペラジニル、（トリフルオロアセチル）ピペラジニル、（ペンタフルオロエチル）テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（シクロフェニル）オキソピペラジニル、（クロロフルオロフェニル）オキソピペラジニル、（ジフルオロフェニル）オキソピペラジニル、［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、シクロブチルテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ブチルテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（トリフルオロエチル）テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、オキソデカヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、及びオキソオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルを包含する。
【００４８】
具体的なＲ７基は、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、４−［２−（４−フルオロベンジル）プロリル］ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−プロピオニルピペラジン−１−イル、３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジン−１−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、４−（２−メチルプロリル）ピペラジン−１−イル、４−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニル）ピペラジン−１−イル、４−［（（２Ｒ）−２−メチルアゼチジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、及び３−エチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルを包含する。さらなる具体的なＲ７基は、４−エチル−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−ピリミジン−１−イルピペラジン−１−イル、４−イソブチリルピペラジン−１−イル、４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピロリジニウム−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル、３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル、４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３−シクロブチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、及び６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルを包含する。
【００４９】
１つの実施態様においては、Ａは、単結合、Ｏ、ＣＯ、又はＮＨである。
【００５０】
１つの実施態様においては、Ａは、単結合、ＣＯ、又はＣＯＯである。
【００５１】
１つの実施態様においては、Ａは、単結合又はＣＯである。
【００５２】
１つの特別なＡ基は、ＣＯである。
【００５３】
１つの実施態様においては、ｑは、０又は１である。
【００５４】
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルである。
【００５５】
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の一方は、水素であり、かつ他方は、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキルである。
【００５６】
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の一方は、水素であり、かつ他方は、ハロＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
【００５７】
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、メチル、フッ素、又はトリフルオロメチルある。
【００５８】
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、フッ素、又はトリフルオロメチルある。
【００５９】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、アゼチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有す）、或いは６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、Ｒ１２から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００６０】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アゼチジニル、或いは、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、Ｒ１２から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００６１】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリミジニル、又はシクロブチルであり、；その任意の環は、独立して、Ｒ１２から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００６２】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アゼチジニル、又はピロリジニルであり；その任意の環は、独立して、Ｒ１２から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００６３】
１つの実施態様においては、Ｒ１０が環であるとき、それは、独立して、Ｒ１２から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。別の実施態様においては、Ｒ１０環は、未置換、一置換、又は二置換である。別の実施態様においては、Ｒ１０環は、一置換である。
【００６４】
１つの実施態様においては、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり、その任意の環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される、１個以上の基で置換されていてもよい。さらなるＲ１２基は、フッ素である。
【００６５】
１つの実施態様においては、Ｒ１２が環であるとき、それは、独立して選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。別の実施態様においては、Ｒ１２環は、一置換である。
【００６６】
Ｒ１２環上の特別な置換基は、ハロゲン、例えばフッ素である。
【００６７】
特別なＲ１２基は、フルオロベンジル及びメチルである。さらなる特別なＲ１２基は、フッ素及び塩素である。
【００６８】
具体的なＲ１２基は、４−フルオロベンジル及びメチルである。
【００６９】
特別なＲ１０基は、（フルオロベンジル）ピロリジニル、エチル、トリフルオロメチル、メチルピロリジニル、ジメチルアミノ、及びメチルアゼチジニルである。さらなる特別なＲ１０基は、オキソ、フェニル、シクロペンチル、フルオロフェニル、シクロヘキシル、ブチル、ピリミジニル、プロピル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、及びシクロブチルである。
【００７０】
具体的なＲ１０基は、２−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−イル、エチル、トリフルオロメチル、２−メチルピロリジン−２−イル、ジメチルアミノ、及び２−メチルアゼチジン−２−イルである。さらなる具体的なＲ１０基は、オキソ、フェニル、シクロペンチル、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔブチル、ピリミジン−１−イル、イソプロピル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、及びシクロブチルである。
【００７１】
１つの実施態様においては、Ｒ１０は、オキソではない。
【００７２】
１つの実施態様においては：
Ｙは、フェニルであり；
ｂは、１であり；
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、及びｇの各々は、０であり；かつ
Ｒ７は、アゼチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）、或いは７ないし１３員の部分飽和又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であって；これらは、独立して、Ａ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＲ１０から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００７３】
１つの実施態様においては：
Ｙは、フェニルであり；
Ａは、単結合、ＣＯ、又はＣＯＯであり；かつ
Ｒ１０は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、アゼチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）、或いは６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、Ｒ１２から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００７４】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００７５】
【化２】

【００７６】
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記に定義した通りであり；
Ｙは、フェニルであるか、或いは６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、３、又は４個の窒素原子を含有する）である］の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００７７】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００７８】
【化３】

【００７９】
［式中、
ａ、ｂ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記に定義した通りであり；
Ｙは、フェニルであるか、或いは６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、３、又は４個の窒素原子を含有する）であり；
ｗは、０、１、２，３、又は４であり；
Ｂは、アゼチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）、或いは、７ないし１３員の部分飽和又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）である］の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００８０】
式ＩＩ及びＩＩＩに関する好適な形態は、式Ｉについて先に定義された通りに準じる。
【００８１】
１つの実施態様においては、Ｂは、ジアザスピロデシル、ピペラジニル、ジアゼパニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロノニル、又はジアザビシクロオクチルである。さらなるＢ基は、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、デカヒドロピリドピラジニル、及びオクタヒドロピラジノオキサジニルである。
【００８２】
特別なＢ基は、ジアザスピロ［４，５］デシル、ピペラジニル、ジアゼパニル、テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、及びジアザビシクロ［２．２．２］オクチルを包含する。さらなる特別なＢ基は、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ［１．２．３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、及びオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルを包含する。
【００８３】
具体的なＢ基は、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルを包含する。さらなる具体的なＢ基は、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、及びヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルを包含する。
【００８４】
１つの実施態様においては、ｗは、０、１、又は２である。
【００８５】
本発明はまた、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に生成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させること、によって生成してもよい。
【００８６】
本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体であって、式Ｉの所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものであろう。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
【００８７】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体でよく、それは、活性薬物を放出するために、体内での変換を必要とするものであり、かつ親薬物分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボの変換、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボキシエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってよい。
【００８８】
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物、及びその塩、例えば水和物を包含する。
【００８９】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０、に記載のように）、かつ、ラセミ体として、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれている。
【００９０】
本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。例えば、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【００９１】
【化４】

