新規な芳香族化合物及び医療でのその使用
Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン若しくはＬ−セレクチン結合によって媒介されるインビトロ及びインビボ結合プロセスを調節するように適用され得る、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）：
【化１】
（式中、−Ｘ−は例えば
【化２】
であり、そしてＹは例えば
【化３】
である）の少なくとも１つの化合物及び薬学的に受容可能な担体又は薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物。
【化１】
（式中、−Ｘ−は例えば
【化２】
であり、そしてＹは例えば
【化３】
である）の少なくとも１つの化合物及び薬学的に受容可能な担体又は薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞接着分子によって媒介されるインビトロ及びインビボのプロセスを調節するための化合物、組成物及び方法に関する。開示される小分子は、トリメトキシフェニルサブユニットを含み、そして細胞接着分子に媒介される機能を強力に調節する。
【背景技術】
【０００２】
細胞接着分子に媒介される機能は、白血球が血流から周囲の組織へと循環する遊走（遊出）を導く複雑なカスケードの一部である。生理学的に、白血球の遊出は、ヒトを含む生物のホメオスタシス及び免疫学的監視に極めて重要である。例えばリンパ球は、有害な抗原を巡視するために、恒常的に血流をリンパ組織に残している。しかし病的状態下、例えば局所性若しくは全身性の炎症及び／又は脈管系の傷害においては、この基本的なプロセスは、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの表面発現が増大するために、少なくとも部分的に調節不全となっている。その結果、過剰な白血球の遊出が、病的な細胞浸潤物を導くことになり、いくつかの臨床的に関連した背景においてその後組織が損傷される。疾患状態、例えば急性肺障害（ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支喘息（喘息）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、関節リウマチ及び敗血症はすべて、それぞれの組織を浸潤する病的に活性化された白血球によって誘導及び永続化された組織炎症に関連している。さらに、悪化した白血球の浸潤物は、器官移植、心肺バイパス又は経皮経管的血管形成術に関連した虚血−再灌流障害（ＩＲＩ）の病因となっている。
【０００３】
遊出するために、白血球は必ず血管内皮の壁に結合して、毛細血管の細胞壁を通じて周囲の組織に拡散している。従って白血球は、内皮細胞壁上を転がり、次いでこの内皮細胞壁に接着する必要がある（最初のローリング又は「係留」）。遊出のこの最初の事象は、細胞接着分子のセレクチンファミリーによって媒介される。内皮への直接結合に加えて、白血球は、すでに内皮に結合している他の白血球、白血球粒子、血小板又は血小板由来粒子に接着し得る。
【０００４】
接着分子のセレクチンファミリーは、３つの構造的に関連したカルシウム依存性の糖質結合性細胞表面タンパク質であるＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチン及びＬ−セレクチンからなっている。Ｅ−セレクチンは、炎症性内皮上にのみ発現しており、Ｐ−セレクチンは、炎症性内皮及び血小板上に発現しており、そしてＬ−セレクチンは、白血球上に発現している。セレクチンは、アミノ末端レクチンドメイン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な長さの補体受容体関連リピート、疎水性の膜貫通ドメイン及びＣ末端細胞質ドメインからなっている。白血球の接着を導くこの結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと白血球表面上の種々の糖質リガンドとの接触によって媒介されると考えられている。すべての３つのセレクチンは、大半の白血球表面上に存在するグリコシル部分である糖質シアリルルイスx（ｓＬｅx）に低い親和性で結合し得る。構造的に関連したグリコシル部分であるシアリルルイスa（ｓＬｅa）は、主に癌細胞表面上に見出されている［Ｋ．Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９９８、７８（１）．７８−８４；Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒら、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９７、１４（５）、５８５−５９１］。Ｐ−セレクチンの場合、異なる高親和性の糖タンパク質リガンドが記載されており［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｒ．Ｄ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７、１００、４８５−４９２］、これは、いわゆるＰ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１（ＰＳＧＬ−１）であり、そのｓＬｅx部分及びそのペプチド成分の一部、特に硫酸化チロシン残基により高親和性のセレクチン結合に寄与している［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｅｒｎｓｔ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、２００４、４４、１３７−１４７］。ＰＳＧＬ−１は、最も高い親和性でＰ−セレクチンに結合する最も重要なセレクチンリガンドのうちの１つであるが、Ｅ−セレクチン及びＬ−セレクチンにもまた結合する［Ｇ．Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ；Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ；２００４；１７（９）；５７９−５８６］。これは、主に白血球上で発現されるホモ二量体のシアロムチンである。
【０００５】
炎症性疾患において、調節不全性の遊出は、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの細胞表面発現の増大に起因して少なくとも部分的に媒介されている。その低い基本的発現とは対照的に、Ｅ−セレクチン発現及びＰ−セレクチン発現は、炎症の間にアップレギュレートされており、これは、炎症性組織への白血球の実質的な動員を導いている。セレクチン媒介性の細胞接着は、感染と戦うために必要であるが、このような細胞接着が望ましくないか又は過剰であり、修復の代わりに重篤な組織損傷をもたらす種々の状況が存在している。多くの急性及び慢性の炎症性疾患の場合（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬など］、対応する接着分子、特にＥ−セレクチン及びＰ−セレクチンの組織発現が顕著に上昇すると同時に組織への活性化白血球が浸潤することとの間の関連が実証されている［Ｍｕｌｌｅｒら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２、１９８（２）、２７０−２７５；Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．、１９９４、１４９（３）８０３−８１０；Ｔｅｒａｊｉｍａら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９８、２９０、２４６−２５２］。
【０００６】
白血球の浸潤はまた、移植及び移植片拒絶の過程での炎症症状に影響を及ぼし得るものである。また血液凝固のプロセスは、白血球−白血球及び白血球−血小板の結合によってさらに促進され、これは、白血球がＬ−セレクチン及びその対応するリガンドであるＰＳＧＬ−１の両方を有しており、従ってＰＳＧＬ−１を介して白血球自身と相互作用し得ることになり、そしてまたＰ−セレクチンを保有する血小板に結合し得ることが原因で生じるのである。
【０００７】
従って、セレクチン媒介性の細胞接着及び他のセレクチン媒介性機能、例えば白血球活性化の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードを妨害し、そしてこれを停止させるという有望な可能性を提供するものである。小分子のセレクチンアンタゴニストは、全セレクチン−アンタゴニストのようにすべての３つのセレクチンを同時に調節して、セレクチン間の可能性のある冗長性を回避するはずである［Ｍ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏら、Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、２００４、１、１８５−１９５］。
【０００８】
ｓＬｅx／ｓＬｅaに加えて、天然の高親和性リガンドであるＰＳＧＬ−１は、小分子のセレクチンアンタゴニストの設計としての別の鋳型構造である。ｓＬｅx／ｓＬｅaと比較して、ＰＳＧＬ−１は、すべての３つのセレクチンに対して親和性が高いことを示している。セレクチン結合に関してＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンドと競合する新規な小分子の薬物を発見及び検出することが、すなわち炎症性疾患を処置するために有効な全セレクチンアンタゴニストの新規なクラスを開発するための有望な戦略なのである。セレクチンアンタゴニストは、セレクチンとＰＳＧＬ−１又は類似の結合モチーフを有する他のリガンドとの間の結合を調節することが意図されるので、セレクチン及びＰＳＧＬ−１のようなリガンドを鋳型構造として用いて設計され得る。
【０００９】
新規な小分子のセレクチンアンタゴニストは、薬らしいものであり、そして潜在的な経口バイオアベイラビリティを有するという一定の必要性を満たし得るものである。用語、薬らしさとは、文献［Ｌｉｐｉｎｓｋｉ；Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｖ．、１９９７、２３、３−２５］に記載されている。他の分子特性に加えて、受動的に輸送される分子は、薬らしくあるために平均して５００未満の相対分子量を有すると考えられている。これらのルールに従って、５００未満又は小分子のように５００を少し超える相対分子量の化合物を定義することは一般的である。５００を超える相対分子量の化合物は、経口で体内に吸収され利用されないようである。また、高極性の糖質部分又はペプチド性成分の存在は、薬らしさの概念に合致しない［Ｈ．Ｕｌｂｒｉｃｈら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００３、２４（１２）、６４０−６４７；Ｄ．Ｓｌｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、２０９４−２１０７］。抗体ベースの薬物開発も説明は同じであり、これはなぜなら、この薬物はポリペプチドであるため、経口投与が問題となるからである。さらに、所望の化合物は、小腸細胞によって最後に摂取／吸収され得るように、胃腸管を通過する間に安定でなければならない。大半のグリコシド分子及びペプチド性構造は、そうではない。
【００１０】
セレクチン媒介性プロセスに対して調節効果を有する低分子量の化合物を開発する種々の研究が存在している。これらの化合物としては、ジサリチレート及びジサリチレートベースのＣ−グリコシド［ＷＯ ９９／２９７０６］、ベンジルアミノスルホン酸［ＷＯ ０３／０９７６５８］、ジグリコシル化１，２−ジオール［ＷＯ ９７／０１５６９］、置換５員複素環［ＷＯ ００／３３８３６］、マンノピラノシルオキシ−フェニル−安息香酸［ＥＰ０７５８２４３ Ｂ１］、ピペラジンベースの化合物［ＵＳ６４３２９５７Ｂ１］、ペプチドの没食子酸誘導体［ＷＯ ２００４／０１８５０２］、没食子酸［Ｃ．Ｃ．Ｍ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｍら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５、１１１、１０６−１１２；ＥＰ １４８１６６９Ａ１］及びキナ酸誘導体［Ｎ．Ｋａｉｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、４３４６−４３５７］が挙げられる。しかし、これらのセレクチン拮抗性化合物はどれも、これまで臨床試験を首尾良く通過してこなかった［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２００５、４（２）、８５−９４；Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。これは、これらの構造の多くが、効果の弱い鋳型ｓＬｅxに基づいて設計されているという事実に起因している。従って、ｓＬｅxを模倣する構造は、効果が弱いことを恐らく示すであろう。他の化合物は、セレクチンファミリーの異なるメンバーに対して特異性を示すが、選択されたセレクチンのみを拮抗することは、他のセレクチンによって回避され得るのである［Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。さらに、従来開発された大半の化合物は、高分子量を有しており、そしてしばしば、ペプチダーゼ及び／又はグリコシダーゼによって分解及び修飾を起こしやすい糖質及び／又はペプチドを有している。糖質を有する構造は、例えば高いキラリティー、アノマー性（ａｎｏｍｅｒｉｃｉｔｙ）、及び脂質二重層を通じた輸送の確率が低いことといったさらなる不都合な点を有している。同様の不都合な点は、ペプチドを有する化合物で知られている。セレクチン媒介性プロセスを拮抗するように開発されたいくつかの他の化合物は、ピロガロール−及びカテコール−下部構造を含んでいる。これらのモチーフは、酸化プロセスを起こしやすく［Ｋｕｍａｍｏｔｏ Ｍ．ら、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１、６５（１）、１２６−１３２］、これらの化合物の製薬開発を困難にしている。さらに、ピロガロール下部構造を有する化合物、例えば没食子酸は、細胞傷害性であることが公知であり［Ｅ．Ｓｅｒｇｅｄｉｅｎｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９、４６２、３９２−３９６］、そしてアポトーシスを誘導する［Ｋ．Ｓａｔｏｈら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、１７、２４８７−２４９０；Ｎ．Ｓａｋａｇｕｃｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、５５、１９７３−１９８１］。
【００１１】
セレクチンアンタゴニストの分野の主要な化合物は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅである［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２００５、４（２）、８５−９４］。現在ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、臨床研究において最も進んだ化合物である［Ｄ．Ｂｏｃｋら、Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、２００３、Ｄ０４、２８、２８頁；ＥＰ ０ ８４０ ６０６ Ｂ１］。最近の研究は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅがＰＳＧＬ−１模倣物とみなされ得るという仮説を支持している［Ｅ．Ａｙｄｔ、Ｇ．Ｗｏｌｆｆ；Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ；２００２−２００３；７０；２９７−３０１］。このことは、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅと他のセレクチンアンタゴニストとを区別している。しかしこれは、糖質構造を有する高分子量化合物である。全セレクチンアンタゴニストであるｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、経口バイオアベイラビリティを欠いているようである。いくつかの観察により、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、Ｐ−セレクチンとの良好な親和性を示しており、そしてＥ−セレクチン及びＬ−セレクチンとの親和性を緩和することが示されている。
【００１２】
セレクチン媒介性機能、例えばセレクチン依存性の細胞接着を調節する新規な極めて強力な全セレクチンアンタゴニスト、及びセレクチン−リガンド相互作用に関連した状態を調節するためにこのような化合物を利用する方法の開発に対する強い医学的必要性が存在している。市販されている大半の入手可能な抗炎症性製薬治療法は、いくつかの重篤な欠点／副作用を有する副腎皮質ステロイド又はＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）を大部分含んでおり、そして炎症カスケードの異なる段階を標的する。これとは異なり、セレクチン機能の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードに介入する治療概念である。ほとんどすべての有望なセレクチンアンタゴニストは、今まで市販薬となることができなかったが、これは主に、関節リウマチ、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、再灌流障害などのような大半の炎症性疾患の処置に必要とされるその吸収・分布・代謝・排泄（ＡＤＭＥ）挙動、すなわち経口バイオアベイラビリティの問題を引き起こす弱い効果及び／又は高分子量のためである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、セレクチン媒介性プロセスを強力に拮抗することができ、そして適用の間に従来技術の化合物よりも負の副作用が少ない新規な小分子、特に非グリコシル化／非グリコシド化合物及び非ペプチド性化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この分野で開発された大半のｓＬｅx模倣化合物とは異なり、本発明の化合物は、グリコシダーゼ又はペプチダーゼの影響を受けにくい。今まで開発された大半のセレクチンアンタゴニストは、構造的及び生物学的にｓＬｅx又はｓＬｅaの特性に基づいている。従って、これらの得られる化合物は、これらの鋳型構造のように低い生物活性を示した。しかし本発明は、ＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンド又はｓＬｅx若しくはｓＬｅa及びチロシンスルフェートモチーフを有するすべてのリガンドを模倣する生物学的なインビトロアッセイに基づいて発明された新規な強力で小さくかつ薬らしい全セレクチンアンタゴニストを提供する［Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｓｙｍｐ．；２００２；（６９）：１４３−６０．Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．；１９９８；１５（５）；４３１−４６．Ｔ．Ｖ．Ｐｏｃｈｅｃｈｕｅｖａら；Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．；２００３；１３（１０）；１７０９−１２．Ｇ．Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔら；Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．；１９９６；２３８；１８４−１９０］。
【００１５】
本発明は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の一般構造を有する少なくとも１つの化合物及び医薬として有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物又は次で同定される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを提供するものであり、
【化１】
式中、記号及び置換基は、次の意味を有するものとし、すなわち
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
であって、ここで「環」は、
【化４】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化５】
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
（ｄ）
【化６】
であって、二重結合は、Ｅ−又はＺ−配置のいずれかであり、
（ｅ）
【化７】
であって、
（ｆ）
【化８】
であって、ここで−Ｅ−は、−（ＣＨ2−）qＮＨ−であり、そしてｑは、０、１、２、３であり、
【００１６】
−Ｙは、
（ａ）
【化９】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｂ）
【化１０】
であって、Ｒ6は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｃ）
【化１１】
であって、
（ｄ）
【化１２】
であって、
（ｅ）
【化１３】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化１４】
であって、
（ｇ）
【化１５】
であり、
【００１７】
−Ｚは、
（ｉ）
【化１６】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｉ）
【化１７】
であって、Ｒ8は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｉｉｉ）
【化１８】
であって、
（ｉｖ）
【化１９】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化２０】
であって、
（ｖｉ）
【化２１】
であって、
（ｖｉｉ）
−Ｗ−Ｒ2である。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、組成物は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物及び医薬として有用な薬学的に受容可能な担体、又は次で同定される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを含むものであり、
【化２２】
式中、記号、指標及び置換基は、次の意味を有し、すなわち
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２３】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化２４】
であって、ここで「環」は、
【化２５】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化２６】
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
【００１９】
−Ｙは、
（ａ）
【化２７】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化２８】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
【００２０】
−Ｚは、
（ｉ）
【化２９】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化３０】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓである。
【００２１】
好ましい薬学的組成物は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物を含み、
【化３１】
式中−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’−は、上記で定義されるＸ（ａ）、Ｘ（ｂ）、Ｘ（ｃ）及びＸ（ｄ）である。−Ｘ’−の好ましい定義は、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）及びＸ（ｃ）であり、より好ましくは、Ｘ（ｂ）及びＸ（ｃ）である。
【００２２】
さらに好ましい薬学的組成物は、式（Ａ１）、式（Ｂ１）、式（Ａ２）又は式（Ｂ２）の化合物を含み、
【化３２】
式中−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化３３】
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化３４】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ａ１、式Ａ２、式Ｂ１及び式Ｂ２の化合物が使用され、式中、−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化３５】
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化３６】
であり、そしてここですべての他の指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２４】
特に好ましい薬学的組成物は、式（Ｃ）及び式（Ｄ）の化合物を含み、
【化３７】
式中−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、上記で定義される通りである。
【００２５】
極めて特に好ましい薬学的組成物は、式（Ｅ）及び式（Ｆ）の少なくとも１つの化合物を含み、
【化３８】
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化３９】
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここで指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２６】
本発明はまた、化合物が、式（Ｅ）又は式（Ｆ）によって定義される薬学的組成物に関し、
【化４０】
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化４１】
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリ
ル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての他の指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２７】
これらの化学物質（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）はまた、これ自身新規な化合物である。
【００２８】
上記のすべての化合物は、細胞接着を調節する能力を示しており、そしてセレクチン媒介性結合及びＰＳＧＬ−１様媒介性結合を調節している。この化合物は、セレクチンとｓＬｅx／ｓＬｅaとの相互作用、及びまたセレクチンとチロシンスルフェート残基との間の相互作用を調節する能力を有している。従ってこの化合物は、急性及び慢性の炎症性疾患、並びにセレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている他の病状の処置に有用である。
【００２９】
用語「薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」はまた、診断的適用を含むものである。
【００３０】
用語「薬学的」はまた、セレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている病状を予防するための予防的適用を含むものである。
【００３１】
用語「薬学的」はまた、本発明の化合物が、診断又は治療の薬剤標的のための賦形剤として使用され得る適用を含むものである。
【００３２】
本発明は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物を含む薬学的組成物を提供し、そして好ましい変形において、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３３】
さらに好ましい変形において、本発明は、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ｂ１）又は式（Ｂ２）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３４】
特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｃ）又は式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３５】
極めて特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｅ）又は式（Ｆ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３６】
