嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の水溶性小分子阻害剤
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)のイオン輸送活性を阻害する高水溶性チアゾリジノン誘導体化合物およびグリシンヒドラジド誘導体化合物が本明細書に提供される。本明細書に記載の化合物および該化合物を含む組成物は、CFTR活性の異常増大を伴う疾患、障害、ならびに疾患、障害および状態の続発症、例えば分泌性下痢を治療するのに有用である。該化合物を、多発性嚢胞腎を有するヒトにおける嚢胞の拡大の阻害または嚢胞の形成の防止に使用することもできる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造1:
【化１】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
Jは、C、S、OまたはNであり、
Qは、CまたはNであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
R5は、H、ハロもしくはC1〜6アルキルであるかまたは存在せず、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、テトラゾロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hであり、
X5は、-O-、テトラゾロ、-C(=O)OHもしくは-O-C(=O)OHであるかまたは存在しない]
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２】
QがNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Z2がOであり、QがCであり、X5が存在しない、以下の構造I(A):
【化２】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
Jは、C、S、OまたはNであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
R5は、H、ハロもしくはC1〜6アルキルであるかまたは存在せず、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、テトラゾロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する、請求項1に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項４】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つがテトラゾロである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
JがSであり、R5が存在しない、請求項3または4に記載の化合物。
【請求項６】
Yが-NH-であり、Wが-C(=S)-または-C(=O)-であり、Yが存在せず、Wが-S-または-O-であり、あるいはYが存在せず、Wが=CH-である、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
Yが存在せず、Wが-S-または-O-であり、JがC、OまたはNである、請求項3に記載の化合物。
【請求項８】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CH3である、請求項3〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが、テトラゾロまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hであり、Z3、Z4およびZ5の各々が、独立して、OまたはSである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CF2CF3または-OCF3であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-C(=O)OHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが=CH-であり、R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CF3であり、残りのR1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、ハロ、-CF3、-CH3またはHであり、
X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-OHであり、残りのX1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-C(=O)OHまたは-OCH2C(=O)OHであり、あるいは
X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-OCH2C(=O)OHであり、あるいは
X1、X2、X3およびX4の少なくとも3つが-OHである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１４】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが=CH-であり、R1、R2、R3およびR9の少なくとも2つがHでなく、X1、X2、X3およびX4が、それぞれ独立して、H、-OH、-C(=O)OHまたは-OCH2C(=O)OHである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１５】
Z1がOである、請求項3〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化３】
から選択される構造を有する、請求項3に記載の化合物。
【請求項１７】
JがOであり、R5が存在せず、あるいはJがCであり、R5はHであり、あるいはJはNであり、R5はHまたは-CH3であり、X3はテトラゾロである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１８】
JがSであり、R5が存在せず、X3がテトラゾロ-5-イルである、以下の構造I(A1):
【化４】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１９】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロまたは-CF3である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２１】
X1、X2およびX4が、それぞれ独立して、H、-OH、ブロモ、-C(=O)OHまたは-OCH2C(=O)OHである、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
Yが存在せず、X1、X2およびX4の各々がHである、以下の構造I(A2):
【化５】
[式中、
Wは、=CH-または-S-であり、
Z1は、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する請求項18に記載の化合物。
【請求項２３】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
Z1がSであり、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(A3):
【化６】
[式中、R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、-OCH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する請求項18に記載の化合物。
【請求項２５】
Z1がOであり、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(A4):
