代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物
カルボキサミド化合物、ならびに薬学的組成物および使用方法を開示する。一つの態様は、下記構造を有する化合物であり、式中、R1、R2、R3、R4、D、J、Z、T、p、q、wおよびxは本明細書に記載される通りである。ある種の態様において、本明細書で開示する化合物は、AMPK活性を活性化し、代謝関連障害および状態を処置するために用いることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシド：
式中、
環系「B」は-(アリールまたはヘテロアリール)-であり;
環系「C」はアザシクロアルキル環であり、ここで
DはC、CH、CR4、またはNであり、
DおよびZの少なくとも一つがNであるという条件で、ZはCH、CR4またはNであり、かつ
Dと「b」で示される位置の炭素との間の結合は単結合または二重結合であり;
(a) Jが-O-または-N(R38)-C(O)-である場合、DはCHまたはCR4であり、ZはNであり、Jは環系「B」と「C」とを連結し、環系「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は存在せず、かつDと「b」で示される位置の炭素原子との間の結合は単結合であるという条件、
(b) Jが-C(O)-である場合、Jは環系「B」と「C」とを連結し、環「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は存在せず、かつDと「b」で示される位置の炭素原子との間の結合は単結合であるという条件、
(c) Jが存在しない場合、環系「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は、環系「B」および「C」が、Dと環系「C」中の「b」で示される炭素原子とをつないでいる結合により縮合されることを意味するという条件、ならびに
(d) Jが-O-である場合、「B」で示される環系はフェニル以外であるという条件
で、Jは、-O-、-N(R38)-C(O)-、-C(O)-であるか、または存在せず;
R1は、H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)O-(C1〜C4アルキル)であり、かつ
(C2〜C8アルキル)の二つの連続炭素が-O-によって置き換えられていないという条件で、R2は、-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22もしくは-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つもしくは二つの炭素が-O-、-S-もしくは-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が-R23、-G-R23もしくは-C(O)O-(C1〜C6アルキル)であるか、または
R1およびR2は、それらが付着する窒素とともに一体となって-Hcaを形成し;
各R3は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され;
wは0、1、2、3または4であり;
各R4は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR4は組み合わさってオキソを形成してもよく;
pは0、1、2、3または4であり;
pおよびqの合計が1、2、3または4であるという条件で、qは0、1、2、3または4であり;
xは0またはp + q以下の整数であり、ここでDまたはZがCR4である場合、DまたはZのR4は環系「C」上のx個のR4基の一つであり;
Tは、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10または
であり、
式中、
Qは-S(O)2-、Lまたは(C0〜C3アルキル)-であり、ここで-(C0〜C3アルキル)-の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく;
「A」で示される環は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
各R5は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され; かつ
yは0、1、2、3または4であり;
ここで、
各Lは、-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、
-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0〜2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-および-NR9SO2NR9-から独立して選択され、
各R6、R7、R8およびR10は、H、-(C1〜C6 アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、
各R9は、-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
各Gは独立して-S(O)2-、L、または-(C0〜C3アルキル)-であり、ここで-(C0〜C3アルキル)-の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく、
各R16は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択されるか、または同じ炭素上の二つのR16は、組み合わさってオキソを形成し、
R38は-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
R22およびR23は各々独立してArまたはHetであり、
各Arは置換されてもよいアリールであり、
各Hetは置換されてもよいヘテロアリールであり、
各Cakは置換されてもよいシクロアルキルであり、
各Hcaは置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、かつ
各アルキルは置換されてもよい。
【請求項２】
環系「B」が、
であり、かつアザシクロアルキルに縮合されない、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
環系「B」が、
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
環系「B」が、
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
環系「B」が、
である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
環系「B」が、
である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
環系「B」が、
であり、かつ環系「C」に縮合されず、式中、wが0または1であり、E1およびE2の一方がNであり、かつその他方がCH、R3で置換されたC、-J-で置換されたC (環系「C」)、または-C(O)-NR1R2で置換されたCである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
pおよびqの合計が2または3である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
構造式
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
Tが、
である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
各R16が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR16が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)、および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
Qが、多くても一つのR16または該部位で置換されたオキソを有する、請求項10または請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Qが非置換-(C1〜C3アルキル)-である、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
Qが、-CH2-、単結合、-C(O)-、-S(O)2-または-CH(CH3)-である、請求項10記載の化合物。
【請求項１５】
yが0である、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
yが1である、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
各R5が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されていない、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
「A」で示される環系がアリールまたはヘテロアリールである、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
「A」で示される環系がフェニルである、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
「A」で示される環系がヘテロアリールである、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
「A」で示される環系がピリジル、チエニルまたはフラニルである、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
構造式
を有し、式中nが1、2、3または4である、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
構造式
を有し、式中nが1、2、3または4である、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
構造式
を有する、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
構造式
を有する、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
構造式