【００９２】
の化合物へ互変異性化されてもよい。
【００９３】
該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
【００９４】
該化合物は、多数の異なる結晶多形で存在してもよい。
【００９５】
任意の変数（例えば、Ｒ１及びＲ２、など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は、他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。
【００９６】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。もし置換基自体が１個より多くの基で置換されているなら、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上か、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「置換されていてもよい」は、語句「未置換か、又は１以上の置換基で置換されている」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基を有するであろう。さらに特別には、ゼロないし２個の置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合可能である。
【００９７】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝、直鎖双方、及び環式の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖、分枝鎖、又は環式の配置の、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを包含する。好適なアルキル基は、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、単環、二環、又は多環式の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、などを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記載された基を包含し、かつさらに、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【００９８】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
【００９９】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個までの炭素・炭素三重結合が存在してよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
【０１００】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介し結合した、指示された数の炭素原子からなるアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキルの定義を包含する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、及びシクロペンチルオキシを包含する。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、同様に理解可能であり、この基の例はフェノキシである。
【０１０１】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子により置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適であるのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３、最も具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
【０１０２】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適であるのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３である。
【０１０３】
本明細書で用いるとき、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合した、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基をそれぞれ意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に理解可能であり、この基の例はベンゾイルである。
【０１０４】
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６ないし１０個の原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環であって、これにおいて少なくとも１つの環が芳香環である環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【０１０５】
７ないし１３員のヘテロ環は、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３員の環を包含する。
【０１０６】
本発明の特別なヘテロ環の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、ジアゼパニル、及びそのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【０１０７】
好適な５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、及びチオモルホリニルである。
【０１０８】
好適な７員の飽和ヘテロ環は、ジアゼパニルである。
【０１０９】
好適な５員のヘテロ芳香環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びピロリルである。
【０１１０】
好適な６員のヘテロ芳香環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
【０１１１】
好適な７ないし１０員の、部分飽和又は不飽和のヘテロ環は、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、及びインドリジニルである。
【０１１２】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、このうち、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１１３】
本発明の範囲内の特別な化合物は：
１−［３−（８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−［４−フルオロ−３−（｛４−［２−（４−フルオロベンジル）プロリル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛４−フルオロ−３−［（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−メチルプロリル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロ−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛２−フルオロ−５−［（４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルアゼチジニウムトリフルオロアセテート；
１−｛４−フルオロ−３−［（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（３−エチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム−７（８Ｈ）−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
及び他の、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、及び互変異性体である。
【０１１４】
本発明の範囲内のさらなる特別な化合物は、
８−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−フルオロベンジル｝−８−ヒドロキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリニウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリニウムトリフルオロアセテート；
１−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリニウムトリフルオロアセテート；
１−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンジル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（４−｛２−フルオロ−５−［（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾイル｝）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛４−フルオロ−３−［（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（４−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛４−フルオロ−３−［（４−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピロリジニウム−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
１−｛４−フルオロ−３−［（４−｛［（２Ｒ）−２−メチルアゼチジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロ−３−｛［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（３−｛［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（３−｛［４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（３−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（３−｛［４−（３，４−ジヒドロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（３−｛［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛３−［（３−シクロブチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（４−フルオロ−３−｛［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−５−フルオロシンノリン−４（１Ｈ）−オン
６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−６−フルオロシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−７−フルオロシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−８−フルオロシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−７−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−（３−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛４−フルオロ−３−［（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛４−フルオロ−３−［（４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
１−｛４−フルオロ−３−［（６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート；
及び他の、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、及び互変異性体である。
【０１１５】
本発明に包含されるのは、式Ｉの化合物の遊離塩基、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本発明の化合物は、アミン及び／又はＮ含有ヘテロ環基のＮ原子においてプロトン化して塩を生成することができる。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書記載の具体的な化合物に例示される塩を包含するだけでなく、式Ｉの化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、他の点において、酸及び塩基塩はその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０１１６】
本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により生成される。
【０１１７】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸又は高分子酸と反応させることにより生成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、パルミチン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、桂皮酸、ピルビン酸、エタンスルホン酸、エタン、ジスルホン酸、吉草酸、トリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。適当な高分子塩の例は、高分子酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものを包含する。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の無機又は有機酸とを含有する。さらに特別には、本発明の薬学的に許容される塩は、トリフルオロアセテート又はクロリド塩、特にトリフルオロ酢酸塩である。
【０１１８】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、リジン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０１１９】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、医薬用塩類（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【０１２０】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されよう。
【０１２１】
本発明化合物は、療法により、ヒト又は動物の身体の治療法において使用することができる。
【０１２２】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防において使用するための化合物を提供する（例えば、「ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０参照）。
【０１２３】
したがって本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２４】
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１２５】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８２３６８に特定された疾患の治療のために有用である。
【０１２６】
本発明化合物は、臓器移植拒絶から結果として生じる症状を含む炎症性疾患、例えば；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨吸収増大に関連した骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクーロン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤ関連神経変性疾患、及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳髄膜炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；制限されることなく、免疫複合体型血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む、糖尿病合併症；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症；並びに、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷、及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））を含む、有意な炎症性成分を有し得る種々の他の疾患、を含めた炎症性疾患の治療のために有用である。炎症性疾患はまた、グラム陽性又はグラム陰性性ショック、出血性又はアナフィラキシー性ショック、又は前炎症性サイトカインに対する応答において癌化学療法により誘導されるショック、例えば前炎症性サイトカインに関連したショック、により例示される身体の全身性炎症であってもよい。かかるショックは、例えば癌の治療として投与される化学治療剤によって誘導され得る。
【０１２７】
したがって、本発明は、炎症性疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２８】
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、自然に発生する事象から、及び外科手術手順の間に生ずる、再灌流損傷、例えば、腸の再灌流損傷；心筋の再灌流損傷；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除術、又は出血性ショックから結果として生じる再灌流損傷；及び、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、及び角膜のような臓器の移植から結果として生じる再酸素化損傷、の治療又は予防においても有用であってよい。
【０１３０】
したがって、本発明は、再灌流損傷の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３１】
本発明はまた、再灌流損傷の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、臓器移植に由来するもの、例えば安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜虚血、腸虚血、重篤な四肢虚血、慢性の重篤な四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜疾患、敗血症性ショック、及び中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中又は脳虚血を含む、虚血症状の治療又は予防においても有用であってよい。
【０１３３】
したがって、本発明は、虚血性症状の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３４】
本発明はまた、虚血性症状の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１３５】
本発明は、卒中の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３６】
本発明はまた、卒中の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１３７】
本発明化合物はまた、慢性又は急性の腎不全の治療又は予防のためにも有用であってよい。
【０１３８】
