２型糖尿病の処置において有用なグルコキナーゼ活性剤としてのスルホンアミド誘導体
本発明は、グルコキナーゼ活性の活性剤であり、してがって、グルコキナーゼ介在状態の処置のための治療剤として使用され得る、式
【化１】
で示される化合物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防および処置のために使用され得る。
【化１】
で示される化合物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防および処置のために使用され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のスルホンアミド誘導体、それらを含む医薬組成物、およびこのような化合物を使用することによるグルコキナーゼ介在状態、特に、耐糖能異常および２型糖尿病を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は、式
【化１】
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２は存在せず；
Ｒ３は（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は所望により（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキルチオ、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ６−１０）アリールチオ、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルオキシにより置換されていてよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は遊離またはエステル化カルボキシ、テトラゾリル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に４から７員環を形成し；
ｎは１から６の整数である〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性剤であり、したがって、グルコキナーゼ介在状態の処置のために使用され得る薬剤を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防および処置のために使用され得る。
【０００４】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用され、例えば、ある基の結合点がその基内の特定の原子に制限されているとき、結合点は該特定の基の矢印により定義する。
【０００５】
“所望により置換されているアルキル”なる用語は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子を有する非置換または置換アルキル基、すなわち、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、１個またはそれ以上の下記の基により置換されているアルキル基を含む：ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されているアミノ、ヘテロシクリル（イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを含む）など。
【０００６】
“低級アルキル”なる用語は、１−７個、好ましくは２−４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００７】
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００８】
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している３−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは３−６である）を意味し、これはＯ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（ここでＲは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり得る）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてもよく；そして該アルキレンはさらに所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、１個またはそれ以上の炭素と炭素の二重結合を含み得るか、またはシクロアルキルはアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい。
【００１０】
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１１】
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“トリアルキルシリル”なる用語は、（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００１２】
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００１３】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
【００１４】
“所望により置換されているアミノ”なる用語は、所望により置換されているアルキル、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基により所望により置換されていてよいアミノ基を意味する。
【００１５】
“アリール”なる用語は、環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基により所望により置換されていてよい。
【００１６】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されているフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００１７】
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１８】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００１９】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００２０】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、チアゾール［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジニル、オキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］チアゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾール［５，４−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾール［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００２１】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００２２】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する：
（ａ）所望により置換されているアルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（または保護されているヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）所望により置換されているアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）遊離またはエステル化カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクリル；
（ｊ）アルキルチオ；
（ｋ）アルキルチオノ；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル；
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）スルファモイル；
（ｔ）スルホニル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；および
（ｗ）所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
【００２３】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００２４】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００２５】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により置換されているアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸と形成した塩、すなわち例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸、各々の酸付加塩を意味する。
【００２７】
同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩および酸性基が構造の一部を成すときのアミノ酸との塩を意味する。
【００２８】
上記のとおり、本発明は、式（Ｉ）の特定のスルホンアミド誘導体、それらを含む医薬組成物、該化合物を製造するための方法、および治療有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬組成物の投与によりグルコキナーゼ介在状態を処置する方法を提供する。
【００２９】
好ましいものは、
Ｒ３がシクロペンチルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６が遊離またはエステル化カルボキシである、式（Ｉ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
さらに好ましいものは、Ａ群と命名する、式
【化２】
〔式中、
Ｒ９は水素、所望により置換されている低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化３】
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する〕
を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
好ましいものは、
ｎが１から３の整数である、Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３２】
より好ましいものは、
ｎが１から３の整数であり；
Ｒ９が水素である；Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３３】
より好ましいものはまた、
ｎが１から３の整数であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２が存在しない、Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３４】
より好ましいものは、Ｂ群と命名する、
ｎが１から３の整数であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２がなく；
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化４】
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３５】
好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルである、Ｂ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３６】
より好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ９が水素である、Ｂ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３７】
もっとも好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで（Ｃ１−４）アルキルはメチルまたはエチルであり、（Ｃ１−６）アルコキシはメトキシまたはエトキシであり；そして（Ｃ６−１０）アリールは所望により置換されているフェニルである）；
Ｒ９が水素である、Ｂ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３８】
さらに好ましいものはまた、Ｃ群と命名する、式
【化５】
〔式中、
Ｒ９は水素、所望により置換されている低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化６】
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する〕
を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３９】
好ましいものは、
ｎが１から３の整数である、Ｃ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４０】
より好ましいものは、
ｎが１から３の整数であり、
Ｒ９が水素である、Ｃ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４１】
さらに好ましいものはまた、
ｎが１から３の整数であり、
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２が存在しない、Ｃ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４２】
もっとも好ましいものは、Ｄ群と命名する、
ｎが１から３の整数であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２がなく；
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化７】
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、Ｃ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４３】
好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルである、Ｄ群の化合物；またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４４】
より好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ９が水素である、Ｄ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４５】
もっとも好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、（Ｃ１−４）アルキルはメチルまたはエチルであり、（Ｃ１−６）アルコキシはメトキシまたはエトキシであり；そして（Ｃ６−１０）アリールは所望により置換されているフェニルである）；
Ｒ９が水素である、Ｄ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４６】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１個またはそれ以上の不斉中心を有する。その結果としてのジアステレオ異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に包含される。好ましいものは、アミド基に隣接した炭素原子で置換基がＲ配置をとる本発明の化合物である。
【００４７】
本発明の特定の態様は：
３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼン−スルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−オキサゾール−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
４−［（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
【００４８】
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−１，２−ジヒドロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−イソキサゾール３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸；
【００４９】
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（シクロヘキシル−｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−メトキシ−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−イソプロポキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チアゾル−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−メチル−チアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；および
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は当分野で既知の方法を使用して、例えば、下記方法Ａまたは方法Ｂにしたがって製造され得る。
【００５１】
方法Ａ：
式（Ｉ）の化合物は式
【化８】
（Ｒ１’およびＲ２’は各々上記定義のとおりのＲ１およびＲ２を示すか、またはＲ１’およびＲ２’は各々Ｒ１およびＲ２に変換できる基である）のアミンまたはそれらの酸付加塩を、式
【化９】
（Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ５’およびＲ６’は各々上記定義のとおりのＲ５およびＲ６を示すか、またはＲ５’およびＲ６’は各々Ｒ５およびＲ６に変換できる基である）のカルボン酸の活性誘導体と結合し、式
【化１０】
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に対して定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより、得ることができる。
【００５２】
上記結合反応において、カルボン酸の活性誘導体、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸に対応するものは、酸塩化物、酸臭化物および酸フッ化物、混合無水物、低級アルキルエステルおよびそれらの活性エステル、および結合剤と結合した付加物、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）などを含む。混合無水物は好ましくはピバリン酸由来のもの、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、例えば、エチルまたはイソブチル類似体である。活性エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルを含む。カルボン酸の活性誘導体、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸に対応するものとアミン、例えば、式（ＩＩ）のものとの反応は、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの溶媒の混合物中で実施され得る。式（ＩＩＩ）のカルボン酸は、本明細書に記載の方法を使用して、または、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を塩素化剤、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと処理し、対応するそれらの酸塩化物を得る、一般に当分野で既知の方法にしたがって、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩまたはＨＯＢｔ、またはそれらのカップリング剤の混合物での処理によりそれらの活性誘導体に変換し得る。
【００５３】
式（ＩＩ）のアミンおよび式（ＩＩＩ）のカルボン酸は既知であるか、またはそれらが新規であるときそれらは当分野で既知のまたは明細書の実施例またはそれらの変法のとおりの方法を使用して製造され得る。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は式
【化１１】
（Ｒ４は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲは低級アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである）のエステルをクロロスルホン酸と反応させることにより製造され、式
【化１２】
（Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を、所望により固有の（intrinsic）有機溶媒の存在下で得る。好ましくは、反応は固有の有機溶媒なしで実施する。
【００５４】
式（Ｖ）の化合物を次いで式
Ｒ６’−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ５’ （ＶＩ）
（ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、またはそれらの溶媒の混合物中で処理し、式
【化１３】
（Ｒ４、ｎ、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。好ましくは、反応は約−４℃から室温（ＲＴ）の範囲で実施され、さらに好ましくは、反応温度は約０℃である。式（ＶＩ）のアミンは既知であるか、またはそれらが新規であるときそれらは当分野で既知のまたは明細書の実施例のとおりの方法を使用して製造され得る。
【００５５】
式（ＶＩＩ）の得られた化合物を次いで塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、好ましくはＬＤＡで処理し、次いで式
Ｒ３−（ＣＨ２）−Ｌｇ （ＶＩＩＩ）
（Ｒ３は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＬｇは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートである）のアルキル化剤を添加し、式
【化１４】
（Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。アルキル化段階は好ましくは極性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリドン（ＤＭＰＵ）または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＴＰ）、またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。
【００５６】
式（ＩＸ）の得られた化合物を次いで、例えば、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよび有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールの存在下で加水分解し、式（ＩＩＩ）（Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のカルボン酸を得る。
【００５７】
例えば、酸を対応する酸塩化物に変換することを介して、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰ、またはそれらの結合剤の混合物の存在下で、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を次いで式（ＩＩ）のアミン、またはそれらの酸付加塩と、上記反応条件下で結合させ、式（Ｉ’）（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は下記概略のとおりに製造され得る。
【００５８】
方法Ｂ：
式（Ｉ）の化合物は式
【化１５】
（Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’およびＲ２’は各々上記定義のとおりのＲ１およびＲ２を示すか、またはＲ１’およびＲ２’は各々Ｒ１およびＲ２に変換できる基である）の化合物を式
Ｒ６’−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ５’ （ＶＩ）
（ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、またはそれらの混合物中で反応させ、式
【化１６】
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより製造され得る。
【００５９】
式（Ｘ）の化合物は、例えば、式
【化１７】
（Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳ、好ましくはＬＤＡと処理し、次いで式
Ｒ３−（ＣＨ２）−Ｌｇ （ＶＩＩＩ）
（Ｒ３は上記定義のとおりの意味を有する、そしてＬｇは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートを示す）のアルキル化剤を加え、式
【化１８】
（Ｒ３、Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより製造され得る。アルキル化段階は好ましくは極性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵまたはＤＭＴＰ、またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。
【００６０】
得られた式（ＸＩＩ）の化合物を次いで、例えば、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよび有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールの存在下で加水分解し、式
【化１９】
（Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）のカルボン酸を得る。
【００６１】
例えば、カルボン酸の対応する酸塩化物の変換を介して、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰ、またはそれらの結合剤の混合物の存在下で、式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸を上記反応条件下で式（ＩＩ）のアミンと結合させ、式
【化２０】
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
【００６２】
得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、酢酸および低級アルコール、例えば、エタノールの混合物の存在下で鉄粉末を使用するニトロ基のアミノへの還元、次いでジアゾ化反応、次いで、塩化銅（ＩＩ）および酢酸の存在下で、例えば、二酸化硫黄との処理により式（Ｘ）のスルホニルクロライド誘導体（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）に変換され得る。
【００６３】
得られた式（Ｘ）のスルホニルクロライド誘導体を次いで式（ＶＩ）のアミン（ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）、またはそれらの酸付加塩と、上記反応条件下で処理し、式（Ｉ’）の化合物（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
【００６４】
上記方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施され得る。
【００６５】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００６６】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００６７】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００６８】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、ＲＴまたは高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００６９】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００７０】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
【００７１】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体（エナンチオマー、アンチポード）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００７２】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００７３】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体、例えば、式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の酸を、光学的に純粋な異性体に、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割でき、例えば、式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の酸を光学的に活性な１−フェニルエチルアミンを使用して分割できる。同様に、塩基部分を有する本発明の化合物をそれらの光学異性体に、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。
【００７４】
あるいは本発明の化合物の光学的に純粋な異性体は、キラルな試薬を使用することにより得ることができる。例えば、式（Ｘ）の化合物の光学異性体、好ましくは、Ｒ異性体は、本明細書の実施例で説明されているとおりにキラル補助基、例えば、エバンス補助基を使用して製造され得る。
【００７５】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、またはそれらの塩形、好ましくは、それらの薬学的に許容される塩形、またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００７６】
酸性基を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基で塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００７７】
一般に、本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸と、または有機カルボン酸、例えば、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換または置換（例えば、ハロゲンにより）されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。
【００７８】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボでいくつかの化学的または生理的な過程を介して該親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理的ｐＨにさらされるか、または酵素作用を介して親化合物へと変換される。具体例として、プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、アシルは本明細書中に定義の意味を有する。好ましいものは、生理的条件での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能である薬学的に許容されるエステル誘導体である。このようなエステル誘導体は、限定はしないが、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルおよびその他、例えば、Ｒ９が所望により置換されている上記定義のとおりの低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである式（ＩＡ）の化合物をＲ９が水素である式（ＩＡ）の化合物へ容易に変換可能である、当分野で慣用的に使用されるものである。
【００７９】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが可能または適当であるとの条件下である。
【００８０】
それらの塩を含む本化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００８１】
上記定義のとおり、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のために使用され得る。このような化合物はしたがって耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための治療で使用され得る。
【００８２】
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のためにヒトを含む哺乳動物に対して経腸、例えば、経口または経直腸；経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満を含む。
【００８４】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましいのは該活性成分を：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００８５】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【００８６】
該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００８７】
経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００８８】
したがって、本発明は、グルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための上記医薬組成物を提供する。
【００８９】
医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的投与量で含む。このような治療剤は下記を含む：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；グリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）のモジュレーター、例えば、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体のような非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１；ＬＡＦ２３７、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンおよびＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２）阻害剤；ＡＣＣ２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤；ならびにＡＧＥ（終末糖化産物）の分解剤のような抗糖尿病剤；
【００９０】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤のようなＨＤＬ増加化合物、例えば、ＪＴＴ７０５；Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００９１】
ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、およびシュードエフェドリンのような抗肥満剤；ＺＥＴＩＡ（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；ならびにリモナバントのようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；ならびに
【００９２】
ｄ）例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；エプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアナストロゾールおよびファドロゾールのようなアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤。
【００９３】
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 - 633の図１から７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
【００９４】
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００９５】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００９６】
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明は、さらにグルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
【００９８】
したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物；グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む、グルコキナーゼ活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
【００９９】
本発明はさらに、グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および／または処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物の単位用量は、約１ｍｇから１０００ｍｇ、有利には約５−５００ｍｇの活性成分を含み得る。活性化合物の治療有効用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形、および関与する化合物に依存する。
【０１０１】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１０２】
同様に、本発明は、（ｉ）本発明の医薬組成物；ならびに（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
【０１０３】
同様に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第２の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
【０１０４】
好ましくは、本発明の化合物は、必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性のモジュレーターに応答する疾患の処置のために使用する。
【０１０５】
好ましくは、グルコキナーゼ活性と関連する状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される。
【０１０６】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１０７】
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１０８】
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に記載の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【０１０９】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−２モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１１０】
本発明の化合物の活性は、下記の方法または当分野で既知の方法にしたがい、評価できる：
例えば、グルコキナーゼ活性はインビトロで、６８，０００Ｄａのグルコキナーゼ（ＧＫ）のタンパク質阻害剤であるＧＫＲＰの不存在下または存在下で本発明の化合物による組換えＧＳＴ−ＧＫの活性化を測定することにより、同定され得る。これらのアッセイにおいて、グルコース−６−リン酸の形成は、チオ−ＮＡＤＨの形成に直接関係している。ＧＳＴ−ＧＫはグルコースとＭｇ−ＡＴＰの反応を触媒し、グルコース−６−リン酸およびＡＤＰを製造する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）はチオニコチナミド（チオ−ＮＡＤ）をチオ−ＮＡＤＨに還元する。アッセイはチオ−ＮＡＤＨの形成を４０５ｎＭで測定する。
【０１１１】
基本的なＧＫアッセイ成分は下記のとおりである：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１）、２５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ−５３９４）、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのチオ−ＮＡＤ（Ｓｉｇｍａ Ｔ−７３７５）、８０単位／ｍＬのＧ６ＰＤＨ（Ｓｉｇｍａ Ｇ−５８８５）、１０ｍＭのグルコースおよび１１０ｎＭのＧＳＴ−ＧＫ。ＧＫＲＰによるＧＫ阻害の反転を評価するために、２０μＭのフルクトース−１６−リン酸（Ｆ−６−Ｐ）および３７０ｎＭの組換えＧＫＲＰ（３７０ｎＭ）をこれらのアッセイ成分に加える。１μＭでのフルクトース−１−リン酸（Ｆ−１−Ｐ）はＧＫ／ＧＫＲＰアッセイのコントロールとして使用される。Ｆ−１−ＰはＧＫＲＰによるＧＳＴ−ＧＫの阻害を反転する。
