ＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト
本発明は、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト、その薬学的組成物、ならびにそれによってＣＧＲＰレセプター媒介性の疾患および障害を処置する方法に関連する。本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力は、それらの化合物をヒトおよび動物（しかし、特にヒト）においてＣＧＲＰに関与する障害に対して有用な薬理学的因子にする。本発明は、患者におけるＣＧＲＰレセプターが関与する疾患または障害の危険性の処置、制御、寛解、または減少のための方法に関し、その方法は、その患者に治療有効量のＣＧＲＰレセプターのアンタゴニストである化合物を投与することを包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト、その薬学的組成物、ならびにそれによってＣＧＲＰレセプター媒介性の疾患および障害を処置する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、天然に存在する３７アミノ酸のペプチドであり、それは、カルシトニンのメッセンジャーＲＮＡの組織特異的な選択的プロセシングによって生成され、そして中枢神経系および末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心ニューロンおよび感覚中枢ニューロンにおいて優勢に局在し、血管拡張を含むいくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ、１アミノ酸および３アミノ酸で変化するα形態およびβ形態で発現される。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−βは、同様の生物学的特性を示す。細胞から放出される場合、ＣＧＲＰは、アデニリルシクラーゼの活性化と優勢に共役する特定の細胞表面レセプターに結合することによってその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰレセプターは、いくつかの組織および細胞において同定され、そして薬理学的に評価されており、その組織および細胞としては、脳、心臓血管、内皮、および平滑筋起源のものが挙げられる。
【０００３】
ＣＧＲＰは、片頭痛および群発頭痛などの脳血管障害の病理に関与している強力な血管拡張因子である。臨床研究において、頸静脈におけるＣＧＲＰの高いレベルは、片頭痛発作の間に生じることが見出された（非特許文献１）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上のレセプターを活性化し、片頭痛発作の間における頭痛の痛みの主要な供給源であると考えられる血管拡張の増大をもたらす（非特許文献２）。中硬膜動脈（硬膜における主要な動脈）は、ＣＧＲＰを含む数種の神経ペプチドを含む三叉神経節由来の感覚神経線維によって神経支配される。ネコにおける三叉神経節の刺激は、ＣＧＲＰのレベルの増大をもたらし、そしてヒトにおいて、三叉神経系の活性化は、顔面紅潮を引き起こし、外頸静脈においてＣＧＲＰのレベルを増大させた（非特許文献３）。ラットの硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）（ペプチドＣＧＲＰアンタゴニスト）を予め投与することによってブロックされる効果である（非特許文献４）。三叉神経節の刺激は、ラットの顔面血流を増大させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（非特許文献５）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激は、非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによってブロックされ得る顔面血流の増大をもたらした（非特許文献６）。したがって、ＣＧＲＰの血管性作用は、ＣＧＲＰアンタゴニストによって減弱、妨害、または逆転され得る。最近報告された臨床試験において、上記ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストＢＩＢＮ ４０９６ ＢＳは、片頭痛の急性発作の処置に有効であることが報告された（非特許文献７）。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介性血管拡張は、三叉神経尾状核のニューロンを感作することが示された（非特許文献８）。同様に、片頭痛による頭痛の間における硬膜の血管の膨張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外の疼痛および顔面の異痛を含む片頭痛の随伴症状のいくつかは、感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（非特許文献９）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン感作の作用を減弱、妨害、または逆転することにおいて有益であり得る。
【０００５】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力は、それらの化合物をヒトおよび動物（しかし、特にヒト）においてＣＧＲＰに関与する障害に対して有用な薬理学的因子にする。このような障害としては、片頭痛および群発頭痛（非特許文献１０；非特許文献１１）；慢性緊張型頭痛（非特許文献１２）；疼痛（非特許文献１３）；慢性疼痛（非特許文献１４）；神経原性炎症および炎症痛（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）；眼痛（非特許文献１８）、歯痛（非特許文献１９）、インスリン非依存性糖尿病（非特許文献２０）；血管障害；炎症（非特許文献２１）、関節炎、気管支過敏症、喘息、（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）；ショック、敗血症（非特許文献２５）；オピエート退薬症候群（非特許文献１７）、モルヒネ耐性（非特許文献２６）；男性および女性におけるのぼせ（非特許文献２７；非特許文献２８）；アレルギー性皮膚炎（非特許文献２９）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患（非特許文献３０）；皮膚疾患（非特許文献３１）、神経原性の皮膚発赤、皮膚の酒さ（ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および皮膚の紅斑；耳鳴（非特許文献３２）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、（非特許文献３３）および膀胱炎が挙げられる。片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性処置または予防的処置は、特に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＰｕｒｉｎｅｓおよびＮｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献３】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献５】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献６】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献７】Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５０：１１０４−１１１０
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献９】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１１】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１２】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１３】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１４】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１５】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１６】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献１７】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献１８】Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献１９】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２０】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２１】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２２】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２３】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２４】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２５】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２６】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献２７】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献２８】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献２９】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３０】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３１】ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．
【非特許文献３２】Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３３】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＧＲＰレセプターに対するリガンド（特に、ＣＧＲＰレセプターのアンタゴニスト）として有用である化合物、その薬学的組成物、およびそれを伴う用途に関連する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
の化合物を提供する。これらの化合物は、ＣＧＲＰレセプターのアンタゴニストとして有用であり、したがって、ＣＧＲＰ媒介性状態を処置する。本発明はまた、その薬学的組成物およびそれを伴う用途を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
ＮＲＡ基は、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＲＡは、水素または４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環であり、その複素環が、フェニルあるいはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；環Ａは、少なくとも１個のオキソ置換基を有し；
環Ａは、その必要に応じて縮合した環と一緒に、５個までのＲ２置換基によって必要に応じて置換されており；
ｍは、１〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｎは、１〜４であり；
Ｙは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−であるか；
あるいは−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−、−Ｃ（ＲＸ）２−ＮＲＡ−または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−ＮＲＡ−であり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、またはＱ−ＲＭであり、ＲＸが、５個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）環または複素環を形成し、その複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここでその環が、３個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ＲＷが、５個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここでその環が、３個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、およびＲＹの各出現は、独立して、Ｑ−ＲＭであり；
Ｑは、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；
ＲＭの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され；
Ｒの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基またはＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択され；そして
Ｒ’の各出現は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３個〜１０個の環原子を有する複素環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはＲおよびＲ’、またはＲ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。
【００１２】
本発明の化合物は、上で一般に記載される化合物を含み、そして本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに示される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、特に示されない限り適用される。
【００１３】
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表，ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【００１４】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、上で一般に示されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような１個以上の置換基によって置換され得る。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」と交換可能に使用されることが、理解される。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」によって先行されるか否かにかかわらず、特定された置換基のラジカルによる所定の構造中の水素ラジカルの置換をいう。特に示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、そして任意の所定の構造中の１つより多い位置が、特定された基から選択される１個より多い置換基によって置換され得る場合、その置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に可能な化合物の形成を生じるものである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに好ましくは本明細書中に開示される１つ以上の目的のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で維持される場合、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下において、少なくとも１週間にわたって実質的に変化しない化合物である。
【００１５】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和しているか、またはその分子の残部に対する単一の結合点を有する不飽和の１個以上の単位を含む直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の、置換または非置換である炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、またはその分子の残部に対する単一の結合点を有する不飽和の１個以上の単位を含むが芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書中で、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味する。特に明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているか、またはその分子の残部に対する単一の結合点を有する不飽和の１個以上の単位を含むが芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１４炭化水素または三環式Ｃ８〜Ｃ１４炭化水素をいい、その二環式環系中の任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和であるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらの混成（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂環式基は、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルまたは［２．２．２］ビシクロ−オクチル）、または架橋三環系（例えば、アダマンチル）を含む。
【００１６】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、１個または２個の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１個以上によって独立して置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよく、環状であっても非環状であってもよい。
【００１７】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」または「複素環式」は、本明細書中で使用される場合、１個以上の環原子が独立して選択されたヘテロ原子である非芳香環系、単環式環系、二環式環系、または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３個〜１４個の環員を有し、そしてその系における各環は、３個〜７個の環員を含む。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、または窒素（その任意の酸化形態（例えば、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２など）；任意の塩基性窒素の四級化形態、あるいは；複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような））を含む）を意味する。
【００１９】
用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１個以上のハロ原子によって置換されている脂肪族またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、またはペルハロアルキル（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）を含む。
【００２０】
単独か、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」にあるようなより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系、および三環式環系であり、その系中の少なくとも１つの環が芳香環であり、そしてその系中の各環が３〜７個の環員を含む環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」とはまた、以下に定義されるヘテロアリール環系をいう。
【００２１】
単独か、あるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」にあるようなより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、合計で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系、および三環式環系であり、その系中の少なくとも１つの環が芳香環であり、その系中の少なくとも１つの環が１個以上のヘテロ原子を含み、そしてその系中の各環が３〜７個の環員を含む環系をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２２】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏによって必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏによって必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏによって必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒｏによって必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；あるいは−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏから選択され、Ｒｏの各独立した出現は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、非置換の５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、上の定義にかかわらず、Ｒｏの２つの独立した出現は、同じ置換基または異なる置換基において、各Ｒｏ基が結合する原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒｏの脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選択され、Ｒｏの上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２３】
脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上に列挙されるものから選択され、そしてさらに、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から選択される）。Ｒ＊の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、Ｒ＊の上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２４】
