分散組成物及び分散組成物の製造方法
【課題】シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物、及び該分散組成物の製造方法を提供すること。
【解決手段】シリマリンと、クラスターデキストリンと、乳化剤と、を含む分散組成物、及び該分散組成物の製造方法。
【解決手段】シリマリンと、クラスターデキストリンと、乳化剤と、を含む分散組成物、及び該分散組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散組成物及び分散組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、カテキンや植物性色素のようなポリフェノール化合物の機能性に着目して、これらを含有する組成物が多く開発されている。
シリマリンは、このようなポリフェノール化合物のひとつであり、老化を防止する機能や、外部環境からの刺激から皮膚を保護する機能などが知られており、このシリマリンを用いた組成物は、例えば、特許文献１〜特許文献３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−２８２５６８号公報
【特許文献２】特開平７−１９６５３４号公報
【特許文献３】特開２００６−８９４１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
また、シリマリンは、水には殆ど溶解しないため、非常に乳化・分散しにくい成分であり、一方、取扱い及び吸収性等の観点から、分散物として利用することが望まれているのが現状である。
しかしながら、特許文献１〜特許文献３に記載の処方では、シリマリンを含む分散粒子の分散を長期間安定して維持することは充分でなかった。
【０００５】
そこで、本発明は、シリマリンを含有する分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物、及び該分散組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
［１］ シリマリンと、クラスターデキストリンと、乳化剤と、を含む分散組成物。
［２］ シリマリンを含む分散粒子の粒径が２００ｎｍ以下である［１］に記載の分散組成物。
［３］ ｐＨが２．５以上５以下である［１］又は［２］に記載の分散組成物。
［４］ 前記乳化剤がポリグリセリン脂肪酸エステルを含む［１］〜［３］のいずれか１に記載の分散組成物。
［５］ 前記クラスターデキストリンの含有量が、前記分散組成物の質量に対して１質量％以上１０質量％以下である［１］〜［４］のいずれか１に記載の分散組成物。
［６］ 前記クラスターデキストリンの含有量が、前記シリマリンの質量に対して５倍以上である［５］に記載の分散組成物。
［７］ 分散組成物の質量に対して０．５質量％以上２０質量％以下の多価アルコールを更に含有する［１］〜［６］のいずれか１に記載の分散組成物。
［８］ ［１］〜［７］のいずれか１に記載の分散組成物を含む飲食品。
【０００７】
［９］ ［１］〜［７］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法であって、シリマリンを含む油相成分を、該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製する油相調製工程と、該油相と前記シリマリンの貧溶媒相とを混合する工程と、を含む分散組成物の製造方法。
［１０］ 前記シリマリンの良溶媒が水溶性有機溶媒であり、前記シリマリンの貧溶媒が水である［９］に記載の分散組成物の製造方法。
［１１］ 前記油相と前記貧溶媒相との混合が、断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路にそれぞれ独立して通過させた後に組み合わせて混合するものである［９］又は［１０］に記載の分散組成物の製造方法。
［１２］ 前記混合が、対向衝突により行なわれる［９］〜［１１］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法。
【０００８】
［１３］ ［１］〜［７］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法であって、シリマリンをアルカリ水溶液に溶解した溶液に、クラスターデキストリンを添加して混合液を調製する工程と、該混合液にエネルギーを付与する工程と、該エネルギーを付与された前記混合液に乳化剤を添加した後、当該混合液を酸性化する工程と、を含む分散組成物の製造方法。
［１４］ 前記エネルギーの付与に超音波を用いる［１３］に記載の分散組成物の製造方法。
［１５］ 前記アルカリ水溶液のｐＨが９以上である［１３］又は［１４］に記載の分散組成物の製造方法。
［１６］ 前記混合液の酸性化がｐＨ２．５以上５以下の範囲になされる［１３］〜［１５］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物、及び該分散組成物の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】マイクロミキサーの一例としてのマイクロデバイスの分解斜視図である。
【図２】Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概略断面図である。
【図３】Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の分散組成物は、シリマリンと、クラスターデキストリンと、乳化剤と、を含む分散組成物、及び該分散組成物の製造方法である。
本発明の分散組成物では、クラスターデキストリンと、乳化剤とを含むことにより、難水溶性ポリフェノール化合物の１つであるシリマリンを、分散粒子として安定性よく分散させることができる。
本発明の分散組成物は、水相（シリマリンの貧溶媒相）に、シリマリンを含む分散粒子を分散させて油相として構成されたＯ／Ｗ型乳化物の形態を構成する。このとき、シリマリンが分散粒子の一部を構成していればよい。
以下、本発明の分散組成物を構成する各成分について説明する。
【００１２】
［シリマリン］
本発明におけるシリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳＮｏ．６５６６６−０７−１）は、キク科マリアアザミ（学名シリバム・マリアナムＳｉｌｙｂｕｍｍａｒｉａｎｕｍＧａｅｒｔｎ、別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳＮｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、分子式Ｃ２５Ｈ２２Ｏ１０で表される、シリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．７２５８１−７１−６）などを含有している組成物である（天然薬物事典、奥田拓男編、廣川書店、昭和６１年３月３日発行）。
なお本明細書において「シリマリン」とは、シリマリンの他、上記シリビン、シリジアニン、シリクリスチン、イソシリビンなど、又はこれらの１以上の組み合わせを含む用語として用いられる。
【００１３】
シリマリンとしては、常盤植物化学研究所製の「マリアアザミエキス末」、インディナ社（イタリア）製のシリマリンＦ、宏久生物科技（中国）のシリマリンエキスを用いることができる。
【００１４】
本発明の分散組成物におけるシリマリンの含有量は、特に制限はないが、シリマリン自身の機能性発揮の観点から、分散組成物の全固形分の質量に対して０．０１質量％〜１．０質量％であることが好ましく、０．０５質量％〜１．０質量％であることが更に好ましい。
【００１５】
［クラスターデキストリン］
本発明におけるクラスターデキストリンとは、枝作り酵素をアミロペクチンに作用させて生産した環状構造をもつデキストリン、すなわち、α−１，４−グルコシド結合及びα−１，６−グルコシド結合を有する糖類に作用して、糖転移酵素を作用させ生成させた環状構造を有するグルカンをいう。より具体的には、特許第３１０７３５８号公報の明細書に記載してあるように、内分岐環状構造部分と外分岐構造部分とを有する重合度５０（ｎ＝５０）以上のグルカンであり、このうち、内分岐環状構造部分と外分岐構造部分とを有する重合度が５０〜５０００の範囲にあるグルカンが好ましい。ここで、内分岐環状構造部分とはα−１，４−グルコシド結合とα−１，６−グルコシド結合とで形成される環状構造部分であり、また、外分岐構造部とは該内分岐環状構造部分に結合した非環状構造部である。
なお、本発明におけるクラスターデキストリンは、上記のように特定の構造を有し且つ重合度が大きいものであり、α−シクロでキストリン（ｎ＝６）、β−シクロデキストリン（ｎ＝７）、γ−シクロデキストリン（ｎ＝８）などのグルコースが６〜８個結合した一般的な「シクロデキストリン」とは異なるものである。
【００１６】
本発明に用いられるクラスターデキストリンは、内分岐環状構造部分の重合度が１０〜１００の範囲であるものが好ましい。また、外分岐構造部分の重合度が４０以上であるものが好ましく、当該外分岐構造部分の各単位鎖の重合度は平均で１０〜２０であるものが好ましい。
このようなクラスターデキストリンとしては、江崎グリコ（株）社製（日本食品加工（株）社製）のクラスターデキストリンが挙げられる。
【００１７】
本発明の分散組成物におけるクラスターデキストリンの含有量は、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性を高める観点から、組成物の全質量の１質量％以上あればよく、組成物の粘度の観点から１０質量％以下であることが好ましい。
また、クラスターデキストリンは、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性を高める観点から、シリマリンの全質量の５倍以上であることが好ましく、１０倍以上であることが更に好ましい。
【００１８】
［乳化剤］
本発明における乳化剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
また、本発明における乳化剤としては、乳化力の観点から、ＨＬＢが１０以上であることが好ましく、１２以上が更に好ましい。ＨＬＢが低すぎると、乳化力が不十分となることがある。
ここで、ＨＬＢは、通常界面活性剤の分野で使用される親水性−疎水性のバランスで、通常用いる計算式、例えば川上式等が使用できる。川上式を次に示す。
ＨＬＢ＝７＋１１．７ｌｏｇ（Ｍｗ／Ｍ０）
ここで、Ｍｗは親水基の分子量、Ｍ０は疎水基の分子量である。
また、カタログ等に記載されているＨＬＢの数値を使用してもよい。
また、上記の式からも分かるように、ＨＬＢの加成性を利用して、任意のＨＬＢ値の乳化剤を得ることができる。
【００１９】
本発明の分散組成物における乳化剤の含有量は、一般に、分散組成物に対して、０．５質量％〜３０質量％が好ましく、１質量％〜２０質量％がより好ましく、２質量％〜１５質量％が更に好ましい。乳化剤の含有量を０．５質量％以上とすることにより、油相／貧溶媒相間の界面張力を下げ易く、また、３０質量％以下とすることにより、過剰量とすることがなく分散組成物の泡立ちがひどくなる等の問題を生じ難い点で好ましい。
また、乳化剤の総量は、シリマリンを含む油性成分の合計質量の０．１倍から１０倍の範囲で用いることができ、分散粒子の微細化と発泡抑制の点から、０．５倍から８倍が好ましく、０．８倍から５倍が特に好ましい。この範囲内であれば、分散組成物の分散安定性を良好なものにすることができる。
【００２０】
乳化剤の中でも、低刺激性であること、また、環境への影響が少ないこと等から、非イオン性乳化剤が好ましい。非イオン性乳化剤の例としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００２１】
−ポリグリセリン脂肪酸エステル−
本発明の分散組成物では、低ｐＨでの安定性の観点から、乳化剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルを含有することが好ましい。
本発明におけるポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、平均重合度が２以上、好ましくは６〜１５、より好ましくは８〜１０のポリグリセリンと、炭素数８〜１８の脂肪酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸と、のエステルである。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノパルミチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル等が挙げられる。
これらの中でも、より好ましくは、デカグリセリンモノオレイン酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノステアリン酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル（ＨＬＢ＝１３）、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル（ＨＬＢ＝１４）、デカグリセリンモノラウリン酸エステル（ＨＬＢ＝１６）などである。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＳ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＯ−ＣＶ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＯ−９０Ｖ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＤＯ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＴＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ３−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ５−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ５−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ３−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ４−Ｂ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ５−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ５−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ＰＲ−１５，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−５０ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＬＮ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ２−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ２−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ３−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ３−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＨＳ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−Ｏ−Ｒ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ７−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ７−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＭＡＣ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ＰＲ−２０，三菱化学フーズ（株）社製リョートーポリグリエステル、Ｌ−７Ｄ、Ｌ−１０Ｄ、Ｍ−１０Ｄ、Ｐ−８Ｄ、ＳＷＡ−１０Ｄ、ＳＷＡ−１５Ｄ、ＳＷＡ−２０Ｄ、Ｓ−２４Ｄ、Ｓ−２８Ｄ、Ｏ−１５Ｄ、Ｏ−５０Ｄ、Ｂ−７０Ｄ、Ｂ−１００Ｄ、ＥＲ−６０Ｄ、ＬＯＰ−１２０ＤＰ、ＤＳ１３Ｗ、ＤＳ３、ＨＳ１１、ＨＳ９、ＴＳ４、ＴＳ２、ＤＬ１５、ＤＯ１３、太陽化学（株）社製サンソフトＱ−１７ＵＬ、サンソフトＱ−１４Ｓ、サンソフトＡ−１４１Ｃ、理研ビタミン（株）社製ポエムＤＯ−１００、ポエムＪ−００２１などが挙げられる。
上記の中でも、好ましくは、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−５０ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＬＮ，リョートーポリグリエステル Ｌ−７Ｄ、Ｌ−１０Ｄ、Ｍ−１０Ｄ、Ｐ−８Ｄ、ＳＷＡ−１０Ｄ、ＳＷＡ−１５Ｄ、ＳＷＡ−２０Ｄ、Ｓ−２４Ｄ、Ｓ−２８Ｄ、Ｏ−１５Ｄ、Ｏ−５０Ｄ、Ｂ−７０Ｄ、Ｂ−１００Ｄ、ＥＲ−６０Ｄ、ＬＯＰ−１２０ＤＰである。
【００２３】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有量としては、乳化剤の全量に対して、６０質量％以上含まれることが好ましく、８０質量％以上含まれることがより好ましく、使用される乳化剤の全てがポリグリセリン脂肪酸エステルであることが特に好ましい。
【００２４】
−その他の乳化剤−
本発明に用いられるショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数が１２〜２０のものが好ましく、１４〜１６がより好ましく、１４が最も好ましい。脂肪酸の炭素数が１２以上とすることによって、充分な乳化安定性を確保しやすく、一方、脂肪酸の炭素数を１８以下とすることにより、シリマリンの分散安定性を効果的に向上できることから、それぞれ好ましい。
【００２５】
本発明におけるショ糖脂肪酸エステルの好ましい例としては、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル等が挙げられる。本発明においては、これらのショ糖脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
市販品としては、例えば、三菱化学フーズ（株）社製リョートーシュガーエステル Ｓ−１１７０、Ｓ−１１７０Ｆ、Ｓ−１５７０、Ｓ−１６７０、Ｐ−１５７０、Ｐ−１６７０、Ｍ−１６９５、Ｏ−１５７０、ＯＷＡ−１５７０、Ｌ−１６９５、ＬＷＡ−１５７０、第一工業製薬（株）社製の、ＤＫエステルＳＳ、Ｆ１６０、Ｆ１４０、Ｆ１１０、Ｆ９０、コスメライクＳ−１１０、Ｓ−１６０、Ｓ−１９０、Ｐ−１６０、Ｍ−１６０、Ｌ−１６０、Ｌ−１５０Ａ、Ｌ−１６０Ａ、Ｏ−１５０等が挙げられる。
【００２６】
本発明におけるソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