【０１１２】
アッセイは標準、９６−ウェル、丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で実施し、全アッセイ容量は２５μＬである。試験化合物を１００％のＤＭＳＯへ連続希釈し、１００％のＤＭＳＯ中の０．５μＬの希釈化合物をアッセイプレートに加える。アッセイ試薬（２４．５μＬ）をＺｙｍａｒｋのロボットプラットフォームを使用して加える。ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、チオ−ＮＡＤ、Ｇ６ＰＤＨ、Ｆ−６−Ｐ、グルコース、ＧＫＲＰおよびＧＳＴ−ＧＫを含むバッファー（５μＬ）を、Ｚｙｍａｒｋの８−チャネルハンドピペットを使用して加える。ＧＫ／ＧＫＲＰアッセイのために、ＧＫＲＰおよびＦ−６−Ｐをまた含む。次いで反応をZymark Reagent Addition Station／Reagent Addition Moduleを使用して１９．５μＬのＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＤＴＴおよびＡＴＰを含むバッファーを加えることにより開始する。プレートをSpectraMax Plusマイクロプレート分光光度計（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を使用して１０分間にわたって２５℃で動力学的に読み、４０５ｎｍで光学濃度の増加をモニタリングする。試験化合物を含むウェルのＧＫ活性をＤＭＳＯコントロールウェルの活性と比較する。ＧＫ活性の５０％増加を引き起こす化合物の濃度を計算し、ＥＣ５０として表す。実施例に記載の化合物の大部分は２００μＭ未満または等しい、好ましくは５０μＭ未満のＥＣ５０値を有する。もっとも好ましいものはコントロールに対するＧＫ活性％の少なくとも２倍を示す、２μＭ未満のＥＣ５０を有する化合物である。
【０１１３】
ラット肝細胞のグルコキナーゼ活性は下記のとおりに測定され得る：
肝細胞を以前に記載されている（Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506 - 520 (1969)参照）とおり、一晩絶食雄Sprague - Dawleyラット（Charles River Laboratories, Raleigh, NC）の肝臓のコラゲナーゼかん流により単離する。該細胞を３回それぞれ１００ｍＬの５％の胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むグルコース非含有ダルベッコ変法イーグル培地（DMEM, Gibco BRL）で洗浄し、次いでグルコース非含有ＤＭＥＭ／５％ＦＢＳに懸濁する。細胞を１ｍＬの５％のＦＢＳを補ったウィリアム培地Ｅ（Ｓｉｇｍａ）中で、コラーゲン被覆２４−ウェルプレート（Becton Dickinson）に３×１０５細胞／ウェルの密度で置き、３７℃で５％ＣＯ２／９５％空気中でインキュベートする。細胞接着（〜４時間）後、培地を５ｍＭのグルコースおよび１０ｎＭのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ）を含む血清非含有ＤＭＥＭを置き換え、細胞を使用前さらに１６−２０時間培養する。
【０１１４】
グルコースリン酸化の速度は［２−３Ｈ］グルコースからの３Ｈ２Ｏの放出により測定される。肝細胞を培養した培地を除去し、細胞を１５０μＬの５ｍＭのグルコースおよび化合物（１、１０および３０μＭ）またはＤＭＳＯを含む新鮮血清非含有ＤＭＥＭ中で３時間３７℃でプレインキュベートする。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％である。次いで培地を除去し、１５０μＬの化合物またはＤＭＳＯを含むＤＭＥＭ／５ｍＭのグルコースの新鮮混合物および１μＣｉの［２−３Ｈ］グルコース（ＮＥＮ）を加える。グルコースリン酸化の刺激のための陽性対照として、細胞をＤＭＳＯを含む血清−非含有ＤＭＥＭ／５ｍＭのグルコース培地中で３時間プレインキュベートし、次いで１時間０．５ｍＭのフルクトース／ＤＭＳＯ（Ｆ−１−Ｐの前駆体、ＢＤＨのＡｎａｌａＲ（登録商標））を含む標識グルコース培地中でインキュベートする。全ての条件はクアドルプリケートで試験し、ここで２００μＬの適当な培地＋標識グルコース（１５０μＬの代わり）をプレートあたり１つのウェルに入れ、その５０μＬをすぐに除去し、１０μＬの１ＮのＨＣｌを含む１．２ｍＬのマイクロフュージチューブ（Ｃｏｓｔａｒ）に入れる。このサンプルを０分時点として３Ｈ２Ｏ放出バックグラウンド（交換値）を測定するために使用する。標識グルコース培地の添加後、肝細胞を３７℃で１時間、揺動器をゆっくり動かしてインキュベートする。
【０１１５】
インキュベーション終了後、５０μＬの培養培地を１０μＬの１ＮのＨＣｌを含むマイクロフュージチューブに回収し、３Ｈ２Ｏを測定する。チューブは封せず、それぞれ１．５ｍＬの脱イオン水を含む２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアル（ｗｈｅａｔｏｎ）内に入れる。バイアルをしっかり封をし、３７℃で乾燥インキュベーターで２日間インキュベートする（反応混合物由来３Ｈ２Ｏとバイアル中の水を平衡にする）。標準曲線を［３Ｈ］Ｈ２Ｏ（ＮＥＮ）を使用して作製し、交換に対して補正する。５０μＬの一定量の連続希釈の標識された水を１０μＬの１ＮのＨＣｌに加え、交換がサンプルに記載のとおりに行われる（一般的に、約９０％の交換が観察される）。バイアルからの水の移動を最小にするため、マイクロフュージチューブに次いで注意深くバイアルから除去し、１８ｍＬのシンチレーションカクテル（Ready Safe, Beckman Coulter）をそれぞれのバイアルに加える。水中の［２−３Ｈ］グルコースから回収した３Ｈ−標識をＢｅｃｋｍａｎ Ｍｏｄｅｌ ＬＳ５００シンチレーションカウンターを使用して測定し、カウント（０時点でマイナス）を３Ｈ２Ｏの回復に対して補正する。脱トリチウム化グルコースの量を１０６細胞あたりナノモル／ｈで計算し、結果はＤＭＳＯコントロールに対する増加を％で示す。
【０１１６】
グルコキナーゼ活性をインビボで下記のとおりに測定し得る：
雄Ｃ５７ＢＬマウス（Jackson Lab, Bar Harbor, ME）を逆明暗サイクルルーム（８：００ｐ．ｍ．から８：００ａ．ｍ．明期）でケージあたり２匹収容し、食事および水は自由に利用させる。ＤＩＯを誘発するために、マウスに高脂肪食（脂肪で６０％のカロリー摂取であるＤ１２４９２、Research Diets, New Brunswick, NJ）を４週齢から与えるが、使用する前は規定食で維持する。２５週齢のＤＩＯマウスを使用する。試験の当日、動物は７：３０ａ．ｍに絶食させる。体重測定および基礎血液サンプル収集を１０：００ａ．ｍに行う。血漿グルコース値を次いで測定する。動物をグループ中の血漿グルコースの平均が合うように５つのグループ（ｎ＝７／グループ）に割り当てる。１０：３０ａ．ｍ．に、動物に５ｍｌ／ｋｇの用量でビヒクル（水）またはビヒクル中の化合物を投与する。試験化合物は３、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇで与える。ビヒクルまたは化合物投与１時間後、血液サンプル（０分）を取り、１ｇ／ｋｇ（水中の２０％グルコース）で５ｍｌ／ｋｇの投与用量で経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）する。血液サンプルをグルコース投与後３０、６０および１２０分に回収する。動物はＯＧＴＴ後、再供給される。血液サンプルを尾出血を介して得る。血漿グルコース濃度をグルコースメーター（Ascensia Elite, Bayer Corp., Mishawaka, IN）を使用して測定する。血液サンプルをＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）を含むチューブ（Microvette CB300, Aktiengesellschaft & Co., Numbrecht, Germany）に回収し、血液凝固を防ぐ。血液サンプル回収後、チューブを氷上に保存し、遠心する。血液サンプルの血漿部分を１０，０００×ｇで１０分間４℃で遠心により得、−８０℃で保管する。血漿インスリンレベルをMouse Endocrine Lincoplexキット（Linco Research, Inc., St. Charles, MO）を使用するＬｕｍｉｎｅｘアッセイにより測定する。データは平均±ＳＥＭで記録する。統計分析を一元配置または二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実施し、次いでＴｕｋｅｙの多重比較試験をし、グループ間の差を比較する。統計的有意性はｐ＜０．０５のレベルと認められる。
【０１１７】
本発明の説明のために、組換えＧＳＴ−ＧＫの活性を測定するインビトロアッセイで、実施例１の化合物が約２７１ｎＭのＥＣ５０であることを立証する。実施例１の化合物の経口（ｐｏ）投与は経口グルコース負荷試験中に異なる時点で３８−５３％のグルコース減少を有する、統計的に有意なグルコース低下を提供する。
【０１１８】
下記の実施例は本発明を説明する目的であり、それらに限定されると解釈してはならない。特記しない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約５０ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇで実施する。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【実施例】
【０１１９】
実施例１
３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化２１】
Ａ．（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−フェニルアセチル−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（２５．２１ｇ、１４２．２６９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、６２．６０ｍＬ、１５６．５ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下する。反応物を−７８℃で１０分間撹拌する。フェニルアセチルクロライド（２０．７３ｍＬ、１５６．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、１０分にわたって滴下する。反応物を−７８℃で２時間撹拌する。反応物を塩水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油状物を放置し固体化する。未処理の生成物をヘキサン中の酢酸エチル５→４５％で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−フェニルアセチル−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.8 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 4.2 (m, 2 H) 4.8 (m, 1 H) 5.9 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 7.2 (m, 3 H) 7.3 (m, 5 H) 7.4 (m, 2H); LC/MS 296.2 (M+1), 294.1 (M-1)。
【０１２０】
Ｂ．トリフルオロメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．７２ｍＬ、３９．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、−４０℃に冷却する。これにＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させたシクロペンタンメタノール（４．００ｇ、３９．９４ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３．２３ｍＬ、３９．９４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を−４０℃で４５分間撹拌する。反応物をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、溶離剤としてヘキサン（３００ｍＬ）を使用するシリカ栓を通過させる。加熱なしで濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステルを透明な無色油状物として得、これをすぐに使用する。
【０１２１】
Ｃ．（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオニル）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
表題Ａ化合物である（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−フェニルアセチル−オキサゾリジン−２−オン（５．００ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、１６．９３ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下する。これに表題Ｂ化合物の溶液である無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステル（３．９３ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで冷浴を除去する。反応物を撹拌し、ＲＴに温める。１時間後、反応物を濃縮し、溶媒を除去し、黄色油状物を得る。これを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、水（２×２００ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、黄色油状物に濃縮する。これをヘキサンから再結晶し、（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオニル）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.8 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.1 (d, J = 16.2 Hz, 2 H) 1.4 (m, 2 H) 1.5 (d, J = 5.8 Hz, 2 H) 1.6 (s, 2 H) 1.8 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 2.0 (d, J = 13.4 Hz, 1 H) 4.8 (s, 1 H) 5.1 (s, 1 H) 5.7 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 9 H); LC/MS 378.2 (M+1)。
【０１２２】
Ｄ．（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸
水酸化リチウム一水和物（１．２８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却する。過酸化水素（水中の５０ｗｔ％、２．８１ｍＬ、９１．７９ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を０℃で１５分間撹拌し、表題Ｃ化合物である（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオニル）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（３．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を５回に分けて加え、各添加の間にそれぞれの部分を完全に溶解させる。反応物を撹拌し、ＲＴに一晩温める。反応物を次いで濃縮し、粘着性の白色固体にする。これを酢酸エチル（２５ｍＬ）／１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させる。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、未処理の生成物を黄色油状物として得る。未処理の生成物をヘキサン中の酢酸エチル５→６５％で溶出するシリカでクロマトグラフに付し、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.1 (m, J = 11.6, 7.8, 7.8, 3.9 Hz, 2 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7; LC/MS 217.2 (M-1)。
【０１２３】
Ｅ．５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン
チオシアン酸カリウム（１５６ｇ、１６００ｍｍｏｌ）を酢酸（１４００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却する。６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（５０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、１０分にわたって滴下する。臭素（２５ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、１０分にわたって滴下する。反応物を撹拌し、ＲＴに一晩温める。酢酸を濃縮を介して除去する。得られた残渣を水（１Ｌ）に注ぎ、ｐＨ＝７に１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で調整する。これを酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、褐色不純物に濃縮する。メタノールから再結晶し、５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミンを褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 3.8 (s, 3 H) 6.7 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.4 (s, 2 H) 7.6 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); LC/MS 182.3 (M+1),180.4 (M-1)。
【０１２４】
Ｆ．（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド
表題Ｄ化合物である（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸（１．６６ｇ、７．６０５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍＬ）に溶解させ、５０℃で１．５時間加熱する。反応物を次いでＲＴに冷却し、濃縮し、黄色油状物を得る。これを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、表題Ｅ化合物の溶液である無水ピリジン（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（１．３８ｇ、７．６０５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下する。反応物を撹拌し、ＲＴに温める。２時間後、反応物を濃縮し、ＴＨＦおよびピリジンのほとんどを除去する。得られた褐色油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）／１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）に溶解させ、さらに酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、未処理の生成物を褐色油状物として得る。これをヘキサン中の酢酸エチル５→６０％で溶離するシリカでクロマトグラフに付し、（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミドを黄色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (m, 2 H) 1.4 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 3.9 (m, 4 H) 6.9 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 4 H) 8.0 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 12.5 (s, 1 H); LC/MS 382.1 (M+1), 380.2 (M-1)。
【０１２５】
Ｇ．４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］ベンゼンスルホニルクロライド
クロロスルホン酸（２０ｍＬ）を０℃に冷却する。これに表題Ｆ化合物の溶液であるＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド（２．５３ｇ、６．６３２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を撹拌し、ＲＴに２．５時間にわたって温める。反応物を次いでクラッシュアイス（４００ｍＬ）に滴下し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］ベンゼンスルホニルクロライドを黄色泡状物として得る。生成物は所望のパラ生成物および望まないメタ生成物の８０：２０混合物として単離される：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (s, 2 H) 1.4 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) 1.4 (s, 1 H) 1.5 (m, 3 H) 1.7 (s, 2 H) 1.8 (d, J = 13.4 Hz, 1 H) 2.1 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (s, 1 H) 6.9 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.0 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 14.3 (s, 2 H); LC/MS 480.2 (M+1), 478.3 (M-1)。
【０１２６】
Ｈ．３−ベンジルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ベンジルアミン（１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、これにｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．２０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで粗黄色油状物に濃縮する。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール２→２０％）を介して精製し、３−ベンジルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔブチルエステルを透明な油状物として得る：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H) 1.64 (s, 1H) 2.44 (m, 2H) 2.85 (m, 2H) 3.79 (m, 2H) 7.24 (m, 1H) 7.31 (m, 4H)。
【０１２７】
Ｉ．３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題Ｇ化合物である４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシチアゾール［５，−４−ｂ］ピリジン−２−イルカルボミル）エチル］ベンゼンスルホニルクロライド（０．３０１ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、これにＤＣＭ中の表題Ｈ化合物である３ベンジルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．１４８ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６２ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を１ＮのＨＣｌ／酢酸エチルで分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗黄色油状物を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル中の１０％の酢酸エチル）を介して精製し、淡い黄色泡状物を得る。この物質をメタ異性体（化合物Ｇ由来）からキラルＨＰＬＣ（ヘキサン中の２０％のエタノール）により分離し、３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物として得る：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.16 (m, 2H) 1.35 (s, 9H) 1.51 (m, 2H) 1.64 (m, 3H) 1.76 (m, 2H) 1.96 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.36 (m, 2H) 3.40 (m, 2H) 3.69 (m, 1H) 4.00 (s, 3H) 4.36 (s, 2H) 6.81 (m, 1H) 7.28 (m, 5H) 7.49 (m, 2H) 7.82 (m, 3H) 8.65 (s, 1H); LC/MS 679.6 (M+1), 677.6 (M-1)。
【０１２８】
Ｊ．３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸
表題Ｉ化合物である３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６４ｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、これに水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（０．００４ｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を次いで濃縮し、残渣を１ＭのＨＣｌ／酢酸エチルで分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸を白色泡状物として得る：1H NMR (400MHz - CDCl3) δ 1.17 (m, 2H) 1.50 (m, 2H) 1.66 (m, 4H) 1.78 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.43 (m, 2H) 3.23 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.85 (m, 2H) 4.00 (s, 3H) 4.37 (m, 1H) 4.77 (m, 1H) 6.79 (m, 1H) 7.36 (m, 5H) 7.52 (m, 2H) 7.67 (m, 1H) 7.95 (m, 2H); LC/MS 623.3 (M+1), 621.4 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．２７μＭ。
【０１２９】
実施例２
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼン−スルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸
【化２２】
Ａ．３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸メチルエステル
２５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵを含む５００ｍＬの丸底フラスコに−７８℃で１７ｍＬのＤＩＥＡを加え、次いで迅速に４９ｍＬの２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを加える。−７８℃で１０分後、５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中のフェニル酢酸エチル溶液（１７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を１５−２０分にわたって滴下する。黄色溶液を得、反応混合物を−７８℃で３０−４５分間撹拌する。２５ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中の新たに製造したシクロペンチルトリフラート（実施例１の表題Ｂ化合物）の２６．７ｇの溶液（１１５ｍｍｏｌ）を１０−１５分にわたって滴下する。混合物を次いで２−３時間にわたって環境温度撹拌する。反応物を３００ｍＬの１ＮのＨＣｌに入れクエンチし、３回メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および蒸発し、未処理の生成物を黄色油状物として得る。４：１ヘキサン／ＭＴＢＥで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーし、３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸メチルエステルを明るい黄色油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.1(dt, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 7.3 (m, 5H); LC/MS 233 (M+1)。
【０１３０】
Ｂ．３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸
１００ｍＬのメタノール中の表題Ａ化合物である３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸メチルエステル（１３．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）に８ｍＬの水中のＮａＯＨ５．６ｇの溶液（１４０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を環境温度で一晩撹拌する。メタノールを蒸発させ、残渣を２００ｍＬの水に溶解させ、エチルエーテルで抽出する。水性相を分離し、ｐＨ２−３に１ＮのＨＣｌで調整し、ＭＴＢＥで２回抽出する。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。物質を蒸発させ、黄色油状物を結晶化させ、３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸をオフホワイト色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.4(m, 3H), 2.4 (m,1H), 4.2 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.9 (m, 5H); LC/MS 236 (M+NH4+)。
【０１３１】
Ｃ．３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニルクロライド
表題Ｂ化合物である３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸（３．１ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）に１０ｍＬの塩化チオニルおよび１滴のＤＭＦを加える。反応混合物を環境温度で２時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残渣を２回トルエンで処理し、蒸発させ、３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニルクロライドを橙色−黄色油状物として得、これをさらなる精製なしにそのまま使用する。
【０１３２】
Ｄ．３−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（２２０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）、０．４ｍＬのＤＩＥＡおよび７ｍＬのＤＣＭに２ｍＬのＤＣＭ中の表題Ｃ化合物である３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニルクロライド（５００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を環境温度で２−３時間撹拌し、混合物を蒸発させ、残渣を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで処理し、２回酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および蒸発させ、３−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミドを橙色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 11 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.7(m, 3H), 2.1 (ddd, J = 13.3, 7.8, 7.7 Hz, 1H), 4.0 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 9.1 (s, 1H), 12.8 (s, 1H); LC/MS 302 (M+1), 300 (M-1)。
【０１３３】
Ｅ．４−［２−シクロペンチル−１−（１，３，４）チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］ベンゼンスルホニルクロライド
氷浴中の５ｍＬのクロロスルホン酸に０℃で２ｍＬのＤＣＭ中の表題Ｄ化合物である３−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を環境温度で２−３時間、橙色が持続するまで撹拌する。反応物を注意深く固体氷にいれてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。反応物を濾過し、緑がかった樹脂にし、これを次の段階にそのまま使用する。
【０１３４】
Ｆ．３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８ｍＬのＤＣＭ中のＮ−（２−メトキシエチル）プロピオン酸ｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および０．２０ｍＬのＤＩＥＡに表題Ｅ化合物である４−［２−シクロペンチル−１−（１，３，４）チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］ベンゼンスルホニルクロライド（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を環境温度で１時間撹拌し、ＤＣＭを蒸発させる。残渣を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩水、飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で続けて洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色油状物に減少させる。これを１：１−ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍカラムを使用して精製し、３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明るい橙色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (m, 1H), 1.4 m, 5H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 2.4 (t, 7.3 Hz, 1H), 3.3 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.3 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.16 (s, 1H), 12.89 (s, 1H); LC/MS 567 (M+1), 565 (M-1)。
【０１３５】
Ｇ．３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸
７５ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）の表題Ｆ化合物である３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに２ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を環境温度で１時間撹拌する。反応物を蒸発させ、褐色がかった樹脂にし、続いてエーテルに溶解させ、いくつかの不溶性物質をデカントする。有機層を蒸発させ、明るい橙色樹脂を得、これを５０ｍＬの丸底フラスコ中の２ｍＬのメタノールに溶解させる。水性水酸化カリウム（０．２６５ｍＬの０．５０９４Ｍの水酸化カリウム溶液）を加え、３０分間撹拌する。メタノールを蒸発させ、８ｍＬの水を加え、混合物を凍結乾燥させ、３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸を明るい橙色−褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 1.1 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (ddd, J = 13.1, 6.9, 6.7 Hz, 2H), 2.1 (ddd, J = 11.2, 8.2, 7.8, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.7 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H); L/MS 511 (M+1), 509 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ μＭ。
【０１３６】
実施例３
３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化２３】
Ａ．３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
２５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵを含む１Ｌの丸底フラスコに−７８Ｃで窒素下で１１ｍＬ（７８．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＩＥＡを加え、次いで迅速にヘキサン中の３２ｍＬの２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを添加する。−７８℃で１０分後、１００ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中の１５．４ｇ（７４ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロフェニル酢酸エチルエステル溶液を３０分にわたって滴下する。濃い紫色溶液を得、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌させ、次いで５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中のシクロペンチルメチルアイオダイド（１７．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴに一晩ゆっくり温める間撹拌する。混合物を１Ｌの１ＮのＨＣｌに注ぎ、２回ＭＴＢＥで抽出する。合わせたＭＴＢＥ抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、橙色油状物に減少させる。４：１ヘキサン／ＭＴＢＥで溶離するシリカでフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを橙色油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.2 (t, 3H, J = 7.2), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 4.1 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 290 (M-1)。
【０１３７】
Ｂ．３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸
表題Ａ化合物である３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノール中に溶解させ、水性ＮａＯＨ（０．７０ｇ、４ｍＬの水中の１７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する。メタノールを減圧下除去し、残渣を１００ｍＬの水で希釈し、エーテルで抽出する。水性層を次いで１ＮのＨＣｌで酸化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で減少させ、粗橙色油状物を得る。粗油状物を１００ｍＬのヘキサン／１０−１５ｍＬのエーテルでトリチュレートし、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸を固体として製造する：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 218 (- CO2, M-1), 279 (M+NH4+)。