を有する、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Jが-C(O)-であり、Zが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCであり、かつDがNである、請求項24〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Jが-C(O)であり、ZがNであり、かつDがNである、請求項24〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Jが-N(R38)-C(O)-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCである、請求項24〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R1がHである、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
R2がHcaである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
R2が、置換されてもよい単環ヘテロシクロアルキルである、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R2が、-(置換されてもよいアゼチジン-3-イル)、-(置換されてもよいピペリジン-4-イル)、-(置換されてもよいピロリジン-3-イル)または-(置換されてもよいアゼパン-4-イル)である、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
R2が、その1位で-(C0〜C3アルキル)-Arまたは-(C0〜C3アルキル)-Hetにより置換される、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
R2が、その1位で-C(O)-O(C0〜C6アルキル)、-C(O)-Het、-C(O)-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-Arまたは-S(O)2-O(C0〜C6アルキル)により置換される、請求項33記載の化合物。
【請求項３６】
R2が、その1位で-C(O)-NR9-Hetまたは-C(O)-NR9-Arにより置換される、請求項33記載の化合物。
【請求項３７】
R2が-Cak-N(R9)-G-R22である、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
R2が、-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つまたは二つの炭素が-O-または-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が-R23、-GR23または-C(O)O-(C1〜C6アルキル)である、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R1およびR2が、それらが付着する窒素とともに一体となってHcaを形成する、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
C(O)-NR1R2部分が、
であり、
式中、
fが0または1であり;
gが0、1または2であり;
cが0、1、2、3または4であり;
R28がArまたはHetであり;
各R21が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく;
E3が、NH、c個のR21の一つによって置換されたN、-G-R28によって置換されたN、CH2、c個のR21の一つによって置換されたCH、-G-R28によって置換されたCH、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCであり; かつ
E3もE4もともにNではないという条件で、E4が存在しないか、NHであるか、c個のR21の一つによって置換されたNであるか、-G-R28によって置換されたNであるか、CH2であるか、c個のR21の一つによって置換されたCHであるか、-G-R28によって置換されたCHであるか、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCである、
請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
前記C(O)-NR1R2部分が、
である、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
wが0である、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
wが少なくとも1であり、かつ少なくとも一つのR3が、ハロ、シアノ、-(C1〜C4フルオロアルキル)、-O-(C1〜C4フルオロアルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-S(O)2O-(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaからなる群より選択され、ここでHcaが、-C(O)-が結合する窒素原子を含み、ここでどのアルキル、フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
各R3が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)、および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
xが0である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
各R4が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
構造式
を有する、請求項1〜36または42〜46のいずれか一項記載の化合物：
式中、
QおよびGは各々独立して結合、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、Lまたは-S(O)2-であり;
vは0、1、2、3または4であり;
各R15は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15は組み合わさってオキソを形成してもよく;
R17はHetまたはArである。
【請求項４８】
各R15が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
部分が、
構造
を有し、式中Gが-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-である、請求項47または請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
構造式
を有する、請求項47または請求項48記載の化合物。
【請求項５１】
構造式
を有する、請求項47または請求項48記載の化合物：
式中、R25は、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。
【請求項５２】
構造式
を有し、式中Qが-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-である、請求項47または請求項48記載の化合物。
【請求項５３】
4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(4-イソニコチノイルシクロヘキシル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
(5-(ピリジン-4-イルメチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-((5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
4-((5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル;
(5-イソニコチノイル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-(5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
(5-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
4-(5-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)チアゾール-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
N1-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-N4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N1-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-N4-(1-フェニルピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N4-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド; または
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５４】
少なくとも一つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および
請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシド
を含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
細胞中のAMPK経路を活性化するための方法であって、
該細胞を、請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシドの有効量、あるいは請求項54記載の組成物の有効量と接触させる段階
を含む、方法。
【請求項１】
構造式
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシド：
式中、
環系「B」は-(アリールまたはヘテロアリール)-であり;
環系「C」はアザシクロアルキル環であり、ここで
DはC、CH、CR4、またはNであり、
DおよびZの少なくとも一つがNであるという条件で、ZはCH、CR4またはNであり、かつ
Dと「b」で示される位置の炭素との間の結合は単結合または二重結合であり;
