メラニン産生抑制剤及び美白剤
【課題】メラニン産生抑制剤並びに美白剤を提供する。
【解決手段】アセチレン基を有するアミド化合物を含有するメラニン産生抑制剤および美白剤。
【解決手段】アセチレン基を有するアミド化合物を含有するメラニン産生抑制剤および美白剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン産生抑制剤及び美白剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
大気汚染やオゾン層の破壊により表皮に届く紫外線量は年々増加する傾向にあり、それに伴い、紫外線による肌のシミ、ソバカス、色黒などの肌悩みが大きくなっている。紫外線により、皮膚内に存在するチロシンがチロシナーゼ酵素の働きにより酸化されてメラニン色素が産生され、過剰に産生されるとシミ、ソバカス、色黒などの肌悩みとなる。このメラニン色素の産生を抑制し、シミ、ソバカス、色黒を予防する方法として従来よりアルブチンを配合した皮膚外用剤（特許文献１：特開昭６０−１６９０６号公報）、L-アスコルビン酸及びその誘導体であるL-アスコルビン酸のグルコース配糖体を配合した皮膚化粧料（特許文献２：特開平４−１８２４１２号公報）が提案されている。アルブチンを配合した化粧料（特許文献３：特開２００９−６７６９１号公報）や、L-アスコルビン酸及びその誘導体であるL-アスコルビン酸のグルコース配糖体を配合した美白剤は、美白効果が十分でなかったり、美白効果を示す成分を、美白効果を認める濃度に配合すると安全性に問題を生じることがあった。
【０００３】
また、Undeca-2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amideはフェーズ２タンパク産生促進などが知られているが、美白やメラニン生成抑制活性については知られていない（特許文献４：国際公開第２０１０／００３２３８号）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６０−０１６９０６号公報
【特許文献２】特開平０４−１８２４１２号公報
【特許文献３】特願２００９−６７６９１号公報
【特許文献４】国際公開第２０１０／００３２３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、安全で、かつ有用なメラニン産生抑制剤および美白剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の課題を解決するために研究を重ねた結果、下記のメラニン産生抑制剤、及び美白剤が有効であるに至った。
１．タラゴン抽出物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
２．タラゴン抽出物を含有する美白剤。
３．下記の化学式１で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化１】
（化学式１）
式中、R１，R2は、それぞれ独立に水素原子または置換されていても良いアルキル基、あるいはR1，R2は一緒になって環を形成してもよい基である。
４．化学式１で示される化合物を含有する美白剤。
５．下記の化学式２で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化２】
（化学式２）
６．化学式２で示されるアミド化合物を含む美白剤。
７．下記の化学式３で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化３】
（化学式３）
８．化学式３で示されるアミド化合物を含む美白剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は上記のメラニン産生抑制剤及び美白剤とすることにより、従来よりも強いメラニン産生抑制剤及び美白剤等が得られる。さらに、そのメラニン産生抑制剤及び美白剤等は活性濃度下で安全性がより高いものであるという効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】化合物１及び２を単離するためのスキーム
【図２】本発明のアセチレン基を有するアミド化合物と陽性対照の化合物によるメラニン産生量を比較したグラフ
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下本発明の実施形態を更に詳細に説明する。
本発明におけるタラゴン抽出物に含有されるアセチレン基を有するアミド化合物は、次の化学式（１）で示される化合物であり、好ましくは次の化学式（２）、化学式（３）で示される化合物１及び２である。
【化１】
（化学式１）
式中、R１，R2は、それぞれ独立に水素原子または置換されていても良いアルキル基、あるいはR1，R2は一緒になって環を形成してもよい基である。
【化２】
化学式（２）
【化３】
（化学式３）
【００１０】
具体的には、化粧料等の人体に直接適用するメラニン産生抑制能を有する化合物を探索する目的で、タラゴン等の植物抽出物から、メラニン産生抑制能を有することが期待される多数の化合物を、メラニン産生能を測定する装置に通してスクリーニングし、メラニン産生抑制能が高い化合物を選定した。さらに人体に直接適用できる安全性を確認するために、安全性を確認する試験を行ない、メラニン産生抑制能が高く、かつ活性濃度において毒性を示さない化合物を探索した。
その結果、多数の化合物の中からメラニン産生抑制能が公知の化合物よりも優れ、安全性を備える化合物を特定し、この化合物がアセチレン基を有するアミド化合物である。
このように、アセチレン基を有するアミド化合物はタラゴン（Artemisia dracunculus）等の植物に含まれており、それら植物抽出物から単離精製して得ることができる。
【００１１】
本発明のメラニン産生抑制剤は、美白作用を発現させるための使用にあたって、各種美白剤用の基剤や添加剤等と混合して、本発明の美白剤とすることができる。
【００１２】
本発明の美白剤は、種々の公知の形態及び用途、例えば美白用乳化化粧料、美白用クリーム、美白用化粧水、美白用油性化粧料、美白用パック剤、美白用ファンデーション、美白用オイル等として用いることができる。また、本発明の美白剤は、美白用皮膚外用医薬、美白用医薬部外品、美白用化粧料、美白用洗顔料、石鹸、制汗剤、入浴剤等を含む。また、本発明の美白剤は、直接皮膚に適用するものに限らず、美白用の経口剤、注射剤、経口医薬としても良い。
