ラクタムタキキニン受容体アンタゴニスト
本発明はニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害剤として有用な所定のラクタム化合物に関する。本発明はこれらの化合物を活性成分として含有する医薬製剤と、嘔吐、尿失禁、鬱病、及び不安症等の所定疾患の治療における前記化合物及びその製剤の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは血管外平滑筋組織に及ぼす迅速な収縮作用にその名称が由来するタキキニンペプチドファミリーに属する天然ウンデカペプチドである。タキキニンはカルボキシル末端保存配列を特徴とする。サブスタンスＰ以外に、公知哺乳動物タキキニンとしてはニューロキニンＡとニューロキニンＢが挙げられる。現在の命名法ではサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、及びニューロキニンＢの受容体を夫々ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）、及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と言う。タキキニン、特にサブスタンスＰのアンタゴニストは過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とする臨床症状（例えば中枢神経系障害、侵害受容及び疼痛、胃腸障害、膀胱機能障害並びに呼吸器疾患）の治療に有用である。上記各種障害及び疾患をより有効に治療するためにサブスタンスＰ及び他のタキキニンペプチドの受容体のアンタゴニストを提供する試みが行われている。例えば、米国特許第５，３８７，５９５号、５，７５０，５４９号、５，８７７，１９１号、６，４７９，５１８号及びＢｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３４５（１９９５）はタキキニン受容体アンタゴニストとしての所定の化合物を開示している。
【発明の開示】
【０００２】
（発明の概要）
本発明はニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害剤として有用な所定のアミノラクタム化合物に関する。本発明はこれらの化合物を活性成分として含有する医薬製剤と、嘔吐、尿失禁、鬱病、及び不安症等の所定疾患の治療における前記化合物及びその製剤の使用にも関する。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化４】
［式中、
Ｒ１は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ２、
（４）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、及び
（５）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から構成される群から選択され；
Ｒ３は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択される］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００５】
本発明の１実施形態は式Ｉａ：
【０００６】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０００７】
本発明の１実施形態は式Ｉｂ：
【０００８】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０００９】
本発明の１実施形態は式Ｉｃ：
【００１０】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の１実施形態はＲ１が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される化合物を含む。
【００１２】
この実施形態において本発明はＲ１が水素である化合物を含む。
【００１３】
本発明の１実施形態はＲ２が
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ２、
（４）−ＮＨ（ＣＨ３）、及び
（５）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）から構成される群から選択される化合物を含む。
【００１４】
この実施形態において本発明はＲ２が水素である化合物を含む。同様にこの実施形態において本発明はＲ２が−ＯＨである化合物を含む。同様にこの実施形態において本発明はＲ２が−ＮＨ２である化合物を含む。
【００１５】
本発明の１実施形態はＲ３が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される化合物を含む。
【００１６】
この実施形態において本発明はＲ３が水素である化合物を含む。同様にこの実施形態において本発明はＲ３がメチルである化合物を含む。
【００１７】
本発明の１実施形態はＲ４が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される化合物を含む。
【００１８】
この実施形態において本発明はＲ４が水素である化合物を含む。
【００１９】
本発明の特定実施形態としては本発明の実施例の標題化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種の光学異性体を生成し、混合物中及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を含むものとする。式Ｉは好ましい立体配置を指定せずにこのような化合物の構造を示す。これらのジアステレオマーの個々の合成とそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００２１】
当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。同様に、Ｃ１−６アルキル等におけるＣ１−６はその基が直鎖又は分岐鎖構造中に１、２、３、４、５又は６個の炭素をもつことを意味すると定義され、従って、Ｃ１−６アルキルとしては具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。独立して置換基で置換されたと記載する基は独立して複数のこのような置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、及び酒石酸が特に好ましい。当然のことながら、本明細書で本発明の化合物と言う場合にはその医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００２３】
本発明の具体例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物は過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とする多様な臨床症状の予防と治療に有用である。即ち、例えば過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性は各種中枢神経系障害に関与している。このような障害としては気分障害、例えば鬱病ないしより特定的には鬱病性障害、例えば、単発性もしくは反復性大鬱病性障害及び気分変調性障害、又は双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害；不安障害、例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害；統合失調症及び他の精神病性障害、例えば分裂病様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害及び妄想又は幻覚を伴う精神病性障害；譫妄、痴呆症、及び健忘症並びに他の認知又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、又は複数の原因によるもの；パーキンソン病及び他の錐体外路系運動障害、例えば薬物誘発性運動障害、例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬誘発性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニー、神経遮断薬誘発性急性静座不能、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジー及び薬物誘発性姿勢振戦；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤及びエアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、及び抗不安薬の使用に起因する物質関連障害（例えば依存及び乱用、中毒、禁断症状、中毒譫妄、禁断症状譫妄、持続性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全及び睡眠障害）；癲癇；ダウン症候群；脱髄疾患（例えばＭＳ及びＡＬＳ）及び他の神経障害、例えば末梢神経障害（例えば糖尿病及び化学療法誘発性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛及び他の神経痛）；並びに急性又は慢性脳血管損傷による脳血管障害（例えば脳梗塞、クモ膜下出血又は脳水腫）が挙げられる。
【００２５】
タキキニン、特にサブスタンスＰ活性は侵害受容及び疼痛にも関与している。従って、本発明の化合物は疼痛を主症状とする疾患及び症状の予防又は治療に使用され、軟組織及び末梢損傷、例えば急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛、及び熱傷；深部及び内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）、腹痛、婦人科疼痛（例えば月経困難症、及び陣痛）；神経及び神経根損傷に伴う疼痛、例えば末梢神経疾患（例えば神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎）に伴う疼痛；癌に伴う疼痛（癌性疼痛と言うことが多い）；脊椎又は脳幹損傷による疼痛等の中枢神経痛；腰痛；座骨神経痛；強直性脊椎炎、通風；及び瘢痕痛が挙げられる。
【００２６】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは呼吸器疾患、特に粘液分泌過剰に伴うもの、例えば慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒及び日光皮膚炎；アレルギー、例えば湿疹及び鼻炎；過敏症、例えばツタウルシ過敏症；眼科疾患、例えば結膜炎、春季カタル等；細胞増殖に伴う眼科症状、例えば増殖性硝子体網膜症；皮膚疾患、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及び他の湿疹様皮膚炎の治療にも利用することができる。タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは乳癌、神経節細胞腫及び小細胞癌（例えば小細胞肺癌）等の腫瘍の治療にも利用できる。
【００２７】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは胃腸（ＧＩ）障害の治療にも利用することができ、ＧＩ管の炎症性障害及び疾患、例えば胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経制御に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び嘔吐（例えば急性、遅発性又は予期性嘔吐、例えば化学療法、放射線、毒素、ウイルス又は細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば乗り物酔い、回転性目眩、立ちくらみ、及びメニエール病）、外科手術、偏頭痛、頭蓋内圧変化、胃食道逆流症、胃酸過多、過飲食、酸性胃、呑酸又は逆流、胸やけ（例えば偶発性、夜間又は食事誘発性胸やけ）、及び消化不良により誘発される嘔吐）が挙げられる。
【００２８】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは他の各種症状の治療にも利用することができ、ストレス関連身体障害；反射性交感神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；有害免疫反応、例えば移植組織拒絶反応及び免疫強化又は抑制に関連する障害、例えば全身性紅斑性狼瘡；サイトカイン化学療法に起因する血漿漏出、膀胱機能障害、例えば膀胱炎、膀胱排尿筋過反射、頻尿及び尿失禁（切迫尿失禁、切迫、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱の予防又は治療を含む）；線維化及び膠原病、例えば強皮症及び好酸球性肝蛭症；血管拡張及び血管痙攣性疾患（例えば狭心症、偏頭痛及びレイノー病）に起因する血流障害；並びに上記症状のいずれか、特に偏頭痛における疼痛伝達に起因又は関連する疼痛及び侵害受容が挙げられる。本発明の化合物は上記症状の併発症の治療、特に術後疼痛と術後悪心及び嘔吐の治療にも有用である。
【００２９】
本発明の化合物は嘔吐（例えば急性、遅発性又は予期性嘔吐、例えば化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、乗り物酔い、外科手術、偏頭痛、及び頭蓋内圧変化により誘発される嘔吐）の予防又は治療に特に有用である。例えば、本発明の化合物は場合により高用量シスプラチンを含む嘔吐リスクが中等度又は高度の癌化学療法の初期又は反復過程に伴う急性及び遅発性悪心及び嘔吐の予防用の他の抗嘔吐薬と併用される。特に、本発明の化合物は癌化学療法で日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞傷害）剤により誘発される嘔吐や、他の薬剤（例えばロリプラム）により誘発される嘔吐の治療に使用される。このような化学療法剤の例としてはアルキル化剤（例えばエチレンイミン化合物、アルキルスルホネート及びアルキル化作用をもつ他の化合物、例えばニトロソ尿素、シスプラチン及びダカルバジン）；抗代謝薬、例えば葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニスト；分裂抑制剤、例えばビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン誘導体；並びに細胞傷害性抗生物質が挙げられる。化学療法剤の特定例は例えばＤ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１）１７７−２０３頁，特に１８８頁に記載されている。一般に使用されている化学療法剤としてはシスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが挙げられる［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２］。本発明の別の態様は時間生物学的（概日リズム位相）効果を達成し、哺乳動物で概日リズム障害を緩和するための本発明の化合物の使用を含む。本発明は更に哺乳動物における光の位相効果を阻止するための本発明の化合物の使用に関する。
【００３０】
本発明は更に哺乳動物で睡眠品質を強化又は改善するため並びに睡眠障害及び睡眠異常を予防及び治療するための本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。特に、本発明は睡眠効率を増加し、睡眠管理を増進することにより睡眠品質を強化又は改善するための方法を提供する。更に、本発明は本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、哺乳動物における睡眠障害及び睡眠異常の予防及び治療方法を提供する。本発明は（特に不安症に関連する）精神障害の結果としての精神生理学的原因、薬物及びアルコール使用及び乱用（特に禁断症状段階）に起因し得る睡眠開始管理障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）、小児期発症型ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌス、線維筋肉痛、筋肉痛、睡眠時無呼吸及び下肢静止不能並びに高齢者に見られるような非特異的ＲＥＭ異常等の睡眠障害の治療に有用である。
【００３１】
本発明の特に好ましい実施形態は治療を必要とする対象（ヒト又はコンパニオンアニマル）に本発明の化合物を投与することによる嘔吐、尿失禁、鬱病、又は不安症の治療である。
【００３２】
本発明は本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む、哺乳動物でその受容体部位におけるサブスタンスＰの効果を阻害するため又はニューロキニン−１受容体を遮断するための医薬の製造方法に関する。本発明は更に本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む、哺乳動物でタキキニン過剰に関連する病態を治療するための医薬の製造方法に関する。
【００３３】
本発明はタキキニン、特にサブスタンスＰ過剰に関連する病態の治療又は予防方法も提供し、前記方法は治療を必要とする患者にタキキニンを低減させる量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含有する組成物を投与することを含む。本明細書で使用する「治療」又は「治療する」なる用語は指定疾患状態をもつか又はその臨床徴候を示す対象（ヒト又は動物）で指定疾患状態の症状又は基礎原因を低減、改善又は排除するように本発明の化合物を投与することを意味する。「予防」又は「予防する」なる用語は指定疾患状態にかかりやすいか又はその素因をもつ対象（ヒト又は動物）で指定疾患状態の発生の危険又は可能性を低減、改善又は排除するように本発明の化合物を投与することを意味する。
【００３４】
本発明の化合物は治療を必要とする哺乳動物における胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛又は偏頭痛及び喘息の治療でタキキニン、特にサブスタンスＰを阻害するのに有用である。
【００３５】
ＣＯＳにおける受容体発現：クローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）をＣＯＳで一過的に発現させるために、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋由来ヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することによりｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡをクローニングした。トランスフェクションバッファー（１３５ｍＭ ＮａＣｌ，１．２ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２，２．４ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４，０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭグルコース，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）８００ｕｌ中、２６０Ｖ及び９５０ｕＦでＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を使用してエレクトロポレーションによりプラスミドＤＮＡ２０ｕｇをＣＯＳ細胞１０７個にトランスフェクションした。アッセイ前に５％ＣＯ２中３７℃にて細胞を１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン、及び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）でインキュベートした。
【００３６】
ＣＨＯにおける安定発現：クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定細胞株を樹立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングした。０．６２５ｍｇ／ｍｌニシン精子ＤＮＡを補充したトランスフェクションバッファー８００ｕｌ中、３００Ｖ及び９５０ｕＦでＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用してエレクトロポレーションによりプラスミドＤＮＡ２０ｕｇをＣＯＳ細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションした細胞を５％ＣＯ２中３７℃でコロニーが見えるようになるまでＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清，１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン，２ｍＭグルタミン，１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ），９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ），０．７ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ）］でインキュベートした。各コロニーを分離し、増殖させた。最高数のヒトＮＫ１Ｒを含む細胞クローンを薬剤スクリーニング等の後期用途に選択した。
【００３７】
ＣＯＳ又はＣＨＯを使用するアッセイプロトコール：ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞で発現させたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイはヒトＮＫ１Ｒとの結合について未標識サブスタンスＰ又は他のリガンドと競合する放射性標識リガンドとして１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ，ＤＵ ＰＯＮＴ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ製品）を使用する。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養液を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）で解離させ、細胞懸濁液２００ｕｌから特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合約１０，０００ｃｐｍ（細胞約５０，０００〜２００，０００個）が得られるように適当な容量の結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｎＣｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．０４ｍｇ／ｍｌバシトラシン，０．００４ｍｇ／ｍｌロイペプチン，０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．０１ｍＭホスホラミドン）に再懸濁した。結合アッセイでは、１．５〜２．５ｎＭ １２５Ｉ−ＳＰ ２０ｕｌと未標識サブスタンスＰ又は他の任意試験化合物２０ｕｌを入れたチューブに細胞２００ｕｌを加えた。チューブを温和に振盪しながら４℃又は室温で１時間インキュベートした。０．１％ポリエチレンイミンで予め湿潤させたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により結合した放射能を未結合放射能から分離した。フィルターを洗浄用バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｎＣｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ）３ｍｌで３回洗浄し、その放射能をγカウンターで測定した。ＩＰ３の分解物であるイノシトール一リン酸の蓄積を測定することによりヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞でＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性化を測定することもできる。ＣＨＯ細胞を１２ウェルプレートに２５０，０００細胞／ウェルで播種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベーション後、細胞に３Ｈ−ミオイノシトール０．０２５ｕＣｉ／ｍｌを一晩インキュベーションによりロードする。リン酸緩衝食塩水で洗浄することにより細胞外放射能を除去する。試験化合物の存在下又は不在下でＬｉＣｌをウェルに最終濃度０．１ｍＭで加え、３７℃で１５分間インキュベーションを続ける。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウェルに加え、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３０分間３７℃でインキュベーション後、培地を捨て、０．１Ｎ ＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を１ｍｌ Ｄｏｗｅｘ ＡＧ １Ｘ８イオン交換カラムにアプライする。カラムを０．１Ｎギ酸、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトール一リン酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出させ、βカウンターで定量する。特に、本発明の化合物の固有タキキニン受容体アンタゴニスト活性はこれらのアッセイにより立証することができる。下記実施例の化合物は上記アッセイで０．０５ｎＭ〜１０□Ｍの活性をもつ。本発明の化合物の活性はＬｅｉら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，２６１−２６２（１９９２）に開示されているアッセイにより立証することもできる。
【００３８】
米国特許第５，３８７，５９５号、５，７５０，５４９号、６，４７９，５１８号及びＢｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３４５（１９９５）に開示されている化合物に対して、本発明の化合物は経口バイオアベイラビリティもしくは吸収の増加、又は薬剤−薬剤相互作用の低下等の作用及び／又は代謝時間等に関する予想外の特性を示す。
【００３９】
付加又は代替態様によると、本発明はタキキニン又はサブスタンスＰの体内量の低減を必要とする対象に投与することができる組成物として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４０】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は所定量又は比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は１種以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の進行又は病態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４１】
経口用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。経口用組成物は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。油性懸濁液は活性成分を適切な油に懸濁することにより製剤化することができる。水中油エマルションも利用できる。水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。
【００４２】
本発明の医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物は直腸投与用座剤形態で投与することもできる。局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用することができる。本発明の化合物は吸入投与用に製剤化することもできる。本発明の化合物は当分野で公知の方法により経皮パッチにより投与することもできる。
【００４３】
本発明の化合物を含有する組成物は単位剤形の形態でもよく、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位剤形」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分及び不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位剤形の典型例は経口投与用タブレットもしくはカプセル、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。単位剤形のこれらの例は限定的ではなく、単位剤形製薬分野における典型例に過ぎない。本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分又は不活性成分、キャリヤー、希釈剤等の２種以上の成分に加え、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書を添付してもよい。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに梱包してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための説明書は患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手するようにしてもよい。
【００４４】
「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４５】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有効な量で個体の体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味し、限定されないが、経口剤形（例えばタブレット、カプセル、シロップ、懸濁液等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ、又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤、又はパッチ）；バッカル剤形；吸入用散剤、スプレー、懸濁液等；及び直腸座剤が挙げられる。「治療有効量」なる用語は適切な組成物及び適切な剤形において指定疾患状態を治療又は予防するために十分な本発明の化合物の量を意味する。
【００４６】