したがって、本発明は、腎不全の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３９】
本発明はまた、腎不全の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１４０】
本発明化合物はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及び現象、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈ろう、リンパ浮腫、及び脂肪性浮腫の、治療又は予防のために有用であってよい。
【０１４１】
したがって、本発明は、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防用医薬品の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４２】
本発明はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１４３】
本発明化合物はまた、心臓血管疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、及び心不整脈、例えば心房細動、上室性頻拍、心房粗動、及び発作性心房頻拍の、治療又は予防のために有用であってよい。
【０１４４】
したがって、本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４５】
本発明はまた、心臓血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１４６】
本発明化合物はまた、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌疾患に関連した糖尿病（例えばクッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、又はソマトスタチノーマ）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、リパトロフィック（脂肪栄養性）糖尿病、及び３−細胞毒素に誘導される糖尿病を含む、糖尿病の、治療又は予防のために有用であってよい。本発明化合物はまた、糖尿病合併症、例えば糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（例えば、ミクロアルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症）、多発性神経炎、脚の壊疽、アテローム硬化症性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、及び、皮膚又は粘膜合併症（例えば、感染症、シンスポット（脛斑点）、カンジダ感染症、又は糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、真菌感染症、細菌感染症、及び心筋症、の治療又は予防のために有用であってよい。
【０１４７】
したがって、本発明は、糖尿病の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４８】
本発明はまた、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１４９】
本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、性上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫；血液−骨癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄芽球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単芽球性白血病、急性非骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリーセル白血病、及び多発性骨髄腫；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性白血病；リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症；ＣＮＳ及び脳癌、例えば、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、及び髄芽細胞腫を含む、癌の治療又は予防のために有用であってよい。
【０１５０】
したがって、本発明は、癌の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５１】
本発明はまた、癌の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１５２】
本発明化合物はまた、相同組換え（ＨＲ）依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の治療のために使用してもよい（ＷＯ２００６／０２１８０１参照）。
【０１５３】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、連続したＤＮＡヘリックスを改修するための相同的メカニズムにより、ＤＮＡ中の二重鎖切断（ＤＳＢ）を修復する（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）」、２００１年、第２７巻、第３号、ｐ．２４７−２５４）。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、制限されることなく、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９を包含する。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に包含される他のタンパク質は、ＥＭＳＹのような調節因子（「セル（Ｃｅｌｌ）」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）を包含する。
【０１５４】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌は、正常細胞に比較して低減又は消失した、当該経路を介するＤＮＡ ＤＳＢ修復能を有している、１つ以上の癌細胞を含んでなるか又は１つ以上の癌細胞からなってもよく、すなわち、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性は、１つ以上の癌細胞において、低減又は消失してもよい。
【０１５５】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌を有する個体の１つ以上の癌細胞において、消失してもよい。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、当該技術分野において充分に明らかにされており（例えば、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００１年、第２９１巻、ｐ．１２８４−１２８９参照）、上記にリストされた成分を包含する。
【０１５６】
本発明は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５７】
本発明はまた、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１５８】
１つの実施態様においては、癌細胞は、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９から選択される１つ以上の表現型の、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する。
【０１５９】
別の実施態様においては、癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠失性の表現型を有する。この表現型をもつ癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２を欠失してよく、すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性は、例えば、エンコーディング核酸における突然変異又は多型によるか、又は、調節因子、例えばＢＲＣＡ２調節因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異、又は多型により、当該癌細胞において低減又は消失してもよい（「Ｃｅｌｌ」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）。
【０１６０】
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は、周知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型アレル（対立遺伝子）は、異型接合キャリアの腫瘍においてしばしば喪失される（「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）」、２００２年、第２１巻、第５８号、ｐ．８９８１−９３；「トレンズ・イン・モレキュラー・メディスン（Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．）」、２００２年、第８巻、第１２号、ｐ．５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異と、乳癌との関連は、充分に明らかにされてきた（「Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２００２年、第２１巻、付録３、ｐ．９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子の増幅もまた、乳癌及び卵巣癌に関連することが知られている。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２における突然変異の保因者もまた、卵巣、前立腺、及び膵臓の癌のリスクが高い。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変異の検出は、当該技術分野において周知であり、例えば、ＥＰ６９９ ７５４、ＥＰ７０５ ９０３、「ジェネティック・テスティング（Ｇｅｎｅｔ Ｔｅｓｔ）」、１９９２年、第１巻、ｐ．７５−８３；「キャンサー・トリートメント・アンド・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｓ）」、２００２年、第１０７巻、ｐ．２９−５９；「ネオプラズマ（Ｎｅｏｐｌａｓｍ）」、２００３年、第５０巻、第４号、ｐ．２４６−５０；「チェスカ・ガイネコロジー（Ｃｅｓｋａ Ｇｙｎｅｋｏｌ）」、２００３年、第６８巻、第１号、ｐ．１１−１６）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の検出は、「Ｃｅｌｌ」、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍を特異的に殺すのに有用であると示されてきた（「Ｎａｔｕｒｅ」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６、及び９１７−９２０）。
【０１６１】
したがって、本発明は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１６２】
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１６３】
１つの実施態様においては、本ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−２欠失性細胞の除去のための予防療法において使用可能である（「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）」、２００５年、第６５巻、ｐ．１０１４５参照）。
【０１６４】
本発明化合物は、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患、及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む、神経変性疾患の治療又は予防のために有用であってよい。
【０１６５】
したがって、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１６６】
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１６７】
本発明化合物はまた、レトロウイルス感染症（ＵＳ ５６５２２６０）、網膜損傷（「カレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．）」、２００４年、第２９巻、ｐ．４０３）、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷（ＵＳ５５８９４８３及び「バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、２００２年、第６３巻、ｐ．９２１）のために有用であってよい。
【０１６８】
本発明化合物は、早期老化の治療又は予防、及び、年齢関連性の細胞機能障害開始の延期のために有用である（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。
【０１６９】
本発明化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従って投与してもよい。
【０１７０】
本発明化合物は、制限されることなく、経口（例えば、消化により）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下を含む）；肺（例としては、例えばエアロゾルを使用して、例えば口又は鼻からの、吸入又は通気療法により）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射により）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者へ投与してもよい。
【０１７１】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【０１７２】
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、或いはシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的に適切で口当たりの良い製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例としては、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートしなくてもよく、或いはそれらを、周知の技術によりコートして、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味覚マスキング剤、又は、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような、時間遅延物質を使用してもよい。
【０１７３】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０１７４】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【０１７５】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示したような甘味剤、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【０１７６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１７７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１７８】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１７９】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１８０】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入し、マイクロエマルジョンを生成するべく加工する。
【０１８１】
注射用の溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１８２】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１８３】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１８４】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１８５】
本発明化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内型で、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて経皮経路により、投与することができる。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【０１８６】
本発明による化合物が患者へ投与される場合、選択される用量レベルは、制限されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
【０１８７】
インビボの投与は、１つの用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて、単回又は複数回の投与を行うことができる。
【０１８８】
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり患者の体重１キログラムあたり、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲内にある。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどの場合、投与する量は、親化合物を基準に計算され、それ故、使用するべき正確な重量は、比例して増やされる。
【０１８９】
本化合物はまた、抗癌剤又は化学療法薬との組合せにおいても有用である。
【０１９０】
本発明化合物は、癌治療用の化学増感剤及び放射線増感剤としても有用であってよい。それらは、癌の治療を事前に受けてきたか、又は現在受けている哺乳類の治療に有用である。かかる事前の治療は、事前の化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
【０１９１】
したがって、本発明は、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物と抗癌剤との組合せを提供する。
【０１９２】
本発明はまた、癌療法における補助剤としての使用のため、或いは、電離放射線又は化学療法剤を用いた治療に向けて腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１９３】
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、電離放射線又は化学療法薬と組合せて、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる方法も提供する。
【０１９４】
併用療法では、本発明化合物は、それを必要とする患者への、他の抗癌剤の投与の前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）か、同時か、又は後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、投与することができる。種々の実施態様において、本化合物及び他の抗癌剤は、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間以上離さず、又は、４８時間以上離さずに投与する。
【０１９５】
