置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその使用
本発明は、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＸの意味が明細書に記載した通りである一般式(Ｉ)の化合物、及びそれらの生理的に許容される塩に関する。本発明はまた、該化合物の製造方法、及びそれらの薬剤としての使用に関する。本発明の化合物は、ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(Ｉ）
【化１】
の化合物（置換基Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＸの定義は下記の本文において特定される）、それらの生理的に許容される塩、これらの化合物の製造方法及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
これらの化合物はポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である。
【背景技術】
【０００３】
ＰＡＲＰに対する阻害効果
ポリ(ＡＤＰ−リボース)シンテターゼ（ＰＡＲＳ）としても知られているポリ(アデノシン５’−二リン酸−リボース)ポリメラーゼ［ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ、ＰＡＲＰ］は、真核細胞のクロマチン結合核酵素であり、そのうち、核当たり約２×１０5分子が存在する。ＰＡＲＰは、最も最近の研究結果によれば、種々の障害の発病機序に関与し、従ってＰＡＲＰ酵素活性の阻害は前臨床動物モデルにおいて障害の経過に対して有益な効果を有することができる（Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071 及び L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54）。ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼは、酵母を除く全ての真核細胞に存在し、そして遺伝情報を遺伝毒性的影響から保護するためのゲノム監視網の一部である。ＤＮＡ損傷はポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼの酵素活性を誘発し、生理学的条件下で酵素により認識されたＤＮＡ中の誤りの修復に導く。しかしながら、病的状態において、ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼは − 虚血、低酸素、再かん流又は炎症過程の場合のように − フリーラジカル酸素種により強く活性化されることができ、酵素がその基質ＮＡＤを大量に消費する結果となる。ＮＡＤのこの減少は、罹患組織で観察される細胞死の理由の一つである（いわゆるエネルギー危機理論）。ＰＡＲＰ阻害剤は、組織におけるこのＮＡＤ減少の防止又は低減において治療的に使用される。本明細書に記載する役割は別として、細胞における酸化的ストレスからＮＡＤ減少までの範囲のシグナル伝達において、ＰＡＲＰの更なる細胞機能が最新文献で示唆されており、そしてこれらは病的状態ではＰＡＲＰ阻害剤の作用の分子機序において同様の役割を演じるかもしれない（A. Chiarugi, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 122-129）。作用の分子機序に関するこの未解決の議論とは無関係に、種々のＰＡＲＰ阻害剤の治療効力は、幾つかの前臨床動物モデルにおいて：すなわち、例えば、急性心筋梗塞、急性腎不全、脳虚血（卒中）、神経変性障害（例えばパーキンソン病モデル）、糖尿病、生体異物誘発肝毒性、関節炎、ショック肺、敗血性ショックのため、及び腫瘍性障害の薬物療法における増感剤として示されている（L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54 にまとめられている）。
【０００４】
ＰＡＲＰ阻害剤は、急性心筋梗塞において形態学的及び機能的改善をもたらすことを具体的に示すことができただけでなく（J. Bowes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 143-150; L. Liaudet et al., Br. J. Pharmacol., 2001, 133, 1424-1430; N. Wayman et al., Eur. J. Pharmacol., 2001, 430, 93-100）、著しく良好な心臓機能も、慢性心不全においてＰＡＲＰ阻害剤治療中に測定された（P. Pacher, J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 1006-1016）。梗塞心臓において細胞死による臓器の機能損失をもたらすような低かん流もまた、卒中において臓器の個々の領域、従って機能の損失又は完全な不全に導くイベントの連鎖の開始時に出現する。従って、ＰＡＲＰ阻害剤の有効性は − ＰＡＲＰ−１遺伝子の遺伝子除去（M.J.L. Eliasson et al., Nat. Med., 1997, 10, 1089-1095）のほかに − 脳虚血（K. Takahashi et al., L. Cereb. Blood Flow Metab., 1997, 11, 1137-1142）、ＭＰＴＰ誘発神経毒性（C. Cosi et al., Brain Res., 1996, 729, 264-269）、及び神経興奮毒性（A.S. Mandir et al., J. Neurosci., 2000, 21, 8005-8011）のモデルにおいても示すことが可能であった。心臓血管障害に関連して極めて重要なもう一つの知見は、虚血的に損傷された腎臓におけるＰＡＲＰ阻害の有効性であり、この場合、臓器の濾過機能の改善もまた、プラセボで治療した動物と比較してＰＡＲＰ阻害剤で治療した動物において見出された（D.R. Martin et al., Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol., 2000, 279, R1834-R1840）。上記の障害の急性虚血発作とは対照的に、慢性ＰＡＲＰ活性化は種々の病変、例えば糖尿病等において生じる。ＰＡＲＰ阻害剤の有効性は、Ｉ型糖尿病の前臨床モデル（W.L. Suarez-Pinzon et al., Diabetes, 2003, 52, 1683-1688）及びII型糖尿病の前臨床モデル（F.G. Soriano et al., Nat. Med., 2001, 7, 108-113; F.G. Soriano et al., Circulation, 2001, 89, 684-691）の両者において実証することができた。Ｉ型糖尿病におけるＰＡＲＰ阻害剤の有益な効果は、それらの抗炎症特性に起因し、これは、他の前臨床モデル、例えば慢性大腸炎（H.B. Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2000, 279, G641-G651）、コラーゲン誘発関節炎（H. Kroeger et al., Inflammation, 1996, 20, 203-215）のモデル及び敗血性ショック（B. Zingarelli et al., Shock, 1996, 5, 258-264）においても示すことができた。加えて、ＰＡＲＰ阻害剤は腫瘍に対してマウスの薬物療法において増感効果を有する（L. Tentori et al., Blood, 2002, 99, 2241-2244）。
【０００５】
先行技術
文献（例えば C. Cosi, Expert Opin. Ther. patents, 2002, 12, 1047-1071; Southan et al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321-340）には、多くの異なるクラスの化合物、例えば、インドール、ベンゾイミダゾール、イソキリノール又はキナゾリノンの誘導体等をＰＡＲＰ阻害剤として使用できることが開示されている。以前に開示されたＰＡＲＰ阻害剤の多くは、二環式又は多環式の基本構造の誘導体である。
【０００６】
ＰＡＲＰ阻害剤としてのイソキノリノン誘導体の使用は、例えば WO 02/090334 に記載されている。そこに記載されたイソキノリノン誘導体は、例外なく、二環系の第二の環（５、６、７及び８個の炭素原子を有する）が芳香族形態にある基本構造に基づいている一方、二環系のアミド基を有する環は、場合により３及び４位で水素化されていてもよい。同様にＰＡＲＰ阻害剤として使用できる EP-A 0 355 750 に開示されたイソキノリノン誘導体は、同じ芳香族基本構造に基づいている。
【０００７】
WO 99/11624 に開示された一般式(Ｉ)から多数のＰＡＲＰ阻害剤を推測することができる。そこに開示されたものは、特に、４位にアミノエチル置換基を有するテトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン誘導体である。もう一つの可能性は、式(Ｉ)の基Ｒ6もアリールであることであるが、このアリール基が場合により更に置換基を有することは述べられていない。Ｒ6のためのアリール基は、基本構造においてＹにより定義された環が不飽和であると共にヘテロ原子を有する例についてのみ、WO 99/11624 に具体的に記載されている。しかしながら、４位が直接に又はリンカーを介しての何れかによりアリール又はヘテロアリール基で置換されている5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン誘導体の特定の組み合わせは、WO 99/11624 には開示されておらず、それから自明でもない。従って、本発明の化合物は WO 99/11624 により開示されていない。本発明は、WO 99/11624 に明示的に開示されている化合物それ自体には関係がない。
【０００８】
J. Rigby et al., J. Org. Chem. 1984, 4569-4571 は、ビニルイソシアネートを環化するための一般的合成方法の枠内で、エナミン及びビニルイソシアネートの環化縮合による4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの製造を記載している。J. Rigby et al. に記載された化合物と医薬としての如何なる使用との間にも、関連付けがなされていない。本発明は、J. Rigby et al. に明示的に開示されている化合物それ自体には関係がない。
【０００９】
ＰＡＲＰの阻害によって治療できる疾患、例えば心筋梗塞は、ヒト及び他の動物の健康に対する深刻な危険を意味するので、このような疾患の治療のための有利な治療プロフィールを有する新規な医薬が大いに必用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、ＰＡＲＰに対して阻害効果を有する新規な化合物を提供するという目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、下記の一般式(Ｉ)のテトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン誘導体
【化２】
［式中の意味は下記の通りである：
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、このＣ1−Ｃ3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、水素、フッ素、−ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、このＣ1−Ｃ3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ３は、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＨＳＯ2Ｒ６、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
【００１２】
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−
Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1
−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ６は、非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；
【００１４】
Ｒ９は、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びＲ３からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれら自体が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環である］；
又はその生理的に許容される塩；
但し、Ｘが単結合である場合には、Ａｒは非置換のフェニルではない
によって達成される。
【００１５】
置換基Ｒ1〜Ｒ8、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの上記の意味は、それぞれの置換基の基本的意味（定義）である。
【００１６】
式(Ｉ)の本発明のテトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン誘導体は、以前に開示されたイソキノリン−1−オンに基づくＰＡＲＰ阻害剤とは有利な方法で異なっている。なぜならば、まず第一に、イソキノリノン基本構造の第二の環が水素化形態にあり、第二に、アリール又はヘテロアリール置換基がイソキノリノン基本構造の４位に直接に又はリンカーＸを介して存在するからである。以前に開示されたイソキノリン−1−オンに基づくＰＡＲＰ阻害剤の大部分は、（事実上）平面的な芳香族基本構造を有する。これらの平面的なＰＡＲＰ阻害剤の多くは、次善の安全性プロフィールの原因となるＤＮＡ結合又はＤＮＡ挿入特性を有することがある（Southan et al., Current Medicinal Chemistry 2003, 10, 321-340 参照）。本発明の化合物のイソキノリノン基本構造は、それが飽和しているため、もはや５、６、７及び８位で平面ではないので、これらの分子は、平面的な芳香族基本構造と比較して有利な安全性プロフィールを示す。基本構造の４位にアリール又はヘテロアリール置換基が存在することは、本発明の化合物のＰＡＲＰ阻害効果に対して追加の有益な影響を及ぼす。
【００１７】
原子団、断片、基又は置換基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシその他が式(Ｉ)の化合物に２回以上存在する場合には、それらは全て互いに独立して、上記の意味を有し、従ってそれぞれの（個々の）場合に同一の意味又は互いに独立した意味の何れを有してもよい。下記の記載は、その名称がアリール原子団、置換基、断片又は基であるかどうかには関係なく、（例えば）アリール及び他の何れの基にも適用される。もう一つの例は、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2基であり、２個のアルキル置換基は同一であっても異なってもよい（例えば２回のエチル又は１回のプロピル及び１回のメチル）。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物の上記の定義における置換基、例えばアリールが非置換であってよいか又は他の置換基のある基、例えばＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、その他で一置換されていてもよい場合には、アリールが多置換されている場合の選択は、一連の他の置換基から互いに独立して行われる。従って、例えば、アリールが二置換されている場合には、他の置換基の全ての組み合わせが包含される。従って、アリールは例えばエチルで二置換されていてよく、アリールはそれぞれの場合にメチル及びエトキシで一置換されていてよく、アリールはそれぞれの場合にエチル及びフッ素で一置換されていてよく、アリールはメトキシで２置換されていてよく、その他であってよい。
【００１９】
アルキル基は直鎖状又は分枝状、非環式又は環式の何れであってもよい。これは、それらが他の基、例えばアルコキシ基（Ｃ1−Ｃ10−アルキル−Ｏ−）、アルコキシカルボニル基若しくはアミノ基の一部である場合に、又はそれらが置換されている場合にも適用される。
【００２０】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルである。これには、これらの基のｎ異性体と共に、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチル等の両方が包含される。別に記載しない限り、アルキルという用語は、非置換の又は場合により１個又はそれ以上の他の基、例えば１、２、３又は４個の同一の又は異なる基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルコキシ又はハロゲン等で置換されたアルキル基を更に包含する。更に、追加の置換基はアルキル基の任意の所望の位置に存在することができる。アルキルという用語はまた、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル（アルキル自体がシクロアルキルで置換されたもの)を包含し、ここで、シクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。環系はまた、適切ならば、多環式、例えばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニル又はアダマンタニルであってよい。シクロアルキル基は、非置換であってよく、又は場合により、一例としてアルキル基のために上記した１個又はそれ以上の上記の他の基で一置換されていてもよい。
【００２１】
アルケニル及びアルキニル基の例は、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル（アリル）、2−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、エチニル、2−プロピニル（プロパルギル）、2−ブチニル又は3−ブチニルである。ここでアルケニルという用語はまた、少なくとも３個の炭素原子を含むシクロアルケニル基及びシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニルで置換されたアルキル）を明示的に包含する。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。
【００２２】
アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖中に１〜３個の共役又は非共役二重結合（すなわち、アルカ−ジエニル及びアルカ−トリエニル基）、好ましくは１個の二重結合を有することができ、そして同じことはアルキニル基のための三重結合にも適用される。アルケニル及びアルキニル基は、非置換であってよく、又は場合により、一例としてアルキル基のために上記した１個又はそれ以上の他の基で置換されていてもよい。
【００２３】
別に記載しない限り、上記のアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、非置換であってよく、又は１個又はそれ以上の、例えば１、２、３又は４個の上記の置換基を任意の所望の位置に有していてもよい。例えば、一置換されたフェニル基における置換基は、２、３又は４位にあってよく、二置換されたフェニル基における置換基は、2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位又は3,5位にあってよい。三置換されたフェニル基における置換基は、2,3,4位、2,3,5位、2,3,6位、2,4,5位、2,4,6位又は3,4,5位にあってよい。四置換されたフェニル基における置換基は、2,3,4,5位、2,3,4,6位又は2,3,5,6位にあってよい。
【００２４】
１価の基に関する上記及び下記の定義は、２価の基、例えばフェニレン、ナフチレン又はへテロアリーレンに全く同様に適用される。これらの２価の基（断片）は、任意の所望の環炭素原子に対して隣接する基に連結していてよい。フェニレン基の場合、これは1,2位（オルト−フェニレン）、1,3位（メタ−フェニレン）又は1,4位（パラ−フェニレン）であってよい。ヘテロ原子を含む５員の芳香族系、例えばチオフェン又はフラン等の場合、２個の自由結合は2,3位、2,4位、2,5位又は3,4位であってよい。ヘテロ原子を含む６員の芳香族系、例えばピリジン等から誘導される２価の基は、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−又は3,5−ピリジンジイル基であってよい。非対称の２価の基の場合、本発明はまた、全ての位置異性体を包含し、すなわち、例えば2,3−ピリジンジイル基の場合、一方の隣接基が２位に存在し、そして他方の隣接基が３位に存在する化合物は、一方の隣接基が３位に存在し、そして他方の隣接基が２位に存在する化合物と同様に包含される。
【００２５】
別に記載しない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリーレン基、ヘテロシクリル基及びヘテロシクリレン基、並びに窒素に結合した２個の基で形成される環は、１、２、３又は４個の異なっていてもよく又は同一であってもよいヘテロ原子を含む完全飽和、部分又は完全不飽和のヘテロ環（すなわち、ヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルケン、ヘテロ芳香族）から誘導されることが好ましい。それらは、好ましくは、１、２又は３個、特に１又は２個の同一であっても又は異なっていてもよいヘテロ原子を含むヘテロ環から誘導される。別に記載しない限り、ヘテロ環は、単環式又は多環式、例えば単環式、二環式又は三環式である。それらは好ましくは単環式又は二環式である。５員、６員又は７員の環が好ましく、そして５員又は６員の環が特に好ましい。２個又はそれ以上のヘテロ原子を有する多環式ヘテロ環の場合、これらは全てが同じ環に存在していてよく、又は複数の環に分布していてもよい。
【００２６】
本発明においてヘテロアリールと呼ばれる基は、単環式又は二環式芳香族ヘテロ環から誘導される。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル（＝フリル）、チオフェニル（＝チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3−オキサゾリル（＝オキサゾリル）、1,2−オキサゾリル（＝イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル、1,3−チアゾリル（＝チアゾリル）、1,2−チアゾリル（イソチアゾリル)、テトラゾリル、ピリジニル（＝ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4,5−テトラジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、チエノチオフェニル、1,8−ナフチリジニル、他のナフチリジニル、プテリジニル又はチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−チアゾリルである。これらの系が単環式でない場合、上記のヘテロアリールのそれぞれのための第二の環については、それぞれの形態が知られており、かつ安定である限り、飽和形態（パーヒドロ形態）又は部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態又はテトラヒドロ形態）若しくは最大不飽和（非芳香族）形態も包含される。従って、本発明においてヘテロアリールという用語は、例えば、両方の環が芳香族である二環式基又は一方の環だけが芳香族である二環式基の何れも包含する。ヘテロアリールのこのような例は、3H−インドリニル、2(1H)−キノリノニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリニル、2H−1−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、クロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、オキサインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6−ジヒドロキノリニル、5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル又は5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリルである。
【００２７】
本発明においてヘテロシクリルと呼ばれる基は、単環式又は二環式の非芳香族ヘテロ環から誘導される。非芳香族ヘテロ環は、以下で、特にヘテロシクロアルカン（完全飽和のヘテロ環）及びヘテロシクロアルケン（部分不飽和のヘテロ環）を意味する。ヘテロシクロアルケンの場合、同様に包含されるものは、場合により共役していてもよい２個又はそれ以上の二重結合を有する化合物である。ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキシニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロ−1,2−オキサジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、アゼピ
ニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、1,3−オキサアゼピニル、1,3−チアアゼピニル、アゼパニル、2−オキソアゼパニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、4(3H)−ピリミドニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルである。ヘテロ環式基の飽和度は、それぞれの定義において示される。
【００２８】
これらのヘテロ環から誘導される置換基は、任意の好適な炭素原子を介して結合していてよく、そして他の置換基を有していてもよい。窒素含有ヘテロ環から誘導される基は、相当する窒素原子上に水素原子又は別の置換基を有することができる。その例は、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン基、その他である。これらの窒素含有ヘテロ環式基は、相当するヘテロ環式基が炭素原子に結合している場合は特に、環窒素原子を介して結合していてもよい。例えば、チエニル基は2−チエニル又は3−チエニルの形態であってよく、ピペリジニル基は1−ピペリジニル（ピペリジノ）、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジニルの形態であってよい。好適な窒素含有ヘテロ環は、Ｎ−オキシドの形態、又は生理的に許容される酸から誘導される対イオンを有する第四級塩の形態であってもよい。例えば、ピリジニル基は、ピリジンＮ−オキシドの形態であってよい。好適な硫黄含有ヘテロ環は、Ｓ−オキシド又はＳ−Ｓ−ジオキシドの形態であってもよい。
【００２９】
本発明においてアリールと呼ばれる基は、環ヘテロ原子を含まない単環式又は二環式の芳香族系から誘導される。これらの系が単環式でない場合、アリールという用語における第二の環については、それぞれの形態が知られており、かつ安定である限り、飽和形態（パーヒドロ形態）又は部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態又はテトラヒドロ形態）も包含される。本発明においてアリールという用語はまた、例えば両方の環が芳香族である二環式基又は一方の環だけが芳香族である二環式基の何れも包含する。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2−ジヒドロナフテニル、1,4−ジヒドロナフテニル、インデニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。
【００３０】
アリールアルキル（例えばアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）は、アルキル基（例えば(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）それ自体がアリール基で置換されていることを意味する。ヘテロアリールアルキル（例えばヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）は、アルキル基（例えば(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）それ自体がヘテロアリール基で置換されていることを意味する。ヘテロシクリルアルキル（例えばヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）は、アルキル基（例えば(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）それ自体がヘテロシクリル基で置換されていることを意味する。アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの定義及び可能な置換基については、上記の定義が参照される。
【００３１】
２個の遊離原子価が（炭素）原子上に存在しない２価の置換基、例えばＡｒの場合の−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（プロピレン）又は−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を本発明において定義する場合、これは、この２価の置換基が両方の遊離原子価により同じ基（例えばＡｒ）に結合しており、従ってもう一つの環の形成を生じることを意味する。２価の置換基は、普通は相当する基の異なる原子に結合しているが、適切ならば − これが可能ならば −
２個の遊離原子価により基の同じ原子に結合していてもよい。
【００３２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、特に好ましくはフッ素又は塩素である。
【００３３】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体を包含する。式(Ｉ)の化合物における不斉炭素原子は、互いに独立して、Ｓ配置又はＲ配置を有することができる。本発明は、可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに２種又はそれ以上の立体異性体の全ての量及び比率の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を包含する。従って、エナンチオマーとして存在する本発明の化合物は、両方が右旋性及び左旋性の対掌体としてのエナンチオピュアな形態、ラセミ体の形態、及び２種のエナンチオマーの全ての比率の混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性体の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両者、並びにこれらの形態の全ての比率の混合物を包含する。本発明は、これらの全ての形態に関する。個々の立体異性体は、望ましいならば、従来法により、例えばクロマトグラフィー又は結晶化による混合物の分離、合成のための立体化学的に純粋な出発原料の使用、又は立体選択的合成により製造することができる。別法として、立体異性体を分離する前に誘導体化を行うことも可能である。立体異性体の混合物の分離は、合成中に式(Ｉ)の化合物又は適切な中間体について行うことができる。本発明は更に、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体、特にケト／エノール互変異性体を包含し、すなわち、相当する化合物は、それらのケト形態若しくはそれらのエノール形態、又はそれらの全ての比率の混合物の何れであってもよい。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物が１個又はそれ以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明はまた、相当して生理的に又は毒物学的に許容される塩を包含する。