【００１３】
本発明のアセチレン基を有するアミド化合物を含有するメラニン産生抑制剤及び美白剤は通常使用される製剤化方法にしたがって、溶液上、ペースト状、固形状、粉粒体状等の任意の形態に製造することができる。
本発明のメラニン産生抑制剤及び美白剤には、植物油のような油脂類、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子のような高分子、増粘剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、pH調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、他の美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
【００１４】
油脂類としては、例えば、ツバキ油、月見草油、マカデミアナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ホホバ油、胚芽油、小麦胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム核油、モクロウ、モクロウ核油、硬化油、硬化ヒマシ油等の固体油脂、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、ヌカロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
【００１５】
高級脂肪酸として、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等が挙げられる。
【００１６】
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等が挙げられる。
【００１７】
シリコーンとして、例えば、鎖状ポリシロキサンのジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等、環状ポリシロキサンのデカメチルポリシロキサン等が挙げられる。
【００１８】
アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等が挙げられる。
【００１９】
カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００２０】
両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００２１】
非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体が挙げられる。
【００２２】
防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等を挙げることができる。
【００２３】
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩を挙げることができる。
【００２４】
高分子として、例えば、アラビアゴム、トラガカントガム、ガラクタン、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、クインスシード、デキストラン、プルラン、カルボキシメチルデンプン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ等）等のビニル系高分子、ベントナイト等を挙げることができる。
【００２５】
増粘剤として、例えば、カラギーナン、トラガカントガム、クインスシード、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、グアーガム、キサンタンガム等を挙げることができる。
【００２６】
粉体成分としては、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末等の体質顔料、無機白色顔料、無機赤色系顔料等の着色顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等の有機顔料を挙げることができる。
【００２７】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン等を挙げることができる。
【００２８】
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等を挙げることができる。
【００２９】
保湿剤として、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００３０】
薬効成分としては、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ２、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類を挙げることができる。
【００３１】
その他に薬効成分として、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、ローヤルゼリー、ぶなの木エキス等の皮膚賦活剤、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、γ−オリザノール等の血行促進剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アズレン等の消炎剤、アルギニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類、常在菌コントロール剤のマルトースショ糖縮合物、塩化リゾチーム等を挙げることができる。
【００３２】
さらに、カミツレエキス、パセリエキス、ワイン酵母エキス、グレープフルーツエキス、スイカズラエキス、コメエキス、ブドウエキス、ホップエキス、コメヌカエキス、ビワエキス、オウバクエキス、ヨクイニンエキス、センブリエキス、メリロートエキス、バーチエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、トウガラシエキス、レモンエキス、ゲンチアナエキス、シソエキス、アロエエキス、ローズマリーエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海藻エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、ニンジンエキス、マロニエエキス、ハマメリスエキス、クワエキス等の各種抽出物を挙げることができる。