本発明においては、これらのソルビタン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２７】
ソルビタン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ ＳＬ−１０，ＳＰ−１０Ｖ，ＳＳ−１０Ｖ，ＳＳ−１０ＭＶ，ＳＳ−１５Ｖ，ＳＳ−３０Ｖ，ＳＩ−１０ＲＶ，ＳＩ−１５ＲＶ，ＳＯ−１０Ｖ，ＳＯ−１５ＭＶ，ＳＯ−１５Ｖ，ＳＯ−３０Ｖ，ＳＯ−１０Ｒ，ＳＯ−１５Ｒ，ＳＯ−３０Ｒ，ＳＯ−１５ＥＸ，第一工業製薬（株）社製の、ソルゲン３０Ｖ、４０Ｖ、５０Ｖ、９０、１１０、花王（株）社製の、レオドールＡＳ−１０Ｖ、ＡＯ−１０Ｖ、ＡＯ−１５Ｖ、ＳＰ−Ｌ１０、ＳＰ−Ｐ１０、ＳＰ−Ｓ１０Ｖ、ＳＰ−Ｓ３０Ｖ、ＳＰ−Ｏ１０Ｖ、ＳＰ−Ｏ３０Ｖなどが挙げられる。
【００２８】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。また、ポリオキシエチレンのエチレンオキサイドの長さ（付加モル数）としては、２〜１００が好ましく、４〜５０がより好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ポリオキシエチレンモノカプリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
これらのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ ＴＬ−１０、ＮＩＫＫＯＬ ＴＰ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０６Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−３０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＩ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０６Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−３０Ｖ、花王（株）社製の、レオドールＴＷ−Ｌ１０６、ＴＷ−Ｌ１２０、ＴＷ−Ｐ１２０、ＴＷ−Ｓ１０６Ｖ、ＴＷ−Ｓ１２０Ｖ、ＴＷ−Ｓ３２０Ｖ、ＴＷ−Ｏ１０６Ｖ、ＴＷ−Ｏ１２０Ｖ、ＴＷ−Ｏ３２０Ｖ、ＴＷ−ＩＳ３９９Ｃ、レオドールスーパーＳＰ−Ｌ１０、ＴＷ−Ｌ１２０、第一工業製薬（株）社製の、ソルゲンＴＷ−２０、ＴＷ−６０Ｖ、ＴＷ−８０Ｖ等が挙げられる。
【００３０】
更に、本発明における乳化剤として、レシチンなどのリン脂質を含有してもよい。リン脂質を含有する場合、リン脂質は分散安定性の観点から、前記油相に含まれる油性成分の全質量に対して０．０１倍量以上０．３倍量以下で含むことができる。
本発明に用いうるリン脂質は、グリセリン骨格と脂肪酸残基及びリン酸残基を必須構成成分とし、これに、塩基や多価アルコール等が結合したもので、レシチンとも称されるものである。リン脂質は、分子内に親水基と疎水基を有しているため、従来から、食品、医薬品、化粧品分野で、広く乳化剤として使用されている。
【００３１】
産業的にはレシチン純度６０％以上のものがレシチンとして利用されており、本発明でも利用できるが、微細な油滴粒径の形成及び機能性油性成分の安定性の観点から、好ましくは一般に高純度レシチンと称されるものであり、これはレシチン純度が８０％以上、より好ましくは９０％以上のものである。
【００３２】
リン脂質としては、植物、動物及び微生物の生体から抽出分離された従来公知の各種のものを挙げることができる。
このようなリン脂質の具体例としては、例えば、大豆、トウモロコシ、落花生、ナタネ、麦等の植物や、卵黄、牛等の動物及び大腸菌等の微生物等から由来する各種レシチンを挙げることができる。
このようなレシチンを化合物名で例示すると、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルメチルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ビスホスアチジン酸、ジホスファチジルグリセリン（カルジオリピン）等のグリセロレシチン；スフィンゴミエリン等のスフィンゴレシチン等を挙げることができる。
また、本発明においては、上記の高純度レシチン以外にも、水素添加レシチン、酵素分解レシチン、酵素分解水素添加レシチン、ヒドロキシレシチン等を使用することができる。本発明で用いることができるこれらのレシチンは、単独又は複数種の混合物の形態で用いることができる。
【００３３】
［多価アルコール］
本発明の分散組成物は、更に多価アルコールを含有してもよい。例えば、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、又は、多糖類、例えば、還元水あめ、ショ糖、エリスリトール、キシリトール、グルコース、ガラクトース、ソルビトール、マルトトリオース、トレハロースなどを挙げることができる。これらは１種又は２種以上を組み合わせ使用することができる。中でも、シリマリンの析出抑制の観点から、グリセリンが好ましい。
【００３４】
多価アルコールの分散組成物全質量に対する含有量は、分散安定性及び保存安定性、分散物及び組成物の粘度の観点から、分散組成物全質量に対して０．５質量％〜２０質量％が好ましく、より好ましくは１質量％〜１５質量％、さらに好ましくは１質量％〜１２質量％である。
多価アルコールの含有量が０．５質量％以上であると、油性成分の種類や含有量等によっても、充分な保存安定性が得られ易い点で好ましい。一方、多価アルコールの含有量が２０質量％以下であると、最大限の効果が得られ、分散組成物の粘度が高くなるのを抑え易い点で好ましい。
【００３５】
［酸化防止剤］
本発明の分散組成物は、シリマリンの安定等の観点から、公知の酸化防止剤（ラジカル捕捉剤）を含んでいてもよい。
ラジカル捕捉剤は、ラジカルの発生を抑えるとともに、生成したラジカルをできる限り速やかに捕捉し、連鎖反応を断つ役割を担う添加剤である（出典：「油化学便覧 第４版」、日本油化学会編 ２００１）。
本発明に好適な酸化防止剤（ラジカル捕捉剤）としては、シリマリンの変色を防止する観点から、例えば、（Ｉ）アスコルビン酸とその誘導体、エリソルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩からなる化合物群、（II）シリマリン以外のポリフェノール類からなる化合物群より選ばれる少なくとも２種の化合物を挙げることができる。
【００３６】
−（Ｉ）（Ｉ）アスコルビン酸とその誘導体、エリソルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩からなる化合物群、−
アスコルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩としては、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ、Ｌ−アスコルビン酸Ｋ、Ｌ−アスコルビン酸Ｃａ、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、Ｌ−アスコルビル酸パルミチン酸エステル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル等が挙げられる。これらのうち、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、Ｌ−アスコルビル酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビルが特に好ましい。
【００３７】
エリソルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩としては、エリソルビン酸、エリソルビン酸Ｎａ、エリソルビン酸Ｋ、エリソルビン酸Ｃａ、エリソルビン酸リン酸エステル、エリソルビン酸硫酸エステル等が挙げられる。これらのうち、エリソルビン酸、エリソルビン酸Ｎａが特に好ましい。
【００３８】
本発明に用いる化合物群（Ｉ）に属するラジカル捕捉剤は、一般に市販されているものを適宜用いることができる。例えば、Ｌ−アスコルビン酸（武田薬品工業、扶桑化学、ＢＡＳＦジャパン、第一製薬ほか）、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ（武田薬品工業、扶桑化学、ＢＡＳＦジャパン、第一製薬ほか）、アスコルビン酸２−グルコシド（商品名 ＡＡ−２Ｇ：林原生物化学研究所）、Ｌ−アスコルビン酸燐酸Ｍｇ（商品名 アスコルビン酸ＰＭ「ＳＤＫ」（昭和電工）、商品名 ＮＩＫＫＯＬ ＶＣ−ＰＭＧ（日光ケミカルズ）、商品名 シーメート（武田薬品工業））、パルミチン酸アスコルビル（ＤＳＭ ニュートリション ジャパン、金剛薬品、メルク、ほか）等が挙げられる。
【００３９】
−（II）ポリフェノール類からなる化合物群−
ポリフェノール類からなる化合物群として、フラボノイド類（カテキン、アントシアニン、フラボン配糖体、イソフラボン配糖体、フラバン配糖体、フラバノン、ルチン配糖体）、フェノール酸類（クロロゲン酸、エラグ酸、没食子酸、没食子酸プロピル）、リグナン配糖体類、クルクミン配糖体類、クマリン類などを挙げることができる。また、これらの化合物は、天然物由来の抽出物中に多く含まれるため、抽出物という状態で利用することができる。
【００４０】
本発明に用いる化合物群（II）に属するラジカル捕捉剤は、一般に市販されているものを適宜用いることができる。例えば、エラグ酸（和光純薬ほか）、ローズマリー抽出物（商品名 ＲＭ−２１Ａ、ＲＭ−２１Ｅ：三菱化学フーズほか）、カテキン（商品名 サンカトールＷ−５、Ｎｏ．１：太陽化学、ほか）、没食子酸Ｎａ（商品名 サンカトール：太陽化学、ほか）、ルチン・グルコシルルチン・酵素分解ルチン（商品名 ルチンＫ−２、Ｐ−１０：キリヤ化学、商品名 αＧルチン：林原生物化学研究所、ほか）等が挙げられる。
【００４１】
これらの酸化防止剤の中でも、水溶性酸化防止剤であることが、シリマリンの変色抑制の観点より好ましい。
【００４２】
酸化防止剤の分散組成物全質量に対する含有量は、変色防止、安定性等の観点から、シリマリンに対して０．１倍〜１０倍が好ましく、より好ましくは０．５倍〜８倍、さらに好ましくは等倍〜５倍である。
【００４３】
［水溶性高分子］
本発明の分散組成物は、本発明の効果を損なわない範囲において、クラスターデキストリン以外の水溶性高分子を含んでいてもよい。
ここで、水溶性高分子は、少なくとも０．００１質量％程度以上、水（２５℃）に溶解する高分子であれば何を用いてもよい。本発明において水溶性高分子を用いることで、分散組成物の分散性の安定化を図ることができる。
水溶性高分子の分子量としては、重量平均分子量として１０００〜６００，０００であることが好ましく、分散安定性の観点から１０００〜１００，０００であることが更に好ましい。
【００４４】
本発明に用いうる水溶性高分子としては、ペクチン、カッパーカラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアガム、キサンタンガム、カラヤガム、タマリンド種子多糖、アラビアガム、トラガカントガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、等の多糖類；カゼイン、アルブミン、メチル化コラーゲン、加水分解コラーゲン、水溶性コラーゲン、ゼラチン等のタンパク質；カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、酸化エチレン・酸化プロピレンブロック共重合体等の合成高分子；ヒドロキシエチルセルロース・メチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体；など、又はこれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。これらは、合成されたものであっても、天然物であってもよい。
【００４５】
［他の油性成分］
本発明の分散組成物を、食品用途、化粧品用途、医薬品用途に用いる場合は、各用途に応じた食品用機能性材料、化粧品用機能性材料や医薬品用機能性材料を他の油性成分として含んでいてもよい。
ここで、本発明における各用途用の「機能性成分」とは、生体へ適用した場合に、食品、化粧品又は医薬品の一部として生体へ適用された場合に、適用された生体において所定の生理学的効果の誘導が期待され得る油性成分を意味する。なお、前述したシリマリンは、これらの機能性材料に該当してもよい。
本発明における油性成分は、化粧品、医薬品、食品の分野において一般に油性成分として認識されている成分を意味する。これらの油性成分は、本発明の分散組成物において、分散粒子の一部を形成しうる。
【００４６】
本発明で使用可能な他の油性成分としては、セラミド、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどのセラミド類；ステノン；β−シトステロール、スチグマステロール、ウルソル酸などのステロール類；カロテン、アスタキサンチンなどのカロテノイド類；ココナッツ油、ユビキノン類などの油脂類；トコフェロール、トコトリエノール、レチノイド類などの脂溶性ビタミン類、その他、目的とする用途に使用することが公知の各種化合物を挙げることができる。これらは１種又は２種以上を組み合わせ使用することができる。
【００４７】
本発明の分散組成物において、このような他の油性成分を用いる場合の含有量としては、例えば、医薬品、化粧料への応用を考慮すれば、分散粒径・乳化安定性の観点から、好ましくは分散物の全質量の０．１質量％〜５０質量％、より好ましくは０．２質量％〜２５質量％、更に好ましくは０．５質量％〜１０質量％である。
油性成分の含有量を前記０．１質量％以上とすると、有効成分の効能を充分に発揮できることから、分散組成物を、医薬品、化粧品へ応用し易くなる。一方、５０質量％以下であると、分散粒径の増大や乳化安定性の悪化を抑制し、安定な組成物が得られる。
【００４８】
［他の添加剤］
本発明の分散組成物には、本発明の効果を損なわない限りにおいて、本発明の分散組成物の用途に応じて、例えば、種々の薬効成分、防腐剤、着色剤など、通常、その用途で使用される他の添加物を併用することができる。
例えば皮膚外用剤などの外用組成物に使用される場合には、その他の成分として、例えば、グリシンベタイン・キシリトール・トレハロース・尿素・中性アミノ酸・塩基性アミノ酸等の保湿剤、アラントイン等の薬効剤、セルロースパウダー・ナイロンパウダー・架橋型シリコーン末・架橋型メチルポリシロキサン・多孔質セルロースパウダー・多孔質ナイロンパウダー等の有機粉体、無水シリカ・酸化亜鉛・酸化チタン等の無機粉体、メントール・カンファー等の清涼剤などの他、植物エキス、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、殺菌剤、色素等が挙げられる。
【００４９】
＜分散組成物のｐＨ＞
本発明の分散組成物のｐＨは、飲料用として用いられる場合には、静菌作用の点から、２．５以上５以下であることが好ましく、好ましくはｐＨ２．５以上４．０以下であり、更に好ましくはｐＨ３．０以上３．５以下である。分散組成物のｐＨはこの範囲内にすることにより、良好な分散安定性及び保存安定性を示す分散組成物となる。分散組成物のｐＨをこの範囲に調整するために、各種ｐＨ調整剤を用いてもよい。
ｐＨ調整剤は、分散組成物のｐＨを所定の範囲内となるように油相又は水相を調製する際に添加・配合してもよく、得られた分散組成物に対して直接添加してもよい。使用可能なｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸などの酸や水酸化ナトリウムなどのアルカリ等、この分野で通常用いられる各種無機塩類や、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸ナトリウム等の緩衝剤等を用いることができる。
【００５０】
＜分散組成物の粒径＞
本発明の分散組成物における分散粒子は、その体積平均粒径が１ｎｍ以上２００ｎｍ以下であり、１ｎｍ以上７５ｎｍ以下が好ましく、１ｎｍ以上５０ｎｍ以下がより好ましく、１ｎｍ以上３０ｎｍ以下が最も好ましい。
ここで、本発明における分散粒子の平均粒径とは、水相に分散する油滴様の分散粒子全体の平均粒径を意味する。
分散粒子の体積平均粒径を、１ｎｍ以上２００ｎｍ以下とすることにより、分散組成物の透明を確保することができ、本発明の分散組成物を、例えば、化粧品、医薬品、食品等の組成物に用いた場合、該組成物の透明性が確保されると共に、皮膚吸収性などの所望とされる効果を良好に発揮することができる。
【００５１】
分散粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測することができる。
粒度分布測定法としては、光学顕微鏡法、共焦点レーザー顕微鏡法、電子顕微鏡法、原子間力顕微鏡法、静的光散乱法、レーザー回折法、動的光散乱法、遠心沈降法、電気パルス計測法、クロマトグラフィー法、超音波減衰法等が知られており、それぞれの原理に対応した装置が市販されている。
本発明における分散粒子の粒径測定では、粒径範囲及び測定の容易さから、動的光散乱法を適用すること好ましい。
動的光散乱を用いた市販の測定装置としては、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子（株））等が挙げられる。
【００５２】
本発明における分散粒子の粒径は、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）を用いて測定した値であり、具体的には、以下のよう計測した値を採用する。
即ち、粒径の測定方法は、本発明の分散組成物から分取した試料に含まれる油性成分の濃度が１質量％になるように純水で希釈を行い、石英セルを用いて測定を行う。粒径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、分散媒の粘度として純水の粘度を設定した時のメジアン径として求めることができる。
【００５３】
本発明の分散組成物において、分散粒子を、油相に他の油性成分とともに用いる場合には、油相として含有される分散粒子の粒径は、分散組成物に含有される成分による因子以外に、後述する分散組成物の製造方法における攪拌条件（剪断力・温度・圧力）やマイクロミキサーの使用条件、油相と水相比率、などの要因によって目的とする２００ｎｍ以下の微細化された油相粒子を得ることができる。
【００５４】
≪分散組成物の製造方法≫
本発明の分散組成物は、シリマリンを含む分散粒子を分散相として連続相中に分散させる方法で得ることができる。
本発明の分散組成物は、シリマリンの良溶媒を含む油相と貧溶媒とを衝突混合することにより得る方法（以下、「凝縮法」と称する。）と、シリマリンを含むアルカリ水溶液を調製した後に酸性化することによって得る方法（以下、「酸凝集析出法」と称する。）と、のいずれかの方法で得ることが好ましい。
【００５５】
［凝縮法］
凝縮法による分散組成物の製造方法、即ち、本発明の第１の分散組成物の製造方法は、シリマリンを含む油相成分を該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製する工程（以下、「油相調製工程」と称する。）と、得られた油相とシリマリンの貧溶媒相とを混合すること（以下、「混合工程」と称する。）を含むことを特徴とする。