【００３５】
生理的に許容される塩は、それらの水中溶解度が出発又は基礎化合物よりも大きいので、医療用途のために特に適している。これらの塩は、生理的に許容される陰イオン又は陽イオンを有するべきである。本発明の化合物の好適な生理的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酢酸、テオフィリン酢酸、メチレンビス−ｂ−オキシナフトン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸の塩である。好適な医薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）である。
【００３６】
医薬上許容されない陰イオンとの塩もまた、医薬上許容される塩を製造又は精製するため及び／又は非治療的、例えばインビトロ用途に使用するための有用な中間体として本発明の枠内に属する。
【００３７】
式(Ｉ)の化合物が酸性基及び塩基性基の両者を同じ分子中に含む場合、本発明は − 先に詳述した塩形態に加えて − 内部塩又はベタイン（双性イオン）も包含する。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物の相当する塩は、当業者に公知の従来法により、例えば溶剤又は分散剤中で有機又は無機の酸又は塩基と反応させるか、又は他の塩との陰イオン又は陽イオン交換により得ることができる。
【００３９】
本発明は更に、式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールとの付加物、式(Ｉ)の化合物の活性代謝物、及び除去され得る生理的に許容される基を含む誘導体、例えばエステル又はアミドを包含する。
【００４０】
本明細書で用いられる「生理的に機能性の誘導体」という用語は、式Ｉの本発明の化合物の任意の生理的に許容される誘導体、例えば、哺乳動物、例えばヒト等への投与時に式Ｉの化合物又はその活性代謝物を（直接又は間接的に）形成できるエステルを指す。
【００４１】
生理的に機能性の誘導体はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物になり得る。これらのプロドラッグは、それら自体が活性であってもなくてもよく、そして本発明はまた、それらに関する。
【００４２】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態で、例えば無定形及び結晶性の多形形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の枠内に属し、そして本発明のもう一つの態様である。
【００４３】
一般式(Ｉ)の好ましい化合物は、上記の置換基Ｒ1〜Ｒ8、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの１個、２個以上又は全部が、互いに独立して、以下に詳述する意味（定義）を有する化合物であり、そして本発明は、それらの基本的意味における置換基との組み合わせと同様に、好ましい、より好ましい、より一層好ましい、更により一層好ましい及び特に好ましい意味（定義）の可能な全ての組み合わせに関する。
【００４４】
Ｘは、好ましくは、単結合、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)である；
Ｘは、特に好ましくは、単結合又はＮＨである；
Ｒ１は、好ましくは、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3−アルキルである；
Ｒ１は、特に好ましくは、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルである；
Ｒ２は、好ましくは、水素、フッ素、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ2又はＣ1−Ｃ3−アルキルである；
Ｒ２は、特に好ましくは、水素である；
Ａｒは、好ましくは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びＲ３からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよい；
【００４５】
Ａｒは、より好ましくは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択される；
Ａｒは、より一層好ましくは、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択され；
そして、置換基及びＸは相互に対してメタ位にあり；これは、式(Ｉ)の化合物の断片Ａｒが − Ａｒの上記の定義と共に − １個の置換基で置換されており、そしてＡｒはそれ自体がこの置換基に対してメタ位においてＸで置換されていることを意味すると解すべきである。
【００４６】
Ａｒは、更により一層好ましくは、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、ヒドロキシ、−Ｎ(ＣＨ3)2、エトキシ、−ＳＯ2ＣＨ3及びＲ３からなる群から選択され；
そして、置換基及びＸは相互に対してメタ位にある；
Ａｒは、特に好ましくは、Ｒ３で一置換されたフラニルであり、そしてＲ３及びＸは相互に対してメタ位にある。
【００４７】
Ｒ３は、好ましくは、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ2−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７である；
Ｒ３は、より好ましくは、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、ＣＨ2−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７である；
Ｒ３は、より一層好ましくは、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７である；
Ｒ３は、特に好ましくは、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５である；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、好ましくは、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよい；
【００４８】
Ｒ４は、より好ましくは、水素、非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；そしてＲ５は、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよい；
【００４９】
Ｒ４は、より一層好ましくは、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、シクロヘキセニル、インダニル、フェニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(ＣＨ3)2、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル及びジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、フッ素、塩素、オキソ、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2及
び−Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択され；そしてＲ５は、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、
ここで、置換基は、フッ素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、オキソ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルである；
Ｒ４は、特に好ましくは、非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルであり、
ここで、置換基は、−Ｎ(ＣＨ3)2、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ3)、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2及び−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2からなる群から選択され；そしてＲ５は、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、ここで、置換基は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ及びピロリジニルからなる群から選択される；
【００５０】
Ｒ６は、好ましくは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよい；
Ｒ６は、より好ましくは、−ＣＦ3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び−Ｏ−ピリジニルからなる群から選択される；
Ｒ６は、特に好ましくは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ピリジニル、−ＣＦ3、フラニル又はフェニルであり、そしてフェニルは、場合により−ＮＨ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｏ−ピリジニル又はメトキシで置換されていてもよい；
【００５１】
Ｒ７は、好ましくは、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル及びＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ７は、特に好ましくは、水素である；
Ｒ９は、好ましくは、水素又はピロリジニルエチルである；
アリールは、好ましくは、フェニル、インダニル又はナフチルである；
アリールは、より好ましくは、フェニル又はインダニルである；
アリールは、特に好ましくは、フェニルである；
ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルである；
ヘテロアリールは、より好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルである；
ヘテロアリールは、特に好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル又はベンゾイミダゾリルである；
ヘテロシクリルは、好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである；
ヘテロシクリルは、特に好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである；
【００５２】
上記の意味（定義）に関して一般式(Ｉ)の好ましい化合物を含む実施形態の例は、下記の通りである：
ｉ）Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する；又は
ii）Ｒ１がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
iii）Ｒ２がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
iv）Ｒ３がその好ましい意味を有し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ８、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールがそれらの基本的意味を有する；又は
ｖ）Ｒ４及びＲ５の各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
vi）Ｒ６がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
vii）Ｒ７がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
viii）Ｒ９がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
ix）Ｘがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
ｘ）Ａｒがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
【００５３】
xi）アリールがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xii）ヘテロアリールがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xiii）ヘテロシクリルがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xiv）アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xv）Ｒ４〜Ｒ７及びＲ９の各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xvi）Ｒ６及びＡｒの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてＲ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する；又は
xvii）Ｒ１及びＲ２の各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Ａｒがそのより一層好ましい意味意を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びヘテロアリールの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてＲ７、Ｘ及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する；又は
xviii）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＸの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、そしてＲ３、Ｒ４及びＡｒの各自がそれらのより一層好ましい意味を有する；又は
xix）Ｒ１〜Ｒ４及びＸの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、そしてＡｒがその更により一層好ましい意味を有する；又は
xx）Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ及びＡｒの各自がそれらの特に好ましい意味を有する；又は
【００５４】
xxi）Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ及びＡｒの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、そしてＲ４がそのより一層好ましい意味を有する；又は
xxii）Ｒ１、Ｒ２及びＸの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ４がそのより好ましい意味を有し、Ａｒがその更に一層好ましい意味を有し、そしてＲ３、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの特に好ましい意味を有する；又は
xxiii）Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Ｒ４及びＡｒの各自がそれらのより好ましい意味を有し、Ｒ３がそのより一層好ましい意味を有し、そしてＲ７がその好ましい意味を有する；又は
xxiv）Ｒ１、Ｒ２及びＲ７の各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Ｒ３がそのより一層好ましい意味を有し、Ｒ４、Ｒ６、Ａｒ及びヘテロシクリルの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてＸ及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する；又は
xxv）Ｒ１、Ｒ２及びＡｒの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてＲ４、Ｒ６及びヘテロアリールの各自がそれらのより好ましい意味を有する；又は
xxvi）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ａｒがそのより一層好ましい意味を有し、Ｒ６がそのより好ましい意味を有し、そしてＲ３及びＲ９がそれらの基本的意味を有する；又は
xxvii）Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてＲ７がその特に好ましい意味を有する；又は
xxviii）Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてＡｒがその基本的意味を有する；又は
xxix）Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の各自がそれらのより好ましい意味を有し、Ｒ７がその特に好ましい意味を有し、そしてＡｒがその基本的意味を有する；又は
xxx）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｒ９、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ａｒがそのより好ましい意味を有し、そしてＲ３がその基本的意味を有する；又は
【００５５】
xxxi）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ４、Ｒ６及びＡｒの各自がそれらのより好ましい意味を有し、Ｒ７がその特に好ましい意味を有し、そしてＲ３がその基本的意味を有する；又は
xxxii）Ｒ３〜Ｒ７、Ａｒ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてＲ１、Ｒ２及びＸの各自がそれらの基本的意味を有する；又は
xxxiii）Ａｒがそのより一層好ましい意味を有し、Ｘ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xxxiv）Ｘ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の各自がそれらのより好ましい意味を有し、Ｒ７がその特に好ましい意味を有し、そしてＲ１、Ｒ２及びＡｒの各自がそれらの好ましい基本的意味を有する。
【００５６】
上記のように、式(Ｉ)の好ましい化合物は、上記の例に限定されない。それどころか、基本的意味における個々の置換基と、他の置換基の好ましい、より好ましい、より一層好ましい、更により一層好ましい又は特に好ましい意味との全ての組み合わせ、又は上記で例として詳述されていない個々の置換基の好ましい、より好ましい、より一層好ましい、更により一層好ましい又は特に好ましい意味の全ての組み合わせもまた、同様に本発明の態様である。これは、当然のことながら、それぞれの置換基の定義がこのような組み合わせを許容する限りでのみ適用される。
【００５７】
一般式(Ｉ)の最も好ましい化合物は、下記の化合物からなる群から選択される：
4−(3−メタンスルホニルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(3−アセチルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、3−メチル−4−(5−ピロリジン−1−イルメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−[5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン)−1−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−｛5−[(2−ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−｛5−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン及び4(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン。
【００５８】
式Ｉの化合物は、種々の化学的方法によって製造することができ、これらの方法もまた本発明に属する。幾つかの典型的な経路を、スキーム１〜３として以下に示す反応順序において概説する。置換基Ｒは、以下で別に示さない限り、上記の通り定義される。出発化合物及び中間体化合物（中間体）は、市販されているか、又は当業者に公知の方法により製造することができる。
【００５９】
【化３】
【００６０】
中間体IIは、無水フタル酸をアミノ酸エステルと共に加熱することによって得ることができる。次いで、フタルイミドIIを還流下にメタノール中のナトリウムメタノレートで処理して中間体IIIを与え、これらをヨウ化水素酸中の赤リンで還元的脱ヒドロキシル化した後にイソキノリノンIVに変換する。これらの中間体（その幾つかはまた、市販されているか（例えばＲ１＝Ｈの場合）又は別の経路で製造できる）を部分的に水素化してテトラヒドロイソキノリノンＶを与える。これらから、臭素化（これはメタノール中のＮ−ブロモスクシンイミド又は溶剤としてのクロロホルム中の臭素を用いて行うことができる）、次いでＯ−アルキル化（例えば炭酸銀を加えたクロロホルム中のヨウ化メチルによる）によって、中間体VIを製造することができる。中間体VIIは、ハライドVIからパラジウム触媒作用ボリレーション（例えば、溶剤としての1,4−ジオキサン中で触媒としての塩化パラジウム1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン及び塩基としてのトリエチルアミンを用いて4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと反応させることによる）によって製造することができる。両方の中間体VI及びVIIは、化合物Ｉを与えるための更なる反応に適している（スキーム２及び３参照）。基Ｒ２は、必要に応じて、スキーム１〜３における任意の反応段階中又はその後に、当業者に公知の方法により修飾することができる。
【００６１】
【化４】
【００６２】
ＸがＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)である式VIIIの化合物は、パラジウムで触媒される芳香族アミンとのHartwig-Buchwaldアミノ化によって製造することができる（例えば、トルエン中で触媒としてのパラジウムジベンジリデンアセトン及びビス(tert−ブチル)ビフェニルホスフィン並びに塩基としてのナトリウムtert−ブタノレート又はカリウムtert−ブタノレートを用いる）。ＸがＯ、Ｓである式VIIIの化合物は、ナトリウム若しくはカリウムフェノレート、又はナトリウム若しくはカリウムチオフェノレートを、銅触媒作用により（例えば、ＤＭＦ又はコリジンのような高沸点溶剤中の塩化銅(Ｉ)、酸化銅(Ｉ)又は銅粉を用いる）反応させることによって製造することができる。式VIIIの化合物からのメチル基の除去（例えば、アセトニトリル中のトリメチルクロロシラン及びヨウ化カリウムによる）は、式Iaの化合物を与える。（スキーム２）。この場合、ヘテロアリール／アリール断片（Ａｒ）は非置換（Ｒ’＝Ｈ）であるか又は少なくとも一置換されていてよく、ここで、置換基はＡｒの基本的意味に挙げたもの（例えば、Ｒ’＝Ｒ３又はヘテロアリール）、又はそのほかにＲ’＝ＣＯＯＨであってよい。好適な官能基が存在する場合、例えばＲ’がカルボキシレート官能基である場合、Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である式Iaの他の化合物は、カップリング試薬、例えばＯ−[(エトキシカルボニル)−シアノメチレンアミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TOTU）でアミド結合を形成することによって、製造することができる。
【００６３】
式Ｘの化合物は、芳香族ボロン酸又はボロン酸エステル及び中間体VIのパラジウム触媒作用Suzukiカップリング反応によって製造することができる（スキーム３）。式Ｘの化合物の製造はまた、中間体VIIから出発することができ、これを、パラジウム触媒作用Suzukiカップリング反応（例えば、ジメチルホルムアミド中で触媒としての塩化パラジウム1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン及び塩基としての炭酸カリウムを用いる）によって芳香族ハライド（例えば、Ｂｒ−Ａｒ−Ｒ”；Ｒ”はこの場合に例えば水素、−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨであってよい）とカップリングさせる（スキーム３）。
【化５】
【００６４】
式Ｘの化合物からのメチル基の除去（例えば、アセトニトリル中のトリメチルクロロシラン及びヨウ化カリウムによる）は、式XIのテトラヒドロイソキノリノンを与える。Ｒ３が−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これを還元的アミノ化によってアミンＮＲ４Ｒ５と反応させる。この場合、還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウム又は固相に固定したトリアセトキシホウ化水素を用いることができる。
【００６５】
Ｒ３が−ＣＨ2ＯＨである式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これを還元により例えばホウ化水素ナトリウムと反応させる。
【００６６】
Ｒ３が−ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６又は−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ６である式Ibの化合物は、最初に酢酸アンモニウムとの還元的アミノ化を行い、このようにして得られたアミノメチル化合物を適切な酸クロリド若しくは酸又はスルホニルクロリドとカップリングさせることによって製造される。
【００６７】
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＯＯＨである式XIの化合物を用いて製造することができ、これをアミンＨＮＲ４Ｒ５とカップリングさせる。この場合、種々の好適な縮合剤、例えばカルボジイミド、ＴＦＦＨ又はホスホン酸無水物（例えばＰＰＡ）を用いることができる。
【００６８】
Ｒ３が−ＣＨＮＯＲ９である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これをヒドロキシルアミンＲ９ＯＮＨ2と反応させてオキシムを形成する。
【００６９】
Ｒ３が−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５である式Ibの化合物は、Ｒ”＝Ｈである式XIの化合物を用いて製造することができ、これをクロロスルホン化（例えば、クロロホルム中のクロロスルホン酸及び五塩化リンを用いる）により相当するスルホクロリドに変換し、次いで後者をアミンＨＲ４Ｒ５と反応させる。
【００７０】
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)Ｒ６である式Ibの化合物は、Ｒ”＝Ｈである式XIの化合物を用いて製造することができ、これをリチオ化し、次いで Weinerb アミドＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ(ＯＭｅ)と反応させて所望の化合物を与える。
【００７１】
Ｒ３が−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７である式Ibの化合物は、Ｒ”＝Ｈである式XIの化合物をリチオ化し、次いでアルデヒドＲ７ＣＨＯと反応させることによって製造される。
【００７２】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ2Ｒ６である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＮＨ2である式XIの化合物を用いて製造することができ、これを塩基の存在下にスルホニルクロリドＲ６ＳＯ2Ｃｌと反応させる。
【００７３】
Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＮＨ2である式XIの化合物を用いて製造することができ、これを塩基の存在下に好適な酸クロリドと、又は縮合剤の存在下に好適な酸と反応させる。
【００７４】
Ｒ３が−(Ｃ2−Ｃ3−アルキル)−ＮＲ４Ｒ５である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これを好適なウィッティヒ試薬と反応させ、次いで保護基を除去し、それから生成したアルデヒドを好適なアミンで還元的アミノ化する。ウィッティヒ試薬は、好ましくはＰｈ3Ｐ＝ＣＨＯＲである。
【００７５】
Ｒ３が−(Ｃ2−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６又は−(Ｃ2−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＳＯ2Ｒ６である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これを好適なウィッティヒ試薬と反応させ、次いで保護基を除去し、アルデヒドを酢酸アンモニウムで還元的アミノ化してアミンを与える。このアミンを、塩基の存在下に好適な酸クロリドＲ６Ｃ(Ｏ)Ｃｌ又は好適なスルホニルクロリドＲ６ＳＯ2Ｃｌと反応させて上記の化合物を与える。
【００７６】
全ての手順において、分子中の官能基を一定の反応プロトコールで一時的に保護することが適切な場合がある。このような保護基は当業者によく知られている。考慮される基のための保護基、並びにそれらを導入及び除去するための方法の選択は文献に記載されており、そして個々の場合に必要に応じて困難なしに適応させることができる。
【００７７】
本発明はまた、医薬又は薬剤としての一般式(Ｉ)の化合物の使用に関する。置換基Ｘ、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2（及び上記の置換基により定義された他の置換基）の定義に関し、化合物それら自体に関する記載が参照される。
【００７８】
上記の置換基の１個、２個以上又は全部が、上記の好ましい、より好ましい、より一層好ましい、更により一層好ましい又は特に好ましい意味を有する場合に相互の全ての組み合わせを含めて、一般式(Ｉ)の化合物の医薬としての使用もまた、本発明の態様である。
【００７９】
一般式(Ｉ)の化合物はＰＡＲＰ阻害剤であり、従って、ＰＡＲＰに関連しては、それによって助長され、又はその関与に起因する疾患を治療するために適している。