【化７】
[式中、R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、-OCH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する請求項18に記載の化合物。
【請求項２６】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロまたは-CF3である、請求項22〜25のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２７】
R1、R2、R3またはR9の少なくとも1つが、-CF3または-CH3である、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも2つがHである、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
R1が-CF3または-CH3であり、R2が-CF3であり、R3およびR9が、それぞれHである、請求項27に記載の化合物。
【請求項３０】
【化８】
から選択される構造を有する、請求項18に記載の化合物。
【請求項３１】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(A5):
【化９】
[式中、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つは-CH3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項３２】
Z1がSである、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
X1、X2およびX4の各々がHであり、X3が、-C(=O)OH、-O-C(=O)OHまたは-O-CH2-C(=O)OHである、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３４】
X1、X2およびX4の各々がHであり、X3が-C(=O)OHである、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
X1およびX4が、それぞれHであり、X2が-OHであり、X3が-C(=O)OHであるか、
X1およびX4が、それぞれHであり、X2が-C(=O)OHであり、X3が-OHであるか、あるいは
X1が、Hまたは-OHであり、X2およびX4が、それぞれブロモであり、X3が-OHである、
請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３６】
残りのR1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CF3である、請求項31〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３７】
R1がHまたは-CH3であり、R2が-CH3であり、R3およびR9がそれぞれHであるか、
R1が-CH3であり、R2が-CF3であり、R3およびR9が、それぞれHであるか、あるいは
R1が-CH3であり、R9が-CF3であるか、あるいはR1が-CF3であり、R9が-CH3である、
請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３８】
【化１０】
から選択される構造を有する、請求項31に記載の化合物。
【請求項３９】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが-S-である、以下の構造I(A6):
【化１１】
[式中、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項４０】
Z1がOである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
JがSであり、R5が存在せず、Yが-NH-であり、Wが-C(=S)-である、以下の構造I(A7):
【化１２】
[式中、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する、請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項４２】
Z1がSである、請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
R1、R2、R3およびR9の各々が、独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロまたは-CF3である、請求項39〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４４】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CF3または-CH3である、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
R1、R3およびR9が、それぞれHであり、R2が-CF3である、請求項43に記載の化合物。
【請求項４６】
X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-C(=O)OHである、請求項39〜45のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４７】
X1、X2およびX4の各々がHであり、X3が-C(=O)OHである、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
【化１３】
から選択される構造を有する、請求項39に記載の化合物。
【請求項４９】
【化１４】
から選択される構造を有する、請求項41に記載の化合物。
【請求項５０】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが=CH-であり、X1およびX3の各々が-OHであり、X2およびX4の各々がBrである、以下の構造I(A8):
【化１５】
[式中、
Z1は、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9の各々は、独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する、請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項５１】
R1、R2、R3およびR9の各々が、独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロまたは-CF3である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CF3または-CH3である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５３】
R2が-CF3である、請求項52に記載の化合物。
【請求項５４】
Z1がSである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５５】
以下の構造:
【化１６】
を有する、請求項50に記載の化合物。
【請求項５６】
QがNであり、X5が存在せず、Z2がOであり、JがSであり、R5が存在しない、以下の構造I(B):
【化１７】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、テトラゾロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する、請求項1に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項５７】
Yが、-NH-であるかまたは存在せず、Wが、=CH-、-S-または-C(=S)-である、請求項56に記載の化合物。
【請求項５８】
Yが存在せず、Wが=CH-である、請求項57に記載の化合物。