この方法によれば、より小さい粒径の分散粒子を含む分散組成物を得ることができる。
以下、本発明の第１の分散組成物の製造方法における各工程について説明する。
【００５６】
−水溶性有機溶媒−
本発明における油相調製工程では、油相成分を混合して油相を調製するために、シリマリンの良溶媒が用いられる。シリマリンの良溶媒とは、シリマリンを２５℃において少なくとも０．１質量％以上溶解可能な常温で液状の溶媒であればよい。このようなシリマリンの良溶媒の、油相調製工程に好適な例としては、水溶性有機溶媒を挙げることができる。
なお、この水溶性有機溶剤は、シリマリンの貧溶媒相（水相）との混合後に除去されることが好ましい。
本発明に用いられる水溶性有機溶媒とは、水に対する２５℃での溶解度が１０質量％以上の有機溶媒を指す。水に対する溶解度はできあがった分散物の安定性の観点から３０質量％以上が好ましく、５０質量％以上が更に好ましい。
水溶性有機溶媒は、単独で用いてもよく、複数の水溶性有機溶媒の混合液でもよい。また、水との混合物として用いてもよい。油相の調製に、水溶性有機溶媒と水との混合液を用いる場合には、全溶媒中に水溶性有機溶媒は、少なくとも５０容量％以上含まれていることが好ましく、７０容量％以上であることがより好ましい。
【００５７】
このような水溶性有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、酢酸メチル、アセト酢酸メチル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシド、エチレングリコール、１，３ブタンジオール、１，４ブタンジオール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等及びそれらの混合物を挙げられる。これらの中でも、食品への用途に限定した場合、エタノール、プロピレングリコール、又はアセトンが好ましく、エタノールが特に好ましい。
【００５８】
−シリマリンの貧溶媒−
本発明における混合工程では、シリマリンの貧溶媒が用いられる。
本発明における貧溶媒は、シリマリンが貧溶、すなわち、シリマリンが溶解しにくい、または溶解しない溶媒をいう。シリマリンの貧溶媒とは、シリマリンの溶解度が２５℃において少なくとも０．１質量％未満である、常温で液状の溶媒であればよい。
本発明においては、シリマリンが難水溶性であることから、貧溶媒として水を用いることが好ましい。
なお、本発明における「水相」とは、シリマリンの貧溶媒相を意味し、かかる貧溶媒の種類にかかわらず「油相」に対する語として使用する。また、本発明の分散組成物における水相には、シリマリンの貧溶媒、例えば、水に、他の成分が水相成分として含有されていてもよく、このような水溶性の水相成分に、特定の機能を示しうる機能性成分が含まれていてもよい。
【００５９】
−油相とシリマリンの貧溶媒相（水相）とを混合−
本発明における混合工程での油相とシリマリンの貧溶媒相（水相）とを混合は、即ち、１００ＭＰａ以上の剪断力を付加する高圧乳化法や、水相成分に油相成分を直接注入するジェット注入法などを公知の方法を用いてもよいが、油相成分及び水相成分を各々独立に、最も狭い部分の断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路に通過させた後に、各相を組み合わせて混合するマイクロミキサーを用いた方法を用いることが、分散粒子の粒径、分散安定性、保存安定性の観点から好ましい。
このとき、水相の粘度は３０ｍＰａ・ｓ以下であることが、分散粒子の微粒子化の観点から好ましい。
【００６０】
本発明における混合工程での油相と水相との比率（質量）は、特に限定されるものではないが、油相／水相比率（質量％）として０．１／９９．９〜５０／５０が好ましく、０．５／９９．５〜３０／７０がより好ましく、１／９９〜２０／８０が更に好ましい。
油相／水相比率を上記範囲とすることにより、有効成分を充分に含み、実用上充分な分散安定性が得られるため好ましい。
【００６１】
−マイクロミキサー−
前述のように、本発明における混合工程では、マイクロミキサーが好ましく用いられる。特に、１ｎｍ以上１００ｎｍの分散粒子を安定に形成するため、油相と、水相とを、各々独立に、最も狭い部分の断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路に通過させた後、各相を組み合わせて混合する方法を用いることが好ましい。
油相と水相との混合は、より微小な分散粒子を得るとの観点から、対向衝突による混合であることが好ましい。
対向衝突により混合させる最も適切な装置は、対向衝突型マイクロミキサーである。マイクロミキサーは、主に２つの異なる液を微小空間中で混合するもので、本工程においては、一方の液が油相であり、もう一方が水相となる。
このように、粒径が小さなエマルション調製にマイクロミキサーを適用した場合、比較的低エネルギーで発熱が少なく、通常の攪拌乳化分散方式や高圧ホモジナイザー乳化分散に比べて、粒径が揃っていて、保存安定性にも優れる良好な分散物を得易い。
【００６２】
マイクロミキサーを用いて分散する方法の概要は、水相と油相とをそれぞれ微小空間に分け、それぞれの微小空間同士を接触、あるいは衝突させることにある。これは、片方だけを微小空間に分け、もう一方がバルクであるような方法である、膜乳化法やマイクロチャネル乳化法とは明らかに異なるものであり、実際に片方だけを微小空間に分けても本発明のような効果は得られない。公知となっているマイクロミキサーとしては、種々の構造のものがある。マイクロ流路中の流れと混合に着目すると、層流を維持してミキシングする方法と、流れを乱して、すなわち乱流でミキシングする方法の２種を挙げることができる。層流を維持してミキシングする方法では、流路幅より流路深さの寸法を大きくとることで、２液の境界面積をなるべく大きくし、両層の厚さを薄くすることで混合の効率化を図っている。また、２液の入り口を多数に分割して交互に流す多層流にする方法も考案されている。
【００６３】
一方、乱流でミキシングする方法では、それぞれの液を狭い流路に分けて比較的高速で流す方法が一般的である。アレイ化したマイクロノズルを用いて片方の液を、微小空間に導入されたもう一方の液中に噴出させる方法も考案されている。また、高速で流れる液同士を種々の手段を用いて強制的に接触させる方法は特に混合効果が良好である。前者の層流を用いた方法は一般に、できる粒子は大きいが比較的分布が揃ったものになるが、後者の乱流を用いた方法は、非常に微細なエマルションが得る可能性があり、安定性及び透明性の点では乱流を用いた方法が好ましい場合が多い。乱流を用いた方法としては、櫛歯型と衝突型が代表的なものである。前記櫛歯型マイクロミキサーとしては、ＩＭＭ社製に代表されるように、２つの櫛歯状の流路が対面して交互に入り組むように配置された構造となっている。
【００６４】
ＫＭミキサーに代表される衝突型マイクロミキサーでは、運動エネルギーを利用して強制接触をはかる構造となっている。具体的には、長澤ら（「Ｈ．Ｎａｇａｓａｗａ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｔｅｃｈｎｏｌ，２８，Ｎｏ．３，３２４−３３０（２００５）」、特開２００５−２８８２５４号公報）によって開示された、中心衝突型マイクロミキサーが挙げられる。水相と油相とを対向衝突させる方法は、混合時間が極めて短く、瞬時に油相滴が形成されるため、極めて微細な乳化物又は分散物を形成し易い。
【００６５】
本発明において、衝突型マイクロミキサーでミクロ混合して乳化する場合、乳化時の温度（乳化温度）は、得られるエマルションの粒径均一性の観点からマイクロミキサーの前記別な微小空間の温度（マイクロミキサーのミクロ混合部の温度）を８０℃以下としてミクロ混合することが好ましく、０℃〜８０℃がより好ましく、５℃〜７５℃が特に好ましい。前記乳化温度０℃以上とすることにより、分散媒の主体が水であるため、乳化温度管理でき好ましい。マイクロミキサーの前記微小空間の保温温度は１００℃以下であることが好ましい。前記保温温度を１００℃以下とすることにより、保温温度の管理が容易に制御でき、また、乳化性能に悪影響があるミクロな突沸現象を無くすことができる。前記保温温度は８０℃以下の温度で制御することがさらに好ましい。
【００６６】
マイクロミキサーの微小空間に分けられた油相、水相（貧溶媒相）、及びマイクロミキサーの微小空間の保温温度は、水相及び油相に含まれる成分によっても異なるが、それぞれ独立に、０℃〜５０℃が好ましく、５℃〜２５℃が特に好ましい。マイクロミキサーの微小空間の保温温度と、マイクロミキサーの微小空間に分けられた油相および水相の保温温度と、マイクロミキサーの微小空間に分けられる前の油相および水相の保温温度（即ち、油相および水相供給タンクの保温温度）がそれぞれ異なっていても良いが、同じ温度にすることが混合の安定性の点で好ましい。
【００６７】
本発明において、マイクロミキサーの微小空間に分けられる前後の水相、油相、及びマイクロミキサーの前記微小空間及び前記別な微小空間の保温温度を室温より高くして、ミクロ混合して乳化した後は、マイクロミキサーにより得られた水中油滴型エマルションは採取後、冷却して常温にすることは特に好ましい。
【００６８】
本発明におけるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、１μｍ２〜１ｍｍ２であることが好ましく、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープネス化の観点から、５００μｍ２〜５０，０００μｍ２であることがより好ましい。
本発明において、水相に用いるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、混合安定性の観点から、１，０００μｍ２〜５０，０００μｍ２が特に好ましい。
また、油相に用いるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープネス化の観点から、５００μｍ２〜２０，０００μｍ２が特に好ましい。
【００６９】
また、マイクロミキサーで混合（乳化分散）する場合、乳化分散時の油相と水相の流量としては、用いるマイクロミキサーによっても異なるが、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープ化の観点から、水相の流量としては、１０ｍｌ／ｍｉｎ〜５００ｍｌ／ｍｉｎが好ましく、２０ｍｌ／ｍｉｎ〜３５０ｍｌ／ｍｉｎがより好ましく、５０ｍｌ／ｍｉｎ〜２００ｍｌ／ｍｉｎが特に好ましい。
油相の流量としては、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープ化の観点から、１ｍｌ／ｍｉｎ〜１００ｍｌ／ｍｉｎが好ましく、さらには３ｍｌ／ｍｉｎ〜５０ｍｌ／ｍｉｎがより好ましく、５ｍｌ／ｍｉｎ〜５０ｍｌ／ｍｉｎが特に好ましい。
【００７０】
両相の流量をマイクロチャンネルの断面積で割った値、すなわち両相の流速比（Ｖｏ／Ｖｗ）は、粒子の微細化とマイクロミキサーの設計上、０．０５以上５以下の範囲であることが好ましい。但し、Ｖｏは水不溶性天然成分を含む有機溶媒相の流速であり、Ｖｗは水相の流速である。また、流速比（Ｖｏ／Ｖｗ）が０．１以上３以下であることが、さらなる粒子の微細化の観点から最も好ましい範囲である。
【００７１】
また、水相及び油相の送液圧力としては、水相と油相は０．０３０ＭＰａ〜５ＭＰａと０．０１０ＭＰａ〜１ＭＰａが好ましく、さらには、０．１ＭＰａ〜２ＭＰａと０．０２ＭＰａ〜０．５ＭＰａがより好ましく、０．２ＭＰａ〜１ＭＰａと０．０４ＭＰａ〜０．２ＭＰａが特に好ましい。前記水相の送液圧力を０．０３０ＭＰａ〜５ＭＰａとすることにより、安定な送液流量を維持できる傾向となり、油相の送液圧力を０．０１０ＭＰａ〜１ＭＰａとすることにより、均一な混合性が得られる傾向となり好ましい。
本発明において、前記流量、送液圧力及び保温温度はそれぞれ好ましい例の組み合せがより好ましい。
【００７２】
次に、前記水相、油相がマイクロミキサーに導入され、水中油滴型エマルションとして排出されるまでの経路について、本発明におけるマイクロミキサーの一例としてマイクロデバイスの例（図１）を用いて説明する。
図１に示されるようにマイクロデバイス１００は、それぞれが円柱状の形態の供給要素１０２、合流要素１０４及び排出要素１０６により構成されている。
供給要素１０２の合流要素１０４に対向する面には、本発明における油相又は水相の流路としての断面が矩形の環状チャネル１０８及び１１０が同心状に形成されている。供給要素１０２にはその厚さ（又は高さ）方向に貫通してそれぞれの環状チャンネルに至るボア１１２及び１１４が形成されている。
合流要素１０４には、その厚さ方向に貫通するボア１１６が形成されている。このボア１１６は、マイクロデバイス１００を構成するために要素を締結した場合、供給要素１０２に対向する合流要素１０４の面に位置するボア１１６の端部１２０が環状チャンネル１０８に開口するようになっている。図示した態様では、ボア１１６は４つ形成され、これらが環状チャンネル１０８の周方向で等間隔に配置されている。
【００７３】
合流要素１０４には、ボア１１６と同様にボア１１８が貫通して形成されている。ボア１１８も、ボア１１６と同様に、環状チャンネル１１０に開口するように形成されている。ボア１１８も環状チャンネル１１０の周方向で等間隔に配置され、かつ、ボア１１６とボア１１８が交互に位置するように配置されている。
合流要素１０４の排出要素１０６に対向する面１２２には、マイクロチャンネル１２４及び１２６が形成されている。このマイクロチャンネル１２４又は１２６の一端はボア１１６又は１１８の開口部であり、他方の端部は、面１２２の中心１２８であり、全てのマイクロチャンネルはこの中心１２８に向かってボアから延在し、中心で合流している。マイクロチャンネルの断面は、例えば矩形であってよい。
【００７４】
排出要素１０６は、その中心を通過して厚さ方向に貫通するボア１３０が形成されている。従って、このボアは、一端にて合流要素１０４の中心１２８に開口し、他端にてマイクロデバイスの外部に開口している。
本マイクロデバイス１００では、ボア１１２及び１１４の端部にてマイクロデバイス１００の外部から供給される流体Ａ及びＢは、それぞれボア１１２及び１１４を経由して環状チャンネル１０８及び１１０に流入する。
【００７５】
環状チャンネル１０８とボア１１６が連通し、環状チャンネル１０８に流入した流体Ａは、ボア１１６を経由してマイクロチャンネル１２４に入る。また、環状チャンネル１１０とボア１１８が連通し、環状チャンネル１１０に流入した流体Ｂは、ボア１１８を経由してマイクロチャンネル１２６に入る。流体Ａ及びＢは、それぞれマイクロチャンネル１２４及び１２６に流入した後、中心１２８に向かって流れて合流する。
前記合流した流体は、ボア１３０を経由してマイクロデバイスの外部にストリームＣとして排出される。
【００７６】
このようなマイクロデバイス１００は、下記のような仕様とすることができる。
環状チャンネル１０８の断面形状／幅／深さ／直径＝ 矩形／１．５ｍｍ／１．５ｍｍ／２５ｍｍ
環状チャンネル１１０の断面形状／幅／深さ／直径＝ 矩形／１．５ｍｍ／１．５ｍｍ／２０ｍｍ
ボア１１２の直径／長さ＝ １．５ｍｍ／１０ｍｍ（円形断面）
ボア１１４の直径／長さ＝ １．５ｍｍ／１０ｍｍ（円形断面）
ボア１１６の直径／長さ＝ ０．５ｍｍ／４ｍｍ（円形断面）
ボア１１８の直径／長さ＝ ０．５ｍｍ／４ｍｍ（円形断面）
マイクロチャンネル１２４の断面形状／幅／深さ／長さ／断面積＝ 矩形／３５０μｍ／１００μｍ／１２．５ｍｍ／３５０００μｍ２
マイクロチャンネル１２６の断面形状、幅／深さ／長さ／断面積＝ 矩形／５０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ／５０００μｍ２
ボア１３０の直径／長さ＝ ５００μｍ／１０ｍｍ（円形断面）
【００７７】
水相と油相が衝突するマイクロチャンネル（図１中、１２４及び１２６）の寸法は、水相及び油相の流量との関係において好ましい範囲が規定される。
【００７８】
本発明においては、特開２００４−３３９０１号公報に示されるマイクロミキサーも好ましく用いることができる。
図２は、Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概略断面図である。図３は、Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概念図である。
図２には、Ｔ字型マイクロリアクターのＴ字型流路２００の断面が示されている。Ｔ字型流路２００は、流入口２０２ａから矢印Ｄの方向に流入した流体と、流入口２０２ｂから矢印Ｅの方向に流入した流体は、Ｔ字型流路２００の流路内中央部で衝突し、混合して微細な流体粒子となる。微細な流体粒子は、流出口２０４から矢印Ｆの方向へ流出する。このＴ字型マイクロリアクターは、流路の容積が小さいときには混合するのに有用である。
【００７９】
図３には、他のＴ字型マイクロリアクターの流体混合機構（概念）３００が示されている。図３に示す流体混合機構は、２つの流路３０２ａと３０２ｂから流出した流体が互いに衝突・混合して、微細な流体粒となるものである。すなわち、流体は、一方で、矢印Ｇの方向に流路３０２ａに流入し、矢印Ｈの方向に流出する。他方で、矢印Ｉの方向に流路３０２ｂに流入し、矢印Ｊの方向に流出する。流路３０２ａと３０２ｂからそれぞれ流出した流体は、衝突し、混合して、矢印Ｇ〜Ｊの方向とおよそ直交する方向に飛散する。このように図３に記載した流体混合機構は、霧化等の手法により拡散させた流体を衝突・混合させるものである。この衝突・混合により、流体はより微細となり、大きな接触面を得ることができる。
【００８０】
本発明の分散組成物の製造方法では、用いられた水溶性有機溶媒は、マイクロ流路を通して得られた乳化物から、除去することが好ましい。
水溶性有機溶媒を除去する方法としては、ロータリーエバポレーター、フラッシュエバポレーター、超音波アトマイザー等を用いた蒸発法、限外濾過膜、逆浸透膜等の膜分離法が知られているが、特に限外濾過膜法が好ましい。
【００８１】
限外濾過（Ｕｌｔｒａ Ｆｉｌｔｅｒ：略してＵＦ）装置とは、原液（水、高分子物質、低分子物質、コロイド物質等の混合水溶液）を加圧し、ＵＦ装置に注水することにより、原液を透過液（低分子物質）と濃縮液（高分子物質、コロイド物質）２系統の溶液に分離し、取り出すことができる装置である。
【００８２】
限外濾過膜は、ロブ−スリーラーヤン法により作製される典型的な非対称膜である。使用される高分子素材は、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル−ポリアクリロニトリル共重合体、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、フッ化ビニリデン、芳香族ポリアミド、酢酸セルロースなどである。最近ではセラミックス膜も使われるようになってきた。限外濾過法では逆浸透法等と異なり、前処理をおこなわないので、膜面に高分子などが堆積するファウリングがおこる。そのため膜を薬品や温水で定期的に洗浄するのが普通である。このため膜素材は薬品に対する耐性や耐熱性が求められる。限外濾過膜の膜モジュールは平膜型、管状型、中空糸型、スパイラル型と各種ある。限外濾過膜の性能指標は分画分子量であり、これが１，０００〜３００，０００まで各種の膜が市販されている。市販の膜モジュールとしては、マイクローザーＵＦ（旭化成ケミカルズ(株)）、キャピラリー型エレメントＮＴＵ−３３０６（日東電工(株)）等があるがこれに限定されるものではない。
