新規医薬組成物を用いた免疫調節
一群の新規腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）阻害剤及び免疫調節剤の合成及び使用を提供する。これらの化合物は、薬理学的用途で用いられるとともに、ＴＮＦα及び他の関連するサイトカインに関係のあるアッセイにおいて使用できる。医薬として、上記化合物は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の他の関連するサイトカインが、求められていないにも関わらず存在している状態、又は活動する状態と関係がある炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を治療するために、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて使用されるものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の新規腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）阻害剤及び免疫調節剤の合成及び使用に関する。これらの化合物は、薬理学的用途で用いられるとともに、ＴＮＦα及び他の関連するサイトカインに関係のあるアッセイにおいて使用できる。医薬として、上記化合物は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の他の関連するサイトカインが、求められていないにも関わらず存在している状態、又は活動する状態と関係がある炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を治療するために、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて使用されるものである。
【背景技術】
【０００２】
炎症誘発性サイトカインが豊富に産出されることは、多くの炎症性疾患及び自己免疫性疾患の病因と関係がある。ＴＮＦαの分泌は、炎症性カスケードの開始における最初の事象であり（非特許文献１、非特許文献２）、上記疾患の始動及び維持に直接寄与する。さらにインターロイキン１β（ＩＬ‐１β）、ＩＬ‐６、ＩＬ‐８、ＩＬ‐１２、一酸化窒素（ＮＯ）、ＩＦＮ‐γ及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）等の他の炎症誘発性サイトカインもまたある役割を果たし、一方ＩＬ‐１０等の抗炎症性サイトカインは疾病を軽減し得る。免疫系の細胞、特にマクロファージは、刺激の活性化に反応して上記サイトカインの多くを分泌する。炎症誘発性のサイトカイン、及び特にＴＮＦαをブロックすることにより、様々な炎症性疾患の症状及び進行が改善されることが示されている。従って、ＴＮＦαの産出若しくは活動のいずれかを抑制すること、及び／又は、疾患の際に活動する他のサイトカインを調節することは、炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を処置するための注目すべき治療上のターゲットとなっている。
【０００３】
多くの炎症性疾患は、ステロイド、メトトレキサート、又は、シクロホスファミド；シクロスポリン、アザチオプリン及びレフルノミド等の免疫抑制剤、アスピリン、アセトアミノフェン及びＣＯＸ‐２インヒビター等の非ステロイド系抗炎症剤、金剤及び抗マラリア剤を用いて治療されている。これらの医薬品は、副作用や効能不足等の種々の欠点を有している。そこで緩和の軽減がより早く、効能が改善された、新しい抗ＴＮＦα性の生物療法が現れている。しかしながら、タンパク質をベースとする治療においても、注射部位反応、発疹、呼吸器系最上部の感染、自己免疫疾患及び重度の伝染病等の副作用等の障害が生じる。これらの生物的治療のもう一つの短所は、静脈内（ＩＶ）、あるいは皮下（ＳＣ）といった投与経路が必要とされることである。このような投与経路は、より便利でかつより抵抗の少ない経口経路又は皮膚経路とは相反するものである。従って、ＴＮＦαを阻害し、かつ／又は、１種以上の他のサイトカインの発現を調整することによって、炎症性、伝染性、自己免疫性及び他の増殖性の疾患及び症状を治療するために使用することができる新規小分子組成物を開発する必要性が未だ存在する。
【０００４】
慢性の進行性炎症性自己免疫疾患である関節リウマチ（ＲＡ）の病因はサイトカインが介在している。ＴＮＦα（非特許文献３）、ＩＬ‐１（非特許文献４）、ＩＬ‐１０（非特許文献５）及びＧＭ‐ＣＳＦ（非特許文献６、非特許文献７）等のいくつかのサイトカインは、進行中の疾患を患っているＲＡ患者の関節中で上方制御される。関節炎及びヒトＲＡの実験動物モデルにおいて、ＴＮＦα及びＩＬ‐１βの量の増加が関節の腫れの一因になり得ることが確認された（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。ＴＮＦαに対して抗体及び融合タンパク質の両方を使用する抗ＴＮＦα療法は、マウス（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５）及びヒトの臨床的環境（非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２）において、コラーゲン誘導性関節炎の症状を軽減することが示されている。最近、組み換えＩＬ‐１レセプター・アンタゴニストをメトトレキサートと組み合わせて使用する抗ＩＬ１β療法が、ＲＡ患者の治療において効果的であることが示された（非特許文献２３）。関節炎の実験動物モデルにおいて、ＮＯの産出の阻害（非特許文献２４）、ＧＭ‐ＣＳＦの活動の妨害（非特許文献２５）、又は、組み換えＩＬ‐１０（抗炎症性サイトカイン）を用いた治療（非特許文献２６）によって関節炎の症状は弱められた。これらの研究は、ＲＡの病因に対する個々のサイトカインの寄与を強く示すものであり、また２種以上のサイトカインをターゲットとするか、あるいは選択した一群のサイトカインをターゲットとする治療がより効果的である可能性があることを示唆している。
【０００５】
ＴＮＦαをターゲットとする療法は、人体内、及び、ヒトの疾患の動物モデル内における他の炎症性疾患に有効なことが示されている。抗ＴＮＦα療法は、慢性炎症性腸疾患であるクローン病を効率よく治療するために使用されている。ＴＮＦαに対する静脈内投与用モノクローナル抗体であるインフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ社製）は、難治性クローン病用の薬として市販することが承認されている。注射用ＴＮＦαレセプター融合タンパク質であるエタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ、Ａｍｇｅｎ社製）が投薬されている患者に対して組み合わせた結果が示されている。ある小調査においては、この薬での治療の後、患者には好ましい反応が見られ、炎症マーカーは減少した（非特許文献２７）。別の研究においては、エタネルセプトは、中程度から重度の症状のクローン病の患者の治療には効果がないことが判明した（非特許文献２８）。効果がない理由は、その機構及び処方量が異なっているから、という可能性もある他、生物製剤が標的細胞母集団に達しなかったことを示している可能性もある。他のＴＮＦα制御剤としては、ＴＮＦα産出を下方制御し、かつ血管形成を阻害する小分子のサリドマイドが、実験において、ラットのヨードアセトアミド誘導型大腸炎を軽減することが示されている（非特許文献２９）。さらに、サリドマイドによる治療を受けた子どもや若年の成人層に関わる長期的な治療プロトコルにおける初期の結果は、治療の結果としてクローン病の活動が減少したことを示唆している（非特許文献３０）。
【０００６】
脊椎関節症（ＳｐＡ）は、脊椎炎、滑膜炎、乾癬性関節炎及び潜在性腸炎等の、多様な臨床的症状に関連する疾患群である。ＴＮＦαは、上記症候群の病因おいて重要な役割を果たすものと考えられ、また、ＳｐＡ患者の関節、皮膚及び腸において、ＴＮＦαの濃度が高くなることがわかっている。エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）は、乾癬性関節炎の治療薬として承認されている。インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）は、２回の一般試験の中で使用された結果、ＳｐＡ（非特許文献３１、非特許文献３２）及び乾癬性関節炎（非特許文献３３）に対して、有意な臨床上の効果を発揮することが実証されている。これらの医薬品の共通する作用機序及び臨床上の結果を改善する共通の能力から、抗ＴＮＦα治療がＳｐＡの治療に有用であることが示唆される。
【０００７】
ＴＮＦαの局所放出は炎症性皮膚病乾癬の一因となる。乾癬の患者の損傷した角質層からの抽出物中のＴＮＦα及び可溶性ＴＮＦαレセプター（ｐ５及びｐ７５）の濃度は、対照の濃度よりも高かった（非特許文献３４）。これらの結果から、免疫反応性ＴＮＦαの存在及びＴＮＦαの作用を調整し得る可溶性ＴＮＦレセプターの定量的濃度が確認されている。多くの症例報告及び臨床での小調査において、インフリキシマブが乾癬の症状を改善したことが示されている（非特許文献３５、非特許文献３６、非特許文献３７）。エタネルセプトもまた臨床的に評価されており、乾癬の症状に対する有効性が示されている。生体活性のあるＩＬ−１βもまた乾癬の鱗屑中で発見されており（非特許文献３８）、これにより乾癬の病因におけるこのサイトカインの役割が示唆されている。この場合もまた、種々のサイトカインの相互作用がこの疾病において重要であると考えられ、種々のサイトカインをターゲットとすることが治療において効果的であることを示唆している。
【０００８】
ＴＮＦαの生産過剰は、さらに糖尿病等の多数の自己免疫疾患の臨床上の徴候の原因となる。ＴＮＦαに向けられた治療法はＩＩ型糖尿病における臨床上の利点を備えていることが示されている。例えば、チアゾリジンジオン誘導体はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体‐γ（ＰＰＡＲγ）を活性化し、その結果としてマクロファージ活性化を減少させ、かつＴＮＦαの産出を減少させる薬品群である（非特許文献３９、非特許文献４０）。これらの薬剤はインシュリン非依存性糖尿病に関するヒトでの種々の臨床研究で検証されており、またこれらの薬剤は、グルコース代謝と血液の脂質プロフィールの制御を改善し（非特許文献４１、非特許文献４２、非特許文献４３）、さらに血漿中のＴＮＦα量を低減させた（非特許文献４４）。
【０００９】
全身性エリトマトーデス（全身性紅斑性狼瘡、ＳＬＥ）は、ＴＮＦα量の増加によって引き起こされるまた別の自己免疫疾患である。狼瘡の患者の体内では、血清Ｃ反応性蛋白質であるＩＬ−１β及びＴＮＦαの量が対照よりも高く、これは過剰の免疫反応がこの疾患において何らかの役割を果たしていることを示唆している（非特許文献４５）。ＳＬＥの１形態である、神経精神的紅斑性狼瘡（ＮＰＬＥ）の患者に関するある研究により、ＴＮＦαに対するｍＲＮＡを発現する末梢血単核細胞の数、及び脳脊髄液中のＮＯ代謝物質の濃度が、ＮＰＬＥ疾患の発病度と相関のあることが示された（非特許文献４６）。Ｓｅｇａｌによる研究（非特許文献４７）では、ＳＬＥはヒト抗ＤＮＡ抗体を有するマウスの体内で誘発された。その後、これらのマウスは、抗ＴＮＦα抗体、あるいはＴＮＦα産出を減少させるホスホジエステラーゼ阻害薬であるペントキシフィリンを用いて治療された。両方の治療によって、ＴＮＦαの産出は減少し、抗ＤＮＡ抗体の血中濃度は低下した。抗炎症性のサイトカインであるＩＬ‐１０は、狼瘡のマウスモデルを制御することが示されている。ＩＬ‐１０−／−ノックアウトマウスは狼瘡感受性マウスと交配された。これらのマウスでは、ＩＬ‐１０＋／＋マウスよりも狼瘡がより重症となり、死亡率が高くなった（非特許文献４８）。理想的なＳＬＥ治療は複数のサイトカインをターゲットとすることであろう。すなわちＴＮＦα量を抑制する一方、ＩＬ‐１０の量に対しては抑制を強めたり、抑制を加えたりしないことである。
【００１０】
ＴＮＦαは、さらに皮膚での狼瘡に関与する。ヒトＴＮＦαプロモーターのＡ‐３０８Ａ多形は、亜急性皮膚ＬＥを患う患者における有病率が著しく高い。この多形により、ＵＶＢへの曝露後のＴＮＦαの誘導が野生型より実質的に高くなるが、これはこの疾患で見られる感光性を原因とするものである（非特許文献４９）。局所的な円盤状のＬＥを患う患者からの生検によって、正常な皮膚と比較して、ＩＬ‐２及びＩＦＮγ ｍＲＮＡの量が著しく増加すること、及び、ＴＮＦα ｍＲＮＡ量が増加することが示されている（非特許文献５０）。全般に、これらの発見は、抗ＴＮＦα治療がＬＥのこれらの形態のＬＥを患う患者に有益であろう、ということを示唆するものである。
【００１１】
多発性硬化症は、ミエリン鞘に対するＴ細胞介在型自己免疫反応によって特徴づけられる、中枢神経系の炎症性脱髄疾患である。多くの炎症誘発性サイトカインは、ヒトの疾患（非特許文献５１）及びマウスの自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験モデル（非特許文献５２）における進行性炎症の原因となる。ＥＡＥ動物モデルへの抗ＴＮＦα抗体の投与は、脱髄及び麻痺を解消した（非特許文献５３、非特許文献５４）。モノクローナル抗体及び可溶性ＴＮＦαレセプターを用いた臨床試験は失敗に終わり、新しい抗ＴＮＦα療法の開発の必要性が高まった（非特許文献５５）。
【００１２】
さらにＴＮＦαは、Ｔ細胞クローン（非特許文献５６、非特許文献５７、非特許文献５８）及び単球（非特許文献５９）内でのヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ‐１）の発現を強力に上方制御することが見出されている。ＴＮＦαは、ＨＩＶドッキングレセプターであるＣＸＣＲ４の面密度を増加させることにより、Ｔ細胞中でのＨＩＶ‐１複製を増強する（非特許文献６０）。ＴＮＦαの生体内での作用は、同型接合体のＨＩＶ‐１トランスジェニックマウスを用いた研究で実証された。これらのマウスでは血清中ＴＮＦα量が著しく増加しており、マウスは３〜４週以内に死に至る。ＴＮＦαに対する抗体を用いた治療は死亡を防ぎ、これらのマウスにおける特徴的な皮膚の損傷を減少させ、かつＨＩＶ‐１発現を大いに減少させる（非特許文献６１）。このように、ＴＮＦαの抑制により、Ｔ細胞の活性化及びＣＸＣＲ４の発現を抑制でき、ウイルスの拡散及び複製を遅らせることができた。
【００１３】
炎症誘発性サイトカインは、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス及びヘルペスファミリーのウイルス等の他のウイルスの感染に関与している。ＴＮＦαは、ヒト・サイトメガロウイルスの主な前初期（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ） エンハンサー／プロモーターの基本活性を高めるものであり、前単球細胞の潜在性ＨＣＭＶ伝染の再活性化に関与している可能性がある（非特許文献６２）。同様に、ＧＭ‐ＣＳＦは、インフルエンザＡ型ウイルスに感染したヒト単球中のインフルエンザＡ型ウイルス蛋白質デノボ合成、ウイルス粒子の放出及び細胞死を増強する。単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に持続的に感染したマクロファージを、ＴＮＦαによって２週間治療した結果、ＨＳＶの産出量が増加し、かつウイルスに誘導された細胞毒性作用が増加した（非特許文献６３）。さらに研究を進めた結果、ＴＮＦαに加え、恐らくＧＭ‐ＣＳＦも、ＨＳＶに潜在的に感染したマウスの三叉神経節中のＨＳＶの再活性化頻度及び複製を増強したことが示された（非特許文献６４）。
【００１４】
多くのサイトカインは、敗血症又は内毒素性ショックを患っている患者の死亡原因となる。ＴＮＦα及びＩＬ−１βは、敗血症、敗血性ショック及び内毒素性ショックにおける中心的な役割を担うことが確立されている。上記サイトカインの量の増加は、発熱、低血圧及びショック（非特許文献６５、非特許文献６６）、並びに、ホスホリパーゼＡ２（非特許文献６７）及びＮＯ合成酵素に対する遺伝子発現の誘発に関与している。平滑筋細胞からのＮＯの誘発は、敗血性ショックの最中の平均動脈圧及び全身血管抵抗の減少を介在することから、ＮＯに対する基本的役割が示唆される。ＴＮＦαをターゲットとする療法、特にＩＬ−１β及びＮＯに対する下方制御作用を伴う療法は、敗血症、敗血性ショック及び内毒素性ショックの治療において有益となり得る。
【００１５】
種々の細胞型が炎症プロセスに関与する。単球、マクロファージ及び他の免疫細胞によるＴＮＦαの産出過剰は、多くの疾患の病因における重要な要素である。特にマクロファージ及びＴ細胞は、免疫反応の開始及び持続に中心的な役割を果たす。一度病理性又は免疫原性刺激によって活性化されると、ＴＮＦα、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐８、ＩＬ‐１２、ＮＯ、ＩＬ‐６、ＧＭ‐ＣＳＦ、Ｇ‐ＣＳＦ、Ｍ‐ＣＳＦ等の多数のサイトカインが放出されることにより、マクロファージが反応する。Ｔ細胞は、ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、インターフェロンγ及び他の炎症性のサイトカインを放出する。これらのサイトカインは他の免疫細胞を活性化し、中には単独で細胞毒素源として作用し得るものもある。したがって、マクロファージ及びＴ細胞由来の炎症性メディエイターが過剰に放出されることにより、正常細胞及び周囲の組織が損傷を受ける場合がある。このようなサイトカインの過剰化現象は、多くの慢性炎症性疾患の臨床上の特徴である。これらの症状の治療及び解消は、免疫細胞、特にマクロファージ及びＴ細胞の弱毒化に依存している。
【００１６】
過去の報告によれば、ＴＮＦα等の炎症性メディエイターの分泌を阻害することにより、ポリアミンがマクロファージ機能を調整することが示唆されている（非特許文献６８）。免疫活性化剤のリポ多糖類（ＬＰＳ）による刺激の前に、スペルミンを用いてヒトの末梢血単核細胞又はマウスのマクロファージ細胞系統を処理することにより、ＴＮＦα等の炎症誘発性サイトカインの放出が阻害された。スペルミンによる処理はＴＮＦα ｍＲＮＡ量の増加に全く影響せず、これにより転写促進的に抑制が生じることが示された。その後の研究において、Ｚｈａｎｇらは、スペルミン及びＬＰＳの添加前にポリアミントランスポートインヒビターを用いた細胞の前処理を行うことにより、ＴＮＦαの量が、スペルミンがない状態のレベルにまで回復されることを報告している（非特許文献６９）。スペルミンの抑制作用から、免疫反応の弱毒化、及び過度の炎症性損傷からの保護に関わる自然界でのメカニズムが提唱される可能性がある。さらに、特許文献１には、抗炎症性作用を発揮する二環式ポリアミン組成物が記載されている。この組成物は、マウスのＩＩ型コラーゲン誘導型関節炎、及びラットの脚のカラギーナン誘導浮腫を適度に抑制した。さらに特許文献２は、スペルミン誘導免疫抑制を予防するスペルミンアンタゴニストを記載している。このように、炎症性の症状の治療におけるポリアミン類似体を基礎とする療法の有用性は確立されている。
【特許文献１】米国特許第５８４３９５９号明細書
【特許文献２】米国特許第６４８２８３３号明細書
【非特許文献１】Ｂｒｅｎｎａｎ Ｆ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，１９８９，２：２４４-７；
【非特許文献２】Ｈａｗｏｒｔｈ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，２１：２５７５‐２５７９
【非特許文献３】Ｄｉ Ｇｉｏｖｉｎｅ Ｆ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ． Ｄｉｓ．１９８８，４７：７６８‐７７２
【非特許文献４】Ｒｏｏｎｅｙ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ．１９９０，１０：２１７‐２１９
【非特許文献５】Ａｒｅｎｄ Ｗ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．１９９０，３０：３０５‐３１５
【非特許文献６】Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ Ｇ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８８，１６８：１５７３‐１５８６．
【非特許文献７】Ｘｕ Ｗ．Ｄ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９，８３：８７６‐８８２
【非特許文献８】Ｔｈｏｒｂｅｃｋｅ，Ｇ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９：７３７５‐７３７９
【非特許文献９】Ｃｈｕ Ｃ．Ｑ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．１９９１，３４：１１２５‐１１３２．
【非特許文献１０】Ｆａｒａｈａｔ Ｍ．Ｎ．，ｅｔ．ａｌ．． Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．１９９３，５２：８７０‐８７５
【非特許文献１１】Ｂｒｅｎｎａｎ Ｆ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９２，２２：１９０７‐１９１２
【非特許文献１２】Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．．Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９５，９：６３３‐６５２
【非特許文献１３】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｏ．，ｅｔ．ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９：９７８４‐９７８８
【非特許文献１４】Ｗｏｏｌｅｙ Ｐ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９３，１５１：６６０２‐６６０７
【非特許文献１５】Ｍｏｒｉ Ｌ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９６，１５７：３１７８‐３１８２
【非特許文献１６】Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｔｈ Ｒｈｅｕｍ．１９９３，３６：１６８１‐１６９０
【非特許文献１７】Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４：１１０５‐１１１０
【非特許文献１８】Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ，１９９４；３４４：１１２５‐１１２７
【非特許文献１９】Ｍｏｒｅｌａｎｄ Ｌ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ． Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，３３７：１４１‐１４７
【非特許文献２０】Ｍｏｒｅｌａｎｄ Ｌ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９６，２３：１８４９‐５５
【非特許文献２１】Ｒａｎｋｉｎ Ｅ．Ｃ．，ｅｔ．ａｌ． Ｂｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９５，３４：３３４‐４２
【非特許文献２２】Ｓａｎｄｅｒ Ｏ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．１９９６，３９ （ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ２４２ （Ａｂｓｔｒａｃｔ）
【非特許文献２３】Ｃｏｈｅｎ Ｓ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．２００２，４６：６１４‐６２４
【非特許文献２４】Ｂｒａｈｎ Ｅ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８，２５：１７８５‐１７９３
【非特許文献２５】Ｃｏｏｋ Ａ．Ｄ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｔｈ．Ｒｅｓ．２００１，３：２９３‐２９８
【非特許文献２６】Ｔａｎａｋａ Ｔ．，ｅｔ．ａｌ． Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．１９９６；４５：２８３‐２８８
【非特許文献２７】Ｄ’Ｈａｅｎｓ Ｇ．ｅｔ．ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００１，９６：２５６４‐２５６８
【非特許文献２８】Ｓａｎｄｂｏｒｎ Ｗ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００１，１２１：１０８８‐１０９４
【非特許文献２９】Ｋｅｎｅｔ Ｇ．，ｅｔ．ａｌ． Ｉｓｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．２００１，９：６４４‐６４８
【非特許文献３０】Ｆａｃｃｈｉｎｉ Ｓ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．２０００，３２：１７８‐１８１
【非特許文献３１】Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ Ｆ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０００，５９：４２８‐４３３