【０１３８】
Ｃ．３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド
表題Ｂ化合物である３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの塩化チオニルおよび１滴のＤＭＦに溶解させ、混合物をＲＴで５−６時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下除去する。残渣をＤＣＭ中にとり、２５ｍＬのピリジン中の本実施例の表題Ｅ化合物である１、５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（５．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。反応混合物を５時間撹拌し、蒸発させ、ピリジンを除去する。残渣を酢酸エチルおよび塩水に分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで橙色−褐色固体に減少させる。これを真空乾燥させ、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミドを泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.4 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.3 (s, 1H); LC/MS 427 (M+1)。
【０１３９】
Ｄ．２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
表題Ｃ化合物である３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド（１２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのエタノールおよび１５０ｍＬの酢酸で希釈する。８ｇの鉄粉末（３２５メッシュ、０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱する。還流し、混合物を激しく撹拌し、次いで加熱をやめ、混合物をゆっくり冷却する。溶媒を除去し、残渣を２５０ｍＬの水で処理する。飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加え、混合物をｐＨ８−９にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、橙色固体を得、これをヘキサンでトリチュレートする。得られた固体を濾過により回収し、２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 3.98 (s, 3H), 6.7 (d, 1H, J = 8.8), 6.8 (d, 2H, J = 8.6), 7.2 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8); LC/MS 397 (M+1)。
【０１４０】
Ｅ．４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライド
表題Ｄ化合物である２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸および２０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させ、混合物を０℃に冷却する。５ｍＬの水中の０．３５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２の溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌する。得られた黄色溶液を次いで１８０ｍＬの緑色溶液（７４ｇの二酸化硫黄ガスを７４０ｍＬの氷酢酸へバブリングし、次いで３５−４０ｍＬの水中の３０ｇのＣｕＣｌ２の添加することにより製造され、得られた混合物を濾紙を介して濾過し、明るい緑色溶液を得る）に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する（最初、黒−緑色溶液が明るい緑色溶液に２４時間後、変化する）。得られた混合物を５００の氷に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色泡状物を得る。この物質を７：３ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフに付し、４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライドを安定な黄色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.7 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.5 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.6), 9.3 (s, 1H); LC/MS 480 (M+1)。
【０１４１】
Ｆ．２−ベンゾフラン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン
ベンゾフラン−２−イル−メタノール（４５０ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させる。トリフェニルホスフィン（９５６ｍｇ、３．６４５ｍｍｏｌ）およびフタルアミド（５３６ｍｇ、３．６４５ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応物を０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８３９ｍｇ、３．６４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、滴下する。反応物をＲＴに一晩温め、溶媒を回転蒸発により除去する。得られた橙色油状物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、２−ベンゾフラン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 4.9 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 7.9 (m, 4 H); LC/MS 278.1 (M+1)。
【０１４２】
Ｇ．ベンゾフラン−２−イル−メチルアミン
表題Ｆ化合物である２−ベンゾフラン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（１ｇ、３．６０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）でスラリーにする。ヒドラジン水和物（２７１ｍｇ、５．４１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２．５時間加熱する。溶液が加熱中に形成される。反応物を次いでＲＴに冷却し、濃縮し、白色泡状物を得る。これを１Ｎの水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルに溶解させる。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ベンゾフラン−２−イル−メチルアミンを黄色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.0 (s, 2 H) 6.5 (s, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.4 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.5 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); LC/MS 131.1 (M+1)。
【０１４３】
Ｈ．３−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル
表題Ｇ化合物であるベンゾフラン−２−イル−メチルアミン（２９０ｍｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させる。これにアクリル酸ベンジル（３５２ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで濃縮し、未処理の生成物を黄色油状物として得る。これをヘキサン→酢酸エチル中の２０％の酢酸エチルを使用してクロマトグラフに付し、精製された生成物を淡い黄色油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.6 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.0 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.9 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.5 (d, J = 1.0 Hz, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 5 H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1 H); LC/MS 310.1 (M+1)。
【０１４４】
Ｉ．３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ベンジルエステル
表題Ｅ化合物である４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライド（１．２０８ｍｇ、２．５１７ｍｍｏｌ）を一度にＤＣＭ中の表題Ｈ化合物である３−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル（８５６ｍｇ、２．７６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８８μＬ、２．７６８ｍｍｏｌ）に加え、ＲＴで一晩撹拌する。反応物を濃縮し、緑色油状物を得る。ヘキサン→酢酸エチル中の１０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ生成物を黄褐色固体（７５０ｍｇ）として得る。これをキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ベンジルエステルの所望の立体異性体を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (m, 2 H) 1.4 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 2 H) 1.6 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 3 H) 1.7 (ddd, J = 13.4, 7.1, 6.8 Hz, 3 H) 2.1 (ddd, J = 13.1, 7.8, 7.6 Hz, 1 H) 2.6 (m, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 4.6 (d, J = 11.4 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 6.9 (m, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (m, 6 H) 7.5 (m, 1 H) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.8 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H); LC/MS 753.6 (M+1), 751.7 (M-1)。
【０１４５】
Ｊ．３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸
表題Ｉ化合物である３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ベンジルエステル（２８０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させる。これに水中の水酸化ナトリウム溶液（２２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで一晩撹拌する。ＬＣ／ＭＳは〜８０％の反応完了を示し、したがって、さらに水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで２時間撹拌後、反応物をｐＨ１に濃塩酸で酸性化し、次いで濃縮し、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、未処理の生成物を黄色泡状物として得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 3.35 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (m, 1 H) 4.6 (s, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 6.9 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 7.5 (dt, J = 4.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.8 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H); LC/MS 663.5 (M+1), 661.5 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．２２μＭ。
【０１４６】
実施例４
下記実施例は上記適当な方法を使用して当業者により製造され得る。
【０１４７】
４−１ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸： MS MH+ 624; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 1.2 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.78 - 1.85 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1H) 2.4 (m, 2 H) 3.4 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3H) 4.1 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) 4.5 (s, 2 H) 6.9 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.2 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1 H) 7.3 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 8.4 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H)。
【０１４８】
４−２ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−オキサゾール−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 614; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.43 (dd, J = 6.95, 4.93 Hz, 2 H) 1.59 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.56 (d, J = 3.79 Hz, 2 H) 1.72 (d, J = 12.88 Hz, 2 H) 1.69 (br. s., 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 3 H) 3.27 (br. s., 2 H) 3.30 (d, J = 7.58 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.68 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.53 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)。
【０１４９】
４−３ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.02 - 1.18 (m, 2 H) 1.35 - 1.43 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 4 H) 1.65 - 1.77 (m, 5 H) 1.80 - 1.86 (m, 1 H) 2.1 - 2.19 (m, 3 H) 3.02 - 3.07 (m, 1 H) 3.1 - 3.33 (m, 4 H) 3.565 (q, J = 7.6 Hz, 1 H) 3.675(q, J = 7.3 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.55 - 3.93 (m,1H) 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.71 (d, J = 8.3Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０１５０】
４−４ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.12 - 1.17 (m, 2 H) 1.41 - 1.44 (m, 2 H) 1.5 - 1.6 (m, 3 H) 1.65 - 1.80 (m, 3 H) 1.9 - 2.0 (m, 2 H) 2.07 - 2.14 (m, 1H) 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 3.86 (s, 4 H) 4.5 (s, 2 H) 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 6.91 (m, 1 H) 6.95 (m, 1H) 7.37 (m, 1H) 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.7 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０１５１】
４−５ ４−［（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸：MS MH+ 667, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (dd, J = 11.75, 5.94 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.73 (dd, J = 12.88, 6.82 Hz, 3 H) 1.94 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 1.91 (br. s., 1 H) 2.12 (ddd, J = 13.26, 7.58, 7.45 Hz, 1 H) 3.19 (d, J = 19.45 Hz, 2 H) 3.19 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 3.87 (s, 4 H) 4.28 (s, 2 H) 6.72 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.60 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (dd, J = 8.21, 5.68 Hz, 5 H)。
【０１５２】
４−６ ３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (br. s., 2 H) 1.08 (br. s., 2 H) 1.11 (d, J = 8.59 Hz, 3 H) 1.43 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 3 H) 1.56 (t, J = 10.86 Hz, 8 H) 1.66 (br. s., 1 H) 1.79 (t, J = 13.89 Hz, 1 H) 1.80 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 2.13 (ddd, J = 13.26, 7.83, 7.71 Hz, 1 H) 2.32 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 2.29 (br. s., 1 H) 2.87 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.26 (br. s., 1 H) 3.23 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.87 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１５３】
４−７ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 627, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.56 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 3 H) 1.83 (s, 1 H) 2.01 (br. s., 3 H) 2.13 (br. s., 3 H) 3.20 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 3.88 (s, 4 H) 4.31 (br. s., 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.77 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.67 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.84 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１５４】
４−８ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 3 H) 1.40 (br. s., 3 H) 1.69 (br. s., 3 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.11 (s, 8 H) 3.12 (br. s., 3 H) 3.64 (s, 1 H) 3.82 (s, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 5.64 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.56 (s, 3 H) 7.62 (s, 2 H)。
【０１５５】
４−９ （｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−フラン−２−イルメチル−アミノ）−酢酸：MS MH+ 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 1 H) 1.15 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.56 (d, J = 7.83 Hz, 3 H) 1.79 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.74 (d, J = 18.69 Hz, 2 H) 2.11 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 3.37 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.02 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 6.19 (dd, J = 3.16, 1.89 Hz, 1 H) 6.85 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.95 (d, J = 5.81 Hz, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ２．４μＭ。
【０１５６】
４−１０ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 575, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) 1.11 (br. s., 2 H) 1.41 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.58 (br. s., 2 H) 1.56 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.75 (dd, J = 13.52, 7.20 Hz, 1 H) 2.13 (d, J = 12.63 Hz, 1 H) 2.40 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 3.23 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 3.25 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 3.94 (d, J = 6.82 Hz, 1 H) 6.83 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
【０１５７】
４−１１ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (dt, J = 11.87, 7.58 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.40 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H) 1.55 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 2.13 (dd, J = 7.45, 5.68 Hz, 1 H) 2.27 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.25 (d, J = 5.31 Hz, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１５８】
４−１２ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.42 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 1.72 (br. s., 4 H) 2.05 (s, 4 H) 2.10 (br. s., 3 H) 3.20 (br. s., 3 H) 3.55 (s, 4 H) 3.87 (s, 5 H) 4.18 (s, 2 H) 5.57 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.57 (s, 2 H) 7.67 (s, 2 H) 7.83 (s, 1 H)。
【０１５９】
４−１３ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−イソキサゾール３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 628, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.06 (s, 4 H) 2.29 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 4 H) 3.87 (s, 5 H) 4.35 (s, 2 H) 5.94 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (s, 2 H) 7.82 (s, 1 H)。
【０１６０】
４−１４ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 631, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (td, J = 12.19, 3.66 Hz, 4H) 1.42 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2H) 1.38 (d, J = 8.84 Hz, 1H) 1.48 - 1.60 (m, 5H) 1.66 - 1.78 (m, 4H) 2.06 (dd, J = 10.61, 5.56 Hz, 2H) 2.06 (br. s., 1H) 2.91 (d, J = 7.33 Hz, 2H) 3.15 - 3.26 (m, 4H) 3.76 - 3.86 (m, 6H) 6.69 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.71 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2H)。
【０１６１】
４−１５ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.43 (br. s., 3 H) 1.56 (br. s., 4 H) 1.70 (d, J = 11.37 Hz, 3 H) 2.04 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 2.12 (br. s., 1 H) 3.23 (br. s., 2 H) 3.89 (s, 4 H) 4.30 (s, 2 H) 6.82 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.10 (br. s., 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.80 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 7.91 (d, 1 H)。
【０１６２】
４−１６ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 587, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.11 - 0.18 (m, 2 H) 0.36 - 0.43 (m, 2 H) 0.80 - 0.91 (m, 1 H) 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 2.11 (ddd, J = 13.26, 7.58, 7.45 Hz, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.97 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 3.28 - 3.39 (m, 2 H) 3.83 - 3.92 (m, 4 H) 6.75 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
【０１６３】
４−１７ （｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸：MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.71 (s, 2 H) 1.76 (dd, J = 13.39, 6.82 Hz, 2 H) 2.14 (dd, J = 7.71, 5.68 Hz, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (s, 1 H) 6.87 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１６４】
４−１８ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.28 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 3.12 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.03 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.84 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.94 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１６５】
４−１９ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.33 (s, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 4 H) 1.65 (dd, J = 12.38, 4.55 Hz, 2 H) 2.13 (ddd, J = 13.07, 7.71, 7.52 Hz, 1 H) 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 3.22 - 3.32 (m, 5 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.83 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
【０１６６】
４−２０ ３−（シクロヘキシル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 615, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (s, 2 H) 1.18 (br. s., 3 H) 1.39 (br. s., 5 H) 1.52 (br. s., 4 H) 1.67 (br. s., 5 H) 2.15 (br. s., 3 H) 3.20 (br. s., 4 H) 3.67 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.62 (s, 1 H) 7.56 (s, 3 H) 7.64 (s, 3 H)。
【０１６７】
４−２１ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 653, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (br. s., 2 H) 1.27 (br. s., 2 H) 1.55 (d, J = 3.28 Hz, 4 H) 1.84 (br. s., 2 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.14 (br. s., 3 H) 3.70 (s, 4 H) 3.77 (br. s., 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.20 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.84 (s, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (s, 4 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．９２μＭ。
【０１６８】
４−２２ （｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸：MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (br. s., 2 H) 1.27 (br. s., 2 H) 1.55 (d, J = 3.28 Hz, 4 H) 1.84 (br. s., 2 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.14 (br. s., 3 H) 3.70 (s, 4 H) 3.77 (br. s., 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.20 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.84 (s, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (s, 4 H)。
【０１６９】
４−２３ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−イソプロポキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (s, 6 H) 1.11 (br. s., 2 H) 1.40 (br. s., 2 H) 1.69 (br. s., 3 H) 2.09 (s, 1 H) 2.22 (br. s., 2 H) 3.21 (s, 6 H) 3.35 (s, 6 H) 3.87 (s, 3 H) 3.94 (br. s., 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (s, 2 H) 7.84 (s, 1 H)。
【０１７０】
４−２４ ３−（｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チアゾル−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 3 H) 2.06 (s, 3 H) 3.30 (br. s., 4 H) 3.86 (s, 5 H) 4.66 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.59 (s, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.77 (s, 2 H) 7.73 (d, J = 8.34 Hz, 3 H)。
【０１７１】
４−２５ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 522, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.70 (dt, J = 13.39, 6.69 Hz, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.22 - 3.26 (m, 4 H) 3.37 (t, J = 5.94 Hz, 3 H) 4.07 (dd, J = 8.34, 6.32 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.67 - 7.76 (m, 3 H), 8.1 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H)。
【０１７２】
４−２６ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.19 (m, 2H) 1.38 - 1.45 (m, 2H) 1.50 - 1.75 (m, 6H) 2.05 - 2.14 (m, 1H) 2.31 - 2.38 (m, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.30 - 3.60 (m, 20H, 6H under H2O) 4.14 (m, 1H) 7.17 (t, J = 4.80 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 8.34Hz, 2 H) 8.63 (d, J = 4.80 Hz, 2 H) 10.88 (s, 1 H)。
【０１７３】
４−２７ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−メチル−チアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 523。
【０１７４】
４−２８ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 2H) 1.38 - 1.47 (m, 2H) 1.50 - 1.79 (m, 6H) 2.05 - 2.18 (m, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.21 - 3.39 (m, 54H (6H under H2O) 3.68 (s, 3H) 3.88 - 3.90 (m, 1H) 6.41 (d, J = 2.27Hz, 1H) 7.50 (d, J = 2.02Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.34Hz, 2H)。
【０１７５】
４−２９ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.49 - 1.62 (m, 3H) 1.65 - 1.74 (m, 3H) 2.06 - 2.17 (m, 1H) 3.09 - 3.14 (s, 3H) 3.21 - 3.40 (m, 13H (6H under H2O) 4.12 (t, J = 7.33Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.34Hz, 2H) 8.05 (d, J = 5.56Hz, 1H) 8.62 (d, J = 5.81Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 11.26 (s, 1H).