非芳香族複素環の窒素上の必要に応じた置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１―２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する非置換である５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、Ｒ＋の２つの独立した出現は、同じ置換基または異なる置換基において、各Ｒ＋が結合する原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２５】
用語「スピロ環式環系」とは、２個以上の環を含む部分をいい、少なくとも１個の環は、別の環への２つの結合点を有し、その結合点は、共通の炭素環原子を介する。
【００２６】
上で詳述されるように、いくつかの実施形態において、Ｒｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現は、各変数が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合する原子と一緒になった場合に形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、そしてその原子と一緒になって環を形成するＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現（例えば、Ｎ（Ｒｏ）２（Ｒｏの両方の出現は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する））；およびｂ）異なる原子に結合し、そしてそれらの原子の両方と一緒になって環を形成するＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現（例えば、フェニル基は、ＯＲｏの２つの出現：
【００２７】
【化３】
によって置換され、Ｒｏのこれら２つの出現は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環：
【００２８】
【化４】
を含む縮合した６員の酸素を形成する）。種々の他の環はＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合する原子と一緒になった場合に形成され得ること、および上に記載される例は限定であることを目的としないことが、認識される。
【００２９】
特に記載されない限り、本明細書中に示された構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲ立体配置およびＳ立体配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）立体配座異性体および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何（または立体配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に記載されない限り、本発明の化合物の互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に記載されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１個以上の同位体が豊富な原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換あるいは１３Ｃが豊富な炭素または１４Ｃが豊富な炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたは分析プローブとして有用である。
【００３０】
１つの実施形態において、ｍは、１であり、そしてｐは、１である。別の実施形態において、ｍは、１であり、そしてｐは、２である。または、ｍは、２であり、そしてｐは、１である。または、ｍは、２であり、そしてｐは、２である。
【００３１】
１つの実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そしてＹは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である。
【００３２】
１つの実施形態において、Ｘは、ＯまたはＳである。
【００３３】
１つの実施形態において、Ｙは、結合である。
【００３４】
別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（ＲＸ）２である。別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００３５】
なお別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である。または、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００３６】
１つの実施形態において、各ＲＸは、水素である。
【００３７】
１つの実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。例示的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００３８】
別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００３９】
別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、その環は、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している。例示的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルを含む。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００４０】
別の実施形態において、２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する。例示的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【００４１】
別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＲＭ、−ＯＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＭを含み、ＲＭは、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００４２】
１つの実施形態において、両方のＲＷは、水素である。
【００４３】
１つの実施形態において、一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。例示的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。
【００４４】
別の実施形態において、一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、その環は、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している。例示的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルを含む。
【００４５】
別の実施形態において、２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する。例示的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【００４６】
１つの実施形態において、ＲＡは、水素である。または、ＲＡは、４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。または、ＲＡは、４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族である。例示的なＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルを含む。
【００４７】
１つの実施形態において、Ｑは、結合である。または、Ｑは、Ｑのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４８】
別の実施形態において、各ＲＭは、独立して、Ｒ’である。
【００４９】
または、ＲＭは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される。
【００５０】
１つの実施形態において、Ｒ’は、水素である。
【００５１】
１つの実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、そのＣ１〜Ｃ８脂肪族のメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり；Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【００５５】
１つの実施形態において、環Ａは：
【００５６】
【化５】
であり；
ＲＡは、上で定義される通りであり；
Ｊは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、または＝ＣＲ６ａから選択され；
Ｋは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、＝ＣＲ６ｂ、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環もしくはヘテロアリール環から選択され、その複素環またはヘテロアリール環は、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、その環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されている。
【００５７】
１つの実施形態において、環Ａは：
【００５８】
【化６】
から選択される。
【００５９】
別の実施形態において、環Ａは：
【００６０】
【化７】
から選択される。
【００６１】
別の実施形態において、環Ａは：
【００６２】
【化８】
から選択される。
【００６３】
別の実施形態において、環Ａは：
【００６４】
【化９】
から選択される。
【００６５】
１つの実施形態において、環Ａは、ａ−ｉである。
【００６６】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ：
【００６７】
【化１０】
の化合物を提供し；
Ｎ、ＲＸ、ＲＹ、ＲＷ、およびＸは、上で定義される通りであり、そして
【００６８】
【化１１】
は、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【００７０】
【化１２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
そのＮＲＡ基炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＲＡは、水素または４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環であり、その複素環は、フェニルあるいはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；環Ａは、少なくとも１個のオキソ置換基を有し；
環Ａは、その必要に応じて縮合した環と一緒に、５個までのＲ２置換基によって必要に応じて置換されており；
ｍは、１〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｎは、１〜４であり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族であり、ＲＸは、５個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；その環は、３個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ＲＸは、５個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここでその環は、３個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、およびＲＹの各出現は、独立して、Ｑ−ＲＭであり；
Ｑは、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；
ＲＭの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、Ｒの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基またはＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択され；
Ｒ’の各出現は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはＲおよびＲ’、またはＲ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。
【００７１】
式Ｉ’の１つの実施形態において、ｍは、１であり、そしてｐは、１である。別の実施形態において、ｍは、１であり、そしてｐは、２である。または、ｍは、２であり、そしてｐは、１である。または、ｍは、２でありそしてｐは、２である。
【００７２】
式Ｉ’の１つの実施形態において、環Ａは：
【００７３】
【化１３】
であり；
ＲＡは、上で定義される通りであり；
Ｊは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、または＝ＣＲ６ａから選択され；
Ｋは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、＝ＣＲ６ｂ、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環から選択され、その複素環またはヘテロアリール環は、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、その環は、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されている。
【００７４】
式Ｉ’の１つの実施形態において、環Ａは：
【００７５】
【化１４】
から選択される。
【００７６】
式Ｉ’の別の実施形態において、環Ａは：
【００７７】
【化１５】
から選択される。
【００７８】
式Ｉ’の別の実施形態において、環Ａは：
【００７９】
【化１６】
から選択される。
【００８０】
式Ｉ’の別の実施形態において、環Ａは：
【００８１】
【化１７】
から選択される。
【００８２】
式Ｉ’の１つの実施形態において、環Ａは、ａ−ｉである。
【００８３】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そしてＹは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である。
【００８４】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｘは、ＯまたはＳである。
【００８５】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｙは、結合である。
【００８６】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（ＲＸ）２である。別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００８７】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’のなお別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である。または、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００８８】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、各ＲＸは、水素である。
【００８９】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。例示的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００９０】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００９１】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、その環は、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している。例示的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルを含む。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００９２】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する。例示的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【００９３】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＲＭ、−ＯＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＭであり、ＲＭは、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００９４】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、両方のＲＷは、水素である。
【００９５】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。例示的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセチル，２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。
【００９６】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、その環は、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している。例示的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルを含む。
【００９７】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する。例示的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【００９８】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、ＲＡは、水素である。または、ＲＡは、４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。または、ＲＡは、４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族である。例示的なＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルを含む。
【００９９】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｑは、結合である。または、Ｑは、Ｑのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、Ｒが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１００】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、各ＲＭは、独立して、Ｒ’である。
【０１０１】
または、ＲＭは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される。
【０１０２】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’は、水素である。
【０１０３】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、そのＣ１〜Ｃ８脂肪族のメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【０１０４】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【０１０５】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり；Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【０１０６】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【０１０７】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１〜４において以下に示される。
【０１０８】
【表１−１】
【０１０９】
【表１−２】
【０１１０】
【表２−１】
【０１１１】
【表２−２】
【０１１２】
【表２−３】
【０１１３】
【表３−１】
【０１１４】
【表３−２】
【０１１５】
【表４】
本発明の化合物は、当該分野において周知である方法によって容易に調製され得る。本発明の化合物を調製するための合成スキームは、以下で例示目的のために示される。
【０１１６】
スキーム１：式Ｉの化合物の調製：
【０１１７】
【化１８】
ＲＹ、ｎ、Ｘ、Ｙ、ＲＸ、ＲＷ、ＲＡ、ｐ、ｍおよび環Ａは、上で記載される通りである。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、スキーム１において上で示される条件下で酸１をアミン１に添加することによって調製される。
【０１１９】
スキーム１’：式Ｉ’（ここでＹは、結合である）およびＩ−Ａ（ここでＹは、結合であり、そしてＲＡは、Ｈである）の化合物の調製：
【０１２０】
【化１９】
式Ｉ−ＡまたはＩ’の化合物は、スキーム１’において上で示される条件下で酸１をアミン１に添加することによって調製される。
【０１２１】
スキーム２：酸１の調製：
【０１２２】
【化２０】
酸１は、スキーム２において上で示される通り、適切な置換アニリンおよびブロモ酸（ｂｒｏｍｏ−ａｃｉｄ）から調製され得る。
【０１２３】
スキーム２’：式Ｉ−ＡおよびＩ’（ここで、Ｙは、結合である）の化合物のための酸１の調製：
【０１２４】
【化２１】
酸１は、スキーム２において上で示される通り、適切な置換アニリンおよびブロモ酸から調製され得る。
【０１２５】
スキーム３−Ａ：アミン１の調製：
【０１２６】
【化２２】
スキーム３−Ｂ：アミン１の調製：
【０１２７】
【化２３】
スキーム３−Ａおよびスキーム３−Ｂは、アミン１の合成を示し、式Ｉ中の環Ａは、ヒダントイン環であり、そしてそこに結合する二環式環は、インダン環またはテトラリン環のいずれかである。
【０１２８】