【００８０】
本発明の化合物により治療できる疾患の例は、下記のものを包含する：壊死又はアポトーシスによる細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経細胞媒介組織損傷又は障害、脳虚血、頭部外傷、卒中、再かん流損傷、神経障害及び神経変性障害、血管発作、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心臓外科に関連する虚血、加齢関連黄斑変性、関節炎、動脈硬化、癌、後の複製老化を伴う骨格筋の変性障害、糖尿病及び糖尿病性心筋障害。
【００８１】
本発明の化合物は、虚血又は再かん流損傷によって引き起こされる疾患の治療に好ましく用いられる。治療できる疾患は、より好ましくは、脳虚血、再かん流損傷、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血及び心臓外科に関連する虚血からなる群から選択される。
【００８２】
本発明の化合物は、特に心筋梗塞の治療に使用することができる。
【００８３】
上記の記載における治療という用語は、上記の疾患の予防、治療又は治癒をも包含する。
【００８４】
「式(Ｉ)の化合物」への全ての言及は、以下で、上記の式(Ｉ)の化合物、並びに本明細書に記載するそれらの塩、溶媒和物及び生理的に機能性の誘導体を指す。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物は、動物及びヒト、好ましくは哺乳動物及びヒト、特に好ましくはヒトに投与することができる。これに関して式(Ｉ)の化合物は、それら自体で医薬として、互いに混合して、又の他の医薬と混合して、又は医薬組成物の形態で投与することができる。従って、上記の疾患の予防及び／又は治療のための１種又はそれ以上の薬剤を製造するための式(Ｉ)の化合物の使用、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物の有効量を含む医薬組成物、及び上記の疾患の予防及び／又は治療のための少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物の有効量を含む医薬組成物もまた、本発明の態様である。
【００８６】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式(Ｉ)の化合物の量は、多数の要因、例えば選択される特定の化合物、意図する用途、投与方式及び患者の臨床的症状に依存する。一日量は、一般的に、体重１ｋｇ当たり毎日０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇであってよく、これは体重１ｋｇ当たり毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として好適に投与することができる。これらの目的のための好適な注入溶液は、例えばｍｌ当り０.１ｍｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含むことができる。単回投与量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含むことができる。従って、注射用アンプルは例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、そして経口投与できる単回投与量製剤、例えば錠剤又はカプセル等は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含むことができる。医薬上許容される塩の場合、上記の重量データは、塩が誘導される遊離化合物の重量を指す。上記の症状の予防又は治療のために、式(Ｉ)の化合物をそれら自体で化合物として使用できるが、それらは許容される担体と一緒に医薬組成物の形態で存在する。担体は当然のことながら、それが組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害でない（生理的に許容される）という意味で許容されるべきである。担体は固体若しくは液体又は両者であってよく、そして好ましくは化合物と共に単回投与量、例えば錠剤として製剤され、これは０.０５％〜９５質量％の活性成分を含むことができる。他の医薬活性物質も存在していてよく、これらは式(Ｉ)の他の化合物を包含する。本発明の医薬組成物は、成分を薬理的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法の一つにより製造することができる。
【００８７】
少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物及び１種又はそれ以上の担体のほかに、本発明の医薬組成物は賦形剤を含むこともできる。好適な賦形剤又は添加物の例は、充填剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、着香物質、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ−効果を達成できる物質、浸透圧を変更する塩、被覆剤又は抗酸化剤である。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、例えばピル、錠剤、被覆錠剤、サッカブル錠剤、顆粒、カプセル、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液、坐剤、トローチ、注射用又は注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、散布剤、スプレー、経皮治療体系、鼻腔スプレー、エアゾール、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッド又はパッチの形態であってよい。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔内（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適するものであるが、最も適する投与方式は、それぞれ個々の場合に、治療すべき症状の性質及び重症度、並びにそれぞれの場合に用いられる式(Ｉ)の化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆徐放性製剤もまた、本発明の枠内に属する。耐酸性及び耐胃液性製剤が好ましい。好適な耐胃液性被覆は、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００９０】
経口投与に適する医薬組成物は、個別単位、例えば、それぞれ所定量の式(Ｉ)の化合物を含むカプセル、カシェ剤、サッカブル錠剤又は錠剤の形態；粉末（ゼラチンカプセル又は小袋）又は顆粒の形態；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油滴型又は油中水滴型エマルジョンの形態であってよい。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分及び担体（これは１種又はそれ以上の追加成分からなっていてよい）を接触させる段階を含む任意の好適な製剤方法により製造することができる。組成物は、活性成分を液体及び／又は微粉化した固体担体と一様かつ均一に混合し、その後に生成物を必要に応じて成形することによって一般的に製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を必要に応じて１種又はそれ以上の追加成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動性形態の化合物、例えば粉末又は顆粒等を、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は１種（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合して、好適な機械で打錠することによって製造することができる。成形錠剤は、粉末形態にありかつ不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。好適な希釈剤の例は、澱粉、セルロース、蔗糖、乳糖又はシリカゲルである。本発明の医薬組成物は、希釈剤ではない物質、例えば１種又はそれ以上の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク、着色剤、被覆剤（被覆錠剤）又はラッカーを更に含むことができる。
【００９１】
口腔内（舌下）投与に適する医薬組成物は、式(Ｉ)の化合物を矯味矯臭剤、通常は蔗糖及びアラビアゴム又はトラガントと共に含むサッカブル錠剤、及び化合物を不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又は蔗糖及びアラビアゴム中に含むトローチである。
【００９２】
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは、式(Ｉ)の化合物の滅菌水性調製物を含み、これらは意図するレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。これらの調製物は、好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内又は皮内注射により行うこともできる。これらの調製物は、好ましくは、化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０.１〜５質量％の活性化合物を含む。
【００９３】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルジョンであってよい。使用できる溶剤又はビヒクルは、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル、又は他の好適な有機溶剤である。これらの組成物はまた、助剤、特に湿潤剤、等張性調節剤、乳化剤、分散剤及び安定剤を含むことができる。滅菌は幾つかの方法で、例えば無菌濾過、組成物への滅菌剤の導入、照射又は加熱によって行うことができる。組成物はまた、使用時に滅菌水又は別の滅菌注射用媒質に溶解される滅菌固体組成物の形態で製造することができる。
【００９４】
直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単回投与量坐剤の形態にある。これらは、式(Ｉ)の化合物を１種又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００９５】
皮膚上への局所投与に適する医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に組成物の０.１〜１５質量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００９６】
経皮投与もまた可能である。経皮使用に適する医薬組成物は、患者の表皮との長期の密接な接触に適する単一パッチの形態にあってよい。このようなパッチは、好適には、接着剤に溶解及び／又は分散したか又はポリマーに分散した、場合により緩衝した水溶液中に活性成分を含有する。好適な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。活性成分のための特別の可能性は、例えば Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載された電気輸送又はイオン導入によって放出することである。
【００９７】
本発明は更に、一般式(Ｉ)の化合物の中間体に関する。上記の方法により得ることのできる一般式(XI)の中間体もまた、本発明の態様である。中間体(XI)は、式(Ｉ)の化合物におけるリンカーＸが単結合であり、そして置換基ＡｒがＲ３で少なくとも一置換されている場合に特に重要である。
【化６】
式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、このＣ1−Ｃ3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２又は３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、水素、フッ素、−ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、このＣ1−Ｃ3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２又は３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、このアリール又はヘテロアリールは、場合によりフッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれら自体が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ”は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ又は−ＳＯ2Ｃｌであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環又は二環である。
【００９８】
式(XI)の好ましい化合物は、
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ａｒが、フェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、このフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルが、場合によりフッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2及び−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ”が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ又は−ＳＯ2Ｃｌである
化合物である。
【００９９】
式(ＸI)の特に好ましい化合物は、
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ａｒが、フェニル、フラニル、チエニル又はピリジニルであり、ここで、Ｒ”及びテトラヒドロキノリノン断片が、相互に対してメタ位にあり；
Ｒ”が、−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨである
化合物である。
【０１００】
〔実施例〕
実験の部
略語のリスト
tBU tert−ブチル
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
D6−DMSO 重水素化ジメチルスルホキシド
eq. モル当量
MP 高度に架橋したマクロ多孔性ポリスチレン
NBS N−ブロモスクシンイミド
PdCl2(dppf) 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド
PPA プロパンホスホン酸無水物
RF 還流
RT 室温
RP−HPLC 逆相高速クロマトグラフィー
SCX 陽イオン交換体（「強陽イオン交換体」）
TFFH テトラメチルフルオロアミンジニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA トリフルオロ酢酸
TFH テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
TOTU O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【０１０１】
式IIのフタルイミドの合成
スキーム１による合成を化合物１により示す：
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−プロピオン酸エチル（化合物１）
【化７】
無水フタル酸20.87ｇ(0.141mol)をアミノプロピオン酸エチル16.5ｇ(0.141mol)と一緒に開放丸底フラスコ中で120℃で５時間。シクロヘキサン300mlを加え、この混合物を加熱還流した。この熱いシクロヘキサン溶液を残った油状物からデカント除去し、完全に濃縮した。徐々に固化する粘稠油状物を得た(31ｇ, 収率89％)。
MS: m/z = 248 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.87 (2H, m); 7.74 (2H, m); 4.96 (1H, q, J = 7.3 Hz); 4.21 (2H, m); 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz); 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０１０２】
4−ヒドロキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン（化合物２）
【化８】
化合物１ 31.8ｇ(129mmol)を無水メタノール22mlに溶解し、28％ ナトリウムメタノレート溶液15.2ml(257mmol)を加えた後、３時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、残留物に濃アンモニア水を加えた。２時間後、固体を吸引濾別し、冷水で洗浄した。白色固体14.1ｇ(収率63％)を得た。
MS: m/z = 176 (M+1)
1H-NMR (CD3OD): δ= 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz); 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz); 7.65 (1H, m); 7.38 (1H, m); 2.30 (3H, s)。
【０１０３】
3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン（化合物３）
【化９】
4−ヒドロキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン24.6ｇ(140mmol)を、55％ 塩酸(130ml)中の赤リン9.13ｇ(294mmol)と共に160℃で７日間加熱した。冷却した混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。白色固体10.2ｇ(収率46％)を得た。
MS: m/z = 160 (M+1)
1H-NMR (CDCl23): δ10.55 (1H, s); 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.62 (1H, m); 7.43 (2H, m); 6.31 (1H, s); 2.37 (3H, s)。
【０１０４】
3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（化合物４）
【化１０】
3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン8.45ｇ(53mmol)を氷酢酸80mlに溶解し、酸化パラジウム(IV)168mg (0.74mmol)を加えた後、５バール下にRTで８時間水素化した。この懸濁液を濾過し、濃縮し、残留物をメタノールから再結晶した。無色油状物7.15ｇ(83％)を得た。
MS: m/z = 164 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ10.7 (1H, s); 5.78 (1H, s); 2.50 (4H, m); 2.22 (3H, s); 1.73 (4H, m)。
【０１０５】
5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（化合物５）
【化１１】
2H−イソキノリン−1−オン(＝イソカルボスチリル)60ｇ(413mmol)を氷酢酸１リットルに溶解し、酸化パラジウム(IV)2.3ｇ(10mmol)を加えた後、３バール下にRTで変換が完了するまで水素化した。これには３日後及び更に５日後に触媒の交換が必要である。この懸濁液を濾過し、濃縮し、トルエンを加えた後に再び濃縮した。粗生成物を1.6リットルの水から再結晶した。長針状物を濾別し、母液を濃縮して乾燥し、シリカゲル上で分離した。無色油状物36.8ｇ(60％)を得た。
MS: m/z = 150 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ= 11.20 (1H, s); 7.08 (1H, d, J = 6.8 Hz); 5.90 (1H, d, J = 6.8 Hz); 2.47 (2H, m); 2.30 (2H, m); 1.64 (4H, m)。
【０１０６】
4−ブロモ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（化合物６）
【化１２】
化合物４ 7.15ｇ(43.8mmol)をメタノール50mlに０℃で溶解し、合計 Ｎ−ブロモスクシンイミド7.4ｇ(41.6mmol)を少量ずつ加えた。０℃で３時間の反応時間の後、吸引濾過からの残留物を少量の冷水及びジクロロメタンで洗浄した。無色臭化物8.9ｇ(収率84％)を得た。
MS: m/z = 242/244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 12.4 (1H, s); 2.57 (4H, m); 2.43 (3H, s); 1.75 (4H, m)。
【０１０７】
4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（化合物７）
【化１３】
テトラヒドロイソキノリノン（化合物５）32.4ｇ(217mmol)をクロロホルム300mlに５℃で溶解し、次いでクロロホルム150mlに溶解した臭素11.2ml (34.7ｇ, 217mmol)を１時間かけて滴下した。この混合物を氷中で冷却しながら更に１時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液150mlで中和し、吸引濾過した。濾液の有機相をジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと混合し、吸引濾過し、最初の残留物と一緒に真空乾燥炉中で45℃で乾燥した。無色臭化物47.7ｇ(96％)を得た。
MS: m/z = 228/230 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.50 (1H, s); 8.03 (1H, s); 2.28 (2H, m); 2.18 (2H, m); 1.85 (4H, m)。
【０１０８】
4−ブロモ−1−メトキシ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物８）
【化１４】
4−ブロモ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン8.9ｇ(36.8mmol) のクロロホルム200mlに溶解し、炭酸銀(Ｉ)13.7ｇ(49.6mmol)及びヨウ化メチル16.2ml (36.5ｇ, 257mmol)を加えた後、50℃で３時間攪拌した。RTで更に24時間後に、この懸濁液をセライトに通して濾過し、濃縮し、２％酢酸エチルを加えたｎ−ヘプタンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。無色油状物(7.8ｇ, 収率83％)を得た。
MS: m/z = 256/258 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 3.89 (3H, s), 2.65 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.51 (3H, s); 1.75 (4H, m)。
【０１０９】
4−ブロモ−1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物９）
【化１５】
4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン47.7ｇ(209mmol)をクロロホルム１リットルに溶解し、炭酸銀(Ｉ)77.8ｇ(282mmol) 及びヨウ化メチル53.5ml (118.7ｇ, 836mmol)を加えた後、50℃で３時間攪拌した。冷却した後、この懸濁液をセライトに通して濾過し、濃縮し、２％酢酸エチルを加えたｎ−ヘプタンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。無色油状物 (42.5ｇ, 収率84％)を得た。
MS: m/z = 242/244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.03 (1H, s); 3.90 (3H, s); 2.66 (2H, m); 2.57 (2H, m); 1.78
(4H, m)。
【０１１０】
1−メトキシ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０）
【化１６】
臭化物８ 128mg(0.5mmol)、トリエチルアミン218μl(1.64mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン83mg(0.65mmol) をジオキサン２mlにアルゴン下に溶解し、最後にPdCl2(dppf)19mg(0.027mmol)を加え、この混合物を90℃で60時間、次いで150℃で更に2.5時間電子レンジ中で攪拌した。この混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を水洗し、濃縮し、シリカゲル上で精製した。白色固体(100mg, 収率66％)を得た。
MS: m/z = 304 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 4.08 (3H, s); 2.68 (2H, m); 2.58 (3H, s); 2.52 (2H, m); 1.75 (4H, m); 1.38 (12H, s)。
【０１１１】
1−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１）
【化１７】
臭化物９ 8.0ｇ(33mol)、トリエチルアミン14.4ml(109mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソラン5.5ｇ(42.9mmol)をアルゴン下でジオキサン50mlに溶解し、最後にPdCl2(dppf)1.28ｇ(1.75mmol)を加え、この混合物を90℃で18時間攪拌した。冷却した混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。白色固体(7.75ｇ, 収率81％)を得た。
MS: m/z = 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.01 (1H, s); 4.07 (3H, s); 2.66 (2H, m); 2.51 (2H, m); 1.75 (4H, m); 1.38 (12H, s)。
【０１１２】
式VIIIの化合物を与えるための式VIの臭化物のHartwig-Buchwald アミノ化
一般的手順；
臭化物（化合物８又は９）１eq.、アニリン 1.5eq.及びNaOtBu 1.4eq.を、アルゴン下に無水トルエン(２ml／mmol)中に導入する。RTで10分間攪拌した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 0.05eq.及びジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル 0.2eq.を加え、この混合物を150℃で電子レンジ(CEM Discover)中で60分間反応させる。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、濃縮し、RP−HPLCにより精製した。塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１１３】
3−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸エチル（化合物１２）
【化１８】
純度95％ KOtBu 580mg(4.9mmol)を無水トルエン20ml中に導入した。排気し、アルゴンで３回換気した後、4−ブロモ−1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン847mg (3.5mmol)及び3−アミノ安息香酸エチル868mg(5.25mmol)を加えた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム160mg (0.175mmol)及びジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル209mg (0.7mmol)を加えた後、100℃で３時間加熱した。仕上げ処理のため、この混合物を濃縮し、残留物をH2O及び酢酸エチルの間に分配した。相を分離し、水相を更に３回抽出する。一緒にした有機相をH2Oでもう１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。更なる精製をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2／MeOH 99：1)により行い、表題の化合物640mgを得た。収率: 55％。
【０１１４】
一般的手順により下記の更なる化合物を製造する：
【表１】
【０１１５】
式VIの臭化物と式(ＯＨ)2Ｂ−Ａｒ−Ｒ”のボロン酸とのSuzukiカップリングによる式Xの化合物の合成
一般的手順
臭化物（化合物８又は９）１eq.、ヨウ化カリウム3.3eq. 、ボロン酸1.2eq.をアルゴン下に無水THF (３ml／１mmol)中に導入した。のPd2dba3 0.05eq.及びトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート 0.1eq.を加え、この混合物を60℃で５時間攪拌した。冷却した後、それを飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。
【０１１６】
1−メトキシ−3−メチル−4−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物３０）
【化１９】
化合物３０ 22mg (収率31％)を、臭化物８ 70mg から一般的手順により得た。
MS: m/z = 260 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz); 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 3.4 Hz); 6.79 (1H, dd, 3.4, 1.1 Hz); 3.96 (3H, s); 2.58 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.24 (3H, s); 1.70 (4H, m)。
【０１１７】
1−メトキシ−3−メチル−4−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物３１）
【化２０】
化合物３１ 49mg (収率49％)を、臭化物８ 100mgから一般的手順により得た。
MS: m/z = 260 (M+1)
【０１１８】
5−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３２）
【化２１】
化合物３２ 4.59ｇ(収率100％)を、臭化物９ 4.32ｇ(17.9mmol)から一般的手順により得た。
MS: m/z = 258 (M+1)
【０１１９】