本発明はさらに、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンの結合を調節する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を患者に投与して、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェートとのＰ−セレクチン、Ｅ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節する工程を含むものである。上記で示される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）を有する化合物は、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン又はＬ−セレクチン結合を調節するように作用することが見出されている。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖基を意味するべきであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。「アルキル」は互いに独立しており、そして異なることもでき、同じであることもできる。
【００３８】
用語「アリール」は、炭素環式及び複素環式の芳香族基を意味するべきであり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノピリジルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
用語「アラルキル」（また、アリールアルキルとも呼ばれる）は、アルキル基に付加されたアリール基を意味するべきであり、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、アルコキシベンジル（ここで「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する）、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
用語「アシル」は、−（ＣＨＯ）又は−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−アリール又は−（Ｃ＝Ｏ）−アラルキルを意味するべきであり、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに患者の組織と接触して使用するに好適であり、妥当な効果／リスク比に釣り合い、そして意図される使用に有効な正しい医学判断の範囲内の本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、並びに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態をいう。用語「塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間にインサイチュで調製され得るか、又は精製されたその遊離型の化合物を好適な無機又は有機の酸又は塩基と別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することによって調製され得る。本発明の化合物の代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）を含み得る。
【００４２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性エステルの例としては、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。受容可能なエステルとしてはまた、Ｃ5、Ｃ6及びＣ7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエステル、例えば限定されないがベンジルが挙げられる。Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法に従って調製され得る。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第一級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルアミン並びに第二級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6ジアルキルアミン由来のアミドが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。第二級アミンの場合、このアミンはまた、１つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環の形態にあり得る。アンモニア由来のアミド、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3アルキル
第一級アミド並びにＣ1〜Ｃ2ジアルキル第二級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法に従って調製され得る。
【００４４】
用語「プロドラッグ」は、インビトロで迅速に転換され、そして例えば血液中での加水分解又はインビボ代謝によってインビボで非活性状態から活性状態に転換されて上記の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の親化合物を得る１つ又はそれ以上の化合物をいう。
【００４５】
薬学的に活性な組成物は、本発明の化合物又はＥ−セレクチン若しくはＰ−セレクチン若しくはＬ−セレクチン結合を調節するか若しくはこの結合と競合する他の化合物を含み得ることがまた意図される。
【００４６】
本発明の薬学的に活性な組成物は、薬学的に受容可能な担体及び式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物を含み、それによって薬学的に受容可能な担体はまた、医学的に適切なナノ粒子、デンドリマー、リポソーム、微小気泡又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。本発明の薬学的組成物は、非経口注射、固体若しくは液体形態での経口投与、直腸投与又は局所投与などのための１つ又はそれ以上の生理学的に受容可能な担体、アジュバント又は賦形剤（これらは本明細書でまとめて担体という）と一緒に処方される上記の構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する１つ又はそれ以上の化合物を含み得るものである。
【００４７】
この組成物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮内又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉体、軟膏若しくは点滴薬）又は舌下錠として、又は吸入（噴霧若しくは点鼻薬として）によってのいずれかによってヒト及び動物に投与され得る。
【００４８】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌水溶液若しくは非水溶液、安定剤、抗酸化剤、防腐剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ）、分散液、懸濁液又はエマルション及び（滅菌注射可能溶液又は分散液への再構成のための）滅菌粉体を含み得るものである。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油又はカノーラ油）及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用すること、分散液の場合には必要とされる粒子サイズを維持すること、そして界面活性剤を使用することによって維持され得る。
【００４９】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含み得る。微生物の働きを防止することは、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にされ得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことがまた所望であり得る。注射可能な薬学的形態の吸収持続は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００５０】
所望であれば、そしてより有効な分布のために、この化合物は、徐放又は持続放出又は標的化送達系、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェアに組み入れられ得る。これらは、例えば細菌保持フィルターを通じて濾過するか、又は使用直前に滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体の形態の滅菌剤を加えることによって滅菌され得る。
【００５１】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物又はプロドラッグは、少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（若しくは担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム又は（ｉ）充填剤若しくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｉｉ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、（ｉｉｉ）湿潤剤、例えばグリセロール（多様な（ｄｉｖ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｉｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ある錯体ケイ酸塩（ｃｅｒｔａｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）及び炭酸ナトリウム、（ｖ）溶液凝固遅延剤、例えばパラフィン、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに（ｉｘ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、この投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【００５２】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として利用され得る。固体投薬形態、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び当該分野で周知の他のものを用いて調製され得る。これらは、乳白剤を含むことがあり、そしてまた、遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包理組成物の例は、高分子物質及び蝋である。この活性化合物はまた、適切な場合には１つ又はそれ以上の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル形態であり得る。
【００５３】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、この液体投薬形態は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、カノーラ（ｃａｎｎｏｌａ）油、ヒマシ（ｃａｓｔｅｒ）油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。このような不活性希釈剤に加えて、この組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料を含み得る。
【００５４】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント又はこれらの物質の混合物などを含み得る。
【００５５】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔で融解し、そして活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤用蝋と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る坐剤である。本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏、粉体、スプレー及び吸入剤が挙げられる。
【００５６】
この活性成分は、生理学的に受容可能な担体及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液又は必要とされ得る場合には噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼軟膏、懸濁液、粉体及び液体がまた、本発明の範囲内であると意図される。
【００５７】
本発明の化合物はまた、リポソームに組み入れられ得るか若しくは結合され得、すなわちリポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来している。リポソームは、水性媒体に分散される単層又は多重膜の水和した液体結晶によって形成される。リポソームを形成し得るすべての無毒性の生理学的に受容可能な代謝性脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明のセレクチン結合性アンタゴニストに加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は、当該分野で周知である。
【００５８】
経口投薬形態はまた、化合物を分解から保護するに適切なバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、酵素修飾物質、抗酸化剤）を含み得る。本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の組成物及び投与方法に対して所望の治療応答を得るのに有効な活性成分量を得るように変化され得るものである。従って、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の処置継続期間及び他の因子に左右される。単一用量又は分割用量でホストに投与される本発明の化合物の１日当たりの総投与量は、体重１キログラム当たり５０ｍｇまでの範囲であり得る。投薬単位の組成物は、１日投与量を構成するように使用され得るように、その約数を含み得ることになる。しかし、ヒト又は他の動物にかかわらず、すべての特定の患者に対する明確な用量レベルは、体重、総体的な健康、性別、食餌、投与時間及び投与経路、吸収及び排泄の速度、他の薬物との併用、並びに処置されている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に左右されることは理解されるべきである。
【００５９】
特に、本発明の化合物は、炎症及び細胞−細胞認識及び接着に関連する種々の疾患を処置するために使用され得る。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ）、並びに（心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる）再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するために患者に投与され得る。各場合において、本発明の化合物の有効量は、単独又は薬学的に活性な組成物の一部としてのいずれかで、このような処置を必要とする患者に投与される。化合物の併用物が、このような投与を必要とする患者に投与され得ることがまた認識されている。本発明の化合物はまた、細胞−細胞接着に関連した他の疾患を処置するために投与され得る。本発明の化合物は、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節するので、この相互作用に関連するすべての疾患は、この結合相互作用を調節することによって潜在的に処置され得るのである。
【００６０】
いくつかの白血球上に見出されていることに加えて、ｓＬｅaは、肺癌細胞及び大腸癌細胞を含む種々の癌細胞上で見出されている。ｓＬｅaが関与する細胞接着は、ある種の癌の転移に関与しているようであり、そしてｓＬｅa結合のアンタゴニストは、いくつかの癌形態の処置に有用であり得ることが示唆されている。
【００６１】
本発明の活性成分、すなわち本発明の活性成分の有効量を含む化粧用若しくは局所用の皮膚科学的組成物を使用すると、驚くべきことに効果的な処置が可能になるが、外因性及び内因性の因子によって引き起こされる皮膚の老化の予防もまた可能となる。
【００６２】
本発明は特に、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の調製のために、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を使用することに関する。
【００６３】
活性化合物又はその立体異性体形態の使用量は、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物を使用して所望の結果を得るのに必要な量に相当する。当業者は、この有効量を評価することができ、これは、使用される誘導体、適用される個体及びこの適用時間に左右される。本発明の化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の１桁を提供するために、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態は、０．００１〜４０質量％、好ましくは０．００５〜３０質量％及びより好ましくは０．０１〜２０質量％で表される量で投与され得る。
【００６４】
さらなる局面は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分、例えば皮膚適用に関して化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物を包含している。
【００６５】
本発明の化粧用組成物の生理学的媒体の種々の成分量は、一般に考察中の分野に包含されるものである。化粧用組成物がエマルションであるとき、脂肪相の比率は、化粧用組成物の総質量に対して２〜８０質量％及び好ましくは５〜５０質量％に及び得る。
【００６６】
従って、この化粧用組成物は、ヒトの皮膚に適用され得る無毒性の生理学的に受容可能な媒体を含むべきである。皮膚への局所適用に関して、この化粧用組成物は、脂肪相を水相に分散させるか（Ｏ／Ｗ）もしくはその逆（Ｗ／Ｏ）又はゲルに分散させることによって得られる多かれ少なかれ流体の稠度であり、そして特に液体又は半液体の稠度である溶液、懸濁液、エマルション又は分散液の形態にあり得る。次いで、加圧噴霧剤を含むムース形態又はスプレー若しくはエーロゾルの形態の化粧用組成物がまた提供され得る。また、この組成物は、ヘアケアローション、シャンプー若しくはヘアコンディショナー、液体若しくは固形石鹸、トリーティングマスク（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｍａｓｋ）又は毛髪を洗浄するための発泡クリーム若しくはジェルの形態であり得る。これらはまた、染毛剤又はヘアマスカラの形態であり得る。
【００６７】
本発明の化粧用組成物はまた、製剤補助剤、例えば水相又は油相の増粘剤又はゲル化剤、化粧用組成物の媒体に可溶性の染料、固体粒子、例えばミクロ粒子又はナノ粒子の形態の無機又は有機の充填剤又は顔料、防腐剤、芳香剤、ヒドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）又は電解質、中和剤（酸性化剤又は塩基性化剤）、噴霧剤、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤、ポリマー、特に水溶性又は水分散性の陰イオン性、非イオン性、陽イオン性又は両性の皮膜形成性ポリマー、無機塩又は有機塩、キレート剤；それらの混合物の中から選択される、考察中の分野で通常利用される１つ又はそれ以上の他の成分を含み得る。
【００６８】
この化粧用組成物は、ミクロ炎症サイクルを阻害するために使用され得る。従って本発明はまた、ミクロ炎症状態の化粧的な処置又は化粧的な予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物に関する。
【００６９】
内因性因子によって引き起こされる皮膚の老化の化粧的処置又は化粧的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物はまた、本発明の目的である。皮膚の老化の原因となる内因性因子は、遺伝子にプログラムされた決定因子であり、年齢、ホルモン状態及び心理的要因を含んでいる。
【００７０】
化粧上不活性な成分に加えて、本発明の化粧用組成物はまた、皮膚に有益な作用を有する１つ又はそれ以上の化粧上活性な成分を含み得る。従って本発明は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つのさらなる化粧上活性な成分、例えばＵＶブロッカー又はタンパク質を含む化粧用組成物に関する。
【００７１】
式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分、例えば皮膚適用のための皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物がまた、本発明の目的である。
【００７２】
本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的に許容される成分は、本発明で定義される化粧用に許容される成分と同じである。
【００７３】
本発明のさらなる実施態様は、ミクロ炎症状態の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物である。
【００７４】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物を包含する。外因性因子としては、一般に環境因子；より具体的には、太陽、光線又はすべての他の放射線への曝露に起因した光老化、大気汚染、創傷、感染、外傷性傷害、酸素欠乏症、タバコの煙、外因に応答したホルモン状態、神経ペプチド、電磁場、重力、ライフスタイル（例えば、過剰なアルコール摂取）、反復性表情、寝るときの体勢及び心理的ストレッサーが挙げられる。
【００７５】
皮膚科学的に不活性な成分に加えて、この皮膚科学的組成物はまた、皮膚科学的又は薬学的に活性な成分を含み得る。従って本発明はまた、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、上記で定義される化粧上活性な成分として定義される。皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、本発明で定義される化粧上活性な成分と同じであり得る。
【００７６】
本発明の別の目的は、ミクロ炎症状態の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物である。
【００７７】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００７８】
皮膚の老化はまた、内因性因子及び外因性因子が組み合わさって引き起こされ得るものである。従って本発明はまた、内因性因子及び外因性因子との組み合わせによって引き起こされる皮膚の老化の化粧的及び皮膚科学的処置、並びに化粧的及び皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる薬学的又は化粧上活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法である。
【００８０】
特に、組成物が、組成物の総質量に基づいて式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を０．０１〜２０質量％含むものである、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法が本発明の目的である。
【００８１】
さらなる局面は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分及び最終的にはさらなる薬学的に活性な成分を混合することによる皮膚科学的組成物の製造方法を扱っている。
【００８２】
本発明の化合物の多くは、次の一般合成スキームに従って合成され得る。
【００８３】
【化４２】
スキーム１において、タイプ（１）のアミノ酸を、酸性メタノールを用いて加熱しながら、対応するメチルエステル（２）に反応させる。エステル（２）を、最新技術条件下（すなわち、塩素化溶媒中のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））で、トリメトキシ−フェニル−アルキル酸（ａｌｋｙｌｉｃ ａｃｉｄ）と反応させて、アミド（３）を得る。あるいは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を、この反応工程に使用し得る。（３）のような化合物を導くスキーム１に示される合成順序は、（１）のようなＹ−Ｈビルディングブロックを減少させるだけではなく、前の段落で示されるタイプ（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ１）及び（Ｂ２）の化合物へ導くすべての他のＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに一般に適用され得る。
【００８４】
【化４３】
スキーム２において、（４）のようなカルボキシ置換チオフェンを、酸性エタノール中で加熱しながら、対応するエチルエステル（５）に反応させる。エステル（５）を、無水クロロホルム及び氷酢酸中のＮ−ブロモスクシンイミドでブロム化して（６）を与え、これを、最新技術のＳｕｚｕｋｉ転換下（すなわち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、水性炭酸ナトリウム、エタノール、トルエン）で２−アミノ−ベンゼンボロン酸とさらに反応させて、ビアリール（７）を得る。ビアリール（７）を、塩素化溶媒中のトリメトキシ−フェニル−アルキル酸、ＥＤＣ、トリエチルアミン及びＤＭＡＰと反応させて、アミド（８）を得る。あるいはＤＩＣ及びＨＯＢｔを、この反応工程に使用し得る。
【００８５】
【化４４】
スキーム３において、メチル−３−ブロモベンゾエート（９）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（ジメトキシエタン中のＰｄ（ＰＰｈ3）4及び水性炭酸水素ナトリウム）不活性条件下でトリメトキシフェニルボロン酸と反応させて、タイプ（１０）のビフェニルを得、これを、アセトニトリル中の水性水酸化リチウムとさらに加水分解して、対応するカルボン酸（１１）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（１２）のビルディングブロックに転換した。
【００８６】
【化４５】
スキーム４において、（１２）のような酸塩化物を、塩基性条件下（塩素化溶媒中のトリエチルアミン）で一般タイプ（１３）のアニリンと反応させて、アニリド（１４）を形成させた。あるいはピリジンを、この反応工程に使用し得る。
【００８７】
Ｒ2及び／又はＲ4がカルボン酸官能基を含んでいる場合、これらは、対応するメチルエステル又はエチルエステルとして先に保護され、そしてその後加水分解されてカルボン酸官能基を放出する。このエステル加水分解は、ＭｅＣＮ中のＬｉＯＨ又はＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いて行われる。
【００８８】
（１４）のような化合物へ導くスキーム４に示される合成順序は、（１３）のようなＸ−Ｙ−Ｈ及びＹ−Ｈビルディングブロックを減少させるだけではなく、前の段落で示されるタイプ（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ１）及び（Ｂ２）の化合物へ導くすべての他のＸ−Ｙ−Ｈ及びＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに一般に適用され得る。
【００８９】
【化４６】
スキーム５では、ビルディングブロック（１９）の産生の概要を述べるものとし、これによって、フラン（１６）は、フロン酸メチル（１５）のＮＢＳ−ブロム化によって得られ、そしてタイプ（１８）のピナコリルボランは、（１７）のようなアニリンのＰｄ触媒によるボラン化（ｂｏｒａｔｉｏｎ）によって得られる。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いた（１６）及び（１８）のＳｕｚｕｋｉ型カップリングにより、タイプ（１９）のビアリールが導かれる。
【００９０】
【化４７】
スキーム６において、タイプ（１９）のビアリールを、最新技術の条件下（すなわち、塩素化溶媒中のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））でトリメトキシ−フェニル−アルキル酸と反応させて、タイプ（２０）のアミドを得る。あるいは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を、この反応工程に使用し得る。次いで（２０）を、ＭｅＣＮ中又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のいずれかのＬｉＯＨを用いて、タイプ（２１）の酸に加水分解する。
【実施例】
【００９１】
本発明は、次の代表的な実施例によってさらに例示される。
【００９２】
実施例１
｛３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（２４）
【化４８】
【００９３】
