皮膚外用組成物
【課題】 分子中にエステル基やアミド基を有する薬剤が、経時で安定に存在する皮膚外用組成物を提供する。
【解決手段】 分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、
下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体と、
水を含むことを特徴とする皮膚外用組成物。
（化１）
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２ （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記ＡＯ、ＥＯの平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。ＡＯとＥＯの合計に対するＥＯの割合は、２０〜８０質量％である。ＡＯとＥＯはブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１，Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
【解決手段】 分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、
下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体と、
水を含むことを特徴とする皮膚外用組成物。
（化１）
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２ （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記ＡＯ、ＥＯの平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。ＡＯとＥＯの合計に対するＥＯの割合は、２０〜８０質量％である。ＡＯとＥＯはブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１，Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚外用組成物、特に分子中にエステル基やアミド基を有する薬剤が配合された皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来使用されている皮膚外用組成物には、様々な薬理効果を期待して、インドメタシン等の鎮痛消炎剤や、吉草酸酢酸プレドニゾロン等のステロイド剤に代表される各種薬剤が配合されているものがある。これらの薬剤は、分子中にエステル基やアミド基を有するため、製剤中で加水分解しやすいことが知られている。
【０００３】
一方、健康な皮膚を保つには、水分保持が不可欠であるため、皮膚外用組成物には保湿剤が配合されることが多い。例えば、化粧水や乳液等に一般に配合されている保湿剤としては、グリセリンや１，３−ブチレングリコール等のポリオール類が挙げられる。
しかしながら、ポリオール基と、エステル基あるいはアミド基とは反応しやすく、ポリオール類を配合すると、上記薬剤の加水分解が促進されてしまうという問題があった。
このため、皮膚外用組成物においては、上記薬剤の加水分解を阻止することが、各薬剤の有効性を高めるため、加えて組成物自体の経時安定性を良くするための大きな課題となっている。
【０００４】
そこで、薬剤を結晶形にして配合する試みがなされているが、この方法では、系中で薬剤が局在化したり、凝集やブツが生じたりすることがある。また、薬剤を結晶形にすると、系の透明さを損なうため、外観的に好ましくないことがある。
一方、系のｐＨを一定の範囲内に調整して、薬剤を安定化する試みもなされている。例えば、インドメタシンを含むゲル剤や水性パップ剤、ステロイドを含むクリーム剤（特許文献１〜３）等が知られている。
【特許文献１】特公平１−３５８０７号公報
【特許文献２】特公平４−３６１３４号公報
【特許文献３】特許第３１５００２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記方法においては、製造時にｐＨを調整しても、経時的にｐＨが変化してしまい、十分な効果が得られないことがあった。また、薬剤の種類によって最適なｐＨが異なるため、系のｐＨが一律に決められず、複数の薬剤の配合が困難であることもあった。
本発明の目的は、分子中にエステル基やアミド基を有する薬剤が経時で安定に存在する皮膚外用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記事情を鑑み、本発明者等が鋭意検討した結果、驚くべきことに特定のアルキレンオキシド誘導体を配合することで、ポリオール基を有する保湿剤の配合の有無に関わらず、前記薬剤の加水分解が抑制され、製剤中に安定に配合できることがわかった。
また、該アルキレンオキシド誘導体を配合することで、ポリオール基を有する保湿剤を配合した場合よりも、皮膚に対する保湿性が著しく向上することが認められた。
【０００７】
すなわち、本発明の皮膚外用組成物は、
分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、
下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体と、
水を含むことを特徴とする。
（化１）
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２ （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記オキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０質量％である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１，Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
【０００８】
上記皮膚外用組成物において、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体のオキシアルキレン基とオキシエチレン基は、ランダム状に付加していることが好適である。
一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体は、組成物中０．０１〜５０質量％含まれることが好適である。
分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体との配合量比は、１：５００〜１０：１であることが好適である。
さらに上記皮膚外用組成物は、ポリオール基を有する保湿剤を０．２〜５０質量％含むことが好適である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の皮膚外用組成物は、特定のアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、エステル基やアミド基を有する薬剤の、経時安定性に優れたものとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態について詳述する。
＜アルキレンオキシド誘導体＞
本発明において特徴的な一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、具体的には、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。好ましくは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基が挙げられる。
ＥＯはオキシエチレン基である。
【００１１】
ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、１≦ｍ≦７０、好ましくは２≦ｍ≦４０である。ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、１≦ｎ≦７０、好ましくは２≦ｎ≦５０である。ｍまたはｎが０であるとしっとり感が低下し、７０を越えるとべたつき感がでてくる傾向がある。
また、炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０質量％であることが好ましい。
【００１２】
エチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドの付加する順序は、特に指定されない。また、オキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基は、ブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよいが、ランダム状に付加されているものが特に好ましい。なお、ブロック状には、２段ブロックのみならず、３段以上のブロックも含まれる。
Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜４の炭化水素基もしくは水素原子で、炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。炭素数５以上の炭化水素基では親水性が低下し、使用感が低下する。
【００１３】
Ｒ１とＲ２は、同一であっても異なっていても良い。ただし、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基のうち、炭化水素基と水素原子の存在割合は、炭化水素基の数（Ｘ）に対する水素原子の数（Ｙ）の割合Ｙ／Ｘが０．１５以下、好ましくは０．０６以下である。Ｙ／Ｘの割合が０．１５を越えると、べたつき感がでてくる。
【００１４】