【非特許文献３２】Ｂａｅｔｅ Ｄ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．２００１，４４：１８６‐９５
【非特許文献３３】Ｏｇｉｌｖｉｅ Ａ．Ｌ． ｅｔ ａｌ， Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１，１４４：５８７‐５８９
【非特許文献３４】Ｅｔｔｅｈａｄｉ Ｐ．，ｅｔ．ａｌ． Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４，９６：１４６‐１５１
【非特許文献３５】Ｃｈａｕｄｈａｒｉ Ｕ．，ｅｔ．ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ ２００１，３５７：１８４２‐１８４７
【非特許文献３６】Ｎｅｗｌａｎｄ Ｍ．Ｒ．， Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，４１：４４９‐４５２
【非特許文献３７】Ｓｃｈｏｐｆ Ｒ．Ｅ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，４６：８８６‐９１
【非特許文献３８】Ｌｕｎｄｑｖｉｓｔ Ｅ．Ｎ．，ｅｔ．ａｌ． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，２７：２１６５‐２１７１
【非特許文献３９】Ｒｉｃｏｔｅ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９１：７９‐８２
【非特許文献４０】Ｊｉａｎｇ Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．． Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９１：８２‐８６
【非特許文献４１】Ｋｕｍａｒ Ｓ．，ｅｔ．ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ １９９６，３９：７０１‐７０９
【非特許文献４２】Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ Ｋ．，ｅｔ．ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９６，４５：１５７２‐１５７９
【非特許文献４３】Ｙａｍａｓａｋｉ Ｙ．ｅｔ．ａｌ． Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８３：１７３‐１８３
【非特許文献４４】Ｋａｔｓｕｋｉ Ａ．，ｅｔ．ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅ．Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．２０００，２：１８９‐２１９１
【非特許文献４５】Ｌｉｏｕ Ｌ．Ｂ． Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００１，１９：５１５‐５２３
【非特許文献４６】Ｓｖｅｎｕｎｇｓｓｏｎ Ｅ．，ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００１，６０：３７２‐９
【非特許文献４７】Ｓｅｇａｌ Ｒ．，ｅｔ．ａｌ． Ｌｕｐｕｓ ２００１，１０：２３‐３１
【非特許文献４８】Ｙｉｎ Ｚ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６９：２１４８‐２１５５
【非特許文献４９】Ｗｅｒｔｈ Ｖ．Ｐ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００，１１５：７２６‐７３０
【非特許文献５０】Ｔｏｒｏ Ｊ．Ｒ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００，１３６：１４９７‐１５０１
【非特許文献５１】Ｓｈａｒｉｅｆ Ｍ．Ｋ．，ｅｔ．ａｌ． Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９１，３２５：４６７‐４７２
【非特許文献５２】Ｃｏｎｌｏｎ Ｐ．，ｅｔ．ａｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．１９９９，６：１４９‐６６
【非特許文献５３】Ｓｅｌｍａｊ Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．． Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９１，３０：６９４‐７００
【非特許文献５４】Ｋａｒｉｎ Ｎ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９４，１８０：２２２７‐３７
【非特許文献５５】ｖａｎ Ｏｏｓｔｅｎ，Ｂ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９６，４７：１５３１‐１５３４
【非特許文献５６】Ｄｕｈ Ｅ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ １９８９，８６：５９７４‐８
【非特許文献５７】Ｆｏｌｋｓ Ｔ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ １９８９，８６：２３６５‐２３６８
【非特許文献５８】Ｃｌｏｕｓｅ Ｋ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９，１４２：４３１‐８．
【非特許文献５９】Ｋｏｙａｎａｇｉ Ｙ．，ｅｔ．ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８，２４１：１６７３‐１６７
【非特許文献６０】Ｂｉｓｗａｓ Ｐ．，ｅｔ．ａｌ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２００１，１３：５５‐５９
【非特許文献６１】Ｄｅ Ｓ．Ｋ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２，７６：１１７１０‐４
【非特許文献６２】Ｐｒｏｓｃｈ Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９５，２０８：１９７‐２０６
【非特許文献６３】Ｄｏｍｋｅ‐Ｏｐｉｔｚ Ｉ．，ｅｔ．ａｌ． Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，３２：６９‐７５
【非特許文献６４】Ｗａｌｅｖ Ｉ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．１９９５，１４０：９８７‐９９２
【非特許文献６５】Ｓｍｉｔｈ Ｊ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９２，１０：１１４１‐１１５２
【非特許文献６６】Ｃｈａｐｍａｎ Ｐ．Ｂ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８７，５：１９４２‐１９５１
【非特許文献６７】Ｇｒｏｎｉｃｈ Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４，９３：１２２４‐１２３３
【非特許文献６８】Ｚｈａｎｇ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，１７５９‐６８
【非特許文献６９】Ｚｈａｎｇ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９，５：５９５‐６０５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、新規ポリアミン類似体及び誘導体、並びにＴＮＦα及び／又は他の１種以上のサイトカイン、例えば、特に限定されないが、ＩＬ−１β、ＩＬ‐２、ＩＬ‐６、ＮＯ、ＧＭ‐ＣＳＦ、インターフェロンγ（ＩＦＮ‐γ）、Ｇ‐ＣＳＦ、Ｍ‐ＣＳＦ、ＩＬ‐８、ＩＬ‐１２及びＩＬ‐１８等の発現又は活性の阻害における上記ポリアミン類似体及び誘導体の使用の方法に関するものである。本発明の上記類似体及び誘導体化合物は、ＴＮＦαの産出又は分泌が生じる条件下で細胞によって産出又は分泌されたＴＮＦαの検出可能な量を低減する能力を有している。上記化合物は、さらに炎症誘発性又は抗炎症性のサイトカインに対して作用するものであってもよいし、作用しないものであってもよい。理論によって拘束されることなく、本発明の化合物は、ＴＮＦαの産出又は分泌が生じる条件下での細胞からのＴＮＦαの産出又は分泌を抑制すると考えられている。本発明の化合物は、さらにサイトカインの産出又は分泌が生じる条件下での細胞からの１種以上の他のサイトカインの産出又は分泌を抑制できる場合もある。本発明の化合物は、単独で、又は炎症性、伝染性、自己免疫性若しくは他の増殖性の疾患及び症状に対して効果を発揮する他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の化合物及び誘導体は、下記式Ｉに包含されるものを含む。
【００１９】
【化１】
【００２０】
（式中、ａ、ｂ及びｃは同一でも異なっていてもよく、０〜１２の整数であり、ＸはＮＨ又はＣＨＮＨ２であり、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、又は、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ１〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和の脂肪族基（メチル基等）；脂肪族アミン基；脂環式基；単環式若しくは多環式芳香族基（１−又は２−ナフチレン基等）；単環式若しくは多環式芳香族複素環基；単環式又は多環式飽和複素環基、及びそれらのハロゲン置換体である）。
【００２１】
本発明の化合物及び誘導体は、さらに下記式ＩＩに包含されるものを含む。
【００２２】
【化２】
【００２３】
（式中、ａ、ｂ及びｃは同一でも異なっていてもよく、０〜１２の整数である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なっていてもよく、水素、又は、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ１〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和の脂肪族基（メチル基等）；脂肪族アミン基；脂環式基；単環式若しくは多環式芳香族基（１−又は２−ナフチレン基等）；単環式若しくは多環式芳香族複素環；単環式又は多環式飽和複素環基、及びそれらのハロゲン置換体である）。
【００２４】
本発明の好ましい態様は、細胞の外側でのＴＮＦαの発現若しくは分泌を減少若しくは阻害する、及び／又は、１種以上の他のサイトカインの発現若しくは分泌を調整することによって、炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状の有望な阻害剤である化合物又は誘導体に関する。
【００２５】
本発明はさらに、本明細書内に記載されたポリアミン類似体及び誘導体の、遊離塩基型又は遊離酸型（それらの塩類も含む）のものをも提供するものである。さらに本発明は、開示の類似体及び誘導体の光学異性体をも含んでいる。本発明のさらに他の態様においては、単一の準備段階、組み合わせ又は相互転換の結果生じるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物が包含される。
【００２６】
本発明は、さらに上述の類似体及び誘導体のプロドラッグを提供する。このプロドラッグは生体内で代謝され、上述の類似体又は誘導体が産出される。実際には、上述の類似体又は誘導体の中には、他の類似体又は誘導体のプロドラッグになりうるものもある。
【００２７】
下記に列挙したものは、本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、別途個別に、又はまとまった語群のうちの一部として特定の例において限定されていない限り、本明細書を通して、用語が使用されている通りにそのまま適用されるものである。
【００２８】
「アリール（基）」という用語は、フェニル（基）、ナフチル（基）、ビフェニル（基）及びジフェニル（基）等の、典型的には環内に６〜１４個の炭素原子を含有する単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を指す。それぞれの基は置換基を有していても良い。
【００２９】
「飽和脂肪族（基）」という用語は、典型的には１〜２０個の炭素原子、より典型的には１〜８個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の無置換炭化水素基を指す。「低級アルキル（基）」という表現は、１〜４の炭素原子を有する無置換のアルキル基を指す。
【００３０】
好適な飽和脂肪族基又はアルキル基の例にはメチル基、エチル基及びプロピル基が含まれる。枝分かれ鎖を有するアルキル基の例にはイソプロピル基及びｔ‐ブチル基が含まれる。
【００３１】
「ハロゲン」あるいは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００３２】
多環式芳香族（不飽和）複素環基の例は２‐キノリニル基、３‐キノリニル基、５‐キノリニル基、６‐キノリニル基、７‐キノリニル基、１‐イソキノリニル基、３‐イソキノリニル基、６‐イソキノリニル基、７‐イソキノリニル基、３‐シノリル基、６‐シノリル基、７‐シノリル基、２‐キナゾリニル基、４‐キナゾリニル基、６‐キナゾリニル基、７‐キナゾリニル基、２‐キノキサリニル基、５‐キノキサリニル基、６‐キノキサリニル基、１‐フタラオニル基、６‐フタラジニル基、１‐５‐ナフチリジン‐２‐イル基、１，５‐ナフチリジン‐３‐イル基、１，６‐ナフチリジン‐３‐イル基、１，６‐ナフチ７リジン‐７‐イル基、１，７‐ナフチリジン‐３‐イル基、１，７‐ナフチリジン‐６‐イル基、１，８‐ナフチリジン‐３‐イル基、２，６‐ナフチリジン‐６‐イル基、２，７‐ナフチリジン‐３‐イル、インドリル基、１Ｈ‐インダゾリル基、プリニル基及びプテリジニル基である。
【００３３】
単環式複素環基の例は、ピロリル基、ピラニル基、オキサゾリル基、チアゾイル基、チオフェニル基、フラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソチアゾリル基及びイソキサゾリル基である。
【００３４】
飽和複素環基の例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基である。
【００３５】
複素環基はＮ、Ｏ及び／又はＳを含んでおり、典型的には環内に５〜１０個の原子を含んでいる。
【００３６】
好適な脂環式基の例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
【００３７】
好適な脂肪族アミン基の例は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ‐ブチルアミン及びジエチルアミンである。アミン基にはジアミンとトリアミンが含まれ、１級、２級、又は３級アミンであってもよい。
【００３８】
典型的には、上記アミンは１〜２０個の炭素原子を含んでおり、より典型的には１〜８個の炭素原子を含んでいる。
【００３９】
本発明の化合物は、個々の治療用薬品として、あるいは治療用薬品を組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能ないかなる従来の手段によっても投与することができる。上記化合物は単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路及び標準の薬学的なプラクティスに基づいて選ばれた薬学上の担体と共に投与される。
【００４０】
種々の窒素系官能基（アミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、グアジニノ基、アミジノ基、アミド基等）を有する化合物のプロドラッグの形態としては下記のタイプの誘導体が含まれていてもよい。ここでＲ基は、それぞれ独立に、上述したような、水素、置換又は無置換のアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、複素環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基であってもよい。
【００４１】
カルボキサミド、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
【００４２】
カルバミン酸エステル、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、又は、
【００４３】
カルバミン酸（アシルオキシ）アルキルエステル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
【００４４】
エナミン、‐ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯ２Ｒ）又は‐ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯＮＲ２）
【００４５】
シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基、‐Ｎ＝ＣＲ２
【００４６】
マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基（カルボキシイミド化合物由来）、ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２
【００４７】
上記プロドラッグ誘導体の調製法は、種々の文献において議論されている（例えば、 Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８； Ａｌｉｇａｓ‐Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＣＴ ＷＯ ｐｐ／４１５３１， ｐ．３０）。これらの誘導体を調製する際に変換される窒素系官能基は、本発明の化合物の窒素原子のうちの１つ（又は２つ以上）である。
【００４８】
本発明の、カルボキシル基を有する化合物のプロドラッグ型の形態にはエステル（‐ＣＯ２Ｒ）が含まれる。ここでＲ基は、酵素的又は加水分解的プロセスを介して体内に放出される量が薬学的に許容されるレベルにあるいずれかのアルコールに相当する。
【００４９】
本発明のカルボン酸型化合物に由来する別のプロドラッグは、 Ｂｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８０， ２３， ４６９に記載された下記４級塩型構造であってもよい。
【００５０】
【化３】
【００５１】
本発明の化合物は、分子内に種々の原子における可能性のある全ての光学異性体及びステレオの異性体に関しているものであることは、当然に理解されるものである。
【００５２】
本発明の化合物は、広範囲にわたる種々の有機酸・無機酸、ならびに有機塩基・無機塩基と共に、酸及び塩基が付加した塩を形成する。その中には、薬化学の中でよく使用される生理学的に許容される塩が含まれる。そのような塩類もまた本発明の一部である。上記塩を形成するために使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル基置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸由来の塩類もまた使用することができる。従って、上記薬学的に許容される塩類には、酢酸塩及びフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ‐アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン‐２‐ベンゾエート、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β‐ヒドロキシ酪酸塩、ブチン‐１、４‐ジオエート、ヘキシン‐１，４‐ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、珪皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。
【００５３】
塩類を形成するために一般に使用される塩基には、水酸化アンモニウム、並びに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、さらに１級、２級及び３級の脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩類の調製に特に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン及びエチレンジアミンが含まれる。
【００５４】
上記化合物は、単独で、あるいは他の薬品と組み合わせて、特に他のポリアミン合成又はポリアミン輸送の阻害剤と組み合わせて利用されてもよく、また他の細胞増殖阻害剤を含んでいてもよい。
【００５５】
本発明の別の態様では、上述の化合物及び誘導体を含んでいる組成物が提供される。好ましくは、上記組成物は、適当な担体若しくは賦形剤及び／又は抗炎症剤を含んだ状態で、製薬上又は農業上の使用に適合するよう調合される。
【００５６】
本発明の別の態様では、上記の通り開示された類似体及び誘導体を含有する組成物が提供される。好ましくは、上記組成物は、１つ以上の適した担体あるいは賦形剤を含んだ状態で、製薬上の使用に適合するよう調合される。
【００５７】
本発明のさらに他の態様においては、上述の類似体及び誘導体、並びに組成物の使用の方法も提供される。これらの方法は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の関連するサイトカインの産出、分泌、発現及び／又は活動を抑制するか、遅らせるか、あるいは調整することによって、ＴＮＦα及び／又は１種以上の関連するサイトカインの求められていない、あるいは望ましくない存在若しくは活動に関連する症状を治療するための本発明の化合物の使用を含む。ヒトの疾患及び症状の例には、限定されないが、慢性若しくは急性の炎症；（クローン病等の）炎症性腸疾患；炎症性腸症候群；自己免疫疾患；慢性関節リウマチ；全身性紅斑性狼瘡；狼瘡状の皮膚；糖尿病；多発性硬化症；乾癬；脊椎炎等の脊椎関節症（ＳｐＡ）；滑膜炎；乾癬性関節炎；潜在性腸炎；並びに、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック；ＨＩＶ及びサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス等のウイルスによるウイルス性感染症等の感染性疾患、並びに、限定されないが、癌等の他の増殖性疾患及び症状が含まれる。
【００５８】
本発明における好ましい化合物は、図１に示したＭＱＴ １００と称されるものである。この化合物は、再現可能でかつ確固たる方法によってＴＮＦαの産出を抑制する。別の好ましい化合物は図１に示されているものであり、ＭＱＴ ６００と称されるものである。
【００５９】
有望な分子であるＭＱＴ １００及びその類似体（例えばシリーズ１００及び２００）は、図２中で示されている経路を介して合成することができる。この合成経路は、ジアミノシクロヘキサンの６つの可能な異なる異性体から始まり、一つのアミノ基をモノ‐ｔ‐ブトキシカルボニルカルバメートとして保護し、その後２‐ニトロベンゼンスルホニル基を用いた誘導体化が行われ（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔ．ａ１． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９７，３８，５８３１‐５８３４）、中間体Ａ‐Ｆが生成する。その後、これらの中間体は、それぞれ個々に光延反応を介してＮ‐（３‐ヒドロキシプロピル）フタルイミドにカップリングされ、垂直状に保護された中間体Ｇ‐Ｌが生成する。化合物Ｇ‐Ｌは、２つの異なるシリーズの最終生成物を得るために使用されたものである。１つのケースでは、単に脱保護されて先端を切り取ったような形の、シリーズ２００に属する６つの類似体が得られる。他方のシリーズにおいては、Ｇ‐Ｌに対して、Ｎ‐Ｂｏｃ‐６‐アミノ‐１‐ヘキサノールを用いてまた別の光延鎖延長反応が行われ、その後脱保護することによってシリーズ１００に属する類似体が得られる。
【００６０】
このシリーズの対生物作用が分析された結果、シクロヘキサン環に結合している２つのアミノ基の配置と対生物作用が相関している可能性があることがわかった。この環の配置の配座解析を行うことにより、（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｈｅｍ３Ｄ、バージョン５．０を使用して求めた）エネルギーが最小となる構造において、これらの２つのアミノ基の間隔が劇的に異なることが示されている。図３は、その結果得られたシリーズ２００の構造を、便宜上付した呼称と共に示したものである。エネルギーが最小となる構造において測定された上記２つのアミノ基間の距離を図３に示す。
【００６１】