【０１７６】
４−３０ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４，５−ジメチル−チアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 538, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.17 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.62 (m, 3H) 1.64 - 1.76 (m, 3H) 2.07 - 2.15 (m, 4H) 2.19 (s, 3H) 2.42 - 2.54 (m, 13H (2H under DMSO) 3.13 (s, 3H) 3.23 - 3.34 (m, 4H) 3.37 (t, J = 5.68Hz) 3.96 (dd, J = 8.46, 6.69Hz, 1H) 7.58 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.78 (d, J = 8.34Hz, 2H) 12.18 (s, 1H)。
【０１７７】
４−３１ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 564, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.19 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.60 (m, 3H) 1.64 - 1.79 (m, 7H) 2.06 - 2.17 (m, 1H) 2.41 - 2.48 (m, 2H) 2.42 - 2.55 (m, 15H, 2H under DMSO) 2.60 (br s, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.22 - 3.48 (m, 6H) 3.98 (dd, J = 8.72, 6.44Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.78 (d, J = 8.59Hz, 2H) 12.23 (s, 1H)。
【０１７８】
４−３２ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm C391.05 - 1.19 (m, 2H) 1.36 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.65 (m, 3H) 1.67 - 1.78 (m, 3H) 2.10 - 2.25 (m, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.20 - 3.29 (m, 4H) 3.37 (t, J = 5.94Hz, 2H) 4.12 (t, J = 7.45Hz, 1H) 7.62 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.76 (d, J = 8.59Hz, 2H) 8.32 - 8.39 (m, 2H) 9.32 (d, J = 1.52Hz, 1H) 11.14 (s, 1H)。
【０１７９】
４−３３ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（６−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 578, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.18 (m, 2 H) 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 2.08 - 2.19 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.19 - 3.29 (m, 4 H) 3.37 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 7.12 (td, J = 9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.64 - 7.75 (m, 3 H)。
【０１８０】
４−３４ ３−［｛３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 539, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.63 (m, 3H) 1.65 - 1.75 (m, 3H) 1.91 - 2.02 (m, 2H) 2.05 - 2.14 (m, 1H) 3.16 (s, 3H) 3.19 - 3.41 (m, 11H (6H under H2O) 4.12 (t, J = 7.33Hz, 1H) 7.53 (t, J = 7.71Hz, 1H) 7.58 - 7.65 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 8.72 (s, 2H) 11.48 (br s, 1H)。
【０１８１】
４−３５ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 539, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.19 (m, 2H) 1.38 - 1.47 (m, 2H) 1.50 - 1.63 (m, 3H) 1.65 - 1.74 (m, 3H) 2.05 - 2.14 (m, 1H) 2.25 (t, J = 7.71Hz, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.21 - 3.42 (m, 9H (6H under H2O) 4.12 (t, J = 7.35Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.34Hz, 2H) 8.73 (s, 2H) 11.10 (s, 1H)。
【０１８２】
４−３６ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾル−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 544, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.49 - 1.59 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 2.09 (ddd, J = 13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.22 - 2.29 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 3.37 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.87 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1H) 7.57 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.34 Hz, 2 H)。
【０１８３】
４−３７ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 640, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.62 (m, 3 H) 1.65 - 1.74 (m, 3 H) 2.11 (ddd, J = 13.14, 7.71, 7.45 Hz, 1 H) 2.28 - 2.35 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 3.38 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.72 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H)。
【０１８４】
４−３８ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチルスルファニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 607, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 2 H) 1.36 - 1.45 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 3 H) 2.01 - 2.13 (m, 3 H) 2.5 (s, 3H) 3.17 (s, 3 H) 3.18 - 3.25 (m, 4 H) 3.38 (t, J = 6.19 Hz, 2 H) 3.66 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)。
【０１８５】
４−３９ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 639, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.16 (s, 3H) 3.22 (s, 2 H) 3.25 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 2 H) 3.38 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.77 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H)。
【０１８６】
４−４０ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−キナゾリン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 589, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.19 (m, 2H) 1.38 - 1.49 (m, 2H) 1.51 - 1.60 (m, 3H) 1.63 - 1.79 (m, 3H) 2.09 - 2.21 (m, 1H) 2.29 - 2.39 (m, 2H) 3.13 (s, 3H) 3.23 - 3.39 (m, 19H (6H under H2O) 4.27 (s, 1H) 7.62 - 7.73 (m, 3H) 7.77 (d, J = 8.34Hz, 3H) 7.86 - 7.94 (m, 1H) 9.62 (s, 1H) 11.26 (s, 1H)。
【０１８７】
４−４１ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 561, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.91 - 1.03 (m, 2 H) 1.27 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.51 - 1.61 (m, 3 H) 1.97 (dt, J = 13.39, 7.58 Hz, 1 H) 2.02 - 2.08 (m, 2 H) 2.98 - 3.01 (m, 5 H) 3.05 - 3.14 (m, 4 H) 3.23 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.65 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 3 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ １．２μＭ。
【０１８８】
４−４２ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メチルスルファニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 607, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 3 H) 1.83 - 1.92 (m, 3 H) 2.24 - 2.35 (m, 3 H) 2.5 (s, 3H) 3.31 - 3.35 (m, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 4 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.91 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 3 H) 7.82 - 7.87 (m, 2 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．２３μＭ。
【０１８９】
４−４３ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 595, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.15 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.69 (dt, J = 13.14, 6.57 Hz, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 4 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.76 (s, 1 H) 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.68 (t, J = 8.08 Hz, 3 H)。
【０１９０】
４−４４ ３−［（４−｛（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸： MS MH+ 662, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (td, J = 12.00, 8.34 Hz, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.66 - 1.75 (m, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 2.11 (ddd, J = 13.14, 7.58, 7.33 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.21 (t, J = 6.57 Hz, 4 H) 3.26 - 3.33 (m, 8 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, 4 H) 3.68 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.61 (td, J = 17.31, 8.34 Hz, 5 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 8.48 (s, 1H)。
【０１９１】
４−４５ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−モルホリン−４−イル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 646, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.19 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.63 (m, 3H) 1.65 - 1.79 (m, 3H) 2.06 - 2.17 (m, 3H) 3.14 (s, 3H) 3.21 - 3.50 (m, 28H (H2Oの10H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 3.92 - 3.97 (m, 1H) 6.88 (d, J = 8.59Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.71 - 7.79 (m, 3H)。
【０１９２】
４−４６ ３−［（４−｛（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.54 (br. s., 3 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.07 (br. s., 1 H) 2.18 (br. s., 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 3 H) 3.28 (s, 4 H) 3.35 (d, J = 5.31 Hz, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 2 H) 3.90 (br. s., 1 H) 4.38 (d, J = 4.04 Hz, 2 H) 6.77 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.83 (br. s., 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．２２μＭ。
【０１９３】
４−４７ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−エチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 589, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2H) 1.24 (t, J = 7.58Hz, 3H) 1.37 - 1.46 (m, 2H) 1.51 - 1.61 (m, 3H) 1.66 - 1.79 (m, 3H) 2.08 - 2.22 (m, 3H) 2.78 (q, J = 7.58Hz, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.20 - 3.30 (m, 4H) 3.37 (t, J = 5.94Hz, 2H) 3.81 - 3.90 (m, 1H) 7.15 (d, J = 8.34Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.71 (d, J = 8.59Hz, 3H)。
【０１９４】
４−４８ ３−｛｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロピオン酸：MS MH+ 621, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.38 - 1.45 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 5 H) 1.66 - 1.78 (m, 4 H) 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.08 - 2.15 (m, 2H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.03 (dd, J = 14.53, 7.45 Hz, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.78 (m, 1H) 3.89 (tt, J = 7.11, 3.51 Hz, 1 H) 7.24 (d, J = 8.3 HZ, 1H) 7.59 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.66 - 7.72 (m, 3 H)。
【０１９５】
４−４９ ３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 627 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.72 (ddd, J = 13.33, 6.95, 6.76 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 3.73 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 5 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.74 (d, J = 8.59 Hz, 2 H)。
【０１９６】
４−５０ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 579, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.53 (br. s., 2 H) 1.60 (s, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 2.04 - 2.14 (m, 3 H) 3.11 - 3.18 (m, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 5 H) 3.36 (t, J = 6.06 Hz, 3 H) 3.65 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 3 H)。
【０１９７】
４−５１ ３−［｛４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 595, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (br. s., 2 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.54 (br. s., 2 H) 1.69 (br. s., 2 H) 2.08 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.19 - 3.31 (m, 7 H) 3.37 (t, J = 5.94 Hz, 5 H) 3.67 (s, 1 H) 7.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.58 (t, J = 9.22 Hz, 3 H) 7.67 (d, J = 8.34 Hz, 2 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ４４μＭ。
【０１９８】
４−５２ ３−｛｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロピオン酸：MS MH+ 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (br. s., 2 H) 1.09 (br. s., 4 H) 1.52 - 1.63 (m, 5 H) 1.74 (br. s., 4 H) 1.83 (d, J = 11.62 Hz, 1 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.32 (br. s., 2 H) 3.03 (dd, J = 14.40, 7.33 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 3 H) 3.34 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 7.19 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 3 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H)。
【０１９９】
４−５３ ３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (br. s., 2 H) 1.10 (d, J = 5.31 Hz, 4 H) 1.51 - 1.59 (m, 2 H) 1.62 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.78 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.28 (s, 2 H) 7.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 5 H) 7.59 (dd, J = 8.34, 6.06 Hz, 3 H) 7.71 (d, J = 8.34 Hz, 2 H)。
【０２００】
４−５４ ２−［（Ｒ）−２−（４−｛（２−カルボキシ−エチル）−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−スルファモイル｝−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル：MS MH+ 658, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.32 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.40 (br. s., 2 H) 1.53 (br. s., 4 H) 1.70 (br. s., 5 H) 1.81 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 3 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.20 (m, 3 H) 3.23 (br. s., 1 H) 3.28 (br. s., 2 H) 3.57 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.64 - 3.74 (m, 2 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.27 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H).
【０２０１】
４−５５ ２−［（Ｒ）−２−（４−｛（２−カルボキシ−エチル）−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−スルファモイル｝−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸：MS MH+ 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.41 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 4 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 3 H) 1.80 - 1.86 (m, 3 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 2 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.14 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 - 7.66 (m, 2 H) 7.99 (d, J = 1.26 Hz, 1 H)。
【０２０２】
４−５６ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 609, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (br. s., 2 H) 1.09 (br. s., 4 H) 1.58 (dd, J = 13.89, 6.57 Hz, 3 H) 1.72 (br. s., 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 2H) 3.15 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 4 H) 3.37 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 3.88 (t, J = 7.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.70 (d, J = 8.34 Hz, 3 H)。
【０２０３】
４−５７ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 638, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.19 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.51 - 1.64 (m, 3H) 1.67 - 1.79 (m, 3H) 2.08 - 2.17 (m, 1H) 2.32 - 2.45 (m, 2H) 3.16 (s, 3H) 3.22 - 3.46 (m, 21H (H2Oの6H) 3.84 (br s, 1H) 7.62 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.73 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.80 - 7.90 (br s, 1H) 7.98 - 8.08 (m, 3H) 8.63 (d, J = 5.81Hz, 2H)。
【０２０４】
４−５８ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS MH+ 651, 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル - d3) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 4 H) 1.35 (s, 9 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.55 - 1.66 (m, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 (dt, J = 4.86, 2.49 Hz, 2 H) 2.08 - 2.10 (m, 3 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 4 H) 3.95 (t, 1 H) 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.95 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 10.30 (br. s., 1 H)。
【０２０５】
４−５９ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル：MS MH+ 685, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). ppm 1.10 (d, J = 3.54 Hz, 2 H) 1.15 (dd, J = 11.49, 6.95 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.15 (dd, J = 7.58, 5.81 Hz, 1 H) 2.63 (t, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 4.11 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 5 H) 7.55 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.63 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.14 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 12.97 (s, 1 H)。
【０２０６】
４−６０ ３−［（４−｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 662, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 2.12 (dd, J = 14.15, 6.57 Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 8 H) 3.37 (t, J = 6.06 Hz, 4 H) 3.41 - 3.50 (m, 4 H) 3.70 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 3 H) 7.83 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ６．０μＭ。
【０２０７】
４−６１ ３−（カルボキシメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 3 H) 1.69 (br. s., 4 H) 2.07 (s, 1 H) 2.20 (br. s., 2 H) 3.25 (br. s., 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.65 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 4 H) 6.61 (s, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H) 7.65 (s, 2 H)。
【０２０８】
４−６２ ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸：MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.16 (m, 8 H) 1.37 - 1.46 (m, 2 H) 1.56 (ddd, J = 14.53, 7.20, 7.07 Hz, 3 H) 1.64 - 1.71 (m, 2 H) 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 2.11 (ddd, J = 13.20, 7.83, 7.52 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 6.87 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.74 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.99 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０２０９】
４−６３ コハク酸モノ−［２−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−エチル］エステル： MS MH+ 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.72 (ddd, J = 13.33, 6.95, 6.76 Hz, 3 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 2.74 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.84 - 3.91 (m, 3 H) 3.99 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 4.06 (t, J = 5.43 Hz, 2 H) 6.79 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.73 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.87 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０２１０】
４−６４ （Ｓ）−２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸： MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.11 (s, 2 H) 1.15 (dd, J = 6.82, 2.53 Hz, 4 H) 1.43 (dd, J = 6.06, 4.55 Hz, 2 H) 1.56 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 4 H) 6.80 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H)。
【０２１１】
４−６５ ３−（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸： MS MH+ 605, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 3 H) 1.41 (br. s., 3 H) 1.53 (br. s., 3 H) 2.09 (br. s., 6 H) 3.20 (br. s., 5 H) 3.74 (s, 1 H) 3.83 (s, 4 H) 6.65 (s, 1 H) 7.57 (s, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 4 H)。
【０２１２】
４−６６ ｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酢酸： MS MH+ 519, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 3 H) 1.41 (br. s., 3 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.08 (s, 1 H) 2.94 (s, 2 H) 3.86 (s, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.69 (s, 3 H) 7.80 (s, 1 H)。
【０２１３】
４−６７ ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸： MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 - 1.16 (m, 2 H) 1.35 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 - 1.61 (m, 5H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 2.0 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 2.1 (ddd, J = 13.1, 7.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.7 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) 3.8 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 6.7 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.68(d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０２１４】
４−６８ （カルボキシメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−酢酸： MS MH+ 577, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (br. s., 3 H) 1.41 (br. s., 3 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.06 (s, 1 H) 3.59 (s, 5 H) 3.82 (s, 4 H) 6.55 (s, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.74 (s, 2 H)。
【０２１５】
４−６９ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸： MS MH+ = 629、 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 1.29 - 1.40 (m, 2 H) 1.44 - 1.56 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 3 H) 1.91 - 1.97 (m, 2 H) 2.05 (dt, J = 13.20, 7.42 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.12 - 3.18 (m, 4 H) 3.31 (t, J = 6.19 Hz, 3 H) 3.63 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.61 (m, 3 H);。
【０２１６】
４−７０ ３−［｛２−クロロ−４−［１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸 MS MH+ = 629 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.41 (d, J = 2.27 Hz, 2 H) 1.50 - 1.62 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 1 H) 1.69 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) 2.08 (dd, J = 7.45, 5.94 Hz, 1 H) 2.26 (br. s., 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.38 (d, J = 5.05 Hz, 3 H) 3.44 (d, J = 15.41 Hz, 3 H) 3.67 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 8.08 Hz, 1 H)。
【０２１７】