【００３３】
美白用の経口剤としては、アセチレン基を有するアミド化合物をそのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、栄養補助食品、機能性食品、健康食品、特定保健用食品又は通常食品の素材として使用できる。例えば、澱粉、乳糖、麦芽糖、植物油脂粉末、カカオ脂末、ステアリン酸などの適当な助剤を添加することができる。
美白用の経口剤としてのアセチレン基を有するアミド化合物の有効投与量は、対象者の年齢、体重、症状、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の活性の強さ等により、適宜選択決定されるが、例えば、１日あたり１〜５０００ｍｇが好ましく、特に好ましくは１０〜１０００ｍｇである。これを１日に数回に分けて投与しても良い。
【００３４】
美白剤へのアセチレン基を有するアミド化合物の配合量としては、０．００００１〜８０質量％が好ましいが、必ずしもこれに制限されず、０．０００１〜８０質量％、さらに０．００１〜５０質量％としてもよい。
【実施例】
【００３５】
[アセチレン基を有するアミド化合物の抽出]
タラゴン Artemisia dracunculus（ヨモギ属タラゴン）の全草の乾燥物の分画を図１のスキームに沿って行った。ヒハツの実の乾燥物１００gを１００％エタノールを用いて抽出し、７．１３７５gの抽出物を得た（A）。エタノール抽出物を酢酸エチルと水によって液液分配し、酢酸エチル層（B）をヘキサンと９０％メタノールで液液分配を行った。９０％メタノール層（C）をＴＳＫ−ＧＥＬ Ｇ３０００Ｓカラムで分画し、５０％エタノール層を逆相Ｃ１８カラム（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ７５Ｃ１８−ＯＰＮ）によって３つのフラクションに分けた。そこから得られたＦｒ．２（D）をＨＰＬＣ（Ｓｕｎ ＦｉｒｅＴＭ Ｃ１８ ＯＢＤ ＴＭ １０μm ７０％ＭｅＯＨ）によってさらに５つの画分に分けた。そこから得られたＦｒ.２（化合物１）およびＦｒ．４（化合物２）がアセチレン基を有するアミド化合物であった。
【００３６】
[アセチレン基を有するアミド化合物の同定]
前記Ｆｒ.２の化合物１は、ＭＳのデータより２３０ ［Ｍ＋Ｈ］+, ２５２［Ｍ＋Ｎａ］+,４８１ [２Ｍ＋Ｎａ]+のピークを観測し、分子量は２２９であった。前記Fr．４の化合物２はＭＳのデータより２４２［Ｍ＋Ｈ］+, ２６４［Ｍ＋Ｎａ］+,５０５[２Ｍ＋Ｎａ]+のピークを観測し、分子量は２４１であった。また、１H-NMRと１３C-NMRおよびＬＣ／ＭＳによる構造解析をおこなった。化合物１の１H-NMRのＣＤＣl３中におけるシフトはδ0.91（6H,d,J=7Hz）,1.79(2H,m),1.96(1H,s),3.15(2H,dd,J=7,7Hz),5.45(1H,br.s),5.78(1H,d,J=15Hz), 6.03(1H,dt,J=15,7Hz),6.19(1H,dd,J=15,11Hz),7.17(1H,dd,J=15,11Hz)となり、１３C-NMRにおけるＣＤＣl３中におけるシフトはδ18.8,20.1(2C),28.6,31.2,46.9,65.0,68.2,77.2,123.1,129.7139.1,140.4,166.1となり、参考文献１のシフトと一致したことからUndeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide
を同定した。
化合物２の１H-NMRのＣＤＣl３中におけるシフトはδ1.60（4H,m）,1.66(2H,m),
2.00(1H,s),3.52，3.64(each 2H,m),6.04(1H,m),6.25(1H,dd,J=10,15Hz), 6.33(1H,dd,J=15,7Hz),7.24(1H,dd,J=10,15Hz)となり、１３C-NMRにおけるＣＤＣl３中におけるシフトはδ18.8,24.6(2C),26.1(2C),31.3,43.0br,47.0br,65.0,
65.4,68.2,77.2,119.9,130.3,138.5,141.9,165.4となり、参考文献２のシフトと一致したことから1‐Piperidin-1y‐l-undeca-2,4-diene−８，１０−diyn-1-oneを同定した。
（参考文献）
１．Phyctochemistry. Vol.24 No10. pp.2295-2300.1985
２．Tetrahedron Vo.42.No.10,pp.2707 to 2716,1986
【００３７】
[メラニン産生抑制試験]
アセチレン基を有するアミド化合物１、化合物２について、以下の試験によって、メラニン産生抑制活性を測定した。
【００３８】
メラニン産生抑制活性は、以下の方法により求めた。化合物１、化合物２、陽性対照としてアルブチンを検体として、それぞれメタノールを用いて１０ｍｇ／ｍＬに調製した。Ｂ１６Ｆ１細胞をＤＭＥＭ に１０％ＦＢＳを添加した培地を用い、４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬで２００μｌ播種し、１００ｎＭα−ＭＳＨおよびメタノールで溶解した検体化合物１、化合物２では終濃度０、１、１０、３０μｇ／ｍＬ添加し、アルブチンでは０、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００μｇ／ｍＬ添加し、９６時間５％ＣＯ２下で培養した。培養終了後、培養上清を４０５ｎｍの波長により測定し、検体を培地に溶解したときの４０５ｎｍの値を差し引き、メラニン量の定量値とした。
メラニン産生量（％）は、［ＮＬＥ４，Ｄ−ＰＨＥ７］α−ＭＳＨのみ処理したときの定量値をＡ、各濃度で検体を添加したときの定量値をＡｓとして、次式により求めた。
メラニン産生量（％）＝Ａｓ／Ａ×１００
【００３９】
結果を表１に示す。各画分の（A）〜（D）の符号は前記[アセチレン基を有するアミド化合物の抽出]の記載による。各検体濃度におけるメラニン産生量の測定値を用いてメラニン産生抑制のＥＣ５０（メラニン産生量が５０％となるときの培養液中の検体の濃度）を求めた。各検体濃度におけるメラニン産生量の測定値を図２にグラフ化した。
【００４０】
[細胞生存率試験（ＭＴＴ試験）]