本発明化合物、及び他の抗癌剤は、相加的に、又は相乗的に作用し得る。本発明化合物と他の抗癌剤との相乗的組合せにより、これらの薬剤の一方又は双方の、より低い用量の使用、及び／又は、本化合物及び他の抗癌剤の一方又は双方の、より低い頻度の投与が可能となり、及び／又は、該薬剤をより低い頻度で投与することで、癌の治療において、薬剤の効果を低減することなく、患者への薬剤投与に付随するいかなる毒性も低減することができる。さらに、相乗効果は、これらの薬剤の改善した効果を癌治療において生ぜしめ、及び／又は、いずれかの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害作用又は望ましくない副作用も低減するであろう。
【０１９６】
本発明化合物との併用使用のための、癌の薬剤又は化学療法剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、制限されることなく以下を包含する：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与した場合、特に有用である。
【０１９７】
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５，ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。
【０１９８】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１９９】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートを包含する。
【０２００】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０２０１】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害若しくは妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
【０２０２】
細胞傷害剤の例は、制限なされることなく、シクロホスファミド、クロランブシル カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、アロプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を包含する。
【０２０３】
１つの実施態様においては、本発明化合物はアルキル化剤と組合せて使用可能である。
【０２０４】
アルキル化剤の例は、制限されることなく、ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、及びクロランブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；アルキルスルホナート：ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼン：ダカルバジン、プロカルバジン、及びテモゾロミド；白金含有錯体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、及びオキサリプラチンを包含する。
【０２０５】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、ダカルバジンである。ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
【０２０６】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、プロカルバジンである。プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
【０２０７】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、テモゾロアミドである。テモゾロアミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、テモゾロミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、動物に経口投与される。
【０２０８】
抗有糸分裂剤の例は、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、及びトリチルシステインを包含する。
【０２０９】
低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。
【０２１０】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、及びＰＳＩを包含する。
【０２１１】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。
【０２１２】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ジマテカン（ｇｉｍｅｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナ；非カンプトテシントポイソメラーゼ−１阻害剤、例えばインドロカルバゾール；及びデュアルトポイソメラーゼ−Ｉ及びＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ ２０ １１５７６１ＭＬＮ５７６、及びベンゾピリドインドールである。
【０２１３】
１つの実施態様においては、トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカンである。イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、イリノテカンは、患者に対し、１−５日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり静脈内へ、次いで２８−３２日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再び静脈内へ、次に、５５−５９日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再度静脈内へ投与される。
【０２１４】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８、及びＷＯ２００４／０３７１７１、及び米国出願ＵＳ ２００４／１３２８３０、及びＵＳ ２００４／１３２７１９に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０２１５】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。
【０２１６】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
【０２１７】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０２１８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いる場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を生成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０２１９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含めた、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の、任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指す。
【０２２０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公開第０ ６７５ １１２号、欧州特許公開第０ ６０４ １８１号、欧州特許公開第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０２２１】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような、選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む）（「ＰＮＡＳ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「Ｃｅｌｌ」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０２２２】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療剤は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６、及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０２２３】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０２２４】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する薬剤を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えばＷＯ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、及びＷＯ０２／０８３１３８に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
【０２２５】
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤を包含する。
【０２２６】
本発明化合物はまた、以下の治療剤の任意の１つ以上との併用において、癌を治療するために有用である：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１ トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））；ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、及びダサチニブ（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））。
【０２２７】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て、参考として本明細書に含まれる。
【０２２８】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０２２９】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用である化合物は、制限されることなく、パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０２３０】
血管形成阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０２３１】
前記に使用されたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０２３２】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０２３３】
１つの実施態様においては、本発明化合物は、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤、例えばＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）により誘導される壊死の出現を、治療又は予防するために有用である。
【０２３４】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現、及びその血管新生における関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示されている；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜血管新生の発生を阻害する（「Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０２３５】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、抗ウイルス剤（例えば、ガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体）と組合せた本明細書に示された化合物の使用である。ＷＯ９８／０４２９０参照。
【０２３６】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた本開示化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０２３７】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポータ−タンパク質の高レベルの発現に関与しているＭＤＲ、の阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０２３８】
本発明化合物を、抗嘔吐剤と一緒に使用して、本発明化合物の、単独での、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない、急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療してもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物を、他の抗嘔吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用しもよい。１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０２３９】
本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ ０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４、０ ５８５ ９１３、０ ５９０ ５１２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０ ７９３、０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２、及び０ ７７６ ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９、及び２ ３０２ ６８９に充分に記載されている。かかる化合物の調製は、参考として本明細書に含まれる、上記特許及び刊行物において充分に記載されている。
【０２４０】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０２４１】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０２４２】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０２４３】
本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）といった、免疫強化薬とともに投与してもよい。
【０２４４】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、その薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０２４５】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物の、電離放射線との併用、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０２４６】
本発明化合物に関し、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて供する場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の、及び連続した投入を包含することが理解される。
【０２４７】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２４８】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０２４９】
用語「治療」は、病的症状に苦しんでいる哺乳類の治療を指し、かつ、癌性細胞を殺すことにより該症状を軽減する効果を指すが、また症状の進行の阻害の結果として生じる効果も指し、そして進行速度の減少、進行速度の停止、症状の改善、及び症状の回復を包含する。予防的措置としての治療（すなわち予防）もまた包含される。
【０２５０】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される場合、安全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症なく患者（例えばヒト）の組織との接触使用に適し、妥当な便益／リスク比に相応する、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤その他もまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」べきである。
【０２５１】
用語「補助剤」は、化合物を、既知の治療手段と一緒に使用することに関連する。かかる手段は、種々の癌タイプの治療において使用されるような、細胞毒性の薬物体制及び／又は電離放射線を包含する。特に、活性化合物は、癌の治療において使用される、トポイソメラーゼクラスの毒素（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、殆どの既知のアルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）、及び白金を主成分とする薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を包含する、数多くの癌化学療法処置の作用を強化することが知られている。
【０２５２】
１つの実施態様においては、第２の化合物として使用されるべき血管新生阻害剤は、
チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来の成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来の成長因子の阻害剤、血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０２５３】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法と組合せて、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選ばれる化合物、と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０２５４】
そして本発明のなお別の実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
【０２５５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療有効量を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる、癌を治療又は予防する方法を包含する。
【０２５６】
本発明はまた、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物と、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、化合物とを含んでなる、該医薬組成物も包含する。
【０２５７】
本発明の、これらの及び他の観点は、本明細書に含まれている教示から明らかとなるであろう。
【０２５８】
化学の記載において、及び以下の実施例において使用される略号は：
ＡＣＮ（アセトニトリル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｈ２Ｏ（水）；ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＲＴ（室温）；ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。
【０２５９】
式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を、式ＩＢ：
【０２６０】
【化５】