工程１：（３−アミノ−フェニル）−酢酸（（２２）、７００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（０．２７ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流下で２日間攪拌した。混合物を室温（ｒｔ）まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃを用いて、短いシリカゲルパッド上に流すことにより残留物をあらかじめ精製した。再び溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3（１＋１）との間で残留物を分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物を真空オイルポンプで乾燥させて、淡黄色油（７０８ｍｇ、９２％）として生成物（２３）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；６．６０（ｂｒ．Ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．６５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．０８（Ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【００９４】
工程２：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（１８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で５分間攪拌した。３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（２３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間攪拌した。エステル（２３）（１０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、その後水で加水分解し、層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋１）により粗生成物を精製して、白色固体として生成物（２４）を得た（２０９ｍｇ、８３％）［Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ；Ｐ．Ｓ．Ｂａｒａｎ；Ｙ．−Ｌ．Ｚｈｏｎｇ；Ｋ．Ｓｕｇｉｔａ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；２００２；１２４；１０；２２１２−２２２０］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３２（Ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
実施例２
（５−｛２−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル］酢酸（３１）
【化４９】
【００９６】
工程１：チオフェン−２−イル−酢酸（２５）（２．４４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）に溶解し、そして発煙水性塩酸を数滴添加した。この反応混合物を、７０℃で１９時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この有機層を、５％水性Ｎａ2ＣＯ3で３回洗浄し、そして合わせた水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をさらに精製せずに真空オイルポンプで乾燥させて、薄褐色油として生成物（２６）を得た（２．７８ｇ、９５％）［Ｊ．Ｋｕｎｅｓ；Ｖ．Ｂａｌｓａｎｅｋ；Ｍ．Ｐｏｕｒ；Ｖ．Ｂｕｃｈｔａ；Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００１、６６；１２；１８０９−１８３０］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【００９７】
工程２：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）エステル（２６）（１．３０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム（６．０ｍＬ）及び氷酢酸（６．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を分けて添加し、そしてこの混合物を、室温で２３時間攪拌した。混合物を、等量の水で希釈し、有機層を分離し、そして１Ｍ水性ＮａＯＨ、水、再び１Ｍ水性ＮａＯＨ及び水で２回洗浄した。最後に、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、純粋ではない（ＮＭＲにより２０％の副産物）橙色液体として生成物（２７）を得て（１．６１ｇ、８５％）、これ以上精製せずに使用した［Ｐ．Ｍ．Ｊａｃｋｓｏｎ；Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ；Ｐ．Ｓｈａ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１；１９９０；２９０９−２９１８］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【００９８】
工程３：（以下の反応を、無酸素のＮ2雰囲気で行った。）エタノール（１．４７ｍＬ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５９．０ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）及び水性Ｎａ2ＣＯ3（１．６０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ；水２．０ｍＬにあらかじめ溶解させた）を、トルエン（１６ｍＬ）に溶解させた２−アミノ−ベンゼンボロン酸（２８）（３４１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）に引き続き添加した。この反応混合物を５回脱気し、そして再びＮ2を流した。ブロミド（２７）（４９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてトルエン（４．５ｍＬ）ですすぎ、再び５回脱気し、そして反応溶液を、１００℃で２１時間攪拌した。この反応溶液を、ＥｔＯＡｃとブライン（１＋１）との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ６＋１、その後３＋１］により粗生成物を精製して、淡黄色固体として生成物（２９）を得た（３００ｍｇ、５７％）［Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．；１９９５；９５；２４５７］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．７７−６．８４（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【００９９】
工程４：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（８６．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１０分間攪拌した。２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−酢酸（７４．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間攪拌した。エステル（２９）（６４．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、室温で２２時間攪拌した。この反応溶液を、ジクロロメタンと水（１＋１）との間で分配し、層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ３＋２）により粗生成物を精製して、黄色油として生成物（３０）を得た（１１８ｍｇ、８４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７９−３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．３０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．９０（ｂｒ．ｓ；１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１００】
工程５：エステル（３０）（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性ＬｉＯＨ溶液（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、ＣＨＣｌ3と０．５Ｍ ＨＣｌ（１＋１）との間で分配した。水層を分離し、そしてＣＨＣｌ3で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物を真空オイルポンプで乾燥させて、薄褐色発砲物として粗生成物（３１）を得た（１２０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；６．５８−６．６１（ｍ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１０１】
実施例３
（５−｛２−［（２’３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３７）
【化５０】
【０１０２】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）トルエン（１５．０ｍＬ）中の２，３，４−トリメトキシフェニルボロン酸（３２）（１．４０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．２ｍＬ）中のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3・１０Ｈ2Ｏ（４．８１ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、慎重に脱気した。（真空とＮ2フィードを交互に５回）トルエン（９．０ｍＬ）中のメチル−３−ブロモベンゾエート（９）（１．２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより添加し、得られる混合物を、再び慎重に脱気し、そして１００℃で一晩攪拌した。この混合物を、ブライン／ＥｔＯＡｃ（１＋１）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋５）により粗生成物を精製して、黄色がかった油として２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３３）を得た（１．０７ｇ、５８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，６Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１５（ｂｒ．ｓ １Ｈ）。
【０１０３】
工程２：２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３３）（５６６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１９．０ｍＬ）に室温で溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（９．３６ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、１Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした（およそ３のｐＨを得るため）。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋３から再結晶させ、白色固体として２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３４）を得た（３９２ｍｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ：３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１８（ｂｒ．ｓ １Ｈ）。
【０１０４】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３４）（１０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（３滴、触媒量（ｃａｔ．ａｍｏｕｎｔ））を添加した。次いで、水浴を用いておよそ１５℃に温度を保つことによって、塩化オキサリル（４２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして混濁した混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。形成された２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（３５）の粗製溶液を、無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）及び無水ピリジン（０．７５ｍＬ）中の［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３６）（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に移した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋３、その後１＋２）により粗生成物を精製して、褐色の粘着性固体として（５−｛２−［（２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３７）を得た（９６ｍｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６７（Ψｄｄ，２Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．９１（ｂｒ．ｓ １Ｈ）；８．４１（ｂｒ．ｓ １Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１０５】
実施例４
５−｛２−アミノ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（４２）
【化５１】
【０１０６】
工程１：（以下の反応を、遮光下で行った。）２−メチルフラン−３−カルボン酸メチルエステル（１５）（２．００ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１１ｍＬ）及び氷酢酸（１１ｍＬ）に溶解し、そしてＮＢＳ（３．８５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、７５分間の間で一部分ずつ添加した。この反応懸濁液を、室温でさらに１６時間攪拌した。水を、反応混合物に添加し、そして水層を、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を、２Ｍ水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、赤褐色油として５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１６）（２．８０ｇ、８０％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（２４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びビス−（ピナコラト）ジボロン（３．８１ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、そして４−ブロモ−３−ニトロ−フェニルアミン（３８）（２．１７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を慎重に脱気し、そして再びＮ2を５回流し、そして８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水とトルエンとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。得られる粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ（１＋１）を用いて短いシリカゲルパッドを通じて濾過して、暗赤色固体として３−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（３９）（２．０４ｇ、７７％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３７（ｓ，１２Ｈ）；３．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０１０８】
工程３：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（２３）（４４７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解し、そして室温で１０分間攪拌した。３−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（３９）（４６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、その後水性１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（５．１０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を慎重に脱気し、Ｎ2を５回流し、そして９０℃で４．５時間攪拌した（還流）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を除去し、そして残留物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋３、その後１＋２）により精製して、赤色固体として５−（４−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４０）（１６７ｍｇ、３４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５７（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１０９】
工程４（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１０１μＬ、０．７２）を、無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−酢酸（１６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１０分間攪拌した。５−（４−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸メチルエステル（４０）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、室温で２２時間攪拌した。反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ及び水でクエンチし、層を分離し、そして水層を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋１）により粗生成物を精製して、黄色固体として２−メチル−５−｛２−ニトロ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４１）（９６ｍｇ、５５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．５０（ｓ，２Ｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１１０】
工程５：２−メチル−５−｛２−ニトロ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４１）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に室温で溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（５２５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。１Ｍ水性ＨＣｌ（５８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。得られる粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９＋１）により精製して、褐色の粘着性固体として２−メチル−５−｛２−ニトロ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸（４２）（３５ｍｇ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，６Ｈ）；６．５１（ｓ，２Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝９．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．２Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１１１】
実施例５
｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４４）
【化５２】
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（１８８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１３７μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−酢酸（１６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１０分間攪拌した。１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（４３）（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ及び水でクエンチし、層を分離し、そして水層を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０＋１）により粗生成物を精製して、無色油として｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４４）（９９ｍｇ、４０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．４８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．５３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．７１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，６Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】
実施例６
｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（４６）
【化５３】
【０１１３】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（３７６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２７５μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（３４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１５分間攪拌した。１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（４３）（２２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を水でクエンチし、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、短いシリカゲルパッドを通じて濾過し、そして溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９＋１）により粗生成物を精製して、無色油として｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４５）（４２６ｍｇ、８３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．４５−２．７０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．４３−３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．６１−３．７６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，６Ｈ）；４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０１１４】
工程２：｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４５）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして２Ｍ水性ＮａＯＨ（２６０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流下で１時間攪拌した。１Ｍ水性ＨＣｌ（５５０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして溶媒を除去して、褐色の粘着性固体として｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（４６）（８８ｍｇ、９５％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ ９＋１）：２．５４（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．８３−３．１０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，２Ｈ）；３．４３−３．６２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｓ，６Ｈ）；３．７４−３．８５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０１１５】
実施例７
｛２’−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸メチルエステル（５０）
【化５４】
【０１１６】
工程１：（以下の反応を、無酸素のＮ2雰囲気で行った。）エタノール（０．８ｍＬ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３０ｍｇ、２．２ｍｏｌ％）及びＮａ2ＣＯ3１０水和物（９４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ；水１．２ｍＬにあらかじめ溶解）、その後、トルエン（６．０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−ベンゼンボロン酸（４８）（２０１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５回脱気し、そして再びＮ2を流した。（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４７）（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．０ｍＬ）に添加し、再び５回脱気し、そして反応溶液を、１００℃で一晩攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃとブライン（１＋１）との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ３＋１）により粗生成物を精製して、橙色油として（２’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル（４９）を得た（３０４ｍｇ、８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６６（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．６２−３．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．２２−７．２６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
【０１１７】