シリーズ３００と４００の化合物は、本発明の化合物のうち代表的なものである。これらの化合物においては、分子の直線部分における窒素原子間の距離は異なっている（「窒素・スキャン」類似体又は「アミノ・ウォーク」類似体）。４つの窒素原子間の距離の改変、すなわち窒素原子間のメチレン単位の数の改変は、図２において示される合成スキームに変更を加えることによって行なわれる。この改変のための反応経路を図４に示す。Ｎ‐フタルイミド基によって保護されたアミノアルコールは、アミノアルコールを、エタノール中で無水フタル酸とともに標準条件で一昼夜還流することにより得られる。その結果得られた一連の前駆体は、図５ａ〜図５ｃに記載の類似体を得るための反応経路において利用された。図２において示されている中間体Ａ−Ｆを使用した場合に基づき、図４のスキームにおける前駆体においても同様に、分子のシクロヘキサン部分のジアミン基の幾何学的及び立体化学的な配置が異なることが想定される。
【００６２】
種々の枝分かれ鎖を有する、あるいは置換された官能基を有する別の類似体は容易に想定できる。変形された類似体は、生物系での有用性が高まるような特徴を有するように作り変えられる。例として、窒素原子に隣接する炭素原子へのメチル基の付加、特にアミノプロピル基部分での付加により、種々のポリアミン及びアミノオキシダーゼ酵素によって代謝される能力は大幅に低下する。この変性が行われた好ましい化合物の類似体を図６に示す。
【００６３】
種々の芳香族置換アミノアルコール前駆体分子は、図７に示すスキームにおいて利用され、ＭＱＴ ６００によって処理される、ナフチレン環部位を有する生体活性化合物を与える。
【００６４】
芳香族置換アミノアルコール前駆体分子は、図８に示す経路によって得られた。新しく、効率的な試薬を用いることにより、種々のアミノ酸前駆体のＮ‐フタロイル化が可能となった（Ｃａｓｉｍｉｒ Ｊ．Ｒ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７， ３７６４‐３７６８）。生じるＮ‐フタルイミド基によって保護されたα及びβ‐アミノ酸は、次にイソブチル基も併せて有する無水物に変換され、ＮａＢＨ４を用いて系内で還元された （Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚ，ｅｔ．ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９２３‐９２６）。保護されたアミノアルコールは、図７の反応経路において使用された。図９ａ〜図９ｃは、図７中で示される反応経路において生産された分子の例を示すものである（シリーズ ６００類似体群）。また図１０ａ〜図１０ｃは、同様に図７中で示される反応経路において生産された、先端を切り取ったような形の分子の例を示すものである（シリーズ７００類似体）。これらの例のなかには、さらに、ポリアミン骨格に沿ってアミノ基の位置を変更させることにより生産された類似体（「アミノ‐ウォーク」類似体）を包含するものもある。アミノ基間のメチレン（‐ＣＨ２ ‐）基の数の違いは、生物学的なターゲットへの親和性に影響を及ぼすだけでなく、薬分子の物理的性質に対して劇的な影響をもたらす。影響を受ける特性の一例としては、分子の疎水性が挙げられる。この疎水性は、生体膜に浸透し、最終的に生物学的なターゲットと相互作用するための分子の能力に大いに影響を及ぼすであろう。さらに、臨床で薬が使用される際の分子の投与経路にも大いに影響を与えるであろう。最も望ましい特徴は、本願の開示を一たび知ることによって、制御された綿密な方法によって構造を調節することにより、上記分子に付与させることができる。ＡＤＭＥ（吸収、分散、代謝及び排泄）と呼ばれる医薬開発の分野は、薬特性のこれらの特徴に取り組むために発展している。
【００６５】
説明されているシリーズ内での最適な官能基を組み合わせた分子の種類は想定可能である。コンビネーション型分子の例は図１１中で、シリーズ ８００として示されている。
【００６６】
この発明にて説明する種々の化合物は、種々の変化しうる立体化学的形態にて存在することができる。また、ある鏡像異性体を他の鏡像異性体から分離するための化学的方法も種々存在する。例として、ＭＱＴ ６００は３つの異なる方法のうちの１つを経由して、鏡像異性体成分へと分離することができる。第一の、最も直接的な方法は、混合物のクロマトグラフィーによる分割及び晶析による分割であろう。これらの方法は、当該分野で十分に確立されているものであり、２つの異性体を、テストを行うための純品として得ることができるという長所がある。他方、これらの方法による分割では、所望の異性体の収率が、理論上最大でも５０％以下にとどまる。さらに、これらの方法による分割は、個々の異性体の絶対的な立体構造がどのようなものであるかを決定する必要もある。これらの理由で、立体構造が既に決定されている立体化学的に純な前駆体を原料とした合成によって、純品の立体異性体を生産するほうが有利な場合もある。
【００６７】
所望のＭＱＴ ６００立体異性体対を合成するための第二のアプローチは、酵素的分割ステップを伴うものであろう。図１２はβ‐アミノ酸エステルのラセミ混合物をＲｏｄｉｏｎｏｗ反応（Ｒｏｄｉｏｎｏｗ，Ｗ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ１９２９，５１，８４１‐８４７）によって生産し、その後、酸を触媒とするエステル化を行う反応経路を示すものである。その後、この混合物を、（Ｓ）‐異性体エステルを選択的に加水分解することが示されている、エステラーゼ酵素のＡｍａｎｏ ＰＳで処理する（Ｆａｕｌｃｏｎｂｒｉｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，２０００，４１，２６７９‐２６８１）。得られた分割後のエステル／酸型物質は、本願に示した反応経路を用いて所望のＭＱＴ ６００ Ｒ異性体及びＳ異性体に変換することができる。
【００６８】
別の方法としては、ＭＱＴ ６００の立体化学的に純な成分は、立体化学的形態が決定されているものを購入し、本願において概説された合成経路の中でそれらを使用することにより得ることができる。β‐アミノ酸である１‐ナフチレングリシンを、ＦＭＯＣによって保護した形態もののエナンチオ的に純なＲ‐体又はＳ‐体を、バッケムＡＧ（ＢａＣｈｅｍ ＡＧ、スイス）から入手することができる。図１３に示すように、これらの化合物からアルント‐アイシュテルト（Ａｒｎｄｔ‐Ｅｉｓｔｅｒｔ）反応によってＦＭＯＣ‐β‐アミノ酸が得られることが認められている（Ｇｕｉｃｈａｒｄ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ． Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９８，８１，１８７）。その後、これらの異性体は、本願で概説された方法によって最終的にＭＱＴ ６００の異性体を得る際に使用される前駆体に変形することができる。
【００６９】
本発明によって想定されるそれぞれの類似体をまとめたものを図１４中で示す。
【発明の効果】
【００７０】
一群の新規腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）阻害剤及び免疫調節剤の合成及び使用を提供する。これらの化合物は、薬理学的用途で用いられるとともに、ＴＮＦα及び他の関連するサイトカインに関係のあるアッセイにおいて使用できる。医薬として、上記化合物は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の他の関連するサイトカインが、求められていないにも関わらず存在している状態、又は活動する状態と関係がある炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を治療するために、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて使用されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７１】
下記例は、本発明をさらに理解できるよう例証したものであるが、本発明の態様がこれらに限定することを意図したものではない。
【００７２】
（実施例１）
＜ＭＱＴ １００の合成＞
化学の試薬及び出発原料はすべて入手可能な最上級グレードのものであり、それ以上さらに精製することなく使用した。粗反応生成物の薄層クロマトグラフィー分析及びカラムクロマトグラフィーは、メルク Ｆ２５４シリカゲルプレート及びベーカー（Ｂａｋｅｒ）４０μｍフラッシュクロマトグラフィー・パッキングをそれぞれ使用して行なった。
【００７３】
［トランス‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐アミノシクロヘキサノール］
１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス‐４‐アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、１０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液及び５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、室温にて撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏを１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた溶液を添加し、溶液を室温で１８時間攪拌した。得られる溶液を減圧下にて濃縮し、次に、５０ｍＬのＨ２Ｏと５０ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配させた。水相をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌとブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、２．０２ｇの白色固体を得た（９４％）。Ｒｆ ０．２６（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。この物質は、精製せずに次のステップでそのまま直接使用した。
【００７４】
［トランス‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐アミノ‐１‐フタルイミド‐シクロヘキサン］
トランス‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐アミノシクロヘキサノール１．５ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド１．１５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で攪拌した。その後、無希釈のＤＩＡＤ（１．６７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。黄色溶液を２５℃で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、最初８：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次に１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより精製した。ニンヒドリン検出を用いたＴＬＣ（Ｒｆ０．６８（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ））によって決定される生成物の留分から、溶媒を蒸発させることにより、５００ｍｇの収量の透明な油状液体（２１％）を得た。
【００７５】
［Ｎ４‐Ｂｏｃ‐Ｎ１‐Ｎｂｓ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサン］
トランス‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐アミノ‐１‐フタルイミドシクロヘキサン５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２０ｍＬ溶液を、１５１μｌのヒドラジン水和物で処理した。得られた溶液を１８時間室温で攪拌し、そのとき形成された沈殿をろ過した。濾液から溶媒を蒸発させて乾燥させ、総量で４２２ｍｇのモノ‐Ｂｏｃ‐１，４‐ジアミノ中間体を得た。その後、この化合物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、５５４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の塩化２‐ニトロベンゼンスルホニルを加えて、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で攪拌した。その後、３４８μＬのトリエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ）を添加し。その溶液を２５℃で２時間攪拌した。次に、反応溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、その後すぐに５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた粗白色固体は、シリカゲル上で６：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶液を溶離液として精製することにより、４１５ｍｇ（収率５３％）の透明な油状生成物を得た（Ｒｆ０．４０（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ））。
【００７６】
［Ｎ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐フタルイミド） ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサン］
３１０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＮ４‐Ｂｏｃ‐Ｎ１‐Ｎｂｓ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサンを、２５４ｍｇのＰｈ３Ｐ（０．９７ｍｍｏｌ）及び１２７ｍｇ（０．６２ ｍｍｏｌ）のＮ‐（３‐ヒドロキシプロピル）フタルイミドと共に、２０ｍＬの１：３ ＣＨ２Ｃｌ２／ベンゼンに溶解させることにより溶液を調製した。得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、２５℃で攪拌した。この溶液に、ＤＩＡＤの４０％トルエン溶液１９１μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、さらに１８時間撹拌を続けた。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、粗油状液体をシリカゲル上で、最初、８：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶液で溶出させ、次に１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製することにより、総量で３２２ｍｇ（８９％）の生成物を透明油状液体として得た（Ｒｆ０．３５（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ））。
【００７７】
［Ｎ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐Ｎｂｓ‐アミノ） ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサン］
３２２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐フタルイミド）‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサンを、１０ ｍＬの無水ＥｔＯＨ中に溶解させた溶液に、５０μＬの無希釈のヒドラジン水和物を添加した。その溶液を室温で１８時間攪拌させ、そのときに生じた白色沈殿をろ過した。出発原料が残っていないことを確認するために濾液のＴＬＣ分析を行ったのち、溶媒を蒸発させ、１５０ｍｇの白色固体を得た。これを、９３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の塩化２‐ニトロベンゼンスルホニルと共に１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌することにより、すぐに次のステップで用いた。次に５９μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥トリエチルアミンを加え、また、溶液を２５℃まで暖めた後、さらに１８時間撹拌した。その後、その溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液へ注いだ後、すぐに２５ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。集めた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させることにより、溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗白色固体を、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶媒を溶離液としてシリカゲル上で精製し、１４２ｍｇ（収率４０％）の生成物を浅黄色の油状液体として得た（Ｒｆ０．５０（４８：４８：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ））。
【００７８】
［Ｎ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐Ｎｂｓ‐アミノ‐１‐（６‐ヘキサニル‐１‐Ｂｏｃ‐アミノ）） ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサン］
５６ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）のＮ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐Ｎｂｓ‐アミノ）‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサンを、３０ ｍｇ（０．１１ ｍｍｏｌ）のＰｈ３Ｐ及び１７ ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）のＮ６‐Ｂｏｃ‐アミノヘキサノールと共に３．０ ｍＬの１：３ ＣＨ２Ｃｌ２／ベンゼン混合溶媒に溶解させた溶液に、２２μＬ（０．１１ ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤの４０％トルエン溶液を、アルゴン雰囲気下２５℃で添加した。添加が完了した後、反応溶液をさらに１８時間攪拌した。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、次に粗油状液体をシリカゲル上で、最初、８：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶液で、次に１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶媒で、最後に４８：４８：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合溶媒で溶出させて精製することにより、５３ｍｇ（７９％）の生成物を透明油状液体として得た（Ｒｆ０．３０（４８：４８：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ））。
【００７９】
［ＭＱＴ １００］
５３ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）のＮ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐Ｎｂｓ‐アミノ‐１‐（６‐ヘキサニル‐１‐Ｂｏｃ‐アミノ））‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサンを２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた溶液に、２５０μＬのＤＢＵを、５０μＬの２‐メルカプトエタノールと共に添加した。得られた溶液を２５℃で１８時間攪拌し、アルゴン気流下で溶媒を蒸発させた。得られた生成物を、まず９０：１０ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合溶媒で、次に８５：１４：１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合溶媒で、最後に８０：１８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合溶媒で溶離させ、２５ｍｇの上記ジ‐Ｂｏｃ中間体（Ｒｆ０．２６（８０：１８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ））を得た。その後、この生成物を、３Ｎ ＨＣｌ（ＭｅＯＨ溶液）２ ｍＬに溶解させ、２５℃で１８時間撹拌した。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、少量の水中に再溶解させ、その後溶媒を蒸発させて乾燥し、１２ｍｇ（４６％）のＭＱＴ １００のＨＣｌ塩を白色固体として得た（Ｒｆ０．１６（１：１ ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＨ））。
【００８０】
（実施例２）
＜細胞培養と試薬＞
ＲＡＷ２６４．７細胞系をＡＴＣＣ（マナッサス、バージニア）から入手し、推奨の培地、血清及びＣＯ２濃度において培養した。培地は、メディアテック（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）社（ハーンドン、ワシントン）から、また血清はギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ社（ゲイザースバーグ、メリーランド）から入手した。５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍＭのＬ‐グルタミン（バイオウィッタカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）社製、ウォーカーズビル、メリーランド）は全ての培地に含まれている。
細胞を化合物と共に培養する際には、血清アミンオキシターゼの活動を阻害するために１ｍＭのアミノグアニジン（ＡＧ；シグマ）が含まれていた。
【００８１】
（実施例３）
＜ＲＡＷ２６４．７ 増殖阻害度の分析＞
ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージを、３日間、最大で１００μＭの化合物濃度に曝露することにより、化合物の細胞増殖阻害度をスクリーニングした。４日目に、ＭＴＳ／ＰＭＳ染料（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ‐Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（プロメガ、マジソン、ウィスコンシン、アメリカ））溶液を添加し、ＯＤ４９０を測定した。未処理の対照と比較することにより増殖が阻害された割合を確認し、ＩＣ５０（細胞増殖の５０％が阻害された濃度）を計算した。示された数値は、３回のそれぞれ独立した実験の代表値である（図１５）。
【００８２】
（実施例４）
＜ＴＮＦα阻害度＞
ＴＮＦαの阻害実験のために、ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージを、３日間ある範囲の濃度の化合物に曝露した。４日目に、免疫活性化剤であるＬＰＳ（シグマ、セントルイス、ミズーリ、アメリカ）を細胞培地に４時間かけて添加することによりＴＮＦαの産出を誘導し、次に細胞外の培地を採取した。上清中のＴＮＦα濃度を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｅｎｄｏｇｅｎ）によって分析した。ＬＰＳのみで処理された対照と比較することによりＴＮＦαの阻害割合が確認され、またＥＣ５０（ＴＮＦα分泌の５０％が阻害された濃度）が計算された。結果は、少なくとも３回の独立した実験の平均±ｓｔｄｅｖ（ｓｔｄｅｖ：標準偏差）である（図１５）。
【００８３】
本願で説明される薬学的に許容可能な担体、例えばビヒクル、佐剤、賦形剤又は希釈剤は、当業者に周知のものである。典型的には、薬学的に許容可能な担体は、活性化合物に化学的に不活性で、使用条件下で有害な副作用や毒性がないものである。薬学的に許容可能な担体にはポリマー及びポリマーマトリクスが含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、個々の治療薬として、あるいは治療薬を組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能ないかなる従来の方法によっても投与することができる。
【００８５】
当然ながら、投薬量は、個々の薬剤の薬力学的特性、その形態及び投与経路；投薬対象者の年齢、健康及び体重；症状の性質及び程度；同時に行う治療の種類；治療回数；並びに所望の作用等の公知の要因によって変化するであろう。活性成分の１日当たりの投与量は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）であると予測することができ、また好ましい投与量は０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇであると予想することができる。