【００８３】
得られた乳化物からの溶媒除去には、膜の材質は溶媒耐性の観点から、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、芳香族ポリアミドが特に好ましい。膜モジュールの形態としては、実験室スケールでは平膜が主に用いられるが、工業的には中空糸型、スパイラル型が用いられるが、中空糸型が特に好ましい。また、分画分子量は有効成分の種類によって異なるが、通常、５，０００〜１００，０００の範囲のものが用いられる。
操作温度は０℃〜８０℃まで可能であるが、有効成分の劣化を考慮すると１０℃〜４０℃の範囲が特に好ましい。
【００８４】
ラボスケールの限外濾過装置としては、平膜型モジュールを用いる、ＡＤＶＡＮＴＥＣ−ＵＨＰ（アドバンテック(株)）、フロータイプラボテストユニットＲＵＭ−２（日東電工(株)）等がある。工業的にはそれぞれの膜モジュールを必要能力に応じた大きさと本数を任意に組み合わせてプラントを構成することができる。ベンチスケールのユニットとしては、ＲＵＷ−５Ａ（日東電工(株)）等が市販されている。
【００８５】
本発明の分散組成物の製造方法では、溶媒除去に引き続き、得られた乳化物を濃縮化する工程を加えてもよい。濃縮方法としては、蒸発法、濾過膜法等の溶媒除去と同じ方法、装置を用いることができる。濃縮の場合も限外濾過膜法が好ましい方法である。溶媒除去と同一膜を使うことができれば好ましいが、必要に応じて、分画分子量の異なる限外濾過膜を使用することもできる。また、溶媒除去とは異なる温度で運転し、濃縮効率を高めることも可能である。
【００８６】
前述の、マイクロミキサーによる混合により得られた分散組成物（乳化物）は、水中油滴型エマルションである。
本発明の分散組成物の製造方法では、分散粒子の体積平均粒径（メジアン径）が、１ｎｍ〜２００ｎｍとなることが好ましく、得られた分散組成物の透明性の観点から、より好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍである。
以上説明した製造方法により得られた分散粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測することができ、その詳細は、既述のとおりである。
【００８７】
［酸凝集析出法］
酸凝集析出法による分散組成物の製造方法、即ち、本発明の第２の分散組成物の製造方法は、シリマリンをアルカリ水溶液に溶解した溶液に、クラスターデキストリンを添加して混合液を調製する工程（以下、「混合液調製工程」と称する。）と、該混合液にエネルギーを付与する工程（以下、「エネルギー付与工程」と称する。）と、該エネルギーを付与された前記混合液に乳化剤を添加した後、当該混合液を酸性化する工程（以下、「酸性化工程」と称する。）と、を含むことを特徴とする。
この方法によれば、特定の装置を用いる必要がなく、また常温常圧で目的とする分散組成物を得ることができる。
以下、本発明の第２の分散組成物の製造方法における各工程について説明する。
【００８８】
本発明における混合液調製工程では、シリマリンをアルカリ水溶液に溶解した溶液が用いられる。ここで、用いられるアルカリ水溶液は、シリマリンが溶解されるものであればよい。
つまり、シリマリン含有溶液は、シリマリンの良溶媒であるアルカリ水溶液でシリマリンを溶解することにより調製される。
【００８９】
シリマリンを溶解するために用いられるアルカリ水溶液は、例えば、ＮａＯＨなどの強塩基でｐＨ９以上を示すように調整されたものが挙げられる。ｐＨ９以上のアルカリ水溶液であれば、後述する貧溶媒としての酸性溶液との間で充分な溶解度差が生じて、シリマリンを良好に分散することができる。
なお、シリマリンを十分に溶解させるために、溶解途中の液のｐＨはＮａＯＨなどにより適宜調整されてもよい。
【００９０】
上記のようにして得られた溶液には、クラスターデキストリンが添加される。
その後、クラスターデキストリンが添加された混合液は、攪拌が実施されることが好ましい。
【００９１】
続いて、本発明におけるエネルギー付与工程では、クラスターデキストリンが添加された後の混合液に、なんらかのエネルギーが付与される。
本工程により、クラスターデキストリンによる環状（らせん）構造中に、シリマリンが内包されることになり、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性を高めることが可能となる。
【００９２】
エネルギー付与工程に用いられるエネルギーは、クラスターデキストリンによる環状（らせん）構造中に、シリマリンが内包されることを促進させることができるものであれば、如何なる手法であってもよく、超音波、マイクロ波、（加）熱が挙げられる。
特に、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性をより高めることができるといった点から、エネルギー付与工程では超音波が用いられることが好ましい。
超音波によるエネルギー付与は、以下のような条件で行われることが好ましい。
即ち、本エネルギー付与工程では、高出力超音波ホモジナイザーを使用することが好ましい。それらの例としては、超音波ホモジナイザーＵＳ−１２００Ｔ、同ＲＵＳ−１２００Ｔ、同ＭＵＳ−１２００Ｔ（以上、（株）日本精機製作所製）、超音波プロセッサーＵＩＰ２０００，同ＵＩＰ−４０００、同ＵＩＰ−８０００，同ＵＩＰ−１６０００（以上、ヒールッシャー社製）等が挙げられる。これらの高出力超音波ホモジナイザーを用いて２５ｋＨｚ以下の周波数、好ましくは１５〜２０ｋＨｚの周波数で、且つ分散部のエネルギー密度が５０Ｗ／ｃｍ２以上、好ましくは２００Ｗ／ｃｍ２との条件とすることが、微細乳化の観点から好ましい。
【００９３】
また、本発明におけるエネルギー付与工程では、上述のようなエネルギーの付与と、分散とを、同時に行うことが好ましい。
【００９４】
本発明における酸性化工程は、エネルギーを付与された混合液に乳化剤を添加した後、混合液を酸性化する。
なお、エネルギーを付与された混合液に乳化剤を添加する際には、任意の成分を添加してもよい。
【００９５】
本工程では、乳化剤が添加された後の混合液を酸性化、即ち、混合液のｐＨを小さくする。この酸性化によって、シリマリンが凝集及び析出して、シリマリンを含む分散粒子が系中に分散する。
混合液の酸性化は、シリマリンを含む分散粒子が析出すればよく、ｐＨ２．５以上５以下の範囲とされることが、静菌効果の観点から好ましく、ｐＨ２．５以上ｐＨ４．０以下の範囲とされることがより好ましい。
【００９６】
混合液の酸性化は、前述のｐＨ調整剤やその他の有機酸等を直接添加することにより行われてもよいし、予めｐＨ調整剤やその他の有機酸等を用いて所定ｐＨの酸性溶液を調製しておき、これを混合液に添加することにより行われてもよい。
【００９７】
本発明の分散組成物の製造方法における油相、水相に含有される成分は、前述の本発明の分散組成物の構成成分と同様であり、好ましい例及び好ましい量も同様であり、好ましい組合せがより好ましい。
【００９８】
本発明の分散組成物を用いて粉末状態の組成物を得たい場合は、上記により得られたエマルション状態の分散組成物を噴霧乾燥等により乾燥させる工程を追加することで、粉末状態の組成物を得ることができる。
【００９９】
本発明の分散組成物は、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物であるので、本発明の分散組成物を化粧品、飲食品、医薬品にそれぞれ好ましく含めることができる。これにより、シリマリンを含むと共に、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた各用途の組成物を提供することができる。特に、シリマリンの機能性を簡便に得るために、分散組成物を含む飲食品として用いることが好ましい。
本発明における化粧品、飲食品、医薬品は、本発明に従って、シリマリンを各組成物の材料として、各用途に特徴的な油溶性又は水溶性の機能性材料と共に含有するものである。当業者であれば、各用途に特徴的な油溶性又は水溶性の機能性材料の選択を公知の材料から適宜行うことができ、また、本発明における化粧品、飲食品、又は医薬品を、本明細書の記載に従って本発明の効果が得られるように製造することができる。
【実施例】
【０１００】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。
【０１０１】
＜分散組成物の調製＞
［実施例１］
下記＜Ｉ液＞に記載の各成分を室温にて約３０分間攪拌し、Ｉ液を調製した。
また、II液は、下記＜II液＞に記載の、純水にクラスターデキストリン加えて約５０℃に加温し、充分に攪拌溶解した後、グリセリン、グルコシルルチンを加えて混合し、水酸化ナトリウムにてｐＨ＝９．５に調整し、液温を３０℃に調整した。
【０１０２】
＜Ｉ液＞
マリアアザミエキス末 ０．２５部
（総シリビン３９％ 常盤植物化学研究製）
ポリグリセリン脂肪酸エステル ２．２６部
（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））
リケンオイル Ｅ−８００ ０．７５部
エタノール〔水溶性有機溶媒〕 ９６．７４部
＜II液＞
純水 ６８７．２５部
クラスターデキストリン ２．５部
（クラスターデキストリン（Ｒ）、江崎グリコ（株））
グルコシルルチン ０．２５部
グリセリン １０．０部
【０１０３】
得られたＩ液とII液とを１：７（質量比）で、衝突型であるＫＭ型マイクロミキサー１００／１００を用いてミクロ混合（分散）した。次いで、混合後の液を、薄膜式フラッシュエバポレーター（大川原製作所製：エバポール（ＣＥＰ−ｌａｂ））を使用して、総シリビンの濃度が０．０５質量％になるように４倍濃縮した後、濃縮液を更にクエン酸によりｐＨ３．５に調整し、分散組成物を得た（表１参照）。
なお、ここで用いたマイクロミキサーの使用条件は、下記のとおりである。
【０１０４】
−マイクロチャンネル−
Ｉ液側マイクロチャンネル
断面形状／幅／深さ／長さ ＝ 矩形／７０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ
II液側マイクロチャンネル
断面形状／幅／深さ／長さ ＝ 矩形／４９０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ
−流量−
外環にII液を２１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流量で導入し、内環にＩ液を３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流量で導入してミクロ混合した。
【０１０５】
なお、得られた分散組成物におけるシリマリンの濃度は、分散組成物全質量を基準としたときの総シリビン量の濃度をいう。
【０１０６】
［実施例２〜３、比較例１〜３］
実施例２〜３は、実施例１における＜Ｉ液＞及び＜II液＞中の成分及びその量を、下記表１に記載のように変更し、総シリビンの濃度が下記表１に記載の濃度になるように濃縮した後、適宜、クエン酸によるｐＨの調整を下記表１のように行った以外は、実施例１と同様にして分散組成物を得た。
なお、各実施例及び比較例１、３で用いたマリアアザミエキス末としては、常盤植物化学研究所製（総シリビン量３９質量％）であり、比較例３における＜Ｉ液＞に用いた「Ｌ−１６９５」は、三菱化学フーズ（株）社製リョートーシュガーエステル（ショ糖ラウリン酸エステル、ＨＬＢ＝１６）である。また、「リケンオイルＥ−８００」は、理研ビタミン株式会社製のトコフェロールである。グリコシルルチンは、α−グルコシルルチン（和光純薬工業（株）を使用した。
更に、比較例１における＜Ｉ液＞に用いた「α−シクロデキストリン」は、（株）シクロケム製のＣＡＶＡＭＡＸ（Ｒ） Ｗ６ Ｆｏｏｄである。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
［実施例４］
滅菌された純水に水酸化ナトリウムを加えて得られた、ｐＨ＝１２のアルカリ水溶液６５部に、マリアアザミエキス末（総シリビン３９％、常盤植物化学研究）２．５部を加え、６０℃にて約３０分間以上充分に攪拌溶解し、水酸化ナトリウムにてｐＨ＝１２に再調整し充分に溶解した。
次いで、このアルカリ水溶液に、クラスターデキストリン（江崎グリコ（株）１０．０部を加え、６０分以上攪拌した。
攪拌後の混合液に、超音波装置（株）日本精機製作所製 超音波ホモジナイザーＵＳ−１５０Ｔ）を用いて、この混合液を１５分間超音波分散した。
【０１０９】
そして、超音波分散した後、この混合液に、ポリグリセリン脂肪酸エステル（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））１０．０部、アスコルビン酸ナトリウム２．５部、及びグリセリン５部を加え、約６０℃に加熱し、１５分以上攪拌溶解させた。
次いで、この混合液を室温まで冷却し、クエン酸５０％溶液にてｐＨ＝３．５になるように調整した後、滅菌した純水にて、マリアアザミエキス末の濃度が２．５％となるように加水した。
その後、０．２μｍの親水性ポリエーテルスルホンの濾材にて濾過し、分散組成物を得た（表２参照）。そのときの分散粒子の平均粒径は９１ｎｍであった。
【０１１０】
［実施例５、６、比較例４］
実施例４において、分散組成物を調製する際に用いられる各成分及びその量を、下記表２に記載のように変更し、また、水酸化ナトリウムによるｐＨの再調整を下記表２に記載のように変更し、更に、クエン酸によるｐＨの調整を下記表２のように行った以外は、実施例８と同様にして分散組成物を得た。
比較例３に用いた「β−シクロデキストリン」は、（株）シクロケム製のＣＡＶＡＭＡＸ（Ｒ） Ｗ７ Ｆｏｏｄである。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
＜評価＞
１．分散粒子の粒径
各分散組成物における分散粒子の粒径の測定には、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）を用いた。該粒径の測定は、分散粒子の濃度が１質量％になるように純水で希釈を行い、石英セルを用いて行った。粒径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、分散媒の粘度として純水の粘度を設定した時のメジアン径として求めた。
分散粒子の粒径は、分散直後の各分散組成物、５℃の冷暗所で３ヵ月保管した後の各分散組成物、及び４０℃の恒温槽に３ヵ月保管した後の各分散組成物について行った。
結果を表３に示す。
【０１１３】
２．分散組成物の外観評価
経時安定性の評価は目視にて行い、色の変化と透明か不透明かを判断した。
分散直後の各分散組成物に透明度を目視にて観察し、透明か不透明かを判断した。次いで、各分散組成物を、５℃の冷暗所で３ヵ月保管した後、又は４０℃の恒温槽に３ヵ月保管した後、それぞれ２５℃に戻して再度目視にて同様に判断した。結果を表３に示す。
【０１１４】
３．分散組成物の物性評価
調製（分散）直後、５℃３ヵ月保管後、及び４０℃３ヵ月保管後における各分散組成物のｐＨ、分散粒子の粒径、及び外観の変化に基づいて、○、△、×と判定した。結果を表３に示す。
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
表３に明らかなように、シリマリンを含む本発明の実施例に係る分散組成物は、調製直後において粒径の小さい分散粒子が分散する褐色透明な分散組成物であり、長期保存後であっても分散粒子の粒径が小さく、且つ分散安定性が良好な、経時安定性にも優れたものであった。
【符号の説明】
【０１１７】
１００ マイクロデバイス
１０２ 供給要素
１０４ 合流要素
１０６ 排出要素
１２４ マイクロチャンネル
１２６ マイクロチャンネル
１２８ 中心
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散組成物及び分散組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、カテキンや植物性色素のようなポリフェノール化合物の機能性に着目して、これらを含有する組成物が多く開発されている。
シリマリンは、このようなポリフェノール化合物のひとつであり、老化を防止する機能や、外部環境からの刺激から皮膚を保護する機能などが知られており、このシリマリンを用いた組成物は、例えば、特許文献１〜特許文献３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−２８２５６８号公報
【特許文献２】特開平７−１９６５３４号公報
【特許文献３】特開２００６−８９４１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
また、シリマリンは、水には殆ど溶解しないため、非常に乳化・分散しにくい成分であり、一方、取扱い及び吸収性等の観点から、分散物として利用することが望まれているのが現状である。
しかしながら、特許文献１〜特許文献３に記載の処方では、シリマリンを含む分散粒子の分散を長期間安定して維持することは充分でなかった。
【０００５】
そこで、本発明は、シリマリンを含有する分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物、及び該分散組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
［１］ シリマリンと、クラスターデキストリンと、乳化剤と、を含む分散組成物。
［２］ シリマリンを含む分散粒子の粒径が２００ｎｍ以下である［１］に記載の分散組成物。
［３］ ｐＨが２．５以上５以下である［１］又は［２］に記載の分散組成物。
［４］ 前記乳化剤がポリグリセリン脂肪酸エステルを含む［１］〜［３］のいずれか１に記載の分散組成物。
［５］ 前記クラスターデキストリンの含有量が、前記分散組成物の質量に対して１質量％以上１０質量％以下である［１］〜［４］のいずれか１に記載の分散組成物。
［６］ 前記クラスターデキストリンの含有量が、前記シリマリンの質量に対して５倍以上である［５］に記載の分散組成物。
［７］ 分散組成物の質量に対して０．５質量％以上２０質量％以下の多価アルコールを更に含有する［１］〜［６］のいずれか１に記載の分散組成物。
［８］ ［１］〜［７］のいずれか１に記載の分散組成物を含む飲食品。
【０００７】
［９］ ［１］〜［７］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法であって、シリマリンを含む油相成分を、該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製する油相調製工程と、該油相と前記シリマリンの貧溶媒相とを混合する工程と、を含む分散組成物の製造方法。
［１０］ 前記シリマリンの良溶媒が水溶性有機溶媒であり、前記シリマリンの貧溶媒が水である［９］に記載の分散組成物の製造方法。
［１１］ 前記油相と前記貧溶媒相との混合が、断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路にそれぞれ独立して通過させた後に組み合わせて混合するものである［９］又は［１０］に記載の分散組成物の製造方法。
［１２］ 前記混合が、対向衝突により行なわれる［９］〜［１１］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法。