特定の本発明の化合物は、処置のためか、または適切な場合に、その薬学的に受容可能な誘導体を含まずに存在し得ることもまた、理解される。本発明にしたがって、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびこのようなエステルの塩、または必要がある患者に投与する際に、本明細書中で他に記載されるような化合物、またはその代謝産物もしくは残分を直接的または間接的に提供し得る付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織との接触に使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険性の比に対応する化合物の塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントに対する投与の際に、本発明の化合物もしくは活性な代謝産物またはその残分を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、またはエステル塩を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「活性な代謝産物またはその残分」は、代謝産物またはその残分もまたＣＧＲＰのアンタゴニストであることを意味する。
【０１３０】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書に参考として援用される）において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン惨、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）を用いてか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩および低級アリールスルホン酸）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１３１】
本明細書中に記載される通り、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤またはビヒクルをさらに含み、本明細書中で使用される場合、その薬学的に受容可能なキャリア、佐剤またはビヒクルとしては、所望される特定の投薬形態に適する場合、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物の処方およびその調製のための公知の技術において使用される種々のキャリアを開示する。任意の従来のキャリア媒体が、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、またはそうでなければ薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって本発明の化合物と不適合性である場合を除いて、そのキャリアの使用が、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（ココアバターおよび坐剤ワックス；油（例えば、落花生油、綿実油；ヒマワリ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール類（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル類（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝化溶液、ならびに他の非毒性である適合性の潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、そして着色剤、放出促進剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料、保存剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って組成物中に存在することができる。
【０１３２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（散剤、軟膏剤、または点滴剤による）、頬投与、口腔スプレーまたは鼻スプレーなどとして投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日（１日に１回以上）あたり被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベル、そして好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０１３３】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、上記液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物）などの当該分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含み得る。不活性な希釈剤に加え、経口組成物はまた、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、ならびに香料）を含み得る。
【０１３４】
注射可能な調製物（例えば、無菌の注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術によって処方され得る。上記無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁物またはエマルションであり得る。とりわけ、使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来通りに使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
【０１３５】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を通した濾過、あるいは使用前に滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０１３６】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが、しばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次いで、上記化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いでその溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクル中にその化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の化合物のマイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポーの注射可能な処方物はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０１３７】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度にて固体であるが体温にて液体である坐剤ワックス）と混合することによって調製され得る坐剤であり、したがって直腸または膣腔で溶解し、そして活性化合物を放出する。
【０１３８】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびに／またはａ）フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム）、ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合において、上記投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１３９】
同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いるソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセルにおいてフィラーとして使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌ）（例えば、腸溶コーティングおよび薬学的処方分野において周知である他のコーティング）を用いて調製され得る。それらのコーティングおよびシェルは、必要に応じて、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含むことができ、そしてまた、活性成分のみか、または、優勢に、腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延された様式で活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包理する組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いるソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセルにおいてフィラーとして使用され得る。
【０１４０】
活性化合物はまた、上記のような１種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的処方分野において周知である他のコーティング）を用いて調製され得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施である場合、不活性な希釈剤以外のさらなる物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤）を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。それらの緩衝剤は、必要に応じて、不透明化剤を含むことができ、そしてまた、活性成分のみか、または、優勢に、腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延された様式で活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包理する組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、パスタ、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得る場合、任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、無菌条件下で混合される。眼処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、その経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することによって調製され得る。吸収増強因子がまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度を制御する膜を提供すること、あるいはポリマーマトリックスまたはゲルに化合物を分散することのいずれかによって制御され得る。
【０１４２】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が併用療法において使用され得る（すなわち、その化合物および薬学的に受容可能な組成物が１つ以上の他の所望の治療剤または医学的手順と同時、その前、またはその後に投与され得る）ことがまた、理解される。組合せレジメンにおいて使用される治療（治療剤または手順）の特定の組合せは、所望の治療剤および／または手順の適合性ならびに達成される所望の治療効果を考慮する。使用される治療は同じ障害に対する所望の作用を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される他の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる作用（例えば、任意の有害作用の制御）を達成し得ることもまた、理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態に適している」として公知である。例えば、例示的なさらなる治療剤としては、：非オピオイド鎮痛剤（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン（ｎａｐｈｔｈｙｌａｌｋａｎｏｎｅ）；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのｐ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；あるいはオピオイド（麻薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィ、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、非薬物性鎮痛アプローチは、１つ以上の本発明の化合物の投与と組み合わせて利用され得る。例えば、麻酔学的アプローチ（脊髄内注入、神経ブロック）、神経外科的アプローチ（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激性アプローチ（経皮的神経電気刺激法、脊髄後柱刺激）、物療医学的アプローチ（理学療法、装具デバイス、ジアテルミー）、または心理学的アプローチ（認知的方法−催眠術、生体フィードバック、または行動論的方法）もまた、利用され得る。さらなる適切な治療剤またはアプローチは、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１７版，Ｅｄ．Ｍａｒｋ Ｈ．Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９およびＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎウェブサイト，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）において一般的に記載される。
【０１４３】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも多くない。好ましくは、現在開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１４４】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、埋め込み可能な医療デバイス（例えば、プロステーシス）、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。したがって、本発明は、他の局面において、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための、上で一般的に記載されるような本発明の化合物、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、その埋め込み可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物を包含する。さらに別の局面において、本発明は、上で一般的に記載されるような本発明の化合物、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、その埋め込み可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物によってコーティングされた埋め込み可能なデバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号において記載される。上記コーティングは、代表的に、生体適合性のポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物）である。上記コーティングは、必要に応じて、上記組成物において制御された放出特性を与えるためにフルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートによってさらに覆われ得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、有効量の上記化合物の投与を包含する患者（例えば、ＣＧＲＰレセプターの拮抗作用を必要とする哺乳類）におけるＣＧＲＰレセプターの拮抗作用の方法において有用である。本発明は、ＣＧＲＰレセプターのアンタゴニストとして本明細書で開示される化合物の使用に関する。霊長類（特に、ヒト）に加えて、種々の他の哺乳類が、本発明の方法に従って処置され得る。
【０１４６】
本発明の別の実施形態は、患者におけるＣＧＲＰレセプターが関与する疾患または障害の危険性の処置、制御、寛解、または減少のための方法に関し、その方法は、その患者に治療有効量のＣＧＲＰレセプターのアンタゴニストである化合物を投与することを包含する。
【０１４７】
本発明は、さらに、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰレセプター活性の拮抗作用のための医薬の製造のための方法に関し、その方法は、本発明の化合物と薬学的なキャリアまたは希釈剤とを組み合わせることを包含する。
【０１４８】
本発明の方法において処置される被験体は、一般的に、ＣＧＲＰレセプター活性の拮抗作用が記載される哺乳類（例えば、ヒト（男性または女性））である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって探索される組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「処置」とは、特に、このような疾患または障害に対する素因を有する患者における言及された状態の処置および予防または予防的治療をいう。
【０１４９】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力は、それらの化合物をヒトおよび動物（しかし、特にヒト）においてＣＧＲＰに関与する障害に対して有用な薬理学的因子にする。
【０１５０】
本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１つ以上の危険性を処置すること、予防すること、寛解させること、制御することまたは危険性を減少させることにおける有用性を有する：頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症痛；神経原性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；オピエート退薬症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚疾患；神経原性の皮膚発赤、皮膚の酒さおよび紅斑；耳鳴；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰレセプターの拮抗作用によって処置または予防され得る他の状態。片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性処置または予防的処置は、特に重要である。
【０１５１】
本発明の化合物は、本明細書に記載される疾患、障害および状態の危険性の予防、処置、制御、寛解、または減少のための方法においてさらに有用である。
【０１５２】
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、上述の疾患、障害および状態の危険性の予防、処置、制御、寛解、または減少のための方法においてさらに有用である。
【０１５３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の危険性の処置、予防、制御、寛解、または減少において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりも安全か、または有効である。このような他の薬剤は、ある経路およびその経路のために一般的に使用される量で、式Ｉの化合物と同時かまたは連続的に投与され得る。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位投薬形態の薬学的組成物が、好ましい。しかし、併用療法はまた、式Ｉの化合物および１つ以上の他の薬物がことなる重複するスケジュールにおいて投与される併用療法を含み得る。本発明の化合物および他の活性成分は、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得ることもまた、企図される。したがって、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものを含む。
【０１５４】
例えば、本発明の化合物は、抗炎症剤もしくは鎮痛剤または抗片頭痛剤（例えば、エルゴタミンまたは５−ＨＴ．ｓｕｂ．１アゴニスト、特に、５−ＨＴ．ｓｕｂ．１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン（ｄｏｎｉｔｒｉｐｔａｎ）、およびリザトリプタン）；選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターなどシクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ））；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンなどの化合物を含む）；あるいはステロイド系鎮痛剤）と組み合わせて使用され得る。同様に、本発明の化合物は、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタゾール（ａｃｅｔｙｌ ｍｅｔｈａｄｏｌ）、ブプレノルフィンまたはモルヒネなどの鎮痛薬（ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｖｅｒ）と一緒に投与され得る。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物は、インターロイキン−１インヒビターなどのインターロイキンインヒビター；ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１レセプターアンタゴニスト；アデノシンＡ１レセプターアゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー（例えば、ラモトリジン）；酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジルなどのオピエートアゴニスト；５−リポキシゲナーゼのインヒビターなどのリポキシゲナーゼインヒビター；αレセプターアンタゴニスト（例えば、インドラミン）；αレセプターアゴニスト；バニロイドレセプターアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストまたはｍＧｌｕＲ５２ポテンシエーター；ＧＡＢＡ Ａレセプター調節因子（例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンレセプターアンタゴニストまたはニコチンレセプターアゴニスト（ニコチンを含む）；ムスカリンレセプターアゴニストまたはムスカリンレセプターアンタゴニスト；選択的セロトニン取り込みインヒビター（例えば、フルキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エシタロプラム、またはシタロプラム；三環系抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、またはイミプラミン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト）；一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素合成のインヒビター）と組み合わせて使用され得る。
【０１５６】
また、本発明の化合物は、麦角アルカロイド（例えば、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリスチン（ｅｒｇｏｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−Ｉ−エルゴクリプチン、ジヒドロ−シータ−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、エルゴクリプチン、Ｉ−エルゴクリプチン、シータ−エルゴクリプチン、エルゴシン（ｅｒｇｏｓｉｎｅ）、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチセルジド）と組み合わせて使用され得る。