【００８６】
（投与に適した組成物の）剤形には、１単位当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含まれている。これらの医薬組成物では、活性成分は通常組成物の全重量のうち約０．５〜９５重量％の量で存在するであろう。
【００８７】
上記活性成分は、カプセル剤、タブレット及び粉末等の固体の剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤及び懸濁液等の液体の剤形により経口投与することができる。さらに、上記活性成分は滅菌した液体の剤形によって非経口的に投与することもできる。さらに上記活性成分は、鼻腔内で（点鼻剤）、あるいは薬粉末のミストの吸入によって投与することもできる。他の剤形としては、パッチ構造あるいは軟膏によって経皮的に投与すること等も潜在的に可能である。上記活性成分は、持続性若しくは徐放性デリバリーシステム、又は、即放性デリバリーシステムを用いて投与することができる。
【００８８】
経口投与に好適な調合物は、（ａ）有効な量の化合物を、水、食塩水又はオレンジジュースなどの希釈剤に溶解させた液体溶液；（ｂ）（それぞれ所定量の活性成分を含む）カプセル剤、サッシェ、錠剤、菱形錠剤及びトローチ等の固体又は顆粒；（ｃ）粉末；（ｄ）適当な液体中の懸濁液；並びに（ｅ）好適な乳剤；からなるものが考えられる。液体の調合物としては、水及びアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレンアルコール）等の希釈剤を含んでいてもよい。上記液体調合物には、薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されていても、無添加でもよい。カプセルとしては、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチなどの界面活性剤、滑剤並びに不活性充填剤を含む、通常のハード又はソフトシェル型ゼラチンタイプのものが考えられる。錠剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアルゴム、膠質二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料及び薬学的に適合性のある担体のうち、１種以上のものを含有することができる。菱形錠剤としては、香味料（通常はスクロース及びアラビアゴム、又はトラガント）中に活性成分を含んだものが挙げられる。さらにゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアラビアゴム中に活性成分を含むパステル剤、乳剤、及び、活性成分に加えて当該技術分野で知られているような担体を含んでいるゲル剤であってもよい。
【００８９】
本発明の化合物は単独で、又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素などの許容可能な加圧不活性ガス中に入れることができる。さらに、上記エアロゾル製剤は、ネブライザー又はアトマイザーような非加圧式薬剤として調剤してもよい。
【００９０】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、目的の投薬対象者の血液と製剤を等張にする溶質を含んでいてもよい、水性又は非水性の等張無菌注射溶液、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び防腐剤を含むことができる水性又は非水性の無菌懸濁液が含まれる。上記化合物は、製薬用担体としての生理学的に許容される希釈剤中に化合物を含ませた状態で投与することができる。上記希釈剤としては、例えば水、食塩水、デキストロース及び関連の糖水溶液；エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコールなどのアルコール類；プロピレングリコール、又は、ポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコール等のグリコール類；２，２‐ジメチル‐１、３‐ジオキソラン‐４‐メタノール等のグリセリン・ケタール類；エーテル類、油（オイル）類、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又は、アセチル化脂肪酸グリセリド等を含む滅菌済液体又は液体の混合物が挙げられる。上記滅菌済液体又は液体の混合物は、石鹸若しくは洗浄剤等の薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、又は、乳化剤及び他の製薬用補助剤を含んでいても、含んでいなくてもよい。
【００９１】
非経口投与用製剤において使用することができる油類には、石油性油、動物性油、植物性油あるいは合成油が含まれる。油類の具体例には、ピーナッツ油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油が含まれる。非経口投与用製剤で使用される好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。オレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。非経口投与用製剤で使用される好適な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属塩類、脂肪酸アンモニウム塩類及び脂肪酸トリエタノールアミン塩類が含まれる。また、好適な界面活性剤には、（ａ）陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライド等、（ｂ）陰イオン洗剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びオレフィンスルホナート、アルキルスルフェート（硫酸アルキル）、オレフィンスルフェート、エーテルスルフェート及びモノグリセリドスルフェート等、（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレン‐ポリプロピレン共重合体、（ｄ）両性洗剤、例えばアルキル‐β‐アミノプロピオネート及び２‐アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩など、並びに、ｅ）それらの混合物、等が含まれる。
【００９２】
非経口投与用製剤は、典型的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含んでいる。好適な防腐剤及び緩衝剤はそのような製剤中で使用することができる。注射する部位での刺激を最小限にするかあるいは刺激を取り除くために、上記組成物は、親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である１種以上の非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。上記製剤中における界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤には、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、疎水性のベースを有するエチレンオキシドの高分子付加体などが含まれる。
【００９３】
さらに、薬学的に許容される添加剤もまた当業者に周知である。賦形剤の選択は、幾分は個々の化合物によって決定されると共に、組成物を投与するために使用される個々の方法によっても決定されるであろう。従って本発明の医薬組成物には、種々の好適な製剤態様がある。下記方法及び賦形剤は単に例を示すものであり、これらに限定することは全く意図していない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨害せず、有害な副作用を引き起こさないものが好ましい。好適な担体及び賦形剤には、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶剤、固体吸着剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、タブレット形成用結合剤、滑剤、香味料及び着色剤が含まれる。
【００９４】
上記製剤は、アンプルとバイアルなどの１回服用分分包密封容器（ｕｎｉｔ−ｄｏｓｅ ｓｅａｌｅｄ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）又は複数回服用分含有密封容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ ｓｅａｌｅｄ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）にすることができ、滅菌液体賦形剤（例えば水）を加えるのみで、凍結乾燥された状態で、注射剤としてすぐに使用できる状態で保存することができる。注射溶液及び懸濁液は、滅菌した粉末、顆粒及びタブレットからその場で調製することもできる。注射用組成物のための有効な製薬用担体に対する必要条件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ， Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８‐２５０（１９８２） ａｎｄ ＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ， Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２‐６３０（１９８６）を参照のこと。
【００９５】
局所投与に好適な製剤には、香味料（通常はスクロース及びアラビアゴムか、トラガント）中に活性成分を含む菱形錠剤；ゼラチンとグリセリンなど不活性塩基、又は、スクロース及びアラビアゴム中に活性成分含むパステル剤；また適当な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤；並びに、活性成分に加えて当業者に公知の担体を含むクリーム剤、乳剤及びゲル剤、が含まれる。
【００９６】
さらに、直腸投与に好適な製剤としては、乳化性基剤又は水溶性基剤等の種々の基剤と混合することにより得られる坐剤があげられる。膣投与に好適な製剤としては、活性成分に加えて、当業者に好適な担体として公知の担体を含む、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー剤等が挙げられる。
【００９７】
好適な医薬用担体は、本分野で標準的な参考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）で説明されている。
【００９８】
本発明の状況における動物（特にヒト）に投与される投薬量は、時間枠を超えた場合でも、合理的な範囲であれば、治療上の応答を動物の体内で作用させるのに十分な量であるべきである。当業者は、動物の症状、動物の体重、及び治療される症状などの種々の要因に投薬量が左右されることは認識できるであろう。
【００９９】
適当な服用量は、所望の応答を発揮することが知られている、患者体内の活性成分の濃度に基づいて求められるであろう。
【０１００】
また、服用量の程度は、投与の経路、タイミング及び頻度と同時に、化合物の投与に伴って生じる可能性のある副作用の存在、性質及び程度、及び所望の生理学的作用によって決定されるであろう。
【０１０１】
本発明の化合物の投与に有用な製薬の剤形は、以下のように例証することができる。
【０１０２】
＜ハードシェルカプセル剤＞
１００ｍｇの粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、標準ツーピースハードゼラチンカプセルに充填することにより、多数のカプセル剤が製造される。
【０１０３】
＜ソフトゼラチンカプセル剤＞
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化されやすい油中に活性成分を混合させた混合物を調製し、溶融させたゼラチン中へ容積移送式ポンプによってその混合物を注入することにより、１００ｍｇの活性成分を含んだソフトゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し乾燥させる。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性医薬調合物を作ることができる。
【０１０４】
＜錠剤＞
一錠あたりの処方量が、活性成分１００ｍｇ、謬質二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来の方法によって多数の錠剤を製造する。適当な水性・非水性のコーティングを施すことにより、飲みやすさを向上せたり、上品さや安定性を改善したり、あるいは吸収を遅らせることもできる
【０１０５】
＜即放性錠剤／カプセル剤＞
これらは、従来法及び新規な方法によって作製される固体経口投与用の剤形である。これらの剤型単位は、薬剤が即時に溶解し、送達されるよう水なしで経口摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などの成分を含んでいる液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固体抽出技術によって固体の錠剤又はカプレットへと固体化される。薬剤用調合物は、水を使わずに、粘弾性でかつ熱弾性の糖、及び、ポリマー又は発泡性成分と共に打錠することによって、即放性を目的とした多孔性マトリクスを製造してもよい。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、点鼻剤の形で投与することができるし、また服用量を計量して投与することや、経鼻頬吸入によって投与することもできる。薬剤は点鼻液微細からミストとして送達されるか、あるいはエアロゾルとして粉末から送達される。
【０１０７】
上記の発明の説明は、本発明を例証し、説明するためのものである。さらに、開示されているものは、発明の好ましい実施形態のみを示し、説明するものであるが、上述の通り、本発明は種々の他の組み合わせ、変更及び環境において使用できるものであって、本明細書に表された発明の概念を逸脱しない範囲で変更・改良ができることは、上述の教示及び／又は関連する技術分野のスキル若しくは知識に従えば理解されるはずである。さらに上述の実施形態は、本発明を実施する上で知られている最良の形態を説明することを意図したものであり、また当業者が本発明を上記の通りに、又は、本発明の個別の適用又は使用によって求められる種々の変更を伴う他の実施形態において利用できるよう意図したものである。従って、本願の詳細な説明は、発明を本明細書に開示された態様に限定されることを意図したものではない。さらに添付の請求の範囲は、代替可能な別の実施形態をも含むものとして解釈されるよう意図したものである。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
一群の新規腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）阻害剤及び免疫調節剤の合成及び使用を提供する。これらの化合物は、薬理学的用途で用いられるとともに、ＴＮＦα及び他の関連するサイトカインに関係のあるアッセイにおいて使用できる。医薬として、上記化合物は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の他の関連するサイトカインが、求められていないにも関わらず存在している状態、又は活動する状態と関係がある炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を治療するために、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて使用されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】好ましい化合物であるＭＱＴ １００とＭＱＴ ６００の構造を示すものである。
【図２】ＭＱＴ １００の類似体（シリーズ１００及び２００）の合成スキームを示すものである。試薬と条件：ａ） Ｂｏｃ２Ｏ， Ｎａ２ＣＯ３， ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ） 塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ；ｃ） Ｎ‐フタルイミド‐３‐アミノ‐１‐プロパノール、Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；ｄ） ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；ｅ） Ｎ‐Ｂｏｃ‐６‐アミノ‐１‐ヘキサノール、Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；ｆ） ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＤＢＵ，ＤＭＦ；ｇ） ３Ｎ ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ
【図３】シリーズ２００類似体を配座解析したものを示した表である。
【図４】「アミノ・ウォーク」類似体の合成のための反応スキームを示したものである。試薬と条件：中間体Ａの使用はこの反応経路における一例として示したものである。ａ） 無水フタル酸、ＥｔＯＨ、還流；ｂ） ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＮＰｈｔｈ、Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、ｂ=０〜１２；ｃ） ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；ｄ） ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｃＣＨ２ＮＰｈｔｈ、Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、ｃ=０〜１２；ｅ） 塩化２‐ニトロベンゼンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ；ｆ） ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＤＢＵ、ＤＭＦ；ｇ） ３Ｎ ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ
【図５ａ】シリーズ３００と４００の「アミノ‐ウォーク」類似体の代表的なものを示した表である。
【図５ｂ】シリーズ３００と４００の「アミノ‐ウォーク」類似体の代表的なものを示した表である。
【図５ｃ】シリーズ３００と４００の「アミノ‐ウォーク」類似体の代表的なものを示した表である。
【図６】メチル化された「耐代謝性」分子の代表的な例を示すものである。
【図７】（先端を切り取ったような形の）シリーズ６００及びシリーズ７００分子の合成のための反応スキームを示すものである。試薬と条件：ａ） ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＮＰｈｔｈ，Ｐｈ３Ｐ， ＤＩＡＤ，ＴＨＦ，ｂ=０〜１２；ｂ） ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；ｃ） 塩化２‐ニトロベンゼンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ；ｄ） ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｃＣＨＲＮＰｈｔｈ，Ｐｈ３Ｐ，ＤＩＡＤ，ＴＨＦ，ｃ=０〜１２；ｅ） ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＤＢＵ，ＤＭＦ； ｆ） ３Ｎ ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ
【図８】芳香族置換アミノアルコール前駆体分子の合成のための反応スキームを示すものである。試薬と条件：ａ）メチル２‐（（スクシンイミドオキシ）カルボニル）ベンゾエート、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３；ｂ）ｉ． イソブチルクロロホルメート、Ｅｔ３Ｎ、 ＴＨＦ ｉｉ． ＮａＢＨ４， ＭｅＯＨ
【図９ａ】シリーズ６００分子の前駆体及びシリーズ６００分子の例を示した表である。
【図９ｂ】シリーズ６００分子の前駆体及びシリーズ６００分子の例を示した表である。
【図９ｃ】シリーズ６００分子の前駆体及びシリーズ６００分子の例を示した表である。
【図１０ａ】シリーズ７００類似体を示した表である。
【図１０ｂ】シリーズ７００類似体を示した表である。
【図１０ｃ】シリーズ７００類似体を示した表である。
【図１１】２つの代表的なコンビネーション型類似体（シリーズ８００）の構造を示したものである。
【図１２】ＭＱＴ ６００立体異性前駆体の混合物の酵素的分割のための反応スキームを示したものである。試薬と条件：ａ） ＮＨ４ＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）２、ＥｔＯＨ、還流；ｂ） Ｈ２ＳＯ４、ＥｔＯＨ、還流；ｃ） ＡｍａｎｏＰＳ、Ｈ２Ｏ。
【図１３】立体的に純な前駆体から、化学的な合成を介してエナンチオ的に純なＭＱＴ ６００前駆体を合成するための反応スキームを示すものである。試薬と条件：ｉ． ｉＢｕＯＣＯＣｌ、Ｎ‐メチルモルホリン、ＴＨＦ；ｉｉ． ＣＨ２Ｎ２，エーテル；ｉｉｉ． ＣＦ３ＣＯ２Ａｇ，Ｎ‐メチルモルホリン，Ｈ２Ｏ，ＴＨＦ
【図１４】類似体のまとめを表として示したものである。
【図１５】（ＩＣ５０と称される）細胞増殖阻害度、及び、ＬＰＳによって誘発される細胞外の環境へのＴＮＦα放出の阻害度（ＥＣ５０と称される）について、ＭＱＴ １００及びＭＱＴ ６００を分析した結果を示したものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の新規腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）阻害剤及び免疫調節剤の合成及び使用に関する。これらの化合物は、薬理学的用途で用いられるとともに、ＴＮＦα及び他の関連するサイトカインに関係のあるアッセイにおいて使用できる。医薬として、上記化合物は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の他の関連するサイトカインが、求められていないにも関わらず存在している状態、又は活動する状態と関係がある炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を治療するために、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて使用されるものである。
【背景技術】
【０００２】
炎症誘発性サイトカインが豊富に産出されることは、多くの炎症性疾患及び自己免疫性疾患の病因と関係がある。ＴＮＦαの分泌は、炎症性カスケードの開始における最初の事象であり（非特許文献１、非特許文献２）、上記疾患の始動及び維持に直接寄与する。さらにインターロイキン１β（ＩＬ‐１β）、ＩＬ‐６、ＩＬ‐８、ＩＬ‐１２、一酸化窒素（ＮＯ）、ＩＦＮ‐γ及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）等の他の炎症誘発性サイトカインもまたある役割を果たし、一方ＩＬ‐１０等の抗炎症性サイトカインは疾病を軽減し得る。免疫系の細胞、特にマクロファージは、刺激の活性化に反応して上記サイトカインの多くを分泌する。炎症誘発性のサイトカイン、及び特にＴＮＦαをブロックすることにより、様々な炎症性疾患の症状及び進行が改善されることが示されている。従って、ＴＮＦαの産出若しくは活動のいずれかを抑制すること、及び／又は、疾患の際に活動する他のサイトカインを調節することは、炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を処置するための注目すべき治療上のターゲットとなっている。
【０００３】
多くの炎症性疾患は、ステロイド、メトトレキサート、又は、シクロホスファミド；シクロスポリン、アザチオプリン及びレフルノミド等の免疫抑制剤、アスピリン、アセトアミノフェン及びＣＯＸ‐２インヒビター等の非ステロイド系抗炎症剤、金剤及び抗マラリア剤を用いて治療されている。これらの医薬品は、副作用や効能不足等の種々の欠点を有している。そこで緩和の軽減がより早く、効能が改善された、新しい抗ＴＮＦα性の生物療法が現れている。しかしながら、タンパク質をベースとする治療においても、注射部位反応、発疹、呼吸器系最上部の感染、自己免疫疾患及び重度の伝染病等の副作用等の障害が生じる。これらの生物的治療のもう一つの短所は、静脈内（ＩＶ）、あるいは皮下（ＳＣ）といった投与経路が必要とされることである。このような投与経路は、より便利でかつより抵抗の少ない経口経路又は皮膚経路とは相反するものである。従って、ＴＮＦαを阻害し、かつ／又は、１種以上の他のサイトカインの発現を調整することによって、炎症性、伝染性、自己免疫性及び他の増殖性の疾患及び症状を治療するために使用することができる新規小分子組成物を開発する必要性が未だ存在する。
【０００４】