上記アルキレンオキシド誘導体としては、具体的にはＰＯＥ（９）ＰＯＰ（２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（７）ＰＯＰ（１２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１４）ＰＯＰ（７）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１７）ＰＯＰ（４）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（６）ＰＯＰ（１４）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１５）ＰＯＰ（５）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（２５）ＰＯＰ（２５）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（２７）ＰＯＰ（１４）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（５５）ＰＯＰ（２８）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（３６）ＰＯＰ（４１）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（９）ＰＯＢ（２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１４）ＰＯＢ（７）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジエチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジプロピルエーテル
、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジブチルエーテル等が挙げられる。
本発明においてアルキレンオキシド誘導体は、１種又は２種以上を用いることができる。
【００１５】
本発明のアルキレンオキシド誘導体は、公知の方法で製造することができる。
例えば、水酸基を有している化合物にエチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加重合した後、ハロゲン化アルキルをアルカリ触媒の存在下にエーテル化させることによって得られる。
【００１６】
〔ブロックポリマーの合成例〕
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
ＣＨ３Ｏ（ＥＯ）５（ＰＯ）１０（ＥＯ）５ＣＨ３
プロピレングリコール７６ｇと、触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、撹拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりプロピレンオキシド５２２ｇを滴下させ、２時間撹拌した。引き続きエチレンオキシド４４０ｇを滴下させ、２時間撹拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後、オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。更に生成した塩を除去するため濾過を行い、前記アルキレンオキシド誘導体（ブロックポリマー）
を得た。
【００１７】
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし精製したものの水酸基価は１１０、得られた化合物の水酸基価は０．３、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００３であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に置換されている。
【００１８】
〔ランダムポリマーの合成例〕
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１０／（ＰＯ）１０］ＣＨ３
プロピレングリコール７６ｇと、触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、撹拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりエチレンオキシド４４０ｇとプロピレンオキシド５２２ｇの混合物を滴下させ、２時間撹拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後、オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。更に生成した塩を除去するため濾過を行い、前記アルキレンオキシド誘導体（ランダムポリマー）を得た。
【００１９】
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし精製したものの水酸基価は１０７、得られた化合物の水酸基価は０．４、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００４であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に置換されている。
なお、以下において、ＥＯはオキシエチレン基、ＰＯはオキシプロピレン基、［（ＥＯ）／（ＰＯ）］はランダム状結合を表す。
【００２０】
本発明の皮膚外用組成物へのアルキレンオキシド誘導体の配合量は、特に限定されないが、通常は０．０１〜５０質量％、好ましくは０．１〜４０質量％、さらに好ましくは０．５〜３０質量％である。０．０１質量％未満であると、薬剤の安定化効果が十分に得られないことがあり、５０質量％を越えると、べたつき感が生じることがある。
【００２１】
＜分子中にエステル基及び／又はアミド基を含有する薬剤＞
本発明において、分子中にエステル基及び／又はアミド基を含有する薬剤としては、水溶性あるいは疎水性のいずれのものでも用いることができる。また、薬効、薬理作用に関しても特に限定されない。例えば、鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン剤、血行促進剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、抗ウィルス剤、角質軟化剤、サルファ剤、代謝性剤等が挙げられる。薬剤は、１種を用いても良く、２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００２２】
分子中にエステル基を有する薬剤としては、例えば２，４，６−トリブロムフェニルカプロン酸エステル、アムホテリシンＢ、ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン、オキシコナゾール、グリセオフルビン、ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛、チメロサール、デルマシド、トリクロロフェノールカプロエート、トリブロムフェノールカプロエート、フェニル−１１−ヨード−１０−ウンデシノエート、セファロスポリン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、コハク酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、ビタミンＥコハク酸エステルカルシウム、アセチルコリン、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、タンニン酸、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルドロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ビバル酸フルメタゾン、ファルネシル酸プレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、フルドロコルチゾンアセテート、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベタメタゾン、アミノ安息香酸エチル、フルフェナム酸ブチル、グリチルレチン酸ステアリル等が挙げられる。
【００２３】
分子中にアミド基を有する薬剤としては、エキサラミド、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、セファレキシン、セファロチン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、メタサイクリン、硫酸ブレオマイシン、チアミンジスルフィド、カプサイシン、アセトアミノフェン、インドメタシン、アセトアミノフェン等が挙げられる。
【００２４】
本発明の皮膚外用組成物への上記薬剤の配合量は、各薬剤における有効量であり、一律に限定できないが、例えば、組成物中０．００１〜１０質量％、好ましくは０．００５〜８質量％、特に好ましくは、０．０１〜５質量％である。０．００１質量％未満であると十分な薬理効果が得られないことがあり、１０質量％を超えると、薬剤によっては安全性が問題になる可能性がある。
【００２５】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記薬剤と一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体の配合量比は、安定性、安全性等の面から１：５００〜１０：１が好適とされる。さらに好ましくは１：１００〜５：１であり、特に好ましくは、１：５０〜１：１である。
【００２６】
また、本発明の皮膚外用組成物において、水の配合量には特に制限はなく、各組成物の剤型により適宜調整される。液剤の場合、水の配合量は０．５〜９０質量％、好ましくは５〜７０質量％、特に好ましくは１０〜６０質量％である。水の配合量が０．５質量％未満の組成物においては、もともと前記薬剤が加水分解されにくいので、アルキレンオキシド誘導体を配合する効果があまり得られない傾向にある。