【０２６１】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義した通りであり、かつＬ１は、ヒドロキシのような脱離基である］の化合物と縮合させることにより調製することができる。この反応は一般に、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、及びＴＥＡといった、一種以上のカップリング剤の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において行なう。カップリング剤である、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、及びＤＩＰＥＡもまた、約５０℃において使用してもよい。
【０２６２】
Ｌ１がヒドロキシである式ＩＡの化合物は、式ＩＤ：
【０２６３】
【化６】

【０２６４】
［式中、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｘ、及びＹは、上記に定義した通りであり、かつＲＸは、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである］の化合物を、加水分解することにより調製し得る。標準的な加水分解条件を使用してよく、例えば、ＬｉＯＨのような強塩基を、ＴＨＦ及び水といった溶媒中で、ほぼ室温で使用する。
【０２６５】
式ＩＤの化合物は、式ＩＥの化合物を、式ＩＦ：
【０２６６】
【化７】

【０２６７】
［式中、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、及びＲＸは、上記に定義した通りであり、かつＬ２は、ハロゲンのような脱離基、例えば臭素である］の化合物と縮合させることにより調製することができる。この反応は一般に、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中で、約１００℃で行う。
【０２６８】
別法として、式ＩＤの化合物は、式ＩＦの化合物を、式ＩＧ：
【０２６９】
【化８】

【０２７０】
［式中、ａ、Ｒ１、及びＸは、上記に定義した通りである］の化合物と、一般にはＡＣＮのような溶媒中で、還流下で縮合させることにより調製することができる。
次いで、これに続く加水分解を、標準的な加水分解条件、例えば、ＮａＯＨのような強塩基を、水のような溶媒中で、ほぼ室温で使用して行う。
【０２７１】
ＸがＮである式ＩＧの化合物は、式ＩＨ：
【０２７２】
【化９】