慢性の進行性炎症性自己免疫疾患である関節リウマチ（ＲＡ）の病因はサイトカインが介在している。ＴＮＦα（非特許文献３）、ＩＬ‐１（非特許文献４）、ＩＬ‐１０（非特許文献５）及びＧＭ‐ＣＳＦ（非特許文献６、非特許文献７）等のいくつかのサイトカインは、進行中の疾患を患っているＲＡ患者の関節中で上方制御される。関節炎及びヒトＲＡの実験動物モデルにおいて、ＴＮＦα及びＩＬ‐１βの量の増加が関節の腫れの一因になり得ることが確認された（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。ＴＮＦαに対して抗体及び融合タンパク質の両方を使用する抗ＴＮＦα療法は、マウス（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５）及びヒトの臨床的環境（非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２）において、コラーゲン誘導性関節炎の症状を軽減することが示されている。最近、組み換えＩＬ‐１レセプター・アンタゴニストをメトトレキサートと組み合わせて使用する抗ＩＬ１β療法が、ＲＡ患者の治療において効果的であることが示された（非特許文献２３）。関節炎の実験動物モデルにおいて、ＮＯの産出の阻害（非特許文献２４）、ＧＭ‐ＣＳＦの活動の妨害（非特許文献２５）、又は、組み換えＩＬ‐１０（抗炎症性サイトカイン）を用いた治療（非特許文献２６）によって関節炎の症状は弱められた。これらの研究は、ＲＡの病因に対する個々のサイトカインの寄与を強く示すものであり、また２種以上のサイトカインをターゲットとするか、あるいは選択した一群のサイトカインをターゲットとする治療がより効果的である可能性があることを示唆している。
【０００５】
ＴＮＦαをターゲットとする療法は、人体内、及び、ヒトの疾患の動物モデル内における他の炎症性疾患に有効なことが示されている。抗ＴＮＦα療法は、慢性炎症性腸疾患であるクローン病を効率よく治療するために使用されている。ＴＮＦαに対する静脈内投与用モノクローナル抗体であるインフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ社製）は、難治性クローン病用の薬として市販することが承認されている。注射用ＴＮＦαレセプター融合タンパク質であるエタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ、Ａｍｇｅｎ社製）が投薬されている患者に対して組み合わせた結果が示されている。ある小調査においては、この薬での治療の後、患者には好ましい反応が見られ、炎症マーカーは減少した（非特許文献２７）。別の研究においては、エタネルセプトは、中程度から重度の症状のクローン病の患者の治療には効果がないことが判明した（非特許文献２８）。効果がない理由は、その機構及び処方量が異なっているから、という可能性もある他、生物製剤が標的細胞母集団に達しなかったことを示している可能性もある。他のＴＮＦα制御剤としては、ＴＮＦα産出を下方制御し、かつ血管形成を阻害する小分子のサリドマイドが、実験において、ラットのヨードアセトアミド誘導型大腸炎を軽減することが示されている（非特許文献２９）。さらに、サリドマイドによる治療を受けた子どもや若年の成人層に関わる長期的な治療プロトコルにおける初期の結果は、治療の結果としてクローン病の活動が減少したことを示唆している（非特許文献３０）。
【０００６】
脊椎関節症（ＳｐＡ）は、脊椎炎、滑膜炎、乾癬性関節炎及び潜在性腸炎等の、多様な臨床的症状に関連する疾患群である。ＴＮＦαは、上記症候群の病因おいて重要な役割を果たすものと考えられ、また、ＳｐＡ患者の関節、皮膚及び腸において、ＴＮＦαの濃度が高くなることがわかっている。エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）は、乾癬性関節炎の治療薬として承認されている。インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）は、２回の一般試験の中で使用された結果、ＳｐＡ（非特許文献３１、非特許文献３２）及び乾癬性関節炎（非特許文献３３）に対して、有意な臨床上の効果を発揮することが実証されている。これらの医薬品の共通する作用機序及び臨床上の結果を改善する共通の能力から、抗ＴＮＦα治療がＳｐＡの治療に有用であることが示唆される。
【０００７】
ＴＮＦαの局所放出は炎症性皮膚病乾癬の一因となる。乾癬の患者の損傷した角質層からの抽出物中のＴＮＦα及び可溶性ＴＮＦαレセプター（ｐ５及びｐ７５）の濃度は、対照の濃度よりも高かった（非特許文献３４）。これらの結果から、免疫反応性ＴＮＦαの存在及びＴＮＦαの作用を調整し得る可溶性ＴＮＦレセプターの定量的濃度が確認されている。多くの症例報告及び臨床での小調査において、インフリキシマブが乾癬の症状を改善したことが示されている（非特許文献３５、非特許文献３６、非特許文献３７）。エタネルセプトもまた臨床的に評価されており、乾癬の症状に対する有効性が示されている。生体活性のあるＩＬ−１βもまた乾癬の鱗屑中で発見されており（非特許文献３８）、これにより乾癬の病因におけるこのサイトカインの役割が示唆されている。この場合もまた、種々のサイトカインの相互作用がこの疾病において重要であると考えられ、種々のサイトカインをターゲットとすることが治療において効果的であることを示唆している。
【０００８】
ＴＮＦαの生産過剰は、さらに糖尿病等の多数の自己免疫疾患の臨床上の徴候の原因となる。ＴＮＦαに向けられた治療法はＩＩ型糖尿病における臨床上の利点を備えていることが示されている。例えば、チアゾリジンジオン誘導体はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体‐γ（ＰＰＡＲγ）を活性化し、その結果としてマクロファージ活性化を減少させ、かつＴＮＦαの産出を減少させる薬品群である（非特許文献３９、非特許文献４０）。これらの薬剤はインシュリン非依存性糖尿病に関するヒトでの種々の臨床研究で検証されており、またこれらの薬剤は、グルコース代謝と血液の脂質プロフィールの制御を改善し（非特許文献４１、非特許文献４２、非特許文献４３）、さらに血漿中のＴＮＦα量を低減させた（非特許文献４４）。
【０００９】
全身性エリトマトーデス（全身性紅斑性狼瘡、ＳＬＥ）は、ＴＮＦα量の増加によって引き起こされるまた別の自己免疫疾患である。狼瘡の患者の体内では、血清Ｃ反応性蛋白質であるＩＬ−１β及びＴＮＦαの量が対照よりも高く、これは過剰の免疫反応がこの疾患において何らかの役割を果たしていることを示唆している（非特許文献４５）。ＳＬＥの１形態である、神経精神的紅斑性狼瘡（ＮＰＬＥ）の患者に関するある研究により、ＴＮＦαに対するｍＲＮＡを発現する末梢血単核細胞の数、及び脳脊髄液中のＮＯ代謝物質の濃度が、ＮＰＬＥ疾患の発病度と相関のあることが示された（非特許文献４６）。Ｓｅｇａｌによる研究（非特許文献４７）では、ＳＬＥはヒト抗ＤＮＡ抗体を有するマウスの体内で誘発された。その後、これらのマウスは、抗ＴＮＦα抗体、あるいはＴＮＦα産出を減少させるホスホジエステラーゼ阻害薬であるペントキシフィリンを用いて治療された。両方の治療によって、ＴＮＦαの産出は減少し、抗ＤＮＡ抗体の血中濃度は低下した。抗炎症性のサイトカインであるＩＬ‐１０は、狼瘡のマウスモデルを制御することが示されている。ＩＬ‐１０−／−ノックアウトマウスは狼瘡感受性マウスと交配された。これらのマウスでは、ＩＬ‐１０＋／＋マウスよりも狼瘡がより重症となり、死亡率が高くなった（非特許文献４８）。理想的なＳＬＥ治療は複数のサイトカインをターゲットとすることであろう。すなわちＴＮＦα量を抑制する一方、ＩＬ‐１０の量に対しては抑制を強めたり、抑制を加えたりしないことである。
【００１０】
ＴＮＦαは、さらに皮膚での狼瘡に関与する。ヒトＴＮＦαプロモーターのＡ‐３０８Ａ多形は、亜急性皮膚ＬＥを患う患者における有病率が著しく高い。この多形により、ＵＶＢへの曝露後のＴＮＦαの誘導が野生型より実質的に高くなるが、これはこの疾患で見られる感光性を原因とするものである（非特許文献４９）。局所的な円盤状のＬＥを患う患者からの生検によって、正常な皮膚と比較して、ＩＬ‐２及びＩＦＮγ ｍＲＮＡの量が著しく増加すること、及び、ＴＮＦα ｍＲＮＡ量が増加することが示されている（非特許文献５０）。全般に、これらの発見は、抗ＴＮＦα治療がＬＥのこれらの形態のＬＥを患う患者に有益であろう、ということを示唆するものである。
【００１１】
多発性硬化症は、ミエリン鞘に対するＴ細胞介在型自己免疫反応によって特徴づけられる、中枢神経系の炎症性脱髄疾患である。多くの炎症誘発性サイトカインは、ヒトの疾患（非特許文献５１）及びマウスの自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験モデル（非特許文献５２）における進行性炎症の原因となる。ＥＡＥ動物モデルへの抗ＴＮＦα抗体の投与は、脱髄及び麻痺を解消した（非特許文献５３、非特許文献５４）。モノクローナル抗体及び可溶性ＴＮＦαレセプターを用いた臨床試験は失敗に終わり、新しい抗ＴＮＦα療法の開発の必要性が高まった（非特許文献５５）。
【００１２】
さらにＴＮＦαは、Ｔ細胞クローン（非特許文献５６、非特許文献５７、非特許文献５８）及び単球（非特許文献５９）内でのヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ‐１）の発現を強力に上方制御することが見出されている。ＴＮＦαは、ＨＩＶドッキングレセプターであるＣＸＣＲ４の面密度を増加させることにより、Ｔ細胞中でのＨＩＶ‐１複製を増強する（非特許文献６０）。ＴＮＦαの生体内での作用は、同型接合体のＨＩＶ‐１トランスジェニックマウスを用いた研究で実証された。これらのマウスでは血清中ＴＮＦα量が著しく増加しており、マウスは３〜４週以内に死に至る。ＴＮＦαに対する抗体を用いた治療は死亡を防ぎ、これらのマウスにおける特徴的な皮膚の損傷を減少させ、かつＨＩＶ‐１発現を大いに減少させる（非特許文献６１）。このように、ＴＮＦαの抑制により、Ｔ細胞の活性化及びＣＸＣＲ４の発現を抑制でき、ウイルスの拡散及び複製を遅らせることができた。
【００１３】
炎症誘発性サイトカインは、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス及びヘルペスファミリーのウイルス等の他のウイルスの感染に関与している。ＴＮＦαは、ヒト・サイトメガロウイルスの主な前初期（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ） エンハンサー／プロモーターの基本活性を高めるものであり、前単球細胞の潜在性ＨＣＭＶ伝染の再活性化に関与している可能性がある（非特許文献６２）。同様に、ＧＭ‐ＣＳＦは、インフルエンザＡ型ウイルスに感染したヒト単球中のインフルエンザＡ型ウイルス蛋白質デノボ合成、ウイルス粒子の放出及び細胞死を増強する。単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に持続的に感染したマクロファージを、ＴＮＦαによって２週間治療した結果、ＨＳＶの産出量が増加し、かつウイルスに誘導された細胞毒性作用が増加した（非特許文献６３）。さらに研究を進めた結果、ＴＮＦαに加え、恐らくＧＭ‐ＣＳＦも、ＨＳＶに潜在的に感染したマウスの三叉神経節中のＨＳＶの再活性化頻度及び複製を増強したことが示された（非特許文献６４）。
【００１４】
多くのサイトカインは、敗血症又は内毒素性ショックを患っている患者の死亡原因となる。ＴＮＦα及びＩＬ−１βは、敗血症、敗血性ショック及び内毒素性ショックにおける中心的な役割を担うことが確立されている。上記サイトカインの量の増加は、発熱、低血圧及びショック（非特許文献６５、非特許文献６６）、並びに、ホスホリパーゼＡ２（非特許文献６７）及びＮＯ合成酵素に対する遺伝子発現の誘発に関与している。平滑筋細胞からのＮＯの誘発は、敗血性ショックの最中の平均動脈圧及び全身血管抵抗の減少を介在することから、ＮＯに対する基本的役割が示唆される。ＴＮＦαをターゲットとする療法、特にＩＬ−１β及びＮＯに対する下方制御作用を伴う療法は、敗血症、敗血性ショック及び内毒素性ショックの治療において有益となり得る。
【００１５】
種々の細胞型が炎症プロセスに関与する。単球、マクロファージ及び他の免疫細胞によるＴＮＦαの産出過剰は、多くの疾患の病因における重要な要素である。特にマクロファージ及びＴ細胞は、免疫反応の開始及び持続に中心的な役割を果たす。一度病理性又は免疫原性刺激によって活性化されると、ＴＮＦα、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐８、ＩＬ‐１２、ＮＯ、ＩＬ‐６、ＧＭ‐ＣＳＦ、Ｇ‐ＣＳＦ、Ｍ‐ＣＳＦ等の多数のサイトカインが放出されることにより、マクロファージが反応する。Ｔ細胞は、ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、インターフェロンγ及び他の炎症性のサイトカインを放出する。これらのサイトカインは他の免疫細胞を活性化し、中には単独で細胞毒素源として作用し得るものもある。したがって、マクロファージ及びＴ細胞由来の炎症性メディエイターが過剰に放出されることにより、正常細胞及び周囲の組織が損傷を受ける場合がある。このようなサイトカインの過剰化現象は、多くの慢性炎症性疾患の臨床上の特徴である。これらの症状の治療及び解消は、免疫細胞、特にマクロファージ及びＴ細胞の弱毒化に依存している。
【００１６】
過去の報告によれば、ＴＮＦα等の炎症性メディエイターの分泌を阻害することにより、ポリアミンがマクロファージ機能を調整することが示唆されている（非特許文献６８）。免疫活性化剤のリポ多糖類（ＬＰＳ）による刺激の前に、スペルミンを用いてヒトの末梢血単核細胞又はマウスのマクロファージ細胞系統を処理することにより、ＴＮＦα等の炎症誘発性サイトカインの放出が阻害された。スペルミンによる処理はＴＮＦα ｍＲＮＡ量の増加に全く影響せず、これにより転写促進的に抑制が生じることが示された。その後の研究において、Ｚｈａｎｇらは、スペルミン及びＬＰＳの添加前にポリアミントランスポートインヒビターを用いた細胞の前処理を行うことにより、ＴＮＦαの量が、スペルミンがない状態のレベルにまで回復されることを報告している（非特許文献６９）。スペルミンの抑制作用から、免疫反応の弱毒化、及び過度の炎症性損傷からの保護に関わる自然界でのメカニズムが提唱される可能性がある。さらに、特許文献１には、抗炎症性作用を発揮する二環式ポリアミン組成物が記載されている。この組成物は、マウスのＩＩ型コラーゲン誘導型関節炎、及びラットの脚のカラギーナン誘導浮腫を適度に抑制した。さらに特許文献２は、スペルミン誘導免疫抑制を予防するスペルミンアンタゴニストを記載している。このように、炎症性の症状の治療におけるポリアミン類似体を基礎とする療法の有用性は確立されている。
【特許文献１】米国特許第５８４３９５９号明細書
【特許文献２】米国特許第６４８２８３３号明細書
【非特許文献１】Ｂｒｅｎｎａｎ Ｆ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，１９８９，２：２４４-７；
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【非特許文献３】Ｄｉ Ｇｉｏｖｉｎｅ Ｆ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ． Ｄｉｓ．１９８８，４７：７６８‐７７２
【非特許文献４】Ｒｏｏｎｅｙ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ．１９９０，１０：２１７‐２１９
【非特許文献５】Ａｒｅｎｄ Ｗ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．１９９０，３０：３０５‐３１５
【非特許文献６】Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ Ｇ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８８，１６８：１５７３‐１５８６．
【非特許文献７】Ｘｕ Ｗ．Ｄ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９，８３：８７６‐８８２
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【非特許文献９】Ｃｈｕ Ｃ．Ｑ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．１９９１，３４：１１２５‐１１３２．
【非特許文献１０】Ｆａｒａｈａｔ Ｍ．Ｎ．，ｅｔ．ａｌ．． Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．１９９３，５２：８７０‐８７５
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【非特許文献１２】Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．．Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９５，９：６３３‐６５２
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【非特許文献１４】Ｗｏｏｌｅｙ Ｐ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９３，１５１：６６０２‐６６０７
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【非特許文献１７】Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４：１１０５‐１１１０
【非特許文献１８】Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ，１９９４；３４４：１１２５‐１１２７
【非特許文献１９】Ｍｏｒｅｌａｎｄ Ｌ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ． Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，３３７：１４１‐１４７
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【非特許文献２１】Ｒａｎｋｉｎ Ｅ．Ｃ．，ｅｔ．ａｌ． Ｂｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９５，３４：３３４‐４２
【非特許文献２２】Ｓａｎｄｅｒ Ｏ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．１９９６，３９ （ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ２４２ （Ａｂｓｔｒａｃｔ）
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【非特許文献２６】Ｔａｎａｋａ Ｔ．，ｅｔ．ａｌ． Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．１９９６；４５：２８３‐２８８
【非特許文献２７】Ｄ’Ｈａｅｎｓ Ｇ．ｅｔ．ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００１，９６：２５６４‐２５６８
【非特許文献２８】Ｓａｎｄｂｏｒｎ Ｗ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００１，１２１：１０８８‐１０９４
【非特許文献２９】Ｋｅｎｅｔ Ｇ．，ｅｔ．ａｌ． Ｉｓｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．２００１，９：６４４‐６４８
【非特許文献３０】Ｆａｃｃｈｉｎｉ Ｓ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．２０００，３２：１７８‐１８１
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【非特許文献３７】Ｓｃｈｏｐｆ Ｒ．Ｅ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，４６：８８６‐９１
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【非特許文献３９】Ｒｉｃｏｔｅ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９１：７９‐８２
【非特許文献４０】Ｊｉａｎｇ Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．． Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９１：８２‐８６
【非特許文献４１】Ｋｕｍａｒ Ｓ．，ｅｔ．ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ １９９６，３９：７０１‐７０９
【非特許文献４２】Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ Ｋ．，ｅｔ．ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９６，４５：１５７２‐１５７９
【非特許文献４３】Ｙａｍａｓａｋｉ Ｙ．ｅｔ．ａｌ． Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８３：１７３‐１８３
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【非特許文献４５】Ｌｉｏｕ Ｌ．Ｂ． Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００１，１９：５１５‐５２３
【非特許文献４６】Ｓｖｅｎｕｎｇｓｓｏｎ Ｅ．，ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００１，６０：３７２‐９
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【非特許文献５０】Ｔｏｒｏ Ｊ．Ｒ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００，１３６：１４９７‐１５０１
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【非特許文献５４】Ｋａｒｉｎ Ｎ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９４，１８０：２２２７‐３７
【非特許文献５５】ｖａｎ Ｏｏｓｔｅｎ，Ｂ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９６，４７：１５３１‐１５３４
【非特許文献５６】Ｄｕｈ Ｅ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ １９８９，８６：５９７４‐８
【非特許文献５７】Ｆｏｌｋｓ Ｔ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ １９８９，８６：２３６５‐２３６８
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【非特許文献５９】Ｋｏｙａｎａｇｉ Ｙ．，ｅｔ．ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８，２４１：１６７３‐１６７
【非特許文献６０】Ｂｉｓｗａｓ Ｐ．，ｅｔ．ａｌ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２００１，１３：５５‐５９
【非特許文献６１】Ｄｅ Ｓ．Ｋ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２，７６：１１７１０‐４
【非特許文献６２】Ｐｒｏｓｃｈ Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９５，２０８：１９７‐２０６
【非特許文献６３】Ｄｏｍｋｅ‐Ｏｐｉｔｚ Ｉ．，ｅｔ．ａｌ． Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，３２：６９‐７５
【非特許文献６４】Ｗａｌｅｖ Ｉ．，ｅｔ．ａｌ． Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．１９９５，１４０：９８７‐９９２
【非特許文献６５】Ｓｍｉｔｈ Ｊ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９２，１０：１１４１‐１１５２
【非特許文献６６】Ｃｈａｐｍａｎ Ｐ．Ｂ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８７，５：１９４２‐１９５１
【非特許文献６７】Ｇｒｏｎｉｃｈ Ｊ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４，９３：１２２４‐１２３３
【非特許文献６８】Ｚｈａｎｇ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，１７５９‐６８