(a) Jが-O-または-N(R38)-C(O)-である場合、DはCHまたはCR4であり、ZはNであり、Jは環系「B」と「C」とを連結し、環系「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は存在せず、かつDと「b」で示される位置の炭素原子との間の結合は単結合であるという条件、
(b) Jが-C(O)-である場合、Jは環系「B」と「C」とを連結し、環「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は存在せず、かつDと「b」で示される位置の炭素原子との間の結合は単結合であるという条件、
(c) Jが存在しない場合、環系「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は、環系「B」および「C」が、Dと環系「C」中の「b」で示される炭素原子とをつないでいる結合により縮合されることを意味するという条件、ならびに
(d) Jが-O-である場合、「B」で示される環系はフェニル以外であるという条件
で、Jは、-O-、-N(R38)-C(O)-、-C(O)-であるか、または存在せず;
R1は、H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)O-(C1〜C4アルキル)であり、かつ
(C2〜C8アルキル)の二つの連続炭素が-O-によって置き換えられていないという条件で、R2は、-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22もしくは-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つもしくは二つの炭素が-O-、-S-もしくは-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が-R23、-G-R23もしくは-C(O)O-(C1〜C6アルキル)であるか、または
R1およびR2は、それらが付着する窒素とともに一体となって-Hcaを形成し;
各R3は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され;
wは0、1、2、3または4であり;
各R4は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR4は組み合わさってオキソを形成してもよく;
pは0、1、2、3または4であり;
pおよびqの合計が1、2、3または4であるという条件で、qは0、1、2、3または4であり;
xは0またはp + q以下の整数であり、ここでDまたはZがCR4である場合、DまたはZのR4は環系「C」上のx個のR4基の一つであり;
Tは、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10または
であり、
式中、
Qは-S(O)2-、Lまたは(C0〜C3アルキル)-であり、ここで-(C0〜C3アルキル)-の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく;
「A」で示される環は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
各R5は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され; かつ
yは0、1、2、3または4であり;
ここで、
各Lは、-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、
-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0〜2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-および-NR9SO2NR9-から独立して選択され、
各R6、R7、R8およびR10は、H、-(C1〜C6 アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、
各R9は、-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
各Gは独立して-S(O)2-、L、または-(C0〜C3アルキル)-であり、ここで-(C0〜C3アルキル)-の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく、
各R16は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択されるか、または同じ炭素上の二つのR16は、組み合わさってオキソを形成し、
R38は-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
R22およびR23は各々独立してArまたはHetであり、
各Arは置換されてもよいアリールであり、
各Hetは置換されてもよいヘテロアリールであり、
各Cakは置換されてもよいシクロアルキルであり、
各Hcaは置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、かつ
各アルキルは置換されてもよい。
【請求項２】
環系「B」が、
であり、かつアザシクロアルキルに縮合されない、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
環系「B」が、
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
環系「B」が、
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
環系「B」が、
である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
環系「B」が、
である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
環系「B」が、
であり、かつ環系「C」に縮合されず、式中、wが0または1であり、E1およびE2の一方がNであり、かつその他方がCH、R3で置換されたC、-J-で置換されたC (環系「C」)、または-C(O)-NR1R2で置換されたCである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
pおよびqの合計が2または3である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
構造式
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
Tが、
である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
各R16が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR16が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)、および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
Qが、多くても一つのR16または該部位で置換されたオキソを有する、請求項10または請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Qが非置換-(C1〜C3アルキル)-である、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
Qが、-CH2-、単結合、-C(O)-、-S(O)2-または-CH(CH3)-である、請求項10記載の化合物。
【請求項１５】
yが0である、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
yが1である、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
各R5が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されていない、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
「A」で示される環系がアリールまたはヘテロアリールである、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
「A」で示される環系がフェニルである、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
「A」で示される環系がヘテロアリールである、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
「A」で示される環系がピリジル、チエニルまたはフラニルである、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
構造式
を有し、式中nが1、2、3または4である、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
構造式
を有し、式中nが1、2、3または4である、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
構造式
を有する、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
構造式
を有する、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
構造式
を有する、請求項1または10〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Jが-C(O)-であり、Zが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCであり、かつDがNである、請求項24〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Jが-C(O)であり、ZがNであり、かつDがNである、請求項24〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Jが-N(R38)-C(O)-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCである、請求項24〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R1がHである、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