工程２：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１５分間攪拌した。（２’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル（４９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を水でクエンチし、層を分離し、そして水層を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋１）により粗生成物を精製して、黄色油として｛２’−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸メチルエステル（５０）（４６ｍｇ、４８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，６Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．３８（ｓ，２Ｈ）；７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．３１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１１８】
実施例８
４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（５２）
【化５５】
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（５８μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を、１０分間攪拌した。４−アミノ−安息香酸メチルエステル（５１）（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で２日間攪拌した。反応溶液を水でクエンチし、層を分離し、そして水層を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてＥｔＯＡｃを用いて短いシリカゲルパッドを通じて濾過して、白色固体として４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（５２）（９１ｍｇ、８８％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．７０（ｓ，６Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；６．３５（ｓ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
実施例９
（５−｛２−［（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（５９）
【化５６】
【０１２０】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）トルエン（１１ｍＬ）中のメチル−２−ブロモベンゾエート（５３）（９２２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．８ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ3）4（２９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3・１０Ｈ2Ｏ（３．４３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を慎重に脱気した。（真空とＮ2フィードを交互に５回）トルエン（１０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（５４）（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより添加し、得られる混合物を、再び慎重に脱気し、そして得られる混合物を、１００℃で一晩攪拌した。この混合物を、ブライン／ＥｔＯＡｃ（１＋１）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋７、その後１＋５）により粗生成物を精製して、黄色固体として３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（５５）を得た（１．３０ｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，６Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．５２（ｓ，２Ｈ）；７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２１】
工程２：３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（５５）（６２６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（４．２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流下で８時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、１Ｍ水性ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋２から再結晶させて、白色固体として３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（５６）を得た（４２３ｍｇ、７９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ：３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，６Ｈ）；６．６８（ｓ，２Ｈ）；７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２２】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（５６）（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（１滴、触媒量）を添加した。次いで、水浴を用いておよそ２０℃に温度を保つことによって、塩化オキサリル（２１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして混濁した混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、そして真空中で乾燥させて、黄色固体として粗３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（５７）を得た。さらに精製しなかった。
【０１２３】
工程４：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（５７）（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）及び無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３６）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして室温でさらに２０時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回、そしてＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋２）により粗生成物を精製して、薄褐色固体として（５−｛２−［（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５８）を得た（５８ｍｇ、５９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，６Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２４】
工程５：（５−｛２−［（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５８）（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＣＮ（３．８ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、２Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、褐色固体として（５−｛２−［（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（５９）（５５ｍｇ、９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３６−７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２５】
実施例１０
２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸｛２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アミド（８７）
【化５７】
【０１２６】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ニトリル（８２）（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．７ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７９５ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって分けて添加し、そして混合物を、室温で２２時間攪拌した。この反応溶液を、ジクロロメタンと水（１＋１）との間で分配し、そして分離された水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １０＋１］により粗生成物を精製して、淡黄色液体として（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アセトニトリル（８３）を得た（７４５ｍｇ、９１％）［Ｍ．Ａ．Ｉｓｍａｉｌ、Ｒ．Ｂｒｕｎ、Ｊ．Ｄ．Ｅａｓｔｅｒｂｒｏｏｋ、Ｆ．Ａ．Ｔａｎｉｏｕｓ、Ｗ．Ｄ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｄ．Ｗ．Ｂｏｙｋｉｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６（２２）；４７６１−４７６９］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；６，８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ1＝３．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１２７】
工程２：（以下の反応を、無酸素のＮ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２９ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）及びニトリル（８３）（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３．７ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を５回脱気し、そして再びＮ2を流した。２−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（８４）（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＥ（０．５ｍＬ）ですすぎ、水性１Ｍ ＮａＨＣＯ3を添加し、再び５回脱気し、そして反応溶液を、９０℃で２時間攪拌した（還流）。室温まで冷却した後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブライン（１＋１）との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ２＋１）により粗生成物を精製して、褐色油として［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アセトニトリル（８５）を得た（８４ｍｇ、７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；５．２０−６．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｔ，１Ｈ；Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）。
【０１２８】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（３５）（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジクロロメタン（２．６ｍＬ）及び無水ピリジン（０．６５ｍＬ）中のアニリン（８５）（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして室温でさらに２１時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで２回、そしてＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋３（２％ ＭｅＯＨを含む）、その後１＋３により粗生成物を精製して、橙色固体としてアニリド（８６）を得た（１３２ｍｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．９９（ｔｄ，１Ｈ；Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．７４（ｄｔ，１Ｈ；Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ），８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１２９】
工程４：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）アニリド（８６）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、９０℃で２日間攪拌した。再びアジ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃でさらに３日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、そして１Ｍ ＨＣｌを添加することによりｐＨを１に調整した。水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋２、その後ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９＋１）により粗生成物を精製して、黄色固体として２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸｛２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アミド（８７）を得た（５０ｍｇ、７６％）。［Ｆ．Ｏｓｔｅｒｏｄ、Ｌ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ａ．Ｋｒａｆｔ、Ｔ．Ｓａｎｏ、Ｊ．Ｊ．Ｍｏｒｉｓｓｏｎ、Ｎ．Ｆｅｅｄｅｒ、Ａ．Ｂ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．２００１、１１、１６２５−１６３３及びその中の参考文献。］1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．３５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例１１
２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−アミド（８９）
【化５８】
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（３５）（３４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）及び無水ピリジン（２．９ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロ−フェニルアミン（８８）（２３２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を、０℃で１５分間攪拌し、そして室温でさらに１７時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ（およそ３のｐＨを得るため）、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、ベージュ固体として粗２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−アミド（８９）を得た（５４２ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０１３１】
実施例１２
Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（９１）
【化５９】
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（４０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２９３μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１７．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（４８１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を、５分間攪拌した。３−ニトロ−フェニルアミン（９０）（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ及び水でクエンチし、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋１）により粗生成物を精製して、黄色がかった固体としてＮ−（３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（９１）（５０８ｍｇ、７０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
以下のスキーム１６で言及される化合物は、本明細書で特に好ましい化合物と呼ばれる化合物である。
【化６０】
【０１３３】
シアリルルイスxチロシンスルフェートアッセイ（ｓＬｅxＴＳＡ）：
本発明の化合物を、ＰＳＧＬ−１代替物のようなポリマーマトリックスに連結されたｓＬｅx及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンキメラ分子の結合を阻害する能力について分子レベルでアッセイした。ＩＣ50値を測定した。
【０１３４】
マイクロタイタープレートに、カーボネート緩衝液、ｐＨ９．６中でヤギ抗ヒトＦｃ ｍＡＢ（１０μｇ／ｍＬ）を一晩コーティングした。アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2 ｐＨ７．４）での洗浄及びブロッキング（アッセイ緩衝液中の３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））後、プレートを、ヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１５０ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＬ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ８９ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１３１ｎｇ／ｍＬ）とともに、３７℃で２時間インキュベートした。１５％ ｓＬｅx、１０％チロシンスルフェート及び５％ビオチンを保有するｓＬｅx−チロシンスルフェートポリアクリルアミド（ｌｍｇ／ｍｌ）５μｌを、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ溶液（ｌｍｇ／ｍｌ）２０μｌ及びＣａＣｌ2を含まないアッセイ緩衝液２５μｌで複合体化した。アッセイでの使用のために、このリガンド複合体を、アッセイ緩衝液で１：１００００に希釈し、そして２％ ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の様々な量の化合物とさらに１：１希釈した。この混合物を、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチンであらかじめコーティングされたウェルに添加した。３７℃で２時間のインキュベーション後、ウェルを、０．００５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）を含むアッセイ緩衝液で６回洗浄し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／Ｈ2Ｏ2基質溶液２０μｌで１０〜１５分間発色させ（ｄｅｖｅｌｏｐ）、そして１Ｍ Ｈ2ＳＯ4 ２０μｌで停止させた。結合したｓＬｅx−チロシンスルフェートリガンド複合体を、Ｆｕｓｉｏｎα−ＦＰリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）において、４５０ｎｍ対６２０ｎｍの吸光度を測定することによって定量した。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】
流動チャンバーアッセイ／流動条件下での細胞接着及びローリング
血管での流動に似ている動力学的条件下で化合物が細胞結合を阻害する能力を評価するために、流動チャンバーアッセイをＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン及びＥ−セレクチンキメラ分子とのＨＬ−６０細胞／種々の細胞株の結合を扱い／試験した。
【０１３７】
流動条件下での細胞結合を、パラレル流動チャンバー系を用いて測定した。３５ｍｍのポリスチレン培養皿を、ヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧキメラ又はヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧキメラをそれぞれ２．５μｇ／ｍｌ又は１０μｇ／ｍｌの濃度で含むコーティング緩衝液（５０ｍＭトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トリス）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2；ｐＨ７．４）で、室温で１時間コーティングした。コーティング溶液を除去した後、非特異的な結合部位を、コーティング緩衝液中の１％ ＢＳＡを用いて、室温でさらに１時間ブロックした。アッセイ緩衝液（「Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０」（ＲＰＭＩ １６４０）＋１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）での洗浄後、この皿を、パラレルプレートの層流チャンバー（Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤから販売）に装着し、そしてＰＣに接続されたＣＣＤカメラ（ＪＶＣ）を備えた倒立位相差顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）にマウントした。蠕動ポンプ（Ｉｓｍａｔｅｃ、Ｗｅｒｔｈｅｉｍ−Ｍｏｎｄｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）を利用して、再循環系を、化合物又は媒体のコントロール（ＤＭＳＯ）１２５μＭを含むアッセイ緩衝液で平衡化した。細胞（１００万個／ｍｌ）をチャンバーに添加し、そして速い流動速度で２分間分配させた。次いで流動速度を減少させ、１ダイン／ｃｍ2の計算流動剪断を生じさせた。１０の低倍率視野の動画像列を、５分間の連続した流動の後にデジタルに記録した。調節のパーセンテージを、独立した実験において、化合物の存在条件対非存在条件で、コーティングされた皿表面に結合した１視野当たりの平均細胞数から計算した。
【０１３８】
Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンに関する流動チャンバーアッセイのデータ
値を、化合物ｘの％阻害をｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅの％阻害で割った正規化された比として与えた。
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞接着分子によって媒介されるインビトロ及びインビボのプロセスを調節するための化合物、組成物及び方法に関する。開示される小分子は、トリメトキシフェニルサブユニットを含み、そして細胞接着分子に媒介される機能を強力に調節する。
【背景技術】
【０００２】
細胞接着分子に媒介される機能は、白血球が血流から周囲の組織へと循環する遊走（遊出）を導く複雑なカスケードの一部である。生理学的に、白血球の遊出は、ヒトを含む生物のホメオスタシス及び免疫学的監視に極めて重要である。例えばリンパ球は、有害な抗原を巡視するために、恒常的に血流をリンパ組織に残している。しかし病的状態下、例えば局所性若しくは全身性の炎症及び／又は脈管系の傷害においては、この基本的なプロセスは、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの表面発現が増大するために、少なくとも部分的に調節不全となっている。その結果、過剰な白血球の遊出が、病的な細胞浸潤物を導くことになり、いくつかの臨床的に関連した背景においてその後組織が損傷される。疾患状態、例えば急性肺障害（ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支喘息（喘息）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、関節リウマチ及び敗血症はすべて、それぞれの組織を浸潤する病的に活性化された白血球によって誘導及び永続化された組織炎症に関連している。さらに、悪化した白血球の浸潤物は、器官移植、心肺バイパス又は経皮経管的血管形成術に関連した虚血−再灌流障害（ＩＲＩ）の病因となっている。
【０００３】
遊出するために、白血球は必ず血管内皮の壁に結合して、毛細血管の細胞壁を通じて周囲の組織に拡散している。従って白血球は、内皮細胞壁上を転がり、次いでこの内皮細胞壁に接着する必要がある（最初のローリング又は「係留」）。遊出のこの最初の事象は、細胞接着分子のセレクチンファミリーによって媒介される。内皮への直接結合に加えて、白血球は、すでに内皮に結合している他の白血球、白血球粒子、血小板又は血小板由来粒子に接着し得る。
【０００４】
接着分子のセレクチンファミリーは、３つの構造的に関連したカルシウム依存性の糖質結合性細胞表面タンパク質であるＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチン及びＬ−セレクチンからなっている。Ｅ−セレクチンは、炎症性内皮上にのみ発現しており、Ｐ−セレクチンは、炎症性内皮及び血小板上に発現しており、そしてＬ−セレクチンは、白血球上に発現している。セレクチンは、アミノ末端レクチンドメイン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な長さの補体受容体関連リピート、疎水性の膜貫通ドメイン及びＣ末端細胞質ドメインからなっている。白血球の接着を導くこの結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと白血球表面上の種々の糖質リガンドとの接触によって媒介されると考えられている。すべての３つのセレクチンは、大半の白血球表面上に存在するグリコシル部分である糖質シアリルルイスx（ｓＬｅx）に低い親和性で結合し得る。構造的に関連したグリコシル部分であるシアリルルイスa（ｓＬｅa）は、主に癌細胞表面上に見出されている［Ｋ．Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９９８、７８（１）．７８−８４；Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒら、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９７、１４（５）、５８５−５９１］。Ｐ−セレクチンの場合、異なる高親和性の糖タンパク質リガンドが記載されており［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｒ．Ｄ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７、１００、４８５−４９２］、これは、いわゆるＰ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１（ＰＳＧＬ−１）であり、そのｓＬｅx部分及びそのペプチド成分の一部、特に硫酸化チロシン残基により高親和性のセレクチン結合に寄与している［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｅｒｎｓｔ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、２００４、４４、１３７−１４７］。ＰＳＧＬ−１は、最も高い親和性でＰ−セレクチンに結合する最も重要なセレクチンリガンドのうちの１つであるが、Ｅ−セレクチン及びＬ−セレクチンにもまた結合する［Ｇ．Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ；Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ；２００４；１７（９）；５７９−５８６］。これは、主に白血球上で発現されるホモ二量体のシアロムチンである。