【非特許文献６９】Ｚｈａｎｇ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ． Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９，５：５９５‐６０５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、新規ポリアミン類似体及び誘導体、並びにＴＮＦα及び／又は他の１種以上のサイトカイン、例えば、特に限定されないが、ＩＬ−１β、ＩＬ‐２、ＩＬ‐６、ＮＯ、ＧＭ‐ＣＳＦ、インターフェロンγ（ＩＦＮ‐γ）、Ｇ‐ＣＳＦ、Ｍ‐ＣＳＦ、ＩＬ‐８、ＩＬ‐１２及びＩＬ‐１８等の発現又は活性の阻害における上記ポリアミン類似体及び誘導体の使用の方法に関するものである。本発明の上記類似体及び誘導体化合物は、ＴＮＦαの産出又は分泌が生じる条件下で細胞によって産出又は分泌されたＴＮＦαの検出可能な量を低減する能力を有している。上記化合物は、さらに炎症誘発性又は抗炎症性のサイトカインに対して作用するものであってもよいし、作用しないものであってもよい。理論によって拘束されることなく、本発明の化合物は、ＴＮＦαの産出又は分泌が生じる条件下での細胞からのＴＮＦαの産出又は分泌を抑制すると考えられている。本発明の化合物は、さらにサイトカインの産出又は分泌が生じる条件下での細胞からの１種以上の他のサイトカインの産出又は分泌を抑制できる場合もある。本発明の化合物は、単独で、又は炎症性、伝染性、自己免疫性若しくは他の増殖性の疾患及び症状に対して効果を発揮する他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の化合物及び誘導体は、下記式Ｉに包含されるものを含む。
【００１９】
【化１】
【００２０】
（式中、ａ、ｂ及びｃは同一でも異なっていてもよく、０〜１２の整数であり、ＸはＮＨ又はＣＨＮＨ２であり、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、又は、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ１〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和の脂肪族基（メチル基等）；脂肪族アミン基；脂環式基；単環式若しくは多環式芳香族基（１−又は２−ナフチレン基等）；単環式若しくは多環式芳香族複素環基；単環式又は多環式飽和複素環基、及びそれらのハロゲン置換体である）。
【００２１】
本発明の化合物及び誘導体は、さらに下記式ＩＩに包含されるものを含む。
【００２２】
【化２】
【００２３】
（式中、ａ、ｂ及びｃは同一でも異なっていてもよく、０〜１２の整数である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なっていてもよく、水素、又は、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ１〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和の脂肪族基（メチル基等）；脂肪族アミン基；脂環式基；単環式若しくは多環式芳香族基（１−又は２−ナフチレン基等）；単環式若しくは多環式芳香族複素環；単環式又は多環式飽和複素環基、及びそれらのハロゲン置換体である）。
【００２４】
本発明の好ましい態様は、細胞の外側でのＴＮＦαの発現若しくは分泌を減少若しくは阻害する、及び／又は、１種以上の他のサイトカインの発現若しくは分泌を調整することによって、炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状の有望な阻害剤である化合物又は誘導体に関する。
【００２５】
本発明はさらに、本明細書内に記載されたポリアミン類似体及び誘導体の、遊離塩基型又は遊離酸型（それらの塩類も含む）のものをも提供するものである。さらに本発明は、開示の類似体及び誘導体の光学異性体をも含んでいる。本発明のさらに他の態様においては、単一の準備段階、組み合わせ又は相互転換の結果生じるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物が包含される。
【００２６】
本発明は、さらに上述の類似体及び誘導体のプロドラッグを提供する。このプロドラッグは生体内で代謝され、上述の類似体又は誘導体が産出される。実際には、上述の類似体又は誘導体の中には、他の類似体又は誘導体のプロドラッグになりうるものもある。
【００２７】
下記に列挙したものは、本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、別途個別に、又はまとまった語群のうちの一部として特定の例において限定されていない限り、本明細書を通して、用語が使用されている通りにそのまま適用されるものである。
【００２８】
「アリール（基）」という用語は、フェニル（基）、ナフチル（基）、ビフェニル（基）及びジフェニル（基）等の、典型的には環内に６〜１４個の炭素原子を含有する単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を指す。それぞれの基は置換基を有していても良い。
【００２９】
「飽和脂肪族（基）」という用語は、典型的には１〜２０個の炭素原子、より典型的には１〜８個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の無置換炭化水素基を指す。「低級アルキル（基）」という表現は、１〜４の炭素原子を有する無置換のアルキル基を指す。
【００３０】
好適な飽和脂肪族基又はアルキル基の例にはメチル基、エチル基及びプロピル基が含まれる。枝分かれ鎖を有するアルキル基の例にはイソプロピル基及びｔ‐ブチル基が含まれる。
【００３１】
「ハロゲン」あるいは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００３２】
多環式芳香族（不飽和）複素環基の例は２‐キノリニル基、３‐キノリニル基、５‐キノリニル基、６‐キノリニル基、７‐キノリニル基、１‐イソキノリニル基、３‐イソキノリニル基、６‐イソキノリニル基、７‐イソキノリニル基、３‐シノリル基、６‐シノリル基、７‐シノリル基、２‐キナゾリニル基、４‐キナゾリニル基、６‐キナゾリニル基、７‐キナゾリニル基、２‐キノキサリニル基、５‐キノキサリニル基、６‐キノキサリニル基、１‐フタラオニル基、６‐フタラジニル基、１‐５‐ナフチリジン‐２‐イル基、１，５‐ナフチリジン‐３‐イル基、１，６‐ナフチリジン‐３‐イル基、１，６‐ナフチ７リジン‐７‐イル基、１，７‐ナフチリジン‐３‐イル基、１，７‐ナフチリジン‐６‐イル基、１，８‐ナフチリジン‐３‐イル基、２，６‐ナフチリジン‐６‐イル基、２，７‐ナフチリジン‐３‐イル、インドリル基、１Ｈ‐インダゾリル基、プリニル基及びプテリジニル基である。
【００３３】
単環式複素環基の例は、ピロリル基、ピラニル基、オキサゾリル基、チアゾイル基、チオフェニル基、フラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソチアゾリル基及びイソキサゾリル基である。
【００３４】
飽和複素環基の例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基である。
【００３５】
複素環基はＮ、Ｏ及び／又はＳを含んでおり、典型的には環内に５〜１０個の原子を含んでいる。
【００３６】
好適な脂環式基の例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
【００３７】
好適な脂肪族アミン基の例は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ‐ブチルアミン及びジエチルアミンである。アミン基にはジアミンとトリアミンが含まれ、１級、２級、又は３級アミンであってもよい。
【００３８】
典型的には、上記アミンは１〜２０個の炭素原子を含んでおり、より典型的には１〜８個の炭素原子を含んでいる。
【００３９】
本発明の化合物は、個々の治療用薬品として、あるいは治療用薬品を組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能ないかなる従来の手段によっても投与することができる。上記化合物は単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路及び標準の薬学的なプラクティスに基づいて選ばれた薬学上の担体と共に投与される。
【００４０】
種々の窒素系官能基（アミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、グアジニノ基、アミジノ基、アミド基等）を有する化合物のプロドラッグの形態としては下記のタイプの誘導体が含まれていてもよい。ここでＲ基は、それぞれ独立に、上述したような、水素、置換又は無置換のアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、複素環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基であってもよい。
【００４１】
カルボキサミド、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
【００４２】
カルバミン酸エステル、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、又は、
【００４３】
カルバミン酸（アシルオキシ）アルキルエステル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
【００４４】
エナミン、‐ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯ２Ｒ）又は‐ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯＮＲ２）
【００４５】
シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基、‐Ｎ＝ＣＲ２
【００４６】
マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基（カルボキシイミド化合物由来）、ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２
【００４７】
上記プロドラッグ誘導体の調製法は、種々の文献において議論されている（例えば、 Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８； Ａｌｉｇａｓ‐Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＣＴ ＷＯ ｐｐ／４１５３１， ｐ．３０）。これらの誘導体を調製する際に変換される窒素系官能基は、本発明の化合物の窒素原子のうちの１つ（又は２つ以上）である。
【００４８】
本発明の、カルボキシル基を有する化合物のプロドラッグ型の形態にはエステル（‐ＣＯ２Ｒ）が含まれる。ここでＲ基は、酵素的又は加水分解的プロセスを介して体内に放出される量が薬学的に許容されるレベルにあるいずれかのアルコールに相当する。
【００４９】
本発明のカルボン酸型化合物に由来する別のプロドラッグは、 Ｂｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８０， ２３， ４６９に記載された下記４級塩型構造であってもよい。
【００５０】
【化３】
【００５１】
本発明の化合物は、分子内に種々の原子における可能性のある全ての光学異性体及びステレオの異性体に関しているものであることは、当然に理解されるものである。
【００５２】
本発明の化合物は、広範囲にわたる種々の有機酸・無機酸、ならびに有機塩基・無機塩基と共に、酸及び塩基が付加した塩を形成する。その中には、薬化学の中でよく使用される生理学的に許容される塩が含まれる。そのような塩類もまた本発明の一部である。上記塩を形成するために使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル基置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸由来の塩類もまた使用することができる。従って、上記薬学的に許容される塩類には、酢酸塩及びフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ‐アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン‐２‐ベンゾエート、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β‐ヒドロキシ酪酸塩、ブチン‐１、４‐ジオエート、ヘキシン‐１，４‐ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、珪皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。
【００５３】
塩類を形成するために一般に使用される塩基には、水酸化アンモニウム、並びに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、さらに１級、２級及び３級の脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩類の調製に特に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン及びエチレンジアミンが含まれる。
【００５４】
上記化合物は、単独で、あるいは他の薬品と組み合わせて、特に他のポリアミン合成又はポリアミン輸送の阻害剤と組み合わせて利用されてもよく、また他の細胞増殖阻害剤を含んでいてもよい。
【００５５】
本発明の別の態様では、上述の化合物及び誘導体を含んでいる組成物が提供される。好ましくは、上記組成物は、適当な担体若しくは賦形剤及び／又は抗炎症剤を含んだ状態で、製薬上又は農業上の使用に適合するよう調合される。
【００５６】
本発明の別の態様では、上記の通り開示された類似体及び誘導体を含有する組成物が提供される。好ましくは、上記組成物は、１つ以上の適した担体あるいは賦形剤を含んだ状態で、製薬上の使用に適合するよう調合される。
【００５７】
本発明のさらに他の態様においては、上述の類似体及び誘導体、並びに組成物の使用の方法も提供される。これらの方法は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の関連するサイトカインの産出、分泌、発現及び／又は活動を抑制するか、遅らせるか、あるいは調整することによって、ＴＮＦα及び／又は１種以上の関連するサイトカインの求められていない、あるいは望ましくない存在若しくは活動に関連する症状を治療するための本発明の化合物の使用を含む。ヒトの疾患及び症状の例には、限定されないが、慢性若しくは急性の炎症；（クローン病等の）炎症性腸疾患；炎症性腸症候群；自己免疫疾患；慢性関節リウマチ；全身性紅斑性狼瘡；狼瘡状の皮膚；糖尿病；多発性硬化症；乾癬；脊椎炎等の脊椎関節症（ＳｐＡ）；滑膜炎；乾癬性関節炎；潜在性腸炎；並びに、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック；ＨＩＶ及びサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス等のウイルスによるウイルス性感染症等の感染性疾患、並びに、限定されないが、癌等の他の増殖性疾患及び症状が含まれる。
【００５８】
本発明における好ましい化合物は、図１に示したＭＱＴ １００と称されるものである。この化合物は、再現可能でかつ確固たる方法によってＴＮＦαの産出を抑制する。別の好ましい化合物は図１に示されているものであり、ＭＱＴ ６００と称されるものである。
【００５９】
有望な分子であるＭＱＴ １００及びその類似体（例えばシリーズ１００及び２００）は、図２中で示されている経路を介して合成することができる。この合成経路は、ジアミノシクロヘキサンの６つの可能な異なる異性体から始まり、一つのアミノ基をモノ‐ｔ‐ブトキシカルボニルカルバメートとして保護し、その後２‐ニトロベンゼンスルホニル基を用いた誘導体化が行われ（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔ．ａ１． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９７，３８，５８３１‐５８３４）、中間体Ａ‐Ｆが生成する。その後、これらの中間体は、それぞれ個々に光延反応を介してＮ‐（３‐ヒドロキシプロピル）フタルイミドにカップリングされ、垂直状に保護された中間体Ｇ‐Ｌが生成する。化合物Ｇ‐Ｌは、２つの異なるシリーズの最終生成物を得るために使用されたものである。１つのケースでは、単に脱保護されて先端を切り取ったような形の、シリーズ２００に属する６つの類似体が得られる。他方のシリーズにおいては、Ｇ‐Ｌに対して、Ｎ‐Ｂｏｃ‐６‐アミノ‐１‐ヘキサノールを用いてまた別の光延鎖延長反応が行われ、その後脱保護することによってシリーズ１００に属する類似体が得られる。
【００６０】
このシリーズの対生物作用が分析された結果、シクロヘキサン環に結合している２つのアミノ基の配置と対生物作用が相関している可能性があることがわかった。この環の配置の配座解析を行うことにより、（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｈｅｍ３Ｄ、バージョン５．０を使用して求めた）エネルギーが最小となる構造において、これらの２つのアミノ基の間隔が劇的に異なることが示されている。図３は、その結果得られたシリーズ２００の構造を、便宜上付した呼称と共に示したものである。エネルギーが最小となる構造において測定された上記２つのアミノ基間の距離を図３に示す。
【００６１】
シリーズ３００と４００の化合物は、本発明の化合物のうち代表的なものである。これらの化合物においては、分子の直線部分における窒素原子間の距離は異なっている（「窒素・スキャン」類似体又は「アミノ・ウォーク」類似体）。４つの窒素原子間の距離の改変、すなわち窒素原子間のメチレン単位の数の改変は、図２において示される合成スキームに変更を加えることによって行なわれる。この改変のための反応経路を図４に示す。Ｎ‐フタルイミド基によって保護されたアミノアルコールは、アミノアルコールを、エタノール中で無水フタル酸とともに標準条件で一昼夜還流することにより得られる。その結果得られた一連の前駆体は、図５ａ〜図５ｃに記載の類似体を得るための反応経路において利用された。図２において示されている中間体Ａ−Ｆを使用した場合に基づき、図４のスキームにおける前駆体においても同様に、分子のシクロヘキサン部分のジアミン基の幾何学的及び立体化学的な配置が異なることが想定される。
【００６２】
種々の枝分かれ鎖を有する、あるいは置換された官能基を有する別の類似体は容易に想定できる。変形された類似体は、生物系での有用性が高まるような特徴を有するように作り変えられる。例として、窒素原子に隣接する炭素原子へのメチル基の付加、特にアミノプロピル基部分での付加により、種々のポリアミン及びアミノオキシダーゼ酵素によって代謝される能力は大幅に低下する。この変性が行われた好ましい化合物の類似体を図６に示す。
【００６３】
種々の芳香族置換アミノアルコール前駆体分子は、図７に示すスキームにおいて利用され、ＭＱＴ ６００によって処理される、ナフチレン環部位を有する生体活性化合物を与える。
【００６４】
芳香族置換アミノアルコール前駆体分子は、図８に示す経路によって得られた。新しく、効率的な試薬を用いることにより、種々のアミノ酸前駆体のＮ‐フタロイル化が可能となった（Ｃａｓｉｍｉｒ Ｊ．Ｒ．，ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７， ３７６４‐３７６８）。生じるＮ‐フタルイミド基によって保護されたα及びβ‐アミノ酸は、次にイソブチル基も併せて有する無水物に変換され、ＮａＢＨ４を用いて系内で還元された （Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚ，ｅｔ．ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９２３‐９２６）。保護されたアミノアルコールは、図７の反応経路において使用された。図９ａ〜図９ｃは、図７中で示される反応経路において生産された分子の例を示すものである（シリーズ ６００類似体群）。また図１０ａ〜図１０ｃは、同様に図７中で示される反応経路において生産された、先端を切り取ったような形の分子の例を示すものである（シリーズ７００類似体）。これらの例のなかには、さらに、ポリアミン骨格に沿ってアミノ基の位置を変更させることにより生産された類似体（「アミノ‐ウォーク」類似体）を包含するものもある。アミノ基間のメチレン（‐ＣＨ２ ‐）基の数の違いは、生物学的なターゲットへの親和性に影響を及ぼすだけでなく、薬分子の物理的性質に対して劇的な影響をもたらす。影響を受ける特性の一例としては、分子の疎水性が挙げられる。この疎水性は、生体膜に浸透し、最終的に生物学的なターゲットと相互作用するための分子の能力に大いに影響を及ぼすであろう。さらに、臨床で薬が使用される際の分子の投与経路にも大いに影響を与えるであろう。最も望ましい特徴は、本願の開示を一たび知ることによって、制御された綿密な方法によって構造を調節することにより、上記分子に付与させることができる。ＡＤＭＥ（吸収、分散、代謝及び排泄）と呼ばれる医薬開発の分野は、薬特性のこれらの特徴に取り組むために発展している。
【００６５】
説明されているシリーズ内での最適な官能基を組み合わせた分子の種類は想定可能である。コンビネーション型分子の例は図１１中で、シリーズ ８００として示されている。
【００６６】
この発明にて説明する種々の化合物は、種々の変化しうる立体化学的形態にて存在することができる。また、ある鏡像異性体を他の鏡像異性体から分離するための化学的方法も種々存在する。例として、ＭＱＴ ６００は３つの異なる方法のうちの１つを経由して、鏡像異性体成分へと分離することができる。第一の、最も直接的な方法は、混合物のクロマトグラフィーによる分割及び晶析による分割であろう。これらの方法は、当該分野で十分に確立されているものであり、２つの異性体を、テストを行うための純品として得ることができるという長所がある。他方、これらの方法による分割では、所望の異性体の収率が、理論上最大でも５０％以下にとどまる。さらに、これらの方法による分割は、個々の異性体の絶対的な立体構造がどのようなものであるかを決定する必要もある。これらの理由で、立体構造が既に決定されている立体化学的に純な前駆体を原料とした合成によって、純品の立体異性体を生産するほうが有利な場合もある。
【００６７】
所望のＭＱＴ ６００立体異性体対を合成するための第二のアプローチは、酵素的分割ステップを伴うものであろう。図１２はβ‐アミノ酸エステルのラセミ混合物をＲｏｄｉｏｎｏｗ反応（Ｒｏｄｉｏｎｏｗ，Ｗ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ１９２９，５１，８４１‐８４７）によって生産し、その後、酸を触媒とするエステル化を行う反応経路を示すものである。その後、この混合物を、（Ｓ）‐異性体エステルを選択的に加水分解することが示されている、エステラーゼ酵素のＡｍａｎｏ ＰＳで処理する（Ｆａｕｌｃｏｎｂｒｉｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，２０００，４１，２６７９‐２６８１）。得られた分割後のエステル／酸型物質は、本願に示した反応経路を用いて所望のＭＱＴ ６００ Ｒ異性体及びＳ異性体に変換することができる。
【００６８】
別の方法としては、ＭＱＴ ６００の立体化学的に純な成分は、立体化学的形態が決定されているものを購入し、本願において概説された合成経路の中でそれらを使用することにより得ることができる。β‐アミノ酸である１‐ナフチレングリシンを、ＦＭＯＣによって保護した形態もののエナンチオ的に純なＲ‐体又はＳ‐体を、バッケムＡＧ（ＢａＣｈｅｍ ＡＧ、スイス）から入手することができる。図１３に示すように、これらの化合物からアルント‐アイシュテルト（Ａｒｎｄｔ‐Ｅｉｓｔｅｒｔ）反応によってＦＭＯＣ‐β‐アミノ酸が得られることが認められている（Ｇｕｉｃｈａｒｄ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ． Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９８，８１，１８７）。その後、これらの異性体は、本願で概説された方法によって最終的にＭＱＴ ６００の異性体を得る際に使用される前駆体に変形することができる。
【００６９】
本発明によって想定されるそれぞれの類似体をまとめたものを図１４中で示す。
【発明の効果】
【００７０】
一群の新規腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）阻害剤及び免疫調節剤の合成及び使用を提供する。これらの化合物は、薬理学的用途で用いられるとともに、ＴＮＦα及び他の関連するサイトカインに関係のあるアッセイにおいて使用できる。医薬として、上記化合物は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の他の関連するサイトカインが、求められていないにも関わらず存在している状態、又は活動する状態と関係がある炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を治療するために、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて使用されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７１】
下記例は、本発明をさらに理解できるよう例証したものであるが、本発明の態様がこれらに限定することを意図したものではない。
【００７２】
（実施例１）
＜ＭＱＴ １００の合成＞
化学の試薬及び出発原料はすべて入手可能な最上級グレードのものであり、それ以上さらに精製することなく使用した。粗反応生成物の薄層クロマトグラフィー分析及びカラムクロマトグラフィーは、メルク Ｆ２５４シリカゲルプレート及びベーカー（Ｂａｋｅｒ）４０μｍフラッシュクロマトグラフィー・パッキングをそれぞれ使用して行なった。