本発明の化合物は本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害剤に相補作用をもつ別の物質と併用投与することができる。従って、嘔吐の予防又は治療では、本発明の化合物を別の制吐剤、特に５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びザトセトロン）、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）、又はＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えばバクロフェン）と併用することができる。同様に、偏頭痛の予防又は治療には、本発明の化合物を他の抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン又は５ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと併用することができる。
【００４７】
当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその医薬的に許容可能な塩等の他の抗鬱剤又は抗不安症剤と本発明の化合物を併用することができる。肥満症、神経性大食症及び強迫摂食障害等の摂食障害の治療又は予防には、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併用することができる。当然のことながら、疼痛又は侵害受容又は炎症性疾患の治療又は予防には、抗炎症又は鎮痛薬（例えばオピエートアゴニスト）、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、又はサイトカイン抑制抗炎症薬と本発明の化合物を併用することができる。
【００４８】
当然のことながら、本明細書に記載する任意併用剤を使用する場合には、本発明の化合物と他の活性物質の両者を妥当な時間内に患者に投与する。化合物は同一の医薬的に許容可能なキャリヤーに配合することができるので、同時に投与することができる。同時に投与される慣用経口剤形等の別個の医薬キャリヤーに配合してもよい。「併用」なる用語は化合物が別個の剤形で提供され、順次投与される場合も意味する。従って、例えば、ある活性成分をタブレットとして投与した後に、妥当な時間内に第２の活性成分をタブレット等の経口剤形又は速溶解性経口剤形として投与することができる。「速溶解性経口製剤」とは、患者の舌に載せると約１０秒以内に溶ける経口送達形態を意味する。「妥当な時間」とは約１時間以下の時間を意味する。即ち、例えば、第１の活性成分をタブレットとして投与する場合には、それから１時間以内に同一型の剤形、又は医薬の有効な送達を提供する別の剤形で第２の活性成分を投与すべきである。
【００４９】
本発明の化合物は最適な医薬効力を提供する用量でこのような治療を必要とする患者（ヒト並びにイヌ、ネコ及びウマ等のコンパニオンアニマルを含む動物）に投与することができる。当然のことながら、任意特定用途に必要な用量は選択される特定化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療する症状の種類、患者の年齢と状態、患者が順守する併用薬剤又は特別食、並びに当業者に自明の他の因子に応じて患者間で異なり、適切な用量は最終的に主治医の裁量に任せられる。
【００５０】
タキキニン過剰に関連する症状の治療では、本発明の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の適切な用量レベルは約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量は一般に患者一人１日当たり約０．５〜１０００ｍｇを一度又は複数回に分けて投与する。用量範囲は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましく；患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜２００ｍｇがより好ましく；患者一人１日当たり約５ｍｇ〜５０ｍｇが更に好ましい。本発明の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の特定投与用量としては１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は活性成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；又は活性成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；又は活性成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する製剤で提供することができる。タキキニン過剰の治療又は予防用の特定医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び５００ｍｇを含有する。
【実施例】
【００５１】
本発明の化合物の数種の製造方法を以下の実施例に例証する。出発材料と必要な中間体は市販されている場合もあり、又は文献方法（例えば米国特許第５，３８７，５９５号、５，７５０，５４９号、５，８７７，１９１号、６，４７９，５１８号、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３４５（１９９５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，５９９３−６０００（２００２））に従うかもしくは本明細書に例証するように製造することができる。全ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中、４００又は５００ＭＨｚの磁場強度で計測し、化学シフトをδとして報告した。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計と併用して実施した。ＨＰＬＣ ＲＰカラムはＷａｔｅｒｓ Ｅｘｔｅｒｒａ ＭＳ−Ｃ１８（５μｍ）３．０×５０ｍｍカラムとし、１０−１００％アセトニトリル／水（いずれも０．０５％ＴＦＡ添加）勾配で３．７５分間溶出させ、ランタイム５．５０分とした。ＵＶモニターは２１０ｎＭで実施した。保持時間（Ｒｔ）はＭＳデータに基づいて分で報告する。報告するｍ／ｅ値は一般に親分子イオンとしたが、１００％イオンが親イオンでない場合にはそのように示す。分取キラルＨＰＬＣは指定Ｃｈｉｒａｃｅｌ ２５×２５０ｍｍカラムを使用し、指定百分率のイソプロパノール／ヘプタン溶媒混合物で９ｍＬ／分で溶出させた。保持時間（Ｒｔ）は２１０又は２５４ｎｍでモニターしたＵＶクロマトグラムに基づいて分で報告する。
【００５２】
（中間体１）
（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸
方法Ａ：標記化合物は米国特許第５，７５０，５４９号に記載されているように製造するか又は米国特許第６，４７９，５１８号とＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，５９９３−６０００（２００２）に記載されているようにその１／２ＴＥＡ塩として取得した。後者の場合には、１／２ＴＥＡ塩を水に懸濁し、ｐＨが２未満になるまで水を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を各々順次ブラインで洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、遊離酸が粘稠油状物として得られ、放置すると凝固した。
【００５３】
方法Ｂ：標記化合物は以下の方法でも製造した。１００ＬフラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２１１３．３ｇ（０．５０ｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３３１．４ｇ（１．１１ｍｏｌ）、１，３−シクロペンタンジオン２．４７６ｋｇ（２５．２４ｍｏｌ）、及び粉末状Ｋ３ＰＯ４１０．７２ｋｇ（５０．５ｍｏｌ）を装入した。得られた混合物を減圧／Ｎ２バックフィルにより脱気（３Ｘ）した。次に容器に１，４−ジオキサン２６Ｌと１−クロロ−４−フルオロベンゼン４．２８ｋｇ（３２．７８ｍｏｌ）を装入し、容器を減圧／Ｎ２バックフィルにより脱気（３Ｘ）した。得られたスラリーを１２時間加熱還流し、室温まで冷却し、水（２３Ｌ）を加えた。容器を更に水６Ｌでリンスし、反応混合物を更に水４６Ｌで希釈した。均質溶液に濃ＨＣｌ ９Ｌを加えてｐＨを１に調整し、溶液を２．５時間エージングさせた。次にスラリーを濾過し、ケーキを水１７Ｌとトルエン１７Ｌで洗浄した。次に固形分を６０℃で４８時間乾燥すると、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−シクロペンタンジオンが薄黄褐色固体として得られた。
【００５４】
ＴＨＦ溶液３０．８ｍＬにオートクレーブで撹拌下にＫ３ＰＯ４１７．３１ｇ（８１．５４ｍｍｏｌ）、１，３−シクロペンタンジオン４．０ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２６８ｍｇ（０．９８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２９１．５ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）、及び１−クロロ−４−フルオロベンゼン６．９２ｇ（５３．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応容器の態様を更にＴＨＦ１０ｍＬで洗浄し、容器を３回減圧窒素パージした。不均質反応混合物を次に１００℃まで加熱すると、２５ｐｓｉｇ圧力が容器に発生した。反応混合物を１００℃で１２時間エージングさせ、室温まで冷却し、水１５０ｍＬで希釈した。得られた均質混合物を蒸留してＴＨＦを除去した後、５０℃まで加熱した。次に最終ｐＨ３が得られるまで濃ＨＣｌ（１０．６ｍＬ）を使用して水溶液をゆっくりと酸性化した。スラリーを室温まで冷却し、濾過した。湿潤ケーキを水４０ｍＬ、トルエン４０ｍＬで洗浄し、６０℃で２４時間減圧乾燥すると、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−シクロペンタンジオンが薄茶色固体として得られた。
【００５５】
乾燥ＭｅＣＮ２６０ｍＬ（ＫＦ＜１００ｕｇ／ｍＬ）を装入した１リットル容３頸フラスコに２−（４−フルオロフェニル）−１，３−シクロペンタンジオン５０ｇ（０．２６ｍｏｌ）を固体として加えた。得られた懸濁液にＮａ２ＨＰＯ４１８．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を加え、フラスコの態様を更に乾燥ＭｅＣＮ１００ｍｌで洗浄した。ＭｅＣＮ１５０ｍＬを装入した別のフラスコにＰＯＢｒ３５６ｇ（０．１９５ｍｏｌ）を加えた。得られたＰＯＢｒ３溶液を次にスラリーに滴下し、混合物を６５℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を最終ｐＨ＜８．０まで１Ｎ ＫＯＨでクエンチし、３０分間エージングさせた。クエンチ中にｐＨ＜４で不溶分の沈殿が生じ、ｐＨ７〜７．５付近で油状塊となった。底部の油層と水層を分離した。生成物を含む上部ＭｅＣＮ層をｓｏｌｋａ ｆｌｏｃの小プラグで濾過した後、ＭｅＣＮ １ベッド容量でリンスした。次にＭｅＣＮ層を合わせて最終容量５００ｍＬまで濃縮した。濃縮溶液に室温で水６００ｍＬを加え、混合物に３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン５００ｍｇをシードした。３０分間エージング後、残りの水７００ｍＬを滴下した。４５分後にスラリーを濾過し、水１００ｍＬで洗浄し、２５℃で減圧乾燥すると、３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オンが薄茶色固体として得られた。
【００５６】
乾燥ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ，ＫＦ＜１００ｕｇ／ｍＬ）５０ｍＬに３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン２５ｇ（９８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。別の１００ｍＬ丸底フラスコで５％Ｐｄ／Ｃ２．０８ｇとＤＭＡＣ４０ｍＬを混合した。次に出発臭化物を入れたフラスコに触媒を含むスラリーを加え、１００ｍＬ丸底フラスコを更にＤＭＡＣ１０ｍＬで洗浄した。次に反応混合物にＮ−トリブチルアミン４６．７ｍＬ（１９６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ ２０ｍＬ（４７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応フラスコを窒素（５Ｘ）、次いでＣＯ（５Ｘ）でパージした。ＣＯ圧は１０ｐｓｉに設定し、反応混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物をｓｏｌｋａ ｆｌｏｃ小プラグで濾過して触媒を除去し、パッドをＭｅＯＨ（１７２ｍＬ）で洗浄した。メタノールを減圧除去した。温度を＜２４℃に維持するような速度で混合物に１Ｎ ＨＣｌ ８．６ｍＬをゆっくりと加えた後、バッチに２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−シクロペンター１−エンカルボン酸メチル１重量％をシードした。１５分間エージング後、温度を＜２５℃に維持しながら１Ｎ ＨＣｌ １６３ｍＬを更に２．５時間滴下した。スラリーを１５〜２０℃で３０分間エージングさせ、上清濃縮のためにサンプリングし、濾過した。濾液のｐＨが＞５になるまでケーキを１Ｎ ＨＣｌ １７ｍＬ、次いで水で洗浄した。生成物を減圧／窒素スイープ下に４０時間２５℃で乾燥すると、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−シクロペンター１−エンカルボン酸メチルが茶色固体として得られた。
【００５７】
トルエン１３．２Ｌに（Ｒ）−２−メチル−オキサザボロリジン９００ｍＬ（０．８９７ｍｏｌ）とＢＨ３・ＳＭｅ２５４０ｍＬ（５．４０ｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃まで冷却した。別の丸底フラスコに２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−シクロペンター１−エンカルボン酸メチル２．１６８Ｋｇ（９．２６ｍｏｌ）とトルエン２１Ｌ（最終ＫＦ〜１００）を加えた。次に内部温度が−２０℃よりも上昇しないような速度でエステルのトルエン溶液を１．２５時間滴下した。１．２５時間後にＭｅＯＨ ２．２リットルをゆっくりと加えることにより反応混合物をクエンチし、室温まで昇温させた。得られたトルエン溶液を１Ｎ ＨＣｌ ２１Ｌで洗浄し、（３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンター１−エンカルボン酸メチル溶液の最終容量が２１リットルになるまで共沸乾燥（５０℃，２５ｉｎＨｇ）した。
【００５８】
トルエン２１Ｌ中に（３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンター１−エンカルボン酸メチルを含むトルエン流に乾燥ＴＨＦ１２リットルを加え、反応混合物を−４８℃まで冷却した。冷却した溶液にトルエン中７０％Ｒｅｄ−Ａｌ３．８リットル（１３．４６ｍｏｌ）を４５分間滴下した。反応混合物を−２５℃まで２．５時間昇温させ、２Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液２１Ｌに加えた。混合物を３０分間撹拌し、層分離した。次にトルエン層を水１５Ｌで洗浄した。次にトルエン層を最終容量２１Ｌ（ＫＦ １３０ｕｇ／ｍＬ）まで共沸乾燥（５０℃，２５ｉｎＨｇ）し、次段階で使用した。トルエン溶液に５０℃でＭｅＯＨ中２５重量％ＮａＯＭｅ８２０ｍＬ（３．６ｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃まで１時間加熱した。次に混合物を５０℃まで冷却し、水１７Ｌ、ＭｅＯＨ １Ｌ、及び６Ｎ ＮａＯＨ ４．５Ｌを加えた。混合物を２０〜２５℃で一晩撹拌した。層分離し、トルエン層を捨てた。次に水層をＭＴＢＥ １５Ｌで洗浄し、ＭＴＢＥ層を捨てた。次に水層を濃ＨＣｌ（２．１Ｌ，ｐＨ１）で酸性化した。混合物をＩＰＡＣ ４０Ｌで抽出した。次に生成物（１．３５ｋｇ，６９％アッセイ）を含むＩＰＡＣ層をＤａｒｃｏ ５００ｇで３０分間２５℃で処理し、ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃパッドで濾過し、パッドを更にＩＰＡＣ ５Ｌでリンスした。次にＩＰＡＣ溶液を最終容量１５Ｌ（ＫＦ＜２００）まで共沸乾燥（４５℃，２５ｉｎＨｇ）し、２０℃まで冷却した。ＩＰＡＣ溶液にｎ−ヘプタン３．０４Ｌを加え、混合物に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸５ｇをシードした。良好なシードベッドが形成された後（３０分）、ｎ−ヘプタンの残量（４０．４Ｌ）を１時間滴下した。スラリーを１０℃まで冷却し、濾過した。ケーキを５：１ ｎ−ヘプタン／ＩＰＡＣ ２Ｌ、次いでヘプタン１Ｌで洗浄した。次にケーキを減圧／Ｎ２スイープ下に２０〜２５℃で一晩乾燥すると、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸が無色固体として得られた。
【００５９】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（９．８ｋｇ）のメタノール（４９Ｌ）溶液を１０モル％硫酸の存在下に加熱還流した。反応は３時間以内で完了し（＜２％出発材料）、２０℃まで冷却後、得られた溶液をジクロロメタン（４９Ｌ）で希釈した。この溶液を次に０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４（９８Ｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ（水溶液）（４９Ｌ）で洗浄した。得られた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸メチルエステルのジクロロメタン溶液を次にＤＣＭ（更に７５Ｌ ＤＣＭ使用）と最終容量３２Ｌまで共沸乾燥した。
【００６０】
（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１５ｋｇ）をヘプタン−ジクロロメタン（４：１；１５０Ｌ）に溶かし、得られた溶液を次に２０℃でＤＢＵ（１０モル％）とトリクロロアセトニトリル（１．０５当量）で処理した。Ｃｌ３ＣＣＮを添加すると、僅かに発熱し、バッチの温度は２７℃まで漸増した。約２５℃で６時間エージング後、反応は完了した（４％（Ｓ）−ＢＴＢＡ）。得られた反応混合物を０．１Ｍクエン酸（７５Ｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ（水溶液）（７５Ｌ）で処理した。合計＜０．５％生成物がこれらの洗浄液に流出した。得られた有機層を次にジクロロメタン中（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−トリクロロアセトイミデートの最終容量が約６７Ｌになるまで濃縮した。
【００６１】
上記のように製造した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸メチルエステルのジクロロメタン溶液と（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−トリクロロアセトイミデート（１．２５当量）のヘプタン溶液を合わせて−８℃まで冷却した。テトラフルオロ硼酸（１０モル％）を加え、バッチを放置してこの温度でエージングさせた。更にＨＢＦ４触媒（２モル％）を加え、反応混合物を放置して−８℃で一晩エージングさせた。合計２３時間後にＨＰＬＣにより反応が完了したことを確認し、室温まで昇温させた。得られたスラリーをＩＰＡ（終容量５０Ｌ）に溶媒交換し、５Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（３当量）を加え、溶液を４０℃まで昇温させた。１．５時間後に加水分解が完了したのでバッチを室温まで冷却した。得られた溶液を水（１００Ｌ）で希釈し、ヘプタンで２回（２×１００Ｌ）洗浄した。次に濃塩酸（３．７当量）を加えることにより水層を酸性化し、ヘプタンで２回（２×１００Ｌ）抽出した。ヘプタン抽出液を合わせた後に水で２回（２×１００Ｌ）洗浄し、容量１００Ｌまで濃縮した。ごく少量の生成物がヘプタン洗浄液、酸性化した水層及び水性洗浄液全体に流出した。濃縮したヘプタン溶液にＭＴＢＥ（１０Ｌ）とトリエチルアミンを４５℃で加え、得られた溶液を次に２０℃まで一晩放冷させると、この間にエーテル−酸ＴＥＡ塩が溶液から結晶した。そこで、スラリーを５℃まで冷却した後に濾過した。濾液は所望生成物（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸１／２ＴＥＡ塩１．３％を含有していた。粗ＴＥＡ塩（１２．９６ｋｇ）をトルエン（１００Ｌ）に溶かした後に１Ｍ ＨＣｌ（５５Ｌ）で洗浄し、トリエチルアミンを除去した。得られた有機層を次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０Ｌ）で洗浄した後、水洗した（５０Ｌ）。得られたトルエン溶液を２０Ｌまで濃縮し、ヘプタン（９０Ｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃まで昇温させ、トリエチルアミン（１．１当量）を加え、バッチを３０℃まで１時間冷却した。形成されたスラリーを次に２０℃まで一晩放冷させた。固形分を濾取し、９：１ヘプタン−トルエン（２×２０Ｌ）で洗浄すると、（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸１／２ＴＥＡ塩が得られた。１／２ＴＥＡ塩を水に懸濁し、ｐＨが２未満になるまで水を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を各々ブラインで順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、遊離酸が粘稠油状物として得られ、放置すると凝固した。
【００６２】
（実施例１）
【００６３】
【化８】
【００６４】
（５Ｒ及び５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡ：（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
方法Ａ：中間体１からの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸の１：１塩化メチレン：メタノール溶液に黄色が持続するまでエーテル中２Ｍ ＴＭＳジアゾメタンを加えた。５分後に過剰のＴＭＳジアゾメタンを酢酸でクエンチし、揮発分を減圧除去すると粗標記メチルエステルが得られた。必要に応じて、ＦＣ［フラッシュクロマトグラフィー］（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、清浄な標記中間体が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．４２分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｑ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ），４．４６（ｑ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【００６５】
方法Ｂ：中間体１からの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸のメタノール溶液中に溶液が飽和するまでＨＣｌガスをバブリングした。溶液を１６時間室温でエージングさせた後に減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られた。
【００６６】
ステップＢ：（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンメタノール
方法Ａ：中間体１からの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（７．６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中２Ｍホウ水素化リチウムを加えた。３０分後に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４０℃まで５時間加熱した後、２Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体アルコールが透明油状物として得られ、徐々に凝固した。質量分析（ＮＨ３／ＣＩ）：４５１（Ｍ＋１）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０（ｍ，ＩＨ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝８及び１１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄＡＢｑ，Ｊ＝６．６及び１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
方法Ｂ：（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸１／２ＴＥＡ塩（２５ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）（ステップＡ参照）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（９７ｍＬ）中１Ｍボラン：ＴＨＦ複合体をゆっくりと加えた。初期ガス発生が停止した後に反応混合物を７５℃まで１時間加熱した。反応混合物を再び氷浴で冷却した後にゆっくりと水を加えて過剰のボランをクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＦＣ（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体アルコールが透明油状物として得られ、徐々に凝固した。質量分析（ＮＨ３／ＣＩ）：４５１（Ｍ＋１）。
【００６８】
ステップＣ：（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキシアルデヒド
塩化オキサリル（１．５ｍＬ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）をゆっくりと加えた。１５分後にステップＢからの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンメタノール（３．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を−７０℃に１時間維持した。次にＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで２時間昇温させた。次に反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで塩化メチレン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＦＣ（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体アルデヒドが透明油状物として得られ、フリーザーで徐々に凝固した。
【００６９】
ステップＤ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ及び１Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エン−１−イル）シクロペンタン
ステップＣからの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキシアルデヒド（１．５５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中２Ｍ臭化アリルマグネシウムを加えた。３０分後にＴＬＣはまだ多少の出発材料が残存してしていることを示したので更にＴＨＦ（１ｍＬ）中２Ｍ臭化アリルマグネシウムを加えた。室温で更に９０分後に反応混合物を水、２Ｎ ＨＣｌ溶液、及びエーテルの混合物でクエンチし、混合物をエーテルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインでエーテル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体がアルコール異性体の混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝−（非イオン化），Ｒｔ＝４．４５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（２ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７−２．２５（４ｍ，７Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，０．５Ｈ），３．６−３．７２（ｍ，１．５Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８６−５．１（ｍ，２Ｈ），５．６−５．９（ｍ，１Ｈ），６．９３（２ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
ステップＥ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ及び１Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブト−１−イル）シクロペンタン
ステップＤからの（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ及び１Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エン−１−イル）シクロペンタン（８３７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に１Ｍボラン：ＴＨＦ複合体（２．６ｍＬ）を加えた。室温で１時間後に更に１Ｍボラン：ＴＨＦ複合体（１ｍＬ）を加えた。更に１時間後に５Ｎ水酸化ナトリウム（０．６２ｍＬ）と３０％過酸化水素（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後、水とエーテルの混合物でクエンチし、エーテルで２回抽出した。エーテル層を多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、分取ＴＬＣ（３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体がヒドロキシ異性体の混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７６分。