5−(1−メトキシ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３３）
【化２２】
化合物３３ 1.86ｇ(収率79％)を、臭化物８ 2.0ｇから一般的手順により得た。
MS: m/z = 272 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.65 (1H, s); 7.34 (1H, d, J = 3.4 Hz); 6.49 (1H, d, J= 3.4 Hz); 3.96 (3H, s); 2.57 (2H, m); 2.46 (2H, m); 2.30 (3H, s); 1.71 (4H, m)。
【０１２０】
式VIIのボロン酸エステルと式Ｂｒ−Ａｒ−Ｒ３の臭化物とのSuzukiカップリングによる式Ｘの化合物合成
一例として下記の化合物について合成を示す：
5−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ニコチン酸（化合物３４）
【化２３】
ボロン酸エステル１１ 7.75ｇ(26.8mmol)、炭酸カリウム14.82ｇ(107.2mmol)及び PdCl2(dppf) 980ｇ(1.34mmol)を無水DMF60ml中にアルゴン下に導入し、５−ブロモニコチン酸７ｇ(34.9mmol)を加えた。この混合物を110℃で18時間攪拌し、水を加え、pHを2N HCL 溶液で４に調節した。２回の抽出をDCMで行い、有機相を濾過し、濃縮した。残留物をDCM 200mlに吸収させ、活性炭と混合し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥炉で一晩乾燥した。暗色結晶7.4ｇ(収率97％)を得た。
MS: m/z = 285 (M+1)
【０１２１】
メトキシ基の脱保護による化合物３５〜３９（中間体）の合成：
5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３５）
【化２４】
化合物３２ 4.59ｇ(17.8mmol)をアセトニトリル60mlに懸濁する。KI 3.26ｇ(19.6mmol) 及びトリメチルクロロシラン2.13ｇ(19.6mmol) を加えた後、60℃でアルゴン下に６時間処理する。 この混合物を完全に濃縮し、残留物をNaHCO3水溶液で処理する。残った残留物をDCMで３回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をEtOH 100mlに溶解し、Norit炭素を加えた。濾過及び濃縮を行った。表題の化合物約１ｇを得た。更なる粗生成物を炭素残留物からDCMでの抽出により単離し、シリカゲル上で精製する。全体の収量：白色固体2.38ｇ(55％)
MS: m/z = 244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 12.6 (1H, s); 9.65 (1H, s); 7.75 (1H, s); 7.29 (1H, d, J= 3.4 Hz); 6.56 (1H, d, J = 3.4 Hz); 2.75 (2H, m); 2.62 (2H, m); 2.62 (2H, m); 1.70 (4H, m)。
【０１２２】
5−(3−メチル−1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３６）
【化２５】
表題の化合物172mg (27％ 収率) を、化合物３５と同様にして化合物３３ 660mg (2.43mmol)からRP−HPLCによる精製の後に得た。
MS: m/z = 258 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 11.4 (1H, br s); 9.65 (1H, s); 7.35 (1H, d, J = 3.4 Hz); 6.58 (1H, d, J = 3.4 Hz); 2.61 (2H, m); 2.43 (2H, m); 2.35 (3H, s); 1.72 (4H, m)。
【０１２３】
5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イル)ニコチン酸（化合物３７）
【化２６】
化合物３４ 3.1ｇ(28.5mmol)をアセトニトリル100mlに懸濁した。KI 4.73ｇ(28.5mmol)及びトリメチルクロロシラン3.1ｇ(28.5mmol)を加えた後、80℃でアルゴン下に２時間加熱した。この混合物をRTに冷却し、完全に濃縮し、５：１の酢酸エチル／MeOHに吸収させた。沈殿(4.78ｇ)を吸引濾別し、真空乾燥炉中で45℃で一晩乾燥した。 母液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製する。全体の収量: ベージュ色固体5.64ｇ(81％)。
MS: m/z = 271 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ= 11.7 (1H, br s); 9.03 (1H, d, J = 2.0 Hz); 8.74 (1H, d, J=
2.2 Hz); 8.12 (1H, t, J = 2.2 Hz); 2.41 (2H, m); 2.32 (2H, m); 1.63 (4H, m)。
【０１２４】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸エチル（化合物３８）
【化２７】
3−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸エチル（化合物１２）560mg (1.7mmol) をクロロホルム30mlに溶解し、室温でのヨウ化トリメチルシリル413mg (2.1mmol)を加えた。次いでこの混合物をLCMSにより完全な変換に達するまで加熱還流する。必要に応じて更にヨウ化トリメチルシリルを加えた。仕上げ処理のため、この混合物をH2Oで２回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 95：5）は表題の化合物216mgを与えた。収率: 40％。
MS: m/z = 313 (M+1)
【０１２５】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸（化合物３９）
【化２８】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸エチル（化合物３８）180mg (0.58mmol) をエタノール３ml中に導入し、室温で2N KOH ３mlを加えた。２時間後、溶剤を真空除去し、残留物をH2O ５mlに吸収させ、2N HClで酸性化する。生成した沈殿を吸引濾別し、乾燥した。収量: 123mg (75％)。
MS: m/z = 285 (M+1)
【０１２６】
式VIII及びＸの1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンの脱保護による式Ｉのテトラヒドロ−2H−イソキノリノンの合成
一般的手順
ヨウ化カリウム２eq.及びトリメチルクロロシラン２eq.を、無水アセトニトリル中の式VIII及びIXの1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンの混合物(３−５ml／mmol)にアルゴン下に加え、この濁った混合物を60〜80℃で１〜３時間加熱した。次いでこの混合物をRTに冷却し、濃縮した。粗生成物をRP−HPLCにより精製し、塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１２７】
下記の実施例を一般的手順により合成する：
【表２】
【０１２８】
4−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（実施例９）
表題の化合物を、5−(3−メチル−1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３６）の還元的アミノ化における副生成物として得て、RP−HPLCにより単離する。
MS: m/z = 260 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 11.52 (1H, br s); 6.33 (1H, d, J = 2.9 Hz); 6.27 (1H, d, J = 2.9 Hz); 4.38 (2H, s); 2.33 (2H, m); 2.23 (2H, m); 2.03 (3H, s); 1.59 (4H, m)。
【０１２９】
下記の実施例１０〜１９を実施例１〜８に従って製造する。
【表３】
【０１３０】
化合物３９とアミンとのカップリングによる実施例２０〜２４の合成
一般的手順
3−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸38mg
(0.13mmol) をDMF ２mlに導入し、室温でトリエチルアミン20μl (0.15mmol)を加えた。０℃で、TOTU 52mg (0.16mmol)を加え、この混合物を０℃で15分間攪拌した。室温で更に30分後に、この溶液を、DMF ２ml中のそれぞれのアミン(0.15mmol)、トリエチルアミン20μl (0.15mmol) からなる第二の溶液に加え、完全な変換がLCMSにより見出されるまで室温で攪拌した。仕上げ処理のため、溶剤を除去し、シリカゲル上の精製を行った。
【０１３１】
下記の化合物を上記の一般的手順により製造する：
N−ブチル−3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)ベンズアミド（実施例２０）
シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 95：5）後の収率31％。
Rt = 1.166 min1); MS(M+H+) = 340.15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1H, s, NH; 7.20-7.00, m, 5H, 4×aromat. H, NH; 6.62, dd, 1H, aromat. H; 3.20, m, 2H, CH2; 2.33 m, 4H, 2×CH2; 1.62, m, 2H, CH2; 1.58, m, 2H, CH2; 1.46, m, 2H, CH2, 1.30, m, 2H, CH2; 0.88, t, 3H, CH3。
【０１３２】
4−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（実施例２１）
シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 95：5）後の収率74％。
Rt = 1.052 min1); MS(M+H+) = 338.15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1H, s, NH; 7.22-7.05, m, 3H, 2×aromat. H, NH; 6.71, dd, 1H, aromat. H; 6.63-6.55, m,
2H, aromat. H; 3.08, m, 4H, 2×CH2; 2.33, m, 4H, 2×CH2; 1.90-1.73, m, 4H, 2×CH2; 1.68-1.52, m, 4H, 2×CH2。
【０１３３】
4−[3−(4−シクロプロピルメチルピぺラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（実施例２２）
シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 95：5）後の収率67％。
Rt = 0.839 min1); MS(M+H+) = 407.25.
【０１３４】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド（実施例２３）
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／MeOH 10：1→4：1）後の収率63％。
Rt = 1.03 min2); MS(M+H+) = 389.11.
【０１３５】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)−N−(2−ピリジン−1−イルエチル)ベンズアミド（実施例２４）
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／MeOH 10：1→MeOH）後の収率66％。
Rt = 1.05 min2); MS(M+H+) = 381.15.
【０１３６】
LCMS 方法：
1) YMC J'sphere ODS H80 20×２, ４μm;
０min 96％ H2O(0.05％ TFA) 2.0min − 95％ ACN; 95％ ACN 2.4min;
４％ ACN 2.45min;
１ml／min;
30℃。
2) Col YMC J'sphere 33×２, ４μm;
Grad ACN＋0.05％ TFA: H2O+0.05％ TFA
5.95 (０min) →95：5 (3.4min) →95：5 (4.4min);
１ml／min;
30℃。
【０１３７】
化合物３７とアミンとのカップリングによる実施例２５〜４９の合成
一般的手順
5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イル)−ニコチン酸54mg
(0.2mmol)、アミン0.24mmol、4-DMAP 0.02mmol、Ｎ−メチルモルホリン0.8mmol及びPPA (DMF中50％溶液)0.4mmolを、無水DCM３mlにRTで混合し、18時間攪拌した。この混合物を少量のDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで有機相を濃縮し、残留物をRP−HPLCにより精製した。塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１３８】
下記に実施例を一般的プロトコールにより製造する:
【表４】
【０１３９】
【表５】
【０１４０】
【表６】
【０１４１】
【表７】
【０１４２】
4−(5−アミノシメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（実施例５０）
化合物３５ 2.18ｇ(9.0mmol) を、NaCNBH4 844mg(13.4mmol)及び酢酸アンモニウム 55.3ｇ(717mmol)と共にメタノール／THF (5/1) 160mlに溶解し、RTで18時間反応させた。この黄色溶液を完全に濃縮し、残留物を酢酸エチル／メタノール(1/1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。単離した化合物（なお比較的多量の塩を含む）を次いでRP−HPLCによるクロマトグラフィーで処理した。表題の化合物400mgを単離した。
MS: m/z = 245 (M+1)
【０１４３】
化合物３５及び３６とアミンとの還元的アミノ化による実施例５１〜７９の合成
一般的手順
5−(3−メチル−1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド又は5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド 0.2mmol及びアミン0.24mmolをTHF ２mlに溶解し、MPホウ化水素トリアセトキシ約0.5mmolを加えた後、RTで18時間振盪した。この溶液を濾別し、樹脂を毎回THF ４mlで２回洗浄し、完全有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。化合物を凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
【表９】
【０１４６】
【表１０】
【０１４７】
【表１１】
【０１４８】
カルボン酸を用いる実施例５０のアシル化による実施例８０〜８４の合成
一般的手順
4−(5−アミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 0.15mmolを酸クロリド又は酸無水物0.15mmol及びトリエチルアミン0.375mmolと共にDCM５mlに溶解し、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水と混合し、DCMで抽出し、有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。実施例８４をトリフルオロ酢酸塩として単離する。
【０１４９】
下記の化合物を一般的プロトコールにより製造する：
【表１２】
【０１５０】
実施例５０とスルホニルクロリドとの反応による実施例８５〜８７の合成
一般的手順
4−(5−アミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 0.15mmolをスルホニルクロリド0.18mmol及び炭酸カリウム0.375mmolと共にDCM５mlに溶解し、RTで18時間攪拌した。反応混合物を水と混合し、DCMで抽出し、有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。実施例８５をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１５１】
下記の化合物を一般的プロトコールにより製造する：
【表１３】
【０１５２】
薬理学的研究
PARP酵素アッセイ
試験すべき物質を、DNA活性化され、組換え発現され、かつ単離されたPARP−1酵素と共にインキュベートすることにより、半値阻害剤濃度を決定する。詳細には、種々の濃度の試験物質を、Tris 50mM、MgCl2 ５mM、DTT １mM、NAD 200μM、トリチウム標識NAD 0.1mCi／ml、DNA 0.1mg／ml、ヒストン 0.1mg／ml、組換え発現されたヒトPARP−1酵素 ２μg／ml、pH＝8.0を含む反応溶液50μl中で、室温で１時間インキュベートする。20％トリクロロ酢酸150μlを加えて反応を停止し、放射性標識されたタンパク質成分を沈殿させる。氷上で10分間インキュベートした後、標識された不溶性成分をガラス繊維フィルターに通して分離し、20％トリクロロ酢酸で３回洗浄した後、PARP−1酵素によって取り込まれた放射性を放射線ルミネッセンスにより測定する。この方法により決定された取り込み率を試験物質の濃度の関数として考慮して、取り込み率を達成可能な最大値（阻害剤のないインキュベーション）の半分に減少させる試験物質の濃度としての半値阻害剤濃度（IC50）を得る。
【０１５３】
この方法により下記の化合物についてIC−50を決定した：
【表１４】
【０１５４】
心筋芽細胞におけるATP消費アッセイ
細胞における試験物質の活性を、ATP消費アッセイにより確認する。この目的のために、ラット心筋芽細胞（H9c2細胞系）を96ウェルプレートにまき（ウェル当たり40000細胞、RPMI1640；10％ FCS）、37℃及び５％ CO2で16時間保持する。細胞をPBSで洗浄し、同じ条件下で、培地中の種々の試験物質濃度で15分間インキュベートする。H2O2 300μMを加えた後、細胞を37℃及び５％ CO2で更に１時間保持し、溶解し、ATPのい細胞含有量をルシフェラーゼ反応により決定する。物質の半値有効濃度（EC50）を、細胞のATP含有量が同じ物質の最大有効濃度で測定できる値の半分に達した濃度として決定する。
【０１５５】
種々の基質濃度を用いる酵素阻害アッセイ
試験物質の見かけＫi値を、精製ヒトPARP−1酵素を用いる酵素アッセイにおいて決定する。詳細には、種々の濃度のトリチウム標識した基質NADを、同一濃度の試験物質と共に、tris 50mM、MgCl2 ５mM、DTT １mM、DNA 0.1mg／ml、ヒストン 0.1mg／ml、組換え発現されたヒトPARP−1酵素２μg／ml、pH＝8.0を含有する反応溶液50μl中で、室温で10分間インキュベートする。20％トリクロロ酢酸150μlを加えて反応を停止し、放射性標識されたタンパク質成分を沈殿させる。氷上で10分間インキュベートした後、標識された不溶性成分をガラス繊維フィルターに通して分離し、20％トリクロロ酢酸で３回洗浄した後、PARP−1酵素によって取り込まれた放射性を放射線ルミネッセンスにより測定する。この方法により決定された取り込み率を基質NADの濃度の関数として評価して、Michaelis-Menten動力学により、阻害機序が純粋に競争的であると仮定して、見かけＫi値を与える。
【０１５６】
この方法により下記の選択された化合物の全てについてEC−50値及び見かけＫi値を決定した：
【表１５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(Ｉ）
【化１】
の化合物（置換基Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＸの定義は下記の本文において特定される）、それらの生理的に許容される塩、これらの化合物の製造方法及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
これらの化合物はポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である。
【背景技術】
【０００３】
ＰＡＲＰに対する阻害効果
ポリ(ＡＤＰ−リボース)シンテターゼ（ＰＡＲＳ）としても知られているポリ(アデノシン５’−二リン酸−リボース)ポリメラーゼ［ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ、ＰＡＲＰ］は、真核細胞のクロマチン結合核酵素であり、そのうち、核当たり約２×１０5分子が存在する。ＰＡＲＰは、最も最近の研究結果によれば、種々の障害の発病機序に関与し、従ってＰＡＲＰ酵素活性の阻害は前臨床動物モデルにおいて障害の経過に対して有益な効果を有することができる（Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071 及び L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54）。ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼは、酵母を除く全ての真核細胞に存在し、そして遺伝情報を遺伝毒性的影響から保護するためのゲノム監視網の一部である。ＤＮＡ損傷はポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼの酵素活性を誘発し、生理学的条件下で酵素により認識されたＤＮＡ中の誤りの修復に導く。しかしながら、病的状態において、ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼは − 虚血、低酸素、再かん流又は炎症過程の場合のように − フリーラジカル酸素種により強く活性化されることができ、酵素がその基質ＮＡＤを大量に消費する結果となる。ＮＡＤのこの減少は、罹患組織で観察される細胞死の理由の一つである（いわゆるエネルギー危機理論）。ＰＡＲＰ阻害剤は、組織におけるこのＮＡＤ減少の防止又は低減において治療的に使用される。本明細書に記載する役割は別として、細胞における酸化的ストレスからＮＡＤ減少までの範囲のシグナル伝達において、ＰＡＲＰの更なる細胞機能が最新文献で示唆されており、そしてこれらは病的状態ではＰＡＲＰ阻害剤の作用の分子機序において同様の役割を演じるかもしれない（A. Chiarugi, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 122-129）。作用の分子機序に関するこの未解決の議論とは無関係に、種々のＰＡＲＰ阻害剤の治療効力は、幾つかの前臨床動物モデルにおいて：すなわち、例えば、急性心筋梗塞、急性腎不全、脳虚血（卒中）、神経変性障害（例えばパーキンソン病モデル）、糖尿病、生体異物誘発肝毒性、関節炎、ショック肺、敗血性ショックのため、及び腫瘍性障害の薬物療法における増感剤として示されている（L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54 にまとめられている）。
【０００４】
ＰＡＲＰ阻害剤は、急性心筋梗塞において形態学的及び機能的改善をもたらすことを具体的に示すことができただけでなく（J. Bowes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 143-150; L. Liaudet et al., Br. J. Pharmacol., 2001, 133, 1424-1430; N. Wayman et al., Eur. J. Pharmacol., 2001, 430, 93-100）、著しく良好な心臓機能も、慢性心不全においてＰＡＲＰ阻害剤治療中に測定された（P. Pacher, J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 1006-1016）。梗塞心臓において細胞死による臓器の機能損失をもたらすような低かん流もまた、卒中において臓器の個々の領域、従って機能の損失又は完全な不全に導くイベントの連鎖の開始時に出現する。従って、ＰＡＲＰ阻害剤の有効性は − ＰＡＲＰ−１遺伝子の遺伝子除去（M.J.L. Eliasson et al., Nat. Med., 1997, 10, 1089-1095）のほかに − 脳虚血（K. Takahashi et al., L. Cereb. Blood Flow Metab., 1997, 11, 1137-1142）、ＭＰＴＰ誘発神経毒性（C. Cosi et al., Brain Res., 1996, 729, 264-269）、及び神経興奮毒性（A.S. Mandir et al., J. Neurosci., 2000, 21, 8005-8011）のモデルにおいても示すことが可能であった。心臓血管障害に関連して極めて重要なもう一つの知見は、虚血的に損傷された腎臓におけるＰＡＲＰ阻害の有効性であり、この場合、臓器の濾過機能の改善もまた、プラセボで治療した動物と比較してＰＡＲＰ阻害剤で治療した動物において見出された（D.R. Martin et al., Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol., 2000, 279, R1834-R1840）。上記の障害の急性虚血発作とは対照的に、慢性ＰＡＲＰ活性化は種々の病変、例えば糖尿病等において生じる。ＰＡＲＰ阻害剤の有効性は、Ｉ型糖尿病の前臨床モデル（W.L. Suarez-Pinzon et al., Diabetes, 2003, 52, 1683-1688）及びII型糖尿病の前臨床モデル（F.G. Soriano et al., Nat. Med., 2001, 7, 108-113; F.G. Soriano et al., Circulation, 2001, 89, 684-691）の両者において実証することができた。Ｉ型糖尿病におけるＰＡＲＰ阻害剤の有益な効果は、それらの抗炎症特性に起因し、これは、他の前臨床モデル、例えば慢性大腸炎（H.B. Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2000, 279, G641-G651）、コラーゲン誘発関節炎（H. Kroeger et al., Inflammation, 1996, 20, 203-215）のモデル及び敗血性ショック（B. Zingarelli et al., Shock, 1996, 5, 258-264）においても示すことができた。加えて、ＰＡＲＰ阻害剤は腫瘍に対してマウスの薬物療法において増感効果を有する（L. Tentori et al., Blood, 2002, 99, 2241-2244）。
【０００５】
先行技術
文献（例えば C. Cosi, Expert Opin. Ther. patents, 2002, 12, 1047-1071; Southan et al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321-340）には、多くの異なるクラスの化合物、例えば、インドール、ベンゾイミダゾール、イソキリノール又はキナゾリノンの誘導体等をＰＡＲＰ阻害剤として使用できることが開示されている。以前に開示されたＰＡＲＰ阻害剤の多くは、二環式又は多環式の基本構造の誘導体である。
【０００６】
ＰＡＲＰ阻害剤としてのイソキノリノン誘導体の使用は、例えば WO 02/090334 に記載されている。そこに記載されたイソキノリノン誘導体は、例外なく、二環系の第二の環（５、６、７及び８個の炭素原子を有する）が芳香族形態にある基本構造に基づいている一方、二環系のアミド基を有する環は、場合により３及び４位で水素化されていてもよい。同様にＰＡＲＰ阻害剤として使用できる EP-A 0 355 750 に開示されたイソキノリノン誘導体は、同じ芳香族基本構造に基づいている。
【０００７】
WO 99/11624 に開示された一般式(Ｉ)から多数のＰＡＲＰ阻害剤を推測することができる。そこに開示されたものは、特に、４位にアミノエチル置換基を有するテトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン誘導体である。もう一つの可能性は、式(Ｉ)の基Ｒ6もアリールであることであるが、このアリール基が場合により更に置換基を有することは述べられていない。Ｒ6のためのアリール基は、基本構造においてＹにより定義された環が不飽和であると共にヘテロ原子を有する例についてのみ、WO 99/11624 に具体的に記載されている。しかしながら、４位が直接に又はリンカーを介しての何れかによりアリール又はヘテロアリール基で置換されている5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン誘導体の特定の組み合わせは、WO 99/11624 には開示されておらず、それから自明でもない。従って、本発明の化合物は WO 99/11624 により開示されていない。本発明は、WO 99/11624 に明示的に開示されている化合物それ自体には関係がない。
【０００８】
J. Rigby et al., J. Org. Chem. 1984, 4569-4571 は、ビニルイソシアネートを環化するための一般的合成方法の枠内で、エナミン及びビニルイソシアネートの環化縮合による4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの製造を記載している。J. Rigby et al. に記載された化合物と医薬としての如何なる使用との間にも、関連付けがなされていない。本発明は、J. Rigby et al. に明示的に開示されている化合物それ自体には関係がない。
【０００９】
ＰＡＲＰの阻害によって治療できる疾患、例えば心筋梗塞は、ヒト及び他の動物の健康に対する深刻な危険を意味するので、このような疾患の治療のための有利な治療プロフィールを有する新規な医薬が大いに必用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、ＰＡＲＰに対して阻害効果を有する新規な化合物を提供するという目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、下記の一般式(Ｉ)のテトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン誘導体
【化２】
［式中の意味は下記の通りである：
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、このＣ1−Ｃ3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、水素、フッ素、−ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、このＣ1−Ｃ3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ３は、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＨＳＯ2Ｒ６、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