【０１５７】
さらに、本発明の化合物は、βアドレナリンレセプターアンタゴニスト（例えば、チモロール、プロプラノロール、アテノロール、またはナドロールなど）；ＭＡＯインヒビター（例えば、フェネルジン）；カルシウムチャネルブロッカー（例えば、フルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンまたはガバペンチン）；神経遮断剤（オンザピンおよびクエチアピン）；トピラマート、ゾニサミド、トナベルサト（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサト（ｃａｒａｂｅｒｓａｔ）またはジバルプロエクスナトリウムなどの抗痙攣剤；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）；リシノプリルなどアンギオテンシン変換酵素インヒビター；あるいはＡ型ボツリヌス毒素と組み合わせて使用され得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどのポテンシエーター；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシ−エフェドリン（ｌｅｖｏ−ｄｅｓｏｘｙ−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）などのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤；メトクロプラミドまたはドンペリドンなどの消化管運動改善剤、および鎮静性抗ヒスタミン剤または非鎮静性抗ヒスタミン剤と組み合わせて使用され得る。
【０１５９】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗片頭痛剤（例えば：エルゴタミン；５−ＨＴ．ｓｕｂ．１アゴニスト、特に、５−ＨＴ．ｓｕｂ．１Ｂ／１Ｄアゴニスト（特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、およびリザトリプタン）；および選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターなどのシクロオキシゲナーゼインヒビター（特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブまたはパラコキシブ）と組み合わせて使用される。
【０１６０】
上記組合せは、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物だけではなく、２つ以上の他の活性化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の危険性の予防、処置、制御、寛解、または減少において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、ある経路およびその経路のために一般的に使用される量で、式Ｉの化合物と同時かまたは連続的に投与され得る。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含む薬学的組成物が、好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をまた含むものを含む。
【０１６１】
他の活性成分に対する本発明の化合物の化合物重量比は、変動し得、そして各活性成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が、使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の化合物重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せはまた、一般に、上述の範囲内であるが、各々の場合において、各活性成分の有効用量が、使用されるべきである。
【０１６２】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性因子は、別個かまたは組み合わせて投与され得る。さらに、１つのエレメントの投与は、他の薬剤の投与前、他の薬剤の投与と同時、または他の薬剤の投与後であり、かつ同じかまたは異なる投与経路によるものであり得る。
【０１６３】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内の注射または注入、皮下注射、あるいは移植）で投与されても、吸入スプレー、鼻腔内投与経路、膣投与経路、直腸投与経路、舌下投与経路、または局所投与経路によって投与されてもよく、そして各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、佐剤およびビヒクルを含む適切な投薬単位処方物中に、単独かまたは一緒に処方され得る。恒温動物の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【０１６４】
本明細書に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は例示のみを目的とするものであり、任意の様式で本発明を限定すると解釈されないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【０１６５】
（１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン）
【０１６６】
【化２４】
エタノール（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中の２−インダノン（６７．８ｍｍｏｌ、９ｇ）および炭酸アンモニウム（６８４ｍｍｏｌ、６６ｇ）の溶液に、ＮａＣＮ（２０１．９ｍｍｏｌ、９．９ｇ）を添加し、そして反応混合物を、７０℃にて３時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、０℃に冷却し、そして沈殿した生成物を、濾過し、水（４×）によって洗浄し、そして乾燥した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２０３；ｔＲ＝１．７８。
【０１６７】
（５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン）
【０１６８】
【化２５】
０℃の濃ＨＮＯ３（３０ｍｌ）溶液に、１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（３ｇ）を少しずつ添加した。冷却浴を、取り外し、そして反応混合物を、室温で１．５時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、氷に注ぎ、そして沈殿した生成物を、濾過し、水によって洗浄し、そして乾燥した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２４８；ｔＲ＝１．８２。
【０１６９】
（５’−アミノ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン）
【０１７０】
【化２６】
１：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（１０．１ｍｍｏｌ、２．５ｇ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で１．５時間にわたって撹拌した。溶液を、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物を褐色固体として得た。その表題化合物を、さらに精製することなく使用した．ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２１８；ｔＲ＝２．４。
【０１７１】
（２−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）
【０１７２】
【化２７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモブタン酸（１１ｍｍｏｌ、２１４５ｍｇ）に、ＥＤＣ（１２ｍｍｏｌ、２．３ｇ）およびＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ、６７５ｍｇ）を添加し、次いで２−アミノフェノール（１０ｍｍｏｌ、１０９１ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間にわたって撹拌し、水によって希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機相を、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の粗生成物に、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、水によって希釈し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態になるまでエバポレートした。カラムクロマトグラフィによる精製は、所望の生成物を白色固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝１７８；ｔＲ＝２．３６。
【０１７３】
（２−（２−エチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸）
【０１７４】
【化２８】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．５ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（１．８ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌し、その後、ブロモ酢酸エチルを（１．５ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を滴下した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、水によって希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態になるまでエバポレートした。粗化合物を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、そして室温で２時間にわたって撹拌した。ＭｅＯＨを、減圧下で除去し、そして残りの水溶液を、ＥｔＯＡｃによって抽出した。水層を、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を、エバポレートして、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２３６；ｔＲ＝２．４。
【０１７５】
（Ｎ−（２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）−２−（２−エチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアミド）
【０１７６】
【化２９】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（２−エチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸（０．２ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）、５’−アミノ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（０．２ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４．５μｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。１０％〜９９％ ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取用逆相ＨＰＬＣによる精製は、表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝４３５．２；ｔＲ＝２．７１．Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｑ，２Ｈ），４．４１（ｑ，１Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【０１７７】
（２−ブチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン）
【０１７８】
【化３０】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモヘキサン酸（１０ｍｍｏｌ、１９５１ｍｇ）の溶液に、２−アミノチオフェノール（１０ｍｍｏｌ、１２５２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｍｏｌ、９．９ｇ）添加し、そして反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。ＥＤＣ（１０ｍｍｏｌ、１９１７ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１０ｍｍｏｌ、１３５１ｍｇ）を、添加し、そしてその反応混合物を、室温でさらに１．５時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌによって希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでシリカゲルのショートプラグを通して濾過した。溶媒のエバポレーションは、生成物を黄色固体として与えた。その生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２２２．０；ｔＲ＝３．０７。
【０１７９】
（２−（２−ブチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸
【０１８０】
【化３１】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ブチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（６．３ｍｍｏｌ、１４００ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（６．９ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌し、その後、ブロモ酢酸エチル（６．３ｍｍｏｌ、１０５２ｍｇ）を滴下した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、水によって希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態になるまでエバポレートした。粗化合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そして室温で２時間にわたって撹拌した。ＭｅＯＨを、減圧下で除去し、そして残った水溶液を、ＥｔＯＡｃによって抽出した。水層を、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を、エバポレートして、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２８０．２；ｔＲ＝３．０１。
【０１８１】
（２−（２−ブチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド）
【０１８２】
【化３２】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（２−ブチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸（０．２ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）、５’−アミノ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（０．２ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４．５μｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。１０％〜９９％ ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取用逆相ＨＰＬＣによる精製は、表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝４７９．２；ｔＲ＝３．１８。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｑ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｔ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０１８３】
特定の本発明の化合物についての分析データは、表５で以下に示される。
【０１８４】
【表５】
（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ−ＢＬＡ（４Ｃ１０）を使用するＣＧＲＰ機能拮抗作用の測定）
ＣＧＲＰ機能拮抗作用を、組換えＳＫ−Ｎ−ＭＣ株を使用する細胞ベースの転写アッセイにおいて特徴付けた。転写レセプター系（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）を導入するために、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞株を、ｃＡＭＰ応答性プロモーターの下流にβ−ラクタマーゼ遺伝子を含むレトロウイルスベクターによって形質導入した。β−ラクタマーゼの発現は、内因性ＣＧＲＰレセプターの活性化の下流の事象であるｃＡＭＰ増大によって誘発される。単一クローンを、ＣＧＲＰ誘導性β−ラクタマーゼ活性に基づく蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）を使用して分離した。β−ラクタマーゼ活性を、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）色素ＣＣＦ４を使用して測定した。ＣＣＦ４は、β−ラクタマーゼ（Ｚｌｏｋａｒｎｉｋ Ｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７９（５３４７）：８４−８８，１９９８）の基質であり、そして親の基質から異なる蛍光シグナルを有する産物へと切断される。４Ｃ１０クローンを、異なる濃度のＣＧＲＰおよび先に公開された値を伴う一貫した薬理学に対して、用量依存性のβ−ラクタマーゼ発現に関して選択した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）株における化合物の機能的アンタゴニスト活性を評価するために、化合物を、ＣＧＲＰの存在においてβ−ラクタマーゼ発現のそれらの阻害について評価した。
【０１８５】
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）を、１ｍＭの非必須アミノ酸溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ユニット／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１０％ウシ胎仔血清を補充したＭｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ（ＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で培養した。上記β−ラクタマーゼアッセイのために、低い血清（ＭＥＭ中の１％ ＦＢＳ）を、使用した。３０，０００個の細胞を、アッセイの前日に、ポリ−Ｄ−リジンコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の各ウェルにプレートした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）を、２００ｐＭのＣＧＲＰの添加前に化合物と一緒に３０分間にわたってプレインキュベートした。上記アッセイを、３７℃にて３時間にわたってインキュベートし、β−ラクタマーゼを発現させた。ＣＣＦ４色素を、添加し、そして室温で２時間にわたってインキュベートした。蛍光シグナルを、蛍光プレートリーダー（生成物に関して励起波長、４００ｎｍおよび放出波長、４６０ｎｍならびに親に関して５３５ｎｍにおけるＴｏｐｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ｔｃＰＲ））を使用して読み取った。５３５ｎｍに対する４６０ｎｍの値の比を使用して、活性化の％を算出した。カーブフィッティングおよびＩＣ５０の算出を、ＭＯＤ３を使用して行った。
【０１８６】
（化合物のＫｉを算出するためのＩ１２５−ＣＧＲＰ結合置換アッセイ）
精製したＳＫ−Ｎ−ＭＣ膜を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。その膜を、迅速に解凍し、そして氷上においた。上記化合物を、ＣＧＲＰ結合溶液（２５ＭｍのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ）で希釈した。上記膜を、上記結合溶液で１：２０に希釈し、そしてＴｉｓｓｕｅ Ｍａｔｓｔｅｒ−５０ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（Ｏｍｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）によって３０秒間にわたってホモジネートした。ホモジネートした膜を、結合溶液中で化合物に添加した。室温で１０分間インキュベートした後、４６ｐＭの最終濃度のＩ１２５−インドチロシル（ｉｏｄｏｔｙｒｏｓｙｌ）−カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、上記膜および化合物に添加した。室温にて２時間にわたってインキュベートした後、反応を、０．５％ ＰＥＩ処理されたＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を通して急速濾過することによって停止させ、そしてそのフィルタープレートを、氷冷した洗浄溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％ ＢＳＡ）によって細胞収集器（Ｔｏｍｔｅｃ）を使用して洗浄した。そのフィルタープレートの放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上で読み取った。非特異的結合を、１μＭの標識されていないＣＧＲＰをＩ１２５−ＣＧＲＰの添加前に上記膜と一緒にプレインキュベートしたコントロール反応において決定した。全結合を、化合物の非存在下における上記膜とＩ１２５−ＣＧＲＰとのコントロール反応において決定した。化合物によるＩ１２５−ＣＧＲＰの置換の％を、非特異的な全結合コントロールを使用して算出した。カーブフィッティングを、ＭＯＤ３を使用して行った。化合物のＫｉを、上記膜に対するＣＧＲＰのＫｄおよび上記アッセイに使用したＩ１２５−ＣＧＲＰの量を使用して、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８，１９７３）の方程式によって算出した。
【０１８７】