【０００５】
炎症性疾患において、調節不全性の遊出は、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの細胞表面発現の増大に起因して少なくとも部分的に媒介されている。その低い基本的発現とは対照的に、Ｅ−セレクチン発現及びＰ−セレクチン発現は、炎症の間にアップレギュレートされており、これは、炎症性組織への白血球の実質的な動員を導いている。セレクチン媒介性の細胞接着は、感染と戦うために必要であるが、このような細胞接着が望ましくないか又は過剰であり、修復の代わりに重篤な組織損傷をもたらす種々の状況が存在している。多くの急性及び慢性の炎症性疾患の場合（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬など］、対応する接着分子、特にＥ−セレクチン及びＰ−セレクチンの組織発現が顕著に上昇すると同時に組織への活性化白血球が浸潤することとの間の関連が実証されている［Ｍｕｌｌｅｒら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２、１９８（２）、２７０−２７５；Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．、１９９４、１４９（３）８０３−８１０；Ｔｅｒａｊｉｍａら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９８、２９０、２４６−２５２］。
【０００６】
白血球の浸潤はまた、移植及び移植片拒絶の過程での炎症症状に影響を及ぼし得るものである。また血液凝固のプロセスは、白血球−白血球及び白血球−血小板の結合によってさらに促進され、これは、白血球がＬ−セレクチン及びその対応するリガンドであるＰＳＧＬ−１の両方を有しており、従ってＰＳＧＬ−１を介して白血球自身と相互作用し得ることになり、そしてまたＰ−セレクチンを保有する血小板に結合し得ることが原因で生じるのである。
【０００７】
従って、セレクチン媒介性の細胞接着及び他のセレクチン媒介性機能、例えば白血球活性化の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードを妨害し、そしてこれを停止させるという有望な可能性を提供するものである。小分子のセレクチンアンタゴニストは、全セレクチン−アンタゴニストのようにすべての３つのセレクチンを同時に調節して、セレクチン間の可能性のある冗長性を回避するはずである［Ｍ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏら、Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、２００４、１、１８５−１９５］。
【０００８】
ｓＬｅx／ｓＬｅaに加えて、天然の高親和性リガンドであるＰＳＧＬ−１は、小分子のセレクチンアンタゴニストの設計としての別の鋳型構造である。ｓＬｅx／ｓＬｅaと比較して、ＰＳＧＬ−１は、すべての３つのセレクチンに対して親和性が高いことを示している。セレクチン結合に関してＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンドと競合する新規な小分子の薬物を発見及び検出することが、すなわち炎症性疾患を処置するために有効な全セレクチンアンタゴニストの新規なクラスを開発するための有望な戦略なのである。セレクチンアンタゴニストは、セレクチンとＰＳＧＬ−１又は類似の結合モチーフを有する他のリガンドとの間の結合を調節することが意図されるので、セレクチン及びＰＳＧＬ−１のようなリガンドを鋳型構造として用いて設計され得る。
【０００９】
新規な小分子のセレクチンアンタゴニストは、薬らしいものであり、そして潜在的な経口バイオアベイラビリティを有するという一定の必要性を満たし得るものである。用語、薬らしさとは、文献［Ｌｉｐｉｎｓｋｉ；Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｖ．、１９９７、２３、３−２５］に記載されている。他の分子特性に加えて、受動的に輸送される分子は、薬らしくあるために平均して５００未満の相対分子量を有すると考えられている。これらのルールに従って、５００未満又は小分子のように５００を少し超える相対分子量の化合物を定義することは一般的である。５００を超える相対分子量の化合物は、経口で体内に吸収され利用されないようである。また、高極性の糖質部分又はペプチド性成分の存在は、薬らしさの概念に合致しない［Ｈ．Ｕｌｂｒｉｃｈら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００３、２４（１２）、６４０−６４７；Ｄ．Ｓｌｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、２０９４−２１０７］。抗体ベースの薬物開発も説明は同じであり、これはなぜなら、この薬物はポリペプチドであるため、経口投与が問題となるからである。さらに、所望の化合物は、小腸細胞によって最後に摂取／吸収され得るように、胃腸管を通過する間に安定でなければならない。大半のグリコシド分子及びペプチド性構造は、そうではない。
【００１０】
セレクチン媒介性プロセスに対して調節効果を有する低分子量の化合物を開発する種々の研究が存在している。これらの化合物としては、ジサリチレート及びジサリチレートベースのＣ−グリコシド［ＷＯ ９９／２９７０６］、ベンジルアミノスルホン酸［ＷＯ ０３／０９７６５８］、ジグリコシル化１，２−ジオール［ＷＯ ９７／０１５６９］、置換５員複素環［ＷＯ ００／３３８３６］、マンノピラノシルオキシ−フェニル−安息香酸［ＥＰ０７５８２４３ Ｂ１］、ピペラジンベースの化合物［ＵＳ６４３２９５７Ｂ１］、ペプチドの没食子酸誘導体［ＷＯ ２００４／０１８５０２］、没食子酸［Ｃ．Ｃ．Ｍ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｍら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５、１１１、１０６−１１２；ＥＰ １４８１６６９Ａ１］及びキナ酸誘導体［Ｎ．Ｋａｉｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、４３４６−４３５７］が挙げられる。しかし、これらのセレクチン拮抗性化合物はどれも、これまで臨床試験を首尾良く通過してこなかった［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２００５、４（２）、８５−９４；Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。これは、これらの構造の多くが、効果の弱い鋳型ｓＬｅxに基づいて設計されているという事実に起因している。従って、ｓＬｅxを模倣する構造は、効果が弱いことを恐らく示すであろう。他の化合物は、セレクチンファミリーの異なるメンバーに対して特異性を示すが、選択されたセレクチンのみを拮抗することは、他のセレクチンによって回避され得るのである［Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。さらに、従来開発された大半の化合物は、高分子量を有しており、そしてしばしば、ペプチダーゼ及び／又はグリコシダーゼによって分解及び修飾を起こしやすい糖質及び／又はペプチドを有している。糖質を有する構造は、例えば高いキラリティー、アノマー性（ａｎｏｍｅｒｉｃｉｔｙ）、及び脂質二重層を通じた輸送の確率が低いことといったさらなる不都合な点を有している。同様の不都合な点は、ペプチドを有する化合物で知られている。セレクチン媒介性プロセスを拮抗するように開発されたいくつかの他の化合物は、ピロガロール−及びカテコール−下部構造を含んでいる。これらのモチーフは、酸化プロセスを起こしやすく［Ｋｕｍａｍｏｔｏ Ｍ．ら、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１、６５（１）、１２６−１３２］、これらの化合物の製薬開発を困難にしている。さらに、ピロガロール下部構造を有する化合物、例えば没食子酸は、細胞傷害性であることが公知であり［Ｅ．Ｓｅｒｇｅｄｉｅｎｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９、４６２、３９２−３９６］、そしてアポトーシスを誘導する［Ｋ．Ｓａｔｏｈら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、１７、２４８７−２４９０；Ｎ．Ｓａｋａｇｕｃｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、５５、１９７３−１９８１］。
【００１１】
セレクチンアンタゴニストの分野の主要な化合物は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅである［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２００５、４（２）、８５−９４］。現在ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、臨床研究において最も進んだ化合物である［Ｄ．Ｂｏｃｋら、Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、２００３、Ｄ０４、２８、２８頁；ＥＰ ０ ８４０ ６０６ Ｂ１］。最近の研究は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅがＰＳＧＬ−１模倣物とみなされ得るという仮説を支持している［Ｅ．Ａｙｄｔ、Ｇ．Ｗｏｌｆｆ；Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ；２００２−２００３；７０；２９７−３０１］。このことは、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅと他のセレクチンアンタゴニストとを区別している。しかしこれは、糖質構造を有する高分子量化合物である。全セレクチンアンタゴニストであるｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、経口バイオアベイラビリティを欠いているようである。いくつかの観察により、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、Ｐ−セレクチンとの良好な親和性を示しており、そしてＥ−セレクチン及びＬ−セレクチンとの親和性を緩和することが示されている。
【００１２】
セレクチン媒介性機能、例えばセレクチン依存性の細胞接着を調節する新規な極めて強力な全セレクチンアンタゴニスト、及びセレクチン−リガンド相互作用に関連した状態を調節するためにこのような化合物を利用する方法の開発に対する強い医学的必要性が存在している。市販されている大半の入手可能な抗炎症性製薬治療法は、いくつかの重篤な欠点／副作用を有する副腎皮質ステロイド又はＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）を大部分含んでおり、そして炎症カスケードの異なる段階を標的する。これとは異なり、セレクチン機能の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードに介入する治療概念である。ほとんどすべての有望なセレクチンアンタゴニストは、今まで市販薬となることができなかったが、これは主に、関節リウマチ、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、再灌流障害などのような大半の炎症性疾患の処置に必要とされるその吸収・分布・代謝・排泄（ＡＤＭＥ）挙動、すなわち経口バイオアベイラビリティの問題を引き起こす弱い効果及び／又は高分子量のためである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、セレクチン媒介性プロセスを強力に拮抗することができ、そして適用の間に従来技術の化合物よりも負の副作用が少ない新規な小分子、特に非グリコシル化／非グリコシド化合物及び非ペプチド性化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この分野で開発された大半のｓＬｅx模倣化合物とは異なり、本発明の化合物は、グリコシダーゼ又はペプチダーゼの影響を受けにくい。今まで開発された大半のセレクチンアンタゴニストは、構造的及び生物学的にｓＬｅx又はｓＬｅaの特性に基づいている。従って、これらの得られる化合物は、これらの鋳型構造のように低い生物活性を示した。しかし本発明は、ＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンド又はｓＬｅx若しくはｓＬｅa及びチロシンスルフェートモチーフを有するすべてのリガンドを模倣する生物学的なインビトロアッセイに基づいて発明された新規な強力で小さくかつ薬らしい全セレクチンアンタゴニストを提供する［Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｓｙｍｐ．；２００２；（６９）：１４３−６０．Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．；１９９８；１５（５）；４３１−４６．Ｔ．Ｖ．Ｐｏｃｈｅｃｈｕｅｖａら；Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．；２００３；１３（１０）；１７０９−１２．Ｇ．Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔら；Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．；１９９６；２３８；１８４−１９０］。
【００１５】
本発明は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の一般構造を有する少なくとも１つの化合物及び医薬として有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物又は次で同定される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを提供するものであり、
【化１】
式中、記号及び置換基は、次の意味を有するものとし、すなわち
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
であって、ここで「環」は、
【化４】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化５】
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
（ｄ）
【化６】
であって、二重結合は、Ｅ−又はＺ−配置のいずれかであり、
（ｅ）
【化７】
であって、
（ｆ）
【化８】
であって、ここで−Ｅ−は、−（ＣＨ2−）qＮＨ−であり、そしてｑは、０、１、２、３であり、
【００１６】
−Ｙは、
（ａ）
【化９】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｂ）
【化１０】
であって、Ｒ6は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｃ）
【化１１】
であって、
（ｄ）
【化１２】
であって、
（ｅ）
【化１３】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化１４】
であって、
（ｇ）
【化１５】
であり、
【００１７】
−Ｚは、
（ｉ）
【化１６】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｉ）
【化１７】
であって、Ｒ8は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｉｉｉ）
【化１８】
であって、
（ｉｖ）
【化１９】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化２０】
であって、
（ｖｉ）
【化２１】
であって、
（ｖｉｉ）
−Ｗ−Ｒ2である。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、組成物は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物及び医薬として有用な薬学的に受容可能な担体、又は次で同定される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを含むものであり、
【化２２】
式中、記号、指標及び置換基は、次の意味を有し、すなわち
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２３】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化２４】
であって、ここで「環」は、
【化２５】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化２６】
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
【００１９】
−Ｙは、
（ａ）
【化２７】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化２８】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
【００２０】
−Ｚは、
（ｉ）
【化２９】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化３０】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓである。
【００２１】
好ましい薬学的組成物は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物を含み、
【化３１】
式中−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’−は、上記で定義されるＸ（ａ）、Ｘ（ｂ）、Ｘ（ｃ）及びＸ（ｄ）である。−Ｘ’−の好ましい定義は、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）及びＸ（ｃ）であり、より好ましくは、Ｘ（ｂ）及びＸ（ｃ）である。
【００２２】
さらに好ましい薬学的組成物は、式（Ａ１）、式（Ｂ１）、式（Ａ２）又は式（Ｂ２）の化合物を含み、
【化３２】
式中−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化３３】
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化３４】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ａ１、式Ａ２、式Ｂ１及び式Ｂ２の化合物が使用され、式中、−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化３５】
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化３６】
であり、そしてここですべての他の指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２４】
特に好ましい薬学的組成物は、式（Ｃ）及び式（Ｄ）の化合物を含み、
【化３７】
式中−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、上記で定義される通りである。
【００２５】
極めて特に好ましい薬学的組成物は、式（Ｅ）及び式（Ｆ）の少なくとも１つの化合物を含み、
【化３８】
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化３９】
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここで指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２６】
本発明はまた、化合物が、式（Ｅ）又は式（Ｆ）によって定義される薬学的組成物に関し、
【化４０】
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化４１】
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリ
ル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての他の指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２７】
これらの化学物質（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）はまた、これ自身新規な化合物である。
【００２８】
上記のすべての化合物は、細胞接着を調節する能力を示しており、そしてセレクチン媒介性結合及びＰＳＧＬ−１様媒介性結合を調節している。この化合物は、セレクチンとｓＬｅx／ｓＬｅaとの相互作用、及びまたセレクチンとチロシンスルフェート残基との間の相互作用を調節する能力を有している。従ってこの化合物は、急性及び慢性の炎症性疾患、並びにセレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている他の病状の処置に有用である。
【００２９】
用語「薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」はまた、診断的適用を含むものである。
【００３０】
用語「薬学的」はまた、セレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている病状を予防するための予防的適用を含むものである。
【００３１】
用語「薬学的」はまた、本発明の化合物が、診断又は治療の薬剤標的のための賦形剤として使用され得る適用を含むものである。
【００３２】
本発明は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物を含む薬学的組成物を提供し、そして好ましい変形において、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３３】
さらに好ましい変形において、本発明は、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ｂ１）又は式（Ｂ２）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３４】
特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｃ）又は式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３５】
極めて特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｅ）又は式（Ｆ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３６】
本発明はさらに、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンの結合を調節する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を患者に投与して、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェートとのＰ−セレクチン、Ｅ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節する工程を含むものである。上記で示される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）を有する化合物は、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン又はＬ−セレクチン結合を調節するように作用することが見出されている。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖基を意味するべきであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。「アルキル」は互いに独立しており、そして異なることもでき、同じであることもできる。
【００３８】
用語「アリール」は、炭素環式及び複素環式の芳香族基を意味するべきであり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノピリジルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
用語「アラルキル」（また、アリールアルキルとも呼ばれる）は、アルキル基に付加されたアリール基を意味するべきであり、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、アルコキシベンジル（ここで「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する）、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
用語「アシル」は、−（ＣＨＯ）又は−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−アリール又は−（Ｃ＝Ｏ）−アラルキルを意味するべきであり、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに患者の組織と接触して使用するに好適であり、妥当な効果／リスク比に釣り合い、そして意図される使用に有効な正しい医学判断の範囲内の本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、並びに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態をいう。用語「塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間にインサイチュで調製され得るか、又は精製されたその遊離型の化合物を好適な無機又は有機の酸又は塩基と別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することによって調製され得る。本発明の化合物の代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）を含み得る。
【００４２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性エステルの例としては、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。受容可能なエステルとしてはまた、Ｃ5、Ｃ6及びＣ7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエステル、例えば限定されないがベンジルが挙げられる。Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法に従って調製され得る。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第一級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルアミン並びに第二級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6ジアルキルアミン由来のアミドが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。第二級アミンの場合、このアミンはまた、１つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環の形態にあり得る。アンモニア由来のアミド、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3アルキル
第一級アミド並びにＣ1〜Ｃ2ジアルキル第二級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法に従って調製され得る。
【００４４】
用語「プロドラッグ」は、インビトロで迅速に転換され、そして例えば血液中での加水分解又はインビボ代謝によってインビボで非活性状態から活性状態に転換されて上記の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の親化合物を得る１つ又はそれ以上の化合物をいう。
【００４５】
薬学的に活性な組成物は、本発明の化合物又はＥ−セレクチン若しくはＰ−セレクチン若しくはＬ−セレクチン結合を調節するか若しくはこの結合と競合する他の化合物を含み得ることがまた意図される。
【００４６】
