弱イオン性化合物の剤形
【解決手段】 本開示内容は、それぞれが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含有する、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含む剤形（例えば、固形剤形）に関する。製剤剤形（例えば、固形剤形）およびそれを製造する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示内容は、それぞれが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含む剤形に関する。固形剤形などの製剤剤形、およびそれを製造する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ある種の薬物には、簡便な経口投与形式の必要性と必要なバイオアベイラビリティとのバランスをとることに問題がある。薬物によっては、経口投与された投与量の吸収は、３０％以下と少ない。このような低吸収薬物は、バイオアベイラビリティの大きな患者間および患者内変動を示すことが多い。
【０００３】
大部分の薬物の吸収率は２つの因子：（１）生理的液体における薬物の溶解；（２）それ自体の吸収プロセス、すなわち溶解状態の薬物が吸収部位で細胞に入り、最後に体循環に入るプロセス；に依存する。受動拡散によって、すなわち、高濃度の領域から低濃度の領域への薬物分子の自発的移行によって、多くの薬物は吸収される。他の薬物は、体によるエネルギー消費を伴う能動輸送によって吸収される。一般に、能動的または受動的に吸収される、経口投与される固形薬物に関しては、薬物の溶解は、吸収プロセスにおける第１段階である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示内容は、それぞれが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含む剤形（例えば、固形剤形）に関する。製剤剤形およびそれを製造する方法も提供される。
【０００５】
本明細書において、（ａ）１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、その薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する薬物含有エマルジョン；（ｂ）薬物含有エマルジョンがそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形が提供される。
【０００６】
一部の実施形態において、エマルジョン小球は、直径約１２０ｎｍ〜約７０μｍを有し得る。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョンは、エマルジョンの両方の相の全重量に対して弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンである。
【０００７】
本明細書において、（ａ）１００ｎｍ未満の直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、その薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する薬物含有マイクロエマルジョン；（ｂ）薬物含有マイクロエマルジョンがそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形が提供される。
【０００８】
一部の実施形態において、薬物含有マイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョンの両方の相の全重量に対して弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む。一部の実施形態において、薬物含有マイクロエマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンである。
【０００９】
本明細書において、（ａ）１種または複数種のオイル、弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む自己乳化性オイル組成物であって、水相にさらされた場合に、その自己乳化性オイル組成物が１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己乳化性オイル組成物；（ｂ）自己乳化性オイル組成物がそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形がさらに提供される。
【００１０】
一部の実施形態において、自己乳化性オイル組成物は、オイル組成物の全重量に対して弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む。一部の実施形態において、エマルジョン小球は、直径約１２０ｎｍ〜約７０μｍを有し得る。
【００１１】
本開示内容は、（ａ）１種または複数種のオイル、弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、水相にさらされた場合に、その自己ミクロ乳化性オイル組成物が直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己ミクロ乳化性オイル組成物；（ｂ）自己ミクロ乳化性オイル組成物がそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形も提供する。
【００１２】
一部の実施形態において、自己ミクロ乳化性オイル組成物は、オイル組成物の全重量に対して弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む。
【００１３】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、カオリン；ベントナイト；ヘクトライト；コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム；二酸化ケイ素；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；およびタルクからなる群から選択される固体粒子を含み得る。
【００１４】
一部の実施形態において、弱イオン性薬物は、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミルからなる群から選択される。一部の実施形態において、弱イオン性薬物はメロキシカムである。
【００１５】
一部の実施形態において、弱イオン性薬物は低可溶性である。一部の実施形態において、低可溶性薬物は、約３０％を超える絶対的バイオアベイラビリティを示す。
【００１６】
一部の実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フメル酸；アジピン酸；およびコハク酸からなる群から選択される。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【００１７】
本明細書において、（ａ）１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、その薬物含有エマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有エマルジョン；（ｂ）薬物含有エマルジョンがそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形が提供される。
【００１８】
本明細書において、（ａ）直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、その薬物含有マイクロエマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有マイクロエマルジョン；（ｂ）薬物含有マイクロエマルジョンがそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形も提供される。
【００１９】
本明細書において、（ａ）１種または複数種のオイル、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含む自己乳化性オイル組成であって、水相にさらされた場合に、自己乳化性オイル組成物が１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、かつｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、自己乳化性オイル組成物；（ｂ）自己乳化性オイル組成物がそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形がさらに提供される。
【００２０】
本開示内容は、（ａ）１種または複数種のオイル、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、その自己ミクロ乳化性オイル組成物が、直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、かつｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、自己ミクロ乳化性オイル組成物；（ｂ）自己ミクロ乳化性オイル組成物がそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形も提供する。
【００２１】
一部の実施形態において、メロキシカムを含む本明細書に記載の剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含まず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、メロキシカムを含む組成物と比較して、短いＴｍａｘを達成する。一部の実施形態において、Ｔｍａｘは、約９４〜約１４２分の範囲であり得る。一部の実施形態において、Ｔｍａｘは、約１１６〜約１２０分の範囲であり得る。
【００２２】
一部の実施形態において、メロキシカムを含む剤形は、ｐＨ調整剤を含まず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、メロキシカムを含む組成物と比較して、水に溶解するのが速い。一部の実施形態において、剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％が、水９００ｍＬに約１５分以内に溶解する。一部の実施形態において、剤形１５ｍｇの約９０％が、水９００ｍＬに約１５分以内に溶解する。
【００２３】
本明細書において、１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、その薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有エマルジョンが提供される。
【００２４】
本明細書において、直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、その薬物含有マイクロエマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有マイクロエマルジョンも提供される。
【００２５】
本明細書において、１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤と、を含む自己乳化性オイル組成物であって、水相にさらされた場合に、その自己乳化性オイル組成物が、１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己乳化性オイル組成物がさらに提供される。
【００２６】
本開示内容は、１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤と、を含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、水相にさらされた場合に、その自己ミクロ乳化性オイル組成物が、直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己ミクロ乳化性オイル組成物も提供する。
【００２７】
治療有効量の薬物を経口投与するための固形剤形が提供され、その固形剤形は、本明細書に記載の剤形のうちの１つを含む。一部の実施形態において、固形剤形は錠剤である。一部の実施形態において、固形剤形は、少なくとも１種類の発泡剤または発泡システムも含む。一部の実施形態において、固形剤形は、少なくとも１種類の崩壊剤を含み、その崩壊剤は経口投与後に、標的領域に薬物含有エマルジョンを急速に分散させる。
【００２８】
本明細書に記載の剤形を製造する方法が本明細書においてさらに提供される。一部の実施形態において、その方法は：（ａ）範囲約１〜約１４のｐＫａを有する弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤と、を含む薬物含有エマルジョンまたはマイクロエマルジョンを調製する工程；（ｂ）薬物含有エマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、薬物含有エマルジョンまたはマイクロエマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；を含む。一部の実施形態において、その方法は：（ａ）１種または複数種のオイルと、範囲約１〜約１４のｐＫａを有する弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤と、を含む薬物含有自己乳化性または自己ミクロ乳化性オイル組成物を調製する工程；（ｂ）薬物含有自己乳化性薬物送達システムを固体粒子吸着剤と混合することによって、薬物含有自己乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；を含む。
【００２９】
治療有効量の薬物を経口投与するための固形剤形を製造する方法も提供される。この方法は、上述のように剤形を製造し、易流動性圧縮性粉末を圧縮して固形剤形を形成することを含む。
【００３０】
本明細書に記載の剤形を製造する工程と、易流動性圧縮性粉末を哺乳動物に経口投与する工程と、を含む、哺乳動物に薬物を投与する方法も本明細書において提供される。
【００３１】
本明細書に記載のメロキシカムを含む剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において痛みを治療する方法が、本明細書においてさらに提供される。一部の実施形態において、その痛みとしては、下背部痛、急性疼痛、および炎症に伴う痛みが挙げられる。
【００３２】
本開示内容は、本明細書に記載のメロキシカムを含む剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において関節炎を治療する方法も提供する。一部の実施形態において、関節炎としては、変形性関節症、関節リウマチ、および若年性関節リウマチが挙げられる。
【００３３】
強直性脊椎炎、発熱（ｆｅｖｅｒ）、原発性月経困難症、発熱（ｐｙｒｅｘｉａ）、喘息、骨吸収、心血管疾患、腎毒性、アテローム性動脈硬化症、または低血圧のうちの１種または複数を治療する方法であって、本明細書に記載のメロキシカムを含む剤形を哺乳動物に投与することを含む方法もまた、本明細書において提供される。
【００３４】
共溶媒約２０〜約４０重量％；ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；精製水約９〜約１８重量％；界面活性剤約２８〜約５６重量％；弱イオン性薬物約５〜約１０重量％を有する組成物が、本明細書においてさらに提供される。一部の実施形態において、その組成物は、共溶媒約３０重量％；ｐＨ調整剤約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；界面活性剤約４２重量％；弱イオン性薬物約８重量％；を含む。
【００３５】
一部の実施形態において、組成物は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の構成成分である。
【００３６】
一部の実施形態において、組成物はさらに、固体粒子吸着剤を含む。場合によっては、固体粒子吸着剤が、請求項１０１に記載の組成物と固体粒子吸着剤との比（重量）約１：５〜約５：１で存在する。
【００３７】
共溶媒約１０〜約２０重量％；ｐＨ調整剤約２〜約５重量％；精製水約４〜約９重量％；界面活性剤約１４〜約２８重量％；弱イオン性薬物約２〜約６重量％；固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％；を有する組成物も、本明細書において提供される。一部の実施形態において、組成物は、共溶媒約１５重量％；ｐＨ調整剤約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；界面活性剤約２１重量％；弱イオン性薬物約４重量％；固体粒子吸着剤約５０重量％；を含む。
【００３８】
一部の実施形態において、弱イオン性薬物は、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；ベラパミル；およびその混合物；からなる群から選択される。一部の実施形態において、弱イオン性薬物はメロキシカムである。
【００３９】
共溶媒約２０〜約４０重量％；ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；精製水約９〜約１８重量％；界面活性剤約２８〜約５６重量％；メロキシカム約５〜約１０重量％；を有する組成物が、本明細書においてさらに提供される。一部の実施形態において、組成物は、共溶媒約３０重量％；ｐＨ調整剤約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；界面活性剤約４２重量％；メロキシカム約８重量％；を含む。一部の実施形態において、組成物は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３重量％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約５重量％；ＰＶＰ Ｋ１２約２重量％；プロピレングリコール約２０重量％；水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約４２重量％；メロキシカム約８重量％；を含む。
【００４０】
一部の実施形態において、組成物は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の構成成分である。
【００４１】
一部の実施形態において、組成物はさらに、固体粒子吸着剤を含む。一部の実施形態において、固体粒子吸着剤は、請求項１１８に記載の組成物と固体粒子吸着剤との比（重量）約１：５〜約５：１で存在する。一部の実施形態において、その比は約１：１である。
【００４２】
共溶媒約１０〜約２０重量％；ｐＨ調整剤約２〜約５重量％；精製水約４〜約９重量％；界面活性剤約１４〜約２８重量％；メロキシカム約２〜約６重量％；固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％；を有する組成物も、本明細書において提供される。一部の実施形態において、組成物は、共溶媒約１５重量％；ｐＨ調整剤約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；界面活性剤約２１重量％；メロキシカム約４重量％；固体粒子吸着剤約５０重量％；を含む。
【００４３】
一部の実施形態において、組成物は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約１．５重量％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約２．５重量％；ＰＶＰ Ｋ１２約１重量％；プロピレングリコール約１０重量％；水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約２１．２５重量％；メロキシカム約４重量％；二酸化ケイ素約５０重量％；を含む。
【００４４】
上述の組成物において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ−３５５（登録商標）（グリセリルトリカプリレート／カプレート）；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４（登録商標）（オレオイルマクロゴールグリセリド）；Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（登録商標）（プロピレングリコールモノラウレート）；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール）；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）（中鎖モノおよびジグリセリド）；Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ８（登録商標）（プロピレングリコールモノカプリレート）；Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）（ポリグリセリルオレエート）；Ｓｐａｎ８０（登録商標）（ソルビタンモノオレエート）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリオキシル３５ヒマシ油）；Ｐｈｏｓａｌ ５３ＭＣＴ（登録商標）（中鎖トリグリセリド中にホスファチジルコリン５３％）；トウモロコシ油；オレイン酸；クエン酸トリエチル；エタノール；水；Ａｃｃｏｎｏｎ ＣＣ−６（登録商標）（ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド）；ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）Ｋ１２；ＰＶＰ Ｋ１７；ＰＶＰ Ｋ３０；ＰＶＰ Ｋ９０；プロピレングリコール；およびその混合物からなる群から選択される。一部の実施形態において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ ３５５（登録商標）；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）；ＰＶＰ Ｋ１２（登録商標）；プロピレングリコール；およびその混合物；からなる群から選択される。一部の実施形態において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）５％；ＰＶＰ Ｋ１２（登録商標）約２％；プロピレングリコール約２０％；であることができる。
【００４５】
一部の実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；コハク酸；およびその混合物；からなる群から選択される。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【００４６】
一部の実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８５（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート）；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリオキシル３５ヒマシ油）；Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（登録商標）（オクチルフェノールエトキシレート）；オレイン酸；ミリスチン酸イソプロピル；オレイン酸エチル；およびその混合物；からなる群から選択される。一部の実施形態において、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０（登録商標）である。
【００４７】
一部の実施形態において、固体粒子吸着剤は、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、およびタルクからなる群から選択される。一部の実施形態において、固体粒子吸着剤は二酸化ケイ素である。
【００４８】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の記述に示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および図面、ならびに特許請求の範囲から理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】メロキシカム、メロキシカム自己乳化性オイル組成物、および二酸化ケイ素およびケイ酸アルミニウムマグネシウムの２種類の粉末上に吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物の溶解プロファイルを示す。
【図２】メロキシカムの３種の配合物：１）二酸化ケイ素粒子上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物（ＭｉｃｒｏＳｏｌｖ）；２）自己ミクロ乳化性オイル組成物（液体ＳＭＥＤＤＳ）；およびＭｏｂｉｃ（錠剤）；に関するイヌの生体内研究からの薬物動態学的データを示す。
【図３】二酸化ケイ素粒子上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物の溶解プロファイルを詳述する。
【図４】メロキシカムの３種類の経口投与配合物：Ａ）二酸化ケイ素粒子上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物；Ｂ）自己ミクロ乳化性オイル組成物；およびＣ）Ｍｏｂｉｃ（錠剤）；に関するヒトの生体内研究からの薬物動態学的データを示す。
【図５】様々な水性媒体における、二酸化ケイ素粒子上に吸着されたメロキシカムの自己ミクロ乳化性オイル組成物の溶解を実証する。
【図６】様々な水性媒体における、メロキシカム錠剤（Ｍｏｂｉｃ）の溶解を実証する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本開示内容は、それぞれが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含む剤形（例えば、固形剤形）に関する。製剤剤形およびそれを製造する方法も提供される。
【００５１】
剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の形で提供することができる。剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物のうちの１種または複数種と、固体粒子吸着剤と、を含む易流動性圧縮性粉末の形状で提供することができる。薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物は固体粒子吸着剤上に吸着され、易流動性圧縮性粉末が形成される。
【００５２】
一部の実施形態において、剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物のうちの１つを含む、液体配合物として提供することができる。
【００５３】
薬物含有エマルジョンおよび薬物含有マイクロエマルジョンはそれぞれ、弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤をそれぞれ含むエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを含む。自己乳化性オイル組成物および自己ミクロ乳化性オイル組成物はそれぞれ、１種または複数種のオイル、弱イオン性薬物、およびｐＨ調整剤を含む。薬物含有エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、以下にさらに記述されるように、１種または複数種の乳化剤、酸化防止剤、または保存剤、またはその混合物を含み得る。
【００５４】
本明細書で使用されるエマルジョンは、２つの不混和性液相のシステムである。その２つの相（内相）のうち１つは、第２相（外相または連続相）全体に液滴または小球として分布する。エマルジョンとしては、オイルと一般に呼ばれる低い極性の液体が内相中にある水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョン；水溶液または相対的に極性の他の液体が内相中にある油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンが挙げられる。一般に、エマルジョンは、約１００ｎｍを超える小球直径を有する。一部の実施形態において、エマルジョン小球直径は、約１２０ｎｍ〜約７０μｍの範囲である。例えば、米国特許第６，６９２，７７１号明細書を参照されたい。小球直径約５μｍ未満を有する微粒子エマルジョンと約５μｍを超える小球直径を有する粗粒子エマルジョンにエマルジョンを分類することもできる。
【００５５】
マイクロエマルジョンは光学的に等方的であり、かつ熱力学的または動力学的に安定なシステムである。マイクロエマルジョンは油相および水相で構成される。一部の実施形態において、マイクロエマルジョンは乳化剤も含有する。一般に、マイクロエマルジョンは、小球直径約１００ｎｍ未満（例えば、約３０〜約６０ｎｍ）を有する。例えば米国特許第６，２８０，７７０号明細書を参照されたい。
【００５６】
本開示内容は、水を除いて、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョン（例えば、オイル、乳化剤、酸化防止剤、および保存剤のうちの１つまたは複数）の成分すべてを含む自己乳化性および自己ミクロ乳化性オイル組成物の使用も提供する。例えば、米国特許第５，４４４，０４１号明細書を参照されたい。場合によっては、自己乳化性および自己ミクロ乳化性オイル組成物はそれぞれ、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）または自己ミクロ乳化性薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であることができる。一部の実施形態において、自己乳化性または自己ミクロ乳化性オイル組成物を有する固形剤形は、自己乳化性または自己ミクロ乳化性オイル組成物を吸着剤粉末に吸着することによって製造することができる。自己乳化性または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含有する固形剤形を投与した後、体液と混ざると、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンが形成する。
【００５７】
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおける油相は、非毒性のオイルであり、限定されないが、モノ、ジ、およびトリグリセリド、脂肪酸およびそのエステル、プロピレングリコールまたは他のポリオールのエーテルおよびエステルが挙げられる。脂肪酸およびエステル（それ自体で、またはそれがグリセリドの一部を形成する場合に使用される）は短鎖、中鎖または長鎖である。本明細書で使用される中鎖はＣ８〜Ｃ１２の炭化水素鎖を表し、短鎖はＣ８未満の炭化水素鎖であり、長鎖はＣ１２を超える炭化水素鎖を意味する。
【００５８】
油相は、植物または動物由来の油相である。油相は、合成または半合成油相であり、対象に対して非毒性である。オイルとしては、限定されないが、綿実油、ダイズ油、ヒマワリ油；カノーラ油などの天然油；ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）（プロピレングリコールジデカノエートなどの様々なグレードのプロピレングリコールエステル；グリセリルトリカプリレート／カプレートなどのグリセロールエステル）；ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド；またはカプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコールジエステルおよび他の薬剤との混合物）；ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）（異なるグレードで入手可能であり、例えばＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ、主にグリセロールのモノおよびジエステル、プロピレングリコールのモノおよびジエステル、例えばグリセリルモノオレエートおよびプロピレングリコールモノカプリレートである。他のグレードは、ポリエチレングリコールグリセリルモノステアレートからなる）が挙げられる。