【００７１】
ステップＦ：４−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−４−オキソブタン酸メチル
ステップＥからの（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ及び１Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブト−１−イル）シクロペンタン（７１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に８Ｎジョーンズ試薬（１．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を各々ブラインで順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗ケト酸が得られ、メチル化に直接使用した。
【００７２】
上記粗酸の１：１塩化メチレン：メタノール（１０ｍＬ）溶液にエーテル中２Ｍ ＴＭＳジアゾメタンを黄色が持続するまで加えた。５分後に過剰のＴＭＳジアゾメタンを酢酸でクエンチし、揮発分を減圧除去した。残渣を分取ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３７分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．７（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｂｒ ｑ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ ｑ，１Ｈ），４．５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
ステップＧ：（５Ｒ及び５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
ステップＦと同様に製造した４−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−４−オキソブタン酸メチル（６９０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中２Ｍメチルアミン溶液にメチルアミン塩酸塩（１７２ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次に混合物をＰａｒｒシェーカーで５０ｐ．ｓ．ｉ．（約３４５Ｋｐａ）にて７２時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、新たにメタノール中２ＭメチルアミンとＰｄ／Ｃを加え、更に２４時間水素化を続けた。濾過し、蒸発させると、残渣が得られ、分取ＴＬＣにより精製すると、標記化合物がラクタム異性体混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．０５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６−２．５（４ｍ，９Ｈ），２．３６及び２．６７（２ｓ，３Ｈ），２．７５及び２．７９（２ｄｄ，Ｊ＝３．２及び１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝４．３及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７及び３．７５（２ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
（実施例２）
【００７５】
【化９】
【００７６】
（５Ｒ及び５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）ピロリジン−２−オン
実施例１，ステップＧとほぼ同一手順を使用し、メタノール（５ｍＬ）中２Ｍアンモニアと酢酸アンモニウム（１４ｍｇ）中の実施例１，ステップＦからの４−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−４−オキソブタノン酸メチル（１００ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をＰａｒｒシェーカーで５０ｐ．ｓ．ｉ．にて４日間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、新たにメタノール中２ＭアンモニアとＰｄ／Ｃを加え、更に３日間水素化を続けた。濾過し、蒸発させると、残渣が得られ、分取ＴＬＣにより精製すると、出発材料（１５ｍｇ）が回収されると共に標記生成物が（５Ｓ）及び（５Ｒ）ラクタム異性体の混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．８４分。
【００７７】
（実施例３）
【００７８】
【化１０】
【００７９】
（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）ピロリジン−２−オン
ステップＡ：Ｎ−メチル，Ｎ−メトキシ（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド
（１／２ＴＥＡ塩１１ｇ，〜２１．４ｍｍｏｌから得られた）中間体１からの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１０ｇ，〜２１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に室温でＤＭＦ（約３滴）を加えた後に塩化オキサリル（２．４ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌後、ガス発生が停止したので反応混合物を減圧濃縮乾涸した。残渣を塩化メチレンに取り、２回再濃縮し、過剰の塩化オキサリルを除去した。
【００８０】
上記残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に取り、氷浴で冷却した後にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６５ｇ，３３ｍｍｏｌ）と次いでＤＩＰＥＡ（１１．６ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を５分間加えた。反応混合物を室温まで３０分間昇温させ、２時間エージングさせた。反応混合物を水と２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＜３）の混合物でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで塩化メチレン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗生成物が得られ、ＦＣ（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体（１０．８ｇ）が粘稠油状物として得られた（２０％酢酸エチル／ヘキサン中Ｒｆ＝０．２）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｑ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
ステップＢ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１−オキソペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン
ステップＡからのＮ−メチル，Ｎ−メトキシ（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド（５．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中０．５Ｍ臭化ブト−３−エン−１−イルマグネシウム（２５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、室温まで昇温させた。アリコートのＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発材料が残存していることを示したので更にＴＨＦ中０．５Ｍ臭化ブト−３−エン−１−イルマグネシウム２５ｍＬを加えた。更に２時間後に過剰の２Ｎ ＨＣｌを加えた水で反応混合物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、標記中間体（４．８ｇ）が粘稠油状物として得られ、次段階（２０％酢酸エチル／ヘキサン中Ｒｆ＝０．７５）で直接使用してもよいが、ＦＣ（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することが好ましい。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．５３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．３（４ ｍ，６Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
ステップＣ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｓ及び１Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（高Ｒｆ（１Ｓ）及び低Ｒｆ（１Ｒ）異性体）
方法Ａ：メタノール（２０ｍＬ）中７Ｎアンモニア溶液にステップＢからの（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１−オキソペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（２．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３５０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをセプタムで密閉し、室温で６０分間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を更に３０分間滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水と水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出した。多少の水酸化ナトリウム溶液を加えたブラインで塩化メチレン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗アミン生成物が暗色油状物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．４６分。
【００８３】
上記残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に取り、氷浴で冷却した。溶液にＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間かけて室温まで昇温させた後、過剰の２Ｎ ＨＣｌを加えた水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで塩化メチレン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗ＣＢＺ生成物が暗色油状物として得られた。これをＦＣ（５−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、溶出順に出発材料（３６０ｍｇ）、未知副生物、高Ｒｆ ＣＢＺ（１Ｓ）生成物（４３０ｍｇ）、混合フラクション（２００ｍｇ）、低Ｒｆ（１Ｒ）ＣＢＺ生成物（６００ｍｇ）、及びケトンの還元による２種のヒドロキシル異性体副生物が得られた。
【００８４】
方法Ｂ：方法Ｂは過剰のアンモニアと塩化アンモニウムの代わりにメタノール中７Ｍアンモニア１当量と酢酸アンモニウム１０当量のみを使用した以外は方法Ａとほぼ同様に実施した。各ＣＢＺ異性体の収率は約４０％であった。（高Ｒｆ（１Ｓ）異性体）ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８（Ｍ＋１），５９４（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．７０分（低Ｒｆ（１Ｒ）異性体）ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８（Ｍ＋１），５９４（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．７０分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ＡＢｑ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
ステップＤ：（低ＣＢＺ（１Ｒ）異性体からの）（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン
方法Ａ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（ステップＣからの低（１Ｒ）異性体）（６００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で−７０℃まで冷却した。青色が持続するまで溶液にオゾンをバブリングした。過剰のオゾンを窒素流で除去し、オゾン化物混合物を硫化ジメチル（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで２時間昇温させ、２Ｎ ＨＣｌ ２滴を加えた後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアセトン（２５ｍＬ）に取り、水を蒸発させた。残渣を再びアセトン（２５ｍＬ）に取り、過剰のジョーンズ試薬（０．５０ｍＬ）を室温で一度に加えた。２時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られた。
【００８６】
方法Ｂ：方法Ｂは規模を拡大してアセトン中の粗オゾン分解物を３０℃未満でアセトン中の過剰のジョーンズ試薬にゆっくりと加えた以外は方法Ａとほぼ同様に実施した。１時間後に過剰のジョーンズ試薬をイソプロパノールでクエンチした。方法Ａと同様にワークアップと精製を行った。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８（Ｍ＋１），５９４（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．３５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】
ステップＥ：（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）ピロリジン−２−オン（低（Ｒ）異性体）
（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン（ステップＤからの低（Ｒ）異性体）（４００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液をＰａｒｒシェーカーで５０ｐ．ｓ．ｉ．にて１時間水素化すると、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を６×１０００□Ｍ分取プレート（塩化メチレン中３％メタノール）で精製し、残留する高Ｒｆ異性体を除去すると、純標記化合物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．８５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
（実施例４）
【００８９】
【化１１】
【００９０】
（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）ピロリジン−２−オン
実施例３，ステップＤ−Ｅとほぼ同一手順を使用し、（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（実施例３，ステップＣからの高（１Ｓ）異性体）（６０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
（実施例６）
【００９２】
【化１２】
【００９３】
（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ及び２Ｓ）−２−ヒドロキシヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン
実施例３，ステップＢで製造した（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１−オキソペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（５．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム（１０．７ｍＬ）を加えた。１時間後に更にグリニャール試薬（５ｍＬ）を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。次に過剰の２Ｎ ＨＣｌを加えた水で反応混合物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、２種の標記異性体中間体の一部が分離した（５．１５ｇ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（高Ｒｆ）：δ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７及び９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｔｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（低Ｒｆ）：δ１．１５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔＡＢｑ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．４及び９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８７（３ ｍ，２Ｈ），５．５９−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
ステップＢ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ及び２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン
ステップＡからの（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ及び２Ｓ）−２−ヒドロキシヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン（混合フラクション）（５．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に室温で濃硫酸（５ｍＬ）を加えた。２時間後に反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主非極性副生物、微量の出発材料、次いで高Ｒｆ（２Ｓ）標記中間体（７００ｍｇ）と低Ｒｆ（２Ｒ）標記中間体（８００ｍｇ）（３０％酢酸エチル／ヘキサン中Ｒｆ＝０．１５及び０．２５）が分離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３７分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（高Ｒｆ）：δ１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．７及び９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．９１（３ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｔｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３７分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（低Ｒｆ）：δ１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９５（３ｍ，２Ｈ），５．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
ステップＣ：Ｎ−アセチル（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＢからの低Ｒｆ（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）ヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン（８００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例３，ステップＤとほぼ同一手順を使用し、ＦＣ（１５−３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に標記中間体を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３２分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
ステップＤ：（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＣからのＮ−アセチル（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（３３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．２０ｍＬ）を加えた。２４時間室温で撹拌後に更にヒドラジン（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃まで４時間加熱した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（４０−７５％酢酸エチル／ヘキサン，→５％メタノール／酢酸エチル）により精製すると、標記生成物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９７分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００９７】
（実施例７）
【００９８】
【化１３】
【００９９】
（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
実施例６，ステップＢと同様に製造した高Ｒｆ（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン（５．８ｇ）を使用した以外は実施例６，ステップＣ−Ｄとほぼ同一手順を使用し、カラムクロマトグラフィー（２％メタノール／塩化メチレン）後に標記生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９９分。
【０１００】
（実施例８）
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】
（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
ステップＡ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
（ステップＣの低（１Ｒ）ＣＢＺ異性体から）実施例３，ステップＤと同様に製造した（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン（０．９１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２．１ｍＬ）を加えた。１０分後に混合物を−２０℃まで３０分間昇温させた後、固体乾燥ＭｏＯＰＨ試薬（１．２４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム及び２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（３０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が異性体混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０（Ｍ＋１−４４，１００％），６５４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１８分。
【０１０３】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
ステップＡからの（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３２０ｍｇ）の溶液を実施例３，ステップＥと同様に水素化すると、標記生成物（２２５ｍｇ）がヒドロキシ異性体混合物として得られた。次に１５％イソプロパノール／ヘプタンを溶離液として分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムを使用してこの混合物の一部を分離すると、主初期（３Ｓ，５Ｒ）異性体と副次的後期（３Ｒ，５Ｒ）異性体が得られた。初期生成物；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７２分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。後期生成物；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３及び１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
（実施例９）
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−（ヒドロキシ）ピロリジン−２−オン
（実施例３，ステップＣの高（１Ｓ）ＣＢＺ異性体から）実施例４と同様に製造した（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン（１．３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を出発材料とした以外は実施例８とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を混合物として製造した。異性体をＦＣ（３０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）によりＣＢＺ誘導体として分離するか又は分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（１０％イソプロパノール／ヘプタン）を使用して標記化合物を分離すると、主初期（３Ｒ，５Ｓ）異性体（Ｒｔ＝２６分）と副次的後期（３Ｓ，５Ｓ）異性体（Ｒｔ＝３２分）が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（初期）：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７３分。ＨＰＬＣ／ＭＳ（後期）：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７３分。
【０１０７】
（実施例１０）
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡ：（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルピロリジン−２−オン
（ステップＣの低（１Ｒ）アセチルアミノ異性体から）実施例６，ステップＤと同様に製造した（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（３．８ｍＬ）を加えた。３０分後にクロロギ酸ベンジル（０．５５２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで１時間昇温させた。混合物を水と２Ｎ ＨＣｌ水溶液の混合物でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られると共に出発材料が回収された。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０８（Ｍ＋１−４４，１００％），６５２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．４８分。
【０１１０】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡで製造した（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルピロリジン−２−オン（０．５３５ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳを加えた。１０分後に混合物を−２０℃まで３０分間昇温させた後、固体ＭｏＯＰＨ試薬（７４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後に亜硫酸ナトリウムと２Ｎ ＨＣｌの水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、出発材料が回収されると共に標記中間体が異性体混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４（Ｍ＋１−４４，１００％），６６８（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．２６分。
【０１１１】