本発明の薬学的に活性な組成物は、薬学的に受容可能な担体及び式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物を含み、それによって薬学的に受容可能な担体はまた、医学的に適切なナノ粒子、デンドリマー、リポソーム、微小気泡又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。本発明の薬学的組成物は、非経口注射、固体若しくは液体形態での経口投与、直腸投与又は局所投与などのための１つ又はそれ以上の生理学的に受容可能な担体、アジュバント又は賦形剤（これらは本明細書でまとめて担体という）と一緒に処方される上記の構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する１つ又はそれ以上の化合物を含み得るものである。
【００４７】
この組成物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮内又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉体、軟膏若しくは点滴薬）又は舌下錠として、又は吸入（噴霧若しくは点鼻薬として）によってのいずれかによってヒト及び動物に投与され得る。
【００４８】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌水溶液若しくは非水溶液、安定剤、抗酸化剤、防腐剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ）、分散液、懸濁液又はエマルション及び（滅菌注射可能溶液又は分散液への再構成のための）滅菌粉体を含み得るものである。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油又はカノーラ油）及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用すること、分散液の場合には必要とされる粒子サイズを維持すること、そして界面活性剤を使用することによって維持され得る。
【００４９】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含み得る。微生物の働きを防止することは、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にされ得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことがまた所望であり得る。注射可能な薬学的形態の吸収持続は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００５０】
所望であれば、そしてより有効な分布のために、この化合物は、徐放又は持続放出又は標的化送達系、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェアに組み入れられ得る。これらは、例えば細菌保持フィルターを通じて濾過するか、又は使用直前に滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体の形態の滅菌剤を加えることによって滅菌され得る。
【００５１】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物又はプロドラッグは、少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（若しくは担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム又は（ｉ）充填剤若しくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｉｉ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、（ｉｉｉ）湿潤剤、例えばグリセロール（多様な（ｄｉｖ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｉｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ある錯体ケイ酸塩（ｃｅｒｔａｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）及び炭酸ナトリウム、（ｖ）溶液凝固遅延剤、例えばパラフィン、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに（ｉｘ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、この投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【００５２】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として利用され得る。固体投薬形態、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び当該分野で周知の他のものを用いて調製され得る。これらは、乳白剤を含むことがあり、そしてまた、遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包理組成物の例は、高分子物質及び蝋である。この活性化合物はまた、適切な場合には１つ又はそれ以上の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル形態であり得る。
【００５３】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、この液体投薬形態は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、カノーラ（ｃａｎｎｏｌａ）油、ヒマシ（ｃａｓｔｅｒ）油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。このような不活性希釈剤に加えて、この組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料を含み得る。
【００５４】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント又はこれらの物質の混合物などを含み得る。
【００５５】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔で融解し、そして活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤用蝋と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る坐剤である。本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏、粉体、スプレー及び吸入剤が挙げられる。
【００５６】
この活性成分は、生理学的に受容可能な担体及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液又は必要とされ得る場合には噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼軟膏、懸濁液、粉体及び液体がまた、本発明の範囲内であると意図される。
【００５７】
本発明の化合物はまた、リポソームに組み入れられ得るか若しくは結合され得、すなわちリポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来している。リポソームは、水性媒体に分散される単層又は多重膜の水和した液体結晶によって形成される。リポソームを形成し得るすべての無毒性の生理学的に受容可能な代謝性脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明のセレクチン結合性アンタゴニストに加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は、当該分野で周知である。
【００５８】
経口投薬形態はまた、化合物を分解から保護するに適切なバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、酵素修飾物質、抗酸化剤）を含み得る。本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の組成物及び投与方法に対して所望の治療応答を得るのに有効な活性成分量を得るように変化され得るものである。従って、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の処置継続期間及び他の因子に左右される。単一用量又は分割用量でホストに投与される本発明の化合物の１日当たりの総投与量は、体重１キログラム当たり５０ｍｇまでの範囲であり得る。投薬単位の組成物は、１日投与量を構成するように使用され得るように、その約数を含み得ることになる。しかし、ヒト又は他の動物にかかわらず、すべての特定の患者に対する明確な用量レベルは、体重、総体的な健康、性別、食餌、投与時間及び投与経路、吸収及び排泄の速度、他の薬物との併用、並びに処置されている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に左右されることは理解されるべきである。
【００５９】
特に、本発明の化合物は、炎症及び細胞−細胞認識及び接着に関連する種々の疾患を処置するために使用され得る。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ）、並びに（心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる）再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するために患者に投与され得る。各場合において、本発明の化合物の有効量は、単独又は薬学的に活性な組成物の一部としてのいずれかで、このような処置を必要とする患者に投与される。化合物の併用物が、このような投与を必要とする患者に投与され得ることがまた認識されている。本発明の化合物はまた、細胞−細胞接着に関連した他の疾患を処置するために投与され得る。本発明の化合物は、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節するので、この相互作用に関連するすべての疾患は、この結合相互作用を調節することによって潜在的に処置され得るのである。
【００６０】
いくつかの白血球上に見出されていることに加えて、ｓＬｅaは、肺癌細胞及び大腸癌細胞を含む種々の癌細胞上で見出されている。ｓＬｅaが関与する細胞接着は、ある種の癌の転移に関与しているようであり、そしてｓＬｅa結合のアンタゴニストは、いくつかの癌形態の処置に有用であり得ることが示唆されている。
【００６１】
本発明の活性成分、すなわち本発明の活性成分の有効量を含む化粧用若しくは局所用の皮膚科学的組成物を使用すると、驚くべきことに効果的な処置が可能になるが、外因性及び内因性の因子によって引き起こされる皮膚の老化の予防もまた可能となる。
【００６２】
本発明は特に、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の調製のために、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を使用することに関する。
【００６３】
活性化合物又はその立体異性体形態の使用量は、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物を使用して所望の結果を得るのに必要な量に相当する。当業者は、この有効量を評価することができ、これは、使用される誘導体、適用される個体及びこの適用時間に左右される。本発明の化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の１桁を提供するために、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態は、０．００１〜４０質量％、好ましくは０．００５〜３０質量％及びより好ましくは０．０１〜２０質量％で表される量で投与され得る。
【００６４】
さらなる局面は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分、例えば皮膚適用に関して化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物を包含している。
【００６５】
本発明の化粧用組成物の生理学的媒体の種々の成分量は、一般に考察中の分野に包含されるものである。化粧用組成物がエマルションであるとき、脂肪相の比率は、化粧用組成物の総質量に対して２〜８０質量％及び好ましくは５〜５０質量％に及び得る。
【００６６】
従って、この化粧用組成物は、ヒトの皮膚に適用され得る無毒性の生理学的に受容可能な媒体を含むべきである。皮膚への局所適用に関して、この化粧用組成物は、脂肪相を水相に分散させるか（Ｏ／Ｗ）もしくはその逆（Ｗ／Ｏ）又はゲルに分散させることによって得られる多かれ少なかれ流体の稠度であり、そして特に液体又は半液体の稠度である溶液、懸濁液、エマルション又は分散液の形態にあり得る。次いで、加圧噴霧剤を含むムース形態又はスプレー若しくはエーロゾルの形態の化粧用組成物がまた提供され得る。また、この組成物は、ヘアケアローション、シャンプー若しくはヘアコンディショナー、液体若しくは固形石鹸、トリーティングマスク（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｍａｓｋ）又は毛髪を洗浄するための発泡クリーム若しくはジェルの形態であり得る。これらはまた、染毛剤又はヘアマスカラの形態であり得る。
【００６７】
本発明の化粧用組成物はまた、製剤補助剤、例えば水相又は油相の増粘剤又はゲル化剤、化粧用組成物の媒体に可溶性の染料、固体粒子、例えばミクロ粒子又はナノ粒子の形態の無機又は有機の充填剤又は顔料、防腐剤、芳香剤、ヒドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）又は電解質、中和剤（酸性化剤又は塩基性化剤）、噴霧剤、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤、ポリマー、特に水溶性又は水分散性の陰イオン性、非イオン性、陽イオン性又は両性の皮膜形成性ポリマー、無機塩又は有機塩、キレート剤；それらの混合物の中から選択される、考察中の分野で通常利用される１つ又はそれ以上の他の成分を含み得る。
【００６８】
この化粧用組成物は、ミクロ炎症サイクルを阻害するために使用され得る。従って本発明はまた、ミクロ炎症状態の化粧的な処置又は化粧的な予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物に関する。
【００６９】
内因性因子によって引き起こされる皮膚の老化の化粧的処置又は化粧的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物はまた、本発明の目的である。皮膚の老化の原因となる内因性因子は、遺伝子にプログラムされた決定因子であり、年齢、ホルモン状態及び心理的要因を含んでいる。
【００７０】
化粧上不活性な成分に加えて、本発明の化粧用組成物はまた、皮膚に有益な作用を有する１つ又はそれ以上の化粧上活性な成分を含み得る。従って本発明は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つのさらなる化粧上活性な成分、例えばＵＶブロッカー又はタンパク質を含む化粧用組成物に関する。
【００７１】
式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分、例えば皮膚適用のための皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物がまた、本発明の目的である。
【００７２】
本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的に許容される成分は、本発明で定義される化粧用に許容される成分と同じである。
【００７３】
本発明のさらなる実施態様は、ミクロ炎症状態の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物である。
【００７４】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物を包含する。外因性因子としては、一般に環境因子；より具体的には、太陽、光線又はすべての他の放射線への曝露に起因した光老化、大気汚染、創傷、感染、外傷性傷害、酸素欠乏症、タバコの煙、外因に応答したホルモン状態、神経ペプチド、電磁場、重力、ライフスタイル（例えば、過剰なアルコール摂取）、反復性表情、寝るときの体勢及び心理的ストレッサーが挙げられる。
【００７５】
皮膚科学的に不活性な成分に加えて、この皮膚科学的組成物はまた、皮膚科学的又は薬学的に活性な成分を含み得る。従って本発明はまた、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、上記で定義される化粧上活性な成分として定義される。皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、本発明で定義される化粧上活性な成分と同じであり得る。
【００７６】
本発明の別の目的は、ミクロ炎症状態の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物である。
【００７７】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００７８】
皮膚の老化はまた、内因性因子及び外因性因子が組み合わさって引き起こされ得るものである。従って本発明はまた、内因性因子及び外因性因子との組み合わせによって引き起こされる皮膚の老化の化粧的及び皮膚科学的処置、並びに化粧的及び皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる薬学的又は化粧上活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法である。
【００８０】
特に、組成物が、組成物の総質量に基づいて式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態を０．０１〜２０質量％含むものである、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法が本発明の目的である。
【００８１】
さらなる局面は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分及び最終的にはさらなる薬学的に活性な成分を混合することによる皮膚科学的組成物の製造方法を扱っている。
【００８２】
本発明の化合物の多くは、次の一般合成スキームに従って合成され得る。
【００８３】
【化４２】
スキーム１において、タイプ（１）のアミノ酸を、酸性メタノールを用いて加熱しながら、対応するメチルエステル（２）に反応させる。エステル（２）を、最新技術条件下（すなわち、塩素化溶媒中のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））で、トリメトキシ−フェニル−アルキル酸（ａｌｋｙｌｉｃ ａｃｉｄ）と反応させて、アミド（３）を得る。あるいは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を、この反応工程に使用し得る。（３）のような化合物を導くスキーム１に示される合成順序は、（１）のようなＹ−Ｈビルディングブロックを減少させるだけではなく、前の段落で示されるタイプ（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ１）及び（Ｂ２）の化合物へ導くすべての他のＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに一般に適用され得る。
【００８４】
【化４３】
スキーム２において、（４）のようなカルボキシ置換チオフェンを、酸性エタノール中で加熱しながら、対応するエチルエステル（５）に反応させる。エステル（５）を、無水クロロホルム及び氷酢酸中のＮ−ブロモスクシンイミドでブロム化して（６）を与え、これを、最新技術のＳｕｚｕｋｉ転換下（すなわち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、水性炭酸ナトリウム、エタノール、トルエン）で２−アミノ−ベンゼンボロン酸とさらに反応させて、ビアリール（７）を得る。ビアリール（７）を、塩素化溶媒中のトリメトキシ−フェニル−アルキル酸、ＥＤＣ、トリエチルアミン及びＤＭＡＰと反応させて、アミド（８）を得る。あるいはＤＩＣ及びＨＯＢｔを、この反応工程に使用し得る。
【００８５】
【化４４】
スキーム３において、メチル−３−ブロモベンゾエート（９）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（ジメトキシエタン中のＰｄ（ＰＰｈ3）4及び水性炭酸水素ナトリウム）不活性条件下でトリメトキシフェニルボロン酸と反応させて、タイプ（１０）のビフェニルを得、これを、アセトニトリル中の水性水酸化リチウムとさらに加水分解して、対応するカルボン酸（１１）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（１２）のビルディングブロックに転換した。
【００８６】
【化４５】
スキーム４において、（１２）のような酸塩化物を、塩基性条件下（塩素化溶媒中のトリエチルアミン）で一般タイプ（１３）のアニリンと反応させて、アニリド（１４）を形成させた。あるいはピリジンを、この反応工程に使用し得る。
【００８７】
Ｒ2及び／又はＲ4がカルボン酸官能基を含んでいる場合、これらは、対応するメチルエステル又はエチルエステルとして先に保護され、そしてその後加水分解されてカルボン酸官能基を放出する。このエステル加水分解は、ＭｅＣＮ中のＬｉＯＨ又はＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いて行われる。
【００８８】
（１４）のような化合物へ導くスキーム４に示される合成順序は、（１３）のようなＸ−Ｙ−Ｈ及びＹ−Ｈビルディングブロックを減少させるだけではなく、前の段落で示されるタイプ（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ１）及び（Ｂ２）の化合物へ導くすべての他のＸ−Ｙ−Ｈ及びＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに一般に適用され得る。
【００８９】
【化４６】
スキーム５では、ビルディングブロック（１９）の産生の概要を述べるものとし、これによって、フラン（１６）は、フロン酸メチル（１５）のＮＢＳ−ブロム化によって得られ、そしてタイプ（１８）のピナコリルボランは、（１７）のようなアニリンのＰｄ触媒によるボラン化（ｂｏｒａｔｉｏｎ）によって得られる。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いた（１６）及び（１８）のＳｕｚｕｋｉ型カップリングにより、タイプ（１９）のビアリールが導かれる。
【００９０】
【化４７】
スキーム６において、タイプ（１９）のビアリールを、最新技術の条件下（すなわち、塩素化溶媒中のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））でトリメトキシ−フェニル−アルキル酸と反応させて、タイプ（２０）のアミドを得る。あるいは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を、この反応工程に使用し得る。次いで（２０）を、ＭｅＣＮ中又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のいずれかのＬｉＯＨを用いて、タイプ（２１）の酸に加水分解する。
【実施例】
【００９１】
本発明は、次の代表的な実施例によってさらに例示される。
【００９２】
実施例１
｛３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（２４）
【化４８】
【００９３】
工程１：（３−アミノ−フェニル）−酢酸（（２２）、７００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（０．２７ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流下で２日間攪拌した。混合物を室温（ｒｔ）まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃを用いて、短いシリカゲルパッド上に流すことにより残留物をあらかじめ精製した。再び溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3（１＋１）との間で残留物を分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物を真空オイルポンプで乾燥させて、淡黄色油（７０８ｍｇ、９２％）として生成物（２３）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；６．６０（ｂｒ．Ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．６５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．０８（Ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【００９４】
工程２：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（１８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で５分間攪拌した。３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（２３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間攪拌した。エステル（２３）（１０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、その後水で加水分解し、層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋１）により粗生成物を精製して、白色固体として生成物（２４）を得た（２０９ｍｇ、８３％）［Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ；Ｐ．Ｓ．Ｂａｒａｎ；Ｙ．−Ｌ．Ｚｈｏｎｇ；Ｋ．Ｓｕｇｉｔａ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；２００２；１２４；１０；２２１２−２２２０］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３２（Ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
実施例２
（５−｛２−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル］酢酸（３１）
【化４９】
【００９６】
工程１：チオフェン−２−イル−酢酸（２５）（２．４４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）に溶解し、そして発煙水性塩酸を数滴添加した。この反応混合物を、７０℃で１９時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この有機層を、５％水性Ｎａ2ＣＯ3で３回洗浄し、そして合わせた水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をさらに精製せずに真空オイルポンプで乾燥させて、薄褐色油として生成物（２６）を得た（２．７８ｇ、９５％）［Ｊ．Ｋｕｎｅｓ；Ｖ．Ｂａｌｓａｎｅｋ；Ｍ．Ｐｏｕｒ；Ｖ．Ｂｕｃｈｔａ；Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００１、６６；１２；１８０９−１８３０］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【００９７】
工程２：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）エステル（２６）（１．３０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム（６．０ｍＬ）及び氷酢酸（６．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を分けて添加し、そしてこの混合物を、室温で２３時間攪拌した。混合物を、等量の水で希釈し、有機層を分離し、そして１Ｍ水性ＮａＯＨ、水、再び１Ｍ水性ＮａＯＨ及び水で２回洗浄した。最後に、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、純粋ではない（ＮＭＲにより２０％の副産物）橙色液体として生成物（２７）を得て（１．６１ｇ、８５％）、これ以上精製せずに使用した［Ｐ．Ｍ．Ｊａｃｋｓｏｎ；Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ；Ｐ．Ｓｈａ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１；１９９０；２９０９−２９１８］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【００９８】