【００２７】
本発明の皮膚外用組成物には、保湿効果や防腐効果を目的として、ポリオール基を有する保湿剤を配合することができる。本発明においては、上記アルキレンオキシド誘導体を配合することで、ポリオール基を有する保湿剤を配合しても、前記薬剤を製剤中に安定に配合できる。
本発明において、ポリオール基を有する保湿剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２−ブテン−１，４−ジオール、グリセリン、トリメチロールプロパン、１，２，６−ヘキサントリオール、ペンタエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、エチレングリコールイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールイソプロピルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールエチルエーテル、ジプロピレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、キシルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、マルトース、キシリトース、Ｄ−エリトロース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−トレオース、エリスリトール、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシルロース、Ｌ−キシルロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｌ−マンノース、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、ショ糖、ラクトース、α，α−トレハロース、ラフィノース等が挙げられる。
【００２８】
本発明の皮膚外用組成物において、上記ポリオール基を有する保湿剤は、必須成分ではないが、配合する場合の配合量は、組成物全量中、０．２〜５０質量％、好ましくは０．５〜３０質量％、特に好ましくは１〜２０質量％とされる。０．２質量％未満であると添加効果が得られないことがあり、５０質量％を超えるとべたついた使用感になることがある。
【００２９】
本発明の皮膚外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、化粧品等に用いられる各種成分、例えば、防腐剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、低級アルコール、粉末、顔料、色素、香料等を配合することができる。
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。配合量は特記しない限り、組成物全体に対する質量％で示す。
【実施例１】
【００３０】
分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤として、吉草酸酢酸プレドニゾロンを選定して、下記表１の各試験例の皮膚外用組成物を調製し、薬剤の安定性及び保湿性を試験した。
（薬剤の安定性の試験方法）
各試験例の組成物をガラス製の気密容器に入れ、６０℃で１週間保存後、該組成物中の薬剤を定量して残存率（％）を求め、安定性について評価を行った。
なお、薬剤の定量は、エタノールで各試験例の組成物を希釈し、液体クロマトグラフ法にて行った。
【００３１】
（保湿性の試験方法）
上腕に塗布１２０分後のしっとり感の有無について、専門パネラー１０名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…１０名中８名以上が、しっとり感があると認めた。
○…１０名中６〜７名が、しっとり感があると認めた。
△…１０名中３〜５名が、しっとり感があると認めた。
×…１０名中２名未満が、しっとり感があると認めた。
【００３２】
（表１）
試 験 例
１−１ １−２ １−３
（１）吉草酸酢酸プレドニゾロン 0.15 0.15 0.15
（２）濃グリセリン ---- 30.00 ----
（３）１，３−ブチレングリコール ---- ---- 30.00
（４）ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油 0.10 0.10 0.10
（５）クエン酸 0.01 0.01 0.01
（６）クエン酸ナトリウム 0.09 0.09 0.09
（７）９５％エタノール 30.00 30.00 30.00
（８）精製水 残余 残余 残余
６０℃で１週間保存後の残存率（％） 89.4 70.2 76.7
保湿性 × ◎ ○
【００３３】
表１に示されるように、吉草酸酢酸プレドニゾロンは、短期間に加水分解され、残存率が低下してしまうことが確認された。
特に、ポリオール基を有する保湿剤を配合した場合には、残存率の低下が顕著であることが確認された（試験例１−２，１−３）。
これは、保湿剤中のポリオール基と、薬剤中のエステル基とが反応し、薬剤の加水分解が促進されるためであると考えられる。
【００３４】
次に、下記表２の各試験例の皮膚外用組成物を調製し、薬剤の安定性及び保湿性を試験した。
（表２）
試 験 例
２−１ ２−２ ２−３ ２−４ ２−５
（１）吉草酸酢酸プレドニゾロン 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体
（３）ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１４／（ＰＯ）７］ＣＨ３
---- ---- 30.00 ---- 15.00
（４）ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）３６／（ＰＯ）４１］ＣＨ３
---- ---- ---- 30.00 ----
（５）１，３−ブチレングリコール ---- 30.00 ---- ---- 15.00
（６）ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
（７）クエン酸 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
（８）クエン酸ナトリウム 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09
（９）９５％エタノール 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00
（１０）精製水 残余 残余 残余 残余 残余
６０℃で１週間保存後の残存率（％） 89.4 76.7 97.2 98.8 96.9
保湿性 × ○ ◎ ◎ ◎
【００３５】
試験例２−１と、試験例２−３及び２−４との比較により、一般式（Ｉ）のアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、薬剤の安定性が著しく向上することが確認された。
また、一般式（Ｉ）のアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、ポリオール基を有する保湿剤を用いた場合でも、薬剤の安定性が良いことがわかった（試験例２−５）。
さらに、試験例２−２と、試験例２−３及び２−４との比較により、該アルキレンオキシド誘導体を配合することで、薬剤の安定性が向上するだけでなく、ポリオール基を有する保湿剤を配合した場合よりも、皮膚に対する保湿性も向上することが認められた。
このように、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体を用いることにより、ポリオール基を有する保湿剤の配合の有無に関わらず、前記薬剤の加水分解が抑制され、製剤中に安定に配合できることがわかった。
【実施例２】
【００３６】
さらに、他の薬剤を用いて表３〜５に示す処方の各剤形の皮膚外用組成物を調製し、５０℃あるいは０℃で１ヵ月間保存後、上記方法に準じて、薬剤の安定性を試験した。
〔液剤〕
（表３）
試 験 例
３−１ ３−２
（１）酢酸デキサメタゾン 0.025 0.025
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 15.00 ---
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）５５／（ＰＯ）２８］ＣＨ３
（３）ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油 0.05 0.05
（４）９５％エタノール 40.00 40.00
（５）精製水 残余 残余
５０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 98.6 56.3
０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 99.7 90.1
（製法）
１を３と４に溶解し、５に溶解した２を加えて撹拌混合した。
【００３７】
〔乳剤性ローション剤〕
（表４）
試 験 例
４−１ ４−２
（１）吉草酸ベタメタゾン 0.05 0.05
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 10.0 ---
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）３６／（ＰＯ）４１］ＣＨ３
（３）セタノール 1.5 1.5
（４）ワセリン 2.0 2.0
（５）グリセリン脂肪酸エステル 1.5 1.5