【０２７３】
［式中、ａ及びＲ１は、上記に定義した通りである］の化合物を、まずＮＯＢＦ４のようなニトロソ化試薬の存在下で、ＤＣＭのような溶媒中で約０℃において、次にＮａＯＨのような塩基をほぼ室温で添加して、環化することにより調製することができる。ニトロソ化試薬である、亜硝酸イソアミルもまた、一般にはＨＣｌ及びＭｅＯＨのような溶媒中で、約０℃で使用してもよい。
【０２７４】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は市販されているか、或いは、市販の化合物から、標準法によるか、又は、本明細書の合成、スキーム、及び実施例に記載された化学的作用を拡大解釈することにより作成することができる。
【０２７５】
式Ｉの化合物を、既知の方法によるか、又は、実施例に記載された方法により、式Ｉの別の化合物に変換してもよい。
【０２７６】
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載された方法によって達成してもよい。保護基は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ基が存在する場合、それを、ＴＦＡ／ＤＣＭのような溶媒を、ほぼ室温で添加することにより除去してもよい。
【０２７７】
本発明化合物を、以下のスキームに従って調製した。式中の全ての変数は、上記に定義したとおりである。
【０２７８】
【化１０】

【０２７９】
【化１１】

【０２８０】
本発明化合物は、一般的なスキーム１及び２に従って調製することができる：
【０２８１】
４−ヒドロキシキノリン又は４−ヒドロキシシンノリンを、ハロゲン化アルキルでアルキル化して、Ｏ−及びＮ−アルキル化された生成物の混合物を得ることができる。４−ヒドロキシシンノリンのアルキル化により、１−アルキル−４−シンノロン及び２−アルキルシンノリン−２−イウム−４−オラートの混合物を得る。双方の場合とも、２つの生成物は、例えばクロマトグラフィーのような標準法により分離することができる。
【０２８２】
突き出しているベンジル環上にエステル基をもつ類似体は、標準法により加水分解することができる（スキーム２）。得られたカルボン酸を、標準的なアミドカップリング反応により、アミドに変換することができる。
【０２８３】
スキーム３
【０２８４】
芳香環において置換されているシンノリン−４（１Ｈ）−オンは、置換アントラニン酸から、「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１９８７年、ｐ．２８８、に記載された方法を用いて調製することができる。そのカルボン酸を、標準法（例えば、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ、還流下）でエステル化した後、「インシトゥ（ｉｎ ｓｉｔｕ）」で生成したメチレントリフェニルホスホランと反応させることで、トリフェニルホスホニウムメチリドを生成させる。これらの誘導体は、ＮＯＢＦ４のようなニトロソ化試薬とＤＣＭ中で０℃で反応させることにより調製された、対応するジアゾニウムイオンを、ＮａＯＨのような塩基の存在下で自発的に分子内カップリングさせることにより、シンノリノン環へ環化した。シンノリノン環の１位における選択的アルキル化は、適当なアルキル化試薬の存在下で、アセトニトリルのような溶媒中で、還流下で行った。そのホスホラン及びエステル基の塩基性加水分解は、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９８６年、ｐ．１０５９、に記載されたように、ＭｅＯＨ／水のような溶媒中で、室温において、ＮａＯＨのような塩基を用いて行った。得られたカルボン酸は、標準的なアミドカップリング反応により、ＴＢＴＵのようなカップリング試薬、ＴＥＡのような塩基を、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温で使用して、アミドに変換した。
【０２８５】
【化１２】

【０２８６】
スキーム４
【０２８７】
その芳香環において、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されたシンノリン−４（１Ｈ）−オンは、対応するフルオロ類似体（スキーム３に記載した方法に従って合成）から、適当な求核試薬（例えば、ＬｉＯＨ）と、マイクロウェーブ照射下で、水のような溶媒中で反応させることにより調製した。得られたカルボン酸を、標準的なアミドカップリング反応により、ＴＢＴＵのようなカップリング試薬、ＴＥＡのような塩基を、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温で使用して、アミドに変換した。
【０２８８】
【化１３】

