本発明は、Lp-PLA₂の阻害によって神経変性疾患および神経学的に関連する障害を治療および阻止するために有用な組成物および方法を提供する。この組成物および方法は、異常な血液脳関門(BBB)機能を有する疾患および障害、例えば透過可能なBBBのある神経変性疾患、例えば、限定されないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および血管性認知症を治療および阻止するために有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患または障害を発症した、または発症する危険性のある対象を識別する段階、ならびに神経変性疾患の治療および/または阻止の必要がある対象に、Lp-PLA₂タンパク質の活性および/または発現を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、対象における神経変性障害または疾患を治療および/または阻止する方法。
【請求項２】
神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
対象がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
血管性認知症を発症した、または発症する危険性のある対象を識別する段階、ならびに必要がある対象に、Lp-PLA₂タンパク質の活性および/または発現を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、血管性認知症を発症した、または発症する危険性のある対象を治療および/または阻止する方法であって、Lp-PLA₂タンパク質の阻害により血管性認知症の症状が減少するかまたは止まる、方法。
【請求項５】
血管性認知症がアルツハイマー病と関連する、請求項4記載の方法。
【請求項６】
異常な血液脳関門を有する、またはその危険性のある対象を識別する段階、ならびに必要がある対象に、Lp-PLA₂タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、対象における異常な血液脳関門と関連する疾患または障害を治療および/または阻止する方法。
【請求項７】
異常なBBBが透過性血液脳関門である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
疾患または障害が神経変性疾患または障害である、請求項6記載の方法。
【請求項９】
疾患または障害が血管性認知症である、請求項6記載の方法。
【請求項１０】
神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
脳におけるβアミロイド蓄積を有する、またはその危険性のある対象を識別する段階、ならびに必要がある対象に、Lp-PLA₂タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、対象の脳におけるβアミロイド蓄積を減少させる方法であって、Lp-PLA₂タンパク質の阻害により脳におけるβアミロイド蓄積の症状が減少するか、または止まる、方法。
【請求項１３】
βアミロイドがAβ1-42である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
(i)アルツハイマー病を有するまたは発症する可能性について対象をスクリーニングする段階、
(ii) 対象に、Lp-PLA₂タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階
を含む、必要な対象において、アルツハイマー病を治療および/または阻止する方法であって、Lp-PLA₂タンパク質の阻害によりアルツハイマー病の症状が減少し、対象が、段階(i)により決定された、アルツハイマー病を発症する増大した危険性または可能性を有すると識別される、方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病を発症する対象の危険性を評価する段階を含む、アルツハイマー病を発症する危険性を阻止し、または減少させるための方法であって、対象がアルツハイマー病を発症する危険性を有する場合、臨床医が対象にLp-PLA₂タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質による処置を受けるように指示する、方法。
【請求項１６】
作用物質が小分子、核酸、核酸類似体、タンパク質、抗体、ペプチド、アプタマーまたはそれらの変異体もしくはフラグメントである、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
【請求項１７】
核酸作用物質がRNAi作用物質である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
RNAi作用物質が、siRNA、shRNA、miRNA、dsRNAもしくはリボザイムまたはそれらの変異体である、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
小分子が、1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)-アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オンもしくはSB480848またはそれらの塩である、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
小分子が、N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドまたはそれらの塩である、請求項16記載の方法。
【請求項２１】
小分子が、N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドまたはそれらの塩である、請求項16記載の方法。
【請求項２２】
小分子が、メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートまたはそれらの塩である、請求項16記載の方法。
【請求項２３】
Lp-PLA₂を阻害する作用物質を含む薬学的組成物の投与後、対象の認知機能を評価する段階をさらに含む、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
【請求項２４】
脳血流または血液脳関門機能を評価することにより、治療をモニタリングする段階をさらに含む、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
【請求項２５】
対象に別の治療薬を投与する段階をさらに含む、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
【請求項２６】
別の治療薬が、ARICEPTまたはドネペジル、COGNEXまたはタクリン、EXELONまたはリバスチグミン、REMINYLまたはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Aβ低下療法、メンタルエクササイズ、または刺激である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
対象が哺乳動物である、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
【請求項２８】
対象がヒトである、請求項4記載の方法。
【請求項２９】
対象がヒトである、請求項6記載の方法。
【請求項３０】
対象がヒトである、請求項12記載の方法。
【請求項３１】
対象がヒトである、請求項14または15記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物がヒトである、請求項27記載の方法。
【請求項３３】
神経変性疾患または障害を治療および/または阻止するための薬剤を調製するための、Lp-PLA₂タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質の使用。

【図２】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図５Ｅ】

【図５Ｆ】

【図５Ｇ】

【図５Ｈ】

【図５Ｉ】

【図５Ｊ】

【図５Ｋ】

【図５Ｌ】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図７Ｅ】

【図７Ｆ】

【図７Ｇ】

【図７Ｈ】

【図７Ｉ】

【図７Ｊ】

【図７Ｋ】

【図７Ｌ】

【図８】

【図９】

【公表番号】特表２０１０−５２６８０５（Ｐ２０１０−５２６８０５Ａ）
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７３６９（Ｐ２０１０−５０７３６９）
【出願日】平成１９年５月１１日（２００７．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４０４４９
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（５９７１７７２４２）トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティ (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｏｍａｓ　Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【出願人】（５０９３１１６０９）ユニバーシティ　オブ　メディシン　アンド　デンティストリー　オブ　ニュー　ジャージー (1)
【Ｆターム（参考）】