（６）ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル 2.0 2.0
（７）メチルパラベン 0.1 0.1
（８）ジメチルポリシロキサン 2.0 2.0
（シリコンＫＦ９６Ａ−６ＴＭ：信越化学工業社製）
（９）スクワラン 5.0 5.0
（１０）流動パラフィン 3.0 3.0
（１１）グリセリン 5.0 5.0
（１２）１，３−ブチレングリコール 7.0 7.0
（１３）精製水 残余 残余
５０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 99.8 68.6
０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 100.0 87.4
（製法）
１〜１０を順次加えて油相を調製し、１１〜１３を順次加えて水相を調製した。それぞれを７０℃に加温して、ホモミキサーを用いて混合乳化し、室温まで冷却した。
【００３８】
〔クリーム剤〕
（表５）
試 験 例
５−１ ５−２
（１）酢酸ヒドロコルチゾン 0.005 0.005
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 25.0 ---
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１４／（ＰＯ）０７］ＣＨ３
（３）ステアリルアルコール 2.5 2.5
（４）セタノール 1.5 1.5
（５）硬化油 4.0 4.0
（６）グリセリン脂肪酸エステル 3.0 3.0
（７）ＰＯＥ（４５）ステアリルエーテル 2.0 2.0
（８）エチルパラベン 0.15 0.15
（９）ジメチルポリシロキサン 2.0 2.0
（シリコンＫＦ９６Ａ−６ＴＭ：信越化学工業社製）
（１０）流動パラフィン 8.0 8.0
（１１）プロピレングリコール 5.0 5.0
（１２）１，３−ブチレンングリコール 5.0 5.0
（１３）精製水 適量 適量
５０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 96.9 50.7
０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 98.4 79.8
（製法）
１〜１０を順次加えて油相を調製し、１１〜１３を順次加えて水相を調製した。それぞれを７０℃に加温して、ホモミキサーを用いて混合乳化し、室温まで冷却した。
【００３９】
上記の結果から本発明の皮膚外用組成物は、上記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体を配合することで、いずれの剤形においても、各種薬剤が安定に存在できることが確認された。
【００４０】
なお、本発明者がさらに検討したところ、アルキレンオキシド誘導体の配合量は０．０１〜５０質量％、好ましくは０．１〜４０質量％、特に好ましくは０．５〜３０質量％であることが確認された。
また、分子中にエステル基またはアミド基を有する薬剤と、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体との配合量比は１：５００〜１０：１、好ましくは１：１００〜５：１、特に好ましくは、１：５０〜１：１であることが確認された。
【実施例３】
【００４１】
〔ゲル剤〕
（処方） （質量％）
（１）インドメタシン １．０
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 １５．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）９／（ＰＯ）２］ＣＨ３
（３）クロタミトン ３．０
（４）９５％エタノール ３５．０
（５）カルボキシビニルポリマー ０．４
（カーボポール９４０ＴＭ：ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）
（６）ジイソプロパノール ０．４
（７）ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０１
（８）精製水 残余
（製法）
１、３を４に溶解した（A）。一方２を８の一部に溶解した（B）。残りの８に５、７を溶解し、６で中和後、AパーツとBパーツを順次加えて撹拌混合した。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【実施例４】
【００４２】
〔液剤〕
（処方） （質量％）
（１）酢酸プレドニゾロン ０．００５
（２）Ｌ−メントール ０．０１
（３）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 １２．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）５５／（ＰＯ）２８］ＣＨ３
（４）ＰＯＥ（６０）オレイルエーテル ０．３
（５）９５％エタノール ３０．０
（６）メチルパラベン ０．１
（７）精製水 残余
（製法）
試験例３−１に準じる。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【実施例５】
【００４３】
〔クリーム剤〕
（処方） （質量％）
（１）インドメタシン ０．７５
（２）酢酸トコフェロール ０．１
（３）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 ２５．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）９／（ＰＯ）２］ＣＨ３
（４）セタノール ４．０
（５）ワセリン ７．０
（６）スクワラン １２．５
（７）ステアリン酸モノグリセリンエステル ２．２
（８）ＰＯＥ（２０）ソルビタンステアレート ２．８
（９）イソプロピルミリステート ６．０
（１０）エチルパラベン ０．３
（１１）グリセリン １０．０
（１２）プロピレングリコール ５．０
（１３）エデト酸ナトリウム ０．２
（１４）乳酸 適量
（１５）乳酸ナトリウム 適量
（１６）精製水 残量
（製法）
試験例５−１に準じる。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【実施例６】
【００４４】
〔乳剤性ローション剤〕
（処方） （質量％）
（１）吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 ３０．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１４／（ＰＯ）７］ＣＨ３
（３）セタノール ０．７
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル １．６
（５）ＰＯＥ（４０）モノステアリン酸 １．０
（６）硬化油 ２．０
（７）スクワラン ８．０
（８）トリイソオクタン酸グリセリン ５．０
（９）ジメチルポリシロキサン ２．０
（シリコンＫＦ９６Ａ−６ＴＭ：信越化学工業社製）
（１０）濃グリセリン ８．５
（１１）１，３−ブチレングリコール ６．５
（１２）カルボキシビニルポリマー ０．３
（１３）水酸化ナトリウム 適量
（１４）精製水 残余
（製法）
試験例４−１に準じる。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【実施例７】
【００４５】
〔パップ剤〕
（処方） （質量％）
（１）酢酸レチノール ０．０１
（２）酢酸トコフェロール ０．５
（３）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 １０．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）３６／（ＰＯ）４１］ＣＨ３
（４）ベンジルアルコール ０．５
（５）ゼラチン １．０
（６）ポリビニルアルコール ０．５
（７）ポリアクリル酸 ２．５
（８）ポリアクリル酸ナトリウム ２．０
（９）カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．０
（１０）グリセリン １．５
（１１）１，３−ブチレングリコール １４．０
（１２）ポリグリセロールポリグリシジルエーテル ０．０５
（１３）水酸化アルミニウム ０．１
（１４）メチルパラベン ０．２
（１５）精製水 残量
（製法）
１１に、７〜１０を加え均一に撹拌する（A）。５、６、１２〜１４を加温した精製水５０ｇに溶解する（B）。１、２を３、４に分散する（C）。（C）に、上記（A）、（B）を撹拌機に投入し、全量が１００ｇとなるように精製水を加え、均一となるまで撹拌し、膏体１００ｇを得た。
ポリプロピレン繊維からなる不織布に上記膏体を０．２ｇ／ｃｍ２含有するように展延し、１０ｃｍ×１４ｃｍに切断後、ポリプロピレンフィルムにて覆った。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚外用組成物、特に分子中にエステル基やアミド基を有する薬剤が配合された皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来使用されている皮膚外用組成物には、様々な薬理効果を期待して、インドメタシン等の鎮痛消炎剤や、吉草酸酢酸プレドニゾロン等のステロイド剤に代表される各種薬剤が配合されているものがある。これらの薬剤は、分子中にエステル基やアミド基を有するため、製剤中で加水分解しやすいことが知られている。
【０００３】
一方、健康な皮膚を保つには、水分保持が不可欠であるため、皮膚外用組成物には保湿剤が配合されることが多い。例えば、化粧水や乳液等に一般に配合されている保湿剤としては、グリセリンや１，３−ブチレングリコール等のポリオール類が挙げられる。
しかしながら、ポリオール基と、エステル基あるいはアミド基とは反応しやすく、ポリオール類を配合すると、上記薬剤の加水分解が促進されてしまうという問題があった。