【請求項５９】
X1、X2、X3およびX4が、それぞれ独立して、H、-OH、ハロ、テトラゾロ、-C(=O)OH、-O-C(=O)OHまたは-O-CH2-C(=O)OHである、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６０】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CH3または-CF3である、請求項60に記載の化合物。
【請求項６２】
X1、X2、X3およびX4の各々がHであり、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(B1):
【化１８】
[式中、
Z1は、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する、請求項56に記載の化合物。
【請求項６３】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CF3または-CH3である、請求項62に記載の化合物。
【請求項６４】
R2が-CF3である、請求項63に記載の化合物。
【請求項６５】
Z1がSである、請求項62〜64のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６６】
【化１９】
の構造を有する、請求項62に記載の化合物。
【請求項６７】
QがNであり、Z2がOであり、JがSであり、R5が存在しない、以下の構造I(C):
【化２０】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hであり、
X5は、-O-、テトラゾロ、-C(=O)OHまたは-O-C-(=O)OHである]
を有する、請求項1に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項６８】
Yが-NH-であるかまたは存在せず、Wが、=CH-、-S-または-C(=S)-である、請求項67に記載の化合物。
【請求項６９】
X1、X2、X3およびX4が、それぞれ独立して、H、-OH、ハロ、-C(=O)OH、-O-C(=O)OHまたは-O-CH2-C(=O)OHである、請求項67または68に記載の化合物。
【請求項７０】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項69に記載の化合物。
【請求項７１】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CH3または-CF3である、請求項70に記載の化合物。
【請求項７２】
X1、X2、X3およびX4の各々がHであり、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(C1):
【化２１】
[式中、
Z1は、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X5は、-O-、テトラゾロ、-C(=O)OHまたは-O-C(=O)OHである]
を有する請求項67に記載の化合物。
【請求項７３】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CF3または-CH3である、請求項72に記載の化合物。
【請求項７４】
R2が-CF3である、請求項73に記載の化合物。
【請求項７５】
Z1がSである、請求項72〜74のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７６】
以下の構造:
【化２２】
を有する、請求項72に記載の化合物。
【請求項７７】
以下の構造II:
【化２３】
[式中、
Aは、-O-または-NH-であり、
R11、R12、R13、R14、R15は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールであり、
R16は、フェニル、ヘテロアリール、キノリニル、アントラセニルまたはナフタレニルであり、
R17は、H、アルコキシまたは置換もしくは非置換アリールである]
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項７８】
Aが-NH-である場合は、R17は、非置換フェニル、またはフェニルがハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシもしくはカルボキシで置換された置換フェニルであり、あるいは
Aが-O-である場合は、R17がHである、
請求項77に記載の化合物。
【請求項７９】
Aが-O-であり、R17がHである、以下の構造II(A):
【化２４】
[式中、
R16は、フェニル、ヘテロアリール、キノリニル、アントラセニルまたはナフタレニルであり、
R11、R12、R13、R14、R15は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールである]
を有する、請求項77に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項８０】
Aが-NH-であり、R17が非置換フェニルである、以下の構造II(B):
【化２５】
[式中、
R16は、フェニル、ヘテロアリール、キノリニル、アントラセニルまたはナフタレニルであり、
R11、R12、R13、R14、R15は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールである]
を有する、請求項77に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項８１】
R16が、非置換フェニル、またはフェニルが1つまたは複数のヒドロキシ、メチルまたはハロで置換された置換フェニルである、請求項79または80に記載の化合物。
【請求項８２】
ハロがクロロまたはフルオロである、請求項81に記載の化合物。
【請求項８３】
R16が、2-ナフタレニル、1-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、7-キノリニルまたは6-キノリニルである、請求項79または80に記載の化合物。
【請求項８４】
R11、R12、R13、R14、R15が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシまたはハロであり、あるいは
R11がHであり、R12およびR14の各々がハロであり、R13およびR15の各々がヒドロキシであり、あるいは
R11がHであり、R12およびR14の各々がハロであり、R13がヒドロキシルであり、R15がHである、
請求項79または80に記載の化合物。
【請求項８５】
ハロがブロモである、請求項84に記載の化合物。
【請求項８６】
以下の構造:
【化２６】
のいずれかを有する、請求項77または80に記載の化合物。
【請求項８７】
製薬上好適な賦形剤および請求項1〜86のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８８】
嚢胞形成または嚢胞拡大を阻害する方法であって、(a)CFTRを含む細胞と、(b)請求項1〜86のいずれか１項に記載の化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用することを可能にするのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させるステップを含み、該化合物がCFTRによるイオン輸送を阻害するものである、上記方法。
【請求項８９】
多発性嚢胞腎を治療する方法であって、請求項87に記載の組成物を被験体に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項９０】
多発性嚢胞腎が、常染色体優性多発性嚢胞腎または常染色体劣性多発性嚢胞腎である、請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常増大を伴う疾患または障害を治療する方法であって、請求項87に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含み、CFTRによるイオン輸送が阻害される、上記方法。