細胞毒性は、以下の方法により求めた。化合物１、化合物２、陽性対照としてアルブチンを検体として、それぞれメタノールを用いて１０ｍｇ／ｍＬに調製した。Ｂ１６Ｆ１細胞をＤＭＥＭ に１０％ＦＢＳを添加した培地を用い、４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬで２００μｌ播種し、１００ｎＭα−ＭＳＨおよびメタノールで溶解した検体化合物１、化合物２では終濃度０、１、１０、３０μｇ／ｍＬ添加し、アルブチンでは０、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００μｇ／ｍＬ添加し、９６時間５％ＣＯ２下で培養した。培養の後、MTT試験法の一般的なプロトコールに従って細胞を処理し、細胞生存率を測定した（図２）。［ＮＬＥ４，Ｄ−ＰＨＥ７］α−ＭＳＨのみ処理したときの細胞生存率を１００％として、各試料のIC50を算出した（表１）。細胞生存率（％）は、［ＮＬＥ４，Ｄ−ＰＨＥ７］α−ＭＳＨのみ処理したときの定量値をB、各濃度で試料を添加したときの定量値をBｓとして、次式により求めた。
細胞生存率（％）＝Bs／B×１００
【００４１】
[安全係数]
細胞生存率のIC50をメラニン産生抑制率のEC５０で割ったものを安全係数とした。安全係数が大きいほど、低い細胞毒性でメラニン産生を抑制することができる。化合部１、化合物２は安全係数が極めて高く、美白剤として優れている。安全係数を表１に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
化合物１、化合部物２を用いた場合のメラニン産生量は、化合物１を１０μｇ／ｍＬとした場合には、２０．５％にまで低下し、化合物２を１０μｇ／ｍＬとした場合には３６．９％にまで低下した。
一方陽性対照であるアルブチンを使用した場合、３μｇ／ｍＬまでの濃度ではメラニン産生量が１００〜９８％とほとんど変化はなく、１０μｇ／ｍＬにまで濃度を上げるとようやく８４％と若干メラニン産生量が低下するに留まる。
さらにアルブチンの濃度を３０μｇ／ｍＬと更に高濃度にしてもまだメラニン産生量が４１％と、化合物１を１０μｇ／ｍＬの場合よりも高い結果を示した。
アルブチンの濃度を３０μｇ／ｍＬ以上にして初めて化合物１,２の濃度が１０μｇ／ｍＬのときと同程度になる。
このような、化合物１、化合物２、アルブチンのメラニン産生量に関する結果によれば、化合物１、化合物２はアルブチンよりもはるかに低濃度で十分なメラニン産生抑制を発揮しその効果のある濃度においては毒性は認められなかった。この結果によれば、化合物１及び２はアルブチンと同程度の安全性で、且つアルブチンよりも優れたメラニン産生抑制作用を発揮することができる。
【００４４】
以下に、本発明の処方例を示す。それぞれ常法に従って製造した。
【００４５】
処方例１ 美白用ローション
成分 配合量（質量％）
１．グリセリン １０
２．１,３-ブチレングリコール ５
３．ブドウ糖 ２
４．エタノール ５
５．カルボキシビニルポリマー ０．０２
６．グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
７．ヒアルロン酸ナトリウム ０．００１
８．Undeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide ０．１
９．クエン酸 ０．０５
１０．クエン酸ナトリウム ０．１
１１．水酸化カリウム ０．０１
１２．精製水 残余
【００４６】
処方例２ 美白用クリーム
成分 配合量（質量％）
１．ステアリルアルコール ６
２．ステアリン酸 ２
３．スクワラン １０
４．オクチルドデカノール ５
５．オリーブ油 ５
６．１,３-ブチレングリコール ８
７．ポリエチレングリコール１５００ ４
８．POE(２５)セチルアルコールエーテル ３
９．モノステアリン酸グリセリル ２
１０．タラゴン抽出物 ０．１
１１．精製水 残余
【００４７】
処方例３ 美白用パック
成分 配合量（質量％）
１．ポリビニルアルコール １５
２．カルボキシメチルセルロース ５
３．１,３-ブチレングリコール ５
４．エタノール １２
５．Undeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide ０．０５
６．POEオレイルアルコールエーテル ０．５
７．クエン酸 ０．０２
８．クエン酸ナトリウム ０．０４
９．精製水 残余
【００４８】
処方例４ 美白用錠剤
成分 配合量（質量％）
１．Undeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide ６３
２．乳糖 ２４
３．コーンスターチ １２
４．グアーガム １
【００４９】
処方例５ 美白用飲料
成分 配合量（質量％）
１．Undeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide １０
２．果糖ブトウ糖液糖 １５
３．クエン酸 １０
４．ビタミンC ５
５．香料 １
６．色素 １
７．精製水 残余
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン産生抑制剤及び美白剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
大気汚染やオゾン層の破壊により表皮に届く紫外線量は年々増加する傾向にあり、それに伴い、紫外線による肌のシミ、ソバカス、色黒などの肌悩みが大きくなっている。紫外線により、皮膚内に存在するチロシンがチロシナーゼ酵素の働きにより酸化されてメラニン色素が産生され、過剰に産生されるとシミ、ソバカス、色黒などの肌悩みとなる。このメラニン色素の産生を抑制し、シミ、ソバカス、色黒を予防する方法として従来よりアルブチンを配合した皮膚外用剤（特許文献１：特開昭６０−１６９０６号公報）、L-アスコルビン酸及びその誘導体であるL-アスコルビン酸のグルコース配糖体を配合した皮膚化粧料（特許文献２：特開平４−１８２４１２号公報）が提案されている。アルブチンを配合した化粧料（特許文献３：特開２００９−６７６９１号公報）や、L-アスコルビン酸及びその誘導体であるL-アスコルビン酸のグルコース配糖体を配合した美白剤は、美白効果が十分でなかったり、美白効果を示す成分を、美白効果を認める濃度に配合すると安全性に問題を生じることがあった。
【０００３】