４−７１ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−エチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸 MS MH+ = 657 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (ddd, J = 16.74, 11.68, 8.21 Hz, 2 H) 1.24 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) 1.42 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.69 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 2.15 (ddd, J = 13.33, 7.71, 7.52 Hz, 1 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 2.35 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 2.79 (q, J = 7.58 Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.43 (dd, J = 12.76, 4.42 Hz, 5 H) 3.99 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のスルホンアミド誘導体、それらを含む医薬組成物、およびこのような化合物を使用することによるグルコキナーゼ介在状態、特に、耐糖能異常および２型糖尿病を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は、式
【化１】
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２は存在せず；
Ｒ３は（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は所望により（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキルチオ、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ６−１０）アリールチオ、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルオキシにより置換されていてよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は遊離またはエステル化カルボキシ、テトラゾリル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に４から７員環を形成し；
ｎは１から６の整数である〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性剤であり、したがって、グルコキナーゼ介在状態の処置のために使用され得る薬剤を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防および処置のために使用され得る。
【０００４】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用され、例えば、ある基の結合点がその基内の特定の原子に制限されているとき、結合点は該特定の基の矢印により定義する。
【０００５】
“所望により置換されているアルキル”なる用語は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子を有する非置換または置換アルキル基、すなわち、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、１個またはそれ以上の下記の基により置換されているアルキル基を含む：ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されているアミノ、ヘテロシクリル（イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを含む）など。
【０００６】
“低級アルキル”なる用語は、１−７個、好ましくは２−４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００７】
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００８】
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している３−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは３−６である）を意味し、これはＯ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（ここでＲは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり得る）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてもよく；そして該アルキレンはさらに所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、１個またはそれ以上の炭素と炭素の二重結合を含み得るか、またはシクロアルキルはアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい。
【００１０】
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１１】
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“トリアルキルシリル”なる用語は、（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００１２】
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００１３】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
【００１４】
“所望により置換されているアミノ”なる用語は、所望により置換されているアルキル、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基により所望により置換されていてよいアミノ基を意味する。
【００１５】
“アリール”なる用語は、環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基により所望により置換されていてよい。
【００１６】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されているフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００１７】
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１８】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００１９】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００２０】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、チアゾール［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジニル、オキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］チアゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾール［５，４−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾール［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００２１】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００２２】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する：
（ａ）所望により置換されているアルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（または保護されているヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）所望により置換されているアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）遊離またはエステル化カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクリル；
（ｊ）アルキルチオ；
（ｋ）アルキルチオノ；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル；
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）スルファモイル；
（ｔ）スルホニル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；および
（ｗ）所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
【００２３】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００２４】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００２５】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により置換されているアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸と形成した塩、すなわち例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸、各々の酸付加塩を意味する。
【００２７】
同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩および酸性基が構造の一部を成すときのアミノ酸との塩を意味する。
【００２８】
上記のとおり、本発明は、式（Ｉ）の特定のスルホンアミド誘導体、それらを含む医薬組成物、該化合物を製造するための方法、および治療有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬組成物の投与によりグルコキナーゼ介在状態を処置する方法を提供する。
【００２９】
好ましいものは、
Ｒ３がシクロペンチルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６が遊離またはエステル化カルボキシである、式（Ｉ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
さらに好ましいものは、Ａ群と命名する、式
【化２】
〔式中、
Ｒ９は水素、所望により置換されている低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化３】
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する〕
を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
好ましいものは、
ｎが１から３の整数である、Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３２】
より好ましいものは、
ｎが１から３の整数であり；
Ｒ９が水素である；Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３３】
より好ましいものはまた、
ｎが１から３の整数であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２が存在しない、Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３４】
より好ましいものは、Ｂ群と命名する、
ｎが１から３の整数であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２がなく；
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化４】
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３５】
好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルである、Ｂ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３６】
より好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ９が水素である、Ｂ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３７】
もっとも好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで（Ｃ１−４）アルキルはメチルまたはエチルであり、（Ｃ１−６）アルコキシはメトキシまたはエトキシであり；そして（Ｃ６−１０）アリールは所望により置換されているフェニルである）；
Ｒ９が水素である、Ｂ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３８】
さらに好ましいものはまた、Ｃ群と命名する、式
【化５】
〔式中、
Ｒ９は水素、所望により置換されている低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化６】
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する〕
を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３９】
好ましいものは、
ｎが１から３の整数である、Ｃ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４０】
より好ましいものは、
ｎが１から３の整数であり、
Ｒ９が水素である、Ｃ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４１】
さらに好ましいものはまた、
ｎが１から３の整数であり、
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２が存在しない、Ｃ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４２】
もっとも好ましいものは、Ｄ群と命名する、
ｎが１から３の整数であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２がなく；
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化７】
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、Ｃ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４３】
好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルである、Ｄ群の化合物；またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４４】
より好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ９が水素である、Ｄ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４５】
もっとも好ましいものは、
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルであり（ここで、（Ｃ１−４）アルキルはメチルまたはエチルであり、（Ｃ１−６）アルコキシはメトキシまたはエトキシであり；そして（Ｃ６−１０）アリールは所望により置換されているフェニルである）；
Ｒ９が水素である、Ｄ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４６】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１個またはそれ以上の不斉中心を有する。その結果としてのジアステレオ異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に包含される。好ましいものは、アミド基に隣接した炭素原子で置換基がＲ配置をとる本発明の化合物である。
【００４７】
本発明の特定の態様は：
３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼン−スルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−オキサゾール−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
４−［（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
【００４８】
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−１，２−ジヒドロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−イソキサゾール３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸；
【００４９】
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（シクロヘキシル−｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−メトキシ−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−イソプロポキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チアゾル−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−メチル−チアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；および
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は当分野で既知の方法を使用して、例えば、下記方法Ａまたは方法Ｂにしたがって製造され得る。
【００５１】
方法Ａ：
式（Ｉ）の化合物は式
【化８】
（Ｒ１’およびＲ２’は各々上記定義のとおりのＲ１およびＲ２を示すか、またはＲ１’およびＲ２’は各々Ｒ１およびＲ２に変換できる基である）のアミンまたはそれらの酸付加塩を、式
【化９】
（Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ５’およびＲ６’は各々上記定義のとおりのＲ５およびＲ６を示すか、またはＲ５’およびＲ６’は各々Ｒ５およびＲ６に変換できる基である）のカルボン酸の活性誘導体と結合し、式
【化１０】
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に対して定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより、得ることができる。
【００５２】
上記結合反応において、カルボン酸の活性誘導体、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸に対応するものは、酸塩化物、酸臭化物および酸フッ化物、混合無水物、低級アルキルエステルおよびそれらの活性エステル、および結合剤と結合した付加物、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）などを含む。混合無水物は好ましくはピバリン酸由来のもの、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、例えば、エチルまたはイソブチル類似体である。活性エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルを含む。カルボン酸の活性誘導体、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸に対応するものとアミン、例えば、式（ＩＩ）のものとの反応は、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの溶媒の混合物中で実施され得る。式（ＩＩＩ）のカルボン酸は、本明細書に記載の方法を使用して、または、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を塩素化剤、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと処理し、対応するそれらの酸塩化物を得る、一般に当分野で既知の方法にしたがって、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩまたはＨＯＢｔ、またはそれらのカップリング剤の混合物での処理によりそれらの活性誘導体に変換し得る。
【００５３】
式（ＩＩ）のアミンおよび式（ＩＩＩ）のカルボン酸は既知であるか、またはそれらが新規であるときそれらは当分野で既知のまたは明細書の実施例またはそれらの変法のとおりの方法を使用して製造され得る。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は式
【化１１】
（Ｒ４は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲは低級アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである）のエステルをクロロスルホン酸と反応させることにより製造され、式
【化１２】
（Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を、所望により固有の（intrinsic）有機溶媒の存在下で得る。好ましくは、反応は固有の有機溶媒なしで実施する。
【００５４】
式（Ｖ）の化合物を次いで式
Ｒ６’−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ５’ （ＶＩ）
（ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、またはそれらの溶媒の混合物中で処理し、式
【化１３】
（Ｒ４、ｎ、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。好ましくは、反応は約−４℃から室温（ＲＴ）の範囲で実施され、さらに好ましくは、反応温度は約０℃である。式（ＶＩ）のアミンは既知であるか、またはそれらが新規であるときそれらは当分野で既知のまたは明細書の実施例のとおりの方法を使用して製造され得る。
【００５５】
式（ＶＩＩ）の得られた化合物を次いで塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、好ましくはＬＤＡで処理し、次いで式
Ｒ３−（ＣＨ２）−Ｌｇ （ＶＩＩＩ）
（Ｒ３は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＬｇは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートである）のアルキル化剤を添加し、式
【化１４】
（Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。アルキル化段階は好ましくは極性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリドン（ＤＭＰＵ）または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＴＰ）、またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。
【００５６】
式（ＩＸ）の得られた化合物を次いで、例えば、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよび有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールの存在下で加水分解し、式（ＩＩＩ）（Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のカルボン酸を得る。
【００５７】
例えば、酸を対応する酸塩化物に変換することを介して、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰ、またはそれらの結合剤の混合物の存在下で、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を次いで式（ＩＩ）のアミン、またはそれらの酸付加塩と、上記反応条件下で結合させ、式（Ｉ’）（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は下記概略のとおりに製造され得る。
【００５８】
方法Ｂ：
式（Ｉ）の化合物は式
【化１５】
（Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’およびＲ２’は各々上記定義のとおりのＲ１およびＲ２を示すか、またはＲ１’およびＲ２’は各々Ｒ１およびＲ２に変換できる基である）の化合物を式
Ｒ６’−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ５’ （ＶＩ）
（ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、またはそれらの混合物中で反応させ、式
【化１６】
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより製造され得る。
【００５９】
式（Ｘ）の化合物は、例えば、式
【化１７】
（Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳ、好ましくはＬＤＡと処理し、次いで式
Ｒ３−（ＣＨ２）−Ｌｇ （ＶＩＩＩ）
（Ｒ３は上記定義のとおりの意味を有する、そしてＬｇは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートを示す）のアルキル化剤を加え、式
【化１８】
（Ｒ３、Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより製造され得る。アルキル化段階は好ましくは極性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵまたはＤＭＴＰ、またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。
【００６０】
得られた式（ＸＩＩ）の化合物を次いで、例えば、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよび有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールの存在下で加水分解し、式
【化１９】
（Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）のカルボン酸を得る。
【００６１】
例えば、カルボン酸の対応する酸塩化物の変換を介して、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰ、またはそれらの結合剤の混合物の存在下で、式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸を上記反応条件下で式（ＩＩ）のアミンと結合させ、式
【化２０】
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
【００６２】
得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、酢酸および低級アルコール、例えば、エタノールの混合物の存在下で鉄粉末を使用するニトロ基のアミノへの還元、次いでジアゾ化反応、次いで、塩化銅（ＩＩ）および酢酸の存在下で、例えば、二酸化硫黄との処理により式（Ｘ）のスルホニルクロライド誘導体（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）に変換され得る。
【００６３】
得られた式（Ｘ）のスルホニルクロライド誘導体を次いで式（ＶＩ）のアミン（ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）、またはそれらの酸付加塩と、上記反応条件下で処理し、式（Ｉ’）の化合物（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
【００６４】
上記方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施され得る。
【００６５】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００６６】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００６７】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００６８】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、ＲＴまたは高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００６９】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００７０】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
【００７１】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体（エナンチオマー、アンチポード）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００７２】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００７３】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体、例えば、式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の酸を、光学的に純粋な異性体に、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割でき、例えば、式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の酸を光学的に活性な１−フェニルエチルアミンを使用して分割できる。同様に、塩基部分を有する本発明の化合物をそれらの光学異性体に、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。
【００７４】
あるいは本発明の化合物の光学的に純粋な異性体は、キラルな試薬を使用することにより得ることができる。例えば、式（Ｘ）の化合物の光学異性体、好ましくは、Ｒ異性体は、本明細書の実施例で説明されているとおりにキラル補助基、例えば、エバンス補助基を使用して製造され得る。
【００７５】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、またはそれらの塩形、好ましくは、それらの薬学的に許容される塩形、またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００７６】
酸性基を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基で塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００７７】
一般に、本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸と、または有機カルボン酸、例えば、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換または置換（例えば、ハロゲンにより）されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。
【００７８】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボでいくつかの化学的または生理的な過程を介して該親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理的ｐＨにさらされるか、または酵素作用を介して親化合物へと変換される。具体例として、プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、アシルは本明細書中に定義の意味を有する。好ましいものは、生理的条件での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能である薬学的に許容されるエステル誘導体である。このようなエステル誘導体は、限定はしないが、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルおよびその他、例えば、Ｒ９が所望により置換されている上記定義のとおりの低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである式（ＩＡ）の化合物をＲ９が水素である式（ＩＡ）の化合物へ容易に変換可能である、当分野で慣用的に使用されるものである。
【００７９】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが可能または適当であるとの条件下である。
【００８０】
それらの塩を含む本化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００８１】
上記定義のとおり、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のために使用され得る。このような化合物はしたがって耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための治療で使用され得る。
【００８２】
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のためにヒトを含む哺乳動物に対して経腸、例えば、経口または経直腸；経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満を含む。
【００８４】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましいのは該活性成分を：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００８５】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【００８６】
該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００８７】
経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００８８】
したがって、本発明は、グルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための上記医薬組成物を提供する。
【００８９】
医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的投与量で含む。このような治療剤は下記を含む：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；グリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）のモジュレーター、例えば、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体のような非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１；ＬＡＦ２３７、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンおよびＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２）阻害剤；ＡＣＣ２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤；ならびにＡＧＥ（終末糖化産物）の分解剤のような抗糖尿病剤；
【００９０】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤のようなＨＤＬ増加化合物、例えば、ＪＴＴ７０５；Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００９１】
ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、およびシュードエフェドリンのような抗肥満剤；ＺＥＴＩＡ（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；ならびにリモナバントのようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；ならびに
【００９２】
ｄ）例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；エプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアナストロゾールおよびファドロゾールのようなアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤。
【００９３】
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 - 633の図１から７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
【００９４】
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００９５】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００９６】
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明は、さらにグルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
【００９８】
したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物；グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む、グルコキナーゼ活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
【００９９】
本発明はさらに、グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および／または処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物の単位用量は、約１ｍｇから１０００ｍｇ、有利には約５−５００ｍｇの活性成分を含み得る。活性化合物の治療有効用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形、および関与する化合物に依存する。
【０１０１】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１０２】
同様に、本発明は、（ｉ）本発明の医薬組成物；ならびに（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
【０１０３】
同様に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第２の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
【０１０４】
好ましくは、本発明の化合物は、必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性のモジュレーターに応答する疾患の処置のために使用する。
【０１０５】
好ましくは、グルコキナーゼ活性と関連する状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される。
【０１０６】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１０７】
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１０８】
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に記載の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【０１０９】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−２モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１１０】
本発明の化合物の活性は、下記の方法または当分野で既知の方法にしたがい、評価できる：
例えば、グルコキナーゼ活性はインビトロで、６８，０００Ｄａのグルコキナーゼ（ＧＫ）のタンパク質阻害剤であるＧＫＲＰの不存在下または存在下で本発明の化合物による組換えＧＳＴ−ＧＫの活性化を測定することにより、同定され得る。これらのアッセイにおいて、グルコース−６−リン酸の形成は、チオ−ＮＡＤＨの形成に直接関係している。ＧＳＴ−ＧＫはグルコースとＭｇ−ＡＴＰの反応を触媒し、グルコース−６−リン酸およびＡＤＰを製造する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）はチオニコチナミド（チオ−ＮＡＤ）をチオ−ＮＡＤＨに還元する。アッセイはチオ−ＮＡＤＨの形成を４０５ｎＭで測定する。
【０１１１】