【００５９】
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおける水相は、例えば、水、水溶液、アルコール、およびアルコール溶液であることができる。
【００６０】
エマルジョンおよびマイクロエマルジョンの配合物には、乳化剤が必要である。本明細書で使用される非毒性乳化剤を使用することができる。この乳化剤としては、限定されないが、以下の市販の製品：ＭＹＶＡＣＥＴ（登録商標）（蒸留アセチル化モノグリセリド乳化剤）；ＡＲＬＡＣＥＬ（登録商標）（主にソルビタンエステル）；ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ポリオキシエチレンソルビタンエステル）；ＣＥＮＴＲＯＰＨＡＳＥ（登録商標）（液体レシチン）；ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリオキシルヒマシ油誘導体；またはマクロゴールエーテル；またはマクロゴールエステル）；ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）；ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）（ポリオキシエチル化解糖グリセリド）；ＬＡＢＲＡＳＯＬ（モノ、ジおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコールの脂肪酸モノおよびジエステルの混合物；主な脂肪酸はＣ８−Ｃ１０カプリル酸／カプリン酸である）；ＭＹＶＥＲＯＬ（登録商標）；およびＴＡＧＡＴ（登録商標）（ポリエチレングリコール水素化ヒマシ油；またはポリエチレングリコールグリセリルエステル）；レシチン；コレステロールおよびカゼインなどのタンパク質；の様々なグレードが挙げられる。一部の実施形態において、外相全体に小球として内相を分布した状態に維持し、小球が大きな液滴へと合体するのを遅らせるために、複数の乳化剤を使用することができる。このようにして、２つの相の相対的安定性をより長い時間維持することができる。
【００６１】
薬剤エマルジョンおよびマイクロエマルジョンにおいて、１つまたは両方の相は、１種類の薬物または１種または複数種の薬物の溶液を含有し得る。一部の実施形態において、水相および油相のいずれか、または両方が、同時に薬物を含有することができ、それらの薬物は同一または異なる。非毒性であり、かつそれが適用される哺乳動物の体の部分と適合性である、２種類の不混和性液体を使用することができる。
【００６２】
油相、水相、任意に、乳化剤を広範囲の比で使用して、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンを調製することができる。例えば、水中油型エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは、水を少なくとも約２５重量％（例えば、約６０〜約９８重量％および約７０〜約９０重量％）含有し得る。ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおける油相は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの少なくとも約１重量％（例えば、約５〜約６９重量％および約８〜約４０重量％）であり、活性薬物成分が、油相の重量に含まれる。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおける乳化剤は、少なくとも約０．５重量％（例えば、約２〜約２５重量％および約５〜約１０重量％）である。
【００６３】
油中水型エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは、ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに対して油相を少なくとも約２５重量％（例えば、約４０〜約９８重量％および約５０〜約９５重量％）含有し得る。ｗ／ｏエマルジョンおよびマイクロエマルジョンにおける水相は、ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに対して少なくとも約１重量％（例えば、約２〜約５５重量％および約５〜約３０重量％）であり、活性薬物成分が、水相の重量に含まれる。ｗ／ｏエマルジョンおよびマイクロエマルジョンにおける乳化剤は、ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに対して少なくとも約０．５重量％（例えば、約２〜約２０重量％および約４〜約１０重量％）である。
【００６４】
ＨＬＢ（親水親油バランス）システムに従って、ｏ／ｗまたはｗ／ｏ配合物に乳化剤または薬剤の組み合わせが使用される。ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンには、低ＨＬＢ乳化（ＨＬＢ値約１〜７）が必要であり、ｏ／ｗシステムには、それより高いＨＬＢの乳化剤（ＨＬＢ値約１１〜１８）が必要である。一般に、使用される乳化剤の種類ならびに油と水の相対比によって、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンがｗ／ｏまたはｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンであるかどうかが決定される。これは、形成時のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを意味する。一部のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、大量の内相に添加されると反転する場合がある。例えば、ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンとして調製されたエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、患者に摂取されると、患者の胃でｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに反転する場合がある。
【００６５】
一般に、プロペラミキサー、タービンミキサーまたは他の高せん断ミキサーでエマルジョンの成分（例えば、油相、水相、乳化剤等）を混合し、その混合物を激しく攪拌することによって、エマルジョンを調製することができる。
【００６６】
正しい比率で成分を合わせることによって、時として自然にマイクロエマルジョンが調製される。一部の実施形態において、プロペラミキサーでの軽い混合を用いることができる。室温で固体の成分を使用しない限り、マイクロエマルジョンの調製に熱を用いる必要はない。マイクロエマルジョンは、長い貯蔵寿命、容易な輸送および混合のための低粘度を有し、半透明であり、分光学的にモニターすることができる。
【００６７】
剤形を製造するために、遊星形ミキサーなどの適切なミキサーのボウルに吸着剤を入れ、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物を混合しながらゆっくりと添加することができる。添加速度は、湿った材料の塊が形成するほど、または粉末の他の領域よりもかなり多く湿っている領域が形成するほど速くないほうがよい。粉末の塊または粉末の湿った部分が生じた場合、粉末の湿った部分が粉末のバルク全体に十分に分布されるまで、添加の速度を下げるか、または一時的に添加を止めるべきである。
【００６８】
液体と粉末を均一に混合することができるミキサーが、本明細書に記載の剤形の製造に使用される。例えば、遊星形ミキサーは、容器の側壁から材料を掻き落とすスクレーパーバーを備えていることから、この作業によく適している。過度に湿った材料は側壁上に蓄積することが多く、スクレーパーバーの操作がなければ、バルク粉末とうまく混合されないだろう。デッドスペースを有するミキサーは避けるべきである。本発明の考察の目的において、デッドスペースは、粉末が集まるが、粉末が装置の混合操作にかけられないスペースである。一次操作に加えて、二次混合操作を有するミキサーが好ましい。二次ミキサー操作は、スクレーパー（遊星形ミキサーにおいて）またはインテンシファイア・バー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｂａｒ）または高せん断構成部品であり得る。一般に、ミキサーの混合操作は、粉末の高せん断が行われる激しい混合域、ならびにその激しい混合域を通って粉末のすべてが移動する、すなわち、バルク粉末が三次元で混合される更なる混合操作を提供する。
【００６９】
粉末への薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物の添加は、ビーカーまたはメスシリンダーからミキサーボウルに薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物を単に注ぐことで、または制御速度で粉末上に液体を噴霧する手段などの他の手段で、作業者によって達成される。一部の実施形態において、蠕動ポンプを使用して、制御速度で液体を添加することができる。一部の実施形態において、蠕動ポンプと併用される噴霧ノズルを使用して、微細な噴霧を提供することができる。
【００７０】
本発明の開示内容は、ｐＨ調整剤と配合された弱イオン性薬物を提供する。その薬物は、その溶解性および他の特性に応じて、油相または水相のいずれかと合わせられる。１つの相に溶解された薬物は、ある程度まで他の相に分割し、これは薬物のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす。
【００７１】
弱イオン性物質（薬物）が、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物において使用される。液体薬物、薬物溶液、小分子薬物およびビタミンおよびミネラルなどの栄養補給剤はすべて、使用するのに適している。
【００７２】
本明細書で使用される、「小分子」という表現は、３，０００ダルトン未満の分子量を有する無機化学分子、有機化学分子を含む。
【００７３】
弱イオン性薬物としては、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミルが挙げられる。
【００７４】
本明細書に記載の弱イオン性薬物は、範囲約１〜約１４（例えば、約１〜約１３；約１〜約１２；約１〜約１１；約１〜約１０；約１〜約９；約１〜約８；約１〜約７；約１〜約６；約１〜約５；約１〜約４；約１〜約３；約１〜約２；約２〜約１４；約３〜約１４；約４〜約１４；約５〜約１４；約６〜約１４；約７〜約１４；約８〜約１４；約９〜約１４；約１０〜約１４；約１１〜約１４；約１２〜約１４；約１３〜約１４；約２〜約１３；約３〜約１２；約４〜約１０；約５〜約１２；約６〜約９；および約４〜約８）のｐＫａを有し得る。
【００７５】
一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、エマルジョン全体（両相）またはオイル組成物に対して弱イオン性薬物を約０．５〜約６０重量％（例えば、約１〜約５５重量％；約３〜約４５重量％；約５〜約４０重量％；約１０〜約３５重量％；約１５〜約２５重量％；約６〜約４８重量％；約８〜約５２重量％；約４〜約３６重量％）含有する。弱イオン性薬物は、薬物含有エマルジョンまたは薬物含有マイクロエマルジョン（両相）または自己乳化性またはミクロ乳化性オイル組成物の全重量に対して約２〜約５０重量％（例えば、約５〜約４０重量％および約１０〜約３０重量％）の範囲である。
【００７６】
薬物含有エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、１〜４００，０００ｃｐｓ（例えば、約４００〜約２００，０００ｃｐｓ；約５，０００〜約１５０，０００ｃｐｓ；約１０，０００〜約１００，０００ｃｐｓ；約２０，０００〜約８０，０００ｃｐｓ；約３０，０００〜約５０，０００ｃｐｓ；約５００〜約１０，０００ｃｐｓ）の粘度を有する。
【００７７】
適切な、かつ薬剤として許容されるｐＨ調整剤が、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物において使用される。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤の選択は、薬物の特性、例えば、そのｐＫａ、溶解性、および反応性に基づく。ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高めるために、ｐＨ調整剤が弱イオン性薬物と共に使用される。ｐＨ調整剤の非制限的な例としては、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；およびコハク酸が挙げられる。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第０９／３０２，１０５号明細書および米国特許出願第０９／３２７，８１４号明細書に記載の他のｐＨ調整剤も使用することができる。
【００７８】
一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、全エマルジョン（両相）またはオイル組成物に対してｐＨ調整剤を約０．５〜約６０重量％含有する。ｐＨ調整剤は、薬物含有エマルジョンまたはマイクロエマルジョン（両相）または自己乳化性もしくはミクロ乳化性オイル組成物の全重量に対して約２〜約５０重量％（例えば、約５〜約４０重量％および約１０〜約３０重量％）の範囲である。
【００７９】
一部の実施形態において、剤形は、更なる賦形剤、例えば、保存剤、酸化防止剤、着色剤、香味、および芳香も含有し得る。保存剤の非制限的な例としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、および塩化セチルピリジニウムが挙げられる。
【００８０】
薬物含有エマルジョンなどのエマルジョンは、例えば、マイクロエマルジョンおよび薬物含有マイクロエマルジョンと比較して異なる特性を有する。一般に、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンのどちらも、もう１つの相、例えば油中の１つの相、例えば水の小球からなり、エマルジョンの小球は、マイクロエマルジョンの小球よりも大きい直径を有する。一般に、エマルジョンは、０．１μｍまたは１００ｎｍより大きな（例えば、約０．１６μｍ〜約４０μｍの）平均直径（エマルジョンにおけるすべての小球の平均直径）の小球を有し、マイクロエマルジョンは、直径０．１μｍ未満を有する小球を含有する。しかしながら、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは必ずしも、内相の小球サイズによってのみ区別されない。代わりに、それらは以下の定義特性のうちの１つまたは複数についても異なり得る：
（ａ）マイクロエマルジョンは、必要とされるわずかな混合エネルギーで、しばしば加熱することなく、容易に形成する。それらは自然に形成する。すなわち、正確な比率の成分は、容器に入れると自然にマイクロエマルジョンを形成する。一方、エマルジョンは熱力学的に不安定であり、高せん断ミキサーで激しく攪拌する必要があり、通常高温、例えば７５℃に加熱する必要がある。
（ｂ）マイクロエマルジョンとエマルジョンの物理的外観は異なる。マイクロエマルジョンにおける小球は非常に小さく、光を屈折しないことから、マイクロエマルジョンは透明である（水のようである）。エマルジョンは通常、白色またはクリーム色である。
（ｃ）マイクロエマルジョンは室温で熱力学的に安定である。マイクロエマルジョンが形成すると、密閉容器内および通常の保管条件下にて長年にわたって安定である。エマルジョンは、内相の個々の小球が時間の経過にしたがって、より大きな液滴へと合体する（１つに結合する）傾向がある。したがって、他の点では同一のマイクロエマルジョンと比較して、エマルジョンは破断または分解して、完全に独立した相を形成することから、乱されていない状態のままにされている場合には、エマルジョンは一般に、バルク溶液で比較的短い時間安定である。しかしながら、エマルジョンが吸着剤に吸着された場合、バルク溶液の同じエマルジョンよりも長い時間安定なままであると考えられる。理論に束縛されることなく、吸着させた場合、吸着剤上のエマルジョンの分散によって、互いに内相の小球が合体するのが遅れると考えられる。
（ｄ）特定の比率の成分それぞれの添加およびその混合順序は、エマルジョンの形成において一つの役割を果たし、それはまた、エマルジョンとマイクロエマルジョンを区別する。エマルジョンの形成に関するかかる知識および情報は当業者には理解されよう（例えば、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｒｅｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，４ｔｈ Ｅｄ．（１９９３）参照）。
【００８１】
一部の実施形態において、薬物含有エマルジョンは、１００ｎｍを超える（例えば、約１２０ｎｍ〜約７０μｍおよび約１６０ｎｍ〜約１０μｍ）平均またはモード直径を有するエマルジョン小球を含む。一般に、マイクロエマルジョンは、小球直径約１００ｎｍ未満（例えば、約３０〜約６０ｎｍ）を有する。一部の実施形態において、固形剤形組成物の薬物含有エマルジョンは、密閉容器内で２５℃で放置した場合に、少なくとも１年間安定であり、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンであることができる。
【００８２】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、吸着剤／吸収剤（これらの２つの用語は総称して「吸着剤（１種または複数種）」と呼ばれる）上に吸着／吸収される。吸着剤は非毒性であり、範囲約２５ｎｍ〜３００μｍ（例えば、約５０ｎｍ〜約３０μｍおよび約１００ｎｍ〜約２０μｍ）の直径を有する微細粒子を含み得る。適切な吸着剤としては、限定されないが、カオリン、ベントナイト、ヘクトライトおよびコロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの粘土；二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬまたはＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標））；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたはタルクが挙げられる。一部の実施形態において、吸着剤は二酸化ケイ素である。
【００８３】
本明細書に記載の剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、および自己ミクロ乳化性オイル組成物；ｐＨ調整剤；および固体粒子吸着剤；のうちの１つまたは複数を含む、易流動性圧縮性粉末状であることができる。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、固体粒子吸着剤上に吸着され、易流動性圧縮性粉末を形成する。直接圧縮錠剤化用賦形剤を易流動性圧縮性粉末に添加して、その圧縮性を向上させることもできる。固形剤形は、当業者によって理解される技術を用いて、易流動性粉末を錠剤化することから得られる。
【００８４】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物と固体粒子との比は、約１：２０〜約１０：１（例えば、約１：５〜約２：１；約１：１５〜約３：１；約１：１０〜約１：１；約１：５〜約５：１；約１：１〜約８：１；約１：２〜約４：１；および約１：８〜約６：１）と様々である。
【００８５】
吸着剤上に薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を吸着することによって、剤形を製造することができる。一部の実施形態において、吸着剤をミキサーに入れ、次いで吸着剤に対して所定の比を有する薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、および自己ミクロ乳化性オイル組成物を常時攪拌しながらミキサーに注ぎ、吸着剤へのエマルジョンの均一な吸着を達成することができる。
【００８６】
得られた剤形は易流動性圧縮性粉末である。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物が固体粒子上に吸着されると、その粉末は乾燥粉末に似ている（目視での観察で識別する限り）。一部の実施形態において、粉末は、以下に記載の安息角試験によって定義されるように易流動性である。一部、外相における水が組込み過程中に一部蒸発し得るという事実のために、かかる特性は、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンでより容易に達成することができる。固体粒子上に保持される平衡量の水が存在する。ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを吸着した場合、粉末がわずかに「湿って」いるように見える傾向がある。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンと固体担体との比率は、粉末が易流動性および乾燥状態のままである程度を決定するのに重要な因子である。しかしながら、上述の固体担体とエマルジョンまたはマイクロエマルジョンとの比率を用いて、非凝集性混合物を得ることが可能である。固形剤形（例えば、圧縮錠剤）を製造するために、次いでこの混合物を他の錠剤化成分と合わせ、圧縮可能なブレンドを得ることができる。一部の実施形態において、圧縮可能なブレンドは易流動性である。
【００８７】
粉末ブレンドが易流動性であるその程度は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌａｃｈｍａｎ，ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＫａｎｉｇによる「Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）などの薬学標準テキストに詳述される安息角試験を行うことによって推定される。静止安息角試験が好ましい。かかる試験を行う場合、最終的な粉末ブレンドは、約４２度未満（例えば、約４０度未満）の安息角を有する。
【００８８】
容易に圧縮することができる易流動性粉末を形成するための、吸着剤と薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の混合物に関しては、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の比率が剤形において比較的低く維持される。その結果、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物における薬物ローディング（ｄｒｕｇ−ｌｏａｄ）は、安定な、バイオアベイラブルな、かつ高薬物ローディング組成物の配合に重要な因子である。
【００８９】
薬剤エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの安定性を高めると同時に、易流動性圧縮性粉末に広範囲の薬物ローディングを組み込みことができることが発見されている。本明細書で提供される、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは、広範囲の重量比の水、オイル、および乳化剤から形成することができ、固体粒状吸着剤上に吸着し、易流動性圧縮性粉末を形成することができる。
【００９０】
剤形粉末の個々の粒子に、組成物の複数種の粒子（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）を組み込んだ凝集塊、顆粒または他のより大きな粒子に、または剤形もしくは剤形の一部にコーティングを塗布することができる。本明細書で使用される「多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」とは、複数種の粒子の形をとる組成物を意味する。各粒子は、剤形組成物の個々の粒子であるか、または粉末組成物の複数種の粒子を組み込んだ、または粉末組成物の複数種の粒子から形成された凝集塊、顆粒または他のより大きな粒子であることができる。
【００９１】
最終的な固形剤形は、弱イオン性薬物約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／錠（例えば、２．４グラム）を含有する。一部の実施形態において、固形剤形は、弱イオン性薬物約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇおよび約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ）／錠を含有する。
【００９２】
固形剤形はさらに、発泡剤および／または崩壊剤のうちの少なくとも１つなど、賦形剤を含むことができ；崩壊剤は、経口投与後に固形剤形を急速に分散させ、かつ崩壊させる。
【００９３】
本開示内容は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を調製する工程と、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を固体粒子吸着剤と混合することによって、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程と、を含む固形剤形を製造する方法も提供する。次いで、賦形剤（充填剤、崩壊剤等）を任意に含ませ、続いて当業者に公知の方法（例えば、錠剤化法）によって、易流動性圧縮性粉末から固形剤形を製造することができる。
【００９４】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、例えば、共溶媒約２０〜約４０重量％（例えば、約２０〜約３５重量％；約２０〜約３２重量％；約２５〜約４０重量％；約２８〜約４０重量％；約２５〜約３５重量％；および約２８〜約３２重量％）；ｐＨ調整剤約４〜約９重量％（約４〜約８重量％；約４〜約７重量％；約４．５〜約９重量％；約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；および約５〜約７重量％）；精製水約９〜約１８重量％（約９〜約１６重量％；約９〜約１４．５重量％；約９〜約１４重量％；約１０〜約１８重量％；約１２〜約１８重量％；約１３〜約１８重量％；約１０〜約１６重量％；および約１２〜約１４重量％）；界面活性剤約２８〜約５６重量％（例えば、約２８〜約５０重量％；約２８〜約４６重量％；約３２〜約５６重量％；約３８〜約５６重量％；約３０〜約５０重量％；約３４〜約４７重量％；および約３８〜約４４重量％）；弱イオン性薬物約５〜約１０重量％（例えば、約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；約６〜約１０重量％；約７〜約１０重量％；約６〜約９重量％；および約７〜約９重量％）；を含有し得る。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、共溶媒約３０重量％；ｐＨ調整剤約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；界面活性剤約４２重量％；弱イオン性薬物約８重量％；を含有し得る。
【００９５】
一部の実施形態において、上記の配合物は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物と固体粒子吸着剤の重量比約１：５〜約５：１（例えば、約１：５〜約３：１；約１：５〜約２：１；約１：３〜約５：１；約１：２〜約５：１；約１：３〜約３：１；および約１：２〜約２：１）で固体粒子吸着剤と合わせられる。
【００９６】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、共溶媒約１０〜約２０重量％（例えば、約１０〜約１８重量％；約１０〜約１６重量％；約１２〜約２０重量％；約１４〜約２０重量％；約１２〜約１８重量％；および約１４〜約１６重量％）；ｐＨ調整剤約２〜約５重量％（約２〜約４．５重量％；約２〜約４重量％；約２．５〜約５重量％；約３〜約５重量％；約２．５〜約４．５重量％；および約３〜約４重量％）；精製水約４〜約９重量％（約４〜約８重量％；約４〜約７重量％；約４．５〜約９重量％；約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；および約５〜約７重量％）；界面活性剤約１４〜約２８重量％（約１４〜約２４重量％；約１４〜約２２重量％；約１６〜約２８重量％；約１８〜約２８重量％；約１６〜約２４重量％；および約１８〜約２２重量％）；弱イオン性薬物約２〜約６重量％（例えば、約２〜約５重量％；約２〜約４．５重量％；約３〜約６重量％；約３．５〜約６重量％；約２．７５〜約４．７５重量％；約３〜約４．５重量％；および約３．５〜約４．５重量％）；固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％（例えば、約３５〜約６０重量％；約３５〜約５５重量％；約４０〜約６５重量％；約４５〜約６５重量％；約４０〜約６０重量％；および約４５〜約５５重量％）；を含有し得る。一部の実施形態において、配合物は、共溶媒約１５重量％；ｐＨ調整剤約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；界面活性剤約２１重量％；弱イオン性薬物約４重量％；固体粒子吸着剤約５０重量％；を含有し得る。
【００９７】
共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ−３５５（登録商標）（グリセリルトリカプリレート／カプレート）；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４（登録商標）（オレオイルマクロゴールグリセリド）；Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（登録商標）（プロピレングリコールモノラウレート）；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール）；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）（中鎖モノおよびジグリセリド）；Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ８（登録商標）（プロピレングリコールモノカプリレート）；Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）（ポリグリセリルオレエート）；Ｓｐａｎ８０（登録商標）（ソルビタンモノオレエート）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリオキシル３５ヒマシ油）；Ｐｈｏｓａｌ ５３ＭＣＴ（登録商標）（中鎖トリグリセリド中にホスファチジルコリン５３％）；トウモロコシ油；オレイン酸；クエン酸トリエチル；エタノール；水；Ａｃｃｏｎｏｎ ＣＣ−６（登録商標）（ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド）；ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）Ｋ１２；ＰＶＰ Ｋ１７；ＰＶＰ Ｋ３０；ＰＶＰ Ｋ９０；プロピレングリコール；およびその混合物からなる群から選択される。一部の実施形態において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）；ＰＶＰ Ｋ１２（登録商標）；プロピレングリコール；およびその混合物；から選択される。一部の実施形態において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）５％；ＰＶＰ Ｋ１２（登録商標）約２％；プロピレングリコール約２０％である。