【０２８９】
本明細書に記載された例示化合物を、以下に記載したアッセイにより試験して、５μＭ未満のＩＣ５０値をもつことが判明した。
【０２９０】
ＰＡＲＰ−１ ＳＰＡアッセイ
作業試薬
アッセイ緩衝液：１００ｍＭ トリスｐＨ８、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ スペルミン、２００ｍＭ ＫＣｌ、０．０４％ ノニデットＰ−４０。
【０２９１】
酵素混合物：アッセイ緩衝液（１２．５ｕｌ）、１００ｍＭ ＤＴＴ（０．５ｕｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、トレビゲン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５ｕｌまで）。
【０２９２】
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡ混合物：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、０．４ｕｌ、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５ｕｌ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）Ｎ−１５１１）、ビオチニル化−ＮＡＤ（２５０μＭ、０．０３ｕｌ、トレビゲン ４６７０−５００−０１）、活性化仔ウシ胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｕｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ） ２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０ｕｌまで）。
【０２９３】
展開混合物：５００ｍＭ ＥＤＴＡ中に溶解された、ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ ＲＰＮＱ０００７）。
【０２９４】
実験デザイン
反応は、９６穴マイクロプレート中で、最終体積５０ｕＬ／ウェルで行う。５ｕｌの
５％ＤＭＳＯ／化合物溶液を添加し、酵素混合物（３５ｕｌ）を添加し、ＮＡＤ／ＤＮＡ混合物（１０ｕＬ）の添加により反応を開始し、そして室温で２時間インキュベートする。展開混合物（２５ｕｌ）の添加により反応を停止し、そして室温で１５分間インキュベートする。パッカード・トップ・カウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰ ＣＯＵＮＴ）装置を用いて測定する。
【実施例】
【０２９５】
実施例１
１−［３−（８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ａ３）
工程１：メチル２−フルオロ−５［（４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾアート（Ａ１）
無水ＤＭＦ中（０．１Ｍ溶液）の、キノリン−４−オール、メチル５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾアート（ＵＳ ２００７／００２１４２７ Ａ１に記載の通り調製、１当量）、及び炭酸カリウム（１．２当量）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＤＣＭ中に溶解し、そしてＨ２Ｏで２回、及び食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、そして減圧下で濃縮乾燥した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ９：１）により精製して、標題化合物を得た。Ｏ−アルキル化された異性体を、標題化合物に先立ち溶出した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），８．２０−８．１３（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．２８（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ３ 要求値：３１１，実測値：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
工程２：１−（３−カルボキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリニウムクロリド（Ａ２）
ＴＨＦ中（０．１５Ｍ）のＡ１の溶液に、水酸化リチウムの水溶液（０．７Ｍ、２当量）を、０℃で攪拌しながら添加した。混合物を、室温で５時間攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、そして残りの水溶液を、６Ｎ ＨＣｌによりｐＨ１まで酸性化した。生成した沈殿を濾過し、そして水で洗浄して、標題化合物を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２８−８．１２（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），５．５６（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ３ 要求値：２９７，実測値：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
工程３：１−［３−（８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ａ３）
無水ＤＭＦ中（０．３Ｍ）の、Ａ２、ＨＢＴＵ（１当量）、及びＴＥＡ（２当量）の溶液を、室温で５分間攪拌し、そして次にＴＥＡ（１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシラートを添加した。混合物を、室温で１６時間攪拌した。生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。プールした生成物分画を、凍結乾燥し、そして油性残渣（Ａ３）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ混合物（９：１）で、４５℃において１時間処理した。減圧下で溶媒を除去した後、油性残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮから凍結乾燥して、標題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），８．２２−８．１４（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），５．５６（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．６９−１．５７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２ 要求値：４１９，実測値：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例２：
１−［４−フルオロ−３−（｛４−［２−（４−フルオロべンジル）プロリル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン（Ｂ３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−フルオロ−５−［（４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｂ１）
ＤＭＦ中（０．３Ｍ）の実施例１のＡ２の攪拌された溶液に、ＴＥＡ（２．４当量）及びＴＢＴＵ（１．３当量）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、そしてｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．５当量）を添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮乾燥して、標題化合物を橙色の泡沫として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２２−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４ 要求値：４６５，実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
工程２：１−［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン（Ｂ２）
工程１からのＢ１を、ＤＣＭ及びＴＦＡの１：１混合物中（０．１Ｍ）で、３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。溶液を、ＳＣＸ陽イオン交換樹脂にアプライし、樹脂をＨ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物を、ＭｅＯＨ中のアンモニア（２Ｎ）で溶出した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２２−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２ 要求値：３６５，実測値：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
工程３：１−［４−フルオロ−３−（｛４−［２−（４−フルオロべンジル）プロリル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］キノリン−４（１Ｈ）−オン（Ｂ３）
ＤＭＦ中（０．４５Ｍ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロベンジル）プロリン（Ｂ２に対し１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（Ｂ２に対し１．５当量）、ＨＯＢＴ（Ｂ２に対し１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（Ｂ２に対し１．５当量）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、そしてＢ２（１当量）を添加した。攪拌を、５０℃で１６時間継続した。生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。プールした生成物分画を、減圧下で濃縮し、そして油性残渣を、ＤＣＭ及びＴＦＡの１：１混合物中に溶解した。３０分後、減圧下で溶媒を除去した。得られた油を、ＭｅＯＨ中に溶解し、そして溶液を、ＳＣＸ陽イオン交換樹脂にアプライした。樹脂を、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物を、ＭｅＯＨ中のアンモニア（２Ｎ）で溶出した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、水／ＡＣＮの１：１混合物から凍結乾燥して、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２３−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３ 要求値：５７０，実測値：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例３
１−［３−（８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｃ３）
工程１：メチル２−フルオロ−５−［（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾアート（Ｃ１）
ＤＭＦ中（０．１Ｍ）のシンノリン−４（１Ｈ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２当量）及びメチル５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾアート（ＵＳ ２００７／００２１４２７ Ａ１に記載の通り調製、１当量）を添加した。混合物を攪拌し、そして１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（０％から１０％ ＭｅＯＨ（１０ＣＶ（カラム体積）中）を使用して単離した。２−［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）ベンジル］シンノリン−２−イウム−４−オラートを、標題化合物の後に溶出した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３ 要求値：３１２，実測値：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
工程２：１−（３−カルボキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムクロリド（Ｃ２）
ＴＨＦ中（０．１Ｍ）のＣ１の攪拌された溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２当量、０．７Ｍ）の溶液を添加した。２時間後、ＴＨＦを減圧下で除去し、そして残留する溶液を、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成した沈殿を、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして高真空下に置き、標題化合物をベージュ色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７４（Ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３ 要求値：２９８，実測値：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
工程３：１−［３−（８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｃ３）
ＤＭＦ中（０．３Ｍ）のＣ２及びＴＥＡ（１．２当量）の攪拌された溶液に、ＴＢＴＵ（１．３当量）を添加した。混合物を１時間攪拌し、そしてｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシラートを、ＴＥＡとともに（４当量）添加した。混合物を２時間攪拌し、そして生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。プールした生成物分画を、減圧下で濃縮し、そして残留する油（Ｃ３）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の混合物中で、３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮから凍結乾燥した。標題化合物を、淡橙色の泡沫として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１７−８．１０（１Ｈ，ｍ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２ 要求値：４２０，実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
以下の実施例を、上記の実施例の方法に従って調製した。
【０３０５】
【化１４−１】