基本的なＧＫアッセイ成分は下記のとおりである：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１）、２５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ−５３９４）、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのチオ−ＮＡＤ（Ｓｉｇｍａ Ｔ−７３７５）、８０単位／ｍＬのＧ６ＰＤＨ（Ｓｉｇｍａ Ｇ−５８８５）、１０ｍＭのグルコースおよび１１０ｎＭのＧＳＴ−ＧＫ。ＧＫＲＰによるＧＫ阻害の反転を評価するために、２０μＭのフルクトース−１６−リン酸（Ｆ−６−Ｐ）および３７０ｎＭの組換えＧＫＲＰ（３７０ｎＭ）をこれらのアッセイ成分に加える。１μＭでのフルクトース−１−リン酸（Ｆ−１−Ｐ）はＧＫ／ＧＫＲＰアッセイのコントロールとして使用される。Ｆ−１−ＰはＧＫＲＰによるＧＳＴ−ＧＫの阻害を反転する。
【０１１２】
アッセイは標準、９６−ウェル、丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で実施し、全アッセイ容量は２５μＬである。試験化合物を１００％のＤＭＳＯへ連続希釈し、１００％のＤＭＳＯ中の０．５μＬの希釈化合物をアッセイプレートに加える。アッセイ試薬（２４．５μＬ）をＺｙｍａｒｋのロボットプラットフォームを使用して加える。ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、チオ−ＮＡＤ、Ｇ６ＰＤＨ、Ｆ−６−Ｐ、グルコース、ＧＫＲＰおよびＧＳＴ−ＧＫを含むバッファー（５μＬ）を、Ｚｙｍａｒｋの８−チャネルハンドピペットを使用して加える。ＧＫ／ＧＫＲＰアッセイのために、ＧＫＲＰおよびＦ−６−Ｐをまた含む。次いで反応をZymark Reagent Addition Station／Reagent Addition Moduleを使用して１９．５μＬのＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＤＴＴおよびＡＴＰを含むバッファーを加えることにより開始する。プレートをSpectraMax Plusマイクロプレート分光光度計（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を使用して１０分間にわたって２５℃で動力学的に読み、４０５ｎｍで光学濃度の増加をモニタリングする。試験化合物を含むウェルのＧＫ活性をＤＭＳＯコントロールウェルの活性と比較する。ＧＫ活性の５０％増加を引き起こす化合物の濃度を計算し、ＥＣ５０として表す。実施例に記載の化合物の大部分は２００μＭ未満または等しい、好ましくは５０μＭ未満のＥＣ５０値を有する。もっとも好ましいものはコントロールに対するＧＫ活性％の少なくとも２倍を示す、２μＭ未満のＥＣ５０を有する化合物である。
【０１１３】
ラット肝細胞のグルコキナーゼ活性は下記のとおりに測定され得る：
肝細胞を以前に記載されている（Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506 - 520 (1969)参照）とおり、一晩絶食雄Sprague - Dawleyラット（Charles River Laboratories, Raleigh, NC）の肝臓のコラゲナーゼかん流により単離する。該細胞を３回それぞれ１００ｍＬの５％の胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むグルコース非含有ダルベッコ変法イーグル培地（DMEM, Gibco BRL）で洗浄し、次いでグルコース非含有ＤＭＥＭ／５％ＦＢＳに懸濁する。細胞を１ｍＬの５％のＦＢＳを補ったウィリアム培地Ｅ（Ｓｉｇｍａ）中で、コラーゲン被覆２４−ウェルプレート（Becton Dickinson）に３×１０５細胞／ウェルの密度で置き、３７℃で５％ＣＯ２／９５％空気中でインキュベートする。細胞接着（〜４時間）後、培地を５ｍＭのグルコースおよび１０ｎＭのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ）を含む血清非含有ＤＭＥＭを置き換え、細胞を使用前さらに１６−２０時間培養する。
【０１１４】
グルコースリン酸化の速度は［２−３Ｈ］グルコースからの３Ｈ２Ｏの放出により測定される。肝細胞を培養した培地を除去し、細胞を１５０μＬの５ｍＭのグルコースおよび化合物（１、１０および３０μＭ）またはＤＭＳＯを含む新鮮血清非含有ＤＭＥＭ中で３時間３７℃でプレインキュベートする。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％である。次いで培地を除去し、１５０μＬの化合物またはＤＭＳＯを含むＤＭＥＭ／５ｍＭのグルコースの新鮮混合物および１μＣｉの［２−３Ｈ］グルコース（ＮＥＮ）を加える。グルコースリン酸化の刺激のための陽性対照として、細胞をＤＭＳＯを含む血清−非含有ＤＭＥＭ／５ｍＭのグルコース培地中で３時間プレインキュベートし、次いで１時間０．５ｍＭのフルクトース／ＤＭＳＯ（Ｆ−１−Ｐの前駆体、ＢＤＨのＡｎａｌａＲ（登録商標））を含む標識グルコース培地中でインキュベートする。全ての条件はクアドルプリケートで試験し、ここで２００μＬの適当な培地＋標識グルコース（１５０μＬの代わり）をプレートあたり１つのウェルに入れ、その５０μＬをすぐに除去し、１０μＬの１ＮのＨＣｌを含む１．２ｍＬのマイクロフュージチューブ（Ｃｏｓｔａｒ）に入れる。このサンプルを０分時点として３Ｈ２Ｏ放出バックグラウンド（交換値）を測定するために使用する。標識グルコース培地の添加後、肝細胞を３７℃で１時間、揺動器をゆっくり動かしてインキュベートする。
【０１１５】
インキュベーション終了後、５０μＬの培養培地を１０μＬの１ＮのＨＣｌを含むマイクロフュージチューブに回収し、３Ｈ２Ｏを測定する。チューブは封せず、それぞれ１．５ｍＬの脱イオン水を含む２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアル（ｗｈｅａｔｏｎ）内に入れる。バイアルをしっかり封をし、３７℃で乾燥インキュベーターで２日間インキュベートする（反応混合物由来３Ｈ２Ｏとバイアル中の水を平衡にする）。標準曲線を［３Ｈ］Ｈ２Ｏ（ＮＥＮ）を使用して作製し、交換に対して補正する。５０μＬの一定量の連続希釈の標識された水を１０μＬの１ＮのＨＣｌに加え、交換がサンプルに記載のとおりに行われる（一般的に、約９０％の交換が観察される）。バイアルからの水の移動を最小にするため、マイクロフュージチューブに次いで注意深くバイアルから除去し、１８ｍＬのシンチレーションカクテル（Ready Safe, Beckman Coulter）をそれぞれのバイアルに加える。水中の［２−３Ｈ］グルコースから回収した３Ｈ−標識をＢｅｃｋｍａｎ Ｍｏｄｅｌ ＬＳ５００シンチレーションカウンターを使用して測定し、カウント（０時点でマイナス）を３Ｈ２Ｏの回復に対して補正する。脱トリチウム化グルコースの量を１０６細胞あたりナノモル／ｈで計算し、結果はＤＭＳＯコントロールに対する増加を％で示す。
【０１１６】
グルコキナーゼ活性をインビボで下記のとおりに測定し得る：
雄Ｃ５７ＢＬマウス（Jackson Lab, Bar Harbor, ME）を逆明暗サイクルルーム（８：００ｐ．ｍ．から８：００ａ．ｍ．明期）でケージあたり２匹収容し、食事および水は自由に利用させる。ＤＩＯを誘発するために、マウスに高脂肪食（脂肪で６０％のカロリー摂取であるＤ１２４９２、Research Diets, New Brunswick, NJ）を４週齢から与えるが、使用する前は規定食で維持する。２５週齢のＤＩＯマウスを使用する。試験の当日、動物は７：３０ａ．ｍに絶食させる。体重測定および基礎血液サンプル収集を１０：００ａ．ｍに行う。血漿グルコース値を次いで測定する。動物をグループ中の血漿グルコースの平均が合うように５つのグループ（ｎ＝７／グループ）に割り当てる。１０：３０ａ．ｍ．に、動物に５ｍｌ／ｋｇの用量でビヒクル（水）またはビヒクル中の化合物を投与する。試験化合物は３、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇで与える。ビヒクルまたは化合物投与１時間後、血液サンプル（０分）を取り、１ｇ／ｋｇ（水中の２０％グルコース）で５ｍｌ／ｋｇの投与用量で経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）する。血液サンプルをグルコース投与後３０、６０および１２０分に回収する。動物はＯＧＴＴ後、再供給される。血液サンプルを尾出血を介して得る。血漿グルコース濃度をグルコースメーター（Ascensia Elite, Bayer Corp., Mishawaka, IN）を使用して測定する。血液サンプルをＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）を含むチューブ（Microvette CB300, Aktiengesellschaft & Co., Numbrecht, Germany）に回収し、血液凝固を防ぐ。血液サンプル回収後、チューブを氷上に保存し、遠心する。血液サンプルの血漿部分を１０，０００×ｇで１０分間４℃で遠心により得、−８０℃で保管する。血漿インスリンレベルをMouse Endocrine Lincoplexキット（Linco Research, Inc., St. Charles, MO）を使用するＬｕｍｉｎｅｘアッセイにより測定する。データは平均±ＳＥＭで記録する。統計分析を一元配置または二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実施し、次いでＴｕｋｅｙの多重比較試験をし、グループ間の差を比較する。統計的有意性はｐ＜０．０５のレベルと認められる。
【０１１７】
本発明の説明のために、組換えＧＳＴ−ＧＫの活性を測定するインビトロアッセイで、実施例１の化合物が約２７１ｎＭのＥＣ５０であることを立証する。実施例１の化合物の経口（ｐｏ）投与は経口グルコース負荷試験中に異なる時点で３８−５３％のグルコース減少を有する、統計的に有意なグルコース低下を提供する。
【０１１８】
下記の実施例は本発明を説明する目的であり、それらに限定されると解釈してはならない。特記しない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約５０ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇで実施する。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【実施例】
【０１１９】
実施例１
３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化２１】
Ａ．（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−フェニルアセチル−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（２５．２１ｇ、１４２．２６９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、６２．６０ｍＬ、１５６．５ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下する。反応物を−７８℃で１０分間撹拌する。フェニルアセチルクロライド（２０．７３ｍＬ、１５６．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、１０分にわたって滴下する。反応物を−７８℃で２時間撹拌する。反応物を塩水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油状物を放置し固体化する。未処理の生成物をヘキサン中の酢酸エチル５→４５％で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−フェニルアセチル−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.8 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 4.2 (m, 2 H) 4.8 (m, 1 H) 5.9 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 7.2 (m, 3 H) 7.3 (m, 5 H) 7.4 (m, 2H); LC/MS 296.2 (M+1), 294.1 (M-1)。
【０１２０】
Ｂ．トリフルオロメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．７２ｍＬ、３９．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、−４０℃に冷却する。これにＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させたシクロペンタンメタノール（４．００ｇ、３９．９４ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３．２３ｍＬ、３９．９４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を−４０℃で４５分間撹拌する。反応物をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、溶離剤としてヘキサン（３００ｍＬ）を使用するシリカ栓を通過させる。加熱なしで濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステルを透明な無色油状物として得、これをすぐに使用する。
【０１２１】
Ｃ．（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオニル）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
表題Ａ化合物である（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−フェニルアセチル−オキサゾリジン−２−オン（５．００ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、１６．９３ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下する。これに表題Ｂ化合物の溶液である無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステル（３．９３ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで冷浴を除去する。反応物を撹拌し、ＲＴに温める。１時間後、反応物を濃縮し、溶媒を除去し、黄色油状物を得る。これを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、水（２×２００ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、黄色油状物に濃縮する。これをヘキサンから再結晶し、（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオニル）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 0.8 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.1 (d, J = 16.2 Hz, 2 H) 1.4 (m, 2 H) 1.5 (d, J = 5.8 Hz, 2 H) 1.6 (s, 2 H) 1.8 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 2.0 (d, J = 13.4 Hz, 1 H) 4.8 (s, 1 H) 5.1 (s, 1 H) 5.7 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 9 H); LC/MS 378.2 (M+1)。
【０１２２】
Ｄ．（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸
水酸化リチウム一水和物（１．２８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却する。過酸化水素（水中の５０ｗｔ％、２．８１ｍＬ、９１．７９ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を０℃で１５分間撹拌し、表題Ｃ化合物である（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオニル）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（３．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を５回に分けて加え、各添加の間にそれぞれの部分を完全に溶解させる。反応物を撹拌し、ＲＴに一晩温める。反応物を次いで濃縮し、粘着性の白色固体にする。これを酢酸エチル（２５ｍＬ）／１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させる。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、未処理の生成物を黄色油状物として得る。未処理の生成物をヘキサン中の酢酸エチル５→６５％で溶出するシリカでクロマトグラフに付し、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.1 (m, J = 11.6, 7.8, 7.8, 3.9 Hz, 2 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7; LC/MS 217.2 (M-1)。
【０１２３】
Ｅ．５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン
チオシアン酸カリウム（１５６ｇ、１６００ｍｍｏｌ）を酢酸（１４００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却する。６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（５０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、１０分にわたって滴下する。臭素（２５ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、１０分にわたって滴下する。反応物を撹拌し、ＲＴに一晩温める。酢酸を濃縮を介して除去する。得られた残渣を水（１Ｌ）に注ぎ、ｐＨ＝７に１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で調整する。これを酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、褐色不純物に濃縮する。メタノールから再結晶し、５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミンを褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 3.8 (s, 3 H) 6.7 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.4 (s, 2 H) 7.6 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); LC/MS 182.3 (M+1),180.4 (M-1)。
【０１２４】
Ｆ．（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド
表題Ｄ化合物である（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸（１．６６ｇ、７．６０５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍＬ）に溶解させ、５０℃で１．５時間加熱する。反応物を次いでＲＴに冷却し、濃縮し、黄色油状物を得る。これを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、表題Ｅ化合物の溶液である無水ピリジン（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（１．３８ｇ、７．６０５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下する。反応物を撹拌し、ＲＴに温める。２時間後、反応物を濃縮し、ＴＨＦおよびピリジンのほとんどを除去する。得られた褐色油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）／１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）に溶解させ、さらに酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、未処理の生成物を褐色油状物として得る。これをヘキサン中の酢酸エチル５→６０％で溶離するシリカでクロマトグラフに付し、（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミドを黄色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (m, 2 H) 1.4 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 3.9 (m, 4 H) 6.9 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 4 H) 8.0 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 12.5 (s, 1 H); LC/MS 382.1 (M+1), 380.2 (M-1)。
【０１２５】
Ｇ．４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］ベンゼンスルホニルクロライド
クロロスルホン酸（２０ｍＬ）を０℃に冷却する。これに表題Ｆ化合物の溶液であるＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド（２．５３ｇ、６．６３２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を撹拌し、ＲＴに２．５時間にわたって温める。反応物を次いでクラッシュアイス（４００ｍＬ）に滴下し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］ベンゼンスルホニルクロライドを黄色泡状物として得る。生成物は所望のパラ生成物および望まないメタ生成物の８０：２０混合物として単離される：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (s, 2 H) 1.4 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) 1.4 (s, 1 H) 1.5 (m, 3 H) 1.7 (s, 2 H) 1.8 (d, J = 13.4 Hz, 1 H) 2.1 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (s, 1 H) 6.9 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.0 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 14.3 (s, 2 H); LC/MS 480.2 (M+1), 478.3 (M-1)。
【０１２６】
Ｈ．３−ベンジルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ベンジルアミン（１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、これにｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．２０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで粗黄色油状物に濃縮する。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール２→２０％）を介して精製し、３−ベンジルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔブチルエステルを透明な油状物として得る：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H) 1.64 (s, 1H) 2.44 (m, 2H) 2.85 (m, 2H) 3.79 (m, 2H) 7.24 (m, 1H) 7.31 (m, 4H)。
【０１２７】
Ｉ．３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題Ｇ化合物である４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシチアゾール［５，−４−ｂ］ピリジン−２−イルカルボミル）エチル］ベンゼンスルホニルクロライド（０．３０１ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、これにＤＣＭ中の表題Ｈ化合物である３ベンジルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．１４８ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６２ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を１ＮのＨＣｌ／酢酸エチルで分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗黄色油状物を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル中の１０％の酢酸エチル）を介して精製し、淡い黄色泡状物を得る。この物質をメタ異性体（化合物Ｇ由来）からキラルＨＰＬＣ（ヘキサン中の２０％のエタノール）により分離し、３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物として得る：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.16 (m, 2H) 1.35 (s, 9H) 1.51 (m, 2H) 1.64 (m, 3H) 1.76 (m, 2H) 1.96 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.36 (m, 2H) 3.40 (m, 2H) 3.69 (m, 1H) 4.00 (s, 3H) 4.36 (s, 2H) 6.81 (m, 1H) 7.28 (m, 5H) 7.49 (m, 2H) 7.82 (m, 3H) 8.65 (s, 1H); LC/MS 679.6 (M+1), 677.6 (M-1)。
【０１２８】
Ｊ．３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸
表題Ｉ化合物である３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６４ｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、これに水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（０．００４ｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を次いで濃縮し、残渣を１ＭのＨＣｌ／酢酸エチルで分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸を白色泡状物として得る：1H NMR (400MHz - CDCl3) δ 1.17 (m, 2H) 1.50 (m, 2H) 1.66 (m, 4H) 1.78 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.43 (m, 2H) 3.23 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.85 (m, 2H) 4.00 (s, 3H) 4.37 (m, 1H) 4.77 (m, 1H) 6.79 (m, 1H) 7.36 (m, 5H) 7.52 (m, 2H) 7.67 (m, 1H) 7.95 (m, 2H); LC/MS 623.3 (M+1), 621.4 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．２７μＭ。
【０１２９】
実施例２
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼン−スルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸
【化２２】
Ａ．３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸メチルエステル
２５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵを含む５００ｍＬの丸底フラスコに−７８℃で１７ｍＬのＤＩＥＡを加え、次いで迅速に４９ｍＬの２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを加える。−７８℃で１０分後、５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中のフェニル酢酸エチル溶液（１７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を１５−２０分にわたって滴下する。黄色溶液を得、反応混合物を−７８℃で３０−４５分間撹拌する。２５ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中の新たに製造したシクロペンチルトリフラート（実施例１の表題Ｂ化合物）の２６．７ｇの溶液（１１５ｍｍｏｌ）を１０−１５分にわたって滴下する。混合物を次いで２−３時間にわたって環境温度撹拌する。反応物を３００ｍＬの１ＮのＨＣｌに入れクエンチし、３回メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および蒸発し、未処理の生成物を黄色油状物として得る。４：１ヘキサン／ＭＴＢＥで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーし、３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸メチルエステルを明るい黄色油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.1(dt, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 7.3 (m, 5H); LC/MS 233 (M+1)。
【０１３０】
Ｂ．３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸
１００ｍＬのメタノール中の表題Ａ化合物である３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸メチルエステル（１３．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）に８ｍＬの水中のＮａＯＨ５．６ｇの溶液（１４０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を環境温度で一晩撹拌する。メタノールを蒸発させ、残渣を２００ｍＬの水に溶解させ、エチルエーテルで抽出する。水性相を分離し、ｐＨ２−３に１ＮのＨＣｌで調整し、ＭＴＢＥで２回抽出する。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。物質を蒸発させ、黄色油状物を結晶化させ、３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸をオフホワイト色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.4(m, 3H), 2.4 (m,1H), 4.2 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.9 (m, 5H); LC/MS 236 (M+NH4+)。
【０１３１】
Ｃ．３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニルクロライド
表題Ｂ化合物である３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸（３．１ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）に１０ｍＬの塩化チオニルおよび１滴のＤＭＦを加える。反応混合物を環境温度で２時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残渣を２回トルエンで処理し、蒸発させ、３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニルクロライドを橙色−黄色油状物として得、これをさらなる精製なしにそのまま使用する。
【０１３２】
Ｄ．３−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（２２０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）、０．４ｍＬのＤＩＥＡおよび７ｍＬのＤＣＭに２ｍＬのＤＣＭ中の表題Ｃ化合物である３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニルクロライド（５００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を環境温度で２−３時間撹拌し、混合物を蒸発させ、残渣を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで処理し、２回酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および蒸発させ、３−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミドを橙色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 11 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.7(m, 3H), 2.1 (ddd, J = 13.3, 7.8, 7.7 Hz, 1H), 4.0 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 9.1 (s, 1H), 12.8 (s, 1H); LC/MS 302 (M+1), 300 (M-1)。
【０１３３】
Ｅ．４−［２−シクロペンチル−１−（１，３，４）チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］ベンゼンスルホニルクロライド
氷浴中の５ｍＬのクロロスルホン酸に０℃で２ｍＬのＤＣＭ中の表題Ｄ化合物である３−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を環境温度で２−３時間、橙色が持続するまで撹拌する。反応物を注意深く固体氷にいれてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。反応物を濾過し、緑がかった樹脂にし、これを次の段階にそのまま使用する。
【０１３４】
Ｆ．３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８ｍＬのＤＣＭ中のＮ−（２−メトキシエチル）プロピオン酸ｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および０．２０ｍＬのＤＩＥＡに表題Ｅ化合物である４−［２−シクロペンチル−１−（１，３，４）チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］ベンゼンスルホニルクロライド（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を環境温度で１時間撹拌し、ＤＣＭを蒸発させる。残渣を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩水、飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で続けて洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色油状物に減少させる。これを１：１−ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍカラムを使用して精製し、３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明るい橙色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (m, 1H), 1.4 m, 5H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 2.4 (t, 7.3 Hz, 1H), 3.3 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.3 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.16 (s, 1H), 12.89 (s, 1H); LC/MS 567 (M+1), 565 (M-1)。
【０１３５】
Ｇ．３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸
７５ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）の表題Ｆ化合物である３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに２ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を環境温度で１時間撹拌する。反応物を蒸発させ、褐色がかった樹脂にし、続いてエーテルに溶解させ、いくつかの不溶性物質をデカントする。有機層を蒸発させ、明るい橙色樹脂を得、これを５０ｍＬの丸底フラスコ中の２ｍＬのメタノールに溶解させる。水性水酸化カリウム（０．２６５ｍＬの０．５０９４Ｍの水酸化カリウム溶液）を加え、３０分間撹拌する。メタノールを蒸発させ、８ｍＬの水を加え、混合物を凍結乾燥させ、３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸を明るい橙色−褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 1.1 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (ddd, J = 13.1, 6.9, 6.7 Hz, 2H), 2.1 (ddd, J = 11.2, 8.2, 7.8, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.7 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H); L/MS 511 (M+1), 509 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ μＭ。
【０１３６】
実施例３
３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化２３】
Ａ．３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
２５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵを含む１Ｌの丸底フラスコに−７８Ｃで窒素下で１１ｍＬ（７８．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＩＥＡを加え、次いで迅速にヘキサン中の３２ｍＬの２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを添加する。−７８℃で１０分後、１００ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中の１５．４ｇ（７４ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロフェニル酢酸エチルエステル溶液を３０分にわたって滴下する。濃い紫色溶液を得、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌させ、次いで５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中のシクロペンチルメチルアイオダイド（１７．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴに一晩ゆっくり温める間撹拌する。混合物を１Ｌの１ＮのＨＣｌに注ぎ、２回ＭＴＢＥで抽出する。合わせたＭＴＢＥ抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、橙色油状物に減少させる。４：１ヘキサン／ＭＴＢＥで溶離するシリカでフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを橙色油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.2 (t, 3H, J = 7.2), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 4.1 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 290 (M-1)。
【０１３７】
Ｂ．３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸
表題Ａ化合物である３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノール中に溶解させ、水性ＮａＯＨ（０．７０ｇ、４ｍＬの水中の１７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する。メタノールを減圧下除去し、残渣を１００ｍＬの水で希釈し、エーテルで抽出する。水性層を次いで１ＮのＨＣｌで酸化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で減少させ、粗橙色油状物を得る。粗油状物を１００ｍＬのヘキサン／１０−１５ｍＬのエーテルでトリチュレートし、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸を固体として製造する：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 218 (- CO2, M-1), 279 (M+NH4+)。