また、Undeca-2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amideはフェーズ２タンパク産生促進などが知られているが、美白やメラニン生成抑制活性については知られていない（特許文献４：国際公開第２０１０／００３２３８号）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６０−０１６９０６号公報
【特許文献２】特開平０４−１８２４１２号公報
【特許文献３】特願２００９−６７６９１号公報
【特許文献４】国際公開第２０１０／００３２３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、安全で、かつ有用なメラニン産生抑制剤および美白剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の課題を解決するために研究を重ねた結果、下記のメラニン産生抑制剤、及び美白剤が有効であるに至った。
１．タラゴン抽出物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
２．タラゴン抽出物を含有する美白剤。
３．下記の化学式１で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化１】
（化学式１）
式中、R１，R2は、それぞれ独立に水素原子または置換されていても良いアルキル基、あるいはR1，R2は一緒になって環を形成してもよい基である。
４．化学式１で示される化合物を含有する美白剤。
５．下記の化学式２で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化２】
（化学式２）
６．化学式２で示されるアミド化合物を含む美白剤。
７．下記の化学式３で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化３】
（化学式３）
８．化学式３で示されるアミド化合物を含む美白剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は上記のメラニン産生抑制剤及び美白剤とすることにより、従来よりも強いメラニン産生抑制剤及び美白剤等が得られる。さらに、そのメラニン産生抑制剤及び美白剤等は活性濃度下で安全性がより高いものであるという効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】化合物１及び２を単離するためのスキーム
【図２】本発明のアセチレン基を有するアミド化合物と陽性対照の化合物によるメラニン産生量を比較したグラフ
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下本発明の実施形態を更に詳細に説明する。
本発明におけるタラゴン抽出物に含有されるアセチレン基を有するアミド化合物は、次の化学式（１）で示される化合物であり、好ましくは次の化学式（２）、化学式（３）で示される化合物１及び２である。
【化１】
（化学式１）
式中、R１，R2は、それぞれ独立に水素原子または置換されていても良いアルキル基、あるいはR1，R2は一緒になって環を形成してもよい基である。
【化２】
化学式（２）
【化３】
（化学式３）
【００１０】
具体的には、化粧料等の人体に直接適用するメラニン産生抑制能を有する化合物を探索する目的で、タラゴン等の植物抽出物から、メラニン産生抑制能を有することが期待される多数の化合物を、メラニン産生能を測定する装置に通してスクリーニングし、メラニン産生抑制能が高い化合物を選定した。さらに人体に直接適用できる安全性を確認するために、安全性を確認する試験を行ない、メラニン産生抑制能が高く、かつ活性濃度において毒性を示さない化合物を探索した。
その結果、多数の化合物の中からメラニン産生抑制能が公知の化合物よりも優れ、安全性を備える化合物を特定し、この化合物がアセチレン基を有するアミド化合物である。
このように、アセチレン基を有するアミド化合物はタラゴン（Artemisia dracunculus）等の植物に含まれており、それら植物抽出物から単離精製して得ることができる。
【００１１】
本発明のメラニン産生抑制剤は、美白作用を発現させるための使用にあたって、各種美白剤用の基剤や添加剤等と混合して、本発明の美白剤とすることができる。
【００１２】
本発明の美白剤は、種々の公知の形態及び用途、例えば美白用乳化化粧料、美白用クリーム、美白用化粧水、美白用油性化粧料、美白用パック剤、美白用ファンデーション、美白用オイル等として用いることができる。また、本発明の美白剤は、美白用皮膚外用医薬、美白用医薬部外品、美白用化粧料、美白用洗顔料、石鹸、制汗剤、入浴剤等を含む。また、本発明の美白剤は、直接皮膚に適用するものに限らず、美白用の経口剤、注射剤、経口医薬としても良い。
【００１３】
本発明のアセチレン基を有するアミド化合物を含有するメラニン産生抑制剤及び美白剤は通常使用される製剤化方法にしたがって、溶液上、ペースト状、固形状、粉粒体状等の任意の形態に製造することができる。
本発明のメラニン産生抑制剤及び美白剤には、植物油のような油脂類、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子のような高分子、増粘剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、pH調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、他の美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
【００１４】
油脂類としては、例えば、ツバキ油、月見草油、マカデミアナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ホホバ油、胚芽油、小麦胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム核油、モクロウ、モクロウ核油、硬化油、硬化ヒマシ油等の固体油脂、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、ヌカロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
【００１５】
高級脂肪酸として、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等が挙げられる。
【００１６】
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等が挙げられる。