【０００８】
［１３］ ［１］〜［７］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法であって、シリマリンをアルカリ水溶液に溶解した溶液に、クラスターデキストリンを添加して混合液を調製する工程と、該混合液にエネルギーを付与する工程と、該エネルギーを付与された前記混合液に乳化剤を添加した後、当該混合液を酸性化する工程と、を含む分散組成物の製造方法。
［１４］ 前記エネルギーの付与に超音波を用いる［１３］に記載の分散組成物の製造方法。
［１５］ 前記アルカリ水溶液のｐＨが９以上である［１３］又は［１４］に記載の分散組成物の製造方法。
［１６］ 前記混合液の酸性化がｐＨ２．５以上５以下の範囲になされる［１３］〜［１５］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物、及び該分散組成物の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】マイクロミキサーの一例としてのマイクロデバイスの分解斜視図である。
【図２】Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概略断面図である。
【図３】Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の分散組成物は、シリマリンと、クラスターデキストリンと、乳化剤と、を含む分散組成物、及び該分散組成物の製造方法である。
本発明の分散組成物では、クラスターデキストリンと、乳化剤とを含むことにより、難水溶性ポリフェノール化合物の１つであるシリマリンを、分散粒子として安定性よく分散させることができる。
本発明の分散組成物は、水相（シリマリンの貧溶媒相）に、シリマリンを含む分散粒子を分散させて油相として構成されたＯ／Ｗ型乳化物の形態を構成する。このとき、シリマリンが分散粒子の一部を構成していればよい。
以下、本発明の分散組成物を構成する各成分について説明する。
【００１２】
［シリマリン］
本発明におけるシリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳＮｏ．６５６６６−０７−１）は、キク科マリアアザミ（学名シリバム・マリアナムＳｉｌｙｂｕｍｍａｒｉａｎｕｍＧａｅｒｔｎ、別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳＮｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、分子式Ｃ２５Ｈ２２Ｏ１０で表される、シリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．７２５８１−７１−６）などを含有している組成物である（天然薬物事典、奥田拓男編、廣川書店、昭和６１年３月３日発行）。
なお本明細書において「シリマリン」とは、シリマリンの他、上記シリビン、シリジアニン、シリクリスチン、イソシリビンなど、又はこれらの１以上の組み合わせを含む用語として用いられる。
【００１３】
シリマリンとしては、常盤植物化学研究所製の「マリアアザミエキス末」、インディナ社（イタリア）製のシリマリンＦ、宏久生物科技（中国）のシリマリンエキスを用いることができる。
【００１４】
本発明の分散組成物におけるシリマリンの含有量は、特に制限はないが、シリマリン自身の機能性発揮の観点から、分散組成物の全固形分の質量に対して０．０１質量％〜１．０質量％であることが好ましく、０．０５質量％〜１．０質量％であることが更に好ましい。
【００１５】
［クラスターデキストリン］
本発明におけるクラスターデキストリンとは、枝作り酵素をアミロペクチンに作用させて生産した環状構造をもつデキストリン、すなわち、α−１，４−グルコシド結合及びα−１，６−グルコシド結合を有する糖類に作用して、糖転移酵素を作用させ生成させた環状構造を有するグルカンをいう。より具体的には、特許第３１０７３５８号公報の明細書に記載してあるように、内分岐環状構造部分と外分岐構造部分とを有する重合度５０（ｎ＝５０）以上のグルカンであり、このうち、内分岐環状構造部分と外分岐構造部分とを有する重合度が５０〜５０００の範囲にあるグルカンが好ましい。ここで、内分岐環状構造部分とはα−１，４−グルコシド結合とα−１，６−グルコシド結合とで形成される環状構造部分であり、また、外分岐構造部とは該内分岐環状構造部分に結合した非環状構造部である。
なお、本発明におけるクラスターデキストリンは、上記のように特定の構造を有し且つ重合度が大きいものであり、α−シクロでキストリン（ｎ＝６）、β−シクロデキストリン（ｎ＝７）、γ−シクロデキストリン（ｎ＝８）などのグルコースが６〜８個結合した一般的な「シクロデキストリン」とは異なるものである。
【００１６】
本発明に用いられるクラスターデキストリンは、内分岐環状構造部分の重合度が１０〜１００の範囲であるものが好ましい。また、外分岐構造部分の重合度が４０以上であるものが好ましく、当該外分岐構造部分の各単位鎖の重合度は平均で１０〜２０であるものが好ましい。
このようなクラスターデキストリンとしては、江崎グリコ（株）社製（日本食品加工（株）社製）のクラスターデキストリンが挙げられる。
【００１７】
本発明の分散組成物におけるクラスターデキストリンの含有量は、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性を高める観点から、組成物の全質量の１質量％以上あればよく、組成物の粘度の観点から１０質量％以下であることが好ましい。
また、クラスターデキストリンは、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性を高める観点から、シリマリンの全質量の５倍以上であることが好ましく、１０倍以上であることが更に好ましい。
【００１８】
［乳化剤］
本発明における乳化剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
また、本発明における乳化剤としては、乳化力の観点から、ＨＬＢが１０以上であることが好ましく、１２以上が更に好ましい。ＨＬＢが低すぎると、乳化力が不十分となることがある。
ここで、ＨＬＢは、通常界面活性剤の分野で使用される親水性−疎水性のバランスで、通常用いる計算式、例えば川上式等が使用できる。川上式を次に示す。
ＨＬＢ＝７＋１１．７ｌｏｇ（Ｍｗ／Ｍ０）
ここで、Ｍｗは親水基の分子量、Ｍ０は疎水基の分子量である。
また、カタログ等に記載されているＨＬＢの数値を使用してもよい。
また、上記の式からも分かるように、ＨＬＢの加成性を利用して、任意のＨＬＢ値の乳化剤を得ることができる。
【００１９】
本発明の分散組成物における乳化剤の含有量は、一般に、分散組成物に対して、０．５質量％〜３０質量％が好ましく、１質量％〜２０質量％がより好ましく、２質量％〜１５質量％が更に好ましい。乳化剤の含有量を０．５質量％以上とすることにより、油相／貧溶媒相間の界面張力を下げ易く、また、３０質量％以下とすることにより、過剰量とすることがなく分散組成物の泡立ちがひどくなる等の問題を生じ難い点で好ましい。
また、乳化剤の総量は、シリマリンを含む油性成分の合計質量の０．１倍から１０倍の範囲で用いることができ、分散粒子の微細化と発泡抑制の点から、０．５倍から８倍が好ましく、０．８倍から５倍が特に好ましい。この範囲内であれば、分散組成物の分散安定性を良好なものにすることができる。
【００２０】
乳化剤の中でも、低刺激性であること、また、環境への影響が少ないこと等から、非イオン性乳化剤が好ましい。非イオン性乳化剤の例としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００２１】
−ポリグリセリン脂肪酸エステル−
本発明の分散組成物では、低ｐＨでの安定性の観点から、乳化剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルを含有することが好ましい。
本発明におけるポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、平均重合度が２以上、好ましくは６〜１５、より好ましくは８〜１０のポリグリセリンと、炭素数８〜１８の脂肪酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸と、のエステルである。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノパルミチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル等が挙げられる。
これらの中でも、より好ましくは、デカグリセリンモノオレイン酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノステアリン酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル（ＨＬＢ＝１３）、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル（ＨＬＢ＝１４）、デカグリセリンモノラウリン酸エステル（ＨＬＢ＝１６）などである。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＳ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＯ−ＣＶ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＯ−９０Ｖ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＤＯ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＴＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ３−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ５−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ５−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ３−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ４−Ｂ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ５−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ５−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ＰＲ−１５，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−５０ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＬＮ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ２−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ２−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ３−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ３−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＨＳ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−Ｏ−Ｒ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ７−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ７−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＭＡＣ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ＰＲ−２０，三菱化学フーズ（株）社製リョートーポリグリエステル、Ｌ−７Ｄ、Ｌ−１０Ｄ、Ｍ−１０Ｄ、Ｐ−８Ｄ、ＳＷＡ−１０Ｄ、ＳＷＡ−１５Ｄ、ＳＷＡ−２０Ｄ、Ｓ−２４Ｄ、Ｓ−２８Ｄ、Ｏ−１５Ｄ、Ｏ−５０Ｄ、Ｂ−７０Ｄ、Ｂ−１００Ｄ、ＥＲ−６０Ｄ、ＬＯＰ−１２０ＤＰ、ＤＳ１３Ｗ、ＤＳ３、ＨＳ１１、ＨＳ９、ＴＳ４、ＴＳ２、ＤＬ１５、ＤＯ１３、太陽化学（株）社製サンソフトＱ−１７ＵＬ、サンソフトＱ−１４Ｓ、サンソフトＡ−１４１Ｃ、理研ビタミン（株）社製ポエムＤＯ−１００、ポエムＪ−００２１などが挙げられる。
上記の中でも、好ましくは、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−５０ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＬＮ，リョートーポリグリエステル Ｌ−７Ｄ、Ｌ−１０Ｄ、Ｍ−１０Ｄ、Ｐ−８Ｄ、ＳＷＡ−１０Ｄ、ＳＷＡ−１５Ｄ、ＳＷＡ−２０Ｄ、Ｓ−２４Ｄ、Ｓ−２８Ｄ、Ｏ−１５Ｄ、Ｏ−５０Ｄ、Ｂ−７０Ｄ、Ｂ−１００Ｄ、ＥＲ−６０Ｄ、ＬＯＰ−１２０ＤＰである。
【００２３】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有量としては、乳化剤の全量に対して、６０質量％以上含まれることが好ましく、８０質量％以上含まれることがより好ましく、使用される乳化剤の全てがポリグリセリン脂肪酸エステルであることが特に好ましい。
【００２４】
−その他の乳化剤−
本発明に用いられるショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数が１２〜２０のものが好ましく、１４〜１６がより好ましく、１４が最も好ましい。脂肪酸の炭素数が１２以上とすることによって、充分な乳化安定性を確保しやすく、一方、脂肪酸の炭素数を１８以下とすることにより、シリマリンの分散安定性を効果的に向上できることから、それぞれ好ましい。
【００２５】
本発明におけるショ糖脂肪酸エステルの好ましい例としては、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル等が挙げられる。本発明においては、これらのショ糖脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
市販品としては、例えば、三菱化学フーズ（株）社製リョートーシュガーエステル Ｓ−１１７０、Ｓ−１１７０Ｆ、Ｓ−１５７０、Ｓ−１６７０、Ｐ−１５７０、Ｐ−１６７０、Ｍ−１６９５、Ｏ−１５７０、ＯＷＡ−１５７０、Ｌ−１６９５、ＬＷＡ−１５７０、第一工業製薬（株）社製の、ＤＫエステルＳＳ、Ｆ１６０、Ｆ１４０、Ｆ１１０、Ｆ９０、コスメライクＳ−１１０、Ｓ−１６０、Ｓ−１９０、Ｐ−１６０、Ｍ−１６０、Ｌ−１６０、Ｌ−１５０Ａ、Ｌ−１６０Ａ、Ｏ−１５０等が挙げられる。
【００２６】
本発明におけるソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
本発明においては、これらのソルビタン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２７】
ソルビタン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ ＳＬ−１０，ＳＰ−１０Ｖ，ＳＳ−１０Ｖ，ＳＳ−１０ＭＶ，ＳＳ−１５Ｖ，ＳＳ−３０Ｖ，ＳＩ−１０ＲＶ，ＳＩ−１５ＲＶ，ＳＯ−１０Ｖ，ＳＯ−１５ＭＶ，ＳＯ−１５Ｖ，ＳＯ−３０Ｖ，ＳＯ−１０Ｒ，ＳＯ−１５Ｒ，ＳＯ−３０Ｒ，ＳＯ−１５ＥＸ，第一工業製薬（株）社製の、ソルゲン３０Ｖ、４０Ｖ、５０Ｖ、９０、１１０、花王（株）社製の、レオドールＡＳ−１０Ｖ、ＡＯ−１０Ｖ、ＡＯ−１５Ｖ、ＳＰ−Ｌ１０、ＳＰ−Ｐ１０、ＳＰ−Ｓ１０Ｖ、ＳＰ−Ｓ３０Ｖ、ＳＰ−Ｏ１０Ｖ、ＳＰ−Ｏ３０Ｖなどが挙げられる。
【００２８】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。また、ポリオキシエチレンのエチレンオキサイドの長さ（付加モル数）としては、２〜１００が好ましく、４〜５０がより好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ポリオキシエチレンモノカプリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
これらのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ ＴＬ−１０、ＮＩＫＫＯＬ ＴＰ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０６Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−３０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＩ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０６Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−３０Ｖ、花王（株）社製の、レオドールＴＷ−Ｌ１０６、ＴＷ−Ｌ１２０、ＴＷ−Ｐ１２０、ＴＷ−Ｓ１０６Ｖ、ＴＷ−Ｓ１２０Ｖ、ＴＷ−Ｓ３２０Ｖ、ＴＷ−Ｏ１０６Ｖ、ＴＷ−Ｏ１２０Ｖ、ＴＷ−Ｏ３２０Ｖ、ＴＷ−ＩＳ３９９Ｃ、レオドールスーパーＳＰ−Ｌ１０、ＴＷ−Ｌ１２０、第一工業製薬（株）社製の、ソルゲンＴＷ−２０、ＴＷ−６０Ｖ、ＴＷ−８０Ｖ等が挙げられる。
【００３０】
更に、本発明における乳化剤として、レシチンなどのリン脂質を含有してもよい。リン脂質を含有する場合、リン脂質は分散安定性の観点から、前記油相に含まれる油性成分の全質量に対して０．０１倍量以上０．３倍量以下で含むことができる。
本発明に用いうるリン脂質は、グリセリン骨格と脂肪酸残基及びリン酸残基を必須構成成分とし、これに、塩基や多価アルコール等が結合したもので、レシチンとも称されるものである。リン脂質は、分子内に親水基と疎水基を有しているため、従来から、食品、医薬品、化粧品分野で、広く乳化剤として使用されている。
【００３１】
産業的にはレシチン純度６０％以上のものがレシチンとして利用されており、本発明でも利用できるが、微細な油滴粒径の形成及び機能性油性成分の安定性の観点から、好ましくは一般に高純度レシチンと称されるものであり、これはレシチン純度が８０％以上、より好ましくは９０％以上のものである。
【００３２】
リン脂質としては、植物、動物及び微生物の生体から抽出分離された従来公知の各種のものを挙げることができる。
このようなリン脂質の具体例としては、例えば、大豆、トウモロコシ、落花生、ナタネ、麦等の植物や、卵黄、牛等の動物及び大腸菌等の微生物等から由来する各種レシチンを挙げることができる。