【００９８】
ｐＨ調整剤は、先に記載のｐＨ調整剤のいずれか、またはその混合物であることができる。
【００９９】
界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８５（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート）；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリオキシル３５ヒマシ油）；Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（登録商標）（オクチルフェノールエトキシレート）；オレイン酸；ミリスチン酸イソプロピル；オレイン酸エチル；およびその混合物からなる群から選択される。
【０１００】
弱イオン性薬物は、上述の薬物のいずれかまたはその混合物であることができる。
【０１０１】
固体粒子吸着剤は、上述の吸着剤のいずれかまたはその混合物であることができる。
【０１０２】
本明細書に記載の剤形と併せて、例えば、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の部位特異的な送達を助ける薬剤、および溶解速度を高める薬剤の包含など、様々な成分および／または技術を用いて、バイオアベイラビリティを高めることができる。選択される向上技術は、薬物吸収経路、すなわち傍細胞または経細胞に関係する。かかる技術としては、限定されないが、更なる化学的浸透エンハンサー；粘膜付着性物質；限定されないが、発泡カップル（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｃｏｕｐｌｅ）などの発泡剤；イオン対形成剤または錯化剤；の使用ならびにオイルおよび／または界面活性剤薬物担体の使用が挙げられる。バイオアベイラビリティの向上は、特定の界面活性剤を使用することによって誘導される生体膜への構造変化および流動性の変化によって達成される。
【０１０３】
部位特異的な送達を促進するために胃腸管の特定の部位に薬物を放出するのを助ける物質を含有する剤形が、さらに本明細書において提供される。薬物放出のために選択される部位は、問題の薬物に関して胃腸管の最も効率的に吸収する部分または他の治療上の利点を有する部分である。添加されるその物質は、様々なメカニズムによって部位特異的な送達を促進し、本開示内容は、いずれか一つのかかるメカニズムに限定されない。例えば、その物質は、胃腸管の特定の部分に存在する酵素によって代謝され、このようにして、その部位で薬物が放出される。部位特異的吸収を促進するために使用される物質は、コーティングおよび／またはマトリックス材料として使用することができ、例えば、糖、多糖、デンプン、ポリマー等が挙げられる。
【０１０４】
一部の実施形態において、生体接着性ポリマーを剤形に含ませて、剤形と、胃腸管の最も効率的に吸着する部位の粘膜との接触時間を増加することができる。生体接着物質の非制限的な例としては、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（種々のグレード）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、およびヒアルロン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０５】
例えば、胃腸管内での薬物の分散を助けるために、崩壊剤も使用することができる。
【０１０６】
一部の実施形態において、崩壊剤は、薬剤として許容される発泡剤または発泡システムを含み得る。例えば、米国特許第５，１７８，８７８号明細書を参照されたい。一部の実施形態において、発泡剤または発泡システムは、口腔内の水および／または唾液に発泡性崩壊剤が曝露されると起こる化学反応によってガスを発生する。気泡またはガス発生反応は、一部の実施形態において、可溶性の酸源とアルカリ金属炭酸塩または炭酸塩源が反応した結果である。これらの２種類の一般的な種類の化合物の反応によって、唾液に含まれる水と接触すると二酸化炭素ガスが発生する。
【０１０７】
酸源または酸は、ヒトが摂取するのに安全ないずれかであり、一般に、食物の酸、酸無水物および酸性塩を含む。食物の酸としては、クエン酸、酒石酸、アマリン酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸等が挙げられる。これらの酸は直接摂取されるため、水に対するその全体的な溶解性は、本発明の発泡性錠剤配合物が、一杯の水に溶解されることが意図される場合と比べてあまり重要ではない。上述の酸の無水物および酸性塩も使用することができる。酸性塩としては、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、クエン酸塩および重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０８】
炭酸塩減としては、乾燥固体炭酸塩および重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、炭酸アルギニンおよびアモルファス炭酸カルシウムが挙げられる。
【０１０９】
本発明の発泡性崩壊剤（１種または複数種）またはシステム（１種または複数種）は常に、二酸化炭素を形成する反応に基づいているわけではない。酸素または小児に安全である他のガスを発生する反応物も使用することができる。発泡剤が、酸源および炭酸塩源などの２つの互いに反応性の成分を含む場合、どちらの成分も完全に反応することが好ましい。したがって、等しい当量を提供する成分の当量比が好ましい。例えば、使用する酸が二塩基酸である場合には、２倍量の一反応性炭酸塩基、または等量の二反応性塩基のいずれかが完全な中和を実現するのに使用される。しかしながら、一部の実施形態において、酸または炭酸源の量は、もう一方の成分の量を超えてもよい。これは、過多量のいずれかの成分を含有する錠剤の味および／または性能を高めるのに有用である。この場合には、いずれかの成分の余分量が未反応のままであることは許容される。
【０１１０】
一部の実施形態において、崩壊剤は、適切な非発泡性崩壊剤であることができる。崩壊剤の非制限的な例としては、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプンおよび加工デンプンが挙げられる。
【０１１１】
上述の様々な成分が剤形内の層に存在するか、または特殊な形態および幾何学的配置を用いることができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物に保持されるものに加えて薬物を含み得る。
【０１１２】
粒子は、顆粒化（湿式法または乾式法）、層状化技術、押出し成形および球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）または他のペレット製造法によって製造される。乾式造粒は、乾燥粉末の外観を有する粉末混合物（吸着されたエマルジョンを含む）のスラッギングまたはチルソネーション（ｃｈｉｌｓｏｎａｔｉｏｎ）によって達成される。層状化は、流動床装置またはコーティングパンにおいて行われる。吸着されたエマルジョンを有する微細粉末（乾燥粉末の外観を有する）を出発原料またはコア上に層状に重ねる。水性または非水性結合剤を使用して、コア上に添加された物質の付着を助けることができる。結合剤の選択は一部、特定の製造に用いられるエマルジョンまたはマイクロエマルジョン、弱イオン性薬物、およびｐＨ調整剤の性質によって指示される。結合剤は、薬物の安定性に対するその作用について試験すべきである。エマルジョンにおける薬物の安定に負の影響を及ぼさない結合剤のみが使用される。一部の実施形態において、層状化は、流動床コーターにおいて行うことができる。この装置では、材料の床は、非常に短い時間、湿った状態のままであり、したがって、一見して不相溶性に見える結合剤を使用することが可能である。微細粒子吸着エマルジョンに加えて、他の物質を出発原料上に層状に重ねることができる。これらとしては、限定されないが、薬物または追加量の薬物、ｐＨ調整剤、浸透エンハンサーおよび他の賦形剤が挙げられる。出発原料またはコアの非制限的な例は、ノンパレイル（ショ糖）または微結晶セルロースのシードである。多粒子のサイズは好ましくは、約３ｍｍまでである。剤形または剤形のコーティングは、流動床コーターにおいて、または他のコーティング技術によって達成することができる。多粒子はカプセルに充填される。
【０１１３】
湿式造粒または押出し成形および球状化などの湿式プロセスを用いる場合、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、液相または造粒用液体中で使用される。一部の実施形態において、この種類のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、固体成分と共に処理するための正確なコンシステンシーを得るために水で希釈され、さらに、乾燥した外観を有する生成物において、形成された粒子の乾燥が不完全となることから、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、湿式プロセスにおいて液相中で使用される。例えば、イソプロピルアルコールまたはエチルアルコールなどの水混和性、非毒性、揮発性有機溶媒の外水相中への包含は、形成された粒子からのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの外相の一部の蒸発を促進するのに有利である。
【０１１４】
腸溶コーティングは含有しないが、口腔粘膜による吸収のために薬物が放出される口腔内で保持される物質も、本明細書において提供される。この物質が用いられる場合、錠剤は、更なる浸透エンハンサー、粘膜付着物質または口腔内での吸収を促進する他の作用物質（ａｇｅｎｔ）を含有し得る。
【０１１５】
錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮、または他の錠剤製造技術によって製造することができる。経口的に崩壊する錠剤は比較的軟らかく、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１７８，８７８号明細書における開示内容に従って、直接圧縮によって製造することができる。ペプチドおよび他の生体分子については、これらの物質は圧縮力に弱いため、低い圧縮力が好ましい。かかる化合物では、化合物のコンフォメーションおよび生物活性が、錠剤製造に従来から使用される高い圧縮力で変化し得る。
【０１１６】
一部の実施形態において、錠剤は、異なる組成物の層内の、上述の活性成分の層からなる層状錠剤であることができる。一部の実施形態において、錠剤は、均一な組成物の単一の錠剤であることができる。一部の実施形態において、錠剤は、約３／４インチまでのサイズであることができる。錠剤の硬度は、非コーティング錠剤では約１ニュートン（「Ｎ」）〜約５０Ｎ（例えば、約１５〜約３５Ｎ）である。例えば、腸溶コーティングでコーティングされることが意図される錠剤は、わずかに硬く、範囲約２０〜約７０Ｎ（例えば、約２５〜約５０Ｎ）の硬度値を有する。これらの値は、非コーティングのコアに関係し、予想されるように、錠剤の硬度値は、コーティング層の付加によって増加する。
【０１１７】
一部の実施形態において、膣内投与が意図される錠剤は、充填剤としての微粒子粉末および物理的刺激または摩擦の可能性を減らす他の賦形剤を含み得る。さらに、錠剤は、膣内への挿入を容易にする形状を有する。かかる形状の非制限的な例としては、楕円形およびダイヤモンド形が挙げられる。錠剤の挿入は、この目的のために当業界でよく知られている特別なアプリケーター装置を使用することによって容易にすることができる。
【０１１８】
固形剤形を含有する錠剤は、腸溶性物質でコーティングすることができる。これはコーティングパンにおいて行われる。現在の、穿孔処理されたパンの多くは、コーティングをより効率的にする特徴を有する。例として、Ｈｉｃｏａｔｅｒ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｉｏｗａ）が使用される。一部の実施形態において、パン内の錠剤は予め加熱され、錠剤を穏やかに混転することができる速度でパンを回転させる。流動床コーターに関して行われる上述の多くのプロセス（材料の湿潤の割合など）は、パンコーターにも当てはまる。発泡性物質が製剤に組み込まれる場合には、コーティング溶液は非水性であり、発泡剤はコーティングによってエマルジョンから分離される。
【０１１９】
一部の実施形態において、プレコーティング材料も使用することができる。プレコーティング材料の非制限的な例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）で市販の材料（様々なグレードが組み合わせられる）、およびその混合物が挙げられる。
【０１２０】
一部の実施形態において、充填剤などの賦形剤を添加して、錠剤化を助けることができる。充填剤の非制限的な例としては、マンニトール、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、および炭酸カルシウムが挙げられる。口腔内で崩壊することが意図される錠剤については、錠剤の質量は約２．５ｇを超えない。発泡剤が含有される場合、錠剤における発泡剤レベルは、完成錠剤の重量に対して約５〜約６５重量％である。
【０１２１】
微粒子吸着剤上に吸着された薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、例えば成形によって形成される坐剤に組み込むことができる。一部の実施形態において、易流動性粉末を溶融坐剤ベース（１種または複数種）と混合し、型に注ぎ、周囲温度に冷却することによって固めることができる。適切な坐剤ベースとしては、限定されないが、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ゼラチン／グリセリンの組み合わせ、エステル化脂肪酸、ポリオキシエチレンソルビタンおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。異なる成分の混合物を含有し得る様々な専売のベースも利用可能である。専売のベースの例は、Ｉｍｈａｕｓｅｎ、ＷｉｔｅｐｓｏｌおよびＧｅｌｕｃｉｒｅの商品名で市販されているベースである。これらのそれぞれの様々なグレードが、特定の用途に利用可能である。必要な特性を有する坐剤を得るために、様々なベースの混合物も用いることができる。
【０１２２】
界面活性剤および中鎖（Ｃ８−Ｃ１２）脂肪酸および脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノ、ジおよびトリエステルなどの吸収エンハンサーなど様々な添加剤を本発明の坐剤に組み込むことができる。常温成形および圧縮などの坐剤を形成する他の成形方法も用いることができる。
【０１２３】
一部の実施形態において、坐剤ベースの親水性／疎水性の性質は、エマルジョンの外相と異なり得る。例えば、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンが使用される場合には、坐剤ベースはカカオ脂などの脂肪質（疎水性）ベースであり；ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンが使用される場合には、坐剤ベースは、例えばゼラチン／グリセリンなどの親水性である。これらの配合物は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの外相と坐剤ベースとの間に混和性混合物が形成するのを防ぐことによって、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの安定性の維持を助ける。
【０１２４】
本明細書に記載の剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される（例えば、経口または静脈内投与）、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物としてではない、弱イオン性薬物の組成物と比較して、弱イオン性薬物の短いＴｍａｘを達成する。一部の実施形態において、弱イオン性薬物は、本明細書に記載の組成物として配合されない場合、十分なバイオアベイラビリティを示すが、本明細書に記載の剤形を使用することによって、短いＴｍａｘが得られる。
【０１２５】
場合によっては、本明細書に記載の剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、弱イオン性薬物を含有する組成物によって示されるＣｍａｘの約１０５〜約１９５％（例えば、約１０５〜約１９０％；約１０５〜約１８０％；約１０５〜約１７５％；約１０５〜約１７０％；約１０５〜約１６０％；約１０５〜約１５５％；約１０５〜約１５０％；約１１０〜約１９５％；約１２０〜約１９５％；約１２５〜約１９５％；約１３０〜約１９５％；約１４０〜約１９５％；約１４５〜約１９５％；約１５０〜約１９５％；約１１５〜約１８５％；約１２５〜約１７５％；約１３０〜約１７０％；約１４０〜約１６０％；および約１４５〜約１５５％）であるＣｍａｘ値を示す。
【０１２６】
場合によっては、この剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、弱イオン性薬物の組成物のＴｍａｘの約２５〜約５０％（例えば、約２５〜約４５％；約２５〜約４２％；約２５〜約４０％；約２５〜約３８％；約３０〜約５０％；約３３〜約５０％；約３５〜約５０％；約３８〜約５０％；約２８〜約４７％；約３２〜約４４％；および約３５〜約４１％）であるＴｍａｘを達成することができる。一部の実施形態において、この剤形は、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、弱イオン性薬物を含む組成物のＴｍａｘの約３６〜約４０％であるＴｍａｘを達成することができる。
【０１２７】
ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない弱イオン性薬物の組成物の値と比較した場合に、ｐＨ調整剤を含有するが、固体粒子吸着剤は含有しない、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物である弱イオン性薬物の組成物に関して、ＣｍａｘおよびＴｍａｘの同様なパーセンテージの値が得られる。
【０１２８】
実施例７で例証されるように、本明細書に記載の剤形は、ｐＨ調整剤を含有するが、固体粒子吸着剤は含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物である弱イオン性薬物の組成物で達成される値とほぼ同等なＣｍａｘ値を示す。一部の実施形態において、Ｃｍａｘ値は、固体粒子吸着剤を含有しない剤形のＣｍａｘ値の±８％（例えば、±６％；±４％；および±２％）である。同様に、この剤形は、ｐＨ調整剤を含有するが、固体粒子吸着剤は含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物である弱イオン性薬物の組成物で達成される値とほぼ同等であるＴｍａｘ値を示す。一部の実施形態において、Ｔｍａｘ値は、固体粒子吸着剤を含有しない剤形のＴｍａｘ値の±２０％（例えば、±１７％；±１５％；および±１２％）である。
【０１２９】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形で使用される弱イオン性薬物は、低可溶性であるが、許容可能な絶対的バイオアベイラビリティを示す。一般に、低可溶性薬物は、以下の表の通り、わずかに可溶性から不溶性の範囲の測定溶解度を有する。本明細書に記載の剤形によって、かかる薬物のＴｍａｘが短くなる。
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
薬物の可溶化配合物のＩＶ剤形と比較して、特定の剤形および投与経路で達成されるＡＵＣを測定することによって、絶対的バイオアベイラビリティを決定することができる。低バイオアベイラブル（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）な薬物は、その薬物のＩＶ剤形の約３０％未満（例えば、約２５％未満；約２０％未満；約１５％未満；約１０％未満；および約５％未満）である絶対的バイオアベイラビリティを有する。低バイオアベイラビリティを示す薬物としては、不十分に吸着される薬物、および胃腸系を通過する間に分解される薬物、例えばタンパク質、ペプチド、および生物由来の他の物質が挙げられる。一方、薬物のＩＶ剤形と比較して、約３０％を超える（例えば、約３５％を超える；約４０％を超える；約４５％を超える；約５０％を超える；約５５％を超える；約６０％を超える；約６５％を超える；約７０％を超える；約７５％を超える；約８０％を超える；約８５％を超える；約９０％を超える；および約９５％を超える）絶対的バイオアベイラビリティが測定される場合、薬物は許容可能なバイオアベイラビリティを有する。
【０１３２】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、低可溶性であるが、許容可能なバイオアベイラビリティ（例えば、約３０％を超える絶対的バイオアベイラビリティ）を示す弱イオン性薬物を含有し得る。一部の実施形態において、ある薬物の剤形では、その薬物のＩＶ剤形と比較して、約８５％を超える絶対的バイオアベイラビリティが測定される。一部の実施形態において、ある薬物の剤形では、その薬物のＩＶ剤形と比較して、約８９％の絶対的バイオアベイラビリティが測定される。かかる配合物は、本明細書に記載のように配合されていない薬物よりも短いＴｍａｘも示す。
【０１３３】
メロキシカムを含む剤形
一部の実施形態において、弱イオン性薬物がメロキシカムである剤形を製造することができる。メロキシカムは、以下の構造を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である：
【化１】
メロキシカムは、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドとしても知られている。メロキシカムは、ｐＫａ値１．１および４．２を有する弱イオン性薬物である。
【０１３４】
上述のようにｐＨ調整剤および任意の賦形剤を用いて、上述の剤形のいずれかで（すなわち、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物として）メロキシカムを使用することができる。
【０１３５】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、例えば、共溶媒約２０〜約４０重量％（例えば、約２０〜約３５重量％；約２０〜約３２重量％；約２５〜約４０重量％；約２８〜約４０重量％；約２５〜約３５重量％；および約２８〜約３２重量％）；ｐＨ調整剤約４〜約９重量％（約４〜約８重量％；約４〜約７重量％；約４．５〜約９重量％；約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；および約５〜約７重量％）；精製水約９〜約１８重量％（約９〜約１６重量％；約９〜約１４．５重量％；約９〜約１４重量％；約１０〜約１８重量％；約１２〜約１８重量％；約１３〜約１８重量％；約１０〜約１６重量％；および約１２〜約１４重量％）；界面活性剤約２８〜約５６重量％（例えば、約２８〜約５０重量％；約２８〜約４６重量％；約３２〜約５６重量％；約３８〜約５６重量％；約３０〜約５０重量％；約３４〜約４７重量％；および約３８〜約４４重量％）；およびメロキシカム約５〜約１０重量％（例えば、約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；約６〜約１０重量％；約７〜約１０重量％；約６〜約９重量％；および約７〜約９重量％）を含む。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、共溶媒約３０重量％；ｐＨ調整剤約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；界面活性剤約４２重量％；およびメロキシカム約８重量％；を含む。
【０１３６】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３重量％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約５重量％；ＰＶＰ Ｋ１２約２重量％；プロピレングリコール約２０重量％；水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約２０重量％；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約４２重量％；およびメロキシカム約８重量％；を含む。
【０１３７】
一部の実施形態において、上記の配合物は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物と固体粒子吸着剤との重量比約１：５〜約５：１（例えば、約１：５〜約３：１；約１：５〜約２：１；約１：３〜約５：１；約１：２〜約５：１；約１：３〜約３：１；および約１：２〜約２：１）で固体粒子吸着剤と合わせられる。一部の実施形態において、上記の配合物は、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物と固体粒子吸着剤との重量比１：１で固体粒子吸着剤と合わせられる。
【０１３８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、共溶媒約１０〜約２０重量％（例えば、約１０〜約１８重量％；約１０〜約１６重量％；約１２〜約２０重量％；約１４〜約２０重量％；約１２〜約１８重量％；および約１４〜約１６重量％）；ｐＨ調整剤約２〜約５重量％（約２〜約４．５重量％；約２〜約４重量％；約２．５〜約５重量％；約３〜約５重量％；約２．５〜約４．５重量％；および約３〜約４重量％）；精製水約４〜約９重量％（約４〜約８重量％；約４〜約７重量％；約４．５〜約９重量％；約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；および約５〜約７重量％）；界面活性剤約１４〜約２８重量％（約１４〜約２４重量％；約１４〜約２２重量％；約１６〜約２８重量％；約１８〜約２８重量％；約１６〜約２４重量％；および約１８〜約２２重量％）；メロキシカム約２．５〜約５重量％（例えば、約２．５〜約４．５重量％；約２．５〜約４重量％；約３〜約５重量％；約３．５〜約５重量％；約２．７５〜約４．７５重量％；約３〜約４．５重量％；および約３．５〜約４．２５重量％）；および固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％（例えば、約３５〜約６０重量％；約３５〜約５５重量％；約４０〜約６５重量％；約４５〜約６５重量％；約４０〜約６０重量％；および約４５〜約５５重量％）；を含む。一部の実施形態において、配合物は、共溶媒約１５重量％；ｐＨ調整剤約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；界面活性剤約２１．２５重量％；メロキシカム約３．７５重量％；および固体粒子吸着剤約５０重量％；を含む。一部の実施形態において、配合物は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約１．５重量％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約２．５重量％；ＰＶＰ Ｋ１２約１重量％；プロピレングリコール約１０重量％；水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約１０重量％；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約２１重量％；メロキシカム約４重量％；および二酸化ケイ素約５０重量％；を含む。
【０１３９】
メロキシカムを含む剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではないメロキシカムの配合物と比較して、短いＴｍａｘを達成する（実施例５およびＢｕｓｃｈ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２６（６）：５７６−５８４ １９９８参照）。一部の実施形態において、そのＴｍａｘは、約９４〜約１４２分（例えば、約９４〜約１３５分；約９４〜約１３０分；約９４〜約１２５分；約９４〜約１２２分；約９４〜約１１８分；約９８〜約１４２分；約１０５〜約１４２分；約１１０〜約１４２分；約１１４〜約１４２分；約１１８〜約１４２分；約１００〜約１３０分；約１０８〜約１２６分；および約１１５〜約１２１分）の範囲である。一部の実施形態において、Ｔｍａｘは約１１６〜約１２０分の範囲である。一部の実施形態において、メロキシカムを含む剤形は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび二酸化ケイ素も含む（例えば、Ｚｅｏｐｈａｒｍ５１７０）。
【０１４０】
メロキシカムを含む剤形は、投与すると、約１．４３〜約２．１４μｇ／ｍＬ（例えば、約１．４３〜約２．１０μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約２．０６μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約１．９８μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約１．９２μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約１．８６μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約１．８０μｇ／ｍＬ；約１．４８〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．５５〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．６２〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．６７〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．７６〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．５０〜約２．１０μｇ／ｍＬ；約１．５８〜約１．９８μｇ／ｍＬ；約１．６６〜約１．８９μｇ／ｍＬ；および約１．７２〜約１．８４μｇ／ｍＬ）の範囲のＣｍａｘを達成する。一部の実施形態において、Ｃｍａｘは、約１．７５〜約１．８１μｇ／ｍＬの範囲である。
【０１４１】
場合によっては、メロキシカムを含む剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではないメロキシカムを含有する組成物によって示されるＣｍａｘの約１２０〜約１８０％（例えば、約１２０〜約１７５％；約１２０〜約１６６％；約１２０〜約１６０％；約１２０〜約１５６％；約１２５〜約１８０％；約１３２〜約１８０％；約１４０〜約１８０％；約１４７〜約１８０％；約１２５〜約１７５％；約１３２〜約１６８％；約１３８〜約１６２％；および約１４５〜約１５５％）であるＣｍａｘ値を示す。かかる場合には、この剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではないメロキシカムを含有する組成物のＴｍａｘの約３０〜約４６％（例えば、約３０〜約４４％；約３０〜約４２％；約３０〜約４０％；約３２〜約４６％；約３４〜約４６％；約３６〜約４６％；約３２〜約４４％；および約３４〜約４２％）であるＴｍａｘを達成する。一部の実施形態において、この剤形は、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではないメロキシカムを含有する組成物のＴｍａｘの約３６〜約４０％であるＴｍａｘを達成する。
【０１４２】