【００７３】
［トランス‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐アミノシクロヘキサノール］
１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス‐４‐アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、１０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液及び５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、室温にて撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏを１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた溶液を添加し、溶液を室温で１８時間攪拌した。得られる溶液を減圧下にて濃縮し、次に、５０ｍＬのＨ２Ｏと５０ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配させた。水相をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌとブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、２．０２ｇの白色固体を得た（９４％）。Ｒｆ ０．２６（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。この物質は、精製せずに次のステップでそのまま直接使用した。
【００７４】
［トランス‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐アミノ‐１‐フタルイミド‐シクロヘキサン］
トランス‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐アミノシクロヘキサノール１．５ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド１．１５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で攪拌した。その後、無希釈のＤＩＡＤ（１．６７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。黄色溶液を２５℃で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、最初８：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次に１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより精製した。ニンヒドリン検出を用いたＴＬＣ（Ｒｆ０．６８（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ））によって決定される生成物の留分から、溶媒を蒸発させることにより、５００ｍｇの収量の透明な油状液体（２１％）を得た。
【００７５】
［Ｎ４‐Ｂｏｃ‐Ｎ１‐Ｎｂｓ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサン］
トランス‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐アミノ‐１‐フタルイミドシクロヘキサン５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２０ｍＬ溶液を、１５１μｌのヒドラジン水和物で処理した。得られた溶液を１８時間室温で攪拌し、そのとき形成された沈殿をろ過した。濾液から溶媒を蒸発させて乾燥させ、総量で４２２ｍｇのモノ‐Ｂｏｃ‐１，４‐ジアミノ中間体を得た。その後、この化合物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、５５４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の塩化２‐ニトロベンゼンスルホニルを加えて、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で攪拌した。その後、３４８μＬのトリエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ）を添加し。その溶液を２５℃で２時間攪拌した。次に、反応溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、その後すぐに５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた粗白色固体は、シリカゲル上で６：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶液を溶離液として精製することにより、４１５ｍｇ（収率５３％）の透明な油状生成物を得た（Ｒｆ０．４０（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ））。
【００７６】
［Ｎ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐フタルイミド） ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサン］
３１０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＮ４‐Ｂｏｃ‐Ｎ１‐Ｎｂｓ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサンを、２５４ｍｇのＰｈ３Ｐ（０．９７ｍｍｏｌ）及び１２７ｍｇ（０．６２ ｍｍｏｌ）のＮ‐（３‐ヒドロキシプロピル）フタルイミドと共に、２０ｍＬの１：３ ＣＨ２Ｃｌ２／ベンゼンに溶解させることにより溶液を調製した。得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、２５℃で攪拌した。この溶液に、ＤＩＡＤの４０％トルエン溶液１９１μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、さらに１８時間撹拌を続けた。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、粗油状液体をシリカゲル上で、最初、８：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶液で溶出させ、次に１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製することにより、総量で３２２ｍｇ（８９％）の生成物を透明油状液体として得た（Ｒｆ０．３５（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ））。
【００７７】
［Ｎ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐Ｎｂｓ‐アミノ） ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサン］
３２２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐フタルイミド）‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサンを、１０ ｍＬの無水ＥｔＯＨ中に溶解させた溶液に、５０μＬの無希釈のヒドラジン水和物を添加した。その溶液を室温で１８時間攪拌させ、そのときに生じた白色沈殿をろ過した。出発原料が残っていないことを確認するために濾液のＴＬＣ分析を行ったのち、溶媒を蒸発させ、１５０ｍｇの白色固体を得た。これを、９３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の塩化２‐ニトロベンゼンスルホニルと共に１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌することにより、すぐに次のステップで用いた。次に５９μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥トリエチルアミンを加え、また、溶液を２５℃まで暖めた後、さらに１８時間撹拌した。その後、その溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液へ注いだ後、すぐに２５ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。集めた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させることにより、溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗白色固体を、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶媒を溶離液としてシリカゲル上で精製し、１４２ｍｇ（収率４０％）の生成物を浅黄色の油状液体として得た（Ｒｆ０．５０（４８：４８：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ））。
【００７８】
［Ｎ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐Ｎｂｓ‐アミノ‐１‐（６‐ヘキサニル‐１‐Ｂｏｃ‐アミノ）） ‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサン］
５６ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）のＮ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐Ｎｂｓ‐アミノ）‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサンを、３０ ｍｇ（０．１１ ｍｍｏｌ）のＰｈ３Ｐ及び１７ ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）のＮ６‐Ｂｏｃ‐アミノヘキサノールと共に３．０ ｍＬの１：３ ＣＨ２Ｃｌ２／ベンゼン混合溶媒に溶解させた溶液に、２２μＬ（０．１１ ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤの４０％トルエン溶液を、アルゴン雰囲気下２５℃で添加した。添加が完了した後、反応溶液をさらに１８時間攪拌した。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、次に粗油状液体をシリカゲル上で、最初、８：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶液で、次に１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合溶媒で、最後に４８：４８：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合溶媒で溶出させて精製することにより、５３ｍｇ（７９％）の生成物を透明油状液体として得た（Ｒｆ０．３０（４８：４８：４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ））。
【００７９】
［ＭＱＴ １００］
５３ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）のＮ１‐Ｂｏｃ‐Ｎ４‐Ｎｂｓ‐Ｎ４‐（３‐プロピル‐１‐Ｎｂｓ‐アミノ‐１‐（６‐ヘキサニル‐１‐Ｂｏｃ‐アミノ））‐トランス‐１，４‐ジアミノシクロヘキサンを２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた溶液に、２５０μＬのＤＢＵを、５０μＬの２‐メルカプトエタノールと共に添加した。得られた溶液を２５℃で１８時間攪拌し、アルゴン気流下で溶媒を蒸発させた。得られた生成物を、まず９０：１０ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合溶媒で、次に８５：１４：１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合溶媒で、最後に８０：１８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合溶媒で溶離させ、２５ｍｇの上記ジ‐Ｂｏｃ中間体（Ｒｆ０．２６（８０：１８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ））を得た。その後、この生成物を、３Ｎ ＨＣｌ（ＭｅＯＨ溶液）２ ｍＬに溶解させ、２５℃で１８時間撹拌した。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、少量の水中に再溶解させ、その後溶媒を蒸発させて乾燥し、１２ｍｇ（４６％）のＭＱＴ １００のＨＣｌ塩を白色固体として得た（Ｒｆ０．１６（１：１ ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＨ））。
【００８０】
（実施例２）
＜細胞培養と試薬＞
ＲＡＷ２６４．７細胞系をＡＴＣＣ（マナッサス、バージニア）から入手し、推奨の培地、血清及びＣＯ２濃度において培養した。培地は、メディアテック（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）社（ハーンドン、ワシントン）から、また血清はギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ社（ゲイザースバーグ、メリーランド）から入手した。５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍＭのＬ‐グルタミン（バイオウィッタカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）社製、ウォーカーズビル、メリーランド）は全ての培地に含まれている。
細胞を化合物と共に培養する際には、血清アミンオキシターゼの活動を阻害するために１ｍＭのアミノグアニジン（ＡＧ；シグマ）が含まれていた。
【００８１】
（実施例３）
＜ＲＡＷ２６４．７ 増殖阻害度の分析＞
ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージを、３日間、最大で１００μＭの化合物濃度に曝露することにより、化合物の細胞増殖阻害度をスクリーニングした。４日目に、ＭＴＳ／ＰＭＳ染料（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ‐Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（プロメガ、マジソン、ウィスコンシン、アメリカ））溶液を添加し、ＯＤ４９０を測定した。未処理の対照と比較することにより増殖が阻害された割合を確認し、ＩＣ５０（細胞増殖の５０％が阻害された濃度）を計算した。示された数値は、３回のそれぞれ独立した実験の代表値である（図１５）。
【００８２】
（実施例４）
＜ＴＮＦα阻害度＞
ＴＮＦαの阻害実験のために、ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージを、３日間ある範囲の濃度の化合物に曝露した。４日目に、免疫活性化剤であるＬＰＳ（シグマ、セントルイス、ミズーリ、アメリカ）を細胞培地に４時間かけて添加することによりＴＮＦαの産出を誘導し、次に細胞外の培地を採取した。上清中のＴＮＦα濃度を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｅｎｄｏｇｅｎ）によって分析した。ＬＰＳのみで処理された対照と比較することによりＴＮＦαの阻害割合が確認され、またＥＣ５０（ＴＮＦα分泌の５０％が阻害された濃度）が計算された。結果は、少なくとも３回の独立した実験の平均±ｓｔｄｅｖ（ｓｔｄｅｖ：標準偏差）である（図１５）。
【００８３】
本願で説明される薬学的に許容可能な担体、例えばビヒクル、佐剤、賦形剤又は希釈剤は、当業者に周知のものである。典型的には、薬学的に許容可能な担体は、活性化合物に化学的に不活性で、使用条件下で有害な副作用や毒性がないものである。薬学的に許容可能な担体にはポリマー及びポリマーマトリクスが含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、個々の治療薬として、あるいは治療薬を組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能ないかなる従来の方法によっても投与することができる。
【００８５】
当然ながら、投薬量は、個々の薬剤の薬力学的特性、その形態及び投与経路；投薬対象者の年齢、健康及び体重；症状の性質及び程度；同時に行う治療の種類；治療回数；並びに所望の作用等の公知の要因によって変化するであろう。活性成分の１日当たりの投与量は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）であると予測することができ、また好ましい投与量は０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇであると予想することができる。
【００８６】
（投与に適した組成物の）剤形には、１単位当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含まれている。これらの医薬組成物では、活性成分は通常組成物の全重量のうち約０．５〜９５重量％の量で存在するであろう。
【００８７】
上記活性成分は、カプセル剤、タブレット及び粉末等の固体の剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤及び懸濁液等の液体の剤形により経口投与することができる。さらに、上記活性成分は滅菌した液体の剤形によって非経口的に投与することもできる。さらに上記活性成分は、鼻腔内で（点鼻剤）、あるいは薬粉末のミストの吸入によって投与することもできる。他の剤形としては、パッチ構造あるいは軟膏によって経皮的に投与すること等も潜在的に可能である。上記活性成分は、持続性若しくは徐放性デリバリーシステム、又は、即放性デリバリーシステムを用いて投与することができる。
【００８８】
経口投与に好適な調合物は、（ａ）有効な量の化合物を、水、食塩水又はオレンジジュースなどの希釈剤に溶解させた液体溶液；（ｂ）（それぞれ所定量の活性成分を含む）カプセル剤、サッシェ、錠剤、菱形錠剤及びトローチ等の固体又は顆粒；（ｃ）粉末；（ｄ）適当な液体中の懸濁液；並びに（ｅ）好適な乳剤；からなるものが考えられる。液体の調合物としては、水及びアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレンアルコール）等の希釈剤を含んでいてもよい。上記液体調合物には、薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されていても、無添加でもよい。カプセルとしては、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチなどの界面活性剤、滑剤並びに不活性充填剤を含む、通常のハード又はソフトシェル型ゼラチンタイプのものが考えられる。錠剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアルゴム、膠質二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料及び薬学的に適合性のある担体のうち、１種以上のものを含有することができる。菱形錠剤としては、香味料（通常はスクロース及びアラビアゴム、又はトラガント）中に活性成分を含んだものが挙げられる。さらにゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアラビアゴム中に活性成分を含むパステル剤、乳剤、及び、活性成分に加えて当該技術分野で知られているような担体を含んでいるゲル剤であってもよい。
【００８９】
本発明の化合物は単独で、又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素などの許容可能な加圧不活性ガス中に入れることができる。さらに、上記エアロゾル製剤は、ネブライザー又はアトマイザーような非加圧式薬剤として調剤してもよい。
【００９０】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、目的の投薬対象者の血液と製剤を等張にする溶質を含んでいてもよい、水性又は非水性の等張無菌注射溶液、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び防腐剤を含むことができる水性又は非水性の無菌懸濁液が含まれる。上記化合物は、製薬用担体としての生理学的に許容される希釈剤中に化合物を含ませた状態で投与することができる。上記希釈剤としては、例えば水、食塩水、デキストロース及び関連の糖水溶液；エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコールなどのアルコール類；プロピレングリコール、又は、ポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコール等のグリコール類；２，２‐ジメチル‐１、３‐ジオキソラン‐４‐メタノール等のグリセリン・ケタール類；エーテル類、油（オイル）類、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又は、アセチル化脂肪酸グリセリド等を含む滅菌済液体又は液体の混合物が挙げられる。上記滅菌済液体又は液体の混合物は、石鹸若しくは洗浄剤等の薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、又は、乳化剤及び他の製薬用補助剤を含んでいても、含んでいなくてもよい。
【００９１】
非経口投与用製剤において使用することができる油類には、石油性油、動物性油、植物性油あるいは合成油が含まれる。油類の具体例には、ピーナッツ油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油が含まれる。非経口投与用製剤で使用される好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。オレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。非経口投与用製剤で使用される好適な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属塩類、脂肪酸アンモニウム塩類及び脂肪酸トリエタノールアミン塩類が含まれる。また、好適な界面活性剤には、（ａ）陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライド等、（ｂ）陰イオン洗剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びオレフィンスルホナート、アルキルスルフェート（硫酸アルキル）、オレフィンスルフェート、エーテルスルフェート及びモノグリセリドスルフェート等、（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレン‐ポリプロピレン共重合体、（ｄ）両性洗剤、例えばアルキル‐β‐アミノプロピオネート及び２‐アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩など、並びに、ｅ）それらの混合物、等が含まれる。
【００９２】
非経口投与用製剤は、典型的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含んでいる。好適な防腐剤及び緩衝剤はそのような製剤中で使用することができる。注射する部位での刺激を最小限にするかあるいは刺激を取り除くために、上記組成物は、親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である１種以上の非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。上記製剤中における界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤には、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、疎水性のベースを有するエチレンオキシドの高分子付加体などが含まれる。
【００９３】
さらに、薬学的に許容される添加剤もまた当業者に周知である。賦形剤の選択は、幾分は個々の化合物によって決定されると共に、組成物を投与するために使用される個々の方法によっても決定されるであろう。従って本発明の医薬組成物には、種々の好適な製剤態様がある。下記方法及び賦形剤は単に例を示すものであり、これらに限定することは全く意図していない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨害せず、有害な副作用を引き起こさないものが好ましい。好適な担体及び賦形剤には、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶剤、固体吸着剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、タブレット形成用結合剤、滑剤、香味料及び着色剤が含まれる。
【００９４】