【０１３８】
Ｃ．３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド
表題Ｂ化合物である３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの塩化チオニルおよび１滴のＤＭＦに溶解させ、混合物をＲＴで５−６時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下除去する。残渣をＤＣＭ中にとり、２５ｍＬのピリジン中の本実施例の表題Ｅ化合物である１、５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（５．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。反応混合物を５時間撹拌し、蒸発させ、ピリジンを除去する。残渣を酢酸エチルおよび塩水に分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで橙色−褐色固体に減少させる。これを真空乾燥させ、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミドを泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.4 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.3 (s, 1H); LC/MS 427 (M+1)。
【０１３９】
Ｄ．２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
表題Ｃ化合物である３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド（１２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのエタノールおよび１５０ｍＬの酢酸で希釈する。８ｇの鉄粉末（３２５メッシュ、０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱する。還流し、混合物を激しく撹拌し、次いで加熱をやめ、混合物をゆっくり冷却する。溶媒を除去し、残渣を２５０ｍＬの水で処理する。飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加え、混合物をｐＨ８−９にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、橙色固体を得、これをヘキサンでトリチュレートする。得られた固体を濾過により回収し、２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 3.98 (s, 3H), 6.7 (d, 1H, J = 8.8), 6.8 (d, 2H, J = 8.6), 7.2 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8); LC/MS 397 (M+1)。
【０１４０】
Ｅ．４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライド
表題Ｄ化合物である２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸および２０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させ、混合物を０℃に冷却する。５ｍＬの水中の０．３５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２の溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌する。得られた黄色溶液を次いで１８０ｍＬの緑色溶液（７４ｇの二酸化硫黄ガスを７４０ｍＬの氷酢酸へバブリングし、次いで３５−４０ｍＬの水中の３０ｇのＣｕＣｌ２の添加することにより製造され、得られた混合物を濾紙を介して濾過し、明るい緑色溶液を得る）に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する（最初、黒−緑色溶液が明るい緑色溶液に２４時間後、変化する）。得られた混合物を５００の氷に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色泡状物を得る。この物質を７：３ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフに付し、４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライドを安定な黄色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.7 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.5 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.6), 9.3 (s, 1H); LC/MS 480 (M+1)。
【０１４１】
Ｆ．２−ベンゾフラン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン
ベンゾフラン−２−イル−メタノール（４５０ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させる。トリフェニルホスフィン（９５６ｍｇ、３．６４５ｍｍｏｌ）およびフタルアミド（５３６ｍｇ、３．６４５ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応物を０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８３９ｍｇ、３．６４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、滴下する。反応物をＲＴに一晩温め、溶媒を回転蒸発により除去する。得られた橙色油状物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、２−ベンゾフラン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 4.9 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 7.9 (m, 4 H); LC/MS 278.1 (M+1)。
【０１４２】
Ｇ．ベンゾフラン−２−イル−メチルアミン
表題Ｆ化合物である２−ベンゾフラン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（１ｇ、３．６０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）でスラリーにする。ヒドラジン水和物（２７１ｍｇ、５．４１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２．５時間加熱する。溶液が加熱中に形成される。反応物を次いでＲＴに冷却し、濃縮し、白色泡状物を得る。これを１Ｎの水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルに溶解させる。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ベンゾフラン−２−イル−メチルアミンを黄色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.0 (s, 2 H) 6.5 (s, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.4 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.5 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); LC/MS 131.1 (M+1)。
【０１４３】
Ｈ．３−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル
表題Ｇ化合物であるベンゾフラン−２−イル−メチルアミン（２９０ｍｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させる。これにアクリル酸ベンジル（３５２ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで濃縮し、未処理の生成物を黄色油状物として得る。これをヘキサン→酢酸エチル中の２０％の酢酸エチルを使用してクロマトグラフに付し、精製された生成物を淡い黄色油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.6 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.0 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.9 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.5 (d, J = 1.0 Hz, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 5 H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1 H); LC/MS 310.1 (M+1)。
【０１４４】
Ｉ．３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ベンジルエステル
表題Ｅ化合物である４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライド（１．２０８ｍｇ、２．５１７ｍｍｏｌ）を一度にＤＣＭ中の表題Ｈ化合物である３−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル（８５６ｍｇ、２．７６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８８μＬ、２．７６８ｍｍｏｌ）に加え、ＲＴで一晩撹拌する。反応物を濃縮し、緑色油状物を得る。ヘキサン→酢酸エチル中の１０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ生成物を黄褐色固体（７５０ｍｇ）として得る。これをキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ベンジルエステルの所望の立体異性体を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (m, 2 H) 1.4 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 2 H) 1.6 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 3 H) 1.7 (ddd, J = 13.4, 7.1, 6.8 Hz, 3 H) 2.1 (ddd, J = 13.1, 7.8, 7.6 Hz, 1 H) 2.6 (m, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 4.6 (d, J = 11.4 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 6.9 (m, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (m, 6 H) 7.5 (m, 1 H) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.8 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H); LC/MS 753.6 (M+1), 751.7 (M-1)。
【０１４５】
Ｊ．３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸
表題Ｉ化合物である３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸ベンジルエステル（２８０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させる。これに水中の水酸化ナトリウム溶液（２２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで一晩撹拌する。ＬＣ／ＭＳは〜８０％の反応完了を示し、したがって、さらに水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで２時間撹拌後、反応物をｐＨ１に濃塩酸で酸性化し、次いで濃縮し、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、未処理の生成物を黄色泡状物として得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 3.35 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (m, 1 H) 4.6 (s, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 6.9 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 7.5 (dt, J = 4.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.8 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H); LC/MS 663.5 (M+1), 661.5 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．２２μＭ。
【０１４６】
実施例４
下記実施例は上記適当な方法を使用して当業者により製造され得る。
【０１４７】
４−１ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸： MS MH+ 624; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 1.2 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.78 - 1.85 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1H) 2.4 (m, 2 H) 3.4 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3H) 4.1 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) 4.5 (s, 2 H) 6.9 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.2 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1 H) 7.3 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 8.4 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H)。
【０１４８】
４−２ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−オキサゾール−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 614; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.43 (dd, J = 6.95, 4.93 Hz, 2 H) 1.59 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.56 (d, J = 3.79 Hz, 2 H) 1.72 (d, J = 12.88 Hz, 2 H) 1.69 (br. s., 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 3 H) 3.27 (br. s., 2 H) 3.30 (d, J = 7.58 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.68 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.53 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)。
【０１４９】
４−３ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.02 - 1.18 (m, 2 H) 1.35 - 1.43 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 4 H) 1.65 - 1.77 (m, 5 H) 1.80 - 1.86 (m, 1 H) 2.1 - 2.19 (m, 3 H) 3.02 - 3.07 (m, 1 H) 3.1 - 3.33 (m, 4 H) 3.565 (q, J = 7.6 Hz, 1 H) 3.675(q, J = 7.3 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.55 - 3.93 (m,1H) 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.71 (d, J = 8.3Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０１５０】
４−４ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.12 - 1.17 (m, 2 H) 1.41 - 1.44 (m, 2 H) 1.5 - 1.6 (m, 3 H) 1.65 - 1.80 (m, 3 H) 1.9 - 2.0 (m, 2 H) 2.07 - 2.14 (m, 1H) 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 3.86 (s, 4 H) 4.5 (s, 2 H) 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 6.91 (m, 1 H) 6.95 (m, 1H) 7.37 (m, 1H) 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.7 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０１５１】
４−５ ４−［（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸：MS MH+ 667, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (dd, J = 11.75, 5.94 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.73 (dd, J = 12.88, 6.82 Hz, 3 H) 1.94 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 1.91 (br. s., 1 H) 2.12 (ddd, J = 13.26, 7.58, 7.45 Hz, 1 H) 3.19 (d, J = 19.45 Hz, 2 H) 3.19 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 3.87 (s, 4 H) 4.28 (s, 2 H) 6.72 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.60 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (dd, J = 8.21, 5.68 Hz, 5 H)。
【０１５２】
４−６ ３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (br. s., 2 H) 1.08 (br. s., 2 H) 1.11 (d, J = 8.59 Hz, 3 H) 1.43 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 3 H) 1.56 (t, J = 10.86 Hz, 8 H) 1.66 (br. s., 1 H) 1.79 (t, J = 13.89 Hz, 1 H) 1.80 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 2.13 (ddd, J = 13.26, 7.83, 7.71 Hz, 1 H) 2.32 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 2.29 (br. s., 1 H) 2.87 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.26 (br. s., 1 H) 3.23 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.87 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１５３】
４−７ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 627, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.56 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 3 H) 1.83 (s, 1 H) 2.01 (br. s., 3 H) 2.13 (br. s., 3 H) 3.20 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 3.88 (s, 4 H) 4.31 (br. s., 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.77 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.67 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.84 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１５４】
４−８ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 3 H) 1.40 (br. s., 3 H) 1.69 (br. s., 3 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.11 (s, 8 H) 3.12 (br. s., 3 H) 3.64 (s, 1 H) 3.82 (s, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 5.64 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.56 (s, 3 H) 7.62 (s, 2 H)。
【０１５５】
４−９ （｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−フラン−２−イルメチル−アミノ）−酢酸：MS MH+ 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 1 H) 1.15 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.56 (d, J = 7.83 Hz, 3 H) 1.79 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.74 (d, J = 18.69 Hz, 2 H) 2.11 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 3.37 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.02 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 6.19 (dd, J = 3.16, 1.89 Hz, 1 H) 6.85 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.95 (d, J = 5.81 Hz, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ２．４μＭ。
【０１５６】
４−１０ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 575, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) 1.11 (br. s., 2 H) 1.41 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.58 (br. s., 2 H) 1.56 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.75 (dd, J = 13.52, 7.20 Hz, 1 H) 2.13 (d, J = 12.63 Hz, 1 H) 2.40 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 3.23 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 3.25 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 3.94 (d, J = 6.82 Hz, 1 H) 6.83 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
【０１５７】
４−１１ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (dt, J = 11.87, 7.58 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.40 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H) 1.55 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 2.13 (dd, J = 7.45, 5.68 Hz, 1 H) 2.27 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.25 (d, J = 5.31 Hz, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１５８】
４−１２ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.42 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 1.72 (br. s., 4 H) 2.05 (s, 4 H) 2.10 (br. s., 3 H) 3.20 (br. s., 3 H) 3.55 (s, 4 H) 3.87 (s, 5 H) 4.18 (s, 2 H) 5.57 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.57 (s, 2 H) 7.67 (s, 2 H) 7.83 (s, 1 H)。
【０１５９】
４−１３ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−イソキサゾール３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 628, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.06 (s, 4 H) 2.29 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 4 H) 3.87 (s, 5 H) 4.35 (s, 2 H) 5.94 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (s, 2 H) 7.82 (s, 1 H)。
【０１６０】
４−１４ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 631, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (td, J = 12.19, 3.66 Hz, 4H) 1.42 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2H) 1.38 (d, J = 8.84 Hz, 1H) 1.48 - 1.60 (m, 5H) 1.66 - 1.78 (m, 4H) 2.06 (dd, J = 10.61, 5.56 Hz, 2H) 2.06 (br. s., 1H) 2.91 (d, J = 7.33 Hz, 2H) 3.15 - 3.26 (m, 4H) 3.76 - 3.86 (m, 6H) 6.69 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.71 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2H)。
【０１６１】
４−１５ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1.43 (br. s., 3 H) 1.56 (br. s., 4 H) 1.70 (d, J = 11.37 Hz, 3 H) 2.04 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 2.12 (br. s., 1 H) 3.23 (br. s., 2 H) 3.89 (s, 4 H) 4.30 (s, 2 H) 6.82 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.10 (br. s., 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.80 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 7.91 (d, 1 H)。
【０１６２】
４−１６ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 587, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.11 - 0.18 (m, 2 H) 0.36 - 0.43 (m, 2 H) 0.80 - 0.91 (m, 1 H) 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 2.11 (ddd, J = 13.26, 7.58, 7.45 Hz, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.97 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 3.28 - 3.39 (m, 2 H) 3.83 - 3.92 (m, 4 H) 6.75 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
【０１６３】
４−１７ （｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸：MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.71 (s, 2 H) 1.76 (dd, J = 13.39, 6.82 Hz, 2 H) 2.14 (dd, J = 7.71, 5.68 Hz, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (s, 1 H) 6.87 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１６４】
４−１８ ３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.28 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 3.12 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.03 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.84 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.94 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０１６５】
４−１９ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.33 (s, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 4 H) 1.65 (dd, J = 12.38, 4.55 Hz, 2 H) 2.13 (ddd, J = 13.07, 7.71, 7.52 Hz, 1 H) 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 3.22 - 3.32 (m, 5 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.83 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
【０１６６】
４−２０ ３−（シクロヘキシル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 615, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (s, 2 H) 1.18 (br. s., 3 H) 1.39 (br. s., 5 H) 1.52 (br. s., 4 H) 1.67 (br. s., 5 H) 2.15 (br. s., 3 H) 3.20 (br. s., 4 H) 3.67 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.62 (s, 1 H) 7.56 (s, 3 H) 7.64 (s, 3 H)。
【０１６７】
４−２１ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 653, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (br. s., 2 H) 1.27 (br. s., 2 H) 1.55 (d, J = 3.28 Hz, 4 H) 1.84 (br. s., 2 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.14 (br. s., 3 H) 3.70 (s, 4 H) 3.77 (br. s., 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.20 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.84 (s, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (s, 4 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．９２μＭ。
【０１６８】
４−２２ （｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸：MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (br. s., 2 H) 1.27 (br. s., 2 H) 1.55 (d, J = 3.28 Hz, 4 H) 1.84 (br. s., 2 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.14 (br. s., 3 H) 3.70 (s, 4 H) 3.77 (br. s., 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.20 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.84 (s, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (s, 4 H)。
【０１６９】
４−２３ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−イソプロポキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (s, 6 H) 1.11 (br. s., 2 H) 1.40 (br. s., 2 H) 1.69 (br. s., 3 H) 2.09 (s, 1 H) 2.22 (br. s., 2 H) 3.21 (s, 6 H) 3.35 (s, 6 H) 3.87 (s, 3 H) 3.94 (br. s., 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (s, 2 H) 7.84 (s, 1 H)。
【０１７０】
４−２４ ３−（｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チアゾル−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 3 H) 2.06 (s, 3 H) 3.30 (br. s., 4 H) 3.86 (s, 5 H) 4.66 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.59 (s, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.77 (s, 2 H) 7.73 (d, J = 8.34 Hz, 3 H)。
【０１７１】
４−２５ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 522, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.70 (dt, J = 13.39, 6.69 Hz, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.22 - 3.26 (m, 4 H) 3.37 (t, J = 5.94 Hz, 3 H) 4.07 (dd, J = 8.34, 6.32 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.67 - 7.76 (m, 3 H), 8.1 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H)。
【０１７２】
４−２６ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.19 (m, 2H) 1.38 - 1.45 (m, 2H) 1.50 - 1.75 (m, 6H) 2.05 - 2.14 (m, 1H) 2.31 - 2.38 (m, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.30 - 3.60 (m, 20H, 6H under H2O) 4.14 (m, 1H) 7.17 (t, J = 4.80 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 8.34Hz, 2 H) 8.63 (d, J = 4.80 Hz, 2 H) 10.88 (s, 1 H)。
【０１７３】
４−２７ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−メチル−チアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 523。
【０１７４】
４−２８ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 2H) 1.38 - 1.47 (m, 2H) 1.50 - 1.79 (m, 6H) 2.05 - 2.18 (m, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.21 - 3.39 (m, 54H (6H under H2O) 3.68 (s, 3H) 3.88 - 3.90 (m, 1H) 6.41 (d, J = 2.27Hz, 1H) 7.50 (d, J = 2.02Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.34Hz, 2H)。
【０１７５】
４−２９ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.49 - 1.62 (m, 3H) 1.65 - 1.74 (m, 3H) 2.06 - 2.17 (m, 1H) 3.09 - 3.14 (s, 3H) 3.21 - 3.40 (m, 13H (6H under H2O) 4.12 (t, J = 7.33Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.34Hz, 2H) 8.05 (d, J = 5.56Hz, 1H) 8.62 (d, J = 5.81Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 11.26 (s, 1H).