このため、皮膚外用組成物においては、上記薬剤の加水分解を阻止することが、各薬剤の有効性を高めるため、加えて組成物自体の経時安定性を良くするための大きな課題となっている。
【０００４】
そこで、薬剤を結晶形にして配合する試みがなされているが、この方法では、系中で薬剤が局在化したり、凝集やブツが生じたりすることがある。また、薬剤を結晶形にすると、系の透明さを損なうため、外観的に好ましくないことがある。
一方、系のｐＨを一定の範囲内に調整して、薬剤を安定化する試みもなされている。例えば、インドメタシンを含むゲル剤や水性パップ剤、ステロイドを含むクリーム剤（特許文献１〜３）等が知られている。
【特許文献１】特公平１−３５８０７号公報
【特許文献２】特公平４−３６１３４号公報
【特許文献３】特許第３１５００２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記方法においては、製造時にｐＨを調整しても、経時的にｐＨが変化してしまい、十分な効果が得られないことがあった。また、薬剤の種類によって最適なｐＨが異なるため、系のｐＨが一律に決められず、複数の薬剤の配合が困難であることもあった。
本発明の目的は、分子中にエステル基やアミド基を有する薬剤が経時で安定に存在する皮膚外用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記事情を鑑み、本発明者等が鋭意検討した結果、驚くべきことに特定のアルキレンオキシド誘導体を配合することで、ポリオール基を有する保湿剤の配合の有無に関わらず、前記薬剤の加水分解が抑制され、製剤中に安定に配合できることがわかった。
また、該アルキレンオキシド誘導体を配合することで、ポリオール基を有する保湿剤を配合した場合よりも、皮膚に対する保湿性が著しく向上することが認められた。
【０００７】
すなわち、本発明の皮膚外用組成物は、
分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、
下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体と、
水を含むことを特徴とする。
（化１）
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２ （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記オキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０質量％である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１，Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
【０００８】
上記皮膚外用組成物において、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体のオキシアルキレン基とオキシエチレン基は、ランダム状に付加していることが好適である。
一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体は、組成物中０．０１〜５０質量％含まれることが好適である。
分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体との配合量比は、１：５００〜１０：１であることが好適である。
さらに上記皮膚外用組成物は、ポリオール基を有する保湿剤を０．２〜５０質量％含むことが好適である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の皮膚外用組成物は、特定のアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、エステル基やアミド基を有する薬剤の、経時安定性に優れたものとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態について詳述する。
＜アルキレンオキシド誘導体＞
本発明において特徴的な一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、具体的には、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。好ましくは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基が挙げられる。
ＥＯはオキシエチレン基である。
【００１１】
ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、１≦ｍ≦７０、好ましくは２≦ｍ≦４０である。ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、１≦ｎ≦７０、好ましくは２≦ｎ≦５０である。ｍまたはｎが０であるとしっとり感が低下し、７０を越えるとべたつき感がでてくる傾向がある。
また、炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０質量％であることが好ましい。
【００１２】
エチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドの付加する順序は、特に指定されない。また、オキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基は、ブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよいが、ランダム状に付加されているものが特に好ましい。なお、ブロック状には、２段ブロックのみならず、３段以上のブロックも含まれる。
Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜４の炭化水素基もしくは水素原子で、炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。炭素数５以上の炭化水素基では親水性が低下し、使用感が低下する。
【００１３】
Ｒ１とＲ２は、同一であっても異なっていても良い。ただし、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基のうち、炭化水素基と水素原子の存在割合は、炭化水素基の数（Ｘ）に対する水素原子の数（Ｙ）の割合Ｙ／Ｘが０．１５以下、好ましくは０．０６以下である。Ｙ／Ｘの割合が０．１５を越えると、べたつき感がでてくる。
【００１４】
上記アルキレンオキシド誘導体としては、具体的にはＰＯＥ（９）ＰＯＰ（２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（７）ＰＯＰ（１２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１４）ＰＯＰ（７）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１７）ＰＯＰ（４）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（６）ＰＯＰ（１４）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１５）ＰＯＰ（５）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（２５）ＰＯＰ（２５）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（２７）ＰＯＰ（１４）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（５５）ＰＯＰ（２８）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（３６）ＰＯＰ（４１）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（９）ＰＯＢ（２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１４）ＰＯＢ（７）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジエチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジプロピルエーテル
、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジブチルエーテル等が挙げられる。
本発明においてアルキレンオキシド誘導体は、１種又は２種以上を用いることができる。
【００１５】
本発明のアルキレンオキシド誘導体は、公知の方法で製造することができる。
例えば、水酸基を有している化合物にエチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加重合した後、ハロゲン化アルキルをアルカリ触媒の存在下にエーテル化させることによって得られる。
【００１６】
〔ブロックポリマーの合成例〕
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
ＣＨ３Ｏ（ＥＯ）５（ＰＯ）１０（ＥＯ）５ＣＨ３
プロピレングリコール７６ｇと、触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、撹拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりプロピレンオキシド５２２ｇを滴下させ、２時間撹拌した。引き続きエチレンオキシド４４０ｇを滴下させ、２時間撹拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後、オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。更に生成した塩を除去するため濾過を行い、前記アルキレンオキシド誘導体（ブロックポリマー）