このようなレシチンを化合物名で例示すると、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルメチルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ビスホスアチジン酸、ジホスファチジルグリセリン（カルジオリピン）等のグリセロレシチン；スフィンゴミエリン等のスフィンゴレシチン等を挙げることができる。
また、本発明においては、上記の高純度レシチン以外にも、水素添加レシチン、酵素分解レシチン、酵素分解水素添加レシチン、ヒドロキシレシチン等を使用することができる。本発明で用いることができるこれらのレシチンは、単独又は複数種の混合物の形態で用いることができる。
【００３３】
［多価アルコール］
本発明の分散組成物は、更に多価アルコールを含有してもよい。例えば、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、又は、多糖類、例えば、還元水あめ、ショ糖、エリスリトール、キシリトール、グルコース、ガラクトース、ソルビトール、マルトトリオース、トレハロースなどを挙げることができる。これらは１種又は２種以上を組み合わせ使用することができる。中でも、シリマリンの析出抑制の観点から、グリセリンが好ましい。
【００３４】
多価アルコールの分散組成物全質量に対する含有量は、分散安定性及び保存安定性、分散物及び組成物の粘度の観点から、分散組成物全質量に対して０．５質量％〜２０質量％が好ましく、より好ましくは１質量％〜１５質量％、さらに好ましくは１質量％〜１２質量％である。
多価アルコールの含有量が０．５質量％以上であると、油性成分の種類や含有量等によっても、充分な保存安定性が得られ易い点で好ましい。一方、多価アルコールの含有量が２０質量％以下であると、最大限の効果が得られ、分散組成物の粘度が高くなるのを抑え易い点で好ましい。
【００３５】
［酸化防止剤］
本発明の分散組成物は、シリマリンの安定等の観点から、公知の酸化防止剤（ラジカル捕捉剤）を含んでいてもよい。
ラジカル捕捉剤は、ラジカルの発生を抑えるとともに、生成したラジカルをできる限り速やかに捕捉し、連鎖反応を断つ役割を担う添加剤である（出典：「油化学便覧 第４版」、日本油化学会編 ２００１）。
本発明に好適な酸化防止剤（ラジカル捕捉剤）としては、シリマリンの変色を防止する観点から、例えば、（Ｉ）アスコルビン酸とその誘導体、エリソルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩からなる化合物群、（II）シリマリン以外のポリフェノール類からなる化合物群より選ばれる少なくとも２種の化合物を挙げることができる。
【００３６】
−（Ｉ）（Ｉ）アスコルビン酸とその誘導体、エリソルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩からなる化合物群、−
アスコルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩としては、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ、Ｌ−アスコルビン酸Ｋ、Ｌ−アスコルビン酸Ｃａ、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、Ｌ−アスコルビル酸パルミチン酸エステル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル等が挙げられる。これらのうち、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、Ｌ−アスコルビル酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビルが特に好ましい。
【００３７】
エリソルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩としては、エリソルビン酸、エリソルビン酸Ｎａ、エリソルビン酸Ｋ、エリソルビン酸Ｃａ、エリソルビン酸リン酸エステル、エリソルビン酸硫酸エステル等が挙げられる。これらのうち、エリソルビン酸、エリソルビン酸Ｎａが特に好ましい。
【００３８】
本発明に用いる化合物群（Ｉ）に属するラジカル捕捉剤は、一般に市販されているものを適宜用いることができる。例えば、Ｌ−アスコルビン酸（武田薬品工業、扶桑化学、ＢＡＳＦジャパン、第一製薬ほか）、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ（武田薬品工業、扶桑化学、ＢＡＳＦジャパン、第一製薬ほか）、アスコルビン酸２−グルコシド（商品名 ＡＡ−２Ｇ：林原生物化学研究所）、Ｌ−アスコルビン酸燐酸Ｍｇ（商品名 アスコルビン酸ＰＭ「ＳＤＫ」（昭和電工）、商品名 ＮＩＫＫＯＬ ＶＣ−ＰＭＧ（日光ケミカルズ）、商品名 シーメート（武田薬品工業））、パルミチン酸アスコルビル（ＤＳＭ ニュートリション ジャパン、金剛薬品、メルク、ほか）等が挙げられる。
【００３９】
−（II）ポリフェノール類からなる化合物群−
ポリフェノール類からなる化合物群として、フラボノイド類（カテキン、アントシアニン、フラボン配糖体、イソフラボン配糖体、フラバン配糖体、フラバノン、ルチン配糖体）、フェノール酸類（クロロゲン酸、エラグ酸、没食子酸、没食子酸プロピル）、リグナン配糖体類、クルクミン配糖体類、クマリン類などを挙げることができる。また、これらの化合物は、天然物由来の抽出物中に多く含まれるため、抽出物という状態で利用することができる。
【００４０】
本発明に用いる化合物群（II）に属するラジカル捕捉剤は、一般に市販されているものを適宜用いることができる。例えば、エラグ酸（和光純薬ほか）、ローズマリー抽出物（商品名 ＲＭ−２１Ａ、ＲＭ−２１Ｅ：三菱化学フーズほか）、カテキン（商品名 サンカトールＷ−５、Ｎｏ．１：太陽化学、ほか）、没食子酸Ｎａ（商品名 サンカトール：太陽化学、ほか）、ルチン・グルコシルルチン・酵素分解ルチン（商品名 ルチンＫ−２、Ｐ−１０：キリヤ化学、商品名 αＧルチン：林原生物化学研究所、ほか）等が挙げられる。
【００４１】
これらの酸化防止剤の中でも、水溶性酸化防止剤であることが、シリマリンの変色抑制の観点より好ましい。
【００４２】
酸化防止剤の分散組成物全質量に対する含有量は、変色防止、安定性等の観点から、シリマリンに対して０．１倍〜１０倍が好ましく、より好ましくは０．５倍〜８倍、さらに好ましくは等倍〜５倍である。
【００４３】
［水溶性高分子］
本発明の分散組成物は、本発明の効果を損なわない範囲において、クラスターデキストリン以外の水溶性高分子を含んでいてもよい。
ここで、水溶性高分子は、少なくとも０．００１質量％程度以上、水（２５℃）に溶解する高分子であれば何を用いてもよい。本発明において水溶性高分子を用いることで、分散組成物の分散性の安定化を図ることができる。
水溶性高分子の分子量としては、重量平均分子量として１０００〜６００，０００であることが好ましく、分散安定性の観点から１０００〜１００，０００であることが更に好ましい。
【００４４】
本発明に用いうる水溶性高分子としては、ペクチン、カッパーカラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアガム、キサンタンガム、カラヤガム、タマリンド種子多糖、アラビアガム、トラガカントガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、等の多糖類；カゼイン、アルブミン、メチル化コラーゲン、加水分解コラーゲン、水溶性コラーゲン、ゼラチン等のタンパク質；カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、酸化エチレン・酸化プロピレンブロック共重合体等の合成高分子；ヒドロキシエチルセルロース・メチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体；など、又はこれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。これらは、合成されたものであっても、天然物であってもよい。
【００４５】
［他の油性成分］
本発明の分散組成物を、食品用途、化粧品用途、医薬品用途に用いる場合は、各用途に応じた食品用機能性材料、化粧品用機能性材料や医薬品用機能性材料を他の油性成分として含んでいてもよい。
ここで、本発明における各用途用の「機能性成分」とは、生体へ適用した場合に、食品、化粧品又は医薬品の一部として生体へ適用された場合に、適用された生体において所定の生理学的効果の誘導が期待され得る油性成分を意味する。なお、前述したシリマリンは、これらの機能性材料に該当してもよい。
本発明における油性成分は、化粧品、医薬品、食品の分野において一般に油性成分として認識されている成分を意味する。これらの油性成分は、本発明の分散組成物において、分散粒子の一部を形成しうる。
【００４６】
本発明で使用可能な他の油性成分としては、セラミド、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどのセラミド類；ステノン；β−シトステロール、スチグマステロール、ウルソル酸などのステロール類；カロテン、アスタキサンチンなどのカロテノイド類；ココナッツ油、ユビキノン類などの油脂類；トコフェロール、トコトリエノール、レチノイド類などの脂溶性ビタミン類、その他、目的とする用途に使用することが公知の各種化合物を挙げることができる。これらは１種又は２種以上を組み合わせ使用することができる。
【００４７】
本発明の分散組成物において、このような他の油性成分を用いる場合の含有量としては、例えば、医薬品、化粧料への応用を考慮すれば、分散粒径・乳化安定性の観点から、好ましくは分散物の全質量の０．１質量％〜５０質量％、より好ましくは０．２質量％〜２５質量％、更に好ましくは０．５質量％〜１０質量％である。
油性成分の含有量を前記０．１質量％以上とすると、有効成分の効能を充分に発揮できることから、分散組成物を、医薬品、化粧品へ応用し易くなる。一方、５０質量％以下であると、分散粒径の増大や乳化安定性の悪化を抑制し、安定な組成物が得られる。
【００４８】
［他の添加剤］
本発明の分散組成物には、本発明の効果を損なわない限りにおいて、本発明の分散組成物の用途に応じて、例えば、種々の薬効成分、防腐剤、着色剤など、通常、その用途で使用される他の添加物を併用することができる。
例えば皮膚外用剤などの外用組成物に使用される場合には、その他の成分として、例えば、グリシンベタイン・キシリトール・トレハロース・尿素・中性アミノ酸・塩基性アミノ酸等の保湿剤、アラントイン等の薬効剤、セルロースパウダー・ナイロンパウダー・架橋型シリコーン末・架橋型メチルポリシロキサン・多孔質セルロースパウダー・多孔質ナイロンパウダー等の有機粉体、無水シリカ・酸化亜鉛・酸化チタン等の無機粉体、メントール・カンファー等の清涼剤などの他、植物エキス、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、殺菌剤、色素等が挙げられる。
【００４９】
＜分散組成物のｐＨ＞
本発明の分散組成物のｐＨは、飲料用として用いられる場合には、静菌作用の点から、２．５以上５以下であることが好ましく、好ましくはｐＨ２．５以上４．０以下であり、更に好ましくはｐＨ３．０以上３．５以下である。分散組成物のｐＨはこの範囲内にすることにより、良好な分散安定性及び保存安定性を示す分散組成物となる。分散組成物のｐＨをこの範囲に調整するために、各種ｐＨ調整剤を用いてもよい。
ｐＨ調整剤は、分散組成物のｐＨを所定の範囲内となるように油相又は水相を調製する際に添加・配合してもよく、得られた分散組成物に対して直接添加してもよい。使用可能なｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸などの酸や水酸化ナトリウムなどのアルカリ等、この分野で通常用いられる各種無機塩類や、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸ナトリウム等の緩衝剤等を用いることができる。
【００５０】
＜分散組成物の粒径＞
本発明の分散組成物における分散粒子は、その体積平均粒径が１ｎｍ以上２００ｎｍ以下であり、１ｎｍ以上７５ｎｍ以下が好ましく、１ｎｍ以上５０ｎｍ以下がより好ましく、１ｎｍ以上３０ｎｍ以下が最も好ましい。
ここで、本発明における分散粒子の平均粒径とは、水相に分散する油滴様の分散粒子全体の平均粒径を意味する。
分散粒子の体積平均粒径を、１ｎｍ以上２００ｎｍ以下とすることにより、分散組成物の透明を確保することができ、本発明の分散組成物を、例えば、化粧品、医薬品、食品等の組成物に用いた場合、該組成物の透明性が確保されると共に、皮膚吸収性などの所望とされる効果を良好に発揮することができる。
【００５１】
分散粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測することができる。
粒度分布測定法としては、光学顕微鏡法、共焦点レーザー顕微鏡法、電子顕微鏡法、原子間力顕微鏡法、静的光散乱法、レーザー回折法、動的光散乱法、遠心沈降法、電気パルス計測法、クロマトグラフィー法、超音波減衰法等が知られており、それぞれの原理に対応した装置が市販されている。
本発明における分散粒子の粒径測定では、粒径範囲及び測定の容易さから、動的光散乱法を適用すること好ましい。
動的光散乱を用いた市販の測定装置としては、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子（株））等が挙げられる。
【００５２】
本発明における分散粒子の粒径は、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）を用いて測定した値であり、具体的には、以下のよう計測した値を採用する。
即ち、粒径の測定方法は、本発明の分散組成物から分取した試料に含まれる油性成分の濃度が１質量％になるように純水で希釈を行い、石英セルを用いて測定を行う。粒径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、分散媒の粘度として純水の粘度を設定した時のメジアン径として求めることができる。
【００５３】
本発明の分散組成物において、分散粒子を、油相に他の油性成分とともに用いる場合には、油相として含有される分散粒子の粒径は、分散組成物に含有される成分による因子以外に、後述する分散組成物の製造方法における攪拌条件（剪断力・温度・圧力）やマイクロミキサーの使用条件、油相と水相比率、などの要因によって目的とする２００ｎｍ以下の微細化された油相粒子を得ることができる。
【００５４】
≪分散組成物の製造方法≫
本発明の分散組成物は、シリマリンを含む分散粒子を分散相として連続相中に分散させる方法で得ることができる。
本発明の分散組成物は、シリマリンの良溶媒を含む油相と貧溶媒とを衝突混合することにより得る方法（以下、「凝縮法」と称する。）と、シリマリンを含むアルカリ水溶液を調製した後に酸性化することによって得る方法（以下、「酸凝集析出法」と称する。）と、のいずれかの方法で得ることが好ましい。
【００５５】
［凝縮法］
凝縮法による分散組成物の製造方法、即ち、本発明の第１の分散組成物の製造方法は、シリマリンを含む油相成分を該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製する工程（以下、「油相調製工程」と称する。）と、得られた油相とシリマリンの貧溶媒相とを混合すること（以下、「混合工程」と称する。）を含むことを特徴とする。
この方法によれば、より小さい粒径の分散粒子を含む分散組成物を得ることができる。
以下、本発明の第１の分散組成物の製造方法における各工程について説明する。
【００５６】
−水溶性有機溶媒−
本発明における油相調製工程では、油相成分を混合して油相を調製するために、シリマリンの良溶媒が用いられる。シリマリンの良溶媒とは、シリマリンを２５℃において少なくとも０．１質量％以上溶解可能な常温で液状の溶媒であればよい。このようなシリマリンの良溶媒の、油相調製工程に好適な例としては、水溶性有機溶媒を挙げることができる。
なお、この水溶性有機溶剤は、シリマリンの貧溶媒相（水相）との混合後に除去されることが好ましい。
本発明に用いられる水溶性有機溶媒とは、水に対する２５℃での溶解度が１０質量％以上の有機溶媒を指す。水に対する溶解度はできあがった分散物の安定性の観点から３０質量％以上が好ましく、５０質量％以上が更に好ましい。
水溶性有機溶媒は、単独で用いてもよく、複数の水溶性有機溶媒の混合液でもよい。また、水との混合物として用いてもよい。油相の調製に、水溶性有機溶媒と水との混合液を用いる場合には、全溶媒中に水溶性有機溶媒は、少なくとも５０容量％以上含まれていることが好ましく、７０容量％以上であることがより好ましい。
【００５７】
このような水溶性有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、酢酸メチル、アセト酢酸メチル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシド、エチレングリコール、１，３ブタンジオール、１，４ブタンジオール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等及びそれらの混合物を挙げられる。これらの中でも、食品への用途に限定した場合、エタノール、プロピレングリコール、又はアセトンが好ましく、エタノールが特に好ましい。
【００５８】
−シリマリンの貧溶媒−
本発明における混合工程では、シリマリンの貧溶媒が用いられる。
本発明における貧溶媒は、シリマリンが貧溶、すなわち、シリマリンが溶解しにくい、または溶解しない溶媒をいう。シリマリンの貧溶媒とは、シリマリンの溶解度が２５℃において少なくとも０．１質量％未満である、常温で液状の溶媒であればよい。
本発明においては、シリマリンが難水溶性であることから、貧溶媒として水を用いることが好ましい。
なお、本発明における「水相」とは、シリマリンの貧溶媒相を意味し、かかる貧溶媒の種類にかかわらず「油相」に対する語として使用する。また、本発明の分散組成物における水相には、シリマリンの貧溶媒、例えば、水に、他の成分が水相成分として含有されていてもよく、このような水溶性の水相成分に、特定の機能を示しうる機能性成分が含まれていてもよい。
【００５９】
−油相とシリマリンの貧溶媒相（水相）とを混合−
本発明における混合工程での油相とシリマリンの貧溶媒相（水相）とを混合は、即ち、１００ＭＰａ以上の剪断力を付加する高圧乳化法や、水相成分に油相成分を直接注入するジェット注入法などを公知の方法を用いてもよいが、油相成分及び水相成分を各々独立に、最も狭い部分の断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路に通過させた後に、各相を組み合わせて混合するマイクロミキサーを用いた方法を用いることが、分散粒子の粒径、分散安定性、保存安定性の観点から好ましい。
このとき、水相の粘度は３０ｍＰａ・ｓ以下であることが、分散粒子の微粒子化の観点から好ましい。
【００６０】
本発明における混合工程での油相と水相との比率（質量）は、特に限定されるものではないが、油相／水相比率（質量％）として０．１／９９．９〜５０／５０が好ましく、０．５／９９．５〜３０／７０がより好ましく、１／９９〜２０／８０が更に好ましい。
油相／水相比率を上記範囲とすることにより、有効成分を充分に含み、実用上充分な分散安定性が得られるため好ましい。