【請求項９２】
前記疾患または障害が、腸液分泌の異常増大である、請求項91に記載の方法。
【請求項９３】
前記疾患または障害が、分泌性下痢である、請求項91に記載の方法。
【請求項９４】
分泌性下痢が、(a)腸病原体によって引き起こされるか、(b)腸管毒によって引き起こされるか、あるいは(c)潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、AIDS、化学療法または腸病原体感染症の続発症である、請求項93に記載の方法。
【請求項９５】
腸病原体が、コレラ菌、クロストリジウム・ディフィシル、大腸菌、赤痢菌、サルモネラ、ロタウイルス、ランブル鞭毛虫、赤痢アメーバ、カンピロバクター・ジェジュニおよびクリプトスポリジウムである、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
腸管毒が、コレラ毒素、大腸菌毒素、サルモネラ毒素、カンピロバクター毒素または赤痢菌毒素である、請求項94に記載の方法。
【請求項９７】
被験体が、ヒトまたは非ヒト動物である、請求項91に記載の方法。
【請求項９８】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送を阻害する方法であって、(a)CFTRを含む細胞と、(b)請求項1〜86のいずれか１項に記載の化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用することを可能にするのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させることによってCFTRによるイオン輸送を阻害するステップを含む、上記方法。
【請求項９９】
前記化合物が、
【化２７】
から選択される、請求項88、89、91および98のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
嚢胞形成または嚢胞拡大を阻害する方法であって、(a)CFTRを含む細胞と、(b)CFTRによるイオン輸送を阻害する化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用するのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させるステップを含み、該化合物は、以下の構造:
【化２８】
を有するものである、上記方法。
【請求項１０１】
多発性嚢胞腎を治療する方法であって、製薬上好適な賦形剤、および
【化２９】
から選択される構造を有する化合物を含む医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１０２】
多発性嚢胞腎が、常染色体優性多発性嚢胞腎または常染色体劣性多発性嚢胞腎である、請求項101に記載の方法。
【請求項１０３】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常増大を伴う、多発性嚢胞腎、腸液分泌の異常増大および分泌性下痢から選択される疾患または障害を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜86のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
以下の構造1:
【化１】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
Jは、C、S、OまたはNであり、
Qは、CまたはNであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
R5は、H、ハロもしくはC1〜6アルキルであるかまたは存在せず、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、テトラゾロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hであり、
X5は、-O-、テトラゾロ、-C(=O)OHもしくは-O-C(=O)OHであるかまたは存在しない]
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２】
QがNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Z2がOであり、QがCであり、X5が存在しない、以下の構造I(A):
【化２】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
Jは、C、S、OまたはNであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
R5は、H、ハロもしくはC1〜6アルキルであるかまたは存在せず、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、テトラゾロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する、請求項1に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項４】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つがテトラゾロである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
JがSであり、R5が存在しない、請求項3または4に記載の化合物。
【請求項６】
Yが-NH-であり、Wが-C(=S)-または-C(=O)-であり、Yが存在せず、Wが-S-または-O-であり、あるいはYが存在せず、Wが=CH-である、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
Yが存在せず、Wが-S-または-O-であり、JがC、OまたはNである、請求項3に記載の化合物。
【請求項８】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CH3である、請求項3〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが、テトラゾロまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hであり、Z3、Z4およびZ5の各々が、独立して、OまたはSである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CF2CF3または-OCF3であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-C(=O)OHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが=CH-であり、R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CF3であり、残りのR1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、ハロ、-CF3、-CH3またはHであり、
X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-OHであり、残りのX1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-C(=O)OHまたは-OCH2C(=O)OHであり、あるいは
X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-OCH2C(=O)OHであり、あるいは