工程３：（以下の反応を、無酸素のＮ2雰囲気で行った。）エタノール（１．４７ｍＬ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５９．０ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）及び水性Ｎａ2ＣＯ3（１．６０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ；水２．０ｍＬにあらかじめ溶解させた）を、トルエン（１６ｍＬ）に溶解させた２−アミノ−ベンゼンボロン酸（２８）（３４１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）に引き続き添加した。この反応混合物を５回脱気し、そして再びＮ2を流した。ブロミド（２７）（４９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてトルエン（４．５ｍＬ）ですすぎ、再び５回脱気し、そして反応溶液を、１００℃で２１時間攪拌した。この反応溶液を、ＥｔＯＡｃとブライン（１＋１）との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ６＋１、その後３＋１］により粗生成物を精製して、淡黄色固体として生成物（２９）を得た（３００ｍｇ、５７％）［Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．；１９９５；９５；２４５７］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．７７−６．８４（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【００９９】
工程４：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（８６．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１０分間攪拌した。２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−酢酸（７４．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間攪拌した。エステル（２９）（６４．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、室温で２２時間攪拌した。この反応溶液を、ジクロロメタンと水（１＋１）との間で分配し、層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ３＋２）により粗生成物を精製して、黄色油として生成物（３０）を得た（１１８ｍｇ、８４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７９−３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．３０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．９０（ｂｒ．ｓ；１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１００】
工程５：エステル（３０）（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性ＬｉＯＨ溶液（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、ＣＨＣｌ3と０．５Ｍ ＨＣｌ（１＋１）との間で分配した。水層を分離し、そしてＣＨＣｌ3で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物を真空オイルポンプで乾燥させて、薄褐色発砲物として粗生成物（３１）を得た（１２０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；６．５８−６．６１（ｍ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ）；７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１０１】
実施例３
（５−｛２−［（２’３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３７）
【化５０】
【０１０２】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）トルエン（１５．０ｍＬ）中の２，３，４−トリメトキシフェニルボロン酸（３２）（１．４０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．２ｍＬ）中のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3・１０Ｈ2Ｏ（４．８１ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、慎重に脱気した。（真空とＮ2フィードを交互に５回）トルエン（９．０ｍＬ）中のメチル−３−ブロモベンゾエート（９）（１．２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより添加し、得られる混合物を、再び慎重に脱気し、そして１００℃で一晩攪拌した。この混合物を、ブライン／ＥｔＯＡｃ（１＋１）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋５）により粗生成物を精製して、黄色がかった油として２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３３）を得た（１．０７ｇ、５８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，６Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１５（ｂｒ．ｓ １Ｈ）。
【０１０３】
工程２：２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３３）（５６６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１９．０ｍＬ）に室温で溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（９．３６ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、１Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした（およそ３のｐＨを得るため）。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋３から再結晶させ、白色固体として２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３４）を得た（３９２ｍｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ：３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１８（ｂｒ．ｓ １Ｈ）。
【０１０４】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３４）（１０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（３滴、触媒量（ｃａｔ．ａｍｏｕｎｔ））を添加した。次いで、水浴を用いておよそ１５℃に温度を保つことによって、塩化オキサリル（４２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして混濁した混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。形成された２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（３５）の粗製溶液を、無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）及び無水ピリジン（０．７５ｍＬ）中の［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３６）（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に移した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋３、その後１＋２）により粗生成物を精製して、褐色の粘着性固体として（５−｛２−［（２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３７）を得た（９６ｍｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６７（Ψｄｄ，２Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．９１（ｂｒ．ｓ １Ｈ）；８．４１（ｂｒ．ｓ １Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１０５】
実施例４
５−｛２−アミノ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（４２）
【化５１】
【０１０６】
工程１：（以下の反応を、遮光下で行った。）２−メチルフラン−３−カルボン酸メチルエステル（１５）（２．００ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１１ｍＬ）及び氷酢酸（１１ｍＬ）に溶解し、そしてＮＢＳ（３．８５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、７５分間の間で一部分ずつ添加した。この反応懸濁液を、室温でさらに１６時間攪拌した。水を、反応混合物に添加し、そして水層を、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を、２Ｍ水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、赤褐色油として５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１６）（２．８０ｇ、８０％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（２４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びビス−（ピナコラト）ジボロン（３．８１ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、そして４−ブロモ−３−ニトロ−フェニルアミン（３８）（２．１７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を慎重に脱気し、そして再びＮ2を５回流し、そして８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水とトルエンとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。得られる粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ（１＋１）を用いて短いシリカゲルパッドを通じて濾過して、暗赤色固体として３−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（３９）（２．０４ｇ、７７％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３７（ｓ，１２Ｈ）；３．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０１０８】
工程３：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（２３）（４４７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解し、そして室温で１０分間攪拌した。３−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（３９）（４６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、その後水性１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（５．１０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を慎重に脱気し、Ｎ2を５回流し、そして９０℃で４．５時間攪拌した（還流）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を除去し、そして残留物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋３、その後１＋２）により精製して、赤色固体として５−（４−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４０）（１６７ｍｇ、３４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５７（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１０９】
工程４（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１０１μＬ、０．７２）を、無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−酢酸（１６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１０分間攪拌した。５−（４−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸メチルエステル（４０）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、室温で２２時間攪拌した。反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ及び水でクエンチし、層を分離し、そして水層を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋１）により粗生成物を精製して、黄色固体として２−メチル−５−｛２−ニトロ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４１）（９６ｍｇ、５５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．５０（ｓ，２Ｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１１０】
工程５：２−メチル−５−｛２−ニトロ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４１）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に室温で溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（５２５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。１Ｍ水性ＨＣｌ（５８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。得られる粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９＋１）により精製して、褐色の粘着性固体として２−メチル−５−｛２−ニトロ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸（４２）（３５ｍｇ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，６Ｈ）；６．５１（ｓ，２Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝９．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．２Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１１１】
実施例５
｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４４）
【化５２】
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（１８８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１３７μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−酢酸（１６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１０分間攪拌した。１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（４３）（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ及び水でクエンチし、層を分離し、そして水層を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０＋１）により粗生成物を精製して、無色油として｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４４）（９９ｍｇ、４０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．４８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．５３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．７１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，６Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】
実施例６
｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（４６）
【化５３】
【０１１３】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（３７６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２７５μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（３４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１５分間攪拌した。１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（４３）（２２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を水でクエンチし、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、短いシリカゲルパッドを通じて濾過し、そして溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９＋１）により粗生成物を精製して、無色油として｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４５）（４２６ｍｇ、８３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．４５−２．７０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．４３−３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．６１−３．７６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，６Ｈ）；４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０１１４】
工程２：｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４５）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして２Ｍ水性ＮａＯＨ（２６０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流下で１時間攪拌した。１Ｍ水性ＨＣｌ（５５０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして溶媒を除去して、褐色の粘着性固体として｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（４６）（８８ｍｇ、９５％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ ９＋１）：２．５４（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．８３−３．１０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，２Ｈ）；３．４３−３．６２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｓ，６Ｈ）；３．７４−３．８５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０１１５】
実施例７
｛２’−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸メチルエステル（５０）
【化５４】
【０１１６】
工程１：（以下の反応を、無酸素のＮ2雰囲気で行った。）エタノール（０．８ｍＬ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３０ｍｇ、２．２ｍｏｌ％）及びＮａ2ＣＯ3１０水和物（９４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ；水１．２ｍＬにあらかじめ溶解）、その後、トルエン（６．０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−ベンゼンボロン酸（４８）（２０１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５回脱気し、そして再びＮ2を流した。（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４７）（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．０ｍＬ）に添加し、再び５回脱気し、そして反応溶液を、１００℃で一晩攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃとブライン（１＋１）との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ３＋１）により粗生成物を精製して、橙色油として（２’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル（４９）を得た（３０４ｍｇ、８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６６（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．６２−３．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．２２−７．２６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
【０１１７】
工程２：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１５分間攪拌した。（２’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル（４９）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を水でクエンチし、層を分離し、そして水層を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋１）により粗生成物を精製して、黄色油として｛２’−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸メチルエステル（５０）（４６ｍｇ、４８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，６Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．３８（ｓ，２Ｈ）；７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．３１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１１８】
実施例８
４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（５２）
【化５５】
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（５８μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を、１０分間攪拌した。４−アミノ−安息香酸メチルエステル（５１）（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で２日間攪拌した。反応溶液を水でクエンチし、層を分離し、そして水層を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてＥｔＯＡｃを用いて短いシリカゲルパッドを通じて濾過して、白色固体として４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（５２）（９１ｍｇ、８８％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．７０（ｓ，６Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；６．３５（ｓ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
実施例９
（５−｛２−［（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（５９）
【化５６】
【０１２０】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）トルエン（１１ｍＬ）中のメチル−２−ブロモベンゾエート（５３）（９２２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．８ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ3）4（２９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3・１０Ｈ2Ｏ（３．４３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を慎重に脱気した。（真空とＮ2フィードを交互に５回）トルエン（１０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（５４）（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより添加し、得られる混合物を、再び慎重に脱気し、そして得られる混合物を、１００℃で一晩攪拌した。この混合物を、ブライン／ＥｔＯＡｃ（１＋１）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋７、その後１＋５）により粗生成物を精製して、黄色固体として３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（５５）を得た（１．３０ｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，６Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．５２（ｓ，２Ｈ）；７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２１】