【００１７】
シリコーンとして、例えば、鎖状ポリシロキサンのジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等、環状ポリシロキサンのデカメチルポリシロキサン等が挙げられる。
【００１８】
アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等が挙げられる。
【００１９】
カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００２０】
両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００２１】
非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体が挙げられる。
【００２２】
防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等を挙げることができる。
【００２３】
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩を挙げることができる。
【００２４】
高分子として、例えば、アラビアゴム、トラガカントガム、ガラクタン、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、クインスシード、デキストラン、プルラン、カルボキシメチルデンプン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ等）等のビニル系高分子、ベントナイト等を挙げることができる。
【００２５】
増粘剤として、例えば、カラギーナン、トラガカントガム、クインスシード、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、グアーガム、キサンタンガム等を挙げることができる。
【００２６】
粉体成分としては、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末等の体質顔料、無機白色顔料、無機赤色系顔料等の着色顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等の有機顔料を挙げることができる。
【００２７】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン等を挙げることができる。
【００２８】
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等を挙げることができる。
【００２９】
保湿剤として、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００３０】
薬効成分としては、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ２、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類を挙げることができる。
【００３１】
その他に薬効成分として、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、ローヤルゼリー、ぶなの木エキス等の皮膚賦活剤、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、γ−オリザノール等の血行促進剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アズレン等の消炎剤、アルギニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類、常在菌コントロール剤のマルトースショ糖縮合物、塩化リゾチーム等を挙げることができる。
【００３２】
さらに、カミツレエキス、パセリエキス、ワイン酵母エキス、グレープフルーツエキス、スイカズラエキス、コメエキス、ブドウエキス、ホップエキス、コメヌカエキス、ビワエキス、オウバクエキス、ヨクイニンエキス、センブリエキス、メリロートエキス、バーチエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、トウガラシエキス、レモンエキス、ゲンチアナエキス、シソエキス、アロエエキス、ローズマリーエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海藻エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、ニンジンエキス、マロニエエキス、ハマメリスエキス、クワエキス等の各種抽出物を挙げることができる。
【００３３】
美白用の経口剤としては、アセチレン基を有するアミド化合物をそのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、栄養補助食品、機能性食品、健康食品、特定保健用食品又は通常食品の素材として使用できる。例えば、澱粉、乳糖、麦芽糖、植物油脂粉末、カカオ脂末、ステアリン酸などの適当な助剤を添加することができる。
美白用の経口剤としてのアセチレン基を有するアミド化合物の有効投与量は、対象者の年齢、体重、症状、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の活性の強さ等により、適宜選択決定されるが、例えば、１日あたり１〜５０００ｍｇが好ましく、特に好ましくは１０〜１０００ｍｇである。これを１日に数回に分けて投与しても良い。
【００３４】
美白剤へのアセチレン基を有するアミド化合物の配合量としては、０．００００１〜８０質量％が好ましいが、必ずしもこれに制限されず、０．０００１〜８０質量％、さらに０．００１〜５０質量％としてもよい。
【実施例】
【００３５】
[アセチレン基を有するアミド化合物の抽出]
タラゴン Artemisia dracunculus（ヨモギ属タラゴン）の全草の乾燥物の分画を図１のスキームに沿って行った。ヒハツの実の乾燥物１００gを１００％エタノールを用いて抽出し、７．１３７５gの抽出物を得た（A）。エタノール抽出物を酢酸エチルと水によって液液分配し、酢酸エチル層（B）をヘキサンと９０％メタノールで液液分配を行った。９０％メタノール層（C）をＴＳＫ−ＧＥＬ Ｇ３０００Ｓカラムで分画し、５０％エタノール層を逆相Ｃ１８カラム（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ７５Ｃ１８−ＯＰＮ）によって３つのフラクションに分けた。そこから得られたＦｒ．２（D）をＨＰＬＣ（Ｓｕｎ ＦｉｒｅＴＭ Ｃ１８ ＯＢＤ ＴＭ １０μm ７０％ＭｅＯＨ）によってさらに５つの画分に分けた。そこから得られたＦｒ.２（化合物１）およびＦｒ．４（化合物２）がアセチレン基を有するアミド化合物であった。