ステップＣ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＢからの（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（３００ｍｇ）の溶液を実施例３，ステップＥと同様に水素化すると、標記生成物（２２６ｍｇ）がヒドロキシ異性体混合物として得られた。次に１０％イソプロパノール／ヘプタンを溶離液として分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムを使用して異性体を分離すると、初期副次的（３Ｒ，５Ｒ）異性体と後期主（３Ｓ，５Ｒ）異性体が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（初期，副次）：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４及び９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（後期，主）：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．０８分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１３．７，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｈｅｘ，１Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．８及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
（実施例１１）
【０１１３】
【化１７】
【０１１４】
（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
（実施例６，ステップＢの高（１Ｓ）アセチル異性体から）実施例７と同様に製造した（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルピロリジン−２−オン（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を出発材料とした以外は実施例１０とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を混合物として製造した。分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（１５％イソプロパノール／ヘプタン）を使用して異性体を分離すると、主初期（３Ｓ，５Ｓ）異性体と副次的後期（３Ｓ，５Ｒ）異性体が得られた。初期生成物；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７８分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１３．５，１Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｈｅｘ，１Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。後期生成物；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．８０分。
【０１１５】
（実施例１２）
【０１１６】
【化１８】
【０１１７】
（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡ：（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−オキソピロリジン−２−オン
実施例８と同様に製造した（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（０．２０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に８Ｎジョーンズ試薬（０．１５０ｍＬ）を加えた。３０分後に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、標記中間体が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）。
【０１１８】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡからの（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−オキソピロリジン−２−オン（６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温で１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム（０．１４６ｍＬ）を加えた。１時間後に反応混合物を水と２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、分取ＴＬＣ（２％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、標記生成物が異性体混合物として得られた。これらをＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（６％イソプロパノール／ヘプタン）で分離した。初期異性体；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。後期異性体；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７１分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
（実施例１３）
【０１２０】
【化１９】
【０１２１】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩
ステップＡ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−メシルピロリジン−２−オン
実施例８（ヒドロキシ異性体の分離前）と同様に製造した（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（０．２９５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＥＡ（０．０９４ｍＬ）と塩化メシル（０．０４４ｍＬ）を加えた。１０分後に混合物を室温まで３０分間昇温させ、更にＴＥＡ（０．０４０ｍＬ）と塩化メシル（０．０２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後に希ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が主高Ｒｆ（３Ｓ，５Ｒ）異性体及び副次的低Ｒｆ（３Ｒ，５Ｒ）異性体として得られた。
【０１２２】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アジドピロリジン−２−オン
ステップＡ（高Ｒｆ）からの（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−メシルピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にナトリウムアジド（１８５ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインでエーテル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
ステップＣ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩
ステップＢからの（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アジドピロリジン−２−オン（１１２ｍｇ）の溶液をエーテル（０．２０ｍＬ）中２Ｎ ＨＣｌの存在下で実施例３，ステップＥと同様に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）で水素化すると濾過及び溶媒の蒸発後に標記生成物ＨＣｌ塩が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２１分。
【０１２４】
（実施例１４）
【０１２５】
【化２０】
【０１２６】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩
ステップＡからの副次的低メシラート（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−メシルピロリジン−２−オンを使用した以外は実施例１３，ステップＢ−Ｃとほぼ同一手順を使用し、標記生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２１分。アジド中間体ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｑ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
（実施例１５）
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１３からの（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．００６３ｍＬ）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。多少の炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで有機層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／塩化メチレン）により精製し、エーテル中２Ｎ ＨＣｌと塩酸塩を形成して蒸発させた後に標記化合物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１６）
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１４からの（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン−２−オンを出発材料とした以外は実施例１５とほぼ同一手順を使用し、標記生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２１分。
【０１３３】
（実施例１７）
【０１３４】
【化２３】
【０１３５】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−メチルアミノピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１３と同様に製造した（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾール（７．２ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ）の溶液をメタノール（２ｍＬ）中で１６時間撹拌した後に蒸発させた。残渣をメタノール（２ｍＬ）に取り、実施例３，ステップＥと同様に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）で４５ｐｓｉにて２時間水素化した。ＨＰＬＣ／ＭＳは出発材料、モノ及びジメチル化混合物を示した。ＲＰ分取ＨＰＬＣにより標記化合物を単離し、エーテル中２Ｎ ＨＣｌで塩酸塩に変換した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２５分。
【０１３６】
（実施例１８）
【０１３７】
【化２４】
【０１３８】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
【０１３９】
【化２５】
【０１４０】
ステップＡ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１，３−ジベンジルオキシカルボニル−３−メチルピロリジン−２−オン
（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン（１３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）（実施例３，ステップＤと同様に製造，（予めトルエン１００ｍＬを蒸発させることにより乾燥））のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を窒素下に氷／ドライアイス／メタノール浴で−２５℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（３．２ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌後に１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（５１ｍＬ）を１０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間−１５℃まで昇温させると、アリコート（酢酸エチル／２Ｎ ＨＣｌでクエンチ）のＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発材料がほぼ消失したことを示した。ヨウ化メチル（１２．７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで１時間昇温させた後、水浴で３０℃まで２〜３時間昇温させた。中間体（ｍ／ｅ＝７２８（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．６４分）と生成物（ｍ／ｅ＝７４２（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．６９分）について反応をＨＰＬＣ／ＭＳによりモニターすると、約９０％完了していることが分かった。次に反応混合物を０℃で一晩保存すると、メチル化はほぼ完了したとみなされたので、反応混合物を酢酸エチル、水、及び過剰の２Ｎ ＨＣｌ溶液の混合物で撹拌下にゆっくりとクエンチした。混合物をで酢酸エチルで２回抽出し、多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られた。（５Ｓ）異性体（５−１０％）はやや高Ｒｆであり、次段階で除去できるのでこの段階では一部のみを分離した。他方、小規模では副次的な高Ｒｆ異性体を単離することができる。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝７４２（Ｍ＋１−４４，１００％），７８６（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．６９分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（主低（３Ｒ，５Ｒ）異性体）：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６及び４．９８（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２及び５．２５（ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．３−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−２−オン
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１，３−ジベンジルオキシカルボニル−３−メチルピロリジン−２−オン（２２．５ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）（ステップＡで製造）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を２Ｌフラスコに入れ、Ｐａｒｒシェーカーで２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．０ｇ）下に４５ｐ．ｓ．ｉ．（約３０９Ｋｐａ）にて水素化した。６時間後にＨＰＬＣ／ＭＳは大半の生成物酸（ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．８９分）と微量のメチルエステル（ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１３分）を示したが、まだ多少の中間体ベンジルエステル（ｍ／ｅ＝６５２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３８分）も残存していた。そこで、更に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）を加え、更に１６時間水素化を続けると、ＨＬＰＣ／ＭＳは水素化がほぼ完了したことを示した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、蒸発乾涸すると、標記酸が得られた。トルエンの一部を蒸発させて残留水及びメタノールを除去した後に精製せずにこの材料を常法通りに使用した。一部を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させた後に、ニトロメタンから再度再結晶させると、Ｘ線品質の結晶が得られ、指定立体配置であることが確認された。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．８９分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（主（３Ｒ，５Ｒ）異性体）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．５及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
【化２７】
【０１４４】
ステップＣ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−２−オン（１５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）（ステップＢと同様に製造し、トルエン１００ｍＬの蒸発により乾燥）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ）と次いでクロロギ酸イソブチル（５．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後に氷／ブライン浴で０℃まで冷却した。温度を＜１０℃に維持しながらこの溶液を水（１５０ｍＬ）及びアセトン（１５０ｍＬ）中のナトリウムアジド（８．７ｇ）の冷溶液にゆっくりと加えた。混合物を４５分間撹拌（ＨＰＬＣ／ＭＳは多少の酸を示したが、大半はアシルアジドであった，ｍ／ｅ＝５８７（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．２２）した後にアセトンの大部分を非加熱下に減圧除去した。混合物を氷水で希釈し、トルエンで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えた冷ブラインでトルエン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の約２／３を非加熱下に減圧除去すると、アシルアジド中間体の乾燥トルエン溶液が得られた。（注：トルエンの除去中に水とアセトンの共沸による完全乾燥前にイソシアネートに転位しないように溶液を冷温に維持することが極めて重要である。また、この時点で残留イソブタノールを除去する必要がある。他方、アシルアジドはその後の転位中に窒素の発熱消失により濃縮乾涸すべきでない。）アシルアジドの上記トルエン溶液（〜２００ｍＬ）を窒素下に８５℃まで１〜２時間加熱（窒素発泡が停止しＨＰＬＣ／ＭＳはアシルアジドが消失したことを示した，イソシアネートｍ／ｅ＝５５９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．２９分）した後に更に１００ｍＬまで濃縮した。この溶液にベンジルアルコール（２８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ）、及びＤＭＡＰ（約２００ｍｇ）を加え、混合物を８５℃まで３〜４時間再加熱した（ＨＰＬＣ／ＭＳによりイソシアネートの消失をモニター，ｍ／ｅ＝５５９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．２９分；生成物，ｍ／ｅ＝６６７（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．２３分）。混合物を減圧濃縮し、ＦＣ（２０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、残留（３Ｓ，５Ｓ）及び（３Ｒ，５Ｓ）異性体の一部を除去すると、標記中間体（＞９５％（３Ｒ，５Ｒ）異性体）が得られた。残留量の（３Ｓ，５Ｓ）及び（３Ｒ，５Ｓ）異性体を分取逆相ＨＰＬＣ（７０％アセトニトリル／水中０．１％ＴＦＡ）により除去した。生成物フラクションを合わせ、重炭酸ナトリウムを加えてＴＦＡを中和し、アセトニトリルの大部分を減圧除去し、生成物を水層から２×酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を蒸発させると、標記ＣＢＺ中間体（１０ｇ）と主異性体ピーク後に混合フラクション２．８ｇが得られた。混合フラクションを更にＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤで精製すると、更に生成物（Ｒｔ＝８分）と副次的（３Ｓ，５Ｒ）異性体（Ｒｔ＝２２．５分）と可変量の（３Ｓ，５Ｓ）異性体（Ｒｔ＝１０．５分）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（主（３Ｒ，５Ｒ）異性体）：δ１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５及び５．０９（ＡＢｑ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（副次的（３Ｓ，５Ｒ）異性体）：δ１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，１Ｈ），１．６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９及び５．０５（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｔ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ラクタム（３Ｓ，５Ｓ）異性体）：δ１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０３及び５．０８（ＡＢｑ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
ステップＤ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
（ステップＣと同様に製造した）（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン（１２．５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及びエーテル（１９ｍＬ）中２Ｎ ＨＣｌ溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６５ｇ）下にＰａｒｒシェーカーで４５ｐ．ｓ．ｉ．にて９０分間水素化した。ＨＰＬＣ／ＭＳは生成物（ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．３３分）と微量のＮ−メチル化（ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．３５分）を示した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、蒸発乾涸すると、標記化合物が塩酸塩として得られた。この材料にエーテル（各２００ｍＬ）を加えて３回研和すると、減圧乾燥後に最終生成物が白色固体（１０．２ｇ）として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２５分。ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）（主（３Ｒ，５Ｒ）異性体）：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。ｎＯｅ実験の使用により、相対ラクタム立体配置は（３Ｒ，５Ｒ）であることが確認された。
【０１４６】
（実施例１９）
【０１４７】
【化２８】
【０１４８】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
ステップＡからの高Ｒｆ（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１，３−ジベンジルオキシカルボニル−３−メチルピロリジン−２−オン又はステップＣからの後期（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン（Ｒｔ＝２２．５分）を使用した以外は実施例１８とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２６分。
【０１４９】
（実施例２０）
【０１５０】
【化２９】
【０１５１】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例４からの（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オンを出発材料とするか又は実施例１８，ステップＣからの中期（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン（Ｒｔ＝１０．５分）を使用した以外は実施例１８とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２６分。
【０１５２】
（実施例２１）
【０１５３】
【化３０】
【０１５４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例４からの（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オンを出発材料とし、実施例１８，ステップＣと同様に初期（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン（Ｒｔ＝８．２分）を使用した以外は実施例１８とほぼ同一手順を使用し、標記生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２６分。
【０１５５】
（実施例２２）
【０１５６】
【化３１】
【０１５７】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロペンター１−イル）−３−アミノメチル−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１８からの（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（３０ｍｇ）を出発材料とした以外は実施例１７とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２８分。
【０１５８】
（実施例２３）
【０１５９】
【化３２】
【０１６０】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ジメチルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１８からの（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（３０ｍｇ）を出発材料とした以外は実施例１６とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．３１分。
【０１６１】
以上、所定特定実施形態について本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、本発明の精神と範囲から逸脱せずに手順及びプロトコールの各種応用、変更、改変、置換、削除、又は付加が可能である。
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは血管外平滑筋組織に及ぼす迅速な収縮作用にその名称が由来するタキキニンペプチドファミリーに属する天然ウンデカペプチドである。タキキニンはカルボキシル末端保存配列を特徴とする。サブスタンスＰ以外に、公知哺乳動物タキキニンとしてはニューロキニンＡとニューロキニンＢが挙げられる。現在の命名法ではサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、及びニューロキニンＢの受容体を夫々ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）、及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と言う。タキキニン、特にサブスタンスＰのアンタゴニストは過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とする臨床症状（例えば中枢神経系障害、侵害受容及び疼痛、胃腸障害、膀胱機能障害並びに呼吸器疾患）の治療に有用である。上記各種障害及び疾患をより有効に治療するためにサブスタンスＰ及び他のタキキニンペプチドの受容体のアンタゴニストを提供する試みが行われている。例えば、米国特許第５，３８７，５９５号、５，７５０，５４９号、５，８７７，１９１号、６，４７９，５１８号及びＢｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３４５（１９９５）はタキキニン受容体アンタゴニストとしての所定の化合物を開示している。
【発明の開示】
【０００２】
（発明の概要）
本発明はニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害剤として有用な所定のアミノラクタム化合物に関する。本発明はこれらの化合物を活性成分として含有する医薬製剤と、嘔吐、尿失禁、鬱病、及び不安症等の所定疾患の治療における前記化合物及びその製剤の使用にも関する。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化４】
［式中、
Ｒ１は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ２、
（４）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、及び
（５）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から構成される群から選択され；
Ｒ３は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択される］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００５】
本発明の１実施形態は式Ｉａ：
【０００６】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０００７】