【００６１】
−マイクロミキサー−
前述のように、本発明における混合工程では、マイクロミキサーが好ましく用いられる。特に、１ｎｍ以上１００ｎｍの分散粒子を安定に形成するため、油相と、水相とを、各々独立に、最も狭い部分の断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路に通過させた後、各相を組み合わせて混合する方法を用いることが好ましい。
油相と水相との混合は、より微小な分散粒子を得るとの観点から、対向衝突による混合であることが好ましい。
対向衝突により混合させる最も適切な装置は、対向衝突型マイクロミキサーである。マイクロミキサーは、主に２つの異なる液を微小空間中で混合するもので、本工程においては、一方の液が油相であり、もう一方が水相となる。
このように、粒径が小さなエマルション調製にマイクロミキサーを適用した場合、比較的低エネルギーで発熱が少なく、通常の攪拌乳化分散方式や高圧ホモジナイザー乳化分散に比べて、粒径が揃っていて、保存安定性にも優れる良好な分散物を得易い。
【００６２】
マイクロミキサーを用いて分散する方法の概要は、水相と油相とをそれぞれ微小空間に分け、それぞれの微小空間同士を接触、あるいは衝突させることにある。これは、片方だけを微小空間に分け、もう一方がバルクであるような方法である、膜乳化法やマイクロチャネル乳化法とは明らかに異なるものであり、実際に片方だけを微小空間に分けても本発明のような効果は得られない。公知となっているマイクロミキサーとしては、種々の構造のものがある。マイクロ流路中の流れと混合に着目すると、層流を維持してミキシングする方法と、流れを乱して、すなわち乱流でミキシングする方法の２種を挙げることができる。層流を維持してミキシングする方法では、流路幅より流路深さの寸法を大きくとることで、２液の境界面積をなるべく大きくし、両層の厚さを薄くすることで混合の効率化を図っている。また、２液の入り口を多数に分割して交互に流す多層流にする方法も考案されている。
【００６３】
一方、乱流でミキシングする方法では、それぞれの液を狭い流路に分けて比較的高速で流す方法が一般的である。アレイ化したマイクロノズルを用いて片方の液を、微小空間に導入されたもう一方の液中に噴出させる方法も考案されている。また、高速で流れる液同士を種々の手段を用いて強制的に接触させる方法は特に混合効果が良好である。前者の層流を用いた方法は一般に、できる粒子は大きいが比較的分布が揃ったものになるが、後者の乱流を用いた方法は、非常に微細なエマルションが得る可能性があり、安定性及び透明性の点では乱流を用いた方法が好ましい場合が多い。乱流を用いた方法としては、櫛歯型と衝突型が代表的なものである。前記櫛歯型マイクロミキサーとしては、ＩＭＭ社製に代表されるように、２つの櫛歯状の流路が対面して交互に入り組むように配置された構造となっている。
【００６４】
ＫＭミキサーに代表される衝突型マイクロミキサーでは、運動エネルギーを利用して強制接触をはかる構造となっている。具体的には、長澤ら（「Ｈ．Ｎａｇａｓａｗａ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｔｅｃｈｎｏｌ，２８，Ｎｏ．３，３２４−３３０（２００５）」、特開２００５−２８８２５４号公報）によって開示された、中心衝突型マイクロミキサーが挙げられる。水相と油相とを対向衝突させる方法は、混合時間が極めて短く、瞬時に油相滴が形成されるため、極めて微細な乳化物又は分散物を形成し易い。
【００６５】
本発明において、衝突型マイクロミキサーでミクロ混合して乳化する場合、乳化時の温度（乳化温度）は、得られるエマルションの粒径均一性の観点からマイクロミキサーの前記別な微小空間の温度（マイクロミキサーのミクロ混合部の温度）を８０℃以下としてミクロ混合することが好ましく、０℃〜８０℃がより好ましく、５℃〜７５℃が特に好ましい。前記乳化温度０℃以上とすることにより、分散媒の主体が水であるため、乳化温度管理でき好ましい。マイクロミキサーの前記微小空間の保温温度は１００℃以下であることが好ましい。前記保温温度を１００℃以下とすることにより、保温温度の管理が容易に制御でき、また、乳化性能に悪影響があるミクロな突沸現象を無くすことができる。前記保温温度は８０℃以下の温度で制御することがさらに好ましい。
【００６６】
マイクロミキサーの微小空間に分けられた油相、水相（貧溶媒相）、及びマイクロミキサーの微小空間の保温温度は、水相及び油相に含まれる成分によっても異なるが、それぞれ独立に、０℃〜５０℃が好ましく、５℃〜２５℃が特に好ましい。マイクロミキサーの微小空間の保温温度と、マイクロミキサーの微小空間に分けられた油相および水相の保温温度と、マイクロミキサーの微小空間に分けられる前の油相および水相の保温温度（即ち、油相および水相供給タンクの保温温度）がそれぞれ異なっていても良いが、同じ温度にすることが混合の安定性の点で好ましい。
【００６７】
本発明において、マイクロミキサーの微小空間に分けられる前後の水相、油相、及びマイクロミキサーの前記微小空間及び前記別な微小空間の保温温度を室温より高くして、ミクロ混合して乳化した後は、マイクロミキサーにより得られた水中油滴型エマルションは採取後、冷却して常温にすることは特に好ましい。
【００６８】
本発明におけるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、１μｍ２〜１ｍｍ２であることが好ましく、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープネス化の観点から、５００μｍ２〜５０，０００μｍ２であることがより好ましい。
本発明において、水相に用いるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、混合安定性の観点から、１，０００μｍ２〜５０，０００μｍ２が特に好ましい。
また、油相に用いるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープネス化の観点から、５００μｍ２〜２０，０００μｍ２が特に好ましい。
【００６９】
また、マイクロミキサーで混合（乳化分散）する場合、乳化分散時の油相と水相の流量としては、用いるマイクロミキサーによっても異なるが、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープ化の観点から、水相の流量としては、１０ｍｌ／ｍｉｎ〜５００ｍｌ／ｍｉｎが好ましく、２０ｍｌ／ｍｉｎ〜３５０ｍｌ／ｍｉｎがより好ましく、５０ｍｌ／ｍｉｎ〜２００ｍｌ／ｍｉｎが特に好ましい。
油相の流量としては、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープ化の観点から、１ｍｌ／ｍｉｎ〜１００ｍｌ／ｍｉｎが好ましく、さらには３ｍｌ／ｍｉｎ〜５０ｍｌ／ｍｉｎがより好ましく、５ｍｌ／ｍｉｎ〜５０ｍｌ／ｍｉｎが特に好ましい。
【００７０】
両相の流量をマイクロチャンネルの断面積で割った値、すなわち両相の流速比（Ｖｏ／Ｖｗ）は、粒子の微細化とマイクロミキサーの設計上、０．０５以上５以下の範囲であることが好ましい。但し、Ｖｏは水不溶性天然成分を含む有機溶媒相の流速であり、Ｖｗは水相の流速である。また、流速比（Ｖｏ／Ｖｗ）が０．１以上３以下であることが、さらなる粒子の微細化の観点から最も好ましい範囲である。
【００７１】
また、水相及び油相の送液圧力としては、水相と油相は０．０３０ＭＰａ〜５ＭＰａと０．０１０ＭＰａ〜１ＭＰａが好ましく、さらには、０．１ＭＰａ〜２ＭＰａと０．０２ＭＰａ〜０．５ＭＰａがより好ましく、０．２ＭＰａ〜１ＭＰａと０．０４ＭＰａ〜０．２ＭＰａが特に好ましい。前記水相の送液圧力を０．０３０ＭＰａ〜５ＭＰａとすることにより、安定な送液流量を維持できる傾向となり、油相の送液圧力を０．０１０ＭＰａ〜１ＭＰａとすることにより、均一な混合性が得られる傾向となり好ましい。
本発明において、前記流量、送液圧力及び保温温度はそれぞれ好ましい例の組み合せがより好ましい。
【００７２】
次に、前記水相、油相がマイクロミキサーに導入され、水中油滴型エマルションとして排出されるまでの経路について、本発明におけるマイクロミキサーの一例としてマイクロデバイスの例（図１）を用いて説明する。
図１に示されるようにマイクロデバイス１００は、それぞれが円柱状の形態の供給要素１０２、合流要素１０４及び排出要素１０６により構成されている。
供給要素１０２の合流要素１０４に対向する面には、本発明における油相又は水相の流路としての断面が矩形の環状チャネル１０８及び１１０が同心状に形成されている。供給要素１０２にはその厚さ（又は高さ）方向に貫通してそれぞれの環状チャンネルに至るボア１１２及び１１４が形成されている。
合流要素１０４には、その厚さ方向に貫通するボア１１６が形成されている。このボア１１６は、マイクロデバイス１００を構成するために要素を締結した場合、供給要素１０２に対向する合流要素１０４の面に位置するボア１１６の端部１２０が環状チャンネル１０８に開口するようになっている。図示した態様では、ボア１１６は４つ形成され、これらが環状チャンネル１０８の周方向で等間隔に配置されている。
【００７３】
合流要素１０４には、ボア１１６と同様にボア１１８が貫通して形成されている。ボア１１８も、ボア１１６と同様に、環状チャンネル１１０に開口するように形成されている。ボア１１８も環状チャンネル１１０の周方向で等間隔に配置され、かつ、ボア１１６とボア１１８が交互に位置するように配置されている。
合流要素１０４の排出要素１０６に対向する面１２２には、マイクロチャンネル１２４及び１２６が形成されている。このマイクロチャンネル１２４又は１２６の一端はボア１１６又は１１８の開口部であり、他方の端部は、面１２２の中心１２８であり、全てのマイクロチャンネルはこの中心１２８に向かってボアから延在し、中心で合流している。マイクロチャンネルの断面は、例えば矩形であってよい。
【００７４】
排出要素１０６は、その中心を通過して厚さ方向に貫通するボア１３０が形成されている。従って、このボアは、一端にて合流要素１０４の中心１２８に開口し、他端にてマイクロデバイスの外部に開口している。
本マイクロデバイス１００では、ボア１１２及び１１４の端部にてマイクロデバイス１００の外部から供給される流体Ａ及びＢは、それぞれボア１１２及び１１４を経由して環状チャンネル１０８及び１１０に流入する。
【００７５】
環状チャンネル１０８とボア１１６が連通し、環状チャンネル１０８に流入した流体Ａは、ボア１１６を経由してマイクロチャンネル１２４に入る。また、環状チャンネル１１０とボア１１８が連通し、環状チャンネル１１０に流入した流体Ｂは、ボア１１８を経由してマイクロチャンネル１２６に入る。流体Ａ及びＢは、それぞれマイクロチャンネル１２４及び１２６に流入した後、中心１２８に向かって流れて合流する。
前記合流した流体は、ボア１３０を経由してマイクロデバイスの外部にストリームＣとして排出される。
【００７６】
このようなマイクロデバイス１００は、下記のような仕様とすることができる。
環状チャンネル１０８の断面形状／幅／深さ／直径＝ 矩形／１．５ｍｍ／１．５ｍｍ／２５ｍｍ
環状チャンネル１１０の断面形状／幅／深さ／直径＝ 矩形／１．５ｍｍ／１．５ｍｍ／２０ｍｍ
ボア１１２の直径／長さ＝ １．５ｍｍ／１０ｍｍ（円形断面）
ボア１１４の直径／長さ＝ １．５ｍｍ／１０ｍｍ（円形断面）
ボア１１６の直径／長さ＝ ０．５ｍｍ／４ｍｍ（円形断面）
ボア１１８の直径／長さ＝ ０．５ｍｍ／４ｍｍ（円形断面）
マイクロチャンネル１２４の断面形状／幅／深さ／長さ／断面積＝ 矩形／３５０μｍ／１００μｍ／１２．５ｍｍ／３５０００μｍ２
マイクロチャンネル１２６の断面形状、幅／深さ／長さ／断面積＝ 矩形／５０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ／５０００μｍ２
ボア１３０の直径／長さ＝ ５００μｍ／１０ｍｍ（円形断面）
【００７７】
水相と油相が衝突するマイクロチャンネル（図１中、１２４及び１２６）の寸法は、水相及び油相の流量との関係において好ましい範囲が規定される。
【００７８】
本発明においては、特開２００４−３３９０１号公報に示されるマイクロミキサーも好ましく用いることができる。
図２は、Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概略断面図である。図３は、Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概念図である。
図２には、Ｔ字型マイクロリアクターのＴ字型流路２００の断面が示されている。Ｔ字型流路２００は、流入口２０２ａから矢印Ｄの方向に流入した流体と、流入口２０２ｂから矢印Ｅの方向に流入した流体は、Ｔ字型流路２００の流路内中央部で衝突し、混合して微細な流体粒子となる。微細な流体粒子は、流出口２０４から矢印Ｆの方向へ流出する。このＴ字型マイクロリアクターは、流路の容積が小さいときには混合するのに有用である。
【００７９】
図３には、他のＴ字型マイクロリアクターの流体混合機構（概念）３００が示されている。図３に示す流体混合機構は、２つの流路３０２ａと３０２ｂから流出した流体が互いに衝突・混合して、微細な流体粒となるものである。すなわち、流体は、一方で、矢印Ｇの方向に流路３０２ａに流入し、矢印Ｈの方向に流出する。他方で、矢印Ｉの方向に流路３０２ｂに流入し、矢印Ｊの方向に流出する。流路３０２ａと３０２ｂからそれぞれ流出した流体は、衝突し、混合して、矢印Ｇ〜Ｊの方向とおよそ直交する方向に飛散する。このように図３に記載した流体混合機構は、霧化等の手法により拡散させた流体を衝突・混合させるものである。この衝突・混合により、流体はより微細となり、大きな接触面を得ることができる。
【００８０】
本発明の分散組成物の製造方法では、用いられた水溶性有機溶媒は、マイクロ流路を通して得られた乳化物から、除去することが好ましい。
水溶性有機溶媒を除去する方法としては、ロータリーエバポレーター、フラッシュエバポレーター、超音波アトマイザー等を用いた蒸発法、限外濾過膜、逆浸透膜等の膜分離法が知られているが、特に限外濾過膜法が好ましい。
【００８１】
限外濾過（Ｕｌｔｒａ Ｆｉｌｔｅｒ：略してＵＦ）装置とは、原液（水、高分子物質、低分子物質、コロイド物質等の混合水溶液）を加圧し、ＵＦ装置に注水することにより、原液を透過液（低分子物質）と濃縮液（高分子物質、コロイド物質）２系統の溶液に分離し、取り出すことができる装置である。
【００８２】
限外濾過膜は、ロブ−スリーラーヤン法により作製される典型的な非対称膜である。使用される高分子素材は、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル−ポリアクリロニトリル共重合体、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、フッ化ビニリデン、芳香族ポリアミド、酢酸セルロースなどである。最近ではセラミックス膜も使われるようになってきた。限外濾過法では逆浸透法等と異なり、前処理をおこなわないので、膜面に高分子などが堆積するファウリングがおこる。そのため膜を薬品や温水で定期的に洗浄するのが普通である。このため膜素材は薬品に対する耐性や耐熱性が求められる。限外濾過膜の膜モジュールは平膜型、管状型、中空糸型、スパイラル型と各種ある。限外濾過膜の性能指標は分画分子量であり、これが１，０００〜３００，０００まで各種の膜が市販されている。市販の膜モジュールとしては、マイクローザーＵＦ（旭化成ケミカルズ(株)）、キャピラリー型エレメントＮＴＵ−３３０６（日東電工(株)）等があるがこれに限定されるものではない。
【００８３】
得られた乳化物からの溶媒除去には、膜の材質は溶媒耐性の観点から、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、芳香族ポリアミドが特に好ましい。膜モジュールの形態としては、実験室スケールでは平膜が主に用いられるが、工業的には中空糸型、スパイラル型が用いられるが、中空糸型が特に好ましい。また、分画分子量は有効成分の種類によって異なるが、通常、５，０００〜１００，０００の範囲のものが用いられる。
操作温度は０℃〜８０℃まで可能であるが、有効成分の劣化を考慮すると１０℃〜４０℃の範囲が特に好ましい。
【００８４】
ラボスケールの限外濾過装置としては、平膜型モジュールを用いる、ＡＤＶＡＮＴＥＣ−ＵＨＰ（アドバンテック(株)）、フロータイプラボテストユニットＲＵＭ−２（日東電工(株)）等がある。工業的にはそれぞれの膜モジュールを必要能力に応じた大きさと本数を任意に組み合わせてプラントを構成することができる。ベンチスケールのユニットとしては、ＲＵＷ−５Ａ（日東電工(株)）等が市販されている。
【００８５】
本発明の分散組成物の製造方法では、溶媒除去に引き続き、得られた乳化物を濃縮化する工程を加えてもよい。濃縮方法としては、蒸発法、濾過膜法等の溶媒除去と同じ方法、装置を用いることができる。濃縮の場合も限外濾過膜法が好ましい方法である。溶媒除去と同一膜を使うことができれば好ましいが、必要に応じて、分画分子量の異なる限外濾過膜を使用することもできる。また、溶媒除去とは異なる温度で運転し、濃縮効率を高めることも可能である。
【００８６】
前述の、マイクロミキサーによる混合により得られた分散組成物（乳化物）は、水中油滴型エマルションである。
本発明の分散組成物の製造方法では、分散粒子の体積平均粒径（メジアン径）が、１ｎｍ〜２００ｎｍとなることが好ましく、得られた分散組成物の透明性の観点から、より好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍである。
以上説明した製造方法により得られた分散粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測することができ、その詳細は、既述のとおりである。
【００８７】
［酸凝集析出法］
酸凝集析出法による分散組成物の製造方法、即ち、本発明の第２の分散組成物の製造方法は、シリマリンをアルカリ水溶液に溶解した溶液に、クラスターデキストリンを添加して混合液を調製する工程（以下、「混合液調製工程」と称する。）と、該混合液にエネルギーを付与する工程（以下、「エネルギー付与工程」と称する。）と、該エネルギーを付与された前記混合液に乳化剤を添加した後、当該混合液を酸性化する工程（以下、「酸性化工程」と称する。）と、を含むことを特徴とする。
この方法によれば、特定の装置を用いる必要がなく、また常温常圧で目的とする分散組成物を得ることができる。
以下、本発明の第２の分散組成物の製造方法における各工程について説明する。
【００８８】
本発明における混合液調製工程では、シリマリンをアルカリ水溶液に溶解した溶液が用いられる。ここで、用いられるアルカリ水溶液は、シリマリンが溶解されるものであればよい。
つまり、シリマリン含有溶液は、シリマリンの良溶媒であるアルカリ水溶液でシリマリンを溶解することにより調製される。
【００８９】
シリマリンを溶解するために用いられるアルカリ水溶液は、例えば、ＮａＯＨなどの強塩基でｐＨ９以上を示すように調整されたものが挙げられる。ｐＨ９以上のアルカリ水溶液であれば、後述する貧溶媒としての酸性溶液との間で充分な溶解度差が生じて、シリマリンを良好に分散することができる。
なお、シリマリンを十分に溶解させるために、溶解途中の液のｐＨはＮａＯＨなどにより適宜調整されてもよい。
【００９０】
上記のようにして得られた溶液には、クラスターデキストリンが添加される。