【０３０６】
【化１４−２】

【０３０７】
実施例１７
８−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｄ６）
工程１：メチル２−アミノ−３−フルオロベンゾアート（Ｄ１）
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸を、ＨＣｌ中（ＭｅＯＨ中３Ｍ溶液）に溶解した。反応混合物を、加熱して２時間還流した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水相を分離し、そしてＤＣＭ中に数回抽出した。合わせた有機層を、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２ 要求値：１６９，実測値：１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
工程２：１−（２−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノン（Ｄ２）
トルエン中（０．１Ｍ）の、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．４当量）及びナトリウムアミド（３．２当量）の懸濁液を、室温で３時間攪拌した。０℃に冷却後、トルエン中（０．１Ｍ）のＤ１の溶液を懸濁液に添加し、そして反応混合物を５０℃で３時間３０分加熱した。次いで、沈殿を濾去し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ＰＥ（７：３）を溶媒として用いて精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，７Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，２Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２１ＦＮＯＰ 要求値：４１３，実測値：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
工程３：８−フルオロ−３−（トリフェニルホスホラニリデン）シンノリン−４（３Ｈ）−オン（Ｄ３）
亜硝酸イソアミル（１．９当量）を、ＨＣｌ中（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液）のＤ２の攪拌された溶液に、０℃において添加した。出発物質が消費された後（１５ないし３０分）、溶液を室温に温め、そして１０％ＮａＯＨの添加により、アルカリ化した（ｐＨ＝９）。得られた沈殿を、濾過により収集して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，６Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ１８ＦＮ２ＯＰ 要求値：４２４，実測値：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
工程４：｛８−フルオロ−１−［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−イル｝（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（Ｄ４）
ＡＣＮ中（０．１Ｍ）の、Ｄ３及びメチル５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾアート（ＵＳ２００７／００２１４２７に記載の通り調製）（１当量）の溶液を、加熱して１時間３０分還流した。冷却後、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を黄色の泡沫として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．６９（ｍ，１４Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｐ＋Ｂｒ− 要求値：５９１，実測値：５９１（Ｍ＋）。
【０３１１】
工程５：１−（３−カルボキシ−４−フルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムクロリド（Ｄ５）
ＭｅＯＨ／２０％ＮａＯＨ中（６：１、０．１Ｍ）のＤ４の溶液を、室温で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水相を分離し、そして６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１とした。得られた沈殿を濾過により収集し、そして水で洗浄して、標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３（ｂｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｃｌ− 要求値：３１６，実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
工程６：８−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｄ６）
ＤＭＦ中（０．１５Ｍ）の、Ｄ５、ＴＢＴＵ（１．５当量）、及びＴＥＡ（２当量）の溶液を、室温で５分間攪拌した。次に、ＴＥＡ（３当量）及び３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イウムクロリド（１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間攪拌し、そして生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。プールした生成物分画を、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．０２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ１６Ｆ５Ｎ６Ｏ２＋Ｃ２Ｆ３Ｏ２− 要求値：４９０，実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例１８
１−｛３−［（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−８−ヒドロキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン（Ｅ２）
工程１：１−（３−カルボキシ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムクロリド（Ｅ１）
９％ＬｉＯＨ中（０．０５Ｍ）のＤ５の溶液を、マイクロウェーブ照射下で、１６０℃で１５分間加熱した。水相を、３７％ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を、濾過により収集して、標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ２Ｏ４＋Ｃｌ− 要求値：３１４，実測値：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
工程２：１−｛３−［（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｅ２）
無水ＤＭＦ中（０．１５Ｍ）の、Ｅ１、及びＴＢＴＵ（１．０当量）の溶液を、室温で５分間攪拌し、次いでＤＩＰＥＡ（１．０当量）及び１−エチルピペラジン−２−オン（２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、そして生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。プールした生成物分画を、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４ 要求値：４２４，実測値：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
以下の実施例を、上記の実施例の方法に従って調製した。
【０３１６】
【化１５−１】

【０３１７】
【化１５−２】

【０３１８】
【化１５−３】

【０３１９】
【化１５−４】

【０３２０】
【化１５−５】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

［式中、
ａは、０、１、２、３、又は４であり；
ｂは、０、１、２、３、又は４であり；
ｃは、０又は１であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０又は１であり；
ｆは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｇは、０又は１であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、フェニル、５員の不飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、或いは、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、３、又は４個の窒素原子を含有する）であり；
Ｚは、Ｃ又はＳＯであり；
各Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、或いは、次に示される環：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；アゼチジニル；５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）；５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）；６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）；又は、７ないし１３員の、不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、Ａ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＲ１０から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ａは、独立して、単結合、Ｏ、（ＣＨ２）Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｔ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１、ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１、ＮＲ１１、又はＳ（Ｏ）ｒであり；
各ｑは、独立して、０、１、２、３、又は４であり；
ｒは、０、１、又は２であり；
ｓは、０、１、２、又は３であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、或いは、次に示される環：Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール、アゼチジニル；５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）；５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）；６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）；又は、７ないし１３員の、不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、Ｒ１２から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素又はＲ１０であり；
各Ｒ１２は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）、或いは、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）であり；その任意の環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される、１個以上の基で置換されていてもよい］の化合物、或いは、その薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】

［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りであり；
Ｙが、フェニルであるか、或いは、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、３、又は４個の窒素原子を含有する）である］で示される、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３】
Ｙがフェニルであり、かつ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、及びｇの各々が０である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、フェニルであり；
ｂが、１であり；
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、及びｇの各々が、０であり；かつ
Ｒ７が、アセチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）、或いは、７ないし１３員の部分飽和又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であって；これらは、独立して、Ａ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＲ１０から選択される１個以上の基で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化３】

［式中、
ａ、ｂ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、請求項１に定義した通りであり；
Ｙが、フェニルであるか、或いは、６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、３、又は４個の窒素原子を含有する）であり；
ｗが、０、１、２，３、又は４であり；
Ｂが、アゼチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）、或いは、７ないし１３員の部分飽和又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）である］で示される、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項６】
Ｙが、フェニルであり；
Ａが、単結合、ＣＯ、又はＣＯＯであり；かつ
Ｒ１０が、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、アゼチジニル、５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、又は３個の原子を含有する）、或いは、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）であり；その任意の環が、独立して、Ｒ１２から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１２が、請求項１に定義された通りである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
同時の、別々の、又は連続した投与のための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体と、抗癌剤との組合せ。
【請求項９】
治療において使用するための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項１０】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１１】
癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、又はＵＶ誘導性皮膚損傷の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
【請求項１３】
癌治療用の化学増感剤又は放射線増感剤としての、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
【請求項１４】
癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、又はＵＶ誘導性皮膚損傷を、治療又は予防する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量、又は請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
【公表番号】特表２０１０−５３６８４２（Ｐ２０１０−５３６８４２Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１４８８（Ｐ２０１０−５２１４８８）
【出願日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０７３１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２７７３０
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】

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