【００３６】
[アセチレン基を有するアミド化合物の同定]
前記Ｆｒ.２の化合物１は、ＭＳのデータより２３０ ［Ｍ＋Ｈ］+, ２５２［Ｍ＋Ｎａ］+,４８１ [２Ｍ＋Ｎａ]+のピークを観測し、分子量は２２９であった。前記Fr．４の化合物２はＭＳのデータより２４２［Ｍ＋Ｈ］+, ２６４［Ｍ＋Ｎａ］+,５０５[２Ｍ＋Ｎａ]+のピークを観測し、分子量は２４１であった。また、１H-NMRと１３C-NMRおよびＬＣ／ＭＳによる構造解析をおこなった。化合物１の１H-NMRのＣＤＣl３中におけるシフトはδ0.91（6H,d,J=7Hz）,1.79(2H,m),1.96(1H,s),3.15(2H,dd,J=7,7Hz),5.45(1H,br.s),5.78(1H,d,J=15Hz), 6.03(1H,dt,J=15,7Hz),6.19(1H,dd,J=15,11Hz),7.17(1H,dd,J=15,11Hz)となり、１３C-NMRにおけるＣＤＣl３中におけるシフトはδ18.8,20.1(2C),28.6,31.2,46.9,65.0,68.2,77.2,123.1,129.7139.1,140.4,166.1となり、参考文献１のシフトと一致したことからUndeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide
を同定した。
化合物２の１H-NMRのＣＤＣl３中におけるシフトはδ1.60（4H,m）,1.66(2H,m),
2.00(1H,s),3.52，3.64(each 2H,m),6.04(1H,m),6.25(1H,dd,J=10,15Hz), 6.33(1H,dd,J=15,7Hz),7.24(1H,dd,J=10,15Hz)となり、１３C-NMRにおけるＣＤＣl３中におけるシフトはδ18.8,24.6(2C),26.1(2C),31.3,43.0br,47.0br,65.0,
65.4,68.2,77.2,119.9,130.3,138.5,141.9,165.4となり、参考文献２のシフトと一致したことから1‐Piperidin-1y‐l-undeca-2,4-diene−８，１０−diyn-1-oneを同定した。
（参考文献）
１．Phyctochemistry. Vol.24 No10. pp.2295-2300.1985
２．Tetrahedron Vo.42.No.10,pp.2707 to 2716,1986
【００３７】
[メラニン産生抑制試験]
アセチレン基を有するアミド化合物１、化合物２について、以下の試験によって、メラニン産生抑制活性を測定した。
【００３８】
メラニン産生抑制活性は、以下の方法により求めた。化合物１、化合物２、陽性対照としてアルブチンを検体として、それぞれメタノールを用いて１０ｍｇ／ｍＬに調製した。Ｂ１６Ｆ１細胞をＤＭＥＭ に１０％ＦＢＳを添加した培地を用い、４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬで２００μｌ播種し、１００ｎＭα−ＭＳＨおよびメタノールで溶解した検体化合物１、化合物２では終濃度０、１、１０、３０μｇ／ｍＬ添加し、アルブチンでは０、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００μｇ／ｍＬ添加し、９６時間５％ＣＯ２下で培養した。培養終了後、培養上清を４０５ｎｍの波長により測定し、検体を培地に溶解したときの４０５ｎｍの値を差し引き、メラニン量の定量値とした。
メラニン産生量（％）は、［ＮＬＥ４，Ｄ−ＰＨＥ７］α−ＭＳＨのみ処理したときの定量値をＡ、各濃度で検体を添加したときの定量値をＡｓとして、次式により求めた。
メラニン産生量（％）＝Ａｓ／Ａ×１００
【００３９】
結果を表１に示す。各画分の（A）〜（D）の符号は前記[アセチレン基を有するアミド化合物の抽出]の記載による。各検体濃度におけるメラニン産生量の測定値を用いてメラニン産生抑制のＥＣ５０（メラニン産生量が５０％となるときの培養液中の検体の濃度）を求めた。各検体濃度におけるメラニン産生量の測定値を図２にグラフ化した。
【００４０】
[細胞生存率試験（ＭＴＴ試験）]
細胞毒性は、以下の方法により求めた。化合物１、化合物２、陽性対照としてアルブチンを検体として、それぞれメタノールを用いて１０ｍｇ／ｍＬに調製した。Ｂ１６Ｆ１細胞をＤＭＥＭ に１０％ＦＢＳを添加した培地を用い、４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬで２００μｌ播種し、１００ｎＭα−ＭＳＨおよびメタノールで溶解した検体化合物１、化合物２では終濃度０、１、１０、３０μｇ／ｍＬ添加し、アルブチンでは０、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００μｇ／ｍＬ添加し、９６時間５％ＣＯ２下で培養した。培養の後、MTT試験法の一般的なプロトコールに従って細胞を処理し、細胞生存率を測定した（図２）。［ＮＬＥ４，Ｄ−ＰＨＥ７］α−ＭＳＨのみ処理したときの細胞生存率を１００％として、各試料のIC50を算出した（表１）。細胞生存率（％）は、［ＮＬＥ４，Ｄ−ＰＨＥ７］α−ＭＳＨのみ処理したときの定量値をB、各濃度で試料を添加したときの定量値をBｓとして、次式により求めた。
細胞生存率（％）＝Bs／B×１００
【００４１】
[安全係数]
細胞生存率のIC50をメラニン産生抑制率のEC５０で割ったものを安全係数とした。安全係数が大きいほど、低い細胞毒性でメラニン産生を抑制することができる。化合部１、化合物２は安全係数が極めて高く、美白剤として優れている。安全係数を表１に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
化合物１、化合部物２を用いた場合のメラニン産生量は、化合物１を１０μｇ／ｍＬとした場合には、２０．５％にまで低下し、化合物２を１０μｇ／ｍＬとした場合には３６．９％にまで低下した。