表１〜４における本発明の例示的な化合物は、上に記載したＩ１２５−ＣＧＲＰ結合アッセイおよび上に記載したＣＧＲＰ機能拮抗作用アッセイにおいて、ＣＧＲＰのアンタゴニストであることが見出された。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト、その薬学的組成物、ならびにそれによってＣＧＲＰレセプター媒介性の疾患および障害を処置する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、天然に存在する３７アミノ酸のペプチドであり、それは、カルシトニンのメッセンジャーＲＮＡの組織特異的な選択的プロセシングによって生成され、そして中枢神経系および末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心ニューロンおよび感覚中枢ニューロンにおいて優勢に局在し、血管拡張を含むいくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ、１アミノ酸および３アミノ酸で変化するα形態およびβ形態で発現される。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−βは、同様の生物学的特性を示す。細胞から放出される場合、ＣＧＲＰは、アデニリルシクラーゼの活性化と優勢に共役する特定の細胞表面レセプターに結合することによってその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰレセプターは、いくつかの組織および細胞において同定され、そして薬理学的に評価されており、その組織および細胞としては、脳、心臓血管、内皮、および平滑筋起源のものが挙げられる。
【０００３】
ＣＧＲＰは、片頭痛および群発頭痛などの脳血管障害の病理に関与している強力な血管拡張因子である。臨床研究において、頸静脈におけるＣＧＲＰの高いレベルは、片頭痛発作の間に生じることが見出された（非特許文献１）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上のレセプターを活性化し、片頭痛発作の間における頭痛の痛みの主要な供給源であると考えられる血管拡張の増大をもたらす（非特許文献２）。中硬膜動脈（硬膜における主要な動脈）は、ＣＧＲＰを含む数種の神経ペプチドを含む三叉神経節由来の感覚神経線維によって神経支配される。ネコにおける三叉神経節の刺激は、ＣＧＲＰのレベルの増大をもたらし、そしてヒトにおいて、三叉神経系の活性化は、顔面紅潮を引き起こし、外頸静脈においてＣＧＲＰのレベルを増大させた（非特許文献３）。ラットの硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）（ペプチドＣＧＲＰアンタゴニスト）を予め投与することによってブロックされる効果である（非特許文献４）。三叉神経節の刺激は、ラットの顔面血流を増大させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（非特許文献５）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激は、非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによってブロックされ得る顔面血流の増大をもたらした（非特許文献６）。したがって、ＣＧＲＰの血管性作用は、ＣＧＲＰアンタゴニストによって減弱、妨害、または逆転され得る。最近報告された臨床試験において、上記ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストＢＩＢＮ ４０９６ ＢＳは、片頭痛の急性発作の処置に有効であることが報告された（非特許文献７）。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介性血管拡張は、三叉神経尾状核のニューロンを感作することが示された（非特許文献８）。同様に、片頭痛による頭痛の間における硬膜の血管の膨張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外の疼痛および顔面の異痛を含む片頭痛の随伴症状のいくつかは、感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（非特許文献９）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン感作の作用を減弱、妨害、または逆転することにおいて有益であり得る。
【０００５】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力は、それらの化合物をヒトおよび動物（しかし、特にヒト）においてＣＧＲＰに関与する障害に対して有用な薬理学的因子にする。このような障害としては、片頭痛および群発頭痛（非特許文献１０；非特許文献１１）；慢性緊張型頭痛（非特許文献１２）；疼痛（非特許文献１３）；慢性疼痛（非特許文献１４）；神経原性炎症および炎症痛（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）；眼痛（非特許文献１８）、歯痛（非特許文献１９）、インスリン非依存性糖尿病（非特許文献２０）；血管障害；炎症（非特許文献２１）、関節炎、気管支過敏症、喘息、（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）；ショック、敗血症（非特許文献２５）；オピエート退薬症候群（非特許文献１７）、モルヒネ耐性（非特許文献２６）；男性および女性におけるのぼせ（非特許文献２７；非特許文献２８）；アレルギー性皮膚炎（非特許文献２９）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患（非特許文献３０）；皮膚疾患（非特許文献３１）、神経原性の皮膚発赤、皮膚の酒さ（ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および皮膚の紅斑；耳鳴（非特許文献３２）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、（非特許文献３３）および膀胱炎が挙げられる。片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性処置または予防的処置は、特に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＰｕｒｉｎｅｓおよびＮｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献３】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献５】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献６】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献７】Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５０：１１０４−１１１０
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献９】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１１】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１２】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１３】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１４】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１５】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１６】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献１７】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献１８】Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献１９】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２０】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２１】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２２】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２３】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２４】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２５】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２６】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献２７】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献２８】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献２９】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３０】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３１】ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．
【非特許文献３２】Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３３】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＧＲＰレセプターに対するリガンド（特に、ＣＧＲＰレセプターのアンタゴニスト）として有用である化合物、その薬学的組成物、およびそれを伴う用途に関連する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
の化合物を提供する。これらの化合物は、ＣＧＲＰレセプターのアンタゴニストとして有用であり、したがって、ＣＧＲＰ媒介性状態を処置する。本発明はまた、その薬学的組成物およびそれを伴う用途を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
ＮＲＡ基は、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＲＡは、水素または４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環であり、その複素環が、フェニルあるいはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；環Ａは、少なくとも１個のオキソ置換基を有し；
環Ａは、その必要に応じて縮合した環と一緒に、５個までのＲ２置換基によって必要に応じて置換されており；
ｍは、１〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｎは、１〜４であり；
Ｙは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−であるか；
あるいは−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−、−Ｃ（ＲＸ）２−ＮＲＡ−または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−ＮＲＡ−であり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、またはＱ−ＲＭであり、ＲＸが、５個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）環または複素環を形成し、その複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここでその環が、３個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ＲＷが、５個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここでその環が、３個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、およびＲＹの各出現は、独立して、Ｑ−ＲＭであり；
Ｑは、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；
ＲＭの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され；
Ｒの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基またはＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択され；そして
Ｒ’の各出現は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３個〜１０個の環原子を有する複素環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはＲおよびＲ’、またはＲ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。
【００１２】
本発明の化合物は、上で一般に記載される化合物を含み、そして本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに示される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、特に示されない限り適用される。
【００１３】
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表，ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【００１４】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、上で一般に示されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような１個以上の置換基によって置換され得る。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」と交換可能に使用されることが、理解される。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」によって先行されるか否かにかかわらず、特定された置換基のラジカルによる所定の構造中の水素ラジカルの置換をいう。特に示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、そして任意の所定の構造中の１つより多い位置が、特定された基から選択される１個より多い置換基によって置換され得る場合、その置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に可能な化合物の形成を生じるものである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに好ましくは本明細書中に開示される１つ以上の目的のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で維持される場合、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下において、少なくとも１週間にわたって実質的に変化しない化合物である。
【００１５】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和しているか、またはその分子の残部に対する単一の結合点を有する不飽和の１個以上の単位を含む直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の、置換または非置換である炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、またはその分子の残部に対する単一の結合点を有する不飽和の１個以上の単位を含むが芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書中で、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味する。特に明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているか、またはその分子の残部に対する単一の結合点を有する不飽和の１個以上の単位を含むが芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１４炭化水素または三環式Ｃ８〜Ｃ１４炭化水素をいい、その二環式環系中の任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和であるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらの混成（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂環式基は、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルまたは［２．２．２］ビシクロ−オクチル）、または架橋三環系（例えば、アダマンチル）を含む。
【００１６】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、１個または２個の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１個以上によって独立して置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよく、環状であっても非環状であってもよい。
【００１７】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」または「複素環式」は、本明細書中で使用される場合、１個以上の環原子が独立して選択されたヘテロ原子である非芳香環系、単環式環系、二環式環系、または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３個〜１４個の環員を有し、そしてその系における各環は、３個〜７個の環員を含む。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、または窒素（その任意の酸化形態（例えば、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２など）；任意の塩基性窒素の四級化形態、あるいは；複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような））を含む）を意味する。
【００１９】
用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１個以上のハロ原子によって置換されている脂肪族またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、またはペルハロアルキル（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）を含む。
【００２０】
単独か、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」にあるようなより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系、および三環式環系であり、その系中の少なくとも１つの環が芳香環であり、そしてその系中の各環が３〜７個の環員を含む環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」とはまた、以下に定義されるヘテロアリール環系をいう。
【００２１】
単独か、あるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」にあるようなより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、合計で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系、および三環式環系であり、その系中の少なくとも１つの環が芳香環であり、その系中の少なくとも１つの環が１個以上のヘテロ原子を含み、そしてその系中の各環が３〜７個の環員を含む環系をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２２】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏによって必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏによって必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏによって必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒｏによって必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；あるいは−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏから選択され、Ｒｏの各独立した出現は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、非置換の５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、上の定義にかかわらず、Ｒｏの２つの独立した出現は、同じ置換基または異なる置換基において、各Ｒｏ基が結合する原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒｏの脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選択され、Ｒｏの上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２３】
脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上に列挙されるものから選択され、そしてさらに、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から選択される）。Ｒ＊の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、Ｒ＊の上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２４】
非芳香族複素環の窒素上の必要に応じた置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１―２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する非置換である５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、Ｒ＋の２つの独立した出現は、同じ置換基または異なる置換基において、各Ｒ＋が結合する原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２５】
