説明

C型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤

式(I)
【化1】


[式中、各破線は任意の二重結合を表し、XはN、CHであり、そしてXが二重結合を持つ場合、これはCであり、Rは−OR、−NH−SOであり、Rは水素であり、そしてXがCまたはCHの場合、RはまたC1−6アルキルであってもよく、Rは水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルであり、RはアリールまたはHetであり、nは3、4、5または6であり、Rはハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、フェニルまたはHetであり、RはC1−6アルコキシまたはジメチルアミノであり、Rは水素;アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、Rはアリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、アリールは場合により1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Hetは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1から4個含有する5員もしくは6員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、そしてこれは場合により1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]で表されるHCV複製阻害剤およびN−オキサイド、塩または立体異性体;化合物(I)を含有させた製薬学的組成物および化合物(I)の製造方法。また、式(I)で表されるHCV阻害剤とリトナビルの生物学的利用性組み合わせも提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】

【化1】

[式中、
各破線(−−−で表す)は、任意の二重結合を表し、
Xは、N、CHであり、そしてXが二重結合を持つ場合、これはCであり、
は、−OR、−NH−SOであり、
は、水素であり、そしてXがCまたはCHの場合、RはまたC1−6アルキルであってもよく、
は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルであり、
は、アリールまたはHetであり、
nは、3、4、5または6であり、
は、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルキル、フェニルまたはHetを表し、
は、C1−6アルコキシまたはジメチルアミノを表し、
は、水素;アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
は、アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノもしくはジ−C1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1または2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく、
Hetは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を1から4個含有する5員もしくは6員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、前記複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していても
よく、そしてここで、前記Hetは、全体として、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1または2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい]
で表される化合物、これのN−オキサイド、塩または立体異性体。
【請求項2】
式(I−c)、(I−d)または(I−e):
【化2】

で表される請求項1記載の化合物。
【請求項3】
がフェニル、ピリジン−4−イル、
【化3】

[ここで、R4aは、各々独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノである]
から成る群から選択される請求項1−2のいずれか1項記載の化合物。
【請求項4】
がメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、フルオロ、クロロまたはブロモでありそしてRがメトキシである請求項1−3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項5】
(a)Rが−OR[ここで、RはC1−6アルキルまたは水素である]であるか、
(b)Rが−NHS(=O)[ここで、Rはメチル、シクロプロピルまたはフェニルである]であるか、或はRが−NHS(=O)[ここで、Rはメチルで置換されているシクロプロピルである]である、
請求項1−4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項6】
nが4または5である請求項1−5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項7】
が水素またはC1−6アルキル、特にRが水素またはメチルである請求項1−6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項8】
が基
【化4】

[ここで、可能ならば窒素がR4a置換基または分子の残りとの連結部を持っていてもよく、R置換基のいずれの中のR4aも各々請求項1に示した如きHet上の可能な置換基として挙げた置換基から選択可能である]
である請求項1−7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項9】

【化5】

[ここで、各R4aは、水素、ハロ、C1−6アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ
−C1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニルであり、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1または2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい]
から成る群から選択される請求項1−7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項10】
がメトキシである請求項1−9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項11】
【化6】

である請求項1記載の化合物。
【請求項12】
【化7】

である請求項1記載の化合物。
【請求項13】
【化8】

である請求項1記載の化合物。
【請求項14】
【化9】

である請求項1記載の化合物。
【請求項15】
N−オキサイドでも塩でもない請求項1−14のいずれか記載の化合物。
【請求項16】
(a)請求項1−15のいずれか1項記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩、および
(b)リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩、
を含有して成る組み合わせ。
【請求項17】
担体および請求項1−15のいずれか1項記載の化合物または請求項16記載の組み合わせを抗ウイルス的に有効な量で有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
【請求項18】
薬剤として用いるための請求項1−15のいずれか記載の化合物または請求項16記載の組み合わせ。
【請求項19】
請求項1−15のいずれか記載の化合物または請求項16記載の組み合わせの使用であって、HCV複製抑制用薬剤を製造するための使用。
【請求項20】
温血動物におけるHCV複製を抑制する方法であって、請求項1−15のいずれか記載の化合物を有効量でか或は請求項16記載組み合わせの中の各成分を有効量で投与するこ
とを含んで成る方法。
【請求項21】
請求項1−15のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、
(a)以下の反応スキームに概略を示すようにして、CとCの間に二重結合を生じさせる、特にオレフィンメタセシス反応によって生じさせることに伴わせて環化を起こさせて大員環を生じさせることで、CとCの間の結合が二重結合である式(I)で表される化合物[これは式(I−i)で表される化合物である]を生じさせ:
【化10】

[前記および以下の反応スキームにおいて、Rは基
【化11】

を表す]
(b)前記式(I−i)で表される化合物の中のC7−C8二重結合に還元を受けさせることで、式(I−i)で表される化合物を大員環の中のC7とC8の間の結合が単結合である式(I)で表される化合物、即ち式(I−j):
【化12】

で表される化合物に変化させ、
(c)以下のスキーム[ここで、Gは基:
【化13】

を表す]に概略を示すように、中間体(2a)とスルホニルアミン(2b)の間にアミド結合を生じさせることでRが−NHSOを表す式(I)で表される化合物[この化合物を式(I−k−1)で表す]を生じさせるか、或は中間体(2a)とアルコール(2c)の間にエステル結合を生じさせることでRが−ORを表す式(I)で表される化合物、即ち化合物(I−k−2)を生じさせ:
【化14】

(d)Rが水素である式(I)で表される化合物[この化合物を(I−l)で表す]を相当する窒素保護中間体(3a)[ここで、PGは窒素保護基を表す]から生じさせ:
【化15】

(e)以下の反応スキームに概略を示すように中間体(4a)と中間体(4b)を反応させ:
【化16】

[ここで、(4b)中のYはヒドロキシまたは脱離基を表し、そしてYがヒドロキシを表す場合の(4a)と(4b)の反応は光延反応であり、そしてYが脱離基を表す場合の(4a)と(4b)の反応は置換反応である]
(f)官能基変換反応によって式(I)で表される化合物を互いに変化させるか、或は
(g)遊離形態の式(I)で表される化合物を酸もしくは塩基と反応させることで塩形態物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。

【公表番号】特表2009−502889(P2009−502889A)
【公表日】平成21年1月29日(2009.1.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−523382(P2008−523382)
【出願日】平成18年7月28日(2006.7.28)
【国際出願番号】PCT/EP2006/064820
【国際公開番号】WO2007/014926
【国際公開日】平成19年2月8日(2007.2.8)
【出願人】(504347371)テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】(508030109)
【Fターム(参考)】