X1、X2、X3およびX4の少なくとも3つが-OHである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１４】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが=CH-であり、R1、R2、R3およびR9の少なくとも2つがHでなく、X1、X2、X3およびX4が、それぞれ独立して、H、-OH、-C(=O)OHまたは-OCH2C(=O)OHである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１５】
Z1がOである、請求項3〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化３】
から選択される構造を有する、請求項3に記載の化合物。
【請求項１７】
JがOであり、R5が存在せず、あるいはJがCであり、R5はHであり、あるいはJはNであり、R5はHまたは-CH3であり、X3はテトラゾロである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１８】
JがSであり、R5が存在せず、X3がテトラゾロ-5-イルである、以下の構造I(A1):
【化４】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１９】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロまたは-CF3である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２１】
X1、X2およびX4が、それぞれ独立して、H、-OH、ブロモ、-C(=O)OHまたは-OCH2C(=O)OHである、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
Yが存在せず、X1、X2およびX4の各々がHである、以下の構造I(A2):
【化５】
[式中、
Wは、=CH-または-S-であり、
Z1は、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する請求項18に記載の化合物。
【請求項２３】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
Z1がSであり、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(A3):
【化６】
[式中、R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、-OCH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する請求項18に記載の化合物。
【請求項２５】
Z1がOであり、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(A4):
【化７】
[式中、R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、-OCH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する請求項18に記載の化合物。
【請求項２６】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロまたは-CF3である、請求項22〜25のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２７】
R1、R2、R3またはR9の少なくとも1つが、-CF3または-CH3である、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも2つがHである、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
R1が-CF3または-CH3であり、R2が-CF3であり、R3およびR9が、それぞれHである、請求項27に記載の化合物。
【請求項３０】
【化８】
から選択される構造を有する、請求項18に記載の化合物。
【請求項３１】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(A5):
【化９】
[式中、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つは-CH3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項３２】
Z1がSである、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
X1、X2およびX4の各々がHであり、X3が、-C(=O)OH、-O-C(=O)OHまたは-O-CH2-C(=O)OHである、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３４】
X1、X2およびX4の各々がHであり、X3が-C(=O)OHである、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
X1およびX4が、それぞれHであり、X2が-OHであり、X3が-C(=O)OHであるか、
X1およびX4が、それぞれHであり、X2が-C(=O)OHであり、X3が-OHであるか、あるいは
X1が、Hまたは-OHであり、X2およびX4が、それぞれブロモであり、X3が-OHである、
請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３６】
残りのR1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CF3である、請求項31〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３７】
R1がHまたは-CH3であり、R2が-CH3であり、R3およびR9がそれぞれHであるか、
R1が-CH3であり、R2が-CF3であり、R3およびR9が、それぞれHであるか、あるいは
R1が-CH3であり、R9が-CF3であるか、あるいはR1が-CF3であり、R9が-CH3である、
請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３８】
【化１０】
から選択される構造を有する、請求項31に記載の化合物。
【請求項３９】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが-S-である、以下の構造I(A6):
【化１１】
[式中、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項４０】
Z1がOである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
JがSであり、R5が存在せず、Yが-NH-であり、Wが-C(=S)-である、以下の構造I(A7):
【化１２】
[式中、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する、請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項４２】
Z1がSである、請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
R1、R2、R3およびR9の各々が、独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロまたは-CF3である、請求項39〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４４】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CF3または-CH3である、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
R1、R3およびR9が、それぞれHであり、R2が-CF3である、請求項43に記載の化合物。
【請求項４６】
X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが-C(=O)OHである、請求項39〜45のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４７】