【００１２】
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−
Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1
−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ６は、非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；
【００１４】
Ｒ９は、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びＲ３からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれら自体が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環である］；
又はその生理的に許容される塩；
但し、Ｘが単結合である場合には、Ａｒは非置換のフェニルではない
によって達成される。
【００１５】
置換基Ｒ1〜Ｒ8、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの上記の意味は、それぞれの置換基の基本的意味（定義）である。
【００１６】
式(Ｉ)の本発明のテトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン誘導体は、以前に開示されたイソキノリン−1−オンに基づくＰＡＲＰ阻害剤とは有利な方法で異なっている。なぜならば、まず第一に、イソキノリノン基本構造の第二の環が水素化形態にあり、第二に、アリール又はヘテロアリール置換基がイソキノリノン基本構造の４位に直接に又はリンカーＸを介して存在するからである。以前に開示されたイソキノリン−1−オンに基づくＰＡＲＰ阻害剤の大部分は、（事実上）平面的な芳香族基本構造を有する。これらの平面的なＰＡＲＰ阻害剤の多くは、次善の安全性プロフィールの原因となるＤＮＡ結合又はＤＮＡ挿入特性を有することがある（Southan et al., Current Medicinal Chemistry 2003, 10, 321-340 参照）。本発明の化合物のイソキノリノン基本構造は、それが飽和しているため、もはや５、６、７及び８位で平面ではないので、これらの分子は、平面的な芳香族基本構造と比較して有利な安全性プロフィールを示す。基本構造の４位にアリール又はヘテロアリール置換基が存在することは、本発明の化合物のＰＡＲＰ阻害効果に対して追加の有益な影響を及ぼす。
【００１７】
原子団、断片、基又は置換基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシその他が式(Ｉ)の化合物に２回以上存在する場合には、それらは全て互いに独立して、上記の意味を有し、従ってそれぞれの（個々の）場合に同一の意味又は互いに独立した意味の何れを有してもよい。下記の記載は、その名称がアリール原子団、置換基、断片又は基であるかどうかには関係なく、（例えば）アリール及び他の何れの基にも適用される。もう一つの例は、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2基であり、２個のアルキル置換基は同一であっても異なってもよい（例えば２回のエチル又は１回のプロピル及び１回のメチル）。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物の上記の定義における置換基、例えばアリールが非置換であってよいか又は他の置換基のある基、例えばＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、その他で一置換されていてもよい場合には、アリールが多置換されている場合の選択は、一連の他の置換基から互いに独立して行われる。従って、例えば、アリールが二置換されている場合には、他の置換基の全ての組み合わせが包含される。従って、アリールは例えばエチルで二置換されていてよく、アリールはそれぞれの場合にメチル及びエトキシで一置換されていてよく、アリールはそれぞれの場合にエチル及びフッ素で一置換されていてよく、アリールはメトキシで２置換されていてよく、その他であってよい。
【００１９】
アルキル基は直鎖状又は分枝状、非環式又は環式の何れであってもよい。これは、それらが他の基、例えばアルコキシ基（Ｃ1−Ｃ10−アルキル−Ｏ−）、アルコキシカルボニル基若しくはアミノ基の一部である場合に、又はそれらが置換されている場合にも適用される。
【００２０】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルである。これには、これらの基のｎ異性体と共に、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチル等の両方が包含される。別に記載しない限り、アルキルという用語は、非置換の又は場合により１個又はそれ以上の他の基、例えば１、２、３又は４個の同一の又は異なる基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルコキシ又はハロゲン等で置換されたアルキル基を更に包含する。更に、追加の置換基はアルキル基の任意の所望の位置に存在することができる。アルキルという用語はまた、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル（アルキル自体がシクロアルキルで置換されたもの)を包含し、ここで、シクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。環系はまた、適切ならば、多環式、例えばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニル又はアダマンタニルであってよい。シクロアルキル基は、非置換であってよく、又は場合により、一例としてアルキル基のために上記した１個又はそれ以上の上記の他の基で一置換されていてもよい。
【００２１】
アルケニル及びアルキニル基の例は、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル（アリル）、2−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、エチニル、2−プロピニル（プロパルギル）、2−ブチニル又は3−ブチニルである。ここでアルケニルという用語はまた、少なくとも３個の炭素原子を含むシクロアルケニル基及びシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニルで置換されたアルキル）を明示的に包含する。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。
【００２２】
アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖中に１〜３個の共役又は非共役二重結合（すなわち、アルカ−ジエニル及びアルカ−トリエニル基）、好ましくは１個の二重結合を有することができ、そして同じことはアルキニル基のための三重結合にも適用される。アルケニル及びアルキニル基は、非置換であってよく、又は場合により、一例としてアルキル基のために上記した１個又はそれ以上の他の基で置換されていてもよい。
【００２３】
別に記載しない限り、上記のアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、非置換であってよく、又は１個又はそれ以上の、例えば１、２、３又は４個の上記の置換基を任意の所望の位置に有していてもよい。例えば、一置換されたフェニル基における置換基は、２、３又は４位にあってよく、二置換されたフェニル基における置換基は、2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位又は3,5位にあってよい。三置換されたフェニル基における置換基は、2,3,4位、2,3,5位、2,3,6位、2,4,5位、2,4,6位又は3,4,5位にあってよい。四置換されたフェニル基における置換基は、2,3,4,5位、2,3,4,6位又は2,3,5,6位にあってよい。
【００２４】
１価の基に関する上記及び下記の定義は、２価の基、例えばフェニレン、ナフチレン又はへテロアリーレンに全く同様に適用される。これらの２価の基（断片）は、任意の所望の環炭素原子に対して隣接する基に連結していてよい。フェニレン基の場合、これは1,2位（オルト−フェニレン）、1,3位（メタ−フェニレン）又は1,4位（パラ−フェニレン）であってよい。ヘテロ原子を含む５員の芳香族系、例えばチオフェン又はフラン等の場合、２個の自由結合は2,3位、2,4位、2,5位又は3,4位であってよい。ヘテロ原子を含む６員の芳香族系、例えばピリジン等から誘導される２価の基は、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−又は3,5−ピリジンジイル基であってよい。非対称の２価の基の場合、本発明はまた、全ての位置異性体を包含し、すなわち、例えば2,3−ピリジンジイル基の場合、一方の隣接基が２位に存在し、そして他方の隣接基が３位に存在する化合物は、一方の隣接基が３位に存在し、そして他方の隣接基が２位に存在する化合物と同様に包含される。
【００２５】
別に記載しない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリーレン基、ヘテロシクリル基及びヘテロシクリレン基、並びに窒素に結合した２個の基で形成される環は、１、２、３又は４個の異なっていてもよく又は同一であってもよいヘテロ原子を含む完全飽和、部分又は完全不飽和のヘテロ環（すなわち、ヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルケン、ヘテロ芳香族）から誘導されることが好ましい。それらは、好ましくは、１、２又は３個、特に１又は２個の同一であっても又は異なっていてもよいヘテロ原子を含むヘテロ環から誘導される。別に記載しない限り、ヘテロ環は、単環式又は多環式、例えば単環式、二環式又は三環式である。それらは好ましくは単環式又は二環式である。５員、６員又は７員の環が好ましく、そして５員又は６員の環が特に好ましい。２個又はそれ以上のヘテロ原子を有する多環式ヘテロ環の場合、これらは全てが同じ環に存在していてよく、又は複数の環に分布していてもよい。
【００２６】
本発明においてヘテロアリールと呼ばれる基は、単環式又は二環式芳香族ヘテロ環から誘導される。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル（＝フリル）、チオフェニル（＝チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3−オキサゾリル（＝オキサゾリル）、1,2−オキサゾリル（＝イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル、1,3−チアゾリル（＝チアゾリル）、1,2−チアゾリル（イソチアゾリル)、テトラゾリル、ピリジニル（＝ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4,5−テトラジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、チエノチオフェニル、1,8−ナフチリジニル、他のナフチリジニル、プテリジニル又はチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−チアゾリルである。これらの系が単環式でない場合、上記のヘテロアリールのそれぞれのための第二の環については、それぞれの形態が知られており、かつ安定である限り、飽和形態（パーヒドロ形態）又は部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態又はテトラヒドロ形態）若しくは最大不飽和（非芳香族）形態も包含される。従って、本発明においてヘテロアリールという用語は、例えば、両方の環が芳香族である二環式基又は一方の環だけが芳香族である二環式基の何れも包含する。ヘテロアリールのこのような例は、3H−インドリニル、2(1H)−キノリノニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリニル、2H−1−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、クロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、オキサインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6−ジヒドロキノリニル、5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル又は5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリルである。
【００２７】
本発明においてヘテロシクリルと呼ばれる基は、単環式又は二環式の非芳香族ヘテロ環から誘導される。非芳香族ヘテロ環は、以下で、特にヘテロシクロアルカン（完全飽和のヘテロ環）及びヘテロシクロアルケン（部分不飽和のヘテロ環）を意味する。ヘテロシクロアルケンの場合、同様に包含されるものは、場合により共役していてもよい２個又はそれ以上の二重結合を有する化合物である。ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキシニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロ−1,2−オキサジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、アゼピ
ニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、1,3−オキサアゼピニル、1,3−チアアゼピニル、アゼパニル、2−オキソアゼパニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、4(3H)−ピリミドニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルである。ヘテロ環式基の飽和度は、それぞれの定義において示される。
【００２８】
これらのヘテロ環から誘導される置換基は、任意の好適な炭素原子を介して結合していてよく、そして他の置換基を有していてもよい。窒素含有ヘテロ環から誘導される基は、相当する窒素原子上に水素原子又は別の置換基を有することができる。その例は、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン基、その他である。これらの窒素含有ヘテロ環式基は、相当するヘテロ環式基が炭素原子に結合している場合は特に、環窒素原子を介して結合していてもよい。例えば、チエニル基は2−チエニル又は3−チエニルの形態であってよく、ピペリジニル基は1−ピペリジニル（ピペリジノ）、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジニルの形態であってよい。好適な窒素含有ヘテロ環は、Ｎ−オキシドの形態、又は生理的に許容される酸から誘導される対イオンを有する第四級塩の形態であってもよい。例えば、ピリジニル基は、ピリジンＮ−オキシドの形態であってよい。好適な硫黄含有ヘテロ環は、Ｓ−オキシド又はＳ−Ｓ−ジオキシドの形態であってもよい。
【００２９】
本発明においてアリールと呼ばれる基は、環ヘテロ原子を含まない単環式又は二環式の芳香族系から誘導される。これらの系が単環式でない場合、アリールという用語における第二の環については、それぞれの形態が知られており、かつ安定である限り、飽和形態（パーヒドロ形態）又は部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態又はテトラヒドロ形態）も包含される。本発明においてアリールという用語はまた、例えば両方の環が芳香族である二環式基又は一方の環だけが芳香族である二環式基の何れも包含する。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2−ジヒドロナフテニル、1,4−ジヒドロナフテニル、インデニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。
【００３０】
アリールアルキル（例えばアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）は、アルキル基（例えば(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）それ自体がアリール基で置換されていることを意味する。ヘテロアリールアルキル（例えばヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）は、アルキル基（例えば(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）それ自体がヘテロアリール基で置換されていることを意味する。ヘテロシクリルアルキル（例えばヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）は、アルキル基（例えば(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−）それ自体がヘテロシクリル基で置換されていることを意味する。アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの定義及び可能な置換基については、上記の定義が参照される。
【００３１】
２個の遊離原子価が（炭素）原子上に存在しない２価の置換基、例えばＡｒの場合の−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（プロピレン）又は−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を本発明において定義する場合、これは、この２価の置換基が両方の遊離原子価により同じ基（例えばＡｒ）に結合しており、従ってもう一つの環の形成を生じることを意味する。２価の置換基は、普通は相当する基の異なる原子に結合しているが、適切ならば − これが可能ならば −
２個の遊離原子価により基の同じ原子に結合していてもよい。
【００３２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、特に好ましくはフッ素又は塩素である。
【００３３】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体を包含する。式(Ｉ)の化合物における不斉炭素原子は、互いに独立して、Ｓ配置又はＲ配置を有することができる。本発明は、可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに２種又はそれ以上の立体異性体の全ての量及び比率の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を包含する。従って、エナンチオマーとして存在する本発明の化合物は、両方が右旋性及び左旋性の対掌体としてのエナンチオピュアな形態、ラセミ体の形態、及び２種のエナンチオマーの全ての比率の混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性体の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両者、並びにこれらの形態の全ての比率の混合物を包含する。本発明は、これらの全ての形態に関する。個々の立体異性体は、望ましいならば、従来法により、例えばクロマトグラフィー又は結晶化による混合物の分離、合成のための立体化学的に純粋な出発原料の使用、又は立体選択的合成により製造することができる。別法として、立体異性体を分離する前に誘導体化を行うことも可能である。立体異性体の混合物の分離は、合成中に式(Ｉ)の化合物又は適切な中間体について行うことができる。本発明は更に、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体、特にケト／エノール互変異性体を包含し、すなわち、相当する化合物は、それらのケト形態若しくはそれらのエノール形態、又はそれらの全ての比率の混合物の何れであってもよい。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物が１個又はそれ以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明はまた、相当して生理的に又は毒物学的に許容される塩を包含する。
【００３５】
生理的に許容される塩は、それらの水中溶解度が出発又は基礎化合物よりも大きいので、医療用途のために特に適している。これらの塩は、生理的に許容される陰イオン又は陽イオンを有するべきである。本発明の化合物の好適な生理的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酢酸、テオフィリン酢酸、メチレンビス−ｂ−オキシナフトン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸の塩である。好適な医薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）である。
【００３６】
医薬上許容されない陰イオンとの塩もまた、医薬上許容される塩を製造又は精製するため及び／又は非治療的、例えばインビトロ用途に使用するための有用な中間体として本発明の枠内に属する。
【００３７】
式(Ｉ)の化合物が酸性基及び塩基性基の両者を同じ分子中に含む場合、本発明は − 先に詳述した塩形態に加えて − 内部塩又はベタイン（双性イオン）も包含する。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物の相当する塩は、当業者に公知の従来法により、例えば溶剤又は分散剤中で有機又は無機の酸又は塩基と反応させるか、又は他の塩との陰イオン又は陽イオン交換により得ることができる。
【００３９】
本発明は更に、式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールとの付加物、式(Ｉ)の化合物の活性代謝物、及び除去され得る生理的に許容される基を含む誘導体、例えばエステル又はアミドを包含する。
【００４０】
本明細書で用いられる「生理的に機能性の誘導体」という用語は、式Ｉの本発明の化合物の任意の生理的に許容される誘導体、例えば、哺乳動物、例えばヒト等への投与時に式Ｉの化合物又はその活性代謝物を（直接又は間接的に）形成できるエステルを指す。
【００４１】
生理的に機能性の誘導体はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物になり得る。これらのプロドラッグは、それら自体が活性であってもなくてもよく、そして本発明はまた、それらに関する。
【００４２】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態で、例えば無定形及び結晶性の多形形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の枠内に属し、そして本発明のもう一つの態様である。
【００４３】
一般式(Ｉ)の好ましい化合物は、上記の置換基Ｒ1〜Ｒ8、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの１個、２個以上又は全部が、互いに独立して、以下に詳述する意味（定義）を有する化合物であり、そして本発明は、それらの基本的意味における置換基との組み合わせと同様に、好ましい、より好ましい、より一層好ましい、更により一層好ましい及び特に好ましい意味（定義）の可能な全ての組み合わせに関する。
【００４４】
Ｘは、好ましくは、単結合、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)である；
Ｘは、特に好ましくは、単結合又はＮＨである；
Ｒ１は、好ましくは、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3−アルキルである；
Ｒ１は、特に好ましくは、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルである；
Ｒ２は、好ましくは、水素、フッ素、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ2又はＣ1−Ｃ3−アルキルである；
Ｒ２は、特に好ましくは、水素である；
Ａｒは、好ましくは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びＲ３からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよい；
【００４５】
Ａｒは、より好ましくは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択される；
Ａｒは、より一層好ましくは、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択され；
そして、置換基及びＸは相互に対してメタ位にあり；これは、式(Ｉ)の化合物の断片Ａｒが − Ａｒの上記の定義と共に − １個の置換基で置換されており、そしてＡｒはそれ自体がこの置換基に対してメタ位においてＸで置換されていることを意味すると解すべきである。
【００４６】
Ａｒは、更により一層好ましくは、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、ヒドロキシ、−Ｎ(ＣＨ3)2、エトキシ、−ＳＯ2ＣＨ3及びＲ３からなる群から選択され；
そして、置換基及びＸは相互に対してメタ位にある；
Ａｒは、特に好ましくは、Ｒ３で一置換されたフラニルであり、そしてＲ３及びＸは相互に対してメタ位にある。
【００４７】
Ｒ３は、好ましくは、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ2−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７である；
Ｒ３は、より好ましくは、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、ＣＨ2−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７である；
Ｒ３は、より一層好ましくは、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７である；
Ｒ３は、特に好ましくは、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５である；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、好ましくは、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよい；
【００４８】
Ｒ４は、より好ましくは、水素、非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；そしてＲ５は、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよい；
【００４９】
Ｒ４は、より一層好ましくは、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、シクロヘキセニル、インダニル、フェニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(ＣＨ3)2、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル及びジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、フッ素、塩素、オキソ、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2及
び−Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択され；そしてＲ５は、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、
ここで、置換基は、フッ素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、オキソ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルである；
Ｒ４は、特に好ましくは、非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルであり、
ここで、置換基は、−Ｎ(ＣＨ3)2、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ3)、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2及び−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2からなる群から選択され；そしてＲ５は、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、ここで、置換基は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ及びピロリジニルからなる群から選択される；
【００５０】
Ｒ６は、好ましくは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよい；
Ｒ６は、より好ましくは、−ＣＦ3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び−Ｏ−ピリジニルからなる群から選択される；
Ｒ６は、特に好ましくは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ピリジニル、−ＣＦ3、フラニル又はフェニルであり、そしてフェニルは、場合により−ＮＨ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｏ−ピリジニル又はメトキシで置換されていてもよい；
【００５１】
Ｒ７は、好ましくは、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル及びＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ７は、特に好ましくは、水素である；
Ｒ９は、好ましくは、水素又はピロリジニルエチルである；
アリールは、好ましくは、フェニル、インダニル又はナフチルである；
アリールは、より好ましくは、フェニル又はインダニルである；
アリールは、特に好ましくは、フェニルである；
ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルである；
ヘテロアリールは、より好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルである；
ヘテロアリールは、特に好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル又はベンゾイミダゾリルである；
ヘテロシクリルは、好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである；
ヘテロシクリルは、特に好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである；
【００５２】
上記の意味（定義）に関して一般式(Ｉ)の好ましい化合物を含む実施形態の例は、下記の通りである：