R2がHcaである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
R2が、置換されてもよい単環ヘテロシクロアルキルである、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R2が、-(置換されてもよいアゼチジン-3-イル)、-(置換されてもよいピペリジン-4-イル)、-(置換されてもよいピロリジン-3-イル)または-(置換されてもよいアゼパン-4-イル)である、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
R2が、その1位で-(C0〜C3アルキル)-Arまたは-(C0〜C3アルキル)-Hetにより置換される、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
R2が、その1位で-C(O)-O(C0〜C6アルキル)、-C(O)-Het、-C(O)-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-Arまたは-S(O)2-O(C0〜C6アルキル)により置換される、請求項33記載の化合物。
【請求項３６】
R2が、その1位で-C(O)-NR9-Hetまたは-C(O)-NR9-Arにより置換される、請求項33記載の化合物。
【請求項３７】
R2が-Cak-N(R9)-G-R22である、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
R2が、-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つまたは二つの炭素が-O-または-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が-R23、-GR23または-C(O)O-(C1〜C6アルキル)である、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R1およびR2が、それらが付着する窒素とともに一体となってHcaを形成する、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
C(O)-NR1R2部分が、
であり、
式中、
fが0または1であり;
gが0、1または2であり;
cが0、1、2、3または4であり;
R28がArまたはHetであり;
各R21が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく;
E3が、NH、c個のR21の一つによって置換されたN、-G-R28によって置換されたN、CH2、c個のR21の一つによって置換されたCH、-G-R28によって置換されたCH、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCであり; かつ
E3もE4もともにNではないという条件で、E4が存在しないか、NHであるか、c個のR21の一つによって置換されたNであるか、-G-R28によって置換されたNであるか、CH2であるか、c個のR21の一つによって置換されたCHであるか、-G-R28によって置換されたCHであるか、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCである、
請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
前記C(O)-NR1R2部分が、
である、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
wが0である、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
wが少なくとも1であり、かつ少なくとも一つのR3が、ハロ、シアノ、-(C1〜C4フルオロアルキル)、-O-(C1〜C4フルオロアルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-S(O)2O-(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaからなる群より選択され、ここでHcaが、-C(O)-が結合する窒素原子を含み、ここでどのアルキル、フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
各R3が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)、および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
xが0である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
各R4が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
構造式
を有する、請求項1〜36または42〜46のいずれか一項記載の化合物：
式中、
QおよびGは各々独立して結合、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、Lまたは-S(O)2-であり;
vは0、1、2、3または4であり;
各R15は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15は組み合わさってオキソを形成してもよく;
R17はHetまたはArである。
【請求項４８】
各R15が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
部分が、
構造
を有し、式中Gが-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-である、請求項47または請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
構造式
を有する、請求項47または請求項48記載の化合物。
【請求項５１】
構造式
を有する、請求項47または請求項48記載の化合物：
式中、R25は、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。
【請求項５２】
構造式
を有し、式中Qが-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-である、請求項47または請求項48記載の化合物。
【請求項５３】
4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(4-イソニコチノイルシクロヘキシル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
(5-(ピリジン-4-イルメチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-((5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
4-((5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル;
(5-イソニコチノイル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-(5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
(5-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
4-(5-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)チアゾール-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
N1-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-N4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N1-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-N4-(1-フェニルピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N4-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド; または
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５４】
少なくとも一つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および
請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシド
を含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
細胞中のAMPK経路を活性化するための方法であって、
該細胞を、請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシドの有効量、あるいは請求項54記載の組成物の有効量と接触させる段階
を含む、方法。
【公表番号】特表２０１１−５２７６６５（Ｐ２０１１−５２７６６５Ａ）
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０６４３６（Ｐ２０１１−５０６４３６）
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１４４８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３２１３６
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５０４２９４１４５）ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (63)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１４４８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３２１３６
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５０４２９４１４５）ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (63)
【Ｆターム（参考）】
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