例えば、実施例４において、ＭｏｂｉｃのＣｍａｘ（すなわち、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではなく、かつｐＨ調整剤を含有しないメロキシカムの配合物）は、イヌで行われた研究でＣｍａｘ約３．１７５μｇ／ｍＬを示したのに対して、メロキシカム、ｐＨ調整剤、および固体粒子吸着剤を含有する剤形（すなわち、担体上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物）はＣｍａｘ４．５４９μｇ／ｍＬを示した。さらに、その同じ研究において、Ｍｏｂｉｃ配合物のＴｍａｘは４８０分であったのに対して、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含有する自己ミクロ乳化性オイル組成物剤形はＴｍａｘ８２．５分を示した。
【０１４３】
他の実施例において（実施例７参照）、ＭｏｂｉｃのＣｍａｘ（すなわち、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではなく、かつｐＨ調整剤を含有しないメロキシカムの配合物）は、ヒトで行われた研究においてＣｍａｘ約１．１９２μｇ／ｍＬを示したのに対して、メロキシカム、ｐＨ調整剤、および固体粒子吸着剤を含有する剤形（すなわち、担体上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物）はＣｍａｘ１．７８３μｇ／ｍＬを示した。後者の配合物と同様に、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含有するが、固体粒子吸着剤を含有しない剤形（すなわち、自己ミクロ乳化性オイル組成物）はＣｍａｘ１．８０３μｇ／ｍＬを示した。さらに、その同じ研究において、Ｍｏｂｉｃ配合物のＴｍａｘが３０８．４分だったのに対して、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含有する、固体粒子担体上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物はＴｍａｘ１１８．２分を示した。Ｃｍａｘと同様に、吸着されていない自己ミクロ乳化性オイル組成物は、１０５分の値を有するほぼ同等なＴｍａｘを示した。
【０１４４】
一部の実施形態において、本明細書に記載のメロキシカムを含有する剤形は、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではなく、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して速く溶解する。一部の実施形態において、剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％（例えば、約７５％；約８０％；約８５％；約９０％；約９２％；約９４％；約９６％；および約９９％）が脱イオン水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する。一部の実施形態において、剤形１５ｍｇの約９０％が脱イオン水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する。本明細書に記載のメロキシカムを含有する剤形の溶解速度は、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではなく、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物の溶解速度と比較される。一部の実施形態において、メロキシカム１５ｍｇの約４０〜約６０％が、脱イオン水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する。一部の実施形態において、メロキシカム１５ｍｇの約５０％が、脱イオン水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する。上述の溶解速度は、生体外での溶解アッセイ、ＵＳＰ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を用いて測定される。
【０１４５】
メロキシカムは、抗炎症、鎮痛、および解熱活性を示す。例えば、炎症および痛みの治療にメロキシカムを使用することができる。一部の実施形態において、メロキシカムは、関節炎（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、および若年性関節リウマチ）、強直性脊椎炎、発熱（ｆｅｖｅｒ）、原発性月経困難症、発熱（ｐｙｒｅｘｉａ）、喘息、骨吸収、循環器疾患、腎毒性、アテローム性動脈硬化症、低血圧、下背部痛、および急性疼痛を治療する方法（例えば、手術後の痛みの治療、戦場での創傷に起因する痛み、および片頭痛の治療）として使用することができる。メロキシカムは、炎症を伴うすべての痛みの治療に特に有効である。
【０１４６】
種々の出版物が本出願全体に記載されている。これらの出版物は参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１４７】
実施例１−メロキシカム自己乳化性オイル組成物の配合物
重量％で示される以下の成分を用いて、メロキシカム自己乳化性オイル組成物を調製した：
【０１４８】
【表２】
【０１４９】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのベース７．５ｇを水１５ｇと混合して、Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）バッファを調製した。上記の配合成分に示される順序で、ガラスビーカー内で電磁スターラーを使用して、メロキシカムを除く残りの成分をブレンドした。ビーカーを６０℃の水浴に入れ、透明な溶液が得られるまで、成分を約３０分ブレンドした。次いで、メロキシカム（７．５％）をブレンドに添加した。ビーカーをパラフィンフィルムで覆い、６０℃の水浴中で維持し、透明な黄色の溶液が得られるまで、さらに溶液を混合した。配合物が濁りをおびた、オレンジ色または暗い黄色に変化した場合には、その混合方法は、メロキシカムの可溶化に失敗したことを意味し、ブレンドを破棄した。
【０１５０】
実施例２−シリカおよびシリケートへのメロキシカム自己乳化性オイル組成物の吸着
実施例１のメロキシカム自己乳化性オイル組成物を少量のアリコートで添加し、３種類の粉末：二酸化ケイ素３．６μｍ（ＧＬ１００）、二酸化ケイ素３００μｍ（ＺｅｏＰｈａｒｍ５１７０）、およびケイ酸アルミニウムマグネシウム８０μｍ（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ ＵＳ２）上に、それぞれ重量比１：１で穏やかに混合しながら吸着させた。使用するまで、３種類すべての粉末ブレンドをしっかり閉めたガラス容器に保管した。
【０１５１】
実施例３−生体外での溶解の研究
実施例３からの二酸化ケイ素とケイ酸アルミニウムマグネシウムの両方の種類に吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物について、生体外での溶解の研究を行った。脱イオン水９００ｍＬにおいて溶解を行った。溶解の研究はＵＳＰ ｔｙｐｅ ２ ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）で行った。パドル速度および浴温度をそれぞれ、５０ｒｐｍおよび３７℃に設定した。試料（５ｍＬ）を５、１０、１５、３０、４５、および６０分で取り出し、ＵＶ分光法（Ｖａｒｉａｎ Ｃａｒｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）によって３６０ｎｍで分析した。別段の指定がない限り、二重測定で溶解実験を行った。
【０１５２】
図１は、メロキシカム（粉末状のそのままの薬物）、吸着されていない自己乳化性オイル組成物、および実施例２に記載の二酸化ケイ素およびケイ酸アルミニウムマグネシウムの両方の種類に吸着された自己乳化性オイル組成物の脱イオン水における溶解プロファイルを示す。各配合物はメロキシカム１５ｍｇを含有する。溶解媒体に導入された場合に、メロキシカム粉末のわずか１２％が水に溶解した。それと対照的に、自己乳化性オイル配合物として導入された場合には、９６％を超えるメロキシカムが６０分後に溶解した（図３参照）。同様に、二酸化ケイ素およびケイ酸アルミニウムマグネシウムに吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物として導入された場合には、９０％を超えるメロキシカムが６０分後に溶解した。どちらの二酸化ケイ素吸着剤も、オイル配合物のみと同様な放出プロファイルを示したのに対して、ケイ酸アルミニウムマグネシウム配合物からのメロキシカムの放出は、初期時点で遅かった。
【０１５３】
実施例４−イヌにおける生体外研究
同じイヌのグループにおいて非ランダムなプロトコルデザインで覚醒したイヌモデルにおいて、固体粒子に吸着されたメロキシカム自己ミクロ乳化性オイル組成物の配合物を評価した。メロキシカム自己ミクロ乳化性オイル組成物配合物の２つの形を被験物として研究に用いた。１つの配合物は、担体、Ｚｅｏｐｈａｒｍ５１７０に吸着された、トリス（ヒドロキシ）アミノメタンおよびメロキシカムを含有する自己ミクロ乳化性オイル組成物で充填された硬質ゼラチンカプセルからなり、もう１つの配合物は、メロキシカムおよびトリス（ヒドロキシ）アミノメタンの自己ミクロ乳化性オイル組成物のみを含有する硬質ゲルカプセルからなる。どちらの配合物も経口投与された。メロキシカムを含有する２つの市販の配合物も評価し、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）錠剤は経口投与され、Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標）は静脈内投与された。メロキシカム用量は、経口投与被験物では７．５ｍｇまたは８．１ｍｇであり、静脈内投与被験物では２ｍｇであった。
【０１５４】
各配合物に関して、イヌ４匹または５匹を研究した。投与前に、動物を一晩絶食させ、投与から約２時間後に、動物は、研究の残り部分のために規定食へのアクセスを有した。研究の間、投与段階の間の少なくとも２週間の回復期間を有して、動物は複数回投与された。各配合物は、単回投与され、静脈内投与は橈側皮静脈で行われた。
【０１５５】
投与経路に応じて、投与後４８０〜１４４０分間の様々な時点で全血および血清試料を採取した。血液試料は、橈側皮静脈または伏在静脈から採取した。試料を約１時間または血清に処理されるまで、室温で保管した。試料を２２〜２６℃で約１０分間、３２００ＲＰＭにて遠心分離した。分析されるまで、血清試料を４±５℃で保管した。
【０１５６】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて、試料を評価した。表１および図２に、この研究で得られた薬物動態学的パラメーター計算値の結果を示す。
【０１５７】
【表３】
【０１５８】
薬物動態学的プロファイルは、文献から知られるように、メロキシカムに関して遅い消失相を示す。しかしながら、メロキシカム経口投与自己ミクロ乳化性オイル組成物の配合物は、経口投与Ｍｏｂｉｃで達成されるよりも、薬物動態学プロファイルおよび薬物動態学的パラメーター計算値のどちらにおいても速い吸収を示す。
【０１５９】
実施例５−メロキシカム自己乳化性オイル組成物の配合物
重量％で示される以下の成分を用いて、メロキシカム自己乳化性オイル組成物を調製した：
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
上記の配合成分で示される順序で、ガラスビーカー内で電磁スターラーを使用して、メロキシカムを除く成分をブレンドした。ビーカーを６０℃の水浴に入れ、透明な溶液が得られるまで、成分を約３０分ブレンドした。次いで、メロキシカム（８％）をブレンドに添加した。ビーカーをパラフィンフィルムで覆い、６０℃の水浴中で維持し、透明な黄色の溶液が得られるまで、さらに１時間溶液を混合した。配合物が濁りをおびた、オレンジ色または暗い黄色に変化した場合には、その混合方法は、メロキシカムの可溶化に失敗したことを意味し、ブレンドを破棄した。
【０１６２】
実施例６−シリカおよびシリケートへのメロキシカム自己乳化性オイル組成物の吸着
実施例５のメロキシカム自己乳化性オイル組成物を少量のアリコートで添加し、Ｚｅｏｐｈａｒｍ５１７０（二酸化ケイ素（沈降非晶質シリカ））上に、重量比１：１で穏やかに混合しながら吸着させた。使用するまで、粉末ブレンドをしっかり閉めたガラス容器に保管した。
【０１６３】
実施例７−ヒトにおける生体内研究
正常な健康なボランティアにおいて、特定の薬物動態学的パラメーターの部分的無作為化、非盲検研究において、固体粒子に吸着されたメロキシカム自己ミクロ乳化性オイル組成物の配合物を評価した。２つの形態のメロキシカム自己ミクロ乳化性オイル組成物配合物を研究に被験物として使用した。１つの配合物（配合物Ａ）は、担体、Ｚｅｏｐｈａｒｍ５１７０に吸着されたトリス（ヒドロキシ）アミノメタンおよびメロキシカムを含有する自己ミクロ乳化性オイル組成物で充填された硬質ゼラチンカプセルからなり（実施例６参照）、もう１つの配合物（配合物Ｂ）は、メロキシカムおよびトリス（ヒドロキシ）アミノメタンの自己ミクロ乳化性オイル組成物のみを含有する液体配合物からなる（実施例５参照）。メロキシカムを含有する２つの市販の錠剤配合物（配合物Ｃ）、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）も評価した。配合にかかわらず、メロキシカム用量は１５ｍｇであり、すべての配合物は経口投与された。
【０１６４】
この研究は合計１８名の健康な成人ボランティア（男性および女性）からなった。研究の各相の間に最低１４日間の休薬期間を設けて、試験は３相にわたって行われた。試験配合物ＡおよびＣを１相および２相の間にランダムに投与し、試験配合物Ｂを３相中に完全に投与した。投与前には、各投与相後の少なくとも１０．５時間および少なくとも２４時間、対象を絶食させた。各配合物は室温水約２４０ｍＬで単回投与された。
【０１６５】
投与後９６時間にわたって様々な時点で、１対象、１相につき血液試料２７個を採取した。投与（０時間）前９０分以内に、かつ用量を投与した後に０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２、１６、２４、４８、７２、および９６時間の時点で薬物動態学的サンプリングを行った。試料を約１時間または血清に処理されるまで、室温で保管した。試料を４±１０℃で１０分間、３０００ＲＰＭにて遠心分離した。分析されるまで、血清試料を−２０±１０℃で保管した。試料採取とフリーザー保存の間の時間は１．５時間を超えなかった。
【０１６６】
有効な生体分析法を用い、かつＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ’ｓ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ ＦＤＡ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って、試料を評価した。表２および図４に、この研究で得られた薬物動態学的パラメーター計算値の結果を示す。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
実施例４と同様に、薬物動態学的プロファイルは、メロキシカムに関して遅い消失相を示す。しかしながら、配合物ＡおよびＢは、市販の配合物Ｃで達成されるよりも、薬物動態学プロファイルおよび薬物動態学的パラメーター計算値の両方において速い吸収を示す。
【０１６９】
実施例８−生体外での溶解の研究
二酸化ケイ素に吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物およびメロキシカムの錠剤配合物（Ｍｏｂｉｃ）で生体外での溶解研究を行った。９００ｍＬの脱イオン水、ｐＨ６．８およびｐＨ４．５のｐＨ値を有する水溶液および０．１Ｎ ＨＣｌの溶液において溶解を行った。溶解の研究は、ＵＳＰ ｔｙｐｅ ２ ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）で行った。パドル速度および浴温度をそれぞれ、５０ｒｐｍおよび３７℃に設定した。試料（５ｍＬ）を５、１０、１５、３０、４５、および６０分で取り出し、ＵＶ分光法（Ｖａｒｉａｎ Ｃａｒｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）によって３６０ｎｍで分析した。別段の指定がない限り、二重測定で溶解実験を行った。
【０１７０】
図５および６に示されるように、二酸化ケイ素配合物に吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物は、錠剤配合物と比較して優れた溶解プロファイルを示した。
【０１７１】
本発明の多くの実施形態が説明されている。しかしながら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができることは理解されよう。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
【技術分野】
【０００１】
本開示内容は、それぞれが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含む剤形に関する。固形剤形などの製剤剤形、およびそれを製造する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ある種の薬物には、簡便な経口投与形式の必要性と必要なバイオアベイラビリティとのバランスをとることに問題がある。薬物によっては、経口投与された投与量の吸収は、３０％以下と少ない。このような低吸収薬物は、バイオアベイラビリティの大きな患者間および患者内変動を示すことが多い。
【０００３】
大部分の薬物の吸収率は２つの因子：（１）生理的液体における薬物の溶解；（２）それ自体の吸収プロセス、すなわち溶解状態の薬物が吸収部位で細胞に入り、最後に体循環に入るプロセス；に依存する。受動拡散によって、すなわち、高濃度の領域から低濃度の領域への薬物分子の自発的移行によって、多くの薬物は吸収される。他の薬物は、体によるエネルギー消費を伴う能動輸送によって吸収される。一般に、能動的または受動的に吸収される、経口投与される固形薬物に関しては、薬物の溶解は、吸収プロセスにおける第１段階である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示内容は、それぞれが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含む剤形（例えば、固形剤形）に関する。製剤剤形およびそれを製造する方法も提供される。
【０００５】
本明細書において、（ａ）１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、その薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する薬物含有エマルジョン；（ｂ）薬物含有エマルジョンがそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形が提供される。
【０００６】
一部の実施形態において、エマルジョン小球は、直径約１２０ｎｍ〜約７０μｍを有し得る。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョンは、エマルジョンの両方の相の全重量に対して弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンである。
【０００７】
本明細書において、（ａ）１００ｎｍ未満の直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、その薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する薬物含有マイクロエマルジョン；（ｂ）薬物含有マイクロエマルジョンがそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形が提供される。
【０００８】
一部の実施形態において、薬物含有マイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョンの両方の相の全重量に対して弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む。一部の実施形態において、薬物含有マイクロエマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンである。
【０００９】
本明細書において、（ａ）１種または複数種のオイル、弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む自己乳化性オイル組成物であって、水相にさらされた場合に、その自己乳化性オイル組成物が１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己乳化性オイル組成物；（ｂ）自己乳化性オイル組成物がそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形がさらに提供される。
【００１０】
一部の実施形態において、自己乳化性オイル組成物は、オイル組成物の全重量に対して弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む。一部の実施形態において、エマルジョン小球は、直径約１２０ｎｍ〜約７０μｍを有し得る。
【００１１】
本開示内容は、（ａ）１種または複数種のオイル、弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、水相にさらされた場合に、その自己ミクロ乳化性オイル組成物が直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己ミクロ乳化性オイル組成物；（ｂ）自己ミクロ乳化性オイル組成物がそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形も提供する。
【００１２】
一部の実施形態において、自己ミクロ乳化性オイル組成物は、オイル組成物の全重量に対して弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む。
【００１３】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、カオリン；ベントナイト；ヘクトライト；コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム；二酸化ケイ素；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；およびタルクからなる群から選択される固体粒子を含み得る。
【００１４】
一部の実施形態において、弱イオン性薬物は、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミルからなる群から選択される。一部の実施形態において、弱イオン性薬物はメロキシカムである。
【００１５】
一部の実施形態において、弱イオン性薬物は低可溶性である。一部の実施形態において、低可溶性薬物は、約３０％を超える絶対的バイオアベイラビリティを示す。
【００１６】
一部の実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フメル酸；アジピン酸；およびコハク酸からなる群から選択される。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【００１７】
本明細書において、（ａ）１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、その薬物含有エマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有エマルジョン；（ｂ）薬物含有エマルジョンがそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形が提供される。
【００１８】
本明細書において、（ａ）直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、その薬物含有マイクロエマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有マイクロエマルジョン；（ｂ）薬物含有マイクロエマルジョンがそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形も提供される。
【００１９】
本明細書において、（ａ）１種または複数種のオイル、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含む自己乳化性オイル組成であって、水相にさらされた場合に、自己乳化性オイル組成物が１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、かつｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、自己乳化性オイル組成物；（ｂ）自己乳化性オイル組成物がそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形がさらに提供される。
【００２０】
本開示内容は、（ａ）１種または複数種のオイル、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、その自己ミクロ乳化性オイル組成物が、直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、かつｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、自己ミクロ乳化性オイル組成物；（ｂ）自己ミクロ乳化性オイル組成物がそれに吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、固体粒子吸着剤；を含む剤形も提供する。
【００２１】
一部の実施形態において、メロキシカムを含む本明細書に記載の剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含まず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、メロキシカムを含む組成物と比較して、短いＴｍａｘを達成する。一部の実施形態において、Ｔｍａｘは、約９４〜約１４２分の範囲であり得る。一部の実施形態において、Ｔｍａｘは、約１１６〜約１２０分の範囲であり得る。
【００２２】
一部の実施形態において、メロキシカムを含む剤形は、ｐＨ調整剤を含まず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、メロキシカムを含む組成物と比較して、水に溶解するのが速い。一部の実施形態において、剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％が、水９００ｍＬに約１５分以内に溶解する。一部の実施形態において、剤形１５ｍｇの約９０％が、水９００ｍＬに約１５分以内に溶解する。
【００２３】
本明細書において、１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、その薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有エマルジョンが提供される。
【００２４】
本明細書において、直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、その薬物含有マイクロエマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有マイクロエマルジョンも提供される。
【００２５】
本明細書において、１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤と、を含む自己乳化性オイル組成物であって、水相にさらされた場合に、その自己乳化性オイル組成物が、１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己乳化性オイル組成物がさらに提供される。
【００２６】
本開示内容は、１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤と、を含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、水相にさらされた場合に、その自己ミクロ乳化性オイル組成物が、直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己ミクロ乳化性オイル組成物も提供する。
【００２７】
治療有効量の薬物を経口投与するための固形剤形が提供され、その固形剤形は、本明細書に記載の剤形のうちの１つを含む。一部の実施形態において、固形剤形は錠剤である。一部の実施形態において、固形剤形は、少なくとも１種類の発泡剤または発泡システムも含む。一部の実施形態において、固形剤形は、少なくとも１種類の崩壊剤を含み、その崩壊剤は経口投与後に、標的領域に薬物含有エマルジョンを急速に分散させる。
【００２８】
本明細書に記載の剤形を製造する方法が本明細書においてさらに提供される。一部の実施形態において、その方法は：（ａ）範囲約１〜約１４のｐＫａを有する弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤と、を含む薬物含有エマルジョンまたはマイクロエマルジョンを調製する工程；（ｂ）薬物含有エマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、薬物含有エマルジョンまたはマイクロエマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；を含む。一部の実施形態において、その方法は：（ａ）１種または複数種のオイルと、範囲約１〜約１４のｐＫａを有する弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤と、を含む薬物含有自己乳化性または自己ミクロ乳化性オイル組成物を調製する工程；（ｂ）薬物含有自己乳化性薬物送達システムを固体粒子吸着剤と混合することによって、薬物含有自己乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；を含む。
【００２９】
治療有効量の薬物を経口投与するための固形剤形を製造する方法も提供される。この方法は、上述のように剤形を製造し、易流動性圧縮性粉末を圧縮して固形剤形を形成することを含む。
【００３０】
本明細書に記載の剤形を製造する工程と、易流動性圧縮性粉末を哺乳動物に経口投与する工程と、を含む、哺乳動物に薬物を投与する方法も本明細書において提供される。
【００３１】
本明細書に記載のメロキシカムを含む剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において痛みを治療する方法が、本明細書においてさらに提供される。一部の実施形態において、その痛みとしては、下背部痛、急性疼痛、および炎症に伴う痛みが挙げられる。
【００３２】
本開示内容は、本明細書に記載のメロキシカムを含む剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において関節炎を治療する方法も提供する。一部の実施形態において、関節炎としては、変形性関節症、関節リウマチ、および若年性関節リウマチが挙げられる。
【００３３】
強直性脊椎炎、発熱（ｆｅｖｅｒ）、原発性月経困難症、発熱（ｐｙｒｅｘｉａ）、喘息、骨吸収、心血管疾患、腎毒性、アテローム性動脈硬化症、または低血圧のうちの１種または複数を治療する方法であって、本明細書に記載のメロキシカムを含む剤形を哺乳動物に投与することを含む方法もまた、本明細書において提供される。
【００３４】
共溶媒約２０〜約４０重量％；ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；精製水約９〜約１８重量％；界面活性剤約２８〜約５６重量％；弱イオン性薬物約５〜約１０重量％を有する組成物が、本明細書においてさらに提供される。一部の実施形態において、その組成物は、共溶媒約３０重量％；ｐＨ調整剤約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；界面活性剤約４２重量％；弱イオン性薬物約８重量％；を含む。