工程２：３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（５５）（６２６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（４．２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流下で８時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、１Ｍ水性ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋２から再結晶させて、白色固体として３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（５６）を得た（４２３ｍｇ、７９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ：３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，６Ｈ）；６．６８（ｓ，２Ｈ）；７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２２】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（５６）（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（１滴、触媒量）を添加した。次いで、水浴を用いておよそ２０℃に温度を保つことによって、塩化オキサリル（２１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして混濁した混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を除去し、そして真空中で乾燥させて、黄色固体として粗３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（５７）を得た。さらに精製しなかった。
【０１２３】
工程４：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（５７）（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）及び無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３６）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして室温でさらに２０時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回、そしてＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋２）により粗生成物を精製して、薄褐色固体として（５−｛２−［（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５８）を得た（５８ｍｇ、５９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，６Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２４】
工程５：（５−｛２−［（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５８）（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＣＮ（３．８ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、２Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、褐色固体として（５−｛２−［（３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（５９）（５５ｍｇ、９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３６−７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２５】
実施例１０
２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸｛２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アミド（８７）
【化５７】
【０１２６】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ニトリル（８２）（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．７ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７９５ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって分けて添加し、そして混合物を、室温で２２時間攪拌した。この反応溶液を、ジクロロメタンと水（１＋１）との間で分配し、そして分離された水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １０＋１］により粗生成物を精製して、淡黄色液体として（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アセトニトリル（８３）を得た（７４５ｍｇ、９１％）［Ｍ．Ａ．Ｉｓｍａｉｌ、Ｒ．Ｂｒｕｎ、Ｊ．Ｄ．Ｅａｓｔｅｒｂｒｏｏｋ、Ｆ．Ａ．Ｔａｎｉｏｕｓ、Ｗ．Ｄ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｄ．Ｗ．Ｂｏｙｋｉｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６（２２）；４７６１−４７６９］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；６，８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ1＝３．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１２７】
工程２：（以下の反応を、無酸素のＮ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２９ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）及びニトリル（８３）（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３．７ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を５回脱気し、そして再びＮ2を流した。２−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（８４）（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＥ（０．５ｍＬ）ですすぎ、水性１Ｍ ＮａＨＣＯ3を添加し、再び５回脱気し、そして反応溶液を、９０℃で２時間攪拌した（還流）。室温まで冷却した後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブライン（１＋１）との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ２＋１）により粗生成物を精製して、褐色油として［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アセトニトリル（８５）を得た（８４ｍｇ、７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；５．２０−６．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｔ，１Ｈ；Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）。
【０１２８】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（３５）（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジクロロメタン（２．６ｍＬ）及び無水ピリジン（０．６５ｍＬ）中のアニリン（８５）（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして室温でさらに２１時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで２回、そしてＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋３（２％ ＭｅＯＨを含む）、その後１＋３により粗生成物を精製して、橙色固体としてアニリド（８６）を得た（１３２ｍｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．９９（ｔｄ，１Ｈ；Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．７４（ｄｔ，１Ｈ；Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ），８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１２９】
工程４：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）アニリド（８６）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、９０℃で２日間攪拌した。再びアジ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃でさらに３日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、そして１Ｍ ＨＣｌを添加することによりｐＨを１に調整した。水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋２、その後ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９＋１）により粗生成物を精製して、黄色固体として２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸｛２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アミド（８７）を得た（５０ｍｇ、７６％）。［Ｆ．Ｏｓｔｅｒｏｄ、Ｌ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ａ．Ｋｒａｆｔ、Ｔ．Ｓａｎｏ、Ｊ．Ｊ．Ｍｏｒｉｓｓｏｎ、Ｎ．Ｆｅｅｄｅｒ、Ａ．Ｂ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．２００１、１１、１６２５−１６３３及びその中の参考文献。］1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．３５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例１１
２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−アミド（８９）
【化５８】
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボニルクロリド（３５）（３４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）及び無水ピリジン（２．９ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロ−フェニルアミン（８８）（２３２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を、０℃で１５分間攪拌し、そして室温でさらに１７時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ（およそ３のｐＨを得るため）、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、ベージュ固体として粗２’，３’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−アミド（８９）を得た（５４２ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０１３１】
実施例１２
Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（９１）
【化５９】
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（４０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２９３μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１７．０ｍＬ）に懸濁し、そして得られる溶液を、室温で５分間攪拌した。３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（４８１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を、５分間攪拌した。３−ニトロ−フェニルアミン（９０）（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ及び水でクエンチし、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋１）により粗生成物を精製して、黄色がかった固体としてＮ−（３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（９１）（５０８ｍｇ、７０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．７９（ｓ，６Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
以下のスキーム１６で言及される化合物は、本明細書で特に好ましい化合物と呼ばれる化合物である。
【化６０】
【０１３３】
シアリルルイスxチロシンスルフェートアッセイ（ｓＬｅxＴＳＡ）：
本発明の化合物を、ＰＳＧＬ−１代替物のようなポリマーマトリックスに連結されたｓＬｅx及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンキメラ分子の結合を阻害する能力について分子レベルでアッセイした。ＩＣ50値を測定した。
【０１３４】
マイクロタイタープレートに、カーボネート緩衝液、ｐＨ９．６中でヤギ抗ヒトＦｃ ｍＡＢ（１０μｇ／ｍＬ）を一晩コーティングした。アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2 ｐＨ７．４）での洗浄及びブロッキング（アッセイ緩衝液中の３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））後、プレートを、ヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１５０ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＬ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ８９ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１３１ｎｇ／ｍＬ）とともに、３７℃で２時間インキュベートした。１５％ ｓＬｅx、１０％チロシンスルフェート及び５％ビオチンを保有するｓＬｅx−チロシンスルフェートポリアクリルアミド（ｌｍｇ／ｍｌ）５μｌを、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ溶液（ｌｍｇ／ｍｌ）２０μｌ及びＣａＣｌ2を含まないアッセイ緩衝液２５μｌで複合体化した。アッセイでの使用のために、このリガンド複合体を、アッセイ緩衝液で１：１００００に希釈し、そして２％ ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の様々な量の化合物とさらに１：１希釈した。この混合物を、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチンであらかじめコーティングされたウェルに添加した。３７℃で２時間のインキュベーション後、ウェルを、０．００５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）を含むアッセイ緩衝液で６回洗浄し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／Ｈ2Ｏ2基質溶液２０μｌで１０〜１５分間発色させ（ｄｅｖｅｌｏｐ）、そして１Ｍ Ｈ2ＳＯ4 ２０μｌで停止させた。結合したｓＬｅx−チロシンスルフェートリガンド複合体を、Ｆｕｓｉｏｎα−ＦＰリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）において、４５０ｎｍ対６２０ｎｍの吸光度を測定することによって定量した。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】
流動チャンバーアッセイ／流動条件下での細胞接着及びローリング
血管での流動に似ている動力学的条件下で化合物が細胞結合を阻害する能力を評価するために、流動チャンバーアッセイをＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン及びＥ−セレクチンキメラ分子とのＨＬ−６０細胞／種々の細胞株の結合を扱い／試験した。
【０１３７】
流動条件下での細胞結合を、パラレル流動チャンバー系を用いて測定した。３５ｍｍのポリスチレン培養皿を、ヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧキメラ又はヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧキメラをそれぞれ２．５μｇ／ｍｌ又は１０μｇ／ｍｌの濃度で含むコーティング緩衝液（５０ｍＭトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トリス）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2；ｐＨ７．４）で、室温で１時間コーティングした。コーティング溶液を除去した後、非特異的な結合部位を、コーティング緩衝液中の１％ ＢＳＡを用いて、室温でさらに１時間ブロックした。アッセイ緩衝液（「Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０」（ＲＰＭＩ １６４０）＋１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）での洗浄後、この皿を、パラレルプレートの層流チャンバー（Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤから販売）に装着し、そしてＰＣに接続されたＣＣＤカメラ（ＪＶＣ）を備えた倒立位相差顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）にマウントした。蠕動ポンプ（Ｉｓｍａｔｅｃ、Ｗｅｒｔｈｅｉｍ−Ｍｏｎｄｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）を利用して、再循環系を、化合物又は媒体のコントロール（ＤＭＳＯ）１２５μＭを含むアッセイ緩衝液で平衡化した。細胞（１００万個／ｍｌ）をチャンバーに添加し、そして速い流動速度で２分間分配させた。次いで流動速度を減少させ、１ダイン／ｃｍ2の計算流動剪断を生じさせた。１０の低倍率視野の動画像列を、５分間の連続した流動の後にデジタルに記録した。調節のパーセンテージを、独立した実験において、化合物の存在条件対非存在条件で、コーティングされた皿表面に結合した１視野当たりの平均細胞数から計算した。
【０１３８】
Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンに関する流動チャンバーアッセイのデータ
値を、化合物ｘの％阻害をｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅの％阻害で割った正規化された比として与えた。
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）：
【化１】
の少なくとも１つの化合物又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグ及び医薬として有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
上記式中、
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
であって、ここで「環」は、
【化４】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化５】
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
−Ｙは、
（ａ）
【化６】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化７】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
−Ｚは、
（ｉ）
【化８】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化９】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓである。
【請求項２】
化合物が、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【化１０】
（式中、−Ｙは、請求項１で定義される通りであり、そして−Ｘ’−は、Ｘ（ｂ）又はＸ（ｃ）である）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
化合物が、式（Ａ１）、式（Ｂ１）、式（Ａ２）又は式（Ｂ２）：
【化１１】
（式中、−Ｘ’−及び−Ｙは、請求項２で定義される通りであり、そして−Ｘ’’−は、
【化１２】
であり、そして−Ｙ’は、
【化１３】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
化合物が、式（Ｃ）又は式（Ｄ）：
【化１４】
（式中、−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、請求項３で定義される通りである）
で定義される、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
化合物が、式（Ｅ）又は式（Ｆ）：
【化１５】
（式中、−Ｘ’’−は、請求項３で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化１６】
であって、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである）
で定義される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の式（Ｃ）又は式（Ｄ）又は式（Ｅ）又は式（Ｆ）の一般構造を有する化学物質。
【請求項７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ）、並びに（心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる）再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ）、並びに（心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる）再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項４で定義される式（Ｃ）又は式（Ｄ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項９】
炎症性疾患を処置、診断又は予防するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１０】
診断又は治療の薬剤標的のためのビヒクルの製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１１】
化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物。
【請求項１】
式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）：
【化１】
の少なくとも１つの化合物又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグ及び医薬として有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
上記式中、
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
であって、ここで「環」は、
【化４】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化５】
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
−Ｙは、
（ａ）
【化６】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化７】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
−Ｚは、
（ｉ）
【化８】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化９】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓである。
【請求項２】
化合物が、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【化１０】
（式中、−Ｙは、請求項１で定義される通りであり、そして−Ｘ’−は、Ｘ（ｂ）又はＸ（ｃ）である）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
化合物が、式（Ａ１）、式（Ｂ１）、式（Ａ２）又は式（Ｂ２）：
【化１１】
（式中、−Ｘ’−及び−Ｙは、請求項２で定義される通りであり、そして−Ｘ’’−は、
【化１２】
であり、そして−Ｙ’は、
【化１３】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
化合物が、式（Ｃ）又は式（Ｄ）：
【化１４】
（式中、−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、請求項３で定義される通りである）
で定義される、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
化合物が、式（Ｅ）又は式（Ｆ）：
【化１５】
（式中、−Ｘ’’−は、請求項３で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化１６】
であって、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである）
で定義される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の式（Ｃ）又は式（Ｄ）又は式（Ｅ）又は式（Ｆ）の一般構造を有する化学物質。
【請求項７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ）、並びに（心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる）再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ）、並びに（心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる）再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項４で定義される式（Ｃ）又は式（Ｄ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項９】
炎症性疾患を処置、診断又は予防するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１０】
診断又は治療の薬剤標的のためのビヒクルの製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１１】
化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物。
【公表番号】特表２００９−５０８９０１（Ｐ２００９−５０８９０１Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３１６０８（Ｐ２００８−５３１６０８）
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９１５４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９１１３
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０８０８４９１７）レボタール・バイオファーマシューティカルズ・アーゲー (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９１５４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９１１３
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０８０８４９１７）レボタール・バイオファーマシューティカルズ・アーゲー (5)
【Ｆターム（参考）】
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