本発明の１実施形態は式Ｉｂ：
【０００８】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０００９】
本発明の１実施形態は式Ｉｃ：
【００１０】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の１実施形態はＲ１が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される化合物を含む。
【００１２】
この実施形態において本発明はＲ１が水素である化合物を含む。
【００１３】
本発明の１実施形態はＲ２が
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ２、
（４）−ＮＨ（ＣＨ３）、及び
（５）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）から構成される群から選択される化合物を含む。
【００１４】
この実施形態において本発明はＲ２が水素である化合物を含む。同様にこの実施形態において本発明はＲ２が−ＯＨである化合物を含む。同様にこの実施形態において本発明はＲ２が−ＮＨ２である化合物を含む。
【００１５】
本発明の１実施形態はＲ３が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される化合物を含む。
【００１６】
この実施形態において本発明はＲ３が水素である化合物を含む。同様にこの実施形態において本発明はＲ３がメチルである化合物を含む。
【００１７】
本発明の１実施形態はＲ４が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される化合物を含む。
【００１８】
この実施形態において本発明はＲ４が水素である化合物を含む。
【００１９】
本発明の特定実施形態としては本発明の実施例の標題化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種の光学異性体を生成し、混合物中及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を含むものとする。式Ｉは好ましい立体配置を指定せずにこのような化合物の構造を示す。これらのジアステレオマーの個々の合成とそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００２１】
当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。同様に、Ｃ１−６アルキル等におけるＣ１−６はその基が直鎖又は分岐鎖構造中に１、２、３、４、５又は６個の炭素をもつことを意味すると定義され、従って、Ｃ１−６アルキルとしては具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。独立して置換基で置換されたと記載する基は独立して複数のこのような置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、及び酒石酸が特に好ましい。当然のことながら、本明細書で本発明の化合物と言う場合にはその医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００２３】
本発明の具体例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物は過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とする多様な臨床症状の予防と治療に有用である。即ち、例えば過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性は各種中枢神経系障害に関与している。このような障害としては気分障害、例えば鬱病ないしより特定的には鬱病性障害、例えば、単発性もしくは反復性大鬱病性障害及び気分変調性障害、又は双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害；不安障害、例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害；統合失調症及び他の精神病性障害、例えば分裂病様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害及び妄想又は幻覚を伴う精神病性障害；譫妄、痴呆症、及び健忘症並びに他の認知又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、又は複数の原因によるもの；パーキンソン病及び他の錐体外路系運動障害、例えば薬物誘発性運動障害、例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬誘発性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニー、神経遮断薬誘発性急性静座不能、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジー及び薬物誘発性姿勢振戦；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤及びエアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、及び抗不安薬の使用に起因する物質関連障害（例えば依存及び乱用、中毒、禁断症状、中毒譫妄、禁断症状譫妄、持続性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全及び睡眠障害）；癲癇；ダウン症候群；脱髄疾患（例えばＭＳ及びＡＬＳ）及び他の神経障害、例えば末梢神経障害（例えば糖尿病及び化学療法誘発性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛及び他の神経痛）；並びに急性又は慢性脳血管損傷による脳血管障害（例えば脳梗塞、クモ膜下出血又は脳水腫）が挙げられる。
【００２５】
タキキニン、特にサブスタンスＰ活性は侵害受容及び疼痛にも関与している。従って、本発明の化合物は疼痛を主症状とする疾患及び症状の予防又は治療に使用され、軟組織及び末梢損傷、例えば急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛、及び熱傷；深部及び内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）、腹痛、婦人科疼痛（例えば月経困難症、及び陣痛）；神経及び神経根損傷に伴う疼痛、例えば末梢神経疾患（例えば神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎）に伴う疼痛；癌に伴う疼痛（癌性疼痛と言うことが多い）；脊椎又は脳幹損傷による疼痛等の中枢神経痛；腰痛；座骨神経痛；強直性脊椎炎、通風；及び瘢痕痛が挙げられる。
【００２６】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは呼吸器疾患、特に粘液分泌過剰に伴うもの、例えば慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒及び日光皮膚炎；アレルギー、例えば湿疹及び鼻炎；過敏症、例えばツタウルシ過敏症；眼科疾患、例えば結膜炎、春季カタル等；細胞増殖に伴う眼科症状、例えば増殖性硝子体網膜症；皮膚疾患、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及び他の湿疹様皮膚炎の治療にも利用することができる。タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは乳癌、神経節細胞腫及び小細胞癌（例えば小細胞肺癌）等の腫瘍の治療にも利用できる。
【００２７】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは胃腸（ＧＩ）障害の治療にも利用することができ、ＧＩ管の炎症性障害及び疾患、例えば胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経制御に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び嘔吐（例えば急性、遅発性又は予期性嘔吐、例えば化学療法、放射線、毒素、ウイルス又は細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば乗り物酔い、回転性目眩、立ちくらみ、及びメニエール病）、外科手術、偏頭痛、頭蓋内圧変化、胃食道逆流症、胃酸過多、過飲食、酸性胃、呑酸又は逆流、胸やけ（例えば偶発性、夜間又は食事誘発性胸やけ）、及び消化不良により誘発される嘔吐）が挙げられる。
【００２８】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは他の各種症状の治療にも利用することができ、ストレス関連身体障害；反射性交感神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；有害免疫反応、例えば移植組織拒絶反応及び免疫強化又は抑制に関連する障害、例えば全身性紅斑性狼瘡；サイトカイン化学療法に起因する血漿漏出、膀胱機能障害、例えば膀胱炎、膀胱排尿筋過反射、頻尿及び尿失禁（切迫尿失禁、切迫、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱の予防又は治療を含む）；線維化及び膠原病、例えば強皮症及び好酸球性肝蛭症；血管拡張及び血管痙攣性疾患（例えば狭心症、偏頭痛及びレイノー病）に起因する血流障害；並びに上記症状のいずれか、特に偏頭痛における疼痛伝達に起因又は関連する疼痛及び侵害受容が挙げられる。本発明の化合物は上記症状の併発症の治療、特に術後疼痛と術後悪心及び嘔吐の治療にも有用である。
【００２９】
本発明の化合物は嘔吐（例えば急性、遅発性又は予期性嘔吐、例えば化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、乗り物酔い、外科手術、偏頭痛、及び頭蓋内圧変化により誘発される嘔吐）の予防又は治療に特に有用である。例えば、本発明の化合物は場合により高用量シスプラチンを含む嘔吐リスクが中等度又は高度の癌化学療法の初期又は反復過程に伴う急性及び遅発性悪心及び嘔吐の予防用の他の抗嘔吐薬と併用される。特に、本発明の化合物は癌化学療法で日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞傷害）剤により誘発される嘔吐や、他の薬剤（例えばロリプラム）により誘発される嘔吐の治療に使用される。このような化学療法剤の例としてはアルキル化剤（例えばエチレンイミン化合物、アルキルスルホネート及びアルキル化作用をもつ他の化合物、例えばニトロソ尿素、シスプラチン及びダカルバジン）；抗代謝薬、例えば葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニスト；分裂抑制剤、例えばビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン誘導体；並びに細胞傷害性抗生物質が挙げられる。化学療法剤の特定例は例えばＤ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１）１７７−２０３頁，特に１８８頁に記載されている。一般に使用されている化学療法剤としてはシスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが挙げられる［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２］。本発明の別の態様は時間生物学的（概日リズム位相）効果を達成し、哺乳動物で概日リズム障害を緩和するための本発明の化合物の使用を含む。本発明は更に哺乳動物における光の位相効果を阻止するための本発明の化合物の使用に関する。
【００３０】
本発明は更に哺乳動物で睡眠品質を強化又は改善するため並びに睡眠障害及び睡眠異常を予防及び治療するための本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。特に、本発明は睡眠効率を増加し、睡眠管理を増進することにより睡眠品質を強化又は改善するための方法を提供する。更に、本発明は本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、哺乳動物における睡眠障害及び睡眠異常の予防及び治療方法を提供する。本発明は（特に不安症に関連する）精神障害の結果としての精神生理学的原因、薬物及びアルコール使用及び乱用（特に禁断症状段階）に起因し得る睡眠開始管理障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）、小児期発症型ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌス、線維筋肉痛、筋肉痛、睡眠時無呼吸及び下肢静止不能並びに高齢者に見られるような非特異的ＲＥＭ異常等の睡眠障害の治療に有用である。
【００３１】
本発明の特に好ましい実施形態は治療を必要とする対象（ヒト又はコンパニオンアニマル）に本発明の化合物を投与することによる嘔吐、尿失禁、鬱病、又は不安症の治療である。
【００３２】
本発明は本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む、哺乳動物でその受容体部位におけるサブスタンスＰの効果を阻害するため又はニューロキニン−１受容体を遮断するための医薬の製造方法に関する。本発明は更に本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む、哺乳動物でタキキニン過剰に関連する病態を治療するための医薬の製造方法に関する。
【００３３】
本発明はタキキニン、特にサブスタンスＰ過剰に関連する病態の治療又は予防方法も提供し、前記方法は治療を必要とする患者にタキキニンを低減させる量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含有する組成物を投与することを含む。本明細書で使用する「治療」又は「治療する」なる用語は指定疾患状態をもつか又はその臨床徴候を示す対象（ヒト又は動物）で指定疾患状態の症状又は基礎原因を低減、改善又は排除するように本発明の化合物を投与することを意味する。「予防」又は「予防する」なる用語は指定疾患状態にかかりやすいか又はその素因をもつ対象（ヒト又は動物）で指定疾患状態の発生の危険又は可能性を低減、改善又は排除するように本発明の化合物を投与することを意味する。
【００３４】
本発明の化合物は治療を必要とする哺乳動物における胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛又は偏頭痛及び喘息の治療でタキキニン、特にサブスタンスＰを阻害するのに有用である。
【００３５】
ＣＯＳにおける受容体発現：クローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）をＣＯＳで一過的に発現させるために、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋由来ヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することによりｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡをクローニングした。トランスフェクションバッファー（１３５ｍＭ ＮａＣｌ，１．２ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２，２．４ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４，０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭグルコース，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）８００ｕｌ中、２６０Ｖ及び９５０ｕＦでＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を使用してエレクトロポレーションによりプラスミドＤＮＡ２０ｕｇをＣＯＳ細胞１０７個にトランスフェクションした。アッセイ前に５％ＣＯ２中３７℃にて細胞を１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン、及び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）でインキュベートした。
【００３６】
ＣＨＯにおける安定発現：クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定細胞株を樹立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングした。０．６２５ｍｇ／ｍｌニシン精子ＤＮＡを補充したトランスフェクションバッファー８００ｕｌ中、３００Ｖ及び９５０ｕＦでＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用してエレクトロポレーションによりプラスミドＤＮＡ２０ｕｇをＣＯＳ細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションした細胞を５％ＣＯ２中３７℃でコロニーが見えるようになるまでＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清，１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン，２ｍＭグルタミン，１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ），９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ），０．７ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ）］でインキュベートした。各コロニーを分離し、増殖させた。最高数のヒトＮＫ１Ｒを含む細胞クローンを薬剤スクリーニング等の後期用途に選択した。
【００３７】
ＣＯＳ又はＣＨＯを使用するアッセイプロトコール：ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞で発現させたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイはヒトＮＫ１Ｒとの結合について未標識サブスタンスＰ又は他のリガンドと競合する放射性標識リガンドとして１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ，ＤＵ ＰＯＮＴ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ製品）を使用する。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養液を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）で解離させ、細胞懸濁液２００ｕｌから特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合約１０，０００ｃｐｍ（細胞約５０，０００〜２００，０００個）が得られるように適当な容量の結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｎＣｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．０４ｍｇ／ｍｌバシトラシン，０．００４ｍｇ／ｍｌロイペプチン，０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．０１ｍＭホスホラミドン）に再懸濁した。結合アッセイでは、１．５〜２．５ｎＭ １２５Ｉ−ＳＰ ２０ｕｌと未標識サブスタンスＰ又は他の任意試験化合物２０ｕｌを入れたチューブに細胞２００ｕｌを加えた。チューブを温和に振盪しながら４℃又は室温で１時間インキュベートした。０．１％ポリエチレンイミンで予め湿潤させたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により結合した放射能を未結合放射能から分離した。フィルターを洗浄用バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｎＣｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ）３ｍｌで３回洗浄し、その放射能をγカウンターで測定した。ＩＰ３の分解物であるイノシトール一リン酸の蓄積を測定することによりヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞でＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性化を測定することもできる。ＣＨＯ細胞を１２ウェルプレートに２５０，０００細胞／ウェルで播種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベーション後、細胞に３Ｈ−ミオイノシトール０．０２５ｕＣｉ／ｍｌを一晩インキュベーションによりロードする。リン酸緩衝食塩水で洗浄することにより細胞外放射能を除去する。試験化合物の存在下又は不在下でＬｉＣｌをウェルに最終濃度０．１ｍＭで加え、３７℃で１５分間インキュベーションを続ける。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウェルに加え、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３０分間３７℃でインキュベーション後、培地を捨て、０．１Ｎ ＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を１ｍｌ Ｄｏｗｅｘ ＡＧ １Ｘ８イオン交換カラムにアプライする。カラムを０．１Ｎギ酸、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトール一リン酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出させ、βカウンターで定量する。特に、本発明の化合物の固有タキキニン受容体アンタゴニスト活性はこれらのアッセイにより立証することができる。下記実施例の化合物は上記アッセイで０．０５ｎＭ〜１０□Ｍの活性をもつ。本発明の化合物の活性はＬｅｉら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，２６１−２６２（１９９２）に開示されているアッセイにより立証することもできる。
【００３８】
米国特許第５，３８７，５９５号、５，７５０，５４９号、６，４７９，５１８号及びＢｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３４５（１９９５）に開示されている化合物に対して、本発明の化合物は経口バイオアベイラビリティもしくは吸収の増加、又は薬剤−薬剤相互作用の低下等の作用及び／又は代謝時間等に関する予想外の特性を示す。
【００３９】
付加又は代替態様によると、本発明はタキキニン又はサブスタンスＰの体内量の低減を必要とする対象に投与することができる組成物として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４０】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は所定量又は比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は１種以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の進行又は病態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４１】
経口用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。経口用組成物は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。油性懸濁液は活性成分を適切な油に懸濁することにより製剤化することができる。水中油エマルションも利用できる。水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。
【００４２】
本発明の医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物は直腸投与用座剤形態で投与することもできる。局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用することができる。本発明の化合物は吸入投与用に製剤化することもできる。本発明の化合物は当分野で公知の方法により経皮パッチにより投与することもできる。
【００４３】
本発明の化合物を含有する組成物は単位剤形の形態でもよく、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位剤形」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分及び不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位剤形の典型例は経口投与用タブレットもしくはカプセル、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。単位剤形のこれらの例は限定的ではなく、単位剤形製薬分野における典型例に過ぎない。本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分又は不活性成分、キャリヤー、希釈剤等の２種以上の成分に加え、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書を添付してもよい。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに梱包してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための説明書は患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手するようにしてもよい。
【００４４】
「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４５】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有効な量で個体の体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味し、限定されないが、経口剤形（例えばタブレット、カプセル、シロップ、懸濁液等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ、又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤、又はパッチ）；バッカル剤形；吸入用散剤、スプレー、懸濁液等；及び直腸座剤が挙げられる。「治療有効量」なる用語は適切な組成物及び適切な剤形において指定疾患状態を治療又は予防するために十分な本発明の化合物の量を意味する。
【００４６】
本発明の化合物は本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害剤に相補作用をもつ別の物質と併用投与することができる。従って、嘔吐の予防又は治療では、本発明の化合物を別の制吐剤、特に５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びザトセトロン）、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）、又はＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えばバクロフェン）と併用することができる。同様に、偏頭痛の予防又は治療には、本発明の化合物を他の抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン又は５ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと併用することができる。
【００４７】
当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその医薬的に許容可能な塩等の他の抗鬱剤又は抗不安症剤と本発明の化合物を併用することができる。肥満症、神経性大食症及び強迫摂食障害等の摂食障害の治療又は予防には、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併用することができる。当然のことながら、疼痛又は侵害受容又は炎症性疾患の治療又は予防には、抗炎症又は鎮痛薬（例えばオピエートアゴニスト）、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、又はサイトカイン抑制抗炎症薬と本発明の化合物を併用することができる。
【００４８】
当然のことながら、本明細書に記載する任意併用剤を使用する場合には、本発明の化合物と他の活性物質の両者を妥当な時間内に患者に投与する。化合物は同一の医薬的に許容可能なキャリヤーに配合することができるので、同時に投与することができる。同時に投与される慣用経口剤形等の別個の医薬キャリヤーに配合してもよい。「併用」なる用語は化合物が別個の剤形で提供され、順次投与される場合も意味する。従って、例えば、ある活性成分をタブレットとして投与した後に、妥当な時間内に第２の活性成分をタブレット等の経口剤形又は速溶解性経口剤形として投与することができる。「速溶解性経口製剤」とは、患者の舌に載せると約１０秒以内に溶ける経口送達形態を意味する。「妥当な時間」とは約１時間以下の時間を意味する。即ち、例えば、第１の活性成分をタブレットとして投与する場合には、それから１時間以内に同一型の剤形、又は医薬の有効な送達を提供する別の剤形で第２の活性成分を投与すべきである。
【００４９】
本発明の化合物は最適な医薬効力を提供する用量でこのような治療を必要とする患者（ヒト並びにイヌ、ネコ及びウマ等のコンパニオンアニマルを含む動物）に投与することができる。当然のことながら、任意特定用途に必要な用量は選択される特定化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療する症状の種類、患者の年齢と状態、患者が順守する併用薬剤又は特別食、並びに当業者に自明の他の因子に応じて患者間で異なり、適切な用量は最終的に主治医の裁量に任せられる。
【００５０】