用語「スピロ環式環系」とは、２個以上の環を含む部分をいい、少なくとも１個の環は、別の環への２つの結合点を有し、その結合点は、共通の炭素環原子を介する。
【００２６】
上で詳述されるように、いくつかの実施形態において、Ｒｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現は、各変数が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合する原子と一緒になった場合に形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、そしてその原子と一緒になって環を形成するＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現（例えば、Ｎ（Ｒｏ）２（Ｒｏの両方の出現は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する））；およびｂ）異なる原子に結合し、そしてそれらの原子の両方と一緒になって環を形成するＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現（例えば、フェニル基は、ＯＲｏの２つの出現：
【００２７】
【化３】
によって置換され、Ｒｏのこれら２つの出現は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環：
【００２８】
【化４】
を含む縮合した６員の酸素を形成する）。種々の他の環はＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合する原子と一緒になった場合に形成され得ること、および上に記載される例は限定であることを目的としないことが、認識される。
【００２９】
特に記載されない限り、本明細書中に示された構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲ立体配置およびＳ立体配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）立体配座異性体および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何（または立体配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に記載されない限り、本発明の化合物の互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に記載されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１個以上の同位体が豊富な原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換あるいは１３Ｃが豊富な炭素または１４Ｃが豊富な炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたは分析プローブとして有用である。
【００３０】
１つの実施形態において、ｍは、１であり、そしてｐは、１である。別の実施形態において、ｍは、１であり、そしてｐは、２である。または、ｍは、２であり、そしてｐは、１である。または、ｍは、２であり、そしてｐは、２である。
【００３１】
１つの実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そしてＹは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である。
【００３２】
１つの実施形態において、Ｘは、ＯまたはＳである。
【００３３】
１つの実施形態において、Ｙは、結合である。
【００３４】
別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（ＲＸ）２である。別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００３５】
なお別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である。または、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００３６】
１つの実施形態において、各ＲＸは、水素である。
【００３７】
１つの実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。例示的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００３８】
別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００３９】
別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、その環は、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している。例示的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルを含む。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００４０】
別の実施形態において、２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する。例示的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【００４１】
別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＲＭ、−ＯＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＭを含み、ＲＭは、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００４２】
１つの実施形態において、両方のＲＷは、水素である。
【００４３】
１つの実施形態において、一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。例示的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。
【００４４】
別の実施形態において、一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、その環は、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している。例示的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルを含む。
【００４５】
別の実施形態において、２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する。例示的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【００４６】
１つの実施形態において、ＲＡは、水素である。または、ＲＡは、４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。または、ＲＡは、４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族である。例示的なＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルを含む。
【００４７】
１つの実施形態において、Ｑは、結合である。または、Ｑは、Ｑのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４８】
別の実施形態において、各ＲＭは、独立して、Ｒ’である。
【００４９】
または、ＲＭは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される。
【００５０】
１つの実施形態において、Ｒ’は、水素である。
【００５１】
１つの実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、そのＣ１〜Ｃ８脂肪族のメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり；Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【００５５】
１つの実施形態において、環Ａは：
【００５６】
【化５】
であり；
ＲＡは、上で定義される通りであり；
Ｊは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、または＝ＣＲ６ａから選択され；
Ｋは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、＝ＣＲ６ｂ、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環もしくはヘテロアリール環から選択され、その複素環またはヘテロアリール環は、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、その環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されている。
【００５７】
１つの実施形態において、環Ａは：
【００５８】
【化６】
から選択される。
【００５９】
別の実施形態において、環Ａは：
【００６０】
【化７】
から選択される。
【００６１】
別の実施形態において、環Ａは：
【００６２】
【化８】
から選択される。
【００６３】
別の実施形態において、環Ａは：
【００６４】
【化９】
から選択される。
【００６５】
１つの実施形態において、環Ａは、ａ−ｉである。
【００６６】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ：
【００６７】
【化１０】
の化合物を提供し；
Ｎ、ＲＸ、ＲＹ、ＲＷ、およびＸは、上で定義される通りであり、そして
【００６８】
【化１１】
は、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【００７０】
【化１２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
そのＮＲＡ基炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＲＡは、水素または４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環であり、その複素環は、フェニルあるいはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；環Ａは、少なくとも１個のオキソ置換基を有し；
環Ａは、その必要に応じて縮合した環と一緒に、５個までのＲ２置換基によって必要に応じて置換されており；
ｍは、１〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｎは、１〜４であり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族であり、ＲＸは、５個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；その環は、３個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ＲＸは、５個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここでその環は、３個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、およびＲＹの各出現は、独立して、Ｑ−ＲＭであり；
Ｑは、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；
ＲＭの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、Ｒの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基またはＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択され；
Ｒ’の各出現は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはＲおよびＲ’、またはＲ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。
【００７１】
式Ｉ’の１つの実施形態において、ｍは、１であり、そしてｐは、１である。別の実施形態において、ｍは、１であり、そしてｐは、２である。または、ｍは、２であり、そしてｐは、１である。または、ｍは、２でありそしてｐは、２である。
【００７２】
式Ｉ’の１つの実施形態において、環Ａは：
【００７３】
【化１３】
であり；
ＲＡは、上で定義される通りであり；
Ｊは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、または＝ＣＲ６ａから選択され；
Ｋは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、＝ＣＲ６ｂ、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環から選択され、その複素環またはヘテロアリール環は、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、その環は、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されている。
【００７４】
式Ｉ’の１つの実施形態において、環Ａは：
【００７５】
【化１４】
から選択される。
【００７６】
式Ｉ’の別の実施形態において、環Ａは：
【００７７】
【化１５】
から選択される。
【００７８】
式Ｉ’の別の実施形態において、環Ａは：
【００７９】
【化１６】
から選択される。
【００８０】
式Ｉ’の別の実施形態において、環Ａは：
【００８１】
【化１７】
から選択される。
【００８２】
式Ｉ’の１つの実施形態において、環Ａは、ａ−ｉである。
【００８３】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そしてＹは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である。
【００８４】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｘは、ＯまたはＳである。
【００８５】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｙは、結合である。
【００８６】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（ＲＸ）２である。別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００８７】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’のなお別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である。または、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００８８】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、各ＲＸは、水素である。
【００８９】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。例示的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００９０】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００９１】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、その環は、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している。例示的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルを含む。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００９２】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する。例示的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【００９３】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、少なくとも１個のＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＲＭ、−ＯＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＭであり、ＲＭは、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である。さらなる実施形態において、１個以上の他のＲＸは、水素である。
【００９４】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、両方のＲＷは、水素である。
【００９５】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。例示的な実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、３−エトキシプロピル、１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−ブチル、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル、アリル、アセチル，２−（ジエチルアミノ）エチル、１−メチル−２−メトキシ−エチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルを含む。
【００９６】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、その環は、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している。例示的な環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルまたはピペリジニルを含む。
【００９７】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する。例示的な実施形態は、９Ｈ−フルオレン−９−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または１−ベンジル−ピペリジン−４−イルを含む。
【００９８】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、ＲＡは、水素である。または、ＲＡは、４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。または、ＲＡは、４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族である。例示的なＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルを含む。
【００９９】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｑは、結合である。または、Ｑは、Ｑのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、Ｒが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１００】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の別の実施形態において、各ＲＭは、独立して、Ｒ’である。
【０１０１】
または、ＲＭは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される。
【０１０２】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’は、水素である。
【０１０３】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、そのＣ１〜Ｃ８脂肪族のメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【０１０４】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【０１０５】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり；Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【０１０６】
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ’の１つの実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、そのＣ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている。
【０１０７】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１〜４において以下に示される。
【０１０８】
【表１−１】
【０１０９】
【表１−２】
【０１１０】
【表２−１】
【０１１１】
【表２−２】
【０１１２】
【表２−３】
【０１１３】
【表３−１】
【０１１４】
【表３−２】
【０１１５】
【表４】
本発明の化合物は、当該分野において周知である方法によって容易に調製され得る。本発明の化合物を調製するための合成スキームは、以下で例示目的のために示される。
【０１１６】
スキーム１：式Ｉの化合物の調製：
【０１１７】
【化１８】
ＲＹ、ｎ、Ｘ、Ｙ、ＲＸ、ＲＷ、ＲＡ、ｐ、ｍおよび環Ａは、上で記載される通りである。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、スキーム１において上で示される条件下で酸１をアミン１に添加することによって調製される。
【０１１９】
スキーム１’：式Ｉ’（ここでＹは、結合である）およびＩ−Ａ（ここでＹは、結合であり、そしてＲＡは、Ｈである）の化合物の調製：
【０１２０】
【化１９】
式Ｉ−ＡまたはＩ’の化合物は、スキーム１’において上で示される条件下で酸１をアミン１に添加することによって調製される。
【０１２１】
スキーム２：酸１の調製：
【０１２２】
【化２０】
酸１は、スキーム２において上で示される通り、適切な置換アニリンおよびブロモ酸（ｂｒｏｍｏ−ａｃｉｄ）から調製され得る。
【０１２３】
スキーム２’：式Ｉ−ＡおよびＩ’（ここで、Ｙは、結合である）の化合物のための酸１の調製：
【０１２４】
【化２１】
酸１は、スキーム２において上で示される通り、適切な置換アニリンおよびブロモ酸から調製され得る。
【０１２５】
スキーム３−Ａ：アミン１の調製：
【０１２６】
【化２２】
スキーム３−Ｂ：アミン１の調製：
【０１２７】
【化２３】
スキーム３−Ａおよびスキーム３−Ｂは、アミン１の合成を示し、式Ｉ中の環Ａは、ヒダントイン環であり、そしてそこに結合する二環式環は、インダン環またはテトラリン環のいずれかである。
【０１２８】