ｉ）Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する；又は
ii）Ｒ１がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
iii）Ｒ２がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
iv）Ｒ３がその好ましい意味を有し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ８、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールがそれらの基本的意味を有する；又は
ｖ）Ｒ４及びＲ５の各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
vi）Ｒ６がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
vii）Ｒ７がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
viii）Ｒ９がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
ix）Ｘがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
ｘ）Ａｒがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
【００５３】
xi）アリールがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xii）ヘテロアリールがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xiii）ヘテロシクリルがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xiv）アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xv）Ｒ４〜Ｒ７及びＲ９の各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xvi）Ｒ６及びＡｒの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてＲ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する；又は
xvii）Ｒ１及びＲ２の各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Ａｒがそのより一層好ましい意味意を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びヘテロアリールの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてＲ７、Ｘ及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する；又は
xviii）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＸの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、そしてＲ３、Ｒ４及びＡｒの各自がそれらのより一層好ましい意味を有する；又は
xix）Ｒ１〜Ｒ４及びＸの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、そしてＡｒがその更により一層好ましい意味を有する；又は
xx）Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ及びＡｒの各自がそれらの特に好ましい意味を有する；又は
【００５４】
xxi）Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ及びＡｒの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、そしてＲ４がそのより一層好ましい意味を有する；又は
xxii）Ｒ１、Ｒ２及びＸの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ４がそのより好ましい意味を有し、Ａｒがその更に一層好ましい意味を有し、そしてＲ３、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの特に好ましい意味を有する；又は
xxiii）Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Ｒ４及びＡｒの各自がそれらのより好ましい意味を有し、Ｒ３がそのより一層好ましい意味を有し、そしてＲ７がその好ましい意味を有する；又は
xxiv）Ｒ１、Ｒ２及びＲ７の各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Ｒ３がそのより一層好ましい意味を有し、Ｒ４、Ｒ６、Ａｒ及びヘテロシクリルの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてＸ及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する；又は
xxv）Ｒ１、Ｒ２及びＡｒの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてＲ４、Ｒ６及びヘテロアリールの各自がそれらのより好ましい意味を有する；又は
xxvi）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ａｒがそのより一層好ましい意味を有し、Ｒ６がそのより好ましい意味を有し、そしてＲ３及びＲ９がそれらの基本的意味を有する；又は
xxvii）Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａｒ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてＲ７がその特に好ましい意味を有する；又は
xxviii）Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてＡｒがその基本的意味を有する；又は
xxix）Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の各自がそれらのより好ましい意味を有し、Ｒ７がその特に好ましい意味を有し、そしてＡｒがその基本的意味を有する；又は
xxx）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｒ９、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ａｒがそのより好ましい意味を有し、そしてＲ３がその基本的意味を有する；又は
【００５５】
xxxi）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｘ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ４、Ｒ６及びＡｒの各自がそれらのより好ましい意味を有し、Ｒ７がその特に好ましい意味を有し、そしてＲ３がその基本的意味を有する；又は
xxxii）Ｒ３〜Ｒ７、Ａｒ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてＲ１、Ｒ２及びＸの各自がそれらの基本的意味を有する；又は
xxxiii）Ａｒがそのより一層好ましい意味を有し、Ｘ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する；又は
xxxiv）Ｘ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の各自がそれらのより好ましい意味を有し、Ｒ７がその特に好ましい意味を有し、そしてＲ１、Ｒ２及びＡｒの各自がそれらの好ましい基本的意味を有する。
【００５６】
上記のように、式(Ｉ)の好ましい化合物は、上記の例に限定されない。それどころか、基本的意味における個々の置換基と、他の置換基の好ましい、より好ましい、より一層好ましい、更により一層好ましい又は特に好ましい意味との全ての組み合わせ、又は上記で例として詳述されていない個々の置換基の好ましい、より好ましい、より一層好ましい、更により一層好ましい又は特に好ましい意味の全ての組み合わせもまた、同様に本発明の態様である。これは、当然のことながら、それぞれの置換基の定義がこのような組み合わせを許容する限りでのみ適用される。
【００５７】
一般式(Ｉ)の最も好ましい化合物は、下記の化合物からなる群から選択される：
4−(3−メタンスルホニルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(3−アセチルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、3−メチル−4−(5−ピロリジン−1−イルメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−[5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン)−1−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−｛5−[(2−ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−｛5−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン及び4(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン。
【００５８】
式Ｉの化合物は、種々の化学的方法によって製造することができ、これらの方法もまた本発明に属する。幾つかの典型的な経路を、スキーム１〜３として以下に示す反応順序において概説する。置換基Ｒは、以下で別に示さない限り、上記の通り定義される。出発化合物及び中間体化合物（中間体）は、市販されているか、又は当業者に公知の方法により製造することができる。
【００５９】
【化３】
【００６０】
中間体IIは、無水フタル酸をアミノ酸エステルと共に加熱することによって得ることができる。次いで、フタルイミドIIを還流下にメタノール中のナトリウムメタノレートで処理して中間体IIIを与え、これらをヨウ化水素酸中の赤リンで還元的脱ヒドロキシル化した後にイソキノリノンIVに変換する。これらの中間体（その幾つかはまた、市販されているか（例えばＲ１＝Ｈの場合）又は別の経路で製造できる）を部分的に水素化してテトラヒドロイソキノリノンＶを与える。これらから、臭素化（これはメタノール中のＮ−ブロモスクシンイミド又は溶剤としてのクロロホルム中の臭素を用いて行うことができる）、次いでＯ−アルキル化（例えば炭酸銀を加えたクロロホルム中のヨウ化メチルによる）によって、中間体VIを製造することができる。中間体VIIは、ハライドVIからパラジウム触媒作用ボリレーション（例えば、溶剤としての1,4−ジオキサン中で触媒としての塩化パラジウム1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン及び塩基としてのトリエチルアミンを用いて4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと反応させることによる）によって製造することができる。両方の中間体VI及びVIIは、化合物Ｉを与えるための更なる反応に適している（スキーム２及び３参照）。基Ｒ２は、必要に応じて、スキーム１〜３における任意の反応段階中又はその後に、当業者に公知の方法により修飾することができる。
【００６１】
【化４】
【００６２】
ＸがＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)である式VIIIの化合物は、パラジウムで触媒される芳香族アミンとのHartwig-Buchwaldアミノ化によって製造することができる（例えば、トルエン中で触媒としてのパラジウムジベンジリデンアセトン及びビス(tert−ブチル)ビフェニルホスフィン並びに塩基としてのナトリウムtert−ブタノレート又はカリウムtert−ブタノレートを用いる）。ＸがＯ、Ｓである式VIIIの化合物は、ナトリウム若しくはカリウムフェノレート、又はナトリウム若しくはカリウムチオフェノレートを、銅触媒作用により（例えば、ＤＭＦ又はコリジンのような高沸点溶剤中の塩化銅(Ｉ)、酸化銅(Ｉ)又は銅粉を用いる）反応させることによって製造することができる。式VIIIの化合物からのメチル基の除去（例えば、アセトニトリル中のトリメチルクロロシラン及びヨウ化カリウムによる）は、式Iaの化合物を与える。（スキーム２）。この場合、ヘテロアリール／アリール断片（Ａｒ）は非置換（Ｒ’＝Ｈ）であるか又は少なくとも一置換されていてよく、ここで、置換基はＡｒの基本的意味に挙げたもの（例えば、Ｒ’＝Ｒ３又はヘテロアリール）、又はそのほかにＲ’＝ＣＯＯＨであってよい。好適な官能基が存在する場合、例えばＲ’がカルボキシレート官能基である場合、Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である式Iaの他の化合物は、カップリング試薬、例えばＯ−[(エトキシカルボニル)−シアノメチレンアミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TOTU）でアミド結合を形成することによって、製造することができる。
【００６３】
式Ｘの化合物は、芳香族ボロン酸又はボロン酸エステル及び中間体VIのパラジウム触媒作用Suzukiカップリング反応によって製造することができる（スキーム３）。式Ｘの化合物の製造はまた、中間体VIIから出発することができ、これを、パラジウム触媒作用Suzukiカップリング反応（例えば、ジメチルホルムアミド中で触媒としての塩化パラジウム1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン及び塩基としての炭酸カリウムを用いる）によって芳香族ハライド（例えば、Ｂｒ−Ａｒ−Ｒ”；Ｒ”はこの場合に例えば水素、−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨであってよい）とカップリングさせる（スキーム３）。
【化５】
【００６４】
式Ｘの化合物からのメチル基の除去（例えば、アセトニトリル中のトリメチルクロロシラン及びヨウ化カリウムによる）は、式XIのテトラヒドロイソキノリノンを与える。Ｒ３が−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これを還元的アミノ化によってアミンＮＲ４Ｒ５と反応させる。この場合、還元剤、例えばシアノホウ化水素ナトリウム又は固相に固定したトリアセトキシホウ化水素を用いることができる。
【００６５】
Ｒ３が−ＣＨ2ＯＨである式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これを還元により例えばホウ化水素ナトリウムと反応させる。
【００６６】
Ｒ３が−ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６又は−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ６である式Ibの化合物は、最初に酢酸アンモニウムとの還元的アミノ化を行い、このようにして得られたアミノメチル化合物を適切な酸クロリド若しくは酸又はスルホニルクロリドとカップリングさせることによって製造される。
【００６７】
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＯＯＨである式XIの化合物を用いて製造することができ、これをアミンＨＮＲ４Ｒ５とカップリングさせる。この場合、種々の好適な縮合剤、例えばカルボジイミド、ＴＦＦＨ又はホスホン酸無水物（例えばＰＰＡ）を用いることができる。
【００６８】
Ｒ３が−ＣＨＮＯＲ９である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これをヒドロキシルアミンＲ９ＯＮＨ2と反応させてオキシムを形成する。
【００６９】
Ｒ３が−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５である式Ibの化合物は、Ｒ”＝Ｈである式XIの化合物を用いて製造することができ、これをクロロスルホン化（例えば、クロロホルム中のクロロスルホン酸及び五塩化リンを用いる）により相当するスルホクロリドに変換し、次いで後者をアミンＨＲ４Ｒ５と反応させる。
【００７０】
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)Ｒ６である式Ibの化合物は、Ｒ”＝Ｈである式XIの化合物を用いて製造することができ、これをリチオ化し、次いで Weinerb アミドＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ(ＯＭｅ)と反応させて所望の化合物を与える。
【００７１】
Ｒ３が−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７である式Ibの化合物は、Ｒ”＝Ｈである式XIの化合物をリチオ化し、次いでアルデヒドＲ７ＣＨＯと反応させることによって製造される。
【００７２】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ2Ｒ６である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＮＨ2である式XIの化合物を用いて製造することができ、これを塩基の存在下にスルホニルクロリドＲ６ＳＯ2Ｃｌと反応させる。
【００７３】
Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＮＨ2である式XIの化合物を用いて製造することができ、これを塩基の存在下に好適な酸クロリドと、又は縮合剤の存在下に好適な酸と反応させる。
【００７４】
Ｒ３が−(Ｃ2−Ｃ3−アルキル)−ＮＲ４Ｒ５である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これを好適なウィッティヒ試薬と反応させ、次いで保護基を除去し、それから生成したアルデヒドを好適なアミンで還元的アミノ化する。ウィッティヒ試薬は、好ましくはＰｈ3Ｐ＝ＣＨＯＲである。
【００７５】
Ｒ３が−(Ｃ2−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６又は−(Ｃ2−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＳＯ2Ｒ６である式Ibの化合物は、Ｒ”＝−ＣＨＯである式XIの化合物を用いて製造することができ、これを好適なウィッティヒ試薬と反応させ、次いで保護基を除去し、アルデヒドを酢酸アンモニウムで還元的アミノ化してアミンを与える。このアミンを、塩基の存在下に好適な酸クロリドＲ６Ｃ(Ｏ)Ｃｌ又は好適なスルホニルクロリドＲ６ＳＯ2Ｃｌと反応させて上記の化合物を与える。
【００７６】
全ての手順において、分子中の官能基を一定の反応プロトコールで一時的に保護することが適切な場合がある。このような保護基は当業者によく知られている。考慮される基のための保護基、並びにそれらを導入及び除去するための方法の選択は文献に記載されており、そして個々の場合に必要に応じて困難なしに適応させることができる。
【００７７】
本発明はまた、医薬又は薬剤としての一般式(Ｉ)の化合物の使用に関する。置換基Ｘ、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2（及び上記の置換基により定義された他の置換基）の定義に関し、化合物それら自体に関する記載が参照される。
【００７８】
上記の置換基の１個、２個以上又は全部が、上記の好ましい、より好ましい、より一層好ましい、更により一層好ましい又は特に好ましい意味を有する場合に相互の全ての組み合わせを含めて、一般式(Ｉ)の化合物の医薬としての使用もまた、本発明の態様である。
【００７９】
一般式(Ｉ)の化合物はＰＡＲＰ阻害剤であり、従って、ＰＡＲＰに関連しては、それによって助長され、又はその関与に起因する疾患を治療するために適している。
【００８０】
本発明の化合物により治療できる疾患の例は、下記のものを包含する：壊死又はアポトーシスによる細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経細胞媒介組織損傷又は障害、脳虚血、頭部外傷、卒中、再かん流損傷、神経障害及び神経変性障害、血管発作、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心臓外科に関連する虚血、加齢関連黄斑変性、関節炎、動脈硬化、癌、後の複製老化を伴う骨格筋の変性障害、糖尿病及び糖尿病性心筋障害。
【００８１】
本発明の化合物は、虚血又は再かん流損傷によって引き起こされる疾患の治療に好ましく用いられる。治療できる疾患は、より好ましくは、脳虚血、再かん流損傷、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血及び心臓外科に関連する虚血からなる群から選択される。
【００８２】
本発明の化合物は、特に心筋梗塞の治療に使用することができる。
【００８３】
上記の記載における治療という用語は、上記の疾患の予防、治療又は治癒をも包含する。
【００８４】
「式(Ｉ)の化合物」への全ての言及は、以下で、上記の式(Ｉ)の化合物、並びに本明細書に記載するそれらの塩、溶媒和物及び生理的に機能性の誘導体を指す。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物は、動物及びヒト、好ましくは哺乳動物及びヒト、特に好ましくはヒトに投与することができる。これに関して式(Ｉ)の化合物は、それら自体で医薬として、互いに混合して、又の他の医薬と混合して、又は医薬組成物の形態で投与することができる。従って、上記の疾患の予防及び／又は治療のための１種又はそれ以上の薬剤を製造するための式(Ｉ)の化合物の使用、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物の有効量を含む医薬組成物、及び上記の疾患の予防及び／又は治療のための少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物の有効量を含む医薬組成物もまた、本発明の態様である。
【００８６】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式(Ｉ)の化合物の量は、多数の要因、例えば選択される特定の化合物、意図する用途、投与方式及び患者の臨床的症状に依存する。一日量は、一般的に、体重１ｋｇ当たり毎日０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇであってよく、これは体重１ｋｇ当たり毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として好適に投与することができる。これらの目的のための好適な注入溶液は、例えばｍｌ当り０.１ｍｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含むことができる。単回投与量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含むことができる。従って、注射用アンプルは例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、そして経口投与できる単回投与量製剤、例えば錠剤又はカプセル等は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含むことができる。医薬上許容される塩の場合、上記の重量データは、塩が誘導される遊離化合物の重量を指す。上記の症状の予防又は治療のために、式(Ｉ)の化合物をそれら自体で化合物として使用できるが、それらは許容される担体と一緒に医薬組成物の形態で存在する。担体は当然のことながら、それが組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害でない（生理的に許容される）という意味で許容されるべきである。担体は固体若しくは液体又は両者であってよく、そして好ましくは化合物と共に単回投与量、例えば錠剤として製剤され、これは０.０５％〜９５質量％の活性成分を含むことができる。他の医薬活性物質も存在していてよく、これらは式(Ｉ)の他の化合物を包含する。本発明の医薬組成物は、成分を薬理的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法の一つにより製造することができる。
【００８７】
少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物及び１種又はそれ以上の担体のほかに、本発明の医薬組成物は賦形剤を含むこともできる。好適な賦形剤又は添加物の例は、充填剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、着香物質、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ−効果を達成できる物質、浸透圧を変更する塩、被覆剤又は抗酸化剤である。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、例えばピル、錠剤、被覆錠剤、サッカブル錠剤、顆粒、カプセル、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液、坐剤、トローチ、注射用又は注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、散布剤、スプレー、経皮治療体系、鼻腔スプレー、エアゾール、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッド又はパッチの形態であってよい。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔内（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適するものであるが、最も適する投与方式は、それぞれ個々の場合に、治療すべき症状の性質及び重症度、並びにそれぞれの場合に用いられる式(Ｉ)の化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆徐放性製剤もまた、本発明の枠内に属する。耐酸性及び耐胃液性製剤が好ましい。好適な耐胃液性被覆は、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００９０】
経口投与に適する医薬組成物は、個別単位、例えば、それぞれ所定量の式(Ｉ)の化合物を含むカプセル、カシェ剤、サッカブル錠剤又は錠剤の形態；粉末（ゼラチンカプセル又は小袋）又は顆粒の形態；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油滴型又は油中水滴型エマルジョンの形態であってよい。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分及び担体（これは１種又はそれ以上の追加成分からなっていてよい）を接触させる段階を含む任意の好適な製剤方法により製造することができる。組成物は、活性成分を液体及び／又は微粉化した固体担体と一様かつ均一に混合し、その後に生成物を必要に応じて成形することによって一般的に製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を必要に応じて１種又はそれ以上の追加成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動性形態の化合物、例えば粉末又は顆粒等を、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は１種（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合して、好適な機械で打錠することによって製造することができる。成形錠剤は、粉末形態にありかつ不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。好適な希釈剤の例は、澱粉、セルロース、蔗糖、乳糖又はシリカゲルである。本発明の医薬組成物は、希釈剤ではない物質、例えば１種又はそれ以上の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク、着色剤、被覆剤（被覆錠剤）又はラッカーを更に含むことができる。
【００９１】
口腔内（舌下）投与に適する医薬組成物は、式(Ｉ)の化合物を矯味矯臭剤、通常は蔗糖及びアラビアゴム又はトラガントと共に含むサッカブル錠剤、及び化合物を不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又は蔗糖及びアラビアゴム中に含むトローチである。
【００９２】
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは、式(Ｉ)の化合物の滅菌水性調製物を含み、これらは意図するレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。これらの調製物は、好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内又は皮内注射により行うこともできる。これらの調製物は、好ましくは、化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０.１〜５質量％の活性化合物を含む。
【００９３】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルジョンであってよい。使用できる溶剤又はビヒクルは、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル、又は他の好適な有機溶剤である。これらの組成物はまた、助剤、特に湿潤剤、等張性調節剤、乳化剤、分散剤及び安定剤を含むことができる。滅菌は幾つかの方法で、例えば無菌濾過、組成物への滅菌剤の導入、照射又は加熱によって行うことができる。組成物はまた、使用時に滅菌水又は別の滅菌注射用媒質に溶解される滅菌固体組成物の形態で製造することができる。
【００９４】
直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単回投与量坐剤の形態にある。これらは、式(Ｉ)の化合物を１種又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００９５】
皮膚上への局所投与に適する医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に組成物の０.１〜１５質量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００９６】
経皮投与もまた可能である。経皮使用に適する医薬組成物は、患者の表皮との長期の密接な接触に適する単一パッチの形態にあってよい。このようなパッチは、好適には、接着剤に溶解及び／又は分散したか又はポリマーに分散した、場合により緩衝した水溶液中に活性成分を含有する。好適な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。活性成分のための特別の可能性は、例えば Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載された電気輸送又はイオン導入によって放出することである。
【００９７】
本発明は更に、一般式(Ｉ)の化合物の中間体に関する。上記の方法により得ることのできる一般式(XI)の中間体もまた、本発明の態様である。中間体(XI)は、式(Ｉ)の化合物におけるリンカーＸが単結合であり、そして置換基ＡｒがＲ３で少なくとも一置換されている場合に特に重要である。