タキキニン過剰に関連する症状の治療では、本発明の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の適切な用量レベルは約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量は一般に患者一人１日当たり約０．５〜１０００ｍｇを一度又は複数回に分けて投与する。用量範囲は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましく；患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜２００ｍｇがより好ましく；患者一人１日当たり約５ｍｇ〜５０ｍｇが更に好ましい。本発明の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の特定投与用量としては１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は活性成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；又は活性成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；又は活性成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する製剤で提供することができる。タキキニン過剰の治療又は予防用の特定医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び５００ｍｇを含有する。
【実施例】
【００５１】
本発明の化合物の数種の製造方法を以下の実施例に例証する。出発材料と必要な中間体は市販されている場合もあり、又は文献方法（例えば米国特許第５，３８７，５９５号、５，７５０，５４９号、５，８７７，１９１号、６，４７９，５１８号、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３４５（１９９５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，５９９３−６０００（２００２））に従うかもしくは本明細書に例証するように製造することができる。全ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中、４００又は５００ＭＨｚの磁場強度で計測し、化学シフトをδとして報告した。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計と併用して実施した。ＨＰＬＣ ＲＰカラムはＷａｔｅｒｓ Ｅｘｔｅｒｒａ ＭＳ−Ｃ１８（５μｍ）３．０×５０ｍｍカラムとし、１０−１００％アセトニトリル／水（いずれも０．０５％ＴＦＡ添加）勾配で３．７５分間溶出させ、ランタイム５．５０分とした。ＵＶモニターは２１０ｎＭで実施した。保持時間（Ｒｔ）はＭＳデータに基づいて分で報告する。報告するｍ／ｅ値は一般に親分子イオンとしたが、１００％イオンが親イオンでない場合にはそのように示す。分取キラルＨＰＬＣは指定Ｃｈｉｒａｃｅｌ ２５×２５０ｍｍカラムを使用し、指定百分率のイソプロパノール／ヘプタン溶媒混合物で９ｍＬ／分で溶出させた。保持時間（Ｒｔ）は２１０又は２５４ｎｍでモニターしたＵＶクロマトグラムに基づいて分で報告する。
【００５２】
（中間体１）
（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸
方法Ａ：標記化合物は米国特許第５，７５０，５４９号に記載されているように製造するか又は米国特許第６，４７９，５１８号とＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，５９９３−６０００（２００２）に記載されているようにその１／２ＴＥＡ塩として取得した。後者の場合には、１／２ＴＥＡ塩を水に懸濁し、ｐＨが２未満になるまで水を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を各々順次ブラインで洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、遊離酸が粘稠油状物として得られ、放置すると凝固した。
【００５３】
方法Ｂ：標記化合物は以下の方法でも製造した。１００ＬフラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２１１３．３ｇ（０．５０ｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３３１．４ｇ（１．１１ｍｏｌ）、１，３−シクロペンタンジオン２．４７６ｋｇ（２５．２４ｍｏｌ）、及び粉末状Ｋ３ＰＯ４１０．７２ｋｇ（５０．５ｍｏｌ）を装入した。得られた混合物を減圧／Ｎ２バックフィルにより脱気（３Ｘ）した。次に容器に１，４−ジオキサン２６Ｌと１−クロロ−４−フルオロベンゼン４．２８ｋｇ（３２．７８ｍｏｌ）を装入し、容器を減圧／Ｎ２バックフィルにより脱気（３Ｘ）した。得られたスラリーを１２時間加熱還流し、室温まで冷却し、水（２３Ｌ）を加えた。容器を更に水６Ｌでリンスし、反応混合物を更に水４６Ｌで希釈した。均質溶液に濃ＨＣｌ ９Ｌを加えてｐＨを１に調整し、溶液を２．５時間エージングさせた。次にスラリーを濾過し、ケーキを水１７Ｌとトルエン１７Ｌで洗浄した。次に固形分を６０℃で４８時間乾燥すると、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−シクロペンタンジオンが薄黄褐色固体として得られた。
【００５４】
ＴＨＦ溶液３０．８ｍＬにオートクレーブで撹拌下にＫ３ＰＯ４１７．３１ｇ（８１．５４ｍｍｏｌ）、１，３−シクロペンタンジオン４．０ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２６８ｍｇ（０．９８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２９１．５ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）、及び１−クロロ−４−フルオロベンゼン６．９２ｇ（５３．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応容器の態様を更にＴＨＦ１０ｍＬで洗浄し、容器を３回減圧窒素パージした。不均質反応混合物を次に１００℃まで加熱すると、２５ｐｓｉｇ圧力が容器に発生した。反応混合物を１００℃で１２時間エージングさせ、室温まで冷却し、水１５０ｍＬで希釈した。得られた均質混合物を蒸留してＴＨＦを除去した後、５０℃まで加熱した。次に最終ｐＨ３が得られるまで濃ＨＣｌ（１０．６ｍＬ）を使用して水溶液をゆっくりと酸性化した。スラリーを室温まで冷却し、濾過した。湿潤ケーキを水４０ｍＬ、トルエン４０ｍＬで洗浄し、６０℃で２４時間減圧乾燥すると、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−シクロペンタンジオンが薄茶色固体として得られた。
【００５５】
乾燥ＭｅＣＮ２６０ｍＬ（ＫＦ＜１００ｕｇ／ｍＬ）を装入した１リットル容３頸フラスコに２−（４−フルオロフェニル）−１，３−シクロペンタンジオン５０ｇ（０．２６ｍｏｌ）を固体として加えた。得られた懸濁液にＮａ２ＨＰＯ４１８．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を加え、フラスコの態様を更に乾燥ＭｅＣＮ１００ｍｌで洗浄した。ＭｅＣＮ１５０ｍＬを装入した別のフラスコにＰＯＢｒ３５６ｇ（０．１９５ｍｏｌ）を加えた。得られたＰＯＢｒ３溶液を次にスラリーに滴下し、混合物を６５℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を最終ｐＨ＜８．０まで１Ｎ ＫＯＨでクエンチし、３０分間エージングさせた。クエンチ中にｐＨ＜４で不溶分の沈殿が生じ、ｐＨ７〜７．５付近で油状塊となった。底部の油層と水層を分離した。生成物を含む上部ＭｅＣＮ層をｓｏｌｋａ ｆｌｏｃの小プラグで濾過した後、ＭｅＣＮ １ベッド容量でリンスした。次にＭｅＣＮ層を合わせて最終容量５００ｍＬまで濃縮した。濃縮溶液に室温で水６００ｍＬを加え、混合物に３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン５００ｍｇをシードした。３０分間エージング後、残りの水７００ｍＬを滴下した。４５分後にスラリーを濾過し、水１００ｍＬで洗浄し、２５℃で減圧乾燥すると、３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オンが薄茶色固体として得られた。
【００５６】
乾燥ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ，ＫＦ＜１００ｕｇ／ｍＬ）５０ｍＬに３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン２５ｇ（９８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。別の１００ｍＬ丸底フラスコで５％Ｐｄ／Ｃ２．０８ｇとＤＭＡＣ４０ｍＬを混合した。次に出発臭化物を入れたフラスコに触媒を含むスラリーを加え、１００ｍＬ丸底フラスコを更にＤＭＡＣ１０ｍＬで洗浄した。次に反応混合物にＮ−トリブチルアミン４６．７ｍＬ（１９６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ ２０ｍＬ（４７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応フラスコを窒素（５Ｘ）、次いでＣＯ（５Ｘ）でパージした。ＣＯ圧は１０ｐｓｉに設定し、反応混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物をｓｏｌｋａ ｆｌｏｃ小プラグで濾過して触媒を除去し、パッドをＭｅＯＨ（１７２ｍＬ）で洗浄した。メタノールを減圧除去した。温度を＜２４℃に維持するような速度で混合物に１Ｎ ＨＣｌ ８．６ｍＬをゆっくりと加えた後、バッチに２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−シクロペンター１−エンカルボン酸メチル１重量％をシードした。１５分間エージング後、温度を＜２５℃に維持しながら１Ｎ ＨＣｌ １６３ｍＬを更に２．５時間滴下した。スラリーを１５〜２０℃で３０分間エージングさせ、上清濃縮のためにサンプリングし、濾過した。濾液のｐＨが＞５になるまでケーキを１Ｎ ＨＣｌ １７ｍＬ、次いで水で洗浄した。生成物を減圧／窒素スイープ下に４０時間２５℃で乾燥すると、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−シクロペンター１−エンカルボン酸メチルが茶色固体として得られた。
【００５７】
トルエン１３．２Ｌに（Ｒ）−２−メチル−オキサザボロリジン９００ｍＬ（０．８９７ｍｏｌ）とＢＨ３・ＳＭｅ２５４０ｍＬ（５．４０ｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃まで冷却した。別の丸底フラスコに２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−シクロペンター１−エンカルボン酸メチル２．１６８Ｋｇ（９．２６ｍｏｌ）とトルエン２１Ｌ（最終ＫＦ〜１００）を加えた。次に内部温度が−２０℃よりも上昇しないような速度でエステルのトルエン溶液を１．２５時間滴下した。１．２５時間後にＭｅＯＨ ２．２リットルをゆっくりと加えることにより反応混合物をクエンチし、室温まで昇温させた。得られたトルエン溶液を１Ｎ ＨＣｌ ２１Ｌで洗浄し、（３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンター１−エンカルボン酸メチル溶液の最終容量が２１リットルになるまで共沸乾燥（５０℃，２５ｉｎＨｇ）した。
【００５８】
トルエン２１Ｌ中に（３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンター１−エンカルボン酸メチルを含むトルエン流に乾燥ＴＨＦ１２リットルを加え、反応混合物を−４８℃まで冷却した。冷却した溶液にトルエン中７０％Ｒｅｄ−Ａｌ３．８リットル（１３．４６ｍｏｌ）を４５分間滴下した。反応混合物を−２５℃まで２．５時間昇温させ、２Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液２１Ｌに加えた。混合物を３０分間撹拌し、層分離した。次にトルエン層を水１５Ｌで洗浄した。次にトルエン層を最終容量２１Ｌ（ＫＦ １３０ｕｇ／ｍＬ）まで共沸乾燥（５０℃，２５ｉｎＨｇ）し、次段階で使用した。トルエン溶液に５０℃でＭｅＯＨ中２５重量％ＮａＯＭｅ８２０ｍＬ（３．６ｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃まで１時間加熱した。次に混合物を５０℃まで冷却し、水１７Ｌ、ＭｅＯＨ １Ｌ、及び６Ｎ ＮａＯＨ ４．５Ｌを加えた。混合物を２０〜２５℃で一晩撹拌した。層分離し、トルエン層を捨てた。次に水層をＭＴＢＥ １５Ｌで洗浄し、ＭＴＢＥ層を捨てた。次に水層を濃ＨＣｌ（２．１Ｌ，ｐＨ１）で酸性化した。混合物をＩＰＡＣ ４０Ｌで抽出した。次に生成物（１．３５ｋｇ，６９％アッセイ）を含むＩＰＡＣ層をＤａｒｃｏ ５００ｇで３０分間２５℃で処理し、ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃパッドで濾過し、パッドを更にＩＰＡＣ ５Ｌでリンスした。次にＩＰＡＣ溶液を最終容量１５Ｌ（ＫＦ＜２００）まで共沸乾燥（４５℃，２５ｉｎＨｇ）し、２０℃まで冷却した。ＩＰＡＣ溶液にｎ−ヘプタン３．０４Ｌを加え、混合物に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸５ｇをシードした。良好なシードベッドが形成された後（３０分）、ｎ−ヘプタンの残量（４０．４Ｌ）を１時間滴下した。スラリーを１０℃まで冷却し、濾過した。ケーキを５：１ ｎ−ヘプタン／ＩＰＡＣ ２Ｌ、次いでヘプタン１Ｌで洗浄した。次にケーキを減圧／Ｎ２スイープ下に２０〜２５℃で一晩乾燥すると、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸が無色固体として得られた。
【００５９】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（９．８ｋｇ）のメタノール（４９Ｌ）溶液を１０モル％硫酸の存在下に加熱還流した。反応は３時間以内で完了し（＜２％出発材料）、２０℃まで冷却後、得られた溶液をジクロロメタン（４９Ｌ）で希釈した。この溶液を次に０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４（９８Ｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ（水溶液）（４９Ｌ）で洗浄した。得られた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸メチルエステルのジクロロメタン溶液を次にＤＣＭ（更に７５Ｌ ＤＣＭ使用）と最終容量３２Ｌまで共沸乾燥した。
【００６０】
（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１５ｋｇ）をヘプタン−ジクロロメタン（４：１；１５０Ｌ）に溶かし、得られた溶液を次に２０℃でＤＢＵ（１０モル％）とトリクロロアセトニトリル（１．０５当量）で処理した。Ｃｌ３ＣＣＮを添加すると、僅かに発熱し、バッチの温度は２７℃まで漸増した。約２５℃で６時間エージング後、反応は完了した（４％（Ｓ）−ＢＴＢＡ）。得られた反応混合物を０．１Ｍクエン酸（７５Ｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ（水溶液）（７５Ｌ）で処理した。合計＜０．５％生成物がこれらの洗浄液に流出した。得られた有機層を次にジクロロメタン中（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−トリクロロアセトイミデートの最終容量が約６７Ｌになるまで濃縮した。
【００６１】
上記のように製造した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸メチルエステルのジクロロメタン溶液と（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−トリクロロアセトイミデート（１．２５当量）のヘプタン溶液を合わせて−８℃まで冷却した。テトラフルオロ硼酸（１０モル％）を加え、バッチを放置してこの温度でエージングさせた。更にＨＢＦ４触媒（２モル％）を加え、反応混合物を放置して−８℃で一晩エージングさせた。合計２３時間後にＨＰＬＣにより反応が完了したことを確認し、室温まで昇温させた。得られたスラリーをＩＰＡ（終容量５０Ｌ）に溶媒交換し、５Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（３当量）を加え、溶液を４０℃まで昇温させた。１．５時間後に加水分解が完了したのでバッチを室温まで冷却した。得られた溶液を水（１００Ｌ）で希釈し、ヘプタンで２回（２×１００Ｌ）洗浄した。次に濃塩酸（３．７当量）を加えることにより水層を酸性化し、ヘプタンで２回（２×１００Ｌ）抽出した。ヘプタン抽出液を合わせた後に水で２回（２×１００Ｌ）洗浄し、容量１００Ｌまで濃縮した。ごく少量の生成物がヘプタン洗浄液、酸性化した水層及び水性洗浄液全体に流出した。濃縮したヘプタン溶液にＭＴＢＥ（１０Ｌ）とトリエチルアミンを４５℃で加え、得られた溶液を次に２０℃まで一晩放冷させると、この間にエーテル−酸ＴＥＡ塩が溶液から結晶した。そこで、スラリーを５℃まで冷却した後に濾過した。濾液は所望生成物（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸１／２ＴＥＡ塩１．３％を含有していた。粗ＴＥＡ塩（１２．９６ｋｇ）をトルエン（１００Ｌ）に溶かした後に１Ｍ ＨＣｌ（５５Ｌ）で洗浄し、トリエチルアミンを除去した。得られた有機層を次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０Ｌ）で洗浄した後、水洗した（５０Ｌ）。得られたトルエン溶液を２０Ｌまで濃縮し、ヘプタン（９０Ｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃まで昇温させ、トリエチルアミン（１．１当量）を加え、バッチを３０℃まで１時間冷却した。形成されたスラリーを次に２０℃まで一晩放冷させた。固形分を濾取し、９：１ヘプタン−トルエン（２×２０Ｌ）で洗浄すると、（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸１／２ＴＥＡ塩が得られた。１／２ＴＥＡ塩を水に懸濁し、ｐＨが２未満になるまで水を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を各々ブラインで順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、遊離酸が粘稠油状物として得られ、放置すると凝固した。
【００６２】
（実施例１）
【００６３】
【化８】
【００６４】
（５Ｒ及び５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡ：（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
方法Ａ：中間体１からの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸の１：１塩化メチレン：メタノール溶液に黄色が持続するまでエーテル中２Ｍ ＴＭＳジアゾメタンを加えた。５分後に過剰のＴＭＳジアゾメタンを酢酸でクエンチし、揮発分を減圧除去すると粗標記メチルエステルが得られた。必要に応じて、ＦＣ［フラッシュクロマトグラフィー］（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、清浄な標記中間体が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．４２分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｑ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ），４．４６（ｑ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【００６５】
方法Ｂ：中間体１からの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸のメタノール溶液中に溶液が飽和するまでＨＣｌガスをバブリングした。溶液を１６時間室温でエージングさせた後に減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られた。
【００６６】
ステップＢ：（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンメタノール
方法Ａ：中間体１からの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（７．６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中２Ｍホウ水素化リチウムを加えた。３０分後に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４０℃まで５時間加熱した後、２Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体アルコールが透明油状物として得られ、徐々に凝固した。質量分析（ＮＨ３／ＣＩ）：４５１（Ｍ＋１）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０（ｍ，ＩＨ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝８及び１１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄＡＢｑ，Ｊ＝６．６及び１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
方法Ｂ：（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸１／２ＴＥＡ塩（２５ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）（ステップＡ参照）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（９７ｍＬ）中１Ｍボラン：ＴＨＦ複合体をゆっくりと加えた。初期ガス発生が停止した後に反応混合物を７５℃まで１時間加熱した。反応混合物を再び氷浴で冷却した後にゆっくりと水を加えて過剰のボランをクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＦＣ（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体アルコールが透明油状物として得られ、徐々に凝固した。質量分析（ＮＨ３／ＣＩ）：４５１（Ｍ＋１）。
【００６８】
ステップＣ：（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキシアルデヒド
塩化オキサリル（１．５ｍＬ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）をゆっくりと加えた。１５分後にステップＢからの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンメタノール（３．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を−７０℃に１時間維持した。次にＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで２時間昇温させた。次に反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで塩化メチレン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＦＣ（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体アルデヒドが透明油状物として得られ、フリーザーで徐々に凝固した。
【００６９】
ステップＤ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ及び１Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エン−１−イル）シクロペンタン
ステップＣからの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキシアルデヒド（１．５５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中２Ｍ臭化アリルマグネシウムを加えた。３０分後にＴＬＣはまだ多少の出発材料が残存してしていることを示したので更にＴＨＦ（１ｍＬ）中２Ｍ臭化アリルマグネシウムを加えた。室温で更に９０分後に反応混合物を水、２Ｎ ＨＣｌ溶液、及びエーテルの混合物でクエンチし、混合物をエーテルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインでエーテル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体がアルコール異性体の混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝−（非イオン化），Ｒｔ＝４．４５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（２ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７−２．２５（４ｍ，７Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，０．５Ｈ），３．６−３．７２（ｍ，１．５Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８６−５．１（ｍ，２Ｈ），５．６−５．９（ｍ，１Ｈ），６．９３（２ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
ステップＥ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ及び１Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブト−１−イル）シクロペンタン
ステップＤからの（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ及び１Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エン−１−イル）シクロペンタン（８３７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に１Ｍボラン：ＴＨＦ複合体（２．６ｍＬ）を加えた。室温で１時間後に更に１Ｍボラン：ＴＨＦ複合体（１ｍＬ）を加えた。更に１時間後に５Ｎ水酸化ナトリウム（０．６２ｍＬ）と３０％過酸化水素（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後、水とエーテルの混合物でクエンチし、エーテルで２回抽出した。エーテル層を多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、分取ＴＬＣ（３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体がヒドロキシ異性体の混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７６分。
【００７１】
ステップＦ：４−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−４−オキソブタン酸メチル
ステップＥからの（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ及び１Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブト−１−イル）シクロペンタン（７１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に８Ｎジョーンズ試薬（１．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を各々ブラインで順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗ケト酸が得られ、メチル化に直接使用した。
【００７２】
上記粗酸の１：１塩化メチレン：メタノール（１０ｍＬ）溶液にエーテル中２Ｍ ＴＭＳジアゾメタンを黄色が持続するまで加えた。５分後に過剰のＴＭＳジアゾメタンを酢酸でクエンチし、揮発分を減圧除去した。残渣を分取ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３７分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．７（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｂｒ ｑ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ ｑ，１Ｈ），４．５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
ステップＧ：（５Ｒ及び５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
ステップＦと同様に製造した４−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−４−オキソブタン酸メチル（６９０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中２Ｍメチルアミン溶液にメチルアミン塩酸塩（１７２ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次に混合物をＰａｒｒシェーカーで５０ｐ．ｓ．ｉ．（約３４５Ｋｐａ）にて７２時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、新たにメタノール中２ＭメチルアミンとＰｄ／Ｃを加え、更に２４時間水素化を続けた。濾過し、蒸発させると、残渣が得られ、分取ＴＬＣにより精製すると、標記化合物がラクタム異性体混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．０５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６−２．５（４ｍ，９Ｈ），２．３６及び２．６７（２ｓ，３Ｈ），２．７５及び２．７９（２ｄｄ，Ｊ＝３．２及び１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝４．３及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７及び３．７５（２ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