特定の本発明の化合物は、処置のためか、または適切な場合に、その薬学的に受容可能な誘導体を含まずに存在し得ることもまた、理解される。本発明にしたがって、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびこのようなエステルの塩、または必要がある患者に投与する際に、本明細書中で他に記載されるような化合物、またはその代謝産物もしくは残分を直接的または間接的に提供し得る付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織との接触に使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険性の比に対応する化合物の塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントに対する投与の際に、本発明の化合物もしくは活性な代謝産物またはその残分を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、またはエステル塩を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「活性な代謝産物またはその残分」は、代謝産物またはその残分もまたＣＧＲＰのアンタゴニストであることを意味する。
【０１３０】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書に参考として援用される）において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン惨、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）を用いてか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩および低級アリールスルホン酸）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１３１】
本明細書中に記載される通り、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤またはビヒクルをさらに含み、本明細書中で使用される場合、その薬学的に受容可能なキャリア、佐剤またはビヒクルとしては、所望される特定の投薬形態に適する場合、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物の処方およびその調製のための公知の技術において使用される種々のキャリアを開示する。任意の従来のキャリア媒体が、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、またはそうでなければ薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって本発明の化合物と不適合性である場合を除いて、そのキャリアの使用が、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（ココアバターおよび坐剤ワックス；油（例えば、落花生油、綿実油；ヒマワリ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール類（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル類（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝化溶液、ならびに他の非毒性である適合性の潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、そして着色剤、放出促進剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料、保存剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って組成物中に存在することができる。
【０１３２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（散剤、軟膏剤、または点滴剤による）、頬投与、口腔スプレーまたは鼻スプレーなどとして投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日（１日に１回以上）あたり被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベル、そして好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０１３３】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、上記液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物）などの当該分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含み得る。不活性な希釈剤に加え、経口組成物はまた、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、ならびに香料）を含み得る。
【０１３４】
注射可能な調製物（例えば、無菌の注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術によって処方され得る。上記無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁物またはエマルションであり得る。とりわけ、使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来通りに使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
【０１３５】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を通した濾過、あるいは使用前に滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０１３６】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが、しばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次いで、上記化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いでその溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクル中にその化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の化合物のマイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポーの注射可能な処方物はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０１３７】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度にて固体であるが体温にて液体である坐剤ワックス）と混合することによって調製され得る坐剤であり、したがって直腸または膣腔で溶解し、そして活性化合物を放出する。
【０１３８】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびに／またはａ）フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム）、ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合において、上記投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１３９】
同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いるソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセルにおいてフィラーとして使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌ）（例えば、腸溶コーティングおよび薬学的処方分野において周知である他のコーティング）を用いて調製され得る。それらのコーティングおよびシェルは、必要に応じて、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含むことができ、そしてまた、活性成分のみか、または、優勢に、腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延された様式で活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包理する組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いるソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセルにおいてフィラーとして使用され得る。
【０１４０】
活性化合物はまた、上記のような１種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的処方分野において周知である他のコーティング）を用いて調製され得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施である場合、不活性な希釈剤以外のさらなる物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤）を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。それらの緩衝剤は、必要に応じて、不透明化剤を含むことができ、そしてまた、活性成分のみか、または、優勢に、腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延された様式で活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包理する組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、パスタ、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得る場合、任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、無菌条件下で混合される。眼処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、その経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することによって調製され得る。吸収増強因子がまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度を制御する膜を提供すること、あるいはポリマーマトリックスまたはゲルに化合物を分散することのいずれかによって制御され得る。
【０１４２】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が併用療法において使用され得る（すなわち、その化合物および薬学的に受容可能な組成物が１つ以上の他の所望の治療剤または医学的手順と同時、その前、またはその後に投与され得る）ことがまた、理解される。組合せレジメンにおいて使用される治療（治療剤または手順）の特定の組合せは、所望の治療剤および／または手順の適合性ならびに達成される所望の治療効果を考慮する。使用される治療は同じ障害に対する所望の作用を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される他の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる作用（例えば、任意の有害作用の制御）を達成し得ることもまた、理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態に適している」として公知である。例えば、例示的なさらなる治療剤としては、：非オピオイド鎮痛剤（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン（ｎａｐｈｔｈｙｌａｌｋａｎｏｎｅ）；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのｐ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；あるいはオピオイド（麻薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィ、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、非薬物性鎮痛アプローチは、１つ以上の本発明の化合物の投与と組み合わせて利用され得る。例えば、麻酔学的アプローチ（脊髄内注入、神経ブロック）、神経外科的アプローチ（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激性アプローチ（経皮的神経電気刺激法、脊髄後柱刺激）、物療医学的アプローチ（理学療法、装具デバイス、ジアテルミー）、または心理学的アプローチ（認知的方法−催眠術、生体フィードバック、または行動論的方法）もまた、利用され得る。さらなる適切な治療剤またはアプローチは、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１７版，Ｅｄ．Ｍａｒｋ Ｈ．Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９およびＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎウェブサイト，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）において一般的に記載される。
【０１４３】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも多くない。好ましくは、現在開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１４４】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、埋め込み可能な医療デバイス（例えば、プロステーシス）、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。したがって、本発明は、他の局面において、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための、上で一般的に記載されるような本発明の化合物、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、その埋め込み可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物を包含する。さらに別の局面において、本発明は、上で一般的に記載されるような本発明の化合物、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、その埋め込み可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物によってコーティングされた埋め込み可能なデバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号において記載される。上記コーティングは、代表的に、生体適合性のポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物）である。上記コーティングは、必要に応じて、上記組成物において制御された放出特性を与えるためにフルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートによってさらに覆われ得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、有効量の上記化合物の投与を包含する患者（例えば、ＣＧＲＰレセプターの拮抗作用を必要とする哺乳類）におけるＣＧＲＰレセプターの拮抗作用の方法において有用である。本発明は、ＣＧＲＰレセプターのアンタゴニストとして本明細書で開示される化合物の使用に関する。霊長類（特に、ヒト）に加えて、種々の他の哺乳類が、本発明の方法に従って処置され得る。
【０１４６】
本発明の別の実施形態は、患者におけるＣＧＲＰレセプターが関与する疾患または障害の危険性の処置、制御、寛解、または減少のための方法に関し、その方法は、その患者に治療有効量のＣＧＲＰレセプターのアンタゴニストである化合物を投与することを包含する。
【０１４７】
本発明は、さらに、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰレセプター活性の拮抗作用のための医薬の製造のための方法に関し、その方法は、本発明の化合物と薬学的なキャリアまたは希釈剤とを組み合わせることを包含する。
【０１４８】
本発明の方法において処置される被験体は、一般的に、ＣＧＲＰレセプター活性の拮抗作用が記載される哺乳類（例えば、ヒト（男性または女性））である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって探索される組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「処置」とは、特に、このような疾患または障害に対する素因を有する患者における言及された状態の処置および予防または予防的治療をいう。
【０１４９】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力は、それらの化合物をヒトおよび動物（しかし、特にヒト）においてＣＧＲＰに関与する障害に対して有用な薬理学的因子にする。
【０１５０】
本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１つ以上の危険性を処置すること、予防すること、寛解させること、制御することまたは危険性を減少させることにおける有用性を有する：頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症痛；神経原性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；オピエート退薬症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚疾患；神経原性の皮膚発赤、皮膚の酒さおよび紅斑；耳鳴；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰレセプターの拮抗作用によって処置または予防され得る他の状態。片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性処置または予防的処置は、特に重要である。
【０１５１】
本発明の化合物は、本明細書に記載される疾患、障害および状態の危険性の予防、処置、制御、寛解、または減少のための方法においてさらに有用である。
【０１５２】
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、上述の疾患、障害および状態の危険性の予防、処置、制御、寛解、または減少のための方法においてさらに有用である。
【０１５３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の危険性の処置、予防、制御、寛解、または減少において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりも安全か、または有効である。このような他の薬剤は、ある経路およびその経路のために一般的に使用される量で、式Ｉの化合物と同時かまたは連続的に投与され得る。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位投薬形態の薬学的組成物が、好ましい。しかし、併用療法はまた、式Ｉの化合物および１つ以上の他の薬物がことなる重複するスケジュールにおいて投与される併用療法を含み得る。本発明の化合物および他の活性成分は、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得ることもまた、企図される。したがって、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものを含む。
【０１５４】
例えば、本発明の化合物は、抗炎症剤もしくは鎮痛剤または抗片頭痛剤（例えば、エルゴタミンまたは５−ＨＴ．ｓｕｂ．１アゴニスト、特に、５−ＨＴ．ｓｕｂ．１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン（ｄｏｎｉｔｒｉｐｔａｎ）、およびリザトリプタン）；選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターなどシクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ））；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンなどの化合物を含む）；あるいはステロイド系鎮痛剤）と組み合わせて使用され得る。同様に、本発明の化合物は、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタゾール（ａｃｅｔｙｌ ｍｅｔｈａｄｏｌ）、ブプレノルフィンまたはモルヒネなどの鎮痛薬（ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｖｅｒ）と一緒に投与され得る。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物は、インターロイキン−１インヒビターなどのインターロイキンインヒビター；ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１レセプターアンタゴニスト；アデノシンＡ１レセプターアゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー（例えば、ラモトリジン）；酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジルなどのオピエートアゴニスト；５−リポキシゲナーゼのインヒビターなどのリポキシゲナーゼインヒビター；αレセプターアンタゴニスト（例えば、インドラミン）；αレセプターアゴニスト；バニロイドレセプターアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストまたはｍＧｌｕＲ５２ポテンシエーター；ＧＡＢＡ Ａレセプター調節因子（例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンレセプターアンタゴニストまたはニコチンレセプターアゴニスト（ニコチンを含む）；ムスカリンレセプターアゴニストまたはムスカリンレセプターアンタゴニスト；選択的セロトニン取り込みインヒビター（例えば、フルキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エシタロプラム、またはシタロプラム；三環系抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、またはイミプラミン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト）；一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素合成のインヒビター）と組み合わせて使用され得る。
【０１５６】