上記製剤は、アンプルとバイアルなどの１回服用分分包密封容器（ｕｎｉｔ−ｄｏｓｅ ｓｅａｌｅｄ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）又は複数回服用分含有密封容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ ｓｅａｌｅｄ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）にすることができ、滅菌液体賦形剤（例えば水）を加えるのみで、凍結乾燥された状態で、注射剤としてすぐに使用できる状態で保存することができる。注射溶液及び懸濁液は、滅菌した粉末、顆粒及びタブレットからその場で調製することもできる。注射用組成物のための有効な製薬用担体に対する必要条件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ， Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８‐２５０（１９８２） ａｎｄ ＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ， Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２‐６３０（１９８６）を参照のこと。
【００９５】
局所投与に好適な製剤には、香味料（通常はスクロース及びアラビアゴムか、トラガント）中に活性成分を含む菱形錠剤；ゼラチンとグリセリンなど不活性塩基、又は、スクロース及びアラビアゴム中に活性成分含むパステル剤；また適当な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤；並びに、活性成分に加えて当業者に公知の担体を含むクリーム剤、乳剤及びゲル剤、が含まれる。
【００９６】
さらに、直腸投与に好適な製剤としては、乳化性基剤又は水溶性基剤等の種々の基剤と混合することにより得られる坐剤があげられる。膣投与に好適な製剤としては、活性成分に加えて、当業者に好適な担体として公知の担体を含む、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー剤等が挙げられる。
【００９７】
好適な医薬用担体は、本分野で標準的な参考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）で説明されている。
【００９８】
本発明の状況における動物（特にヒト）に投与される投薬量は、時間枠を超えた場合でも、合理的な範囲であれば、治療上の応答を動物の体内で作用させるのに十分な量であるべきである。当業者は、動物の症状、動物の体重、及び治療される症状などの種々の要因に投薬量が左右されることは認識できるであろう。
【００９９】
適当な服用量は、所望の応答を発揮することが知られている、患者体内の活性成分の濃度に基づいて求められるであろう。
【０１００】
また、服用量の程度は、投与の経路、タイミング及び頻度と同時に、化合物の投与に伴って生じる可能性のある副作用の存在、性質及び程度、及び所望の生理学的作用によって決定されるであろう。
【０１０１】
本発明の化合物の投与に有用な製薬の剤形は、以下のように例証することができる。
【０１０２】
＜ハードシェルカプセル剤＞
１００ｍｇの粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、標準ツーピースハードゼラチンカプセルに充填することにより、多数のカプセル剤が製造される。
【０１０３】
＜ソフトゼラチンカプセル剤＞
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化されやすい油中に活性成分を混合させた混合物を調製し、溶融させたゼラチン中へ容積移送式ポンプによってその混合物を注入することにより、１００ｍｇの活性成分を含んだソフトゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し乾燥させる。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性医薬調合物を作ることができる。
【０１０４】
＜錠剤＞
一錠あたりの処方量が、活性成分１００ｍｇ、謬質二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来の方法によって多数の錠剤を製造する。適当な水性・非水性のコーティングを施すことにより、飲みやすさを向上せたり、上品さや安定性を改善したり、あるいは吸収を遅らせることもできる
【０１０５】
＜即放性錠剤／カプセル剤＞
これらは、従来法及び新規な方法によって作製される固体経口投与用の剤形である。これらの剤型単位は、薬剤が即時に溶解し、送達されるよう水なしで経口摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などの成分を含んでいる液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固体抽出技術によって固体の錠剤又はカプレットへと固体化される。薬剤用調合物は、水を使わずに、粘弾性でかつ熱弾性の糖、及び、ポリマー又は発泡性成分と共に打錠することによって、即放性を目的とした多孔性マトリクスを製造してもよい。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、点鼻剤の形で投与することができるし、また服用量を計量して投与することや、経鼻頬吸入によって投与することもできる。薬剤は点鼻液微細からミストとして送達されるか、あるいはエアロゾルとして粉末から送達される。
【０１０７】
上記の発明の説明は、本発明を例証し、説明するためのものである。さらに、開示されているものは、発明の好ましい実施形態のみを示し、説明するものであるが、上述の通り、本発明は種々の他の組み合わせ、変更及び環境において使用できるものであって、本明細書に表された発明の概念を逸脱しない範囲で変更・改良ができることは、上述の教示及び／又は関連する技術分野のスキル若しくは知識に従えば理解されるはずである。さらに上述の実施形態は、本発明を実施する上で知られている最良の形態を説明することを意図したものであり、また当業者が本発明を上記の通りに、又は、本発明の個別の適用又は使用によって求められる種々の変更を伴う他の実施形態において利用できるよう意図したものである。従って、本願の詳細な説明は、発明を本明細書に開示された態様に限定されることを意図したものではない。さらに添付の請求の範囲は、代替可能な別の実施形態をも含むものとして解釈されるよう意図したものである。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
一群の新規腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）阻害剤及び免疫調節剤の合成及び使用を提供する。これらの化合物は、薬理学的用途で用いられるとともに、ＴＮＦα及び他の関連するサイトカインに関係のあるアッセイにおいて使用できる。医薬として、上記化合物は、ＴＮＦα及び／又は１種以上の他の関連するサイトカインが、求められていないにも関わらず存在している状態、又は活動する状態と関係がある炎症性、伝染性、自己免疫性又は他の増殖性の疾患及び症状を治療するために、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて使用されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】好ましい化合物であるＭＱＴ １００とＭＱＴ ６００の構造を示すものである。
【図２】ＭＱＴ １００の類似体（シリーズ１００及び２００）の合成スキームを示すものである。試薬と条件：ａ） Ｂｏｃ２Ｏ， Ｎａ２ＣＯ３， ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ） 塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ；ｃ） Ｎ‐フタルイミド‐３‐アミノ‐１‐プロパノール、Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；ｄ） ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；ｅ） Ｎ‐Ｂｏｃ‐６‐アミノ‐１‐ヘキサノール、Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；ｆ） ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＤＢＵ，ＤＭＦ；ｇ） ３Ｎ ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ
【図３】シリーズ２００類似体を配座解析したものを示した表である。
【図４】「アミノ・ウォーク」類似体の合成のための反応スキームを示したものである。試薬と条件：中間体Ａの使用はこの反応経路における一例として示したものである。ａ） 無水フタル酸、ＥｔＯＨ、還流；ｂ） ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＮＰｈｔｈ、Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、ｂ=０〜１２；ｃ） ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；ｄ） ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｃＣＨ２ＮＰｈｔｈ、Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、ｃ=０〜１２；ｅ） 塩化２‐ニトロベンゼンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ；ｆ） ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＤＢＵ、ＤＭＦ；ｇ） ３Ｎ ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ
【図５ａ】シリーズ３００と４００の「アミノ‐ウォーク」類似体の代表的なものを示した表である。
【図５ｂ】シリーズ３００と４００の「アミノ‐ウォーク」類似体の代表的なものを示した表である。
【図５ｃ】シリーズ３００と４００の「アミノ‐ウォーク」類似体の代表的なものを示した表である。
【図６】メチル化された「耐代謝性」分子の代表的な例を示すものである。
【図７】（先端を切り取ったような形の）シリーズ６００及びシリーズ７００分子の合成のための反応スキームを示すものである。試薬と条件：ａ） ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｂＣＨ２ＮＰｈｔｈ，Ｐｈ３Ｐ， ＤＩＡＤ，ＴＨＦ，ｂ=０〜１２；ｂ） ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；ｃ） 塩化２‐ニトロベンゼンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ；ｄ） ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｃＣＨＲＮＰｈｔｈ，Ｐｈ３Ｐ，ＤＩＡＤ，ＴＨＦ，ｃ=０〜１２；ｅ） ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＤＢＵ，ＤＭＦ； ｆ） ３Ｎ ＨＣｌ ｉｎ ＭｅＯＨ
【図８】芳香族置換アミノアルコール前駆体分子の合成のための反応スキームを示すものである。試薬と条件：ａ）メチル２‐（（スクシンイミドオキシ）カルボニル）ベンゾエート、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３；ｂ）ｉ． イソブチルクロロホルメート、Ｅｔ３Ｎ、 ＴＨＦ ｉｉ． ＮａＢＨ４， ＭｅＯＨ
【図９ａ】シリーズ６００分子の前駆体及びシリーズ６００分子の例を示した表である。
【図９ｂ】シリーズ６００分子の前駆体及びシリーズ６００分子の例を示した表である。
【図９ｃ】シリーズ６００分子の前駆体及びシリーズ６００分子の例を示した表である。
【図１０ａ】シリーズ７００類似体を示した表である。
【図１０ｂ】シリーズ７００類似体を示した表である。
【図１０ｃ】シリーズ７００類似体を示した表である。
【図１１】２つの代表的なコンビネーション型類似体（シリーズ８００）の構造を示したものである。
【図１２】ＭＱＴ ６００立体異性前駆体の混合物の酵素的分割のための反応スキームを示したものである。試薬と条件：ａ） ＮＨ４ＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）２、ＥｔＯＨ、還流；ｂ） Ｈ２ＳＯ４、ＥｔＯＨ、還流；ｃ） ＡｍａｎｏＰＳ、Ｈ２Ｏ。
【図１３】立体的に純な前駆体から、化学的な合成を介してエナンチオ的に純なＭＱＴ ６００前駆体を合成するための反応スキームを示すものである。試薬と条件：ｉ． ｉＢｕＯＣＯＣｌ、Ｎ‐メチルモルホリン、ＴＨＦ；ｉｉ． ＣＨ２Ｎ２，エーテル；ｉｉｉ． ＣＦ３ＣＯ２Ａｇ，Ｎ‐メチルモルホリン，Ｈ２Ｏ，ＴＨＦ
【図１４】類似体のまとめを表として示したものである。
【図１５】（ＩＣ５０と称される）細胞増殖阻害度、及び、ＬＰＳによって誘発される細胞外の環境へのＴＮＦα放出の阻害度（ＥＣ５０と称される）について、ＭＱＴ １００及びＭＱＴ ６００を分析した結果を示したものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物：
【化１】
（式中、ａ、ｂ及びｃは同一でも異なっていてもよく、０〜１２の整数であり、ＸはＮＨ又はＣＨＮＨ２であり、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、又は、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ１〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和の脂肪族基、脂肪族アミン基、脂環式基、単環式若しくは多環式芳香族基、単環式若しくは多環式芳香族複素環基、単環式又は多環式飽和複素環基、及び、それらのハロゲン置換体である）。
【請求項２】
前記構造が下記式で表される請求項１の化合物。
【化２】
【請求項３】
下記の構造を有する化合物：
【化３】
（式中、ａ、ｂ及びｃは同一でも異なっていてもよく、０〜１２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なっていてもよく、水素、又は、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ１〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和の脂肪族基、脂肪族アミン基、脂環式基、単環式若しくは多環式芳香族基、単環式若しくは多環式芳香族複素環基、単環式又は多環式飽和複素環基、及び、それらのハロゲン置換体である）。
【請求項４】
前記構造が下記式で表される請求項３の化合物。
【化４】
【請求項５】
請求項１の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又はビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
【請求項６】
請求項２の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
【請求項７】
請求項３の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
【請求項８】
請求項４の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
【請求項９】
特に限定されないが、ＴＮＦα、インターロイキン‐１β、インターロイキン‐２、インターロイキン‐６、インターロイキン‐８、インターロイキン‐１２、インターロイキン‐１８、一酸化窒素、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン‐γ等を含むあらゆる又は全ての炎症性サイトカインの発現又は活性を阻害するのが望ましい、疾患又は症状の治療に有用な請求項５〜８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤、希釈剤又はビヒクルが薬学的に許容されるものである請求項１〜４記載の組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤、希釈剤又はビヒクルが局所投与用又は耳内投与用のものである請求項１〜４記載の組成物。
【請求項１２】
静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、腹腔内投与、局所投与、経皮投与、膣内投与、鼻腔内投与、気管支内投与、頭蓋内投与、眼内投与、耳内投与、直腸投与又は非経口投与用として製剤された請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のうちいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、炎症サイトカインの求められていない、あるいは望ましくない存在若しくは活動に関連する１以上の症状を治療する方法。
【請求項１４】
前記投与が全身投与である請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記投与が経口投与である請求項１３の方法。
【請求項１６】
徐放性のビヒクルを介して前記投与を行う請求項１３の方法。
【請求項１７】
前記症状が、限定されるわけではないが、慢性若しくは急性の炎症；（クローン病等の）炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；過敏性腸症候群；自己免疫疾患；慢性関節リウマチ；全身性紅斑性狼瘡；狼瘡状の皮膚；糖尿病；多発性硬化症；乾癬；脊椎炎等の脊椎関節症（ＳｐＡ）；滑膜炎；乾癬性関節炎；及び、潜在性腸炎；並びに、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック；ＨＩＶ及びサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及びインフルエンザウイルス等の他のウイルスによるウイルス性感染症等の感染性疾患、並びに、癌及び他の増殖性疾患及び症状を含む群から選択されたものである請求項１３記載の方法。
【請求項１】
下記の構造を有する化合物：
【化１】
（式中、ａ、ｂ及びｃは同一でも異なっていてもよく、０〜１２の整数であり、ＸはＮＨ又はＣＨＮＨ２であり、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、又は、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ１〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和の脂肪族基、脂肪族アミン基、脂環式基、単環式若しくは多環式芳香族基、単環式若しくは多環式芳香族複素環基、単環式又は多環式飽和複素環基、及び、それらのハロゲン置換体である）。
【請求項２】
前記構造が下記式で表される請求項１の化合物。
【化２】
【請求項３】
下記の構造を有する化合物：
【化３】
（式中、ａ、ｂ及びｃは同一でも異なっていてもよく、０〜１２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なっていてもよく、水素、又は、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ１〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和の脂肪族基、脂肪族アミン基、脂環式基、単環式若しくは多環式芳香族基、単環式若しくは多環式芳香族複素環基、単環式又は多環式飽和複素環基、及び、それらのハロゲン置換体である）。
【請求項４】
前記構造が下記式で表される請求項３の化合物。
【化４】
【請求項５】
請求項１の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又はビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
【請求項６】
請求項２の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
【請求項７】
請求項３の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
【請求項８】
請求項４の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
【請求項９】
特に限定されないが、ＴＮＦα、インターロイキン‐１β、インターロイキン‐２、インターロイキン‐６、インターロイキン‐８、インターロイキン‐１２、インターロイキン‐１８、一酸化窒素、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン‐γ等を含むあらゆる又は全ての炎症性サイトカインの発現又は活性を阻害するのが望ましい、疾患又は症状の治療に有用な請求項５〜８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤、希釈剤又はビヒクルが薬学的に許容されるものである請求項１〜４記載の組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤、希釈剤又はビヒクルが局所投与用又は耳内投与用のものである請求項１〜４記載の組成物。
【請求項１２】
静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、腹腔内投与、局所投与、経皮投与、膣内投与、鼻腔内投与、気管支内投与、頭蓋内投与、眼内投与、耳内投与、直腸投与又は非経口投与用として製剤された請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のうちいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、炎症サイトカインの求められていない、あるいは望ましくない存在若しくは活動に関連する１以上の症状を治療する方法。
【請求項１４】
前記投与が全身投与である請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記投与が経口投与である請求項１３の方法。
【請求項１６】
徐放性のビヒクルを介して前記投与を行う請求項１３の方法。
【請求項１７】
前記症状が、限定されるわけではないが、慢性若しくは急性の炎症；（クローン病等の）炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；過敏性腸症候群；自己免疫疾患；慢性関節リウマチ；全身性紅斑性狼瘡；狼瘡状の皮膚；糖尿病；多発性硬化症；乾癬；脊椎炎等の脊椎関節症（ＳｐＡ）；滑膜炎；乾癬性関節炎；及び、潜在性腸炎；並びに、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック；ＨＩＶ及びサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及びインフルエンザウイルス等の他のウイルスによるウイルス性感染症等の感染性疾患、並びに、癌及び他の増殖性疾患及び症状を含む群から選択されたものである請求項１３記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図９ｃ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１０ｃ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図９ｃ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１０ｃ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２００７−５０１２８０（Ｐ２００７−５０１２８０Ａ）
【公表日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３３５１（Ｐ２００６−５３３３５１）
【出願日】平成１６年５月２４日（２００４．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１６２６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２２６
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０００２３９９０）メディクエスト セラピューティックス インク (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月２４日（２００４．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１６２６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２２６
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０００２３９９０）メディクエスト セラピューティックス インク (9)
【Ｆターム（参考）】
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