【化６】
式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、このＣ1−Ｃ3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２又は３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、水素、フッ素、−ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、このＣ1−Ｃ3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２又は３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、このアリール又はヘテロアリールは、場合によりフッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれら自体が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ”は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ又は−ＳＯ2Ｃｌであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環又は二環である。
【００９８】
式(XI)の好ましい化合物は、
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ａｒが、フェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、このフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルが、場合によりフッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2及び−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ”が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ又は−ＳＯ2Ｃｌである
化合物である。
【００９９】
式(ＸI)の特に好ましい化合物は、
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ａｒが、フェニル、フラニル、チエニル又はピリジニルであり、ここで、Ｒ”及びテトラヒドロキノリノン断片が、相互に対してメタ位にあり；
Ｒ”が、−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨである
化合物である。
【０１００】
〔実施例〕
実験の部
略語のリスト
tBU tert−ブチル
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
D6−DMSO 重水素化ジメチルスルホキシド
eq. モル当量
MP 高度に架橋したマクロ多孔性ポリスチレン
NBS N−ブロモスクシンイミド
PdCl2(dppf) 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド
PPA プロパンホスホン酸無水物
RF 還流
RT 室温
RP−HPLC 逆相高速クロマトグラフィー
SCX 陽イオン交換体（「強陽イオン交換体」）
TFFH テトラメチルフルオロアミンジニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA トリフルオロ酢酸
TFH テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
TOTU O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【０１０１】
式IIのフタルイミドの合成
スキーム１による合成を化合物１により示す：
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−プロピオン酸エチル（化合物１）
【化７】
無水フタル酸20.87ｇ(0.141mol)をアミノプロピオン酸エチル16.5ｇ(0.141mol)と一緒に開放丸底フラスコ中で120℃で５時間。シクロヘキサン300mlを加え、この混合物を加熱還流した。この熱いシクロヘキサン溶液を残った油状物からデカント除去し、完全に濃縮した。徐々に固化する粘稠油状物を得た(31ｇ, 収率89％)。
MS: m/z = 248 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.87 (2H, m); 7.74 (2H, m); 4.96 (1H, q, J = 7.3 Hz); 4.21 (2H, m); 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz); 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０１０２】
4−ヒドロキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン（化合物２）
【化８】
化合物１ 31.8ｇ(129mmol)を無水メタノール22mlに溶解し、28％ ナトリウムメタノレート溶液15.2ml(257mmol)を加えた後、３時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、残留物に濃アンモニア水を加えた。２時間後、固体を吸引濾別し、冷水で洗浄した。白色固体14.1ｇ(収率63％)を得た。
MS: m/z = 176 (M+1)
1H-NMR (CD3OD): δ= 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz); 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz); 7.65 (1H, m); 7.38 (1H, m); 2.30 (3H, s)。
【０１０３】
3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン（化合物３）
【化９】
4−ヒドロキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン24.6ｇ(140mmol)を、55％ 塩酸(130ml)中の赤リン9.13ｇ(294mmol)と共に160℃で７日間加熱した。冷却した混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。白色固体10.2ｇ(収率46％)を得た。
MS: m/z = 160 (M+1)
1H-NMR (CDCl23): δ10.55 (1H, s); 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.62 (1H, m); 7.43 (2H, m); 6.31 (1H, s); 2.37 (3H, s)。
【０１０４】
3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（化合物４）
【化１０】
3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン8.45ｇ(53mmol)を氷酢酸80mlに溶解し、酸化パラジウム(IV)168mg (0.74mmol)を加えた後、５バール下にRTで８時間水素化した。この懸濁液を濾過し、濃縮し、残留物をメタノールから再結晶した。無色油状物7.15ｇ(83％)を得た。
MS: m/z = 164 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ10.7 (1H, s); 5.78 (1H, s); 2.50 (4H, m); 2.22 (3H, s); 1.73 (4H, m)。
【０１０５】
5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（化合物５）
【化１１】
2H−イソキノリン−1−オン(＝イソカルボスチリル)60ｇ(413mmol)を氷酢酸１リットルに溶解し、酸化パラジウム(IV)2.3ｇ(10mmol)を加えた後、３バール下にRTで変換が完了するまで水素化した。これには３日後及び更に５日後に触媒の交換が必要である。この懸濁液を濾過し、濃縮し、トルエンを加えた後に再び濃縮した。粗生成物を1.6リットルの水から再結晶した。長針状物を濾別し、母液を濃縮して乾燥し、シリカゲル上で分離した。無色油状物36.8ｇ(60％)を得た。
MS: m/z = 150 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ= 11.20 (1H, s); 7.08 (1H, d, J = 6.8 Hz); 5.90 (1H, d, J = 6.8 Hz); 2.47 (2H, m); 2.30 (2H, m); 1.64 (4H, m)。
【０１０６】
4−ブロモ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（化合物６）
【化１２】
化合物４ 7.15ｇ(43.8mmol)をメタノール50mlに０℃で溶解し、合計 Ｎ−ブロモスクシンイミド7.4ｇ(41.6mmol)を少量ずつ加えた。０℃で３時間の反応時間の後、吸引濾過からの残留物を少量の冷水及びジクロロメタンで洗浄した。無色臭化物8.9ｇ(収率84％)を得た。
MS: m/z = 242/244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 12.4 (1H, s); 2.57 (4H, m); 2.43 (3H, s); 1.75 (4H, m)。
【０１０７】
4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（化合物７）
【化１３】
テトラヒドロイソキノリノン（化合物５）32.4ｇ(217mmol)をクロロホルム300mlに５℃で溶解し、次いでクロロホルム150mlに溶解した臭素11.2ml (34.7ｇ, 217mmol)を１時間かけて滴下した。この混合物を氷中で冷却しながら更に１時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液150mlで中和し、吸引濾過した。濾液の有機相をジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと混合し、吸引濾過し、最初の残留物と一緒に真空乾燥炉中で45℃で乾燥した。無色臭化物47.7ｇ(96％)を得た。
MS: m/z = 228/230 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.50 (1H, s); 8.03 (1H, s); 2.28 (2H, m); 2.18 (2H, m); 1.85 (4H, m)。
【０１０８】
4−ブロモ−1−メトキシ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物８）
【化１４】
4−ブロモ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン8.9ｇ(36.8mmol) のクロロホルム200mlに溶解し、炭酸銀(Ｉ)13.7ｇ(49.6mmol)及びヨウ化メチル16.2ml (36.5ｇ, 257mmol)を加えた後、50℃で３時間攪拌した。RTで更に24時間後に、この懸濁液をセライトに通して濾過し、濃縮し、２％酢酸エチルを加えたｎ−ヘプタンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。無色油状物(7.8ｇ, 収率83％)を得た。
MS: m/z = 256/258 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 3.89 (3H, s), 2.65 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.51 (3H, s); 1.75 (4H, m)。
【０１０９】
4−ブロモ−1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物９）
【化１５】
4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン47.7ｇ(209mmol)をクロロホルム１リットルに溶解し、炭酸銀(Ｉ)77.8ｇ(282mmol) 及びヨウ化メチル53.5ml (118.7ｇ, 836mmol)を加えた後、50℃で３時間攪拌した。冷却した後、この懸濁液をセライトに通して濾過し、濃縮し、２％酢酸エチルを加えたｎ−ヘプタンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。無色油状物 (42.5ｇ, 収率84％)を得た。
MS: m/z = 242/244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.03 (1H, s); 3.90 (3H, s); 2.66 (2H, m); 2.57 (2H, m); 1.78
(4H, m)。
【０１１０】
1−メトキシ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０）
【化１６】
臭化物８ 128mg(0.5mmol)、トリエチルアミン218μl(1.64mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン83mg(0.65mmol) をジオキサン２mlにアルゴン下に溶解し、最後にPdCl2(dppf)19mg(0.027mmol)を加え、この混合物を90℃で60時間、次いで150℃で更に2.5時間電子レンジ中で攪拌した。この混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を水洗し、濃縮し、シリカゲル上で精製した。白色固体(100mg, 収率66％)を得た。
MS: m/z = 304 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 4.08 (3H, s); 2.68 (2H, m); 2.58 (3H, s); 2.52 (2H, m); 1.75 (4H, m); 1.38 (12H, s)。
【０１１１】
1−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１）
【化１７】
臭化物９ 8.0ｇ(33mol)、トリエチルアミン14.4ml(109mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソラン5.5ｇ(42.9mmol)をアルゴン下でジオキサン50mlに溶解し、最後にPdCl2(dppf)1.28ｇ(1.75mmol)を加え、この混合物を90℃で18時間攪拌した。冷却した混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。白色固体(7.75ｇ, 収率81％)を得た。
MS: m/z = 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.01 (1H, s); 4.07 (3H, s); 2.66 (2H, m); 2.51 (2H, m); 1.75 (4H, m); 1.38 (12H, s)。
【０１１２】
式VIIIの化合物を与えるための式VIの臭化物のHartwig-Buchwald アミノ化
一般的手順；
臭化物（化合物８又は９）１eq.、アニリン 1.5eq.及びNaOtBu 1.4eq.を、アルゴン下に無水トルエン(２ml／mmol)中に導入する。RTで10分間攪拌した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 0.05eq.及びジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル 0.2eq.を加え、この混合物を150℃で電子レンジ(CEM Discover)中で60分間反応させる。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、濃縮し、RP−HPLCにより精製した。塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１１３】
3−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸エチル（化合物１２）
【化１８】
純度95％ KOtBu 580mg(4.9mmol)を無水トルエン20ml中に導入した。排気し、アルゴンで３回換気した後、4−ブロモ−1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン847mg (3.5mmol)及び3−アミノ安息香酸エチル868mg(5.25mmol)を加えた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム160mg (0.175mmol)及びジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル209mg (0.7mmol)を加えた後、100℃で３時間加熱した。仕上げ処理のため、この混合物を濃縮し、残留物をH2O及び酢酸エチルの間に分配した。相を分離し、水相を更に３回抽出する。一緒にした有機相をH2Oでもう１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。更なる精製をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2／MeOH 99：1)により行い、表題の化合物640mgを得た。収率: 55％。
【０１１４】
一般的手順により下記の更なる化合物を製造する：
【表１】
【０１１５】
式VIの臭化物と式(ＯＨ)2Ｂ−Ａｒ−Ｒ”のボロン酸とのSuzukiカップリングによる式Xの化合物の合成
一般的手順
臭化物（化合物８又は９）１eq.、ヨウ化カリウム3.3eq. 、ボロン酸1.2eq.をアルゴン下に無水THF (３ml／１mmol)中に導入した。のPd2dba3 0.05eq.及びトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート 0.1eq.を加え、この混合物を60℃で５時間攪拌した。冷却した後、それを飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。
【０１１６】
1−メトキシ−3−メチル−4−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物３０）
【化１９】
化合物３０ 22mg (収率31％)を、臭化物８ 70mg から一般的手順により得た。
MS: m/z = 260 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz); 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 3.4 Hz); 6.79 (1H, dd, 3.4, 1.1 Hz); 3.96 (3H, s); 2.58 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.24 (3H, s); 1.70 (4H, m)。
【０１１７】
1−メトキシ−3−メチル−4−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン（化合物３１）
【化２０】
化合物３１ 49mg (収率49％)を、臭化物８ 100mgから一般的手順により得た。
MS: m/z = 260 (M+1)
【０１１８】
5−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３２）
【化２１】
化合物３２ 4.59ｇ(収率100％)を、臭化物９ 4.32ｇ(17.9mmol)から一般的手順により得た。
MS: m/z = 258 (M+1)
【０１１９】
5−(1−メトキシ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３３）
【化２２】
化合物３３ 1.86ｇ(収率79％)を、臭化物８ 2.0ｇから一般的手順により得た。
MS: m/z = 272 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.65 (1H, s); 7.34 (1H, d, J = 3.4 Hz); 6.49 (1H, d, J= 3.4 Hz); 3.96 (3H, s); 2.57 (2H, m); 2.46 (2H, m); 2.30 (3H, s); 1.71 (4H, m)。
【０１２０】
式VIIのボロン酸エステルと式Ｂｒ−Ａｒ−Ｒ３の臭化物とのSuzukiカップリングによる式Ｘの化合物合成
一例として下記の化合物について合成を示す：
5−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ニコチン酸（化合物３４）
【化２３】
ボロン酸エステル１１ 7.75ｇ(26.8mmol)、炭酸カリウム14.82ｇ(107.2mmol)及び PdCl2(dppf) 980ｇ(1.34mmol)を無水DMF60ml中にアルゴン下に導入し、５−ブロモニコチン酸７ｇ(34.9mmol)を加えた。この混合物を110℃で18時間攪拌し、水を加え、pHを2N HCL 溶液で４に調節した。２回の抽出をDCMで行い、有機相を濾過し、濃縮した。残留物をDCM 200mlに吸収させ、活性炭と混合し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥炉で一晩乾燥した。暗色結晶7.4ｇ(収率97％)を得た。
MS: m/z = 285 (M+1)
【０１２１】
メトキシ基の脱保護による化合物３５〜３９（中間体）の合成：
5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３５）
【化２４】
化合物３２ 4.59ｇ(17.8mmol)をアセトニトリル60mlに懸濁する。KI 3.26ｇ(19.6mmol) 及びトリメチルクロロシラン2.13ｇ(19.6mmol) を加えた後、60℃でアルゴン下に６時間処理する。 この混合物を完全に濃縮し、残留物をNaHCO3水溶液で処理する。残った残留物をDCMで３回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をEtOH 100mlに溶解し、Norit炭素を加えた。濾過及び濃縮を行った。表題の化合物約１ｇを得た。更なる粗生成物を炭素残留物からDCMでの抽出により単離し、シリカゲル上で精製する。全体の収量：白色固体2.38ｇ(55％)
MS: m/z = 244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 12.6 (1H, s); 9.65 (1H, s); 7.75 (1H, s); 7.29 (1H, d, J= 3.4 Hz); 6.56 (1H, d, J = 3.4 Hz); 2.75 (2H, m); 2.62 (2H, m); 2.62 (2H, m); 1.70 (4H, m)。
【０１２２】
5−(3−メチル−1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３６）
【化２５】
表題の化合物172mg (27％ 収率) を、化合物３５と同様にして化合物３３ 660mg (2.43mmol)からRP−HPLCによる精製の後に得た。
MS: m/z = 258 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 11.4 (1H, br s); 9.65 (1H, s); 7.35 (1H, d, J = 3.4 Hz); 6.58 (1H, d, J = 3.4 Hz); 2.61 (2H, m); 2.43 (2H, m); 2.35 (3H, s); 1.72 (4H, m)。
【０１２３】
5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イル)ニコチン酸（化合物３７）
【化２６】
化合物３４ 3.1ｇ(28.5mmol)をアセトニトリル100mlに懸濁した。KI 4.73ｇ(28.5mmol)及びトリメチルクロロシラン3.1ｇ(28.5mmol)を加えた後、80℃でアルゴン下に２時間加熱した。この混合物をRTに冷却し、完全に濃縮し、５：１の酢酸エチル／MeOHに吸収させた。沈殿(4.78ｇ)を吸引濾別し、真空乾燥炉中で45℃で一晩乾燥した。 母液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製する。全体の収量: ベージュ色固体5.64ｇ(81％)。
MS: m/z = 271 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ= 11.7 (1H, br s); 9.03 (1H, d, J = 2.0 Hz); 8.74 (1H, d, J=
2.2 Hz); 8.12 (1H, t, J = 2.2 Hz); 2.41 (2H, m); 2.32 (2H, m); 1.63 (4H, m)。
【０１２４】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸エチル（化合物３８）
【化２７】
3−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸エチル（化合物１２）560mg (1.7mmol) をクロロホルム30mlに溶解し、室温でのヨウ化トリメチルシリル413mg (2.1mmol)を加えた。次いでこの混合物をLCMSにより完全な変換に達するまで加熱還流する。必要に応じて更にヨウ化トリメチルシリルを加えた。仕上げ処理のため、この混合物をH2Oで２回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 95：5）は表題の化合物216mgを与えた。収率: 40％。
MS: m/z = 313 (M+1)
【０１２５】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸（化合物３９）
【化２８】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸エチル（化合物３８）180mg (0.58mmol) をエタノール３ml中に導入し、室温で2N KOH ３mlを加えた。２時間後、溶剤を真空除去し、残留物をH2O ５mlに吸収させ、2N HClで酸性化する。生成した沈殿を吸引濾別し、乾燥した。収量: 123mg (75％)。
MS: m/z = 285 (M+1)
【０１２６】
式VIII及びＸの1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンの脱保護による式Ｉのテトラヒドロ−2H−イソキノリノンの合成
一般的手順
ヨウ化カリウム２eq.及びトリメチルクロロシラン２eq.を、無水アセトニトリル中の式VIII及びIXの1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンの混合物(３−５ml／mmol)にアルゴン下に加え、この濁った混合物を60〜80℃で１〜３時間加熱した。次いでこの混合物をRTに冷却し、濃縮した。粗生成物をRP−HPLCにより精製し、塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１２７】
下記の実施例を一般的手順により合成する：
【表２】
【０１２８】
4−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（実施例９）
表題の化合物を、5−(3−メチル−1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド（化合物３６）の還元的アミノ化における副生成物として得て、RP−HPLCにより単離する。
MS: m/z = 260 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 11.52 (1H, br s); 6.33 (1H, d, J = 2.9 Hz); 6.27 (1H, d, J = 2.9 Hz); 4.38 (2H, s); 2.33 (2H, m); 2.23 (2H, m); 2.03 (3H, s); 1.59 (4H, m)。
【０１２９】
下記の実施例１０〜１９を実施例１〜８に従って製造する。
【表３】
【０１３０】
化合物３９とアミンとのカップリングによる実施例２０〜２４の合成
一般的手順
3−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸38mg
(0.13mmol) をDMF ２mlに導入し、室温でトリエチルアミン20μl (0.15mmol)を加えた。０℃で、TOTU 52mg (0.16mmol)を加え、この混合物を０℃で15分間攪拌した。室温で更に30分後に、この溶液を、DMF ２ml中のそれぞれのアミン(0.15mmol)、トリエチルアミン20μl (0.15mmol) からなる第二の溶液に加え、完全な変換がLCMSにより見出されるまで室温で攪拌した。仕上げ処理のため、溶剤を除去し、シリカゲル上の精製を行った。
【０１３１】
下記の化合物を上記の一般的手順により製造する：
N−ブチル−3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)ベンズアミド（実施例２０）
シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 95：5）後の収率31％。
Rt = 1.166 min1); MS(M+H+) = 340.15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1H, s, NH; 7.20-7.00, m, 5H, 4×aromat. H, NH; 6.62, dd, 1H, aromat. H; 3.20, m, 2H, CH2; 2.33 m, 4H, 2×CH2; 1.62, m, 2H, CH2; 1.58, m, 2H, CH2; 1.46, m, 2H, CH2, 1.30, m, 2H, CH2; 0.88, t, 3H, CH3。
【０１３２】
4−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（実施例２１）
シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 95：5）後の収率74％。
Rt = 1.052 min1); MS(M+H+) = 338.15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1H, s, NH; 7.22-7.05, m, 3H, 2×aromat. H, NH; 6.71, dd, 1H, aromat. H; 6.63-6.55, m,
2H, aromat. H; 3.08, m, 4H, 2×CH2; 2.33, m, 4H, 2×CH2; 1.90-1.73, m, 4H, 2×CH2; 1.68-1.52, m, 4H, 2×CH2。
【０１３３】
4−[3−(4−シクロプロピルメチルピぺラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（実施例２２）
シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 95：5）後の収率67％。
Rt = 0.839 min1); MS(M+H+) = 407.25.