【００３５】
一部の実施形態において、組成物は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の構成成分である。
【００３６】
一部の実施形態において、組成物はさらに、固体粒子吸着剤を含む。場合によっては、固体粒子吸着剤が、請求項１０１に記載の組成物と固体粒子吸着剤との比（重量）約１：５〜約５：１で存在する。
【００３７】
共溶媒約１０〜約２０重量％；ｐＨ調整剤約２〜約５重量％；精製水約４〜約９重量％；界面活性剤約１４〜約２８重量％；弱イオン性薬物約２〜約６重量％；固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％；を有する組成物も、本明細書において提供される。一部の実施形態において、組成物は、共溶媒約１５重量％；ｐＨ調整剤約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；界面活性剤約２１重量％；弱イオン性薬物約４重量％；固体粒子吸着剤約５０重量％；を含む。
【００３８】
一部の実施形態において、弱イオン性薬物は、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；ベラパミル；およびその混合物；からなる群から選択される。一部の実施形態において、弱イオン性薬物はメロキシカムである。
【００３９】
共溶媒約２０〜約４０重量％；ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；精製水約９〜約１８重量％；界面活性剤約２８〜約５６重量％；メロキシカム約５〜約１０重量％；を有する組成物が、本明細書においてさらに提供される。一部の実施形態において、組成物は、共溶媒約３０重量％；ｐＨ調整剤約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；界面活性剤約４２重量％；メロキシカム約８重量％；を含む。一部の実施形態において、組成物は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３重量％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約５重量％；ＰＶＰ Ｋ１２約２重量％；プロピレングリコール約２０重量％；水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約４２重量％；メロキシカム約８重量％；を含む。
【００４０】
一部の実施形態において、組成物は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の構成成分である。
【００４１】
一部の実施形態において、組成物はさらに、固体粒子吸着剤を含む。一部の実施形態において、固体粒子吸着剤は、請求項１１８に記載の組成物と固体粒子吸着剤との比（重量）約１：５〜約５：１で存在する。一部の実施形態において、その比は約１：１である。
【００４２】
共溶媒約１０〜約２０重量％；ｐＨ調整剤約２〜約５重量％；精製水約４〜約９重量％；界面活性剤約１４〜約２８重量％；メロキシカム約２〜約６重量％；固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％；を有する組成物も、本明細書において提供される。一部の実施形態において、組成物は、共溶媒約１５重量％；ｐＨ調整剤約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；界面活性剤約２１重量％；メロキシカム約４重量％；固体粒子吸着剤約５０重量％；を含む。
【００４３】
一部の実施形態において、組成物は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約１．５重量％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約２．５重量％；ＰＶＰ Ｋ１２約１重量％；プロピレングリコール約１０重量％；水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約２１．２５重量％；メロキシカム約４重量％；二酸化ケイ素約５０重量％；を含む。
【００４４】
上述の組成物において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ−３５５（登録商標）（グリセリルトリカプリレート／カプレート）；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４（登録商標）（オレオイルマクロゴールグリセリド）；Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（登録商標）（プロピレングリコールモノラウレート）；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール）；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）（中鎖モノおよびジグリセリド）；Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ８（登録商標）（プロピレングリコールモノカプリレート）；Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）（ポリグリセリルオレエート）；Ｓｐａｎ８０（登録商標）（ソルビタンモノオレエート）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリオキシル３５ヒマシ油）；Ｐｈｏｓａｌ ５３ＭＣＴ（登録商標）（中鎖トリグリセリド中にホスファチジルコリン５３％）；トウモロコシ油；オレイン酸；クエン酸トリエチル；エタノール；水；Ａｃｃｏｎｏｎ ＣＣ−６（登録商標）（ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド）；ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）Ｋ１２；ＰＶＰ Ｋ１７；ＰＶＰ Ｋ３０；ＰＶＰ Ｋ９０；プロピレングリコール；およびその混合物からなる群から選択される。一部の実施形態において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ ３５５（登録商標）；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）；ＰＶＰ Ｋ１２（登録商標）；プロピレングリコール；およびその混合物；からなる群から選択される。一部の実施形態において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）５％；ＰＶＰ Ｋ１２（登録商標）約２％；プロピレングリコール約２０％；であることができる。
【００４５】
一部の実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；コハク酸；およびその混合物；からなる群から選択される。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【００４６】
一部の実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８５（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート）；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリオキシル３５ヒマシ油）；Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（登録商標）（オクチルフェノールエトキシレート）；オレイン酸；ミリスチン酸イソプロピル；オレイン酸エチル；およびその混合物；からなる群から選択される。一部の実施形態において、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０（登録商標）である。
【００４７】
一部の実施形態において、固体粒子吸着剤は、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、およびタルクからなる群から選択される。一部の実施形態において、固体粒子吸着剤は二酸化ケイ素である。
【００４８】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の記述に示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および図面、ならびに特許請求の範囲から理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】メロキシカム、メロキシカム自己乳化性オイル組成物、および二酸化ケイ素およびケイ酸アルミニウムマグネシウムの２種類の粉末上に吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物の溶解プロファイルを示す。
【図２】メロキシカムの３種の配合物：１）二酸化ケイ素粒子上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物（ＭｉｃｒｏＳｏｌｖ）；２）自己ミクロ乳化性オイル組成物（液体ＳＭＥＤＤＳ）；およびＭｏｂｉｃ（錠剤）；に関するイヌの生体内研究からの薬物動態学的データを示す。
【図３】二酸化ケイ素粒子上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物の溶解プロファイルを詳述する。
【図４】メロキシカムの３種類の経口投与配合物：Ａ）二酸化ケイ素粒子上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物；Ｂ）自己ミクロ乳化性オイル組成物；およびＣ）Ｍｏｂｉｃ（錠剤）；に関するヒトの生体内研究からの薬物動態学的データを示す。
【図５】様々な水性媒体における、二酸化ケイ素粒子上に吸着されたメロキシカムの自己ミクロ乳化性オイル組成物の溶解を実証する。
【図６】様々な水性媒体における、メロキシカム錠剤（Ｍｏｂｉｃ）の溶解を実証する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本開示内容は、それぞれが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含む剤形（例えば、固形剤形）に関する。製剤剤形およびそれを製造する方法も提供される。
【００５１】
剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の形で提供することができる。剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物のうちの１種または複数種と、固体粒子吸着剤と、を含む易流動性圧縮性粉末の形状で提供することができる。薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物は固体粒子吸着剤上に吸着され、易流動性圧縮性粉末が形成される。
【００５２】
一部の実施形態において、剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物のうちの１つを含む、液体配合物として提供することができる。
【００５３】
薬物含有エマルジョンおよび薬物含有マイクロエマルジョンはそれぞれ、弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤をそれぞれ含むエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを含む。自己乳化性オイル組成物および自己ミクロ乳化性オイル組成物はそれぞれ、１種または複数種のオイル、弱イオン性薬物、およびｐＨ調整剤を含む。薬物含有エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、以下にさらに記述されるように、１種または複数種の乳化剤、酸化防止剤、または保存剤、またはその混合物を含み得る。
【００５４】
本明細書で使用されるエマルジョンは、２つの不混和性液相のシステムである。その２つの相（内相）のうち１つは、第２相（外相または連続相）全体に液滴または小球として分布する。エマルジョンとしては、オイルと一般に呼ばれる低い極性の液体が内相中にある水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョン；水溶液または相対的に極性の他の液体が内相中にある油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンが挙げられる。一般に、エマルジョンは、約１００ｎｍを超える小球直径を有する。一部の実施形態において、エマルジョン小球直径は、約１２０ｎｍ〜約７０μｍの範囲である。例えば、米国特許第６，６９２，７７１号明細書を参照されたい。小球直径約５μｍ未満を有する微粒子エマルジョンと約５μｍを超える小球直径を有する粗粒子エマルジョンにエマルジョンを分類することもできる。
【００５５】
マイクロエマルジョンは光学的に等方的であり、かつ熱力学的または動力学的に安定なシステムである。マイクロエマルジョンは油相および水相で構成される。一部の実施形態において、マイクロエマルジョンは乳化剤も含有する。一般に、マイクロエマルジョンは、小球直径約１００ｎｍ未満（例えば、約３０〜約６０ｎｍ）を有する。例えば米国特許第６，２８０，７７０号明細書を参照されたい。
【００５６】
本開示内容は、水を除いて、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョン（例えば、オイル、乳化剤、酸化防止剤、および保存剤のうちの１つまたは複数）の成分すべてを含む自己乳化性および自己ミクロ乳化性オイル組成物の使用も提供する。例えば、米国特許第５，４４４，０４１号明細書を参照されたい。場合によっては、自己乳化性および自己ミクロ乳化性オイル組成物はそれぞれ、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）または自己ミクロ乳化性薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）であることができる。一部の実施形態において、自己乳化性または自己ミクロ乳化性オイル組成物を有する固形剤形は、自己乳化性または自己ミクロ乳化性オイル組成物を吸着剤粉末に吸着することによって製造することができる。自己乳化性または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含有する固形剤形を投与した後、体液と混ざると、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンが形成する。
【００５７】
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおける油相は、非毒性のオイルであり、限定されないが、モノ、ジ、およびトリグリセリド、脂肪酸およびそのエステル、プロピレングリコールまたは他のポリオールのエーテルおよびエステルが挙げられる。脂肪酸およびエステル（それ自体で、またはそれがグリセリドの一部を形成する場合に使用される）は短鎖、中鎖または長鎖である。本明細書で使用される中鎖はＣ８〜Ｃ１２の炭化水素鎖を表し、短鎖はＣ８未満の炭化水素鎖であり、長鎖はＣ１２を超える炭化水素鎖を意味する。
【００５８】
油相は、植物または動物由来の油相である。油相は、合成または半合成油相であり、対象に対して非毒性である。オイルとしては、限定されないが、綿実油、ダイズ油、ヒマワリ油；カノーラ油などの天然油；ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）（プロピレングリコールジデカノエートなどの様々なグレードのプロピレングリコールエステル；グリセリルトリカプリレート／カプレートなどのグリセロールエステル）；ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド；またはカプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコールジエステルおよび他の薬剤との混合物）；ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）（異なるグレードで入手可能であり、例えばＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ、主にグリセロールのモノおよびジエステル、プロピレングリコールのモノおよびジエステル、例えばグリセリルモノオレエートおよびプロピレングリコールモノカプリレートである。他のグレードは、ポリエチレングリコールグリセリルモノステアレートからなる）が挙げられる。
【００５９】
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおける水相は、例えば、水、水溶液、アルコール、およびアルコール溶液であることができる。
【００６０】
エマルジョンおよびマイクロエマルジョンの配合物には、乳化剤が必要である。本明細書で使用される非毒性乳化剤を使用することができる。この乳化剤としては、限定されないが、以下の市販の製品：ＭＹＶＡＣＥＴ（登録商標）（蒸留アセチル化モノグリセリド乳化剤）；ＡＲＬＡＣＥＬ（登録商標）（主にソルビタンエステル）；ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ポリオキシエチレンソルビタンエステル）；ＣＥＮＴＲＯＰＨＡＳＥ（登録商標）（液体レシチン）；ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリオキシルヒマシ油誘導体；またはマクロゴールエーテル；またはマクロゴールエステル）；ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）；ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）（ポリオキシエチル化解糖グリセリド）；ＬＡＢＲＡＳＯＬ（モノ、ジおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコールの脂肪酸モノおよびジエステルの混合物；主な脂肪酸はＣ８−Ｃ１０カプリル酸／カプリン酸である）；ＭＹＶＥＲＯＬ（登録商標）；およびＴＡＧＡＴ（登録商標）（ポリエチレングリコール水素化ヒマシ油；またはポリエチレングリコールグリセリルエステル）；レシチン；コレステロールおよびカゼインなどのタンパク質；の様々なグレードが挙げられる。一部の実施形態において、外相全体に小球として内相を分布した状態に維持し、小球が大きな液滴へと合体するのを遅らせるために、複数の乳化剤を使用することができる。このようにして、２つの相の相対的安定性をより長い時間維持することができる。
【００６１】
薬剤エマルジョンおよびマイクロエマルジョンにおいて、１つまたは両方の相は、１種類の薬物または１種または複数種の薬物の溶液を含有し得る。一部の実施形態において、水相および油相のいずれか、または両方が、同時に薬物を含有することができ、それらの薬物は同一または異なる。非毒性であり、かつそれが適用される哺乳動物の体の部分と適合性である、２種類の不混和性液体を使用することができる。
【００６２】
油相、水相、任意に、乳化剤を広範囲の比で使用して、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンを調製することができる。例えば、水中油型エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは、水を少なくとも約２５重量％（例えば、約６０〜約９８重量％および約７０〜約９０重量％）含有し得る。ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおける油相は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの少なくとも約１重量％（例えば、約５〜約６９重量％および約８〜約４０重量％）であり、活性薬物成分が、油相の重量に含まれる。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおける乳化剤は、少なくとも約０．５重量％（例えば、約２〜約２５重量％および約５〜約１０重量％）である。
【００６３】
油中水型エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは、ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに対して油相を少なくとも約２５重量％（例えば、約４０〜約９８重量％および約５０〜約９５重量％）含有し得る。ｗ／ｏエマルジョンおよびマイクロエマルジョンにおける水相は、ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに対して少なくとも約１重量％（例えば、約２〜約５５重量％および約５〜約３０重量％）であり、活性薬物成分が、水相の重量に含まれる。ｗ／ｏエマルジョンおよびマイクロエマルジョンにおける乳化剤は、ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに対して少なくとも約０．５重量％（例えば、約２〜約２０重量％および約４〜約１０重量％）である。
【００６４】
ＨＬＢ（親水親油バランス）システムに従って、ｏ／ｗまたはｗ／ｏ配合物に乳化剤または薬剤の組み合わせが使用される。ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンには、低ＨＬＢ乳化（ＨＬＢ値約１〜７）が必要であり、ｏ／ｗシステムには、それより高いＨＬＢの乳化剤（ＨＬＢ値約１１〜１８）が必要である。一般に、使用される乳化剤の種類ならびに油と水の相対比によって、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンがｗ／ｏまたはｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンであるかどうかが決定される。これは、形成時のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを意味する。一部のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、大量の内相に添加されると反転する場合がある。例えば、ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンとして調製されたエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、患者に摂取されると、患者の胃でｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに反転する場合がある。
【００６５】
一般に、プロペラミキサー、タービンミキサーまたは他の高せん断ミキサーでエマルジョンの成分（例えば、油相、水相、乳化剤等）を混合し、その混合物を激しく攪拌することによって、エマルジョンを調製することができる。
【００６６】
正しい比率で成分を合わせることによって、時として自然にマイクロエマルジョンが調製される。一部の実施形態において、プロペラミキサーでの軽い混合を用いることができる。室温で固体の成分を使用しない限り、マイクロエマルジョンの調製に熱を用いる必要はない。マイクロエマルジョンは、長い貯蔵寿命、容易な輸送および混合のための低粘度を有し、半透明であり、分光学的にモニターすることができる。
【００６７】
剤形を製造するために、遊星形ミキサーなどの適切なミキサーのボウルに吸着剤を入れ、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物を混合しながらゆっくりと添加することができる。添加速度は、湿った材料の塊が形成するほど、または粉末の他の領域よりもかなり多く湿っている領域が形成するほど速くないほうがよい。粉末の塊または粉末の湿った部分が生じた場合、粉末の湿った部分が粉末のバルク全体に十分に分布されるまで、添加の速度を下げるか、または一時的に添加を止めるべきである。
【００６８】
液体と粉末を均一に混合することができるミキサーが、本明細書に記載の剤形の製造に使用される。例えば、遊星形ミキサーは、容器の側壁から材料を掻き落とすスクレーパーバーを備えていることから、この作業によく適している。過度に湿った材料は側壁上に蓄積することが多く、スクレーパーバーの操作がなければ、バルク粉末とうまく混合されないだろう。デッドスペースを有するミキサーは避けるべきである。本発明の考察の目的において、デッドスペースは、粉末が集まるが、粉末が装置の混合操作にかけられないスペースである。一次操作に加えて、二次混合操作を有するミキサーが好ましい。二次ミキサー操作は、スクレーパー（遊星形ミキサーにおいて）またはインテンシファイア・バー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｂａｒ）または高せん断構成部品であり得る。一般に、ミキサーの混合操作は、粉末の高せん断が行われる激しい混合域、ならびにその激しい混合域を通って粉末のすべてが移動する、すなわち、バルク粉末が三次元で混合される更なる混合操作を提供する。
【００６９】
粉末への薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物の添加は、ビーカーまたはメスシリンダーからミキサーボウルに薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物を単に注ぐことで、または制御速度で粉末上に液体を噴霧する手段などの他の手段で、作業者によって達成される。一部の実施形態において、蠕動ポンプを使用して、制御速度で液体を添加することができる。一部の実施形態において、蠕動ポンプと併用される噴霧ノズルを使用して、微細な噴霧を提供することができる。
【００７０】
本発明の開示内容は、ｐＨ調整剤と配合された弱イオン性薬物を提供する。その薬物は、その溶解性および他の特性に応じて、油相または水相のいずれかと合わせられる。１つの相に溶解された薬物は、ある程度まで他の相に分割し、これは薬物のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす。
【００７１】
弱イオン性物質（薬物）が、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物において使用される。液体薬物、薬物溶液、小分子薬物およびビタミンおよびミネラルなどの栄養補給剤はすべて、使用するのに適している。
【００７２】
本明細書で使用される、「小分子」という表現は、３，０００ダルトン未満の分子量を有する無機化学分子、有機化学分子を含む。
【００７３】
弱イオン性薬物としては、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミルが挙げられる。
【００７４】
本明細書に記載の弱イオン性薬物は、範囲約１〜約１４（例えば、約１〜約１３；約１〜約１２；約１〜約１１；約１〜約１０；約１〜約９；約１〜約８；約１〜約７；約１〜約６；約１〜約５；約１〜約４；約１〜約３；約１〜約２；約２〜約１４；約３〜約１４；約４〜約１４；約５〜約１４；約６〜約１４；約７〜約１４；約８〜約１４；約９〜約１４；約１０〜約１４；約１１〜約１４；約１２〜約１４；約１３〜約１４；約２〜約１３；約３〜約１２；約４〜約１０；約５〜約１２；約６〜約９；および約４〜約８）のｐＫａを有し得る。
【００７５】
一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、エマルジョン全体（両相）またはオイル組成物に対して弱イオン性薬物を約０．５〜約６０重量％（例えば、約１〜約５５重量％；約３〜約４５重量％；約５〜約４０重量％；約１０〜約３５重量％；約１５〜約２５重量％；約６〜約４８重量％；約８〜約５２重量％；約４〜約３６重量％）含有する。弱イオン性薬物は、薬物含有エマルジョンまたは薬物含有マイクロエマルジョン（両相）または自己乳化性またはミクロ乳化性オイル組成物の全重量に対して約２〜約５０重量％（例えば、約５〜約４０重量％および約１０〜約３０重量％）の範囲である。
【００７６】
薬物含有エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、１〜４００，０００ｃｐｓ（例えば、約４００〜約２００，０００ｃｐｓ；約５，０００〜約１５０，０００ｃｐｓ；約１０，０００〜約１００，０００ｃｐｓ；約２０，０００〜約８０，０００ｃｐｓ；約３０，０００〜約５０，０００ｃｐｓ；約５００〜約１０，０００ｃｐｓ）の粘度を有する。
【００７７】
適切な、かつ薬剤として許容されるｐＨ調整剤が、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物において使用される。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤の選択は、薬物の特性、例えば、そのｐＫａ、溶解性、および反応性に基づく。ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高めるために、ｐＨ調整剤が弱イオン性薬物と共に使用される。ｐＨ調整剤の非制限的な例としては、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；およびコハク酸が挙げられる。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第０９／３０２，１０５号明細書および米国特許出願第０９／３２７，８１４号明細書に記載の他のｐＨ調整剤も使用することができる。
【００７８】
一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、全エマルジョン（両相）またはオイル組成物に対してｐＨ調整剤を約０．５〜約６０重量％含有する。ｐＨ調整剤は、薬物含有エマルジョンまたはマイクロエマルジョン（両相）または自己乳化性もしくはミクロ乳化性オイル組成物の全重量に対して約２〜約５０重量％（例えば、約５〜約４０重量％および約１０〜約３０重量％）の範囲である。
【００７９】
一部の実施形態において、剤形は、更なる賦形剤、例えば、保存剤、酸化防止剤、着色剤、香味、および芳香も含有し得る。保存剤の非制限的な例としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、および塩化セチルピリジニウムが挙げられる。
【００８０】
薬物含有エマルジョンなどのエマルジョンは、例えば、マイクロエマルジョンおよび薬物含有マイクロエマルジョンと比較して異なる特性を有する。一般に、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンのどちらも、もう１つの相、例えば油中の１つの相、例えば水の小球からなり、エマルジョンの小球は、マイクロエマルジョンの小球よりも大きい直径を有する。一般に、エマルジョンは、０．１μｍまたは１００ｎｍより大きな（例えば、約０．１６μｍ〜約４０μｍの）平均直径（エマルジョンにおけるすべての小球の平均直径）の小球を有し、マイクロエマルジョンは、直径０．１μｍ未満を有する小球を含有する。しかしながら、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは必ずしも、内相の小球サイズによってのみ区別されない。代わりに、それらは以下の定義特性のうちの１つまたは複数についても異なり得る：
（ａ）マイクロエマルジョンは、必要とされるわずかな混合エネルギーで、しばしば加熱することなく、容易に形成する。それらは自然に形成する。すなわち、正確な比率の成分は、容器に入れると自然にマイクロエマルジョンを形成する。一方、エマルジョンは熱力学的に不安定であり、高せん断ミキサーで激しく攪拌する必要があり、通常高温、例えば７５℃に加熱する必要がある。
（ｂ）マイクロエマルジョンとエマルジョンの物理的外観は異なる。マイクロエマルジョンにおける小球は非常に小さく、光を屈折しないことから、マイクロエマルジョンは透明である（水のようである）。エマルジョンは通常、白色またはクリーム色である。