その後、クラスターデキストリンが添加された混合液は、攪拌が実施されることが好ましい。
【００９１】
続いて、本発明におけるエネルギー付与工程では、クラスターデキストリンが添加された後の混合液に、なんらかのエネルギーが付与される。
本工程により、クラスターデキストリンによる環状（らせん）構造中に、シリマリンが内包されることになり、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性を高めることが可能となる。
【００９２】
エネルギー付与工程に用いられるエネルギーは、クラスターデキストリンによる環状（らせん）構造中に、シリマリンが内包されることを促進させることができるものであれば、如何なる手法であってもよく、超音波、マイクロ波、（加）熱が挙げられる。
特に、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性をより高めることができるといった点から、エネルギー付与工程では超音波が用いられることが好ましい。
超音波によるエネルギー付与は、以下のような条件で行われることが好ましい。
即ち、本エネルギー付与工程では、高出力超音波ホモジナイザーを使用することが好ましい。それらの例としては、超音波ホモジナイザーＵＳ−１２００Ｔ、同ＲＵＳ−１２００Ｔ、同ＭＵＳ−１２００Ｔ（以上、（株）日本精機製作所製）、超音波プロセッサーＵＩＰ２０００，同ＵＩＰ−４０００、同ＵＩＰ−８０００，同ＵＩＰ−１６０００（以上、ヒールッシャー社製）等が挙げられる。これらの高出力超音波ホモジナイザーを用いて２５ｋＨｚ以下の周波数、好ましくは１５〜２０ｋＨｚの周波数で、且つ分散部のエネルギー密度が５０Ｗ／ｃｍ２以上、好ましくは２００Ｗ／ｃｍ２との条件とすることが、微細乳化の観点から好ましい。
【００９３】
また、本発明におけるエネルギー付与工程では、上述のようなエネルギーの付与と、分散とを、同時に行うことが好ましい。
【００９４】
本発明における酸性化工程は、エネルギーを付与された混合液に乳化剤を添加した後、混合液を酸性化する。
なお、エネルギーを付与された混合液に乳化剤を添加する際には、任意の成分を添加してもよい。
【００９５】
本工程では、乳化剤が添加された後の混合液を酸性化、即ち、混合液のｐＨを小さくする。この酸性化によって、シリマリンが凝集及び析出して、シリマリンを含む分散粒子が系中に分散する。
混合液の酸性化は、シリマリンを含む分散粒子が析出すればよく、ｐＨ２．５以上５以下の範囲とされることが、静菌効果の観点から好ましく、ｐＨ２．５以上ｐＨ４．０以下の範囲とされることがより好ましい。
【００９６】
混合液の酸性化は、前述のｐＨ調整剤やその他の有機酸等を直接添加することにより行われてもよいし、予めｐＨ調整剤やその他の有機酸等を用いて所定ｐＨの酸性溶液を調製しておき、これを混合液に添加することにより行われてもよい。
【００９７】
本発明の分散組成物の製造方法における油相、水相に含有される成分は、前述の本発明の分散組成物の構成成分と同様であり、好ましい例及び好ましい量も同様であり、好ましい組合せがより好ましい。
【００９８】
本発明の分散組成物を用いて粉末状態の組成物を得たい場合は、上記により得られたエマルション状態の分散組成物を噴霧乾燥等により乾燥させる工程を追加することで、粉末状態の組成物を得ることができる。
【００９９】
本発明の分散組成物は、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物であるので、本発明の分散組成物を化粧品、飲食品、医薬品にそれぞれ好ましく含めることができる。これにより、シリマリンを含むと共に、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた各用途の組成物を提供することができる。特に、シリマリンの機能性を簡便に得るために、分散組成物を含む飲食品として用いることが好ましい。
本発明における化粧品、飲食品、医薬品は、本発明に従って、シリマリンを各組成物の材料として、各用途に特徴的な油溶性又は水溶性の機能性材料と共に含有するものである。当業者であれば、各用途に特徴的な油溶性又は水溶性の機能性材料の選択を公知の材料から適宜行うことができ、また、本発明における化粧品、飲食品、又は医薬品を、本明細書の記載に従って本発明の効果が得られるように製造することができる。
【実施例】
【０１００】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。
【０１０１】
＜分散組成物の調製＞
［実施例１］
下記＜Ｉ液＞に記載の各成分を室温にて約３０分間攪拌し、Ｉ液を調製した。
また、II液は、下記＜II液＞に記載の、純水にクラスターデキストリン加えて約５０℃に加温し、充分に攪拌溶解した後、グリセリン、グルコシルルチンを加えて混合し、水酸化ナトリウムにてｐＨ＝９．５に調整し、液温を３０℃に調整した。
【０１０２】
＜Ｉ液＞
マリアアザミエキス末 ０．２５部
（総シリビン３９％ 常盤植物化学研究製）
ポリグリセリン脂肪酸エステル ２．２６部
（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））
リケンオイル Ｅ−８００ ０．７５部
エタノール〔水溶性有機溶媒〕 ９６．７４部
＜II液＞
純水 ６８７．２５部
クラスターデキストリン ２．５部
（クラスターデキストリン（Ｒ）、江崎グリコ（株））
グルコシルルチン ０．２５部
グリセリン １０．０部
【０１０３】
得られたＩ液とII液とを１：７（質量比）で、衝突型であるＫＭ型マイクロミキサー１００／１００を用いてミクロ混合（分散）した。次いで、混合後の液を、薄膜式フラッシュエバポレーター（大川原製作所製：エバポール（ＣＥＰ−ｌａｂ））を使用して、総シリビンの濃度が０．０５質量％になるように４倍濃縮した後、濃縮液を更にクエン酸によりｐＨ３．５に調整し、分散組成物を得た（表１参照）。
なお、ここで用いたマイクロミキサーの使用条件は、下記のとおりである。
【０１０４】
−マイクロチャンネル−
Ｉ液側マイクロチャンネル
断面形状／幅／深さ／長さ ＝ 矩形／７０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ
II液側マイクロチャンネル
断面形状／幅／深さ／長さ ＝ 矩形／４９０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ
−流量−
外環にII液を２１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流量で導入し、内環にＩ液を３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流量で導入してミクロ混合した。
【０１０５】
なお、得られた分散組成物におけるシリマリンの濃度は、分散組成物全質量を基準としたときの総シリビン量の濃度をいう。
【０１０６】
［実施例２〜３、比較例１〜３］
実施例２〜３は、実施例１における＜Ｉ液＞及び＜II液＞中の成分及びその量を、下記表１に記載のように変更し、総シリビンの濃度が下記表１に記載の濃度になるように濃縮した後、適宜、クエン酸によるｐＨの調整を下記表１のように行った以外は、実施例１と同様にして分散組成物を得た。
なお、各実施例及び比較例１、３で用いたマリアアザミエキス末としては、常盤植物化学研究所製（総シリビン量３９質量％）であり、比較例３における＜Ｉ液＞に用いた「Ｌ−１６９５」は、三菱化学フーズ（株）社製リョートーシュガーエステル（ショ糖ラウリン酸エステル、ＨＬＢ＝１６）である。また、「リケンオイルＥ−８００」は、理研ビタミン株式会社製のトコフェロールである。グリコシルルチンは、α−グルコシルルチン（和光純薬工業（株）を使用した。
更に、比較例１における＜Ｉ液＞に用いた「α−シクロデキストリン」は、（株）シクロケム製のＣＡＶＡＭＡＸ（Ｒ） Ｗ６ Ｆｏｏｄである。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
［実施例４］
滅菌された純水に水酸化ナトリウムを加えて得られた、ｐＨ＝１２のアルカリ水溶液６５部に、マリアアザミエキス末（総シリビン３９％、常盤植物化学研究）２．５部を加え、６０℃にて約３０分間以上充分に攪拌溶解し、水酸化ナトリウムにてｐＨ＝１２に再調整し充分に溶解した。
次いで、このアルカリ水溶液に、クラスターデキストリン（江崎グリコ（株）１０．０部を加え、６０分以上攪拌した。
攪拌後の混合液に、超音波装置（株）日本精機製作所製 超音波ホモジナイザーＵＳ−１５０Ｔ）を用いて、この混合液を１５分間超音波分散した。
【０１０９】
そして、超音波分散した後、この混合液に、ポリグリセリン脂肪酸エステル（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））１０．０部、アスコルビン酸ナトリウム２．５部、及びグリセリン５部を加え、約６０℃に加熱し、１５分以上攪拌溶解させた。
次いで、この混合液を室温まで冷却し、クエン酸５０％溶液にてｐＨ＝３．５になるように調整した後、滅菌した純水にて、マリアアザミエキス末の濃度が２．５％となるように加水した。
その後、０．２μｍの親水性ポリエーテルスルホンの濾材にて濾過し、分散組成物を得た（表２参照）。そのときの分散粒子の平均粒径は９１ｎｍであった。
【０１１０】
［実施例５、６、比較例４］
実施例４において、分散組成物を調製する際に用いられる各成分及びその量を、下記表２に記載のように変更し、また、水酸化ナトリウムによるｐＨの再調整を下記表２に記載のように変更し、更に、クエン酸によるｐＨの調整を下記表２のように行った以外は、実施例８と同様にして分散組成物を得た。
比較例３に用いた「β−シクロデキストリン」は、（株）シクロケム製のＣＡＶＡＭＡＸ（Ｒ） Ｗ７ Ｆｏｏｄである。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
＜評価＞
１．分散粒子の粒径
各分散組成物における分散粒子の粒径の測定には、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）を用いた。該粒径の測定は、分散粒子の濃度が１質量％になるように純水で希釈を行い、石英セルを用いて行った。粒径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、分散媒の粘度として純水の粘度を設定した時のメジアン径として求めた。
分散粒子の粒径は、分散直後の各分散組成物、５℃の冷暗所で３ヵ月保管した後の各分散組成物、及び４０℃の恒温槽に３ヵ月保管した後の各分散組成物について行った。
結果を表３に示す。
【０１１３】
２．分散組成物の外観評価
経時安定性の評価は目視にて行い、色の変化と透明か不透明かを判断した。
分散直後の各分散組成物に透明度を目視にて観察し、透明か不透明かを判断した。次いで、各分散組成物を、５℃の冷暗所で３ヵ月保管した後、又は４０℃の恒温槽に３ヵ月保管した後、それぞれ２５℃に戻して再度目視にて同様に判断した。結果を表３に示す。
【０１１４】
３．分散組成物の物性評価
調製（分散）直後、５℃３ヵ月保管後、及び４０℃３ヵ月保管後における各分散組成物のｐＨ、分散粒子の粒径、及び外観の変化に基づいて、○、△、×と判定した。結果を表３に示す。
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
表３に明らかなように、シリマリンを含む本発明の実施例に係る分散組成物は、調製直後において粒径の小さい分散粒子が分散する褐色透明な分散組成物であり、長期保存後であっても分散粒子の粒径が小さく、且つ分散安定性が良好な、経時安定性にも優れたものであった。
【符号の説明】
【０１１７】
１００ マイクロデバイス
１０２ 供給要素
１０４ 合流要素
１０６ 排出要素
１２４ マイクロチャンネル
１２６ マイクロチャンネル
１２８ 中心
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリマリンと、クラスターデキストリンと、乳化剤と、を含む分散組成物。
【請求項２】
シリマリンを含む分散粒子の粒径が２００ｎｍ以下である請求項１に記載の分散組成物。
【請求項３】
ｐＨが２．５以上５以下である請求項１又は請求項２に記載の分散組成物。
【請求項４】
前記乳化剤がポリグリセリン脂肪酸エステルを含む請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の分散組成物。
【請求項５】
前記クラスターデキストリンの含有量が、前記分散組成物の質量に対して１質量％以上１０質量％以下である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の分散組成物。
【請求項６】
前記クラスターデキストリンの含有量が、前記シリマリンの質量に対して５倍以上である請求項５記載の分散組成物。
【請求項７】
分散組成物の質量に対して０．５質量％以上２０質量％以下の多価アルコールを更に含有する請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の分散組成物。
【請求項８】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の分散組成物を含む飲食品。
【請求項９】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法であって、
シリマリンを含む油相成分を、該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製する油相調製工程と、
該油相と前記シリマリンの貧溶媒相とを混合する工程と
を含む分散組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記シリマリンの良溶媒が水溶性有機溶媒であり、前記シリマリンの貧溶媒が水である請求項９に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記油相と前記貧溶媒相との混合が、断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路にそれぞれ独立して通過させた後に組み合わせて混合するものである請求項９又は請求項１０に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記混合が、対向衝突により行なわれる請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法であって、
シリマリンをアルカリ水溶液に溶解した溶液に、クラスターデキストリンを添加して混合液を調製する工程と、
該混合液にエネルギーを付与する工程と、
該エネルギーを付与された前記混合液に乳化剤を添加した後、当該混合液を酸性化する工程と、
を含む分散組成物の製造方法。
【請求項１４】
前記エネルギーの付与に超音波を用いる請求項１３に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１５】
前記アルカリ水溶液のｐＨが９以上である請求項１３又は請求項１４に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１６】
前記混合液の酸性化がｐＨ２．５以上５以下の範囲になされる請求項１３〜請求項１５のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１】
シリマリンと、クラスターデキストリンと、乳化剤と、を含む分散組成物。
【請求項２】
シリマリンを含む分散粒子の粒径が２００ｎｍ以下である請求項１に記載の分散組成物。
【請求項３】
ｐＨが２．５以上５以下である請求項１又は請求項２に記載の分散組成物。
【請求項４】
前記乳化剤がポリグリセリン脂肪酸エステルを含む請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の分散組成物。
【請求項５】
前記クラスターデキストリンの含有量が、前記分散組成物の質量に対して１質量％以上１０質量％以下である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の分散組成物。
【請求項６】
前記クラスターデキストリンの含有量が、前記シリマリンの質量に対して５倍以上である請求項５記載の分散組成物。
【請求項７】
分散組成物の質量に対して０．５質量％以上２０質量％以下の多価アルコールを更に含有する請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の分散組成物。
【請求項８】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の分散組成物を含む飲食品。
【請求項９】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法であって、
シリマリンを含む油相成分を、該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製する油相調製工程と、
該油相と前記シリマリンの貧溶媒相とを混合する工程と
を含む分散組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記シリマリンの良溶媒が水溶性有機溶媒であり、前記シリマリンの貧溶媒が水である請求項９に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記油相と前記貧溶媒相との混合が、断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路にそれぞれ独立して通過させた後に組み合わせて混合するものである請求項９又は請求項１０に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記混合が、対向衝突により行なわれる請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法であって、
シリマリンをアルカリ水溶液に溶解した溶液に、クラスターデキストリンを添加して混合液を調製する工程と、
該混合液にエネルギーを付与する工程と、
該エネルギーを付与された前記混合液に乳化剤を添加した後、当該混合液を酸性化する工程と、
を含む分散組成物の製造方法。
【請求項１４】
前記エネルギーの付与に超音波を用いる請求項１３に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１５】
前記アルカリ水溶液のｐＨが９以上である請求項１３又は請求項１４に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１６】
前記混合液の酸性化がｐＨ２．５以上５以下の範囲になされる請求項１３〜請求項１５のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−１５７３２１（Ｐ２０１１−１５７３２１Ａ）
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２１５５９（Ｐ２０１０−２１５５９）
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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