X1、X2およびX4の各々がHであり、X3が-C(=O)OHである、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
【化１３】
から選択される構造を有する、請求項39に記載の化合物。
【請求項４９】
【化１４】
から選択される構造を有する、請求項41に記載の化合物。
【請求項５０】
JがSであり、R5が存在せず、Yが存在せず、Wが=CH-であり、X1およびX3の各々が-OHであり、X2およびX4の各々がBrである、以下の構造I(A8):
【化１５】
[式中、
Z1は、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9の各々は、独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する、請求項3に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項５１】
R1、R2、R3およびR9の各々が、独立して、H、-CH3、クロロ、フルオロまたは-CF3である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが-CF3または-CH3である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５３】
R2が-CF3である、請求項52に記載の化合物。
【請求項５４】
Z1がSである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５５】
以下の構造:
【化１６】
を有する、請求項50に記載の化合物。
【請求項５６】
QがNであり、X5が存在せず、Z2がOであり、JがSであり、R5が存在しない、以下の構造I(B):
【化１７】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、テトラゾロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hである]
を有する、請求項1に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項５７】
Yが、-NH-であるかまたは存在せず、Wが、=CH-、-S-または-C(=S)-である、請求項56に記載の化合物。
【請求項５８】
Yが存在せず、Wが=CH-である、請求項57に記載の化合物。
【請求項５９】
X1、X2、X3およびX4が、それぞれ独立して、H、-OH、ハロ、テトラゾロ、-C(=O)OH、-O-C(=O)OHまたは-O-CH2-C(=O)OHである、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６０】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CH3または-CF3である、請求項60に記載の化合物。
【請求項６２】
X1、X2、X3およびX4の各々がHであり、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(B1):
【化１８】
[式中、
Z1は、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である]
を有する、請求項56に記載の化合物。
【請求項６３】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CF3または-CH3である、請求項62に記載の化合物。
【請求項６４】
R2が-CF3である、請求項63に記載の化合物。
【請求項６５】
Z1がSである、請求項62〜64のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６６】
【化１９】
の構造を有する、請求項62に記載の化合物。
【請求項６７】
QがNであり、Z2がOであり、JがSであり、R5が存在しない、以下の構造I(C):
【化２０】
[式中、
Yは、-NH-であるかまたは存在せず、
Wは、=CH-、-S-、-O-、-C(=S)-または-C(=O)-であり、
Z1、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、H、-OH、-SH、ハロ、-P(=O)(OH)2、-C(=Z3)Z4H、-Z5-C(=Z3)Z4Hまたは-Z5-CH2-C(=Z3)Z4Hであり、
X5は、-O-、テトラゾロ、-C(=O)OHまたは-O-C-(=O)OHである]
を有する、請求項1に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項６８】
Yが-NH-であるかまたは存在せず、Wが、=CH-、-S-または-C(=S)-である、請求項67に記載の化合物。
【請求項６９】
X1、X2、X3およびX4が、それぞれ独立して、H、-OH、ハロ、-C(=O)OH、-O-C(=O)OHまたは-O-CH2-C(=O)OHである、請求項67または68に記載の化合物。
【請求項７０】
R1、R2、R3およびR9が、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3である、請求項69に記載の化合物。
【請求項７１】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CH3または-CF3である、請求項70に記載の化合物。
【請求項７２】
X1、X2、X3およびX4の各々がHであり、Yが存在せず、Wが=CH-である、以下の構造I(C1):
【化２１】
[式中、
Z1は、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR9は、それぞれ独立して、H、-CH3、ハロ、-CF3、-CF2CF3または-OCF3であり、
X5は、-O-、テトラゾロ、-C(=O)OHまたは-O-C(=O)OHである]
を有する請求項67に記載の化合物。
【請求項７３】
R1、R2、R3およびR9の少なくとも1つが、-CF3または-CH3である、請求項72に記載の化合物。
【請求項７４】
R2が-CF3である、請求項73に記載の化合物。
【請求項７５】
Z1がSである、請求項72〜74のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７６】
以下の構造:
【化２２】
を有する、請求項72に記載の化合物。
【請求項７７】
以下の構造II:
【化２３】
[式中、
Aは、-O-または-NH-であり、
R11、R12、R13、R14、R15は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールであり、
R16は、フェニル、ヘテロアリール、キノリニル、アントラセニルまたはナフタレニルであり、
R17は、H、アルコキシまたは置換もしくは非置換アリールである]
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項７８】
Aが-NH-である場合は、R17は、非置換フェニル、またはフェニルがハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシもしくはカルボキシで置換された置換フェニルであり、あるいは
Aが-O-である場合は、R17がHである、
請求項77に記載の化合物。
【請求項７９】
Aが-O-であり、R17がHである、以下の構造II(A):
【化２４】
[式中、
R16は、フェニル、ヘテロアリール、キノリニル、アントラセニルまたはナフタレニルであり、
R11、R12、R13、R14、R15は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールである]
を有する、請求項77に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項８０】
Aが-NH-であり、R17が非置換フェニルである、以下の構造II(B):
【化２５】
[式中、