（ｃ）マイクロエマルジョンは室温で熱力学的に安定である。マイクロエマルジョンが形成すると、密閉容器内および通常の保管条件下にて長年にわたって安定である。エマルジョンは、内相の個々の小球が時間の経過にしたがって、より大きな液滴へと合体する（１つに結合する）傾向がある。したがって、他の点では同一のマイクロエマルジョンと比較して、エマルジョンは破断または分解して、完全に独立した相を形成することから、乱されていない状態のままにされている場合には、エマルジョンは一般に、バルク溶液で比較的短い時間安定である。しかしながら、エマルジョンが吸着剤に吸着された場合、バルク溶液の同じエマルジョンよりも長い時間安定なままであると考えられる。理論に束縛されることなく、吸着させた場合、吸着剤上のエマルジョンの分散によって、互いに内相の小球が合体するのが遅れると考えられる。
（ｄ）特定の比率の成分それぞれの添加およびその混合順序は、エマルジョンの形成において一つの役割を果たし、それはまた、エマルジョンとマイクロエマルジョンを区別する。エマルジョンの形成に関するかかる知識および情報は当業者には理解されよう（例えば、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｒｅｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，４ｔｈ Ｅｄ．（１９９３）参照）。
【００８１】
一部の実施形態において、薬物含有エマルジョンは、１００ｎｍを超える（例えば、約１２０ｎｍ〜約７０μｍおよび約１６０ｎｍ〜約１０μｍ）平均またはモード直径を有するエマルジョン小球を含む。一般に、マイクロエマルジョンは、小球直径約１００ｎｍ未満（例えば、約３０〜約６０ｎｍ）を有する。一部の実施形態において、固形剤形組成物の薬物含有エマルジョンは、密閉容器内で２５℃で放置した場合に、少なくとも１年間安定であり、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンであることができる。
【００８２】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、吸着剤／吸収剤（これらの２つの用語は総称して「吸着剤（１種または複数種）」と呼ばれる）上に吸着／吸収される。吸着剤は非毒性であり、範囲約２５ｎｍ〜３００μｍ（例えば、約５０ｎｍ〜約３０μｍおよび約１００ｎｍ〜約２０μｍ）の直径を有する微細粒子を含み得る。適切な吸着剤としては、限定されないが、カオリン、ベントナイト、ヘクトライトおよびコロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの粘土；二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬまたはＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標））；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたはタルクが挙げられる。一部の実施形態において、吸着剤は二酸化ケイ素である。
【００８３】
本明細書に記載の剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、および自己ミクロ乳化性オイル組成物；ｐＨ調整剤；および固体粒子吸着剤；のうちの１つまたは複数を含む、易流動性圧縮性粉末状であることができる。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、固体粒子吸着剤上に吸着され、易流動性圧縮性粉末を形成する。直接圧縮錠剤化用賦形剤を易流動性圧縮性粉末に添加して、その圧縮性を向上させることもできる。固形剤形は、当業者によって理解される技術を用いて、易流動性粉末を錠剤化することから得られる。
【００８４】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物と固体粒子との比は、約１：２０〜約１０：１（例えば、約１：５〜約２：１；約１：１５〜約３：１；約１：１０〜約１：１；約１：５〜約５：１；約１：１〜約８：１；約１：２〜約４：１；および約１：８〜約６：１）と様々である。
【００８５】
吸着剤上に薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を吸着することによって、剤形を製造することができる。一部の実施形態において、吸着剤をミキサーに入れ、次いで吸着剤に対して所定の比を有する薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、および自己ミクロ乳化性オイル組成物を常時攪拌しながらミキサーに注ぎ、吸着剤へのエマルジョンの均一な吸着を達成することができる。
【００８６】
得られた剤形は易流動性圧縮性粉末である。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物が固体粒子上に吸着されると、その粉末は乾燥粉末に似ている（目視での観察で識別する限り）。一部の実施形態において、粉末は、以下に記載の安息角試験によって定義されるように易流動性である。一部、外相における水が組込み過程中に一部蒸発し得るという事実のために、かかる特性は、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンでより容易に達成することができる。固体粒子上に保持される平衡量の水が存在する。ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを吸着した場合、粉末がわずかに「湿って」いるように見える傾向がある。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンと固体担体との比率は、粉末が易流動性および乾燥状態のままである程度を決定するのに重要な因子である。しかしながら、上述の固体担体とエマルジョンまたはマイクロエマルジョンとの比率を用いて、非凝集性混合物を得ることが可能である。固形剤形（例えば、圧縮錠剤）を製造するために、次いでこの混合物を他の錠剤化成分と合わせ、圧縮可能なブレンドを得ることができる。一部の実施形態において、圧縮可能なブレンドは易流動性である。
【００８７】
粉末ブレンドが易流動性であるその程度は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌａｃｈｍａｎ，ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＫａｎｉｇによる「Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）などの薬学標準テキストに詳述される安息角試験を行うことによって推定される。静止安息角試験が好ましい。かかる試験を行う場合、最終的な粉末ブレンドは、約４２度未満（例えば、約４０度未満）の安息角を有する。
【００８８】
容易に圧縮することができる易流動性粉末を形成するための、吸着剤と薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の混合物に関しては、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の比率が剤形において比較的低く維持される。その結果、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物における薬物ローディング（ｄｒｕｇ−ｌｏａｄ）は、安定な、バイオアベイラブルな、かつ高薬物ローディング組成物の配合に重要な因子である。
【００８９】
薬剤エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの安定性を高めると同時に、易流動性圧縮性粉末に広範囲の薬物ローディングを組み込みことができることが発見されている。本明細書で提供される、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは、広範囲の重量比の水、オイル、および乳化剤から形成することができ、固体粒状吸着剤上に吸着し、易流動性圧縮性粉末を形成することができる。
【００９０】
剤形粉末の個々の粒子に、組成物の複数種の粒子（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）を組み込んだ凝集塊、顆粒または他のより大きな粒子に、または剤形もしくは剤形の一部にコーティングを塗布することができる。本明細書で使用される「多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」とは、複数種の粒子の形をとる組成物を意味する。各粒子は、剤形組成物の個々の粒子であるか、または粉末組成物の複数種の粒子を組み込んだ、または粉末組成物の複数種の粒子から形成された凝集塊、顆粒または他のより大きな粒子であることができる。
【００９１】
最終的な固形剤形は、弱イオン性薬物約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／錠（例えば、２．４グラム）を含有する。一部の実施形態において、固形剤形は、弱イオン性薬物約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇおよび約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ）／錠を含有する。
【００９２】
固形剤形はさらに、発泡剤および／または崩壊剤のうちの少なくとも１つなど、賦形剤を含むことができ；崩壊剤は、経口投与後に固形剤形を急速に分散させ、かつ崩壊させる。
【００９３】
本開示内容は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を調製する工程と、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を固体粒子吸着剤と混合することによって、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程と、を含む固形剤形を製造する方法も提供する。次いで、賦形剤（充填剤、崩壊剤等）を任意に含ませ、続いて当業者に公知の方法（例えば、錠剤化法）によって、易流動性圧縮性粉末から固形剤形を製造することができる。
【００９４】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、例えば、共溶媒約２０〜約４０重量％（例えば、約２０〜約３５重量％；約２０〜約３２重量％；約２５〜約４０重量％；約２８〜約４０重量％；約２５〜約３５重量％；および約２８〜約３２重量％）；ｐＨ調整剤約４〜約９重量％（約４〜約８重量％；約４〜約７重量％；約４．５〜約９重量％；約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；および約５〜約７重量％）；精製水約９〜約１８重量％（約９〜約１６重量％；約９〜約１４．５重量％；約９〜約１４重量％；約１０〜約１８重量％；約１２〜約１８重量％；約１３〜約１８重量％；約１０〜約１６重量％；および約１２〜約１４重量％）；界面活性剤約２８〜約５６重量％（例えば、約２８〜約５０重量％；約２８〜約４６重量％；約３２〜約５６重量％；約３８〜約５６重量％；約３０〜約５０重量％；約３４〜約４７重量％；および約３８〜約４４重量％）；弱イオン性薬物約５〜約１０重量％（例えば、約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；約６〜約１０重量％；約７〜約１０重量％；約６〜約９重量％；および約７〜約９重量％）；を含有し得る。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、共溶媒約３０重量％；ｐＨ調整剤約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；界面活性剤約４２重量％；弱イオン性薬物約８重量％；を含有し得る。
【００９５】
一部の実施形態において、上記の配合物は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物と固体粒子吸着剤の重量比約１：５〜約５：１（例えば、約１：５〜約３：１；約１：５〜約２：１；約１：３〜約５：１；約１：２〜約５：１；約１：３〜約３：１；および約１：２〜約２：１）で固体粒子吸着剤と合わせられる。
【００９６】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、共溶媒約１０〜約２０重量％（例えば、約１０〜約１８重量％；約１０〜約１６重量％；約１２〜約２０重量％；約１４〜約２０重量％；約１２〜約１８重量％；および約１４〜約１６重量％）；ｐＨ調整剤約２〜約５重量％（約２〜約４．５重量％；約２〜約４重量％；約２．５〜約５重量％；約３〜約５重量％；約２．５〜約４．５重量％；および約３〜約４重量％）；精製水約４〜約９重量％（約４〜約８重量％；約４〜約７重量％；約４．５〜約９重量％；約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；および約５〜約７重量％）；界面活性剤約１４〜約２８重量％（約１４〜約２４重量％；約１４〜約２２重量％；約１６〜約２８重量％；約１８〜約２８重量％；約１６〜約２４重量％；および約１８〜約２２重量％）；弱イオン性薬物約２〜約６重量％（例えば、約２〜約５重量％；約２〜約４．５重量％；約３〜約６重量％；約３．５〜約６重量％；約２．７５〜約４．７５重量％；約３〜約４．５重量％；および約３．５〜約４．５重量％）；固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％（例えば、約３５〜約６０重量％；約３５〜約５５重量％；約４０〜約６５重量％；約４５〜約６５重量％；約４０〜約６０重量％；および約４５〜約５５重量％）；を含有し得る。一部の実施形態において、配合物は、共溶媒約１５重量％；ｐＨ調整剤約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；界面活性剤約２１重量％；弱イオン性薬物約４重量％；固体粒子吸着剤約５０重量％；を含有し得る。
【００９７】
共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ−３５５（登録商標）（グリセリルトリカプリレート／カプレート）；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４（登録商標）（オレオイルマクロゴールグリセリド）；Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（登録商標）（プロピレングリコールモノラウレート）；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール）；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）（中鎖モノおよびジグリセリド）；Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ８（登録商標）（プロピレングリコールモノカプリレート）；Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）（ポリグリセリルオレエート）；Ｓｐａｎ８０（登録商標）（ソルビタンモノオレエート）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリオキシル３５ヒマシ油）；Ｐｈｏｓａｌ ５３ＭＣＴ（登録商標）（中鎖トリグリセリド中にホスファチジルコリン５３％）；トウモロコシ油；オレイン酸；クエン酸トリエチル；エタノール；水；Ａｃｃｏｎｏｎ ＣＣ−６（登録商標）（ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド）；ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）Ｋ１２；ＰＶＰ Ｋ１７；ＰＶＰ Ｋ３０；ＰＶＰ Ｋ９０；プロピレングリコール；およびその混合物からなる群から選択される。一部の実施形態において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）；ＰＶＰ Ｋ１２（登録商標）；プロピレングリコール；およびその混合物；から選択される。一部の実施形態において、共溶媒は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）５％；ＰＶＰ Ｋ１２（登録商標）約２％；プロピレングリコール約２０％である。
【００９８】
ｐＨ調整剤は、先に記載のｐＨ調整剤のいずれか、またはその混合物であることができる。
【００９９】
界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８５（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート）；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリオキシル３５ヒマシ油）；Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（登録商標）（オクチルフェノールエトキシレート）；オレイン酸；ミリスチン酸イソプロピル；オレイン酸エチル；およびその混合物からなる群から選択される。
【０１００】
弱イオン性薬物は、上述の薬物のいずれかまたはその混合物であることができる。
【０１０１】
固体粒子吸着剤は、上述の吸着剤のいずれかまたはその混合物であることができる。
【０１０２】
本明細書に記載の剤形と併せて、例えば、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物の部位特異的な送達を助ける薬剤、および溶解速度を高める薬剤の包含など、様々な成分および／または技術を用いて、バイオアベイラビリティを高めることができる。選択される向上技術は、薬物吸収経路、すなわち傍細胞または経細胞に関係する。かかる技術としては、限定されないが、更なる化学的浸透エンハンサー；粘膜付着性物質；限定されないが、発泡カップル（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｃｏｕｐｌｅ）などの発泡剤；イオン対形成剤または錯化剤；の使用ならびにオイルおよび／または界面活性剤薬物担体の使用が挙げられる。バイオアベイラビリティの向上は、特定の界面活性剤を使用することによって誘導される生体膜への構造変化および流動性の変化によって達成される。
【０１０３】
部位特異的な送達を促進するために胃腸管の特定の部位に薬物を放出するのを助ける物質を含有する剤形が、さらに本明細書において提供される。薬物放出のために選択される部位は、問題の薬物に関して胃腸管の最も効率的に吸収する部分または他の治療上の利点を有する部分である。添加されるその物質は、様々なメカニズムによって部位特異的な送達を促進し、本開示内容は、いずれか一つのかかるメカニズムに限定されない。例えば、その物質は、胃腸管の特定の部分に存在する酵素によって代謝され、このようにして、その部位で薬物が放出される。部位特異的吸収を促進するために使用される物質は、コーティングおよび／またはマトリックス材料として使用することができ、例えば、糖、多糖、デンプン、ポリマー等が挙げられる。
【０１０４】
一部の実施形態において、生体接着性ポリマーを剤形に含ませて、剤形と、胃腸管の最も効率的に吸着する部位の粘膜との接触時間を増加することができる。生体接着物質の非制限的な例としては、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（種々のグレード）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、およびヒアルロン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０５】
例えば、胃腸管内での薬物の分散を助けるために、崩壊剤も使用することができる。
【０１０６】
一部の実施形態において、崩壊剤は、薬剤として許容される発泡剤または発泡システムを含み得る。例えば、米国特許第５，１７８，８７８号明細書を参照されたい。一部の実施形態において、発泡剤または発泡システムは、口腔内の水および／または唾液に発泡性崩壊剤が曝露されると起こる化学反応によってガスを発生する。気泡またはガス発生反応は、一部の実施形態において、可溶性の酸源とアルカリ金属炭酸塩または炭酸塩源が反応した結果である。これらの２種類の一般的な種類の化合物の反応によって、唾液に含まれる水と接触すると二酸化炭素ガスが発生する。
【０１０７】
酸源または酸は、ヒトが摂取するのに安全ないずれかであり、一般に、食物の酸、酸無水物および酸性塩を含む。食物の酸としては、クエン酸、酒石酸、アマリン酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸等が挙げられる。これらの酸は直接摂取されるため、水に対するその全体的な溶解性は、本発明の発泡性錠剤配合物が、一杯の水に溶解されることが意図される場合と比べてあまり重要ではない。上述の酸の無水物および酸性塩も使用することができる。酸性塩としては、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、クエン酸塩および重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０８】
炭酸塩減としては、乾燥固体炭酸塩および重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、炭酸アルギニンおよびアモルファス炭酸カルシウムが挙げられる。
【０１０９】
本発明の発泡性崩壊剤（１種または複数種）またはシステム（１種または複数種）は常に、二酸化炭素を形成する反応に基づいているわけではない。酸素または小児に安全である他のガスを発生する反応物も使用することができる。発泡剤が、酸源および炭酸塩源などの２つの互いに反応性の成分を含む場合、どちらの成分も完全に反応することが好ましい。したがって、等しい当量を提供する成分の当量比が好ましい。例えば、使用する酸が二塩基酸である場合には、２倍量の一反応性炭酸塩基、または等量の二反応性塩基のいずれかが完全な中和を実現するのに使用される。しかしながら、一部の実施形態において、酸または炭酸源の量は、もう一方の成分の量を超えてもよい。これは、過多量のいずれかの成分を含有する錠剤の味および／または性能を高めるのに有用である。この場合には、いずれかの成分の余分量が未反応のままであることは許容される。
【０１１０】
一部の実施形態において、崩壊剤は、適切な非発泡性崩壊剤であることができる。崩壊剤の非制限的な例としては、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプンおよび加工デンプンが挙げられる。
【０１１１】
上述の様々な成分が剤形内の層に存在するか、または特殊な形態および幾何学的配置を用いることができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物に保持されるものに加えて薬物を含み得る。
【０１１２】
粒子は、顆粒化（湿式法または乾式法）、層状化技術、押出し成形および球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）または他のペレット製造法によって製造される。乾式造粒は、乾燥粉末の外観を有する粉末混合物（吸着されたエマルジョンを含む）のスラッギングまたはチルソネーション（ｃｈｉｌｓｏｎａｔｉｏｎ）によって達成される。層状化は、流動床装置またはコーティングパンにおいて行われる。吸着されたエマルジョンを有する微細粉末（乾燥粉末の外観を有する）を出発原料またはコア上に層状に重ねる。水性または非水性結合剤を使用して、コア上に添加された物質の付着を助けることができる。結合剤の選択は一部、特定の製造に用いられるエマルジョンまたはマイクロエマルジョン、弱イオン性薬物、およびｐＨ調整剤の性質によって指示される。結合剤は、薬物の安定性に対するその作用について試験すべきである。エマルジョンにおける薬物の安定に負の影響を及ぼさない結合剤のみが使用される。一部の実施形態において、層状化は、流動床コーターにおいて行うことができる。この装置では、材料の床は、非常に短い時間、湿った状態のままであり、したがって、一見して不相溶性に見える結合剤を使用することが可能である。微細粒子吸着エマルジョンに加えて、他の物質を出発原料上に層状に重ねることができる。これらとしては、限定されないが、薬物または追加量の薬物、ｐＨ調整剤、浸透エンハンサーおよび他の賦形剤が挙げられる。出発原料またはコアの非制限的な例は、ノンパレイル（ショ糖）または微結晶セルロースのシードである。多粒子のサイズは好ましくは、約３ｍｍまでである。剤形または剤形のコーティングは、流動床コーターにおいて、または他のコーティング技術によって達成することができる。多粒子はカプセルに充填される。
【０１１３】
湿式造粒または押出し成形および球状化などの湿式プロセスを用いる場合、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、液相または造粒用液体中で使用される。一部の実施形態において、この種類のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、固体成分と共に処理するための正確なコンシステンシーを得るために水で希釈され、さらに、乾燥した外観を有する生成物において、形成された粒子の乾燥が不完全となることから、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、湿式プロセスにおいて液相中で使用される。例えば、イソプロピルアルコールまたはエチルアルコールなどの水混和性、非毒性、揮発性有機溶媒の外水相中への包含は、形成された粒子からのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの外相の一部の蒸発を促進するのに有利である。
【０１１４】
腸溶コーティングは含有しないが、口腔粘膜による吸収のために薬物が放出される口腔内で保持される物質も、本明細書において提供される。この物質が用いられる場合、錠剤は、更なる浸透エンハンサー、粘膜付着物質または口腔内での吸収を促進する他の作用物質（ａｇｅｎｔ）を含有し得る。
【０１１５】
錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮、または他の錠剤製造技術によって製造することができる。経口的に崩壊する錠剤は比較的軟らかく、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１７８，８７８号明細書における開示内容に従って、直接圧縮によって製造することができる。ペプチドおよび他の生体分子については、これらの物質は圧縮力に弱いため、低い圧縮力が好ましい。かかる化合物では、化合物のコンフォメーションおよび生物活性が、錠剤製造に従来から使用される高い圧縮力で変化し得る。
【０１１６】
一部の実施形態において、錠剤は、異なる組成物の層内の、上述の活性成分の層からなる層状錠剤であることができる。一部の実施形態において、錠剤は、均一な組成物の単一の錠剤であることができる。一部の実施形態において、錠剤は、約３／４インチまでのサイズであることができる。錠剤の硬度は、非コーティング錠剤では約１ニュートン（「Ｎ」）〜約５０Ｎ（例えば、約１５〜約３５Ｎ）である。例えば、腸溶コーティングでコーティングされることが意図される錠剤は、わずかに硬く、範囲約２０〜約７０Ｎ（例えば、約２５〜約５０Ｎ）の硬度値を有する。これらの値は、非コーティングのコアに関係し、予想されるように、錠剤の硬度値は、コーティング層の付加によって増加する。
【０１１７】
一部の実施形態において、膣内投与が意図される錠剤は、充填剤としての微粒子粉末および物理的刺激または摩擦の可能性を減らす他の賦形剤を含み得る。さらに、錠剤は、膣内への挿入を容易にする形状を有する。かかる形状の非制限的な例としては、楕円形およびダイヤモンド形が挙げられる。錠剤の挿入は、この目的のために当業界でよく知られている特別なアプリケーター装置を使用することによって容易にすることができる。
【０１１８】
固形剤形を含有する錠剤は、腸溶性物質でコーティングすることができる。これはコーティングパンにおいて行われる。現在の、穿孔処理されたパンの多くは、コーティングをより効率的にする特徴を有する。例として、Ｈｉｃｏａｔｅｒ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｉｏｗａ）が使用される。一部の実施形態において、パン内の錠剤は予め加熱され、錠剤を穏やかに混転することができる速度でパンを回転させる。流動床コーターに関して行われる上述の多くのプロセス（材料の湿潤の割合など）は、パンコーターにも当てはまる。発泡性物質が製剤に組み込まれる場合には、コーティング溶液は非水性であり、発泡剤はコーティングによってエマルジョンから分離される。
【０１１９】
一部の実施形態において、プレコーティング材料も使用することができる。プレコーティング材料の非制限的な例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）で市販の材料（様々なグレードが組み合わせられる）、およびその混合物が挙げられる。
【０１２０】
一部の実施形態において、充填剤などの賦形剤を添加して、錠剤化を助けることができる。充填剤の非制限的な例としては、マンニトール、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、および炭酸カルシウムが挙げられる。口腔内で崩壊することが意図される錠剤については、錠剤の質量は約２．５ｇを超えない。発泡剤が含有される場合、錠剤における発泡剤レベルは、完成錠剤の重量に対して約５〜約６５重量％である。
【０１２１】
微粒子吸着剤上に吸着された薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、例えば成形によって形成される坐剤に組み込むことができる。一部の実施形態において、易流動性粉末を溶融坐剤ベース（１種または複数種）と混合し、型に注ぎ、周囲温度に冷却することによって固めることができる。適切な坐剤ベースとしては、限定されないが、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ゼラチン／グリセリンの組み合わせ、エステル化脂肪酸、ポリオキシエチレンソルビタンおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。異なる成分の混合物を含有し得る様々な専売のベースも利用可能である。専売のベースの例は、Ｉｍｈａｕｓｅｎ、ＷｉｔｅｐｓｏｌおよびＧｅｌｕｃｉｒｅの商品名で市販されているベースである。これらのそれぞれの様々なグレードが、特定の用途に利用可能である。必要な特性を有する坐剤を得るために、様々なベースの混合物も用いることができる。
【０１２２】
界面活性剤および中鎖（Ｃ８−Ｃ１２）脂肪酸および脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノ、ジおよびトリエステルなどの吸収エンハンサーなど様々な添加剤を本発明の坐剤に組み込むことができる。常温成形および圧縮などの坐剤を形成する他の成形方法も用いることができる。
【０１２３】
一部の実施形態において、坐剤ベースの親水性／疎水性の性質は、エマルジョンの外相と異なり得る。例えば、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンが使用される場合には、坐剤ベースはカカオ脂などの脂肪質（疎水性）ベースであり；ｗ／ｏエマルジョンまたはマイクロエマルジョンが使用される場合には、坐剤ベースは、例えばゼラチン／グリセリンなどの親水性である。これらの配合物は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの外相と坐剤ベースとの間に混和性混合物が形成するのを防ぐことによって、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの安定性の維持を助ける。
【０１２４】