【０１７６】
４−３０ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４，５−ジメチル−チアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 538, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.17 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.62 (m, 3H) 1.64 - 1.76 (m, 3H) 2.07 - 2.15 (m, 4H) 2.19 (s, 3H) 2.42 - 2.54 (m, 13H (2H under DMSO) 3.13 (s, 3H) 3.23 - 3.34 (m, 4H) 3.37 (t, J = 5.68Hz) 3.96 (dd, J = 8.46, 6.69Hz, 1H) 7.58 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.78 (d, J = 8.34Hz, 2H) 12.18 (s, 1H)。
【０１７７】
４−３１ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 564, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.19 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.60 (m, 3H) 1.64 - 1.79 (m, 7H) 2.06 - 2.17 (m, 1H) 2.41 - 2.48 (m, 2H) 2.42 - 2.55 (m, 15H, 2H under DMSO) 2.60 (br s, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.22 - 3.48 (m, 6H) 3.98 (dd, J = 8.72, 6.44Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.78 (d, J = 8.59Hz, 2H) 12.23 (s, 1H)。
【０１７８】
４−３２ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm C391.05 - 1.19 (m, 2H) 1.36 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.65 (m, 3H) 1.67 - 1.78 (m, 3H) 2.10 - 2.25 (m, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.20 - 3.29 (m, 4H) 3.37 (t, J = 5.94Hz, 2H) 4.12 (t, J = 7.45Hz, 1H) 7.62 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.76 (d, J = 8.59Hz, 2H) 8.32 - 8.39 (m, 2H) 9.32 (d, J = 1.52Hz, 1H) 11.14 (s, 1H)。
【０１７９】
４−３３ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（６−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 578, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.18 (m, 2 H) 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 2.08 - 2.19 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.19 - 3.29 (m, 4 H) 3.37 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 7.12 (td, J = 9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.64 - 7.75 (m, 3 H)。
【０１８０】
４−３４ ３−［｛３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 539, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.63 (m, 3H) 1.65 - 1.75 (m, 3H) 1.91 - 2.02 (m, 2H) 2.05 - 2.14 (m, 1H) 3.16 (s, 3H) 3.19 - 3.41 (m, 11H (6H under H2O) 4.12 (t, J = 7.33Hz, 1H) 7.53 (t, J = 7.71Hz, 1H) 7.58 - 7.65 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 8.72 (s, 2H) 11.48 (br s, 1H)。
【０１８１】
４−３５ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 539, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.19 (m, 2H) 1.38 - 1.47 (m, 2H) 1.50 - 1.63 (m, 3H) 1.65 - 1.74 (m, 3H) 2.05 - 2.14 (m, 1H) 2.25 (t, J = 7.71Hz, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.21 - 3.42 (m, 9H (6H under H2O) 4.12 (t, J = 7.35Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.34Hz, 2H) 8.73 (s, 2H) 11.10 (s, 1H)。
【０１８２】
４−３６ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾル−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 544, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.49 - 1.59 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 2.09 (ddd, J = 13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.22 - 2.29 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 3.37 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.87 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1H) 7.57 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.34 Hz, 2 H)。
【０１８３】
４−３７ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 640, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.62 (m, 3 H) 1.65 - 1.74 (m, 3 H) 2.11 (ddd, J = 13.14, 7.71, 7.45 Hz, 1 H) 2.28 - 2.35 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 3.38 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.72 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H)。
【０１８４】
４−３８ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチルスルファニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 607, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 2 H) 1.36 - 1.45 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 3 H) 2.01 - 2.13 (m, 3 H) 2.5 (s, 3H) 3.17 (s, 3 H) 3.18 - 3.25 (m, 4 H) 3.38 (t, J = 6.19 Hz, 2 H) 3.66 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)。
【０１８５】
４−３９ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 639, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.16 (s, 3H) 3.22 (s, 2 H) 3.25 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 2 H) 3.38 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.77 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H)。
【０１８６】
４−４０ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−キナゾリン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 589, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.19 (m, 2H) 1.38 - 1.49 (m, 2H) 1.51 - 1.60 (m, 3H) 1.63 - 1.79 (m, 3H) 2.09 - 2.21 (m, 1H) 2.29 - 2.39 (m, 2H) 3.13 (s, 3H) 3.23 - 3.39 (m, 19H (6H under H2O) 4.27 (s, 1H) 7.62 - 7.73 (m, 3H) 7.77 (d, J = 8.34Hz, 3H) 7.86 - 7.94 (m, 1H) 9.62 (s, 1H) 11.26 (s, 1H)。
【０１８７】
４−４１ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 561, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.91 - 1.03 (m, 2 H) 1.27 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.51 - 1.61 (m, 3 H) 1.97 (dt, J = 13.39, 7.58 Hz, 1 H) 2.02 - 2.08 (m, 2 H) 2.98 - 3.01 (m, 5 H) 3.05 - 3.14 (m, 4 H) 3.23 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.65 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 3 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ １．２μＭ。
【０１８８】
４−４２ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メチルスルファニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 607, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 3 H) 1.83 - 1.92 (m, 3 H) 2.24 - 2.35 (m, 3 H) 2.5 (s, 3H) 3.31 - 3.35 (m, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 4 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.91 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 3 H) 7.82 - 7.87 (m, 2 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．２３μＭ。
【０１８９】
４−４３ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 595, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.15 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.69 (dt, J = 13.14, 6.57 Hz, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 4 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.76 (s, 1 H) 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.68 (t, J = 8.08 Hz, 3 H)。
【０１９０】
４−４４ ３−［（４−｛（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸： MS MH+ 662, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (td, J = 12.00, 8.34 Hz, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.66 - 1.75 (m, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 2.11 (ddd, J = 13.14, 7.58, 7.33 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.21 (t, J = 6.57 Hz, 4 H) 3.26 - 3.33 (m, 8 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, 4 H) 3.68 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.61 (td, J = 17.31, 8.34 Hz, 5 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 8.48 (s, 1H)。
【０１９１】
４−４５ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−モルホリン−４−イル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 646, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.19 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.63 (m, 3H) 1.65 - 1.79 (m, 3H) 2.06 - 2.17 (m, 3H) 3.14 (s, 3H) 3.21 - 3.50 (m, 28H (H2Oの10H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 3.92 - 3.97 (m, 1H) 6.88 (d, J = 8.59Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.71 - 7.79 (m, 3H)。
【０１９２】
４−４６ ３−［（４−｛（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.54 (br. s., 3 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.07 (br. s., 1 H) 2.18 (br. s., 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 3 H) 3.28 (s, 4 H) 3.35 (d, J = 5.31 Hz, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 2 H) 3.90 (br. s., 1 H) 4.38 (d, J = 4.04 Hz, 2 H) 6.77 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.83 (br. s., 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ０．２２μＭ。
【０１９３】
４−４７ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−エチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 589, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2H) 1.24 (t, J = 7.58Hz, 3H) 1.37 - 1.46 (m, 2H) 1.51 - 1.61 (m, 3H) 1.66 - 1.79 (m, 3H) 2.08 - 2.22 (m, 3H) 2.78 (q, J = 7.58Hz, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.20 - 3.30 (m, 4H) 3.37 (t, J = 5.94Hz, 2H) 3.81 - 3.90 (m, 1H) 7.15 (d, J = 8.34Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.71 (d, J = 8.59Hz, 3H)。
【０１９４】
４−４８ ３−｛｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロピオン酸：MS MH+ 621, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.38 - 1.45 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 5 H) 1.66 - 1.78 (m, 4 H) 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.08 - 2.15 (m, 2H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.03 (dd, J = 14.53, 7.45 Hz, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.78 (m, 1H) 3.89 (tt, J = 7.11, 3.51 Hz, 1 H) 7.24 (d, J = 8.3 HZ, 1H) 7.59 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.66 - 7.72 (m, 3 H)。
【０１９５】
４−４９ ３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 627 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.72 (ddd, J = 13.33, 6.95, 6.76 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 3.73 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 5 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.74 (d, J = 8.59 Hz, 2 H)。
【０１９６】
４−５０ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 579, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.53 (br. s., 2 H) 1.60 (s, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 2.04 - 2.14 (m, 3 H) 3.11 - 3.18 (m, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 5 H) 3.36 (t, J = 6.06 Hz, 3 H) 3.65 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 3 H)。
【０１９７】
４−５１ ３−［｛４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 595, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (br. s., 2 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.54 (br. s., 2 H) 1.69 (br. s., 2 H) 2.08 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.19 - 3.31 (m, 7 H) 3.37 (t, J = 5.94 Hz, 5 H) 3.67 (s, 1 H) 7.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.58 (t, J = 9.22 Hz, 3 H) 7.67 (d, J = 8.34 Hz, 2 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ４４μＭ。
【０１９８】
４−５２ ３−｛｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロピオン酸：MS MH+ 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (br. s., 2 H) 1.09 (br. s., 4 H) 1.52 - 1.63 (m, 5 H) 1.74 (br. s., 4 H) 1.83 (d, J = 11.62 Hz, 1 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.32 (br. s., 2 H) 3.03 (dd, J = 14.40, 7.33 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 3 H) 3.34 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 7.19 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 3 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H)。
【０１９９】
４−５３ ３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (br. s., 2 H) 1.10 (d, J = 5.31 Hz, 4 H) 1.51 - 1.59 (m, 2 H) 1.62 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.78 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.28 (s, 2 H) 7.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 5 H) 7.59 (dd, J = 8.34, 6.06 Hz, 3 H) 7.71 (d, J = 8.34 Hz, 2 H)。
【０２００】
４−５４ ２−［（Ｒ）−２−（４−｛（２−カルボキシ−エチル）−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−スルファモイル｝−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル：MS MH+ 658, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.32 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.40 (br. s., 2 H) 1.53 (br. s., 4 H) 1.70 (br. s., 5 H) 1.81 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 3 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.20 (m, 3 H) 3.23 (br. s., 1 H) 3.28 (br. s., 2 H) 3.57 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.64 - 3.74 (m, 2 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.27 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H).
【０２０１】
４−５５ ２−［（Ｒ）−２−（４−｛（２−カルボキシ−エチル）−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−スルファモイル｝−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸：MS MH+ 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.41 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 4 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 3 H) 1.80 - 1.86 (m, 3 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 2 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.14 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 - 7.66 (m, 2 H) 7.99 (d, J = 1.26 Hz, 1 H)。
【０２０２】
４−５６ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 609, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (br. s., 2 H) 1.09 (br. s., 4 H) 1.58 (dd, J = 13.89, 6.57 Hz, 3 H) 1.72 (br. s., 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 2H) 3.15 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 4 H) 3.37 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 3.88 (t, J = 7.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.70 (d, J = 8.34 Hz, 3 H)。
【０２０３】
４−５７ ３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 638, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.19 (m, 2H) 1.37 - 1.48 (m, 2H) 1.51 - 1.64 (m, 3H) 1.67 - 1.79 (m, 3H) 2.08 - 2.17 (m, 1H) 2.32 - 2.45 (m, 2H) 3.16 (s, 3H) 3.22 - 3.46 (m, 21H (H2Oの6H) 3.84 (br s, 1H) 7.62 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.73 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.80 - 7.90 (br s, 1H) 7.98 - 8.08 (m, 3H) 8.63 (d, J = 5.81Hz, 2H)。
【０２０４】
４−５８ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS MH+ 651, 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル - d3) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 4 H) 1.35 (s, 9 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.55 - 1.66 (m, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 (dt, J = 4.86, 2.49 Hz, 2 H) 2.08 - 2.10 (m, 3 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 4 H) 3.95 (t, 1 H) 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.95 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 10.30 (br. s., 1 H)。
【０２０５】
４−５９ ３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル：MS MH+ 685, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). ppm 1.10 (d, J = 3.54 Hz, 2 H) 1.15 (dd, J = 11.49, 6.95 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.15 (dd, J = 7.58, 5.81 Hz, 1 H) 2.63 (t, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 4.11 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 5 H) 7.55 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.63 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.14 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 12.97 (s, 1 H)。
【０２０６】
４−６０ ３−［（４−｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸：MS MH+ 662, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 2.12 (dd, J = 14.15, 6.57 Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 8 H) 3.37 (t, J = 6.06 Hz, 4 H) 3.41 - 3.50 (m, 4 H) 3.70 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 3 H) 7.83 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０ ６．０μＭ。
【０２０７】
４−６１ ３−（カルボキシメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸：MS MH+ 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 3 H) 1.69 (br. s., 4 H) 2.07 (s, 1 H) 2.20 (br. s., 2 H) 3.25 (br. s., 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.65 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 4 H) 6.61 (s, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H) 7.65 (s, 2 H)。
【０２０８】
４−６２ ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸：MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.16 (m, 8 H) 1.37 - 1.46 (m, 2 H) 1.56 (ddd, J = 14.53, 7.20, 7.07 Hz, 3 H) 1.64 - 1.71 (m, 2 H) 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 2.11 (ddd, J = 13.20, 7.83, 7.52 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 6.87 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.74 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.99 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０２０９】
４−６３ コハク酸モノ−［２−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−エチル］エステル： MS MH+ 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.72 (ddd, J = 13.33, 6.95, 6.76 Hz, 3 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 2.74 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.84 - 3.91 (m, 3 H) 3.99 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 4.06 (t, J = 5.43 Hz, 2 H) 6.79 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.73 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.87 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０２１０】
４−６４ （Ｓ）−２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸： MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.11 (s, 2 H) 1.15 (dd, J = 6.82, 2.53 Hz, 4 H) 1.43 (dd, J = 6.06, 4.55 Hz, 2 H) 1.56 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 4 H) 6.80 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H)。
【０２１１】
４−６５ ３−（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸： MS MH+ 605, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 3 H) 1.41 (br. s., 3 H) 1.53 (br. s., 3 H) 2.09 (br. s., 6 H) 3.20 (br. s., 5 H) 3.74 (s, 1 H) 3.83 (s, 4 H) 6.65 (s, 1 H) 7.57 (s, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 4 H)。
【０２１２】
４−６６ ｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酢酸： MS MH+ 519, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 3 H) 1.41 (br. s., 3 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.08 (s, 1 H) 2.94 (s, 2 H) 3.86 (s, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.69 (s, 3 H) 7.80 (s, 1 H)。
【０２１３】
４−６７ ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸： MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 - 1.16 (m, 2 H) 1.35 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 - 1.61 (m, 5H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 2.0 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 2.1 (ddd, J = 13.1, 7.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.7 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) 3.8 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 6.7 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.68(d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０２１４】
４−６８ （カルボキシメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−酢酸： MS MH+ 577, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (br. s., 3 H) 1.41 (br. s., 3 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.06 (s, 1 H) 3.59 (s, 5 H) 3.82 (s, 4 H) 6.55 (s, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.74 (s, 2 H)。
【０２１５】
４−６９ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸： MS MH+ = 629、 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 1.29 - 1.40 (m, 2 H) 1.44 - 1.56 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 3 H) 1.91 - 1.97 (m, 2 H) 2.05 (dt, J = 13.20, 7.42 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.12 - 3.18 (m, 4 H) 3.31 (t, J = 6.19 Hz, 3 H) 3.63 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.61 (m, 3 H);。
【０２１６】
４−７０ ３−［｛２−クロロ−４−［１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸 MS MH+ = 629 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.41 (d, J = 2.27 Hz, 2 H) 1.50 - 1.62 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 1 H) 1.69 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) 2.08 (dd, J = 7.45, 5.94 Hz, 1 H) 2.26 (br. s., 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.38 (d, J = 5.05 Hz, 3 H) 3.44 (d, J = 15.41 Hz, 3 H) 3.67 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 8.08 Hz, 1 H)。
【０２１７】
４−７１ ３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−エチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸 MS MH+ = 657 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (ddd, J = 16.74, 11.68, 8.21 Hz, 2 H) 1.24 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) 1.42 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.69 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 2.15 (ddd, J = 13.33, 7.71, 7.52 Hz, 1 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 2.35 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 2.79 (q, J = 7.58 Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.43 (dd, J = 12.76, 4.42 Hz, 5 H) 3.99 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２は存在せず；
Ｒ３は（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は所望により（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキルチオ、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ６−１０）アリールチオ、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルオキシにより置換されていてよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は遊離またはエステル化カルボキシ、テトラゾリル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に４から７員環を形成し；
ｎは１から６の整数である〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がシクロペンチルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６が遊離またはエステル化カルボキシである、請求項１に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
〔式中、
Ｒ９は水素、所望により置換されている低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化３】
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが１から３の整数である、請求項３に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ９が水素である、請求項４に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２が存在しない、請求項４に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化４】
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、請求項６に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルである、請求項７に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ９が水素である、請求項８に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
（Ｃ１−４）アルキルがメチルまたはエチルであり；
（Ｃ１−６）アルコキシがメトキシまたはエトキシであり；
（Ｃ６−１０）アリールが所望により置換されているフェニルである、請求項９に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式
【化５】
〔式中、
Ｒ９は水素、所望により置換されている低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化６】
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが１から３の整数である、請求項１１に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ９が水素である、請求項１２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２が存在しない、請求項１２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化７】
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、請求項１４に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１５に記載の化合物；またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ９が水素である、請求項１６に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
（Ｃ１−４）アルキルがメチルまたはエチルであり；
（Ｃ１−６）アルコキシがメトキシまたはエトキシであり；
（Ｃ６−１０）アリールが所望により置換されているフェニルである、請求項１７に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
哺乳動物のグルコキナーゼ活性の活性化のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物のグルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
治療有効量の該化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２４】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２６】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
薬剤として使用するための請求項２３または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
グルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項２３または２５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
グルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
グルコキナーゼ活性と関連する状態が耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される、請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式
【化８】
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリール、アリールオキシまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は水素、所望によりカルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキルチオ、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ６−１０）アリールチオ、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルオキシにより置換されていてよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は遊離またはエステル化カルボキシ、テトラゾリル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に４から７員環を形成し；そして
ｎは１から６の整数である〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
３−（ベンジル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−オキサゾール−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
４−［（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−フラン−２−イルメチル−アミノ）−酢酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−イソキサゾール３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（シクロヘキシル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸；
（｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−イソプロポキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チアゾル−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４，５−ジメチル−チアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（６−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾル−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチルスルファニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−キナゾリン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メチルスルファニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（４−｛（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−モルホリン−４−イル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（４−｛（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−エチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−｛｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−｛｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
２−［（Ｒ）−２−（４−｛（２−カルボキシ−エチル）−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−スルファモイル｝−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；
２−［（Ｒ）−２−（４−｛（２−カルボキシ−エチル）−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−スルファモイル｝−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル；
３−［（４−｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（カルボキシメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；
コハク酸モノ−［２−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−エチル］エステル；
（Ｓ）−２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸；
３−（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酢酸；
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸；
（カルボキシメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−酢酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛２−クロロ−４−［１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−エチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２は存在せず；
Ｒ３は（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は所望により（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキルチオ、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ６−１０）アリールチオ、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルオキシにより置換されていてよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は遊離またはエステル化カルボキシ、テトラゾリル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に４から７員環を形成し；
ｎは１から６の整数である〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がシクロペンチルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６が遊離またはエステル化カルボキシである、請求項１に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
〔式中、
Ｒ９は水素、所望により置換されている低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化３】
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが１から３の整数である、請求項３に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ９が水素である、請求項４に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２が存在しない、請求項４に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化４】
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、請求項６に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルである、請求項７に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ９が水素である、請求項８に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
（Ｃ１−４）アルキルがメチルまたはエチルであり；
（Ｃ１−６）アルコキシがメトキシまたはエトキシであり；
（Ｃ６−１０）アリールが所望により置換されているフェニルである、請求項９に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式
【化５】
〔式中、
Ｒ９は水素、所望により置換されている低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化６】
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが１から３の整数である、請求項１１に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ９が水素である、請求項１２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２が存在しない、請求項１２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化７】
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、請求項１４に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ５−６）ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１５に記載の化合物；またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ９が水素である、請求項１６に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
（Ｃ１−４）アルキルがメチルまたはエチルであり；
（Ｃ１−６）アルコキシがメトキシまたはエトキシであり；
（Ｃ６−１０）アリールが所望により置換されているフェニルである、請求項１７に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
哺乳動物のグルコキナーゼ活性の活性化のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物のグルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
治療有効量の該化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２４】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２６】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
薬剤として使用するための請求項２３または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
グルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項２３または２５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
グルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
グルコキナーゼ活性と関連する状態が耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される、請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式
【化８】
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリール、アリールオキシまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は水素、所望によりカルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキルチオ、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ６−１０）アリールチオ、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルオキシにより置換されていてよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ３−１０）ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は遊離またはエステル化カルボキシ、テトラゾリル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に４から７員環を形成し；そして
ｎは１から６の整数である〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
３−（ベンジル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（ベンゾフラン−２−イルメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−オキサゾール−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
４−［（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−フラン−２−イルメチル−アミノ）−酢酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（５−メチル−イソキサゾール３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
３−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（シクロヘキシル−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸；
（｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−イソプロポキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−チアゾル−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４，５−ジメチル−チアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（６−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾル−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチルスルファニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−キナゾリン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メチルスルファニル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（４−｛（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−モルホリン−４−イル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（４−｛（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−エチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−｛｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−｛｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−（ベンジル−｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
２−［（Ｒ）−２−（４−｛（２−カルボキシ−エチル）−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−スルファモイル｝−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；
２−［（Ｒ）−２−（４−｛（２−カルボキシ−エチル）−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−スルファモイル｝−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［｛４−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル；
３−［（４−｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（カルボキシメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；
コハク酸モノ−［２−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−メチル−アミノ）−エチル］エステル；
（Ｓ）−２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸；
３−（（２−カルボキシ−エチル）−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酢酸；
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸；
（カルボキシメチル−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ）−酢酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛２−クロロ−４−［１−（５−クロロ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−エチル−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【公表番号】特表２００９−５１０１１１（Ｐ２００９−５１０１１１Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３７０３（Ｐ２００８−５３３７０３）
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１３６６
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１３６６
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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