を得た。
【００１７】
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし精製したものの水酸基価は１１０、得られた化合物の水酸基価は０．３、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００３であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に置換されている。
【００１８】
〔ランダムポリマーの合成例〕
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１０／（ＰＯ）１０］ＣＨ３
プロピレングリコール７６ｇと、触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、撹拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりエチレンオキシド４４０ｇとプロピレンオキシド５２２ｇの混合物を滴下させ、２時間撹拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後、オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。更に生成した塩を除去するため濾過を行い、前記アルキレンオキシド誘導体（ランダムポリマー）を得た。
【００１９】
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし精製したものの水酸基価は１０７、得られた化合物の水酸基価は０．４、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００４であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に置換されている。
なお、以下において、ＥＯはオキシエチレン基、ＰＯはオキシプロピレン基、［（ＥＯ）／（ＰＯ）］はランダム状結合を表す。
【００２０】
本発明の皮膚外用組成物へのアルキレンオキシド誘導体の配合量は、特に限定されないが、通常は０．０１〜５０質量％、好ましくは０．１〜４０質量％、さらに好ましくは０．５〜３０質量％である。０．０１質量％未満であると、薬剤の安定化効果が十分に得られないことがあり、５０質量％を越えると、べたつき感が生じることがある。
【００２１】
＜分子中にエステル基及び／又はアミド基を含有する薬剤＞
本発明において、分子中にエステル基及び／又はアミド基を含有する薬剤としては、水溶性あるいは疎水性のいずれのものでも用いることができる。また、薬効、薬理作用に関しても特に限定されない。例えば、鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン剤、血行促進剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、抗ウィルス剤、角質軟化剤、サルファ剤、代謝性剤等が挙げられる。薬剤は、１種を用いても良く、２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００２２】
分子中にエステル基を有する薬剤としては、例えば２，４，６−トリブロムフェニルカプロン酸エステル、アムホテリシンＢ、ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン、オキシコナゾール、グリセオフルビン、ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛、チメロサール、デルマシド、トリクロロフェノールカプロエート、トリブロムフェノールカプロエート、フェニル−１１−ヨード−１０−ウンデシノエート、セファロスポリン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、コハク酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、ビタミンＥコハク酸エステルカルシウム、アセチルコリン、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、タンニン酸、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルドロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ビバル酸フルメタゾン、ファルネシル酸プレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、フルドロコルチゾンアセテート、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベタメタゾン、アミノ安息香酸エチル、フルフェナム酸ブチル、グリチルレチン酸ステアリル等が挙げられる。
【００２３】
分子中にアミド基を有する薬剤としては、エキサラミド、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、セファレキシン、セファロチン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、メタサイクリン、硫酸ブレオマイシン、チアミンジスルフィド、カプサイシン、アセトアミノフェン、インドメタシン、アセトアミノフェン等が挙げられる。
【００２４】
本発明の皮膚外用組成物への上記薬剤の配合量は、各薬剤における有効量であり、一律に限定できないが、例えば、組成物中０．００１〜１０質量％、好ましくは０．００５〜８質量％、特に好ましくは、０．０１〜５質量％である。０．００１質量％未満であると十分な薬理効果が得られないことがあり、１０質量％を超えると、薬剤によっては安全性が問題になる可能性がある。
【００２５】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記薬剤と一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体の配合量比は、安定性、安全性等の面から１：５００〜１０：１が好適とされる。さらに好ましくは１：１００〜５：１であり、特に好ましくは、１：５０〜１：１である。
【００２６】
また、本発明の皮膚外用組成物において、水の配合量には特に制限はなく、各組成物の剤型により適宜調整される。液剤の場合、水の配合量は０．５〜９０質量％、好ましくは５〜７０質量％、特に好ましくは１０〜６０質量％である。水の配合量が０．５質量％未満の組成物においては、もともと前記薬剤が加水分解されにくいので、アルキレンオキシド誘導体を配合する効果があまり得られない傾向にある。
【００２７】
本発明の皮膚外用組成物には、保湿効果や防腐効果を目的として、ポリオール基を有する保湿剤を配合することができる。本発明においては、上記アルキレンオキシド誘導体を配合することで、ポリオール基を有する保湿剤を配合しても、前記薬剤を製剤中に安定に配合できる。
本発明において、ポリオール基を有する保湿剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２−ブテン−１，４−ジオール、グリセリン、トリメチロールプロパン、１，２，６−ヘキサントリオール、ペンタエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、エチレングリコールイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールイソプロピルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールエチルエーテル、ジプロピレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、キシルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、マルトース、キシリトース、Ｄ−エリトロース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−トレオース、エリスリトール、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシルロース、Ｌ−キシルロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｌ−マンノース、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、ショ糖、ラクトース、α，α−トレハロース、ラフィノース等が挙げられる。
【００２８】
本発明の皮膚外用組成物において、上記ポリオール基を有する保湿剤は、必須成分ではないが、配合する場合の配合量は、組成物全量中、０．２〜５０質量％、好ましくは０．５〜３０質量％、特に好ましくは１〜２０質量％とされる。０．２質量％未満であると添加効果が得られないことがあり、５０質量％を超えるとべたついた使用感になることがある。
【００２９】
本発明の皮膚外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、化粧品等に用いられる各種成分、例えば、防腐剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、低級アルコール、粉末、顔料、色素、香料等を配合することができる。
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。配合量は特記しない限り、組成物全体に対する質量％で示す。
【実施例１】
【００３０】