本明細書に記載の剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される（例えば、経口または静脈内投与）、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物としてではない、弱イオン性薬物の組成物と比較して、弱イオン性薬物の短いＴｍａｘを達成する。一部の実施形態において、弱イオン性薬物は、本明細書に記載の組成物として配合されない場合、十分なバイオアベイラビリティを示すが、本明細書に記載の剤形を使用することによって、短いＴｍａｘが得られる。
【０１２５】
場合によっては、本明細書に記載の剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、弱イオン性薬物を含有する組成物によって示されるＣｍａｘの約１０５〜約１９５％（例えば、約１０５〜約１９０％；約１０５〜約１８０％；約１０５〜約１７５％；約１０５〜約１７０％；約１０５〜約１６０％；約１０５〜約１５５％；約１０５〜約１５０％；約１１０〜約１９５％；約１２０〜約１９５％；約１２５〜約１９５％；約１３０〜約１９５％；約１４０〜約１９５％；約１４５〜約１９５％；約１５０〜約１９５％；約１１５〜約１８５％；約１２５〜約１７５％；約１３０〜約１７０％；約１４０〜約１６０％；および約１４５〜約１５５％）であるＣｍａｘ値を示す。
【０１２６】
場合によっては、この剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、弱イオン性薬物の組成物のＴｍａｘの約２５〜約５０％（例えば、約２５〜約４５％；約２５〜約４２％；約２５〜約４０％；約２５〜約３８％；約３０〜約５０％；約３３〜約５０％；約３５〜約５０％；約３８〜約５０％；約２８〜約４７％；約３２〜約４４％；および約３５〜約４１％）であるＴｍａｘを達成することができる。一部の実施形態において、この剤形は、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない、弱イオン性薬物を含む組成物のＴｍａｘの約３６〜約４０％であるＴｍａｘを達成することができる。
【０１２７】
ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではない弱イオン性薬物の組成物の値と比較した場合に、ｐＨ調整剤を含有するが、固体粒子吸着剤は含有しない、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物である弱イオン性薬物の組成物に関して、ＣｍａｘおよびＴｍａｘの同様なパーセンテージの値が得られる。
【０１２８】
実施例７で例証されるように、本明細書に記載の剤形は、ｐＨ調整剤を含有するが、固体粒子吸着剤は含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物である弱イオン性薬物の組成物で達成される値とほぼ同等なＣｍａｘ値を示す。一部の実施形態において、Ｃｍａｘ値は、固体粒子吸着剤を含有しない剤形のＣｍａｘ値の±８％（例えば、±６％；±４％；および±２％）である。同様に、この剤形は、ｐＨ調整剤を含有するが、固体粒子吸着剤は含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物である弱イオン性薬物の組成物で達成される値とほぼ同等であるＴｍａｘ値を示す。一部の実施形態において、Ｔｍａｘ値は、固体粒子吸着剤を含有しない剤形のＴｍａｘ値の±２０％（例えば、±１７％；±１５％；および±１２％）である。
【０１２９】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形で使用される弱イオン性薬物は、低可溶性であるが、許容可能な絶対的バイオアベイラビリティを示す。一般に、低可溶性薬物は、以下の表の通り、わずかに可溶性から不溶性の範囲の測定溶解度を有する。本明細書に記載の剤形によって、かかる薬物のＴｍａｘが短くなる。
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
薬物の可溶化配合物のＩＶ剤形と比較して、特定の剤形および投与経路で達成されるＡＵＣを測定することによって、絶対的バイオアベイラビリティを決定することができる。低バイオアベイラブル（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）な薬物は、その薬物のＩＶ剤形の約３０％未満（例えば、約２５％未満；約２０％未満；約１５％未満；約１０％未満；および約５％未満）である絶対的バイオアベイラビリティを有する。低バイオアベイラビリティを示す薬物としては、不十分に吸着される薬物、および胃腸系を通過する間に分解される薬物、例えばタンパク質、ペプチド、および生物由来の他の物質が挙げられる。一方、薬物のＩＶ剤形と比較して、約３０％を超える（例えば、約３５％を超える；約４０％を超える；約４５％を超える；約５０％を超える；約５５％を超える；約６０％を超える；約６５％を超える；約７０％を超える；約７５％を超える；約８０％を超える；約８５％を超える；約９０％を超える；および約９５％を超える）絶対的バイオアベイラビリティが測定される場合、薬物は許容可能なバイオアベイラビリティを有する。
【０１３２】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、低可溶性であるが、許容可能なバイオアベイラビリティ（例えば、約３０％を超える絶対的バイオアベイラビリティ）を示す弱イオン性薬物を含有し得る。一部の実施形態において、ある薬物の剤形では、その薬物のＩＶ剤形と比較して、約８５％を超える絶対的バイオアベイラビリティが測定される。一部の実施形態において、ある薬物の剤形では、その薬物のＩＶ剤形と比較して、約８９％の絶対的バイオアベイラビリティが測定される。かかる配合物は、本明細書に記載のように配合されていない薬物よりも短いＴｍａｘも示す。
【０１３３】
メロキシカムを含む剤形
一部の実施形態において、弱イオン性薬物がメロキシカムである剤形を製造することができる。メロキシカムは、以下の構造を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である：
【化１】
メロキシカムは、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドとしても知られている。メロキシカムは、ｐＫａ値１．１および４．２を有する弱イオン性薬物である。
【０１３４】
上述のようにｐＨ調整剤および任意の賦形剤を用いて、上述の剤形のいずれかで（すなわち、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物として）メロキシカムを使用することができる。
【０１３５】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、例えば、共溶媒約２０〜約４０重量％（例えば、約２０〜約３５重量％；約２０〜約３２重量％；約２５〜約４０重量％；約２８〜約４０重量％；約２５〜約３５重量％；および約２８〜約３２重量％）；ｐＨ調整剤約４〜約９重量％（約４〜約８重量％；約４〜約７重量％；約４．５〜約９重量％；約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；および約５〜約７重量％）；精製水約９〜約１８重量％（約９〜約１６重量％；約９〜約１４．５重量％；約９〜約１４重量％；約１０〜約１８重量％；約１２〜約１８重量％；約１３〜約１８重量％；約１０〜約１６重量％；および約１２〜約１４重量％）；界面活性剤約２８〜約５６重量％（例えば、約２８〜約５０重量％；約２８〜約４６重量％；約３２〜約５６重量％；約３８〜約５６重量％；約３０〜約５０重量％；約３４〜約４７重量％；および約３８〜約４４重量％）；およびメロキシカム約５〜約１０重量％（例えば、約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；約６〜約１０重量％；約７〜約１０重量％；約６〜約９重量％；および約７〜約９重量％）を含む。一部の実施形態において、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、共溶媒約３０重量％；ｐＨ調整剤約６．６７重量％；精製水約１３．３３重量％；界面活性剤約４２重量％；およびメロキシカム約８重量％；を含む。
【０１３６】
薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３重量％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約５重量％；ＰＶＰ Ｋ１２約２重量％；プロピレングリコール約２０重量％；水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約２０重量％；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約４２重量％；およびメロキシカム約８重量％；を含む。
【０１３７】
一部の実施形態において、上記の配合物は、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物と固体粒子吸着剤との重量比約１：５〜約５：１（例えば、約１：５〜約３：１；約１：５〜約２：１；約１：３〜約５：１；約１：２〜約５：１；約１：３〜約３：１；および約１：２〜約２：１）で固体粒子吸着剤と合わせられる。一部の実施形態において、上記の配合物は、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物と固体粒子吸着剤との重量比１：１で固体粒子吸着剤と合わせられる。
【０１３８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形は、共溶媒約１０〜約２０重量％（例えば、約１０〜約１８重量％；約１０〜約１６重量％；約１２〜約２０重量％；約１４〜約２０重量％；約１２〜約１８重量％；および約１４〜約１６重量％）；ｐＨ調整剤約２〜約５重量％（約２〜約４．５重量％；約２〜約４重量％；約２．５〜約５重量％；約３〜約５重量％；約２．５〜約４．５重量％；および約３〜約４重量％）；精製水約４〜約９重量％（約４〜約８重量％；約４〜約７重量％；約４．５〜約９重量％；約５〜約９重量％；約５〜約８重量％；および約５〜約７重量％）；界面活性剤約１４〜約２８重量％（約１４〜約２４重量％；約１４〜約２２重量％；約１６〜約２８重量％；約１８〜約２８重量％；約１６〜約２４重量％；および約１８〜約２２重量％）；メロキシカム約２．５〜約５重量％（例えば、約２．５〜約４．５重量％；約２．５〜約４重量％；約３〜約５重量％；約３．５〜約５重量％；約２．７５〜約４．７５重量％；約３〜約４．５重量％；および約３．５〜約４．２５重量％）；および固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％（例えば、約３５〜約６０重量％；約３５〜約５５重量％；約４０〜約６５重量％；約４５〜約６５重量％；約４０〜約６０重量％；および約４５〜約５５重量％）；を含む。一部の実施形態において、配合物は、共溶媒約１５重量％；ｐＨ調整剤約３．３３重量％；精製水約６．６７重量％；界面活性剤約２１．２５重量％；メロキシカム約３．７５重量％；および固体粒子吸着剤約５０重量％；を含む。一部の実施形態において、配合物は、Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約１．５重量％；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約２．５重量％；ＰＶＰ Ｋ１２約１重量％；プロピレングリコール約１０重量％；水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約１０重量％；Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約２１重量％；メロキシカム約４重量％；および二酸化ケイ素約５０重量％；を含む。
【０１３９】
メロキシカムを含む剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではないメロキシカムの配合物と比較して、短いＴｍａｘを達成する（実施例５およびＢｕｓｃｈ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２６（６）：５７６−５８４ １９９８参照）。一部の実施形態において、そのＴｍａｘは、約９４〜約１４２分（例えば、約９４〜約１３５分；約９４〜約１３０分；約９４〜約１２５分；約９４〜約１２２分；約９４〜約１１８分；約９８〜約１４２分；約１０５〜約１４２分；約１１０〜約１４２分；約１１４〜約１４２分；約１１８〜約１４２分；約１００〜約１３０分；約１０８〜約１２６分；および約１１５〜約１２１分）の範囲である。一部の実施形態において、Ｔｍａｘは約１１６〜約１２０分の範囲である。一部の実施形態において、メロキシカムを含む剤形は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび二酸化ケイ素も含む（例えば、Ｚｅｏｐｈａｒｍ５１７０）。
【０１４０】
メロキシカムを含む剤形は、投与すると、約１．４３〜約２．１４μｇ／ｍＬ（例えば、約１．４３〜約２．１０μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約２．０６μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約１．９８μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約１．９２μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約１．８６μｇ／ｍＬ；約１．４３〜約１．８０μｇ／ｍＬ；約１．４８〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．５５〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．６２〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．６７〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．７６〜約２．１４μｇ／ｍＬ；約１．５０〜約２．１０μｇ／ｍＬ；約１．５８〜約１．９８μｇ／ｍＬ；約１．６６〜約１．８９μｇ／ｍＬ；および約１．７２〜約１．８４μｇ／ｍＬ）の範囲のＣｍａｘを達成する。一部の実施形態において、Ｃｍａｘは、約１．７５〜約１．８１μｇ／ｍＬの範囲である。
【０１４１】
場合によっては、メロキシカムを含む剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではないメロキシカムを含有する組成物によって示されるＣｍａｘの約１２０〜約１８０％（例えば、約１２０〜約１７５％；約１２０〜約１６６％；約１２０〜約１６０％；約１２０〜約１５６％；約１２５〜約１８０％；約１３２〜約１８０％；約１４０〜約１８０％；約１４７〜約１８０％；約１２５〜約１７５％；約１３２〜約１６８％；約１３８〜約１６２％；および約１４５〜約１５５％）であるＣｍａｘ値を示す。かかる場合には、この剤形は、投与すると、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではないメロキシカムを含有する組成物のＴｍａｘの約３０〜約４６％（例えば、約３０〜約４４％；約３０〜約４２％；約３０〜約４０％；約３２〜約４６％；約３４〜約４６％；約３６〜約４６％；約３２〜約４４％；および約３４〜約４２％）であるＴｍａｘを達成する。一部の実施形態において、この剤形は、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではないメロキシカムを含有する組成物のＴｍａｘの約３６〜約４０％であるＴｍａｘを達成する。
【０１４２】
例えば、実施例４において、ＭｏｂｉｃのＣｍａｘ（すなわち、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではなく、かつｐＨ調整剤を含有しないメロキシカムの配合物）は、イヌで行われた研究でＣｍａｘ約３．１７５μｇ／ｍＬを示したのに対して、メロキシカム、ｐＨ調整剤、および固体粒子吸着剤を含有する剤形（すなわち、担体上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物）はＣｍａｘ４．５４９μｇ／ｍＬを示した。さらに、その同じ研究において、Ｍｏｂｉｃ配合物のＴｍａｘは４８０分であったのに対して、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含有する自己ミクロ乳化性オイル組成物剤形はＴｍａｘ８２．５分を示した。
【０１４３】
他の実施例において（実施例７参照）、ＭｏｂｉｃのＣｍａｘ（すなわち、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではなく、かつｐＨ調整剤を含有しないメロキシカムの配合物）は、ヒトで行われた研究においてＣｍａｘ約１．１９２μｇ／ｍＬを示したのに対して、メロキシカム、ｐＨ調整剤、および固体粒子吸着剤を含有する剤形（すなわち、担体上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物）はＣｍａｘ１．７８３μｇ／ｍＬを示した。後者の配合物と同様に、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含有するが、固体粒子吸着剤を含有しない剤形（すなわち、自己ミクロ乳化性オイル組成物）はＣｍａｘ１．８０３μｇ／ｍＬを示した。さらに、その同じ研究において、Ｍｏｂｉｃ配合物のＴｍａｘが３０８．４分だったのに対して、メロキシカムおよびｐＨ調整剤を含有する、固体粒子担体上に吸着された自己ミクロ乳化性オイル組成物はＴｍａｘ１１８．２分を示した。Ｃｍａｘと同様に、吸着されていない自己ミクロ乳化性オイル組成物は、１０５分の値を有するほぼ同等なＴｍａｘを示した。
【０１４４】
一部の実施形態において、本明細書に記載のメロキシカムを含有する剤形は、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではなく、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して速く溶解する。一部の実施形態において、剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％（例えば、約７５％；約８０％；約８５％；約９０％；約９２％；約９４％；約９６％；および約９９％）が脱イオン水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する。一部の実施形態において、剤形１５ｍｇの約９０％が脱イオン水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する。本明細書に記載のメロキシカムを含有する剤形の溶解速度は、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物ではなく、ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物の溶解速度と比較される。一部の実施形態において、メロキシカム１５ｍｇの約４０〜約６０％が、脱イオン水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する。一部の実施形態において、メロキシカム１５ｍｇの約５０％が、脱イオン水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する。上述の溶解速度は、生体外での溶解アッセイ、ＵＳＰ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を用いて測定される。
【０１４５】
メロキシカムは、抗炎症、鎮痛、および解熱活性を示す。例えば、炎症および痛みの治療にメロキシカムを使用することができる。一部の実施形態において、メロキシカムは、関節炎（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、および若年性関節リウマチ）、強直性脊椎炎、発熱（ｆｅｖｅｒ）、原発性月経困難症、発熱（ｐｙｒｅｘｉａ）、喘息、骨吸収、循環器疾患、腎毒性、アテローム性動脈硬化症、低血圧、下背部痛、および急性疼痛を治療する方法（例えば、手術後の痛みの治療、戦場での創傷に起因する痛み、および片頭痛の治療）として使用することができる。メロキシカムは、炎症を伴うすべての痛みの治療に特に有効である。
【０１４６】
種々の出版物が本出願全体に記載されている。これらの出版物は参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１４７】
実施例１−メロキシカム自己乳化性オイル組成物の配合物
重量％で示される以下の成分を用いて、メロキシカム自己乳化性オイル組成物を調製した：
【０１４８】
【表２】
【０１４９】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのベース７．５ｇを水１５ｇと混合して、Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）バッファを調製した。上記の配合成分に示される順序で、ガラスビーカー内で電磁スターラーを使用して、メロキシカムを除く残りの成分をブレンドした。ビーカーを６０℃の水浴に入れ、透明な溶液が得られるまで、成分を約３０分ブレンドした。次いで、メロキシカム（７．５％）をブレンドに添加した。ビーカーをパラフィンフィルムで覆い、６０℃の水浴中で維持し、透明な黄色の溶液が得られるまで、さらに溶液を混合した。配合物が濁りをおびた、オレンジ色または暗い黄色に変化した場合には、その混合方法は、メロキシカムの可溶化に失敗したことを意味し、ブレンドを破棄した。
【０１５０】
実施例２−シリカおよびシリケートへのメロキシカム自己乳化性オイル組成物の吸着
実施例１のメロキシカム自己乳化性オイル組成物を少量のアリコートで添加し、３種類の粉末：二酸化ケイ素３．６μｍ（ＧＬ１００）、二酸化ケイ素３００μｍ（ＺｅｏＰｈａｒｍ５１７０）、およびケイ酸アルミニウムマグネシウム８０μｍ（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ ＵＳ２）上に、それぞれ重量比１：１で穏やかに混合しながら吸着させた。使用するまで、３種類すべての粉末ブレンドをしっかり閉めたガラス容器に保管した。
【０１５１】
実施例３−生体外での溶解の研究
実施例３からの二酸化ケイ素とケイ酸アルミニウムマグネシウムの両方の種類に吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物について、生体外での溶解の研究を行った。脱イオン水９００ｍＬにおいて溶解を行った。溶解の研究はＵＳＰ ｔｙｐｅ ２ ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）で行った。パドル速度および浴温度をそれぞれ、５０ｒｐｍおよび３７℃に設定した。試料（５ｍＬ）を５、１０、１５、３０、４５、および６０分で取り出し、ＵＶ分光法（Ｖａｒｉａｎ Ｃａｒｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）によって３６０ｎｍで分析した。別段の指定がない限り、二重測定で溶解実験を行った。
【０１５２】
図１は、メロキシカム（粉末状のそのままの薬物）、吸着されていない自己乳化性オイル組成物、および実施例２に記載の二酸化ケイ素およびケイ酸アルミニウムマグネシウムの両方の種類に吸着された自己乳化性オイル組成物の脱イオン水における溶解プロファイルを示す。各配合物はメロキシカム１５ｍｇを含有する。溶解媒体に導入された場合に、メロキシカム粉末のわずか１２％が水に溶解した。それと対照的に、自己乳化性オイル配合物として導入された場合には、９６％を超えるメロキシカムが６０分後に溶解した（図３参照）。同様に、二酸化ケイ素およびケイ酸アルミニウムマグネシウムに吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物として導入された場合には、９０％を超えるメロキシカムが６０分後に溶解した。どちらの二酸化ケイ素吸着剤も、オイル配合物のみと同様な放出プロファイルを示したのに対して、ケイ酸アルミニウムマグネシウム配合物からのメロキシカムの放出は、初期時点で遅かった。
【０１５３】
実施例４−イヌにおける生体外研究
同じイヌのグループにおいて非ランダムなプロトコルデザインで覚醒したイヌモデルにおいて、固体粒子に吸着されたメロキシカム自己ミクロ乳化性オイル組成物の配合物を評価した。メロキシカム自己ミクロ乳化性オイル組成物配合物の２つの形を被験物として研究に用いた。１つの配合物は、担体、Ｚｅｏｐｈａｒｍ５１７０に吸着された、トリス（ヒドロキシ）アミノメタンおよびメロキシカムを含有する自己ミクロ乳化性オイル組成物で充填された硬質ゼラチンカプセルからなり、もう１つの配合物は、メロキシカムおよびトリス（ヒドロキシ）アミノメタンの自己ミクロ乳化性オイル組成物のみを含有する硬質ゲルカプセルからなる。どちらの配合物も経口投与された。メロキシカムを含有する２つの市販の配合物も評価し、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）錠剤は経口投与され、Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標）は静脈内投与された。メロキシカム用量は、経口投与被験物では７．５ｍｇまたは８．１ｍｇであり、静脈内投与被験物では２ｍｇであった。
【０１５４】
各配合物に関して、イヌ４匹または５匹を研究した。投与前に、動物を一晩絶食させ、投与から約２時間後に、動物は、研究の残り部分のために規定食へのアクセスを有した。研究の間、投与段階の間の少なくとも２週間の回復期間を有して、動物は複数回投与された。各配合物は、単回投与され、静脈内投与は橈側皮静脈で行われた。
【０１５５】
投与経路に応じて、投与後４８０〜１４４０分間の様々な時点で全血および血清試料を採取した。血液試料は、橈側皮静脈または伏在静脈から採取した。試料を約１時間または血清に処理されるまで、室温で保管した。試料を２２〜２６℃で約１０分間、３２００ＲＰＭにて遠心分離した。分析されるまで、血清試料を４±５℃で保管した。
【０１５６】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて、試料を評価した。表１および図２に、この研究で得られた薬物動態学的パラメーター計算値の結果を示す。
【０１５７】
【表３】
【０１５８】
薬物動態学的プロファイルは、文献から知られるように、メロキシカムに関して遅い消失相を示す。しかしながら、メロキシカム経口投与自己ミクロ乳化性オイル組成物の配合物は、経口投与Ｍｏｂｉｃで達成されるよりも、薬物動態学プロファイルおよび薬物動態学的パラメーター計算値のどちらにおいても速い吸収を示す。
【０１５９】
実施例５−メロキシカム自己乳化性オイル組成物の配合物
重量％で示される以下の成分を用いて、メロキシカム自己乳化性オイル組成物を調製した：
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
上記の配合成分で示される順序で、ガラスビーカー内で電磁スターラーを使用して、メロキシカムを除く成分をブレンドした。ビーカーを６０℃の水浴に入れ、透明な溶液が得られるまで、成分を約３０分ブレンドした。次いで、メロキシカム（８％）をブレンドに添加した。ビーカーをパラフィンフィルムで覆い、６０℃の水浴中で維持し、透明な黄色の溶液が得られるまで、さらに１時間溶液を混合した。配合物が濁りをおびた、オレンジ色または暗い黄色に変化した場合には、その混合方法は、メロキシカムの可溶化に失敗したことを意味し、ブレンドを破棄した。
【０１６２】
実施例６−シリカおよびシリケートへのメロキシカム自己乳化性オイル組成物の吸着
実施例５のメロキシカム自己乳化性オイル組成物を少量のアリコートで添加し、Ｚｅｏｐｈａｒｍ５１７０（二酸化ケイ素（沈降非晶質シリカ））上に、重量比１：１で穏やかに混合しながら吸着させた。使用するまで、粉末ブレンドをしっかり閉めたガラス容器に保管した。
【０１６３】
実施例７−ヒトにおける生体内研究
正常な健康なボランティアにおいて、特定の薬物動態学的パラメーターの部分的無作為化、非盲検研究において、固体粒子に吸着されたメロキシカム自己ミクロ乳化性オイル組成物の配合物を評価した。２つの形態のメロキシカム自己ミクロ乳化性オイル組成物配合物を研究に被験物として使用した。１つの配合物（配合物Ａ）は、担体、Ｚｅｏｐｈａｒｍ５１７０に吸着されたトリス（ヒドロキシ）アミノメタンおよびメロキシカムを含有する自己ミクロ乳化性オイル組成物で充填された硬質ゼラチンカプセルからなり（実施例６参照）、もう１つの配合物（配合物Ｂ）は、メロキシカムおよびトリス（ヒドロキシ）アミノメタンの自己ミクロ乳化性オイル組成物のみを含有する液体配合物からなる（実施例５参照）。メロキシカムを含有する２つの市販の錠剤配合物（配合物Ｃ）、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）も評価した。配合にかかわらず、メロキシカム用量は１５ｍｇであり、すべての配合物は経口投与された。
【０１６４】
この研究は合計１８名の健康な成人ボランティア（男性および女性）からなった。研究の各相の間に最低１４日間の休薬期間を設けて、試験は３相にわたって行われた。試験配合物ＡおよびＣを１相および２相の間にランダムに投与し、試験配合物Ｂを３相中に完全に投与した。投与前には、各投与相後の少なくとも１０．５時間および少なくとも２４時間、対象を絶食させた。各配合物は室温水約２４０ｍＬで単回投与された。
【０１６５】
投与後９６時間にわたって様々な時点で、１対象、１相につき血液試料２７個を採取した。投与（０時間）前９０分以内に、かつ用量を投与した後に０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２、１６、２４、４８、７２、および９６時間の時点で薬物動態学的サンプリングを行った。試料を約１時間または血清に処理されるまで、室温で保管した。試料を４±１０℃で１０分間、３０００ＲＰＭにて遠心分離した。分析されるまで、血清試料を−２０±１０℃で保管した。試料採取とフリーザー保存の間の時間は１．５時間を超えなかった。
【０１６６】
有効な生体分析法を用い、かつＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ’ｓ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ ＦＤＡ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って、試料を評価した。表２および図４に、この研究で得られた薬物動態学的パラメーター計算値の結果を示す。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
実施例４と同様に、薬物動態学的プロファイルは、メロキシカムに関して遅い消失相を示す。しかしながら、配合物ＡおよびＢは、市販の配合物Ｃで達成されるよりも、薬物動態学プロファイルおよび薬物動態学的パラメーター計算値の両方において速い吸収を示す。
【０１６９】
実施例８−生体外での溶解の研究
二酸化ケイ素に吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物およびメロキシカムの錠剤配合物（Ｍｏｂｉｃ）で生体外での溶解研究を行った。９００ｍＬの脱イオン水、ｐＨ６．８およびｐＨ４．５のｐＨ値を有する水溶液および０．１Ｎ ＨＣｌの溶液において溶解を行った。溶解の研究は、ＵＳＰ ｔｙｐｅ ２ ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）で行った。パドル速度および浴温度をそれぞれ、５０ｒｐｍおよび３７℃に設定した。試料（５ｍＬ）を５、１０、１５、３０、４５、および６０分で取り出し、ＵＶ分光法（Ｖａｒｉａｎ Ｃａｒｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）によって３６０ｎｍで分析した。別段の指定がない限り、二重測定で溶解実験を行った。
【０１７０】