（実施例２）
【００７５】
【化９】
【００７６】
（５Ｒ及び５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）ピロリジン−２−オン
実施例１，ステップＧとほぼ同一手順を使用し、メタノール（５ｍＬ）中２Ｍアンモニアと酢酸アンモニウム（１４ｍｇ）中の実施例１，ステップＦからの４−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−４−オキソブタノン酸メチル（１００ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をＰａｒｒシェーカーで５０ｐ．ｓ．ｉ．にて４日間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、新たにメタノール中２ＭアンモニアとＰｄ／Ｃを加え、更に３日間水素化を続けた。濾過し、蒸発させると、残渣が得られ、分取ＴＬＣにより精製すると、出発材料（１５ｍｇ）が回収されると共に標記生成物が（５Ｓ）及び（５Ｒ）ラクタム異性体の混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．８４分。
【００７７】
（実施例３）
【００７８】
【化１０】
【００７９】
（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）ピロリジン−２−オン
ステップＡ：Ｎ−メチル，Ｎ−メトキシ（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド
（１／２ＴＥＡ塩１１ｇ，〜２１．４ｍｍｏｌから得られた）中間体１からの（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１０ｇ，〜２１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に室温でＤＭＦ（約３滴）を加えた後に塩化オキサリル（２．４ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌後、ガス発生が停止したので反応混合物を減圧濃縮乾涸した。残渣を塩化メチレンに取り、２回再濃縮し、過剰の塩化オキサリルを除去した。
【００８０】
上記残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に取り、氷浴で冷却した後にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６５ｇ，３３ｍｍｏｌ）と次いでＤＩＰＥＡ（１１．６ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を５分間加えた。反応混合物を室温まで３０分間昇温させ、２時間エージングさせた。反応混合物を水と２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＜３）の混合物でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで塩化メチレン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗生成物が得られ、ＦＣ（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体（１０．８ｇ）が粘稠油状物として得られた（２０％酢酸エチル／ヘキサン中Ｒｆ＝０．２）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｑ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
ステップＢ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１−オキソペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン
ステップＡからのＮ−メチル，Ｎ−メトキシ（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド（５．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中０．５Ｍ臭化ブト−３−エン−１−イルマグネシウム（２５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、室温まで昇温させた。アリコートのＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発材料が残存していることを示したので更にＴＨＦ中０．５Ｍ臭化ブト−３−エン−１−イルマグネシウム２５ｍＬを加えた。更に２時間後に過剰の２Ｎ ＨＣｌを加えた水で反応混合物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、標記中間体（４．８ｇ）が粘稠油状物として得られ、次段階（２０％酢酸エチル／ヘキサン中Ｒｆ＝０．７５）で直接使用してもよいが、ＦＣ（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することが好ましい。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．５３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．３（４ ｍ，６Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
ステップＣ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｓ及び１Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（高Ｒｆ（１Ｓ）及び低Ｒｆ（１Ｒ）異性体）
方法Ａ：メタノール（２０ｍＬ）中７Ｎアンモニア溶液にステップＢからの（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１−オキソペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（２．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３５０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをセプタムで密閉し、室温で６０分間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を更に３０分間滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水と水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出した。多少の水酸化ナトリウム溶液を加えたブラインで塩化メチレン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗アミン生成物が暗色油状物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．４６分。
【００８３】
上記残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に取り、氷浴で冷却した。溶液にＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間かけて室温まで昇温させた後、過剰の２Ｎ ＨＣｌを加えた水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで塩化メチレン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗ＣＢＺ生成物が暗色油状物として得られた。これをＦＣ（５−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、溶出順に出発材料（３６０ｍｇ）、未知副生物、高Ｒｆ ＣＢＺ（１Ｓ）生成物（４３０ｍｇ）、混合フラクション（２００ｍｇ）、低Ｒｆ（１Ｒ）ＣＢＺ生成物（６００ｍｇ）、及びケトンの還元による２種のヒドロキシル異性体副生物が得られた。
【００８４】
方法Ｂ：方法Ｂは過剰のアンモニアと塩化アンモニウムの代わりにメタノール中７Ｍアンモニア１当量と酢酸アンモニウム１０当量のみを使用した以外は方法Ａとほぼ同様に実施した。各ＣＢＺ異性体の収率は約４０％であった。（高Ｒｆ（１Ｓ）異性体）ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８（Ｍ＋１），５９４（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．７０分（低Ｒｆ（１Ｒ）異性体）ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８（Ｍ＋１），５９４（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．７０分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ＡＢｑ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
ステップＤ：（低ＣＢＺ（１Ｒ）異性体からの）（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン
方法Ａ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（ステップＣからの低（１Ｒ）異性体）（６００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で−７０℃まで冷却した。青色が持続するまで溶液にオゾンをバブリングした。過剰のオゾンを窒素流で除去し、オゾン化物混合物を硫化ジメチル（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで２時間昇温させ、２Ｎ ＨＣｌ ２滴を加えた後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアセトン（２５ｍＬ）に取り、水を蒸発させた。残渣を再びアセトン（２５ｍＬ）に取り、過剰のジョーンズ試薬（０．５０ｍＬ）を室温で一度に加えた。２時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られた。
【００８６】
方法Ｂ：方法Ｂは規模を拡大してアセトン中の粗オゾン分解物を３０℃未満でアセトン中の過剰のジョーンズ試薬にゆっくりと加えた以外は方法Ａとほぼ同様に実施した。１時間後に過剰のジョーンズ試薬をイソプロパノールでクエンチした。方法Ａと同様にワークアップと精製を行った。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３８（Ｍ＋１），５９４（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．３５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】
ステップＥ：（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）ピロリジン−２−オン（低（Ｒ）異性体）
（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン（ステップＤからの低（Ｒ）異性体）（４００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液をＰａｒｒシェーカーで５０ｐ．ｓ．ｉ．にて１時間水素化すると、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を６×１０００□Ｍ分取プレート（塩化メチレン中３％メタノール）で精製し、残留する高Ｒｆ異性体を除去すると、純標記化合物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．８５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
（実施例４）
【００８９】
【化１１】
【００９０】
（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）ピロリジン−２−オン
実施例３，ステップＤ−Ｅとほぼ同一手順を使用し、（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（実施例３，ステップＣからの高（１Ｓ）異性体）（６０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９５分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
（実施例６）
【００９２】
【化１２】
【００９３】
（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ及び２Ｓ）−２−ヒドロキシヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン
実施例３，ステップＢで製造した（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１−オキソペンター４−エン−１−イル）シクロペンタン（５．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム（１０．７ｍＬ）を加えた。１時間後に更にグリニャール試薬（５ｍＬ）を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。次に過剰の２Ｎ ＨＣｌを加えた水で反応混合物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、２種の標記異性体中間体の一部が分離した（５．１５ｇ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（高Ｒｆ）：δ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７及び９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｔｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（低Ｒｆ）：δ１．１５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔＡＢｑ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．４及び９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８７（３ ｍ，２Ｈ），５．５９−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
ステップＢ：（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ及び２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン
ステップＡからの（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ及び２Ｓ）−２−ヒドロキシヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン（混合フラクション）（５．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に室温で濃硫酸（５ｍＬ）を加えた。２時間後に反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、主非極性副生物、微量の出発材料、次いで高Ｒｆ（２Ｓ）標記中間体（７００ｍｇ）と低Ｒｆ（２Ｒ）標記中間体（８００ｍｇ）（３０％酢酸エチル／ヘキサン中Ｒｆ＝０．１５及び０．２５）が分離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３７分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（高Ｒｆ）：δ１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．７及び９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．９１（３ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｔｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３７分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（低Ｒｆ）：δ１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９５（３ｍ，２Ｈ），５．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
ステップＣ：Ｎ−アセチル（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＢからの低Ｒｆ（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）ヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン（８００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例３，ステップＤとほぼ同一手順を使用し、ＦＣ（１５−３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に標記中間体を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３２分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
ステップＤ：（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＣからのＮ−アセチル（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（３３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．２０ｍＬ）を加えた。２４時間室温で撹拌後に更にヒドラジン（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃まで４時間加熱した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（４０−７５％酢酸エチル／ヘキサン，→５％メタノール／酢酸エチル）により精製すると、標記生成物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９７分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００９７】
（実施例７）
【００９８】
【化１３】
【００９９】
（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
実施例６，ステップＢと同様に製造した高Ｒｆ（（１Ｓ），（２Ｒ），（３Ｒ））−１−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）ヘキサー５−エン−２−イル）シクロペンタン（５．８ｇ）を使用した以外は実施例６，ステップＣ−Ｄとほぼ同一手順を使用し、カラムクロマトグラフィー（２％メタノール／塩化メチレン）後に標記生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９９分。
【０１００】
（実施例８）
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】
（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
ステップＡ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
（ステップＣの低（１Ｒ）ＣＢＺ異性体から）実施例３，ステップＤと同様に製造した（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン（０．９１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２．１ｍＬ）を加えた。１０分後に混合物を−２０℃まで３０分間昇温させた後、固体乾燥ＭｏＯＰＨ試薬（１．２４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム及び２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（３０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が異性体混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０（Ｍ＋１−４４，１００％），６５４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１８分。
【０１０３】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
ステップＡからの（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３２０ｍｇ）の溶液を実施例３，ステップＥと同様に水素化すると、標記生成物（２２５ｍｇ）がヒドロキシ異性体混合物として得られた。次に１５％イソプロパノール／ヘプタンを溶離液として分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムを使用してこの混合物の一部を分離すると、主初期（３Ｓ，５Ｒ）異性体と副次的後期（３Ｒ，５Ｒ）異性体が得られた。初期生成物；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７２分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。後期生成物；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３及び１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
（実施例９）
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−（ヒドロキシ）ピロリジン−２−オン
（実施例３，ステップＣの高（１Ｓ）ＣＢＺ異性体から）実施例４と同様に製造した（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン（１．３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を出発材料とした以外は実施例８とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を混合物として製造した。異性体をＦＣ（３０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）によりＣＢＺ誘導体として分離するか又は分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（１０％イソプロパノール／ヘプタン）を使用して標記化合物を分離すると、主初期（３Ｒ，５Ｓ）異性体（Ｒｔ＝２６分）と副次的後期（３Ｓ，５Ｓ）異性体（Ｒｔ＝３２分）が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（初期）：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７３分。ＨＰＬＣ／ＭＳ（後期）：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７３分。
【０１０７】
（実施例１０）
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡ：（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルピロリジン−２−オン
（ステップＣの低（１Ｒ）アセチルアミノ異性体から）実施例６，ステップＤと同様に製造した（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（３．８ｍＬ）を加えた。３０分後にクロロギ酸ベンジル（０．５５２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで１時間昇温させた。混合物を水と２Ｎ ＨＣｌ水溶液の混合物でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られると共に出発材料が回収された。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０８（Ｍ＋１−４４，１００％），６５２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．４８分。
【０１１０】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡで製造した（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルピロリジン−２−オン（０．５３５ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳを加えた。１０分後に混合物を−２０℃まで３０分間昇温させた後、固体ＭｏＯＰＨ試薬（７４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後に亜硫酸ナトリウムと２Ｎ ＨＣｌの水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、出発材料が回収されると共に標記中間体が異性体混合物として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４（Ｍ＋１−４４，１００％），６６８（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．２６分。
【０１１１】
ステップＣ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
ステップＢからの（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（３００ｍｇ）の溶液を実施例３，ステップＥと同様に水素化すると、標記生成物（２２６ｍｇ）がヒドロキシ異性体混合物として得られた。次に１０％イソプロパノール／ヘプタンを溶離液として分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムを使用して異性体を分離すると、初期副次的（３Ｒ，５Ｒ）異性体と後期主（３Ｓ，５Ｒ）異性体が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（初期，副次）：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４及び９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（後期，主）：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．０８分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１３．７，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｈｅｘ，１Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．８及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
（実施例１１）
【０１１３】
【化１７】
【０１１４】
（３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
（実施例６，ステップＢの高（１Ｓ）アセチル異性体から）実施例７と同様に製造した（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルピロリジン−２−オン（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を出発材料とした以外は実施例１０とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を混合物として製造した。分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（１５％イソプロパノール／ヘプタン）を使用して異性体を分離すると、主初期（３Ｓ，５Ｓ）異性体と副次的後期（３Ｓ，５Ｒ）異性体が得られた。初期生成物；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７８分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１３．５，１Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｈｅｘ，１Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。後期生成物；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．８０分。
【０１１５】
（実施例１２）
【０１１６】
【化１８】
【０１１７】
（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡ：（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−オキソピロリジン−２−オン