【０１３４】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド（実施例２３）
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／MeOH 10：1→4：1）後の収率63％。
Rt = 1.03 min2); MS(M+H+) = 389.11.
【０１３５】
3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)−N−(2−ピリジン−1−イルエチル)ベンズアミド（実施例２４）
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／MeOH 10：1→MeOH）後の収率66％。
Rt = 1.05 min2); MS(M+H+) = 381.15.
【０１３６】
LCMS 方法：
1) YMC J'sphere ODS H80 20×２, ４μm;
０min 96％ H2O(0.05％ TFA) 2.0min − 95％ ACN; 95％ ACN 2.4min;
４％ ACN 2.45min;
１ml／min;
30℃。
2) Col YMC J'sphere 33×２, ４μm;
Grad ACN＋0.05％ TFA: H2O+0.05％ TFA
5.95 (０min) →95：5 (3.4min) →95：5 (4.4min);
１ml／min;
30℃。
【０１３７】
化合物３７とアミンとのカップリングによる実施例２５〜４９の合成
一般的手順
5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イル)−ニコチン酸54mg
(0.2mmol)、アミン0.24mmol、4-DMAP 0.02mmol、Ｎ−メチルモルホリン0.8mmol及びPPA (DMF中50％溶液)0.4mmolを、無水DCM３mlにRTで混合し、18時間攪拌した。この混合物を少量のDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで有機相を濃縮し、残留物をRP−HPLCにより精製した。塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１３８】
下記に実施例を一般的プロトコールにより製造する:
【表４】
【０１３９】
【表５】
【０１４０】
【表６】
【０１４１】
【表７】
【０１４２】
4−(5−アミノシメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン（実施例５０）
化合物３５ 2.18ｇ(9.0mmol) を、NaCNBH4 844mg(13.4mmol)及び酢酸アンモニウム 55.3ｇ(717mmol)と共にメタノール／THF (5/1) 160mlに溶解し、RTで18時間反応させた。この黄色溶液を完全に濃縮し、残留物を酢酸エチル／メタノール(1/1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。単離した化合物（なお比較的多量の塩を含む）を次いでRP−HPLCによるクロマトグラフィーで処理した。表題の化合物400mgを単離した。
MS: m/z = 245 (M+1)
【０１４３】
化合物３５及び３６とアミンとの還元的アミノ化による実施例５１〜７９の合成
一般的手順
5−(3−メチル−1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド又は5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド 0.2mmol及びアミン0.24mmolをTHF ２mlに溶解し、MPホウ化水素トリアセトキシ約0.5mmolを加えた後、RTで18時間振盪した。この溶液を濾別し、樹脂を毎回THF ４mlで２回洗浄し、完全有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。化合物を凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
【表９】
【０１４６】
【表１０】
【０１４７】
【表１１】
【０１４８】
カルボン酸を用いる実施例５０のアシル化による実施例８０〜８４の合成
一般的手順
4−(5−アミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 0.15mmolを酸クロリド又は酸無水物0.15mmol及びトリエチルアミン0.375mmolと共にDCM５mlに溶解し、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水と混合し、DCMで抽出し、有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。実施例８４をトリフルオロ酢酸塩として単離する。
【０１４９】
下記の化合物を一般的プロトコールにより製造する：
【表１２】
【０１５０】
実施例５０とスルホニルクロリドとの反応による実施例８５〜８７の合成
一般的手順
4−(5−アミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 0.15mmolをスルホニルクロリド0.18mmol及び炭酸カリウム0.375mmolと共にDCM５mlに溶解し、RTで18時間攪拌した。反応混合物を水と混合し、DCMで抽出し、有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。実施例８５をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１５１】
下記の化合物を一般的プロトコールにより製造する：
【表１３】
【０１５２】
薬理学的研究
PARP酵素アッセイ
試験すべき物質を、DNA活性化され、組換え発現され、かつ単離されたPARP−1酵素と共にインキュベートすることにより、半値阻害剤濃度を決定する。詳細には、種々の濃度の試験物質を、Tris 50mM、MgCl2 ５mM、DTT １mM、NAD 200μM、トリチウム標識NAD 0.1mCi／ml、DNA 0.1mg／ml、ヒストン 0.1mg／ml、組換え発現されたヒトPARP−1酵素 ２μg／ml、pH＝8.0を含む反応溶液50μl中で、室温で１時間インキュベートする。20％トリクロロ酢酸150μlを加えて反応を停止し、放射性標識されたタンパク質成分を沈殿させる。氷上で10分間インキュベートした後、標識された不溶性成分をガラス繊維フィルターに通して分離し、20％トリクロロ酢酸で３回洗浄した後、PARP−1酵素によって取り込まれた放射性を放射線ルミネッセンスにより測定する。この方法により決定された取り込み率を試験物質の濃度の関数として考慮して、取り込み率を達成可能な最大値（阻害剤のないインキュベーション）の半分に減少させる試験物質の濃度としての半値阻害剤濃度（IC50）を得る。
【０１５３】
この方法により下記の化合物についてIC−50を決定した：
【表１４】
【０１５４】
心筋芽細胞におけるATP消費アッセイ
細胞における試験物質の活性を、ATP消費アッセイにより確認する。この目的のために、ラット心筋芽細胞（H9c2細胞系）を96ウェルプレートにまき（ウェル当たり40000細胞、RPMI1640；10％ FCS）、37℃及び５％ CO2で16時間保持する。細胞をPBSで洗浄し、同じ条件下で、培地中の種々の試験物質濃度で15分間インキュベートする。H2O2 300μMを加えた後、細胞を37℃及び５％ CO2で更に１時間保持し、溶解し、ATPのい細胞含有量をルシフェラーゼ反応により決定する。物質の半値有効濃度（EC50）を、細胞のATP含有量が同じ物質の最大有効濃度で測定できる値の半分に達した濃度として決定する。
【０１５５】
種々の基質濃度を用いる酵素阻害アッセイ
試験物質の見かけＫi値を、精製ヒトPARP−1酵素を用いる酵素アッセイにおいて決定する。詳細には、種々の濃度のトリチウム標識した基質NADを、同一濃度の試験物質と共に、tris 50mM、MgCl2 ５mM、DTT １mM、DNA 0.1mg／ml、ヒストン 0.1mg／ml、組換え発現されたヒトPARP−1酵素２μg／ml、pH＝8.0を含有する反応溶液50μl中で、室温で10分間インキュベートする。20％トリクロロ酢酸150μlを加えて反応を停止し、放射性標識されたタンパク質成分を沈殿させる。氷上で10分間インキュベートした後、標識された不溶性成分をガラス繊維フィルターに通して分離し、20％トリクロロ酢酸で３回洗浄した後、PARP−1酵素によって取り込まれた放射性を放射線ルミネッセンスにより測定する。この方法により決定された取り込み率を基質NADの濃度の関数として評価して、Michaelis-Menten動力学により、阻害機序が純粋に競争的であると仮定して、見かけＫi値を与える。
【０１５６】
この方法により下記の選択された化合物の全てについてEC−50値及び見かけＫi値を決定した：
【表１５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
の化合物又はその生理的に許容される塩。
式中、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、このＣ1−Ｃ3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、水素、フッ素、−ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、このＣ1−Ｃ3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ３は、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＨＳＯ2Ｒ６、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６は、非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びＲ３からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールもまた、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であるが、
但し、Ｘが単結合である場合には、Ａｒは非置換のフェニルではない。
【請求項２】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１が、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素、フッ素、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ2又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ2−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリミジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６が、非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル及びＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択され；
Ａｒが、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＲ３からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである、
請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１が、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素、フッ素、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ2又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６が、ＣＦ3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び−Ｏ−ピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択され；
Ａｒが、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択され、
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロキシイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである、
請求項１又は２に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項４】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素あり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1
−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で置換されていてもよく；そしてＲ５が、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６が、ＣＦ3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び−Ｏ−ピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択され；
Ａｒが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択され、
そして、置換基及びＸが、相互に対してメタ位にあり；
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである、
請求項１〜３の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項５】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合又はＮＨであり；
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素あり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、シクロヘキセニル、インダニル、フェニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(ＣＨ3)2、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル及びジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択され、その置換基もまた、フッ素、塩素、オキソ、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2又は−Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択される基で置換されており；そしてＲ５が、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルから選択される基を形成し、
ここで、置換基は、フッ素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、オキソ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基もまた、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで置換されており；
Ｒ７が、水素であり；
Ａｒが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択され、
そして、置換基及びＸが、相互に対してメタ位にある、
請求項１〜４の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項６】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合又はＮＨであり；
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素あり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４が、非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルであり、
ここで、置換基は、−Ｎ(ＣＨ3)2、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基もまた、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ3)、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2及び−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2からなる群から選択され；そしてＲ５が、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、
ここで、置換基は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ及びピロリジニルからなる群から選択され；
Ａｒが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ3)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ3)、ヒドロキシ、−Ｎ(ＣＨ3) 2、エトキシ、−ＳＯ2(ＣＨ3)及びＲ３からなる群から選択され、
そして、置換基及びＸが、相互に対してメタ位にある、
請求項1〜５の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項７】
化合物が、
4−(3−メタンスルホニルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(3−アセチルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、3−メチル−4−(5−ピロリジン−1−イルメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−[5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン)−1−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−｛5−[(2−ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−｛5−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン及び4−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン；
からなる群から選択される請求項１〜５の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１〜７の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項９】
ＰＡＲＰ阻害剤である薬剤の製造のための請求項１〜７の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
壊死又はアポトーシスによる細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経細胞媒介組織損傷又は障害、脳虚血、頭部外傷、卒中、再かん流損傷、神経障害及び神経変性障害、血管発作、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心臓外科に関連する虚血、加齢関連黄斑変性、関節炎、動脈硬化、癌、複製老化を引き続いて伴う骨格筋の変性障害、糖尿病及び糖尿病性心筋障害からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
疾患が、脳虚血、再かん流損傷、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血及び心臓外科に関連する虚血からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
疾患が心筋梗塞である、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜７の何れかに記載の少なくとも１種の化合物又はその生理的に許容される塩の有効量、及び生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、ピル、錠剤、被覆錠剤、サッカブル錠剤、顆粒、カプセル、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液、坐剤、トローチ、注射用又は注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、散布剤、スプレー、経皮治療体系、鼻腔スプレー、エアゾール、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッド又はパッチの形態にある、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式(Ｉ)において、Ｘが単結合であり、そして置換基ＡｒがＲ３で少なくとも一置換されている場合（式Ib）、
【化２】
ａ）式(Ｘ)の化合物を、好適な試薬と反応させ、メチル基を除去して式(ＸI)の化合物を得、そして
ｂ）式(ＸI)の化合物を、
１． Ｒ”が−ＣＨＯであり、そしてＲ３が−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５である場合、還元剤の存在下に好適なアミンと反応させ、又は
２． Ｒ”が−ＣＨＯであり、そしてＲ３が−ＣＨ2ＯＨである場合、好適な還元剤で還元し、又は
３． Ｒ”が−ＣＨＯであり、そしてＲ３が−ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６又は−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ６である場合、還元的アミノ化により酢酸アンモニウムと反応させ、次いで好適な酸クロリド、好適な酸又は好適なスルホニルクロリドとカップリング反応させ、又は
４． Ｒ”が−ＣＯＯＨであり、そしてＲ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である場合、縮合剤の存在下に好適なアミンと反応させる、
請求項１〜７の何れかに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項１６】
式(ＸI)：
【化３】
の化合物。
式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、このＣ1−Ｃ3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、水素、フッ素、−ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、このＣ1−Ｃ3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、
−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、このアリール又はヘテロアリールは、場合によりフッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールもまた、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ”は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ又は−ＳＯ2Ｃｌであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環又は二環である。
【請求項１７】
一般式(ＸI)において、
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ａｒが、フェニル、フラニル、チエニル又はピリジニルであり、ここで、Ｒ”及びテトラヒドロキノリノン断片が、相互に対してメタ位にあり；
Ｒ２が、−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
の化合物又はその生理的に許容される塩。
式中、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、このＣ1−Ｃ3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、水素、フッ素、−ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、このＣ1−Ｃ3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ３は、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＨＳＯ2Ｒ６、−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６は、非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及び−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びＲ３からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールもまた、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であるが、
但し、Ｘが単結合である場合には、Ａｒは非置換のフェニルではない。
【請求項２】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１が、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素、フッ素、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ2又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ2−ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリミジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６が、非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ７が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル及びＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択され；
Ａｒが、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＲ３からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである、
請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１が、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素、フッ素、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ2又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ2ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ６又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６が、ＣＦ3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び−Ｏ−ピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択され；
Ａｒが、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択され、
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロキシイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである、
請求項１又は２に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項４】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素あり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ2−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1
−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で置換されていてもよく；そしてＲ５が、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ６が、ＣＦ3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び−Ｏ−ピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択され；
Ａｒが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択され、
そして、置換基及びＸが、相互に対してメタ位にあり；
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである、
請求項１〜３の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項５】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合又はＮＨであり；
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素あり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５又は−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ７であり；
Ｒ４が、水素；非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、シクロヘキセニル、インダニル、フェニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｎ(ＣＨ3)2、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル及びジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択され、その置換基もまた、フッ素、塩素、オキソ、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、フェニル、ピリジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2又は−Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択される基で置換されており；そしてＲ５が、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルから選択される基を形成し、
ここで、置換基は、フッ素、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、オキソ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基もまた、フッ素又はＣ1−Ｃ3−アルキルで置換されており；
Ｒ７が、水素であり；
Ａｒが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)及びＲ３からなる群から選択され、
そして、置換基及びＸが、相互に対してメタ位にある、
請求項１〜４の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項６】
一般式(Ｉ)において、
Ｘが、単結合又はＮＨであり；
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素あり；
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４が、非置換の又は少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルであり、
ここで、置換基は、−Ｎ(ＣＨ3)2、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基もまた、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ3)、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2及び−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2からなる群から選択され；そしてＲ５が、水素であり；又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、
ここで、置換基は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ及びピロリジニルからなる群から選択され；
Ａｒが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−ＯＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ3)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ3)、ヒドロキシ、−Ｎ(ＣＨ3) 2、エトキシ、−ＳＯ2(ＣＨ3)及びＲ３からなる群から選択され、
そして、置換基及びＸが、相互に対してメタ位にある、
請求項1〜５の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項７】
化合物が、
4−(3−メタンスルホニルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(3−アセチルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、3−メチル−4−(5−ピロリジン−1−イルメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−[5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン)−1−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−｛5−[(2−ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−｛5−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−｛[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]メチル｝フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン及び4−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン；
からなる群から選択される請求項１〜５の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１〜７の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項９】
ＰＡＲＰ阻害剤である薬剤の製造のための請求項１〜７の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
壊死又はアポトーシスによる細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経細胞媒介組織損傷又は障害、脳虚血、頭部外傷、卒中、再かん流損傷、神経障害及び神経変性障害、血管発作、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心臓外科に関連する虚血、加齢関連黄斑変性、関節炎、動脈硬化、癌、複製老化を引き続いて伴う骨格筋の変性障害、糖尿病及び糖尿病性心筋障害からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
疾患が、脳虚血、再かん流損傷、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血及び心臓外科に関連する虚血からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
疾患が心筋梗塞である、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜７の何れかに記載の少なくとも１種の化合物又はその生理的に許容される塩の有効量、及び生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、ピル、錠剤、被覆錠剤、サッカブル錠剤、顆粒、カプセル、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液、坐剤、トローチ、注射用又は注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、散布剤、スプレー、経皮治療体系、鼻腔スプレー、エアゾール、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッド又はパッチの形態にある、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式(Ｉ)において、Ｘが単結合であり、そして置換基ＡｒがＲ３で少なくとも一置換されている場合（式Ib）、
【化２】
ａ）式(Ｘ)の化合物を、好適な試薬と反応させ、メチル基を除去して式(ＸI)の化合物を得、そして
ｂ）式(ＸI)の化合物を、
１． Ｒ”が−ＣＨＯであり、そしてＲ３が−ＣＨ2−ＮＲ４Ｒ５である場合、還元剤の存在下に好適なアミンと反応させ、又は
２． Ｒ”が−ＣＨＯであり、そしてＲ３が−ＣＨ2ＯＨである場合、好適な還元剤で還元し、又は
３． Ｒ”が−ＣＨＯであり、そしてＲ３が−ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６又は−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ６である場合、還元的アミノ化により酢酸アンモニウムと反応させ、次いで好適な酸クロリド、好適な酸又は好適なスルホニルクロリドとカップリング反応させ、又は
４． Ｒ”が−ＣＯＯＨであり、そしてＲ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である場合、縮合剤の存在下に好適なアミンと反応させる、
請求項１〜７の何れかに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項１６】
式(ＸI)：
【化３】
の化合物。
式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、このＣ1−Ｃ3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、水素、フッ素、−ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり、このＣ1−Ｃ3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は１、２若しくは３個のフッ素原子で置換され；
Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2、
−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、このアリール又はヘテロアリールは、場合によりフッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールもまた、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ”は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ又は−ＳＯ2Ｃｌであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり；
アリールは、５〜１０員の芳香族の単環又は二環である。
【請求項１７】
一般式(ＸI)において、
Ｒ１が、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ａｒが、フェニル、フラニル、チエニル又はピリジニルであり、ここで、Ｒ”及びテトラヒドロキノリノン断片が、相互に対してメタ位にあり；
Ｒ２が、−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨである、
請求項１６に記載の化合物。
【公表番号】特表２００８−５０２６１４（Ｐ２００８−５０２６１４Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５８１１（Ｐ２００７−５１５８１１）
【出願日】平成１７年６月１日（２００５．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５８７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３６８７
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１日（２００５．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５８７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３６８７
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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