図５および６に示されるように、二酸化ケイ素配合物に吸着されたメロキシカム自己乳化性オイル組成物は、錠剤配合物と比較して優れた溶解プロファイルを示した。
【０１７１】
本発明の多くの実施形態が説明されている。しかしながら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができることは理解されよう。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、前記薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有エマルジョン；
ｂ）固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有エマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２】
前記エマルジョン小球が、直径約１２０ｎｍ〜約７０μｍを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記薬物含有エマルジョンが、エマルジョンの両相の全重量に対して、前記弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記薬物含有エマルジョンが水中油型エマルジョンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記薬物含有エマルジョンが油中水型エマルジョンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記固体粒子が、カオリン；ベントナイト；ヘクトライト；コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム；二酸化ケイ素；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；およびタルク；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記弱イオン性薬物が、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミル；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記弱イオン性薬物がメロキシカムである、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
前記ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；およびコハク酸；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
前記ｐＨ調整剤がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
ａ．直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、前記薬物含有マイクロエマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有マイクロエマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有マイクロエマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項１２】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが、マイクロエマルジョンの両相の全重量に対して、前記弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが水中油型エマルジョンである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが油中水型エマルジョンである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１５】
前記固体粒子が、カオリン；ベントナイト；ヘクトライト；コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム；二酸化ケイ素；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；およびタルク；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１６】
前記弱イオン性薬物が、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミル；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１７】
前記弱イオン性薬物がメロキシカムである、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
前記ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；およびコハク酸；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１９】
前記ｐＨ調整剤がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
ａ．１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、前記薬物含有エマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつ前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有エマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有エマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２１】
投与すると、エマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、短いＴｍａｘを達成する、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
前記Ｔｍａｘが、約９４〜約１４２分の範囲である、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記Ｔｍａｘが、約１１６〜約１２０分の範囲である、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２４】
エマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、水に速く溶解する、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２５】
前記剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
前記剤形１５ｍｇの約９０％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２７】
ａ．直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、前記薬物含有マイクロエマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつ前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有マイクロエマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有マイクロエマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２８】
投与すると、マイクロエマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、短いＴｍａｘを達成する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
前記Ｔｍａｘが、約９４〜約１４２分の範囲である、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記Ｔｍａｘが、約１１６〜約１２０分の範囲である、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３１】
マイクロエマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、水に速く溶解する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項３２】
前記剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
前記剤形１５ｍｇの約９０％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３４】
１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む自己乳化性オイル組成物であって、前記自己乳化性オイル組成物が、水相にさらした場合に１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己乳化性オイル組成物。
【請求項３５】
１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、前記自己ミクロ乳化性オイル組成物が、水相にさらした場合に直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己ミクロ乳化性オイル組成物。
【請求項３６】
（ａ）弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む薬物含有エマルジョンを調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有エマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有エマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有エマルジョンの剤形を製造する方法。
【請求項３７】
（ａ）弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む薬物含有マイクロエマルジョンを調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有マイクロエマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有マイクロエマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有マイクロエマルジョンの剤形を製造する方法。
【請求項３８】
（ａ）１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む薬物含有自己乳化性オイル組成物を調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）この薬物含有自己乳化性薬物送達システムを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有自己乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有自己乳化性オイル組成物の剤形を製造する方法。
【請求項３９】
（ａ）１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物の粉末形態を製造する方法。
【請求項４０】
（ａ）弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む薬物含有エマルジョンを調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有エマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有エマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
（ｃ）前記易流動性圧縮性粉末を哺乳動物に経口投与する工程；
を含む、哺乳動物に薬物を投与する方法。
【請求項４１】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における痛みを治療する方法。
【請求項４２】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における関節炎を治療する方法。
【請求項４３】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における強直性脊椎炎を治療する方法。
【請求項４４】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、発熱を治療する方法。
【請求項４５】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における喘息を治療する方法。
【請求項４６】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法。
【請求項４７】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項４８】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低血圧を治療する方法。
【請求項４９】
共溶媒約２０〜約４０重量％；
ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；
精製水約９〜約１８重量％；
界面活性剤約２８〜約５６重量％；および
弱イオン性薬物約５〜約１０重量％；
を含む組成物。
【請求項５０】
共溶媒約１０〜約２０重量％；
ｐＨ調整剤約２〜約５重量％；
精製水約４〜約９重量％；
界面活性剤約１４〜約２８重量％；
弱イオン性薬物約２〜約６重量％；および
固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％；
を含む組成物。
【請求項５１】
共溶媒約２０〜約４０重量％；
ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；
精製水約９〜約１８重量％；
界面活性剤約２８〜約５６重量％；および
メロキシカム約５〜約１０重量％；
を含む組成物。
【請求項５２】
共溶媒約３０重量％；
ｐＨ調整剤約６．６７重量％；
精製水約１３．３３重量％；
界面活性剤約４２重量％；
メロキシカム約８重量；
を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３重量％；
Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約５重量％；
ＰＶＰ Ｋ１２約２重量％；
プロピレングリコール約２０重量％；
水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約６．６７重量％；
精製水約１３．３３重量％；
Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約４２重量％；および
メロキシカム約８重量％；
を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項１】
ａ）１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、前記薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有エマルジョン；
ｂ）固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有エマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２】
前記エマルジョン小球が、直径約１２０ｎｍ〜約７０μｍを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記薬物含有エマルジョンが、エマルジョンの両相の全重量に対して、前記弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記薬物含有エマルジョンが水中油型エマルジョンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記薬物含有エマルジョンが油中水型エマルジョンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記固体粒子が、カオリン；ベントナイト；ヘクトライト；コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム；二酸化ケイ素；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；およびタルク；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記弱イオン性薬物が、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミル；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記弱イオン性薬物がメロキシカムである、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
前記ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；およびコハク酸；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
前記ｐＨ調整剤がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
ａ．直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、前記薬物含有マイクロエマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有マイクロエマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有マイクロエマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項１２】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが、マイクロエマルジョンの両相の全重量に対して、前記弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが水中油型エマルジョンである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが油中水型エマルジョンである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１５】
前記固体粒子が、カオリン；ベントナイト；ヘクトライト；コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム；二酸化ケイ素；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；およびタルク；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１６】
前記弱イオン性薬物が、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミル；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１７】
前記弱イオン性薬物がメロキシカムである、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
前記ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；およびコハク酸；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１９】
前記ｐＨ調整剤がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
ａ．１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、前記薬物含有エマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつ前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有エマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有エマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２１】
投与すると、エマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、短いＴｍａｘを達成する、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
前記Ｔｍａｘが、約９４〜約１４２分の範囲である、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記Ｔｍａｘが、約１１６〜約１２０分の範囲である、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２４】
エマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、水に速く溶解する、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２５】
前記剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
前記剤形１５ｍｇの約９０％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２７】
ａ．直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、前記薬物含有マイクロエマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつ前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有マイクロエマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有マイクロエマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２８】
投与すると、マイクロエマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、短いＴｍａｘを達成する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
前記Ｔｍａｘが、約９４〜約１４２分の範囲である、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記Ｔｍａｘが、約１１６〜約１２０分の範囲である、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３１】
マイクロエマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、水に速く溶解する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項３２】
前記剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
前記剤形１５ｍｇの約９０％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３４】
１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む自己乳化性オイル組成物であって、前記自己乳化性オイル組成物が、水相にさらした場合に１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己乳化性オイル組成物。
【請求項３５】
１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、前記自己ミクロ乳化性オイル組成物が、水相にさらした場合に直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己ミクロ乳化性オイル組成物。
【請求項３６】
（ａ）弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む薬物含有エマルジョンを調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有エマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有エマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有エマルジョンの剤形を製造する方法。
【請求項３７】
（ａ）弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む薬物含有マイクロエマルジョンを調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有マイクロエマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有マイクロエマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有マイクロエマルジョンの剤形を製造する方法。
【請求項３８】
（ａ）１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む薬物含有自己乳化性オイル組成物を調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）この薬物含有自己乳化性薬物送達システムを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有自己乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有自己乳化性オイル組成物の剤形を製造する方法。
【請求項３９】
（ａ）１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物の粉末形態を製造する方法。
【請求項４０】
（ａ）弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む薬物含有エマルジョンを調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有エマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有エマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
（ｃ）前記易流動性圧縮性粉末を哺乳動物に経口投与する工程；
を含む、哺乳動物に薬物を投与する方法。
【請求項４１】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における痛みを治療する方法。
【請求項４２】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における関節炎を治療する方法。
【請求項４３】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における強直性脊椎炎を治療する方法。
【請求項４４】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、発熱を治療する方法。
【請求項４５】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における喘息を治療する方法。
【請求項４６】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法。
【請求項４７】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項４８】
請求項２０および２７のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低血圧を治療する方法。
【請求項４９】
共溶媒約２０〜約４０重量％；
ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；
精製水約９〜約１８重量％；
界面活性剤約２８〜約５６重量％；および
弱イオン性薬物約５〜約１０重量％；
を含む組成物。
【請求項５０】
共溶媒約１０〜約２０重量％；
ｐＨ調整剤約２〜約５重量％；
精製水約４〜約９重量％；
界面活性剤約１４〜約２８重量％；
弱イオン性薬物約２〜約６重量％；および
固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％；
を含む組成物。
【請求項５１】
共溶媒約２０〜約４０重量％；
ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；
精製水約９〜約１８重量％；
界面活性剤約２８〜約５６重量％；および
メロキシカム約５〜約１０重量％；
を含む組成物。
【請求項５２】
共溶媒約３０重量％；
ｐＨ調整剤約６．６７重量％；
精製水約１３．３３重量％；
界面活性剤約４２重量％；
メロキシカム約８重量；
を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３重量％；
Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（登録商標）約５重量％；
ＰＶＰ Ｋ１２約２重量％；
プロピレングリコール約２０重量％；
水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約６．６７重量％；
精製水約１３．３３重量％；
Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約４２重量％；および
メロキシカム約８重量％；
を含む、請求項５２に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１２−５０２０６５（Ｐ２０１２−５０２０６５Ａ）
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２６３０３（Ｐ２０１１−５２６３０３）
【出願日】平成２１年９月９日（２００９．９．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５６３６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３０６６７
【国際公開日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【出願人】（５１１０５９５４２）シマ ラブス インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月９日（２００９．９．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５６３６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３０６６７
【国際公開日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【出願人】（５１１０５９５４２）シマ ラブス インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]