実施例８と同様に製造した（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（０．２０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に８Ｎジョーンズ試薬（０．１５０ｍＬ）を加えた。３０分後に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、標記中間体が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）。
【０１１８】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−オン
ステップＡからの（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−オキソピロリジン−２−オン（６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温で１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム（０．１４６ｍＬ）を加えた。１時間後に反応混合物を水と２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、分取ＴＬＣ（２％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、標記生成物が異性体混合物として得られた。これらをＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（６％イソプロパノール／ヘプタン）で分離した。初期異性体；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。後期異性体；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．７１分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
（実施例１３）
【０１２０】
【化１９】
【０１２１】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩
ステップＡ：（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−メシルピロリジン−２−オン
実施例８（ヒドロキシ異性体の分離前）と同様に製造した（３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（０．２９５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＥＡ（０．０９４ｍＬ）と塩化メシル（０．０４４ｍＬ）を加えた。１０分後に混合物を室温まで３０分間昇温させ、更にＴＥＡ（０．０４０ｍＬ）と塩化メシル（０．０２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後に希ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が主高Ｒｆ（３Ｓ，５Ｒ）異性体及び副次的低Ｒｆ（３Ｒ，５Ｒ）異性体として得られた。
【０１２２】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アジドピロリジン−２−オン
ステップＡ（高Ｒｆ）からの（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−メシルピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にナトリウムアジド（１８５ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインでエーテル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
ステップＣ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩
ステップＢからの（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アジドピロリジン−２−オン（１１２ｍｇ）の溶液をエーテル（０．２０ｍＬ）中２Ｎ ＨＣｌの存在下で実施例３，ステップＥと同様に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）で水素化すると濾過及び溶媒の蒸発後に標記生成物ＨＣｌ塩が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２１分。
【０１２４】
（実施例１４）
【０１２５】
【化２０】
【０１２６】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩
ステップＡからの副次的低メシラート（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−メシルピロリジン−２−オンを使用した以外は実施例１３，ステップＢ−Ｃとほぼ同一手順を使用し、標記生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２１分。アジド中間体ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｑ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
（実施例１５）
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１３からの（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．００６３ｍＬ）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。多少の炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで有機層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／塩化メチレン）により精製し、エーテル中２Ｎ ＨＣｌと塩酸塩を形成して蒸発させた後に標記化合物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２３分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１６）
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１４からの（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン−２−オンを出発材料とした以外は実施例１５とほぼ同一手順を使用し、標記生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２１分。
【０１３３】
（実施例１７）
【０１３４】
【化２３】
【０１３５】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−メチルアミノピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１３と同様に製造した（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−３−アミノピロリジン−２−オン（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾール（７．２ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ）の溶液をメタノール（２ｍＬ）中で１６時間撹拌した後に蒸発させた。残渣をメタノール（２ｍＬ）に取り、実施例３，ステップＥと同様に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）で４５ｐｓｉにて２時間水素化した。ＨＰＬＣ／ＭＳは出発材料、モノ及びジメチル化混合物を示した。ＲＰ分取ＨＰＬＣにより標記化合物を単離し、エーテル中２Ｎ ＨＣｌで塩酸塩に変換した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．２５分。
【０１３６】
（実施例１８）
【０１３７】
【化２４】
【０１３８】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
【０１３９】
【化２５】
【０１４０】
ステップＡ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１，３−ジベンジルオキシカルボニル−３−メチルピロリジン−２−オン
（５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オン（１３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）（実施例３，ステップＤと同様に製造，（予めトルエン１００ｍＬを蒸発させることにより乾燥））のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を窒素下に氷／ドライアイス／メタノール浴で−２５℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（３．２ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌後に１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（５１ｍＬ）を１０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間−１５℃まで昇温させると、アリコート（酢酸エチル／２Ｎ ＨＣｌでクエンチ）のＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発材料がほぼ消失したことを示した。ヨウ化メチル（１２．７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで１時間昇温させた後、水浴で３０℃まで２〜３時間昇温させた。中間体（ｍ／ｅ＝７２８（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．６４分）と生成物（ｍ／ｅ＝７４２（Ｍ＋１−４４，１００％），Ｒｔ＝４．６９分）について反応をＨＰＬＣ／ＭＳによりモニターすると、約９０％完了していることが分かった。次に反応混合物を０℃で一晩保存すると、メチル化はほぼ完了したとみなされたので、反応混合物を酢酸エチル、水、及び過剰の２Ｎ ＨＣｌ溶液の混合物で撹拌下にゆっくりとクエンチした。混合物をで酢酸エチルで２回抽出し、多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えたブラインで酢酸エチル層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ＦＣ（１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標記中間体が得られた。（５Ｓ）異性体（５−１０％）はやや高Ｒｆであり、次段階で除去できるのでこの段階では一部のみを分離した。他方、小規模では副次的な高Ｒｆ異性体を単離することができる。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝７４２（Ｍ＋１−４４，１００％），７８６（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．６９分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（主低（３Ｒ，５Ｒ）異性体）：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６及び４．９８（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２及び５．２５（ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．３−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
ステップＢ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−２−オン
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１，３−ジベンジルオキシカルボニル−３−メチルピロリジン−２−オン（２２．５ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）（ステップＡで製造）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を２Ｌフラスコに入れ、Ｐａｒｒシェーカーで２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．０ｇ）下に４５ｐ．ｓ．ｉ．（約３０９Ｋｐａ）にて水素化した。６時間後にＨＰＬＣ／ＭＳは大半の生成物酸（ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．８９分）と微量のメチルエステル（ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１３分）を示したが、まだ多少の中間体ベンジルエステル（ｍ／ｅ＝６５２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．３８分）も残存していた。そこで、更に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）を加え、更に１６時間水素化を続けると、ＨＬＰＣ／ＭＳは水素化がほぼ完了したことを示した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、蒸発乾涸すると、標記酸が得られた。トルエンの一部を蒸発させて残留水及びメタノールを除去した後に精製せずにこの材料を常法通りに使用した。一部を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させた後に、ニトロメタンから再度再結晶させると、Ｘ線品質の結晶が得られ、指定立体配置であることが確認された。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．８９分。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（主（３Ｒ，５Ｒ）異性体）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．５及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
【化２７】
【０１４４】
ステップＣ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−２−オン（１５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）（ステップＢと同様に製造し、トルエン１００ｍＬの蒸発により乾燥）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ）と次いでクロロギ酸イソブチル（５．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後に氷／ブライン浴で０℃まで冷却した。温度を＜１０℃に維持しながらこの溶液を水（１５０ｍＬ）及びアセトン（１５０ｍＬ）中のナトリウムアジド（８．７ｇ）の冷溶液にゆっくりと加えた。混合物を４５分間撹拌（ＨＰＬＣ／ＭＳは多少の酸を示したが、大半はアシルアジドであった，ｍ／ｅ＝５８７（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．２２）した後にアセトンの大部分を非加熱下に減圧除去した。混合物を氷水で希釈し、トルエンで２回抽出した。多少の重炭酸ナトリウム溶液を加えた冷ブラインでトルエン層を各々順次洗浄し、層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の約２／３を非加熱下に減圧除去すると、アシルアジド中間体の乾燥トルエン溶液が得られた。（注：トルエンの除去中に水とアセトンの共沸による完全乾燥前にイソシアネートに転位しないように溶液を冷温に維持することが極めて重要である。また、この時点で残留イソブタノールを除去する必要がある。他方、アシルアジドはその後の転位中に窒素の発熱消失により濃縮乾涸すべきでない。）アシルアジドの上記トルエン溶液（〜２００ｍＬ）を窒素下に８５℃まで１〜２時間加熱（窒素発泡が停止しＨＰＬＣ／ＭＳはアシルアジドが消失したことを示した，イソシアネートｍ／ｅ＝５５９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．２９分）した後に更に１００ｍＬまで濃縮した。この溶液にベンジルアルコール（２８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ）、及びＤＭＡＰ（約２００ｍｇ）を加え、混合物を８５℃まで３〜４時間再加熱した（ＨＰＬＣ／ＭＳによりイソシアネートの消失をモニター，ｍ／ｅ＝５５９（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．２９分；生成物，ｍ／ｅ＝６６７（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．２３分）。混合物を減圧濃縮し、ＦＣ（２０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、残留（３Ｓ，５Ｓ）及び（３Ｒ，５Ｓ）異性体の一部を除去すると、標記中間体（＞９５％（３Ｒ，５Ｒ）異性体）が得られた。残留量の（３Ｓ，５Ｓ）及び（３Ｒ，５Ｓ）異性体を分取逆相ＨＰＬＣ（７０％アセトニトリル／水中０．１％ＴＦＡ）により除去した。生成物フラクションを合わせ、重炭酸ナトリウムを加えてＴＦＡを中和し、アセトニトリルの大部分を減圧除去し、生成物を水層から２×酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を蒸発させると、標記ＣＢＺ中間体（１０ｇ）と主異性体ピーク後に混合フラクション２．８ｇが得られた。混合フラクションを更にＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤで精製すると、更に生成物（Ｒｔ＝８分）と副次的（３Ｓ，５Ｒ）異性体（Ｒｔ＝２２．５分）と可変量の（３Ｓ，５Ｓ）異性体（Ｒｔ＝１０．５分）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（主（３Ｒ，５Ｒ）異性体）：δ１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５及び５．０９（ＡＢｑ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｔ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（副次的（３Ｓ，５Ｒ）異性体）：δ１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，１Ｈ），１．６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９及び５．０５（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｔ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ラクタム（３Ｓ，５Ｓ）異性体）：δ１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０３及び５．０８（ＡＢｑ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
ステップＤ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
（ステップＣと同様に製造した）（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン（１２．５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及びエーテル（１９ｍＬ）中２Ｎ ＨＣｌ溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６５ｇ）下にＰａｒｒシェーカーで４５ｐ．ｓ．ｉ．にて９０分間水素化した。ＨＰＬＣ／ＭＳは生成物（ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．３３分）と微量のＮ−メチル化（ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．３５分）を示した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、蒸発乾涸すると、標記化合物が塩酸塩として得られた。この材料にエーテル（各２００ｍＬ）を加えて３回研和すると、減圧乾燥後に最終生成物が白色固体（１０．２ｇ）として得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２５分。ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）（主（３Ｒ，５Ｒ）異性体）：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。ｎＯｅ実験の使用により、相対ラクタム立体配置は（３Ｒ，５Ｒ）であることが確認された。
【０１４６】
（実施例１９）
【０１４７】
【化２８】
【０１４８】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
ステップＡからの高Ｒｆ（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−１，３−ジベンジルオキシカルボニル−３−メチルピロリジン−２−オン又はステップＣからの後期（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン（Ｒｔ＝２２．５分）を使用した以外は実施例１８とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２６分。
【０１４９】
（実施例２０）
【０１５０】
【化２９】
【０１５１】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例４からの（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オンを出発材料とするか又は実施例１８，ステップＣからの中期（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン（Ｒｔ＝１０．５分）を使用した以外は実施例１８とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２６分。
【０１５２】
（実施例２１）
【０１５３】
【化３０】
【０１５４】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例４からの（５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−オンを出発材料とし、実施例１８，ステップＣと同様に初期（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン（Ｒｔ＝８．２分）を使用した以外は実施例１８とほぼ同一手順を使用し、標記生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２６分。
【０１５５】
（実施例２２）
【０１５６】
【化３１】
【０１５７】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロペンター１−イル）−３−アミノメチル−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１８からの（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（３０ｍｇ）を出発材料とした以外は実施例１７とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．２８分。
【０１５８】
（実施例２３）
【０１５９】
【化３２】
【０１６０】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−ジメチルアミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１８からの（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（１Ｒ），（２Ｒ），（３Ｓ））−３−（（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンター１−イル）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（３０ｍｇ）を出発材料とした以外は実施例１６とほぼ同一手順を使用し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．３１分。
【０１６１】
以上、所定特定実施形態について本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、本発明の精神と範囲から逸脱せずに手順及びプロトコールの各種応用、変更、改変、置換、削除、又は付加が可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ２、
（４）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、及び
（５）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から構成される群から選択され；
Ｒ３は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択される］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
の請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が
（１）水素、
（２）−ＯＨ、及び
（３）−ＮＨ２から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が
（１）水素、
（２）−ＯＨ、及び
（３）−ＮＨ２から構成される群から選択され；
Ｒ３が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択され；及び
Ｒ４が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下式：
【化３】
から構成される群から選択される化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
不活性キャリヤーと請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む、哺乳動物でサブスタンスＰの受容体部位における該物質の効果に拮抗するため又はニューロキニン−１受容体を遮断するための医薬の製造方法。
【請求項１０】
本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む、哺乳動物でタキキニン過剰に関連する病態を治療するための医薬の製造方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ２、
（４）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、及び
（５）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から構成される群から選択され；
Ｒ３は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択される］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
の請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が
（１）水素、
（２）−ＯＨ、及び
（３）−ＮＨ２から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が
（１）水素、
（２）−ＯＨ、及び
（３）−ＮＨ２から構成される群から選択され；
Ｒ３が
（１）水素、及び
（２）メチルから構成される群から選択され；及び
Ｒ４が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下式：
【化３】
から構成される群から選択される化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
不活性キャリヤーと請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む、哺乳動物でサブスタンスＰの受容体部位における該物質の効果に拮抗するため又はニューロキニン−１受容体を遮断するための医薬の製造方法。
【請求項１０】
本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む、哺乳動物でタキキニン過剰に関連する病態を治療するための医薬の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５０３５８４（Ｐ２００８−５０３５８４Ａ）
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１８１８９（Ｐ２００７−５１８１８９）
【出願日】平成１７年６月１７日（２００５．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２１８４０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００２１１７
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１７日（２００５．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２１８４０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００２１１７
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]