一方陽性対照であるアルブチンを使用した場合、３μｇ／ｍＬまでの濃度ではメラニン産生量が１００〜９８％とほとんど変化はなく、１０μｇ／ｍＬにまで濃度を上げるとようやく８４％と若干メラニン産生量が低下するに留まる。
さらにアルブチンの濃度を３０μｇ／ｍＬと更に高濃度にしてもまだメラニン産生量が４１％と、化合物１を１０μｇ／ｍＬの場合よりも高い結果を示した。
アルブチンの濃度を３０μｇ／ｍＬ以上にして初めて化合物１,２の濃度が１０μｇ／ｍＬのときと同程度になる。
このような、化合物１、化合物２、アルブチンのメラニン産生量に関する結果によれば、化合物１、化合物２はアルブチンよりもはるかに低濃度で十分なメラニン産生抑制を発揮しその効果のある濃度においては毒性は認められなかった。この結果によれば、化合物１及び２はアルブチンと同程度の安全性で、且つアルブチンよりも優れたメラニン産生抑制作用を発揮することができる。
【００４４】
以下に、本発明の処方例を示す。それぞれ常法に従って製造した。
【００４５】
処方例１ 美白用ローション
成分 配合量（質量％）
１．グリセリン １０
２．１,３-ブチレングリコール ５
３．ブドウ糖 ２
４．エタノール ５
５．カルボキシビニルポリマー ０．０２
６．グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
７．ヒアルロン酸ナトリウム ０．００１
８．Undeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide ０．１
９．クエン酸 ０．０５
１０．クエン酸ナトリウム ０．１
１１．水酸化カリウム ０．０１
１２．精製水 残余
【００４６】
処方例２ 美白用クリーム
成分 配合量（質量％）
１．ステアリルアルコール ６
２．ステアリン酸 ２
３．スクワラン １０
４．オクチルドデカノール ５
５．オリーブ油 ５
６．１,３-ブチレングリコール ８
７．ポリエチレングリコール１５００ ４
８．POE(２５)セチルアルコールエーテル ３
９．モノステアリン酸グリセリル ２
１０．タラゴン抽出物 ０．１
１１．精製水 残余
【００４７】
処方例３ 美白用パック
成分 配合量（質量％）
１．ポリビニルアルコール １５
２．カルボキシメチルセルロース ５
３．１,３-ブチレングリコール ５
４．エタノール １２
５．Undeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide ０．０５
６．POEオレイルアルコールエーテル ０．５
７．クエン酸 ０．０２
８．クエン酸ナトリウム ０．０４
９．精製水 残余
【００４８】
処方例４ 美白用錠剤
成分 配合量（質量％）
１．Undeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide ６３
２．乳糖 ２４
３．コーンスターチ １２
４．グアーガム １
【００４９】
処方例５ 美白用飲料
成分 配合量（質量％）
１．Undeca2,4-diene-8,10-diynoic acid isobutyl-amide １０
２．果糖ブトウ糖液糖 １５
３．クエン酸 １０
４．ビタミンC ５
５．香料 １
６．色素 １
７．精製水 残余
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タラゴン抽出物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【請求項２】
タラゴン抽出物を含有する美白剤。
【請求項３】
下記の化学式１で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化１】
（化学式１）
式中、R１，R2は、それぞれ独立に水素原子または置換されていても良いアルキル基、あるいはR1，R2は一緒になって環を形成してもよい基である。
【請求項４】
化学式１で示される化合物を含有する美白剤。
【請求項５】
下記の化学式２で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化２】
（化学式２）
【請求項６】
化学式２で示されるアミド化合物を含む美白剤。
【請求項７】
下記の化学式３で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化３】
（化学式３）
【請求項８】
化学式３で示されるアミド化合物を含む美白剤。
【請求項１】
タラゴン抽出物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【請求項２】
タラゴン抽出物を含有する美白剤。
【請求項３】
下記の化学式１で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化１】
（化学式１）
式中、R１，R2は、それぞれ独立に水素原子または置換されていても良いアルキル基、あるいはR1，R2は一緒になって環を形成してもよい基である。
【請求項４】
化学式１で示される化合物を含有する美白剤。
【請求項５】
下記の化学式２で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化２】
（化学式２）
【請求項６】
化学式２で示されるアミド化合物を含む美白剤。
【請求項７】
下記の化学式３で示されるアミド化合物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
【化３】
（化学式３）
【請求項８】
化学式３で示されるアミド化合物を含む美白剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−１０２０６３（Ｐ２０１２−１０２０６３Ａ）
【公開日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２５４１７１（Ｐ２０１０−２５４１７１）
【出願日】平成２２年１１月１２日（２０１０．１１．１２）
【出願人】（５９３１０６９１８）株式会社ファンケル (310)
【出願人】（８９９００００７９）学校法人慶應義塾 (742)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１２日（２０１０．１１．１２）
【出願人】（５９３１０６９１８）株式会社ファンケル (310)
【出願人】（８９９００００７９）学校法人慶應義塾 (742)
【Ｆターム（参考）】
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