分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤として、吉草酸酢酸プレドニゾロンを選定して、下記表１の各試験例の皮膚外用組成物を調製し、薬剤の安定性及び保湿性を試験した。
（薬剤の安定性の試験方法）
各試験例の組成物をガラス製の気密容器に入れ、６０℃で１週間保存後、該組成物中の薬剤を定量して残存率（％）を求め、安定性について評価を行った。
なお、薬剤の定量は、エタノールで各試験例の組成物を希釈し、液体クロマトグラフ法にて行った。
【００３１】
（保湿性の試験方法）
上腕に塗布１２０分後のしっとり感の有無について、専門パネラー１０名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…１０名中８名以上が、しっとり感があると認めた。
○…１０名中６〜７名が、しっとり感があると認めた。
△…１０名中３〜５名が、しっとり感があると認めた。
×…１０名中２名未満が、しっとり感があると認めた。
【００３２】
（表１）
試 験 例
１−１ １−２ １−３
（１）吉草酸酢酸プレドニゾロン 0.15 0.15 0.15
（２）濃グリセリン ---- 30.00 ----
（３）１，３−ブチレングリコール ---- ---- 30.00
（４）ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油 0.10 0.10 0.10
（５）クエン酸 0.01 0.01 0.01
（６）クエン酸ナトリウム 0.09 0.09 0.09
（７）９５％エタノール 30.00 30.00 30.00
（８）精製水 残余 残余 残余
６０℃で１週間保存後の残存率（％） 89.4 70.2 76.7
保湿性 × ◎ ○
【００３３】
表１に示されるように、吉草酸酢酸プレドニゾロンは、短期間に加水分解され、残存率が低下してしまうことが確認された。
特に、ポリオール基を有する保湿剤を配合した場合には、残存率の低下が顕著であることが確認された（試験例１−２，１−３）。
これは、保湿剤中のポリオール基と、薬剤中のエステル基とが反応し、薬剤の加水分解が促進されるためであると考えられる。
【００３４】
次に、下記表２の各試験例の皮膚外用組成物を調製し、薬剤の安定性及び保湿性を試験した。
（表２）
試 験 例
２−１ ２−２ ２−３ ２−４ ２−５
（１）吉草酸酢酸プレドニゾロン 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体
（３）ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１４／（ＰＯ）７］ＣＨ３
---- ---- 30.00 ---- 15.00
（４）ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）３６／（ＰＯ）４１］ＣＨ３
---- ---- ---- 30.00 ----
（５）１，３−ブチレングリコール ---- 30.00 ---- ---- 15.00
（６）ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
（７）クエン酸 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
（８）クエン酸ナトリウム 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09
（９）９５％エタノール 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00
（１０）精製水 残余 残余 残余 残余 残余
６０℃で１週間保存後の残存率（％） 89.4 76.7 97.2 98.8 96.9
保湿性 × ○ ◎ ◎ ◎
【００３５】
試験例２−１と、試験例２−３及び２−４との比較により、一般式（Ｉ）のアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、薬剤の安定性が著しく向上することが確認された。
また、一般式（Ｉ）のアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、ポリオール基を有する保湿剤を用いた場合でも、薬剤の安定性が良いことがわかった（試験例２−５）。
さらに、試験例２−２と、試験例２−３及び２−４との比較により、該アルキレンオキシド誘導体を配合することで、薬剤の安定性が向上するだけでなく、ポリオール基を有する保湿剤を配合した場合よりも、皮膚に対する保湿性も向上することが認められた。
このように、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体を用いることにより、ポリオール基を有する保湿剤の配合の有無に関わらず、前記薬剤の加水分解が抑制され、製剤中に安定に配合できることがわかった。
【実施例２】
【００３６】
さらに、他の薬剤を用いて表３〜５に示す処方の各剤形の皮膚外用組成物を調製し、５０℃あるいは０℃で１ヵ月間保存後、上記方法に準じて、薬剤の安定性を試験した。
〔液剤〕
（表３）
試 験 例
３−１ ３−２
（１）酢酸デキサメタゾン 0.025 0.025
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 15.00 ---
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）５５／（ＰＯ）２８］ＣＨ３
（３）ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油 0.05 0.05
（４）９５％エタノール 40.00 40.00
（５）精製水 残余 残余
５０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 98.6 56.3
０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 99.7 90.1
（製法）
１を３と４に溶解し、５に溶解した２を加えて撹拌混合した。
【００３７】
〔乳剤性ローション剤〕
（表４）
試 験 例
４−１ ４−２
（１）吉草酸ベタメタゾン 0.05 0.05
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 10.0 ---
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）３６／（ＰＯ）４１］ＣＨ３
（３）セタノール 1.5 1.5
（４）ワセリン 2.0 2.0
（５）グリセリン脂肪酸エステル 1.5 1.5
（６）ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル 2.0 2.0
（７）メチルパラベン 0.1 0.1
（８）ジメチルポリシロキサン 2.0 2.0
（シリコンＫＦ９６Ａ−６ＴＭ：信越化学工業社製）
（９）スクワラン 5.0 5.0
（１０）流動パラフィン 3.0 3.0
（１１）グリセリン 5.0 5.0
（１２）１，３−ブチレングリコール 7.0 7.0
（１３）精製水 残余 残余
５０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 99.8 68.6
０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 100.0 87.4
（製法）
１〜１０を順次加えて油相を調製し、１１〜１３を順次加えて水相を調製した。それぞれを７０℃に加温して、ホモミキサーを用いて混合乳化し、室温まで冷却した。
【００３８】
〔クリーム剤〕
（表５）
試 験 例
５−１ ５−２
（１）酢酸ヒドロコルチゾン 0.005 0.005
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 25.0 ---
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１４／（ＰＯ）０７］ＣＨ３
（３）ステアリルアルコール 2.5 2.5
（４）セタノール 1.5 1.5
（５）硬化油 4.0 4.0
（６）グリセリン脂肪酸エステル 3.0 3.0
（７）ＰＯＥ（４５）ステアリルエーテル 2.0 2.0
（８）エチルパラベン 0.15 0.15
（９）ジメチルポリシロキサン 2.0 2.0
（シリコンＫＦ９６Ａ−６ＴＭ：信越化学工業社製）
（１０）流動パラフィン 8.0 8.0
（１１）プロピレングリコール 5.0 5.0
（１２）１，３−ブチレンングリコール 5.0 5.0
（１３）精製水 適量 適量
５０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 96.9 50.7
０℃で１ヶ月間保存後の残存率（％） 98.4 79.8
（製法）
１〜１０を順次加えて油相を調製し、１１〜１３を順次加えて水相を調製した。それぞれを７０℃に加温して、ホモミキサーを用いて混合乳化し、室温まで冷却した。
【００３９】
上記の結果から本発明の皮膚外用組成物は、上記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体を配合することで、いずれの剤形においても、各種薬剤が安定に存在できることが確認された。
【００４０】
なお、本発明者がさらに検討したところ、アルキレンオキシド誘導体の配合量は０．０１〜５０質量％、好ましくは０．１〜４０質量％、特に好ましくは０．５〜３０質量％であることが確認された。
また、分子中にエステル基またはアミド基を有する薬剤と、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体との配合量比は１：５００〜１０：１、好ましくは１：１００〜５：１、特に好ましくは、１：５０〜１：１であることが確認された。
【実施例３】
【００４１】
〔ゲル剤〕
（処方） （質量％）