R16は、フェニル、ヘテロアリール、キノリニル、アントラセニルまたはナフタレニルであり、
R11、R12、R13、R14、R15は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールである]
を有する、請求項77に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項８１】
R16が、非置換フェニル、またはフェニルが1つまたは複数のヒドロキシ、メチルまたはハロで置換された置換フェニルである、請求項79または80に記載の化合物。
【請求項８２】
ハロがクロロまたはフルオロである、請求項81に記載の化合物。
【請求項８３】
R16が、2-ナフタレニル、1-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、7-キノリニルまたは6-キノリニルである、請求項79または80に記載の化合物。
【請求項８４】
R11、R12、R13、R14、R15が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシまたはハロであり、あるいは
R11がHであり、R12およびR14の各々がハロであり、R13およびR15の各々がヒドロキシであり、あるいは
R11がHであり、R12およびR14の各々がハロであり、R13がヒドロキシルであり、R15がHである、
請求項79または80に記載の化合物。
【請求項８５】
ハロがブロモである、請求項84に記載の化合物。
【請求項８６】
以下の構造:
【化２６】
のいずれかを有する、請求項77または80に記載の化合物。
【請求項８７】
製薬上好適な賦形剤および請求項1〜86のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８８】
嚢胞形成または嚢胞拡大を阻害する方法であって、(a)CFTRを含む細胞と、(b)請求項1〜86のいずれか１項に記載の化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用することを可能にするのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させるステップを含み、該化合物がCFTRによるイオン輸送を阻害するものである、上記方法。
【請求項８９】
多発性嚢胞腎を治療する方法であって、請求項87に記載の組成物を被験体に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項９０】
多発性嚢胞腎が、常染色体優性多発性嚢胞腎または常染色体劣性多発性嚢胞腎である、請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常増大を伴う疾患または障害を治療する方法であって、請求項87に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含み、CFTRによるイオン輸送が阻害される、上記方法。
【請求項９２】
前記疾患または障害が、腸液分泌の異常増大である、請求項91に記載の方法。
【請求項９３】
前記疾患または障害が、分泌性下痢である、請求項91に記載の方法。
【請求項９４】
分泌性下痢が、(a)腸病原体によって引き起こされるか、(b)腸管毒によって引き起こされるか、あるいは(c)潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、AIDS、化学療法または腸病原体感染症の続発症である、請求項93に記載の方法。
【請求項９５】
腸病原体が、コレラ菌、クロストリジウム・ディフィシル、大腸菌、赤痢菌、サルモネラ、ロタウイルス、ランブル鞭毛虫、赤痢アメーバ、カンピロバクター・ジェジュニおよびクリプトスポリジウムである、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
腸管毒が、コレラ毒素、大腸菌毒素、サルモネラ毒素、カンピロバクター毒素または赤痢菌毒素である、請求項94に記載の方法。
【請求項９７】
被験体が、ヒトまたは非ヒト動物である、請求項91に記載の方法。
【請求項９８】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送を阻害する方法であって、(a)CFTRを含む細胞と、(b)請求項1〜86のいずれか１項に記載の化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用することを可能にするのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させることによってCFTRによるイオン輸送を阻害するステップを含む、上記方法。
【請求項９９】
前記化合物が、
【化２７】
から選択される、請求項88、89、91および98のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
嚢胞形成または嚢胞拡大を阻害する方法であって、(a)CFTRを含む細胞と、(b)CFTRによるイオン輸送を阻害する化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用するのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させるステップを含み、該化合物は、以下の構造:
【化２８】
を有するものである、上記方法。
【請求項１０１】
多発性嚢胞腎を治療する方法であって、製薬上好適な賦形剤、および
【化２９】
から選択される構造を有する化合物を含む医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１０２】
多発性嚢胞腎が、常染色体優性多発性嚢胞腎または常染色体劣性多発性嚢胞腎である、請求項101に記載の方法。
【請求項１０３】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常増大を伴う、多発性嚢胞腎、腸液分泌の異常増大および分泌性下痢から選択される疾患または障害を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜86のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｆ】
【図２Ｇ】
【図２Ｈ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図４Ｆ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｆ】
【図２Ｇ】
【図２Ｈ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図４Ｆ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８】
【公表番号】特表２０１１−５１７６７４（Ｐ２０１１−５１７６７４Ａ）
【公表日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０２０３０（Ｐ２０１１−５０２０３０）
【出願日】平成２１年３月２５日（２００９．３．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８２９２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２０８０３
【国際公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２５日（２００９．３．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８２９２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２０８０３
【国際公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
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