（１）インドメタシン １．０
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 １５．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）９／（ＰＯ）２］ＣＨ３
（３）クロタミトン ３．０
（４）９５％エタノール ３５．０
（５）カルボキシビニルポリマー ０．４
（カーボポール９４０ＴＭ：ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）
（６）ジイソプロパノール ０．４
（７）ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０１
（８）精製水 残余
（製法）
１、３を４に溶解した（A）。一方２を８の一部に溶解した（B）。残りの８に５、７を溶解し、６で中和後、AパーツとBパーツを順次加えて撹拌混合した。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【実施例４】
【００４２】
〔液剤〕
（処方） （質量％）
（１）酢酸プレドニゾロン ０．００５
（２）Ｌ−メントール ０．０１
（３）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 １２．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）５５／（ＰＯ）２８］ＣＨ３
（４）ＰＯＥ（６０）オレイルエーテル ０．３
（５）９５％エタノール ３０．０
（６）メチルパラベン ０．１
（７）精製水 残余
（製法）
試験例３−１に準じる。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【実施例５】
【００４３】
〔クリーム剤〕
（処方） （質量％）
（１）インドメタシン ０．７５
（２）酢酸トコフェロール ０．１
（３）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 ２５．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）９／（ＰＯ）２］ＣＨ３
（４）セタノール ４．０
（５）ワセリン ７．０
（６）スクワラン １２．５
（７）ステアリン酸モノグリセリンエステル ２．２
（８）ＰＯＥ（２０）ソルビタンステアレート ２．８
（９）イソプロピルミリステート ６．０
（１０）エチルパラベン ０．３
（１１）グリセリン １０．０
（１２）プロピレングリコール ５．０
（１３）エデト酸ナトリウム ０．２
（１４）乳酸 適量
（１５）乳酸ナトリウム 適量
（１６）精製水 残量
（製法）
試験例５−１に準じる。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【実施例６】
【００４４】
〔乳剤性ローション剤〕
（処方） （質量％）
（１）吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５
（２）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 ３０．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１４／（ＰＯ）７］ＣＨ３
（３）セタノール ０．７
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル １．６
（５）ＰＯＥ（４０）モノステアリン酸 １．０
（６）硬化油 ２．０
（７）スクワラン ８．０
（８）トリイソオクタン酸グリセリン ５．０
（９）ジメチルポリシロキサン ２．０
（シリコンＫＦ９６Ａ−６ＴＭ：信越化学工業社製）
（１０）濃グリセリン ８．５
（１１）１，３−ブチレングリコール ６．５
（１２）カルボキシビニルポリマー ０．３
（１３）水酸化ナトリウム 適量
（１４）精製水 残余
（製法）
試験例４−１に準じる。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【実施例７】
【００４５】
〔パップ剤〕
（処方） （質量％）
（１）酢酸レチノール ０．０１
（２）酢酸トコフェロール ０．５
（３）一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体 １０．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）３６／（ＰＯ）４１］ＣＨ３
（４）ベンジルアルコール ０．５
（５）ゼラチン １．０
（６）ポリビニルアルコール ０．５
（７）ポリアクリル酸 ２．５
（８）ポリアクリル酸ナトリウム ２．０
（９）カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．０
（１０）グリセリン １．５
（１１）１，３−ブチレングリコール １４．０
（１２）ポリグリセロールポリグリシジルエーテル ０．０５
（１３）水酸化アルミニウム ０．１
（１４）メチルパラベン ０．２
（１５）精製水 残量
（製法）
１１に、７〜１０を加え均一に撹拌する（A）。５、６、１２〜１４を加温した精製水５０ｇに溶解する（B）。１、２を３、４に分散する（C）。（C）に、上記（A）、（B）を撹拌機に投入し、全量が１００ｇとなるように精製水を加え、均一となるまで撹拌し、膏体１００ｇを得た。
ポリプロピレン繊維からなる不織布に上記膏体を０．２ｇ／ｃｍ２含有するように展延し、１０ｃｍ×１４ｃｍに切断後、ポリプロピレンフィルムにて覆った。
本実施例の皮膚外用組成物は、経時での薬剤の安定性に優れていた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、
下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体と、
水を含むことを特徴とする皮膚外用組成物。
（化１）
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２ （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記オキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０質量％である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１，Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体のオキシアルキレン基とオキシエチレン基がランダム状に付加していることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体を０．０１〜５０質量％含むことを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物において、分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体との配合量比が、１：５００〜１０：１であることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物において、ポリオール基を有する保湿剤を０．２〜５０質量％含むことを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項１】
分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、
下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体と、
水を含むことを特徴とする皮膚外用組成物。
（化１）
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２ （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記オキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０質量％である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１，Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体のオキシアルキレン基とオキシエチレン基がランダム状に付加していることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の組成物において、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体を０．０１〜５０質量％含むことを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物において、分子中にエステル基及び／又はアミド基を有する薬剤と、一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体との配合量比が、１：５００〜１０：１であることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物において、ポリオール基を有する保湿剤を０．２〜５０質量％含むことを特徴とする皮膚外用組成物。
【公開番号】特開２００６−２６５１３５（Ｐ２００６−２６５１３５Ａ）
【公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−８３５６２（Ｐ２００５−８３５６２）
【出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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