また、本発明の化合物は、麦角アルカロイド（例えば、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリスチン（ｅｒｇｏｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−Ｉ−エルゴクリプチン、ジヒドロ−シータ−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、エルゴクリプチン、Ｉ−エルゴクリプチン、シータ−エルゴクリプチン、エルゴシン（ｅｒｇｏｓｉｎｅ）、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチセルジド）と組み合わせて使用され得る。
【０１５７】
さらに、本発明の化合物は、βアドレナリンレセプターアンタゴニスト（例えば、チモロール、プロプラノロール、アテノロール、またはナドロールなど）；ＭＡＯインヒビター（例えば、フェネルジン）；カルシウムチャネルブロッカー（例えば、フルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンまたはガバペンチン）；神経遮断剤（オンザピンおよびクエチアピン）；トピラマート、ゾニサミド、トナベルサト（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサト（ｃａｒａｂｅｒｓａｔ）またはジバルプロエクスナトリウムなどの抗痙攣剤；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）；リシノプリルなどアンギオテンシン変換酵素インヒビター；あるいはＡ型ボツリヌス毒素と組み合わせて使用され得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどのポテンシエーター；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシ−エフェドリン（ｌｅｖｏ−ｄｅｓｏｘｙ−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）などのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤；メトクロプラミドまたはドンペリドンなどの消化管運動改善剤、および鎮静性抗ヒスタミン剤または非鎮静性抗ヒスタミン剤と組み合わせて使用され得る。
【０１５９】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗片頭痛剤（例えば：エルゴタミン；５−ＨＴ．ｓｕｂ．１アゴニスト、特に、５−ＨＴ．ｓｕｂ．１Ｂ／１Ｄアゴニスト（特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、およびリザトリプタン）；および選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターなどのシクロオキシゲナーゼインヒビター（特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブまたはパラコキシブ）と組み合わせて使用される。
【０１６０】
上記組合せは、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物だけではなく、２つ以上の他の活性化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の危険性の予防、処置、制御、寛解、または減少において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、ある経路およびその経路のために一般的に使用される量で、式Ｉの化合物と同時かまたは連続的に投与され得る。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含む薬学的組成物が、好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をまた含むものを含む。
【０１６１】
他の活性成分に対する本発明の化合物の化合物重量比は、変動し得、そして各活性成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が、使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の化合物重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せはまた、一般に、上述の範囲内であるが、各々の場合において、各活性成分の有効用量が、使用されるべきである。
【０１６２】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性因子は、別個かまたは組み合わせて投与され得る。さらに、１つのエレメントの投与は、他の薬剤の投与前、他の薬剤の投与と同時、または他の薬剤の投与後であり、かつ同じかまたは異なる投与経路によるものであり得る。
【０１６３】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内の注射または注入、皮下注射、あるいは移植）で投与されても、吸入スプレー、鼻腔内投与経路、膣投与経路、直腸投与経路、舌下投与経路、または局所投与経路によって投与されてもよく、そして各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、佐剤およびビヒクルを含む適切な投薬単位処方物中に、単独かまたは一緒に処方され得る。恒温動物の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【０１６４】
本明細書に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は例示のみを目的とするものであり、任意の様式で本発明を限定すると解釈されないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【０１６５】
（１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン）
【０１６６】
【化２４】
エタノール（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中の２−インダノン（６７．８ｍｍｏｌ、９ｇ）および炭酸アンモニウム（６８４ｍｍｏｌ、６６ｇ）の溶液に、ＮａＣＮ（２０１．９ｍｍｏｌ、９．９ｇ）を添加し、そして反応混合物を、７０℃にて３時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、０℃に冷却し、そして沈殿した生成物を、濾過し、水（４×）によって洗浄し、そして乾燥した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２０３；ｔＲ＝１．７８。
【０１６７】
（５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン）
【０１６８】
【化２５】
０℃の濃ＨＮＯ３（３０ｍｌ）溶液に、１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（３ｇ）を少しずつ添加した。冷却浴を、取り外し、そして反応混合物を、室温で１．５時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、氷に注ぎ、そして沈殿した生成物を、濾過し、水によって洗浄し、そして乾燥した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２４８；ｔＲ＝１．８２。
【０１６９】
（５’−アミノ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン）
【０１７０】
【化２６】
１：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（１０．１ｍｍｏｌ、２．５ｇ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で１．５時間にわたって撹拌した。溶液を、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物を褐色固体として得た。その表題化合物を、さらに精製することなく使用した．ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２１８；ｔＲ＝２．４。
【０１７１】
（２−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）
【０１７２】
【化２７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモブタン酸（１１ｍｍｏｌ、２１４５ｍｇ）に、ＥＤＣ（１２ｍｍｏｌ、２．３ｇ）およびＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ、６７５ｍｇ）を添加し、次いで２−アミノフェノール（１０ｍｍｏｌ、１０９１ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間にわたって撹拌し、水によって希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機相を、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の粗生成物に、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、水によって希釈し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態になるまでエバポレートした。カラムクロマトグラフィによる精製は、所望の生成物を白色固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝１７８；ｔＲ＝２．３６。
【０１７３】
（２−（２−エチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸）
【０１７４】
【化２８】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．５ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（１．８ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌し、その後、ブロモ酢酸エチルを（１．５ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を滴下した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、水によって希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態になるまでエバポレートした。粗化合物を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、そして室温で２時間にわたって撹拌した。ＭｅＯＨを、減圧下で除去し、そして残りの水溶液を、ＥｔＯＡｃによって抽出した。水層を、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を、エバポレートして、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２３６；ｔＲ＝２．４。
【０１７５】
（Ｎ−（２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）−２−（２−エチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアミド）
【０１７６】
【化２９】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（２−エチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸（０．２ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）、５’−アミノ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（０．２ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４．５μｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。１０％〜９９％ ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取用逆相ＨＰＬＣによる精製は、表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝４３５．２；ｔＲ＝２．７１．Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｑ，２Ｈ），４．４１（ｑ，１Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【０１７７】
（２−ブチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン）
【０１７８】
【化３０】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモヘキサン酸（１０ｍｍｏｌ、１９５１ｍｇ）の溶液に、２−アミノチオフェノール（１０ｍｍｏｌ、１２５２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｍｏｌ、９．９ｇ）添加し、そして反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。ＥＤＣ（１０ｍｍｏｌ、１９１７ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１０ｍｍｏｌ、１３５１ｍｇ）を、添加し、そしてその反応混合物を、室温でさらに１．５時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌによって希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでシリカゲルのショートプラグを通して濾過した。溶媒のエバポレーションは、生成物を黄色固体として与えた。その生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２２２．０；ｔＲ＝３．０７。
【０１７９】
（２−（２−ブチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸
【０１８０】
【化３１】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ブチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（６．３ｍｍｏｌ、１４００ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（６．９ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌し、その後、ブロモ酢酸エチル（６．３ｍｍｏｌ、１０５２ｍｇ）を滴下した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、水によって希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態になるまでエバポレートした。粗化合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そして室温で２時間にわたって撹拌した。ＭｅＯＨを、減圧下で除去し、そして残った水溶液を、ＥｔＯＡｃによって抽出した。水層を、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を、エバポレートして、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝２８０．２；ｔＲ＝３．０１。
【０１８１】
（２−（２−ブチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド）
【０１８２】
【化３２】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（２−ブチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸（０．２ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）、５’−アミノ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（０．２ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４．５μｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。１０％〜９９％ ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取用逆相ＨＰＬＣによる精製は、表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（１０％〜９９％）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋（ｏｂｓ）＝４７９．２；ｔＲ＝３．１８。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｑ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｔ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０１８３】
特定の本発明の化合物についての分析データは、表５で以下に示される。
【０１８４】
【表５】
（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ−ＢＬＡ（４Ｃ１０）を使用するＣＧＲＰ機能拮抗作用の測定）
ＣＧＲＰ機能拮抗作用を、組換えＳＫ−Ｎ−ＭＣ株を使用する細胞ベースの転写アッセイにおいて特徴付けた。転写レセプター系（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）を導入するために、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞株を、ｃＡＭＰ応答性プロモーターの下流にβ−ラクタマーゼ遺伝子を含むレトロウイルスベクターによって形質導入した。β−ラクタマーゼの発現は、内因性ＣＧＲＰレセプターの活性化の下流の事象であるｃＡＭＰ増大によって誘発される。単一クローンを、ＣＧＲＰ誘導性β−ラクタマーゼ活性に基づく蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）を使用して分離した。β−ラクタマーゼ活性を、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）色素ＣＣＦ４を使用して測定した。ＣＣＦ４は、β−ラクタマーゼ（Ｚｌｏｋａｒｎｉｋ Ｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７９（５３４７）：８４−８８，１９９８）の基質であり、そして親の基質から異なる蛍光シグナルを有する産物へと切断される。４Ｃ１０クローンを、異なる濃度のＣＧＲＰおよび先に公開された値を伴う一貫した薬理学に対して、用量依存性のβ−ラクタマーゼ発現に関して選択した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）株における化合物の機能的アンタゴニスト活性を評価するために、化合物を、ＣＧＲＰの存在においてβ−ラクタマーゼ発現のそれらの阻害について評価した。
【０１８５】
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）を、１ｍＭの非必須アミノ酸溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ユニット／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１０％ウシ胎仔血清を補充したＭｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ（ＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で培養した。上記β−ラクタマーゼアッセイのために、低い血清（ＭＥＭ中の１％ ＦＢＳ）を、使用した。３０，０００個の細胞を、アッセイの前日に、ポリ−Ｄ−リジンコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の各ウェルにプレートした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ（４Ｃ１０）を、２００ｐＭのＣＧＲＰの添加前に化合物と一緒に３０分間にわたってプレインキュベートした。上記アッセイを、３７℃にて３時間にわたってインキュベートし、β−ラクタマーゼを発現させた。ＣＣＦ４色素を、添加し、そして室温で２時間にわたってインキュベートした。蛍光シグナルを、蛍光プレートリーダー（生成物に関して励起波長、４００ｎｍおよび放出波長、４６０ｎｍならびに親に関して５３５ｎｍにおけるＴｏｐｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ｔｃＰＲ））を使用して読み取った。５３５ｎｍに対する４６０ｎｍの値の比を使用して、活性化の％を算出した。カーブフィッティングおよびＩＣ５０の算出を、ＭＯＤ３を使用して行った。
【０１８６】
（化合物のＫｉを算出するためのＩ１２５−ＣＧＲＰ結合置換アッセイ）
精製したＳＫ−Ｎ−ＭＣ膜を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。その膜を、迅速に解凍し、そして氷上においた。上記化合物を、ＣＧＲＰ結合溶液（２５ＭｍのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ）で希釈した。上記膜を、上記結合溶液で１：２０に希釈し、そしてＴｉｓｓｕｅ Ｍａｔｓｔｅｒ−５０ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（Ｏｍｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）によって３０秒間にわたってホモジネートした。ホモジネートした膜を、結合溶液中で化合物に添加した。室温で１０分間インキュベートした後、４６ｐＭの最終濃度のＩ１２５−インドチロシル（ｉｏｄｏｔｙｒｏｓｙｌ）−カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、上記膜および化合物に添加した。室温にて２時間にわたってインキュベートした後、反応を、０．５％ ＰＥＩ処理されたＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を通して急速濾過することによって停止させ、そしてそのフィルタープレートを、氷冷した洗浄溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％ ＢＳＡ）によって細胞収集器（Ｔｏｍｔｅｃ）を使用して洗浄した。そのフィルタープレートの放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上で読み取った。非特異的結合を、１μＭの標識されていないＣＧＲＰをＩ１２５−ＣＧＲＰの添加前に上記膜と一緒にプレインキュベートしたコントロール反応において決定した。全結合を、化合物の非存在下における上記膜とＩ１２５−ＣＧＲＰとのコントロール反応において決定した。化合物によるＩ１２５−ＣＧＲＰの置換の％を、非特異的な全結合コントロールを使用して算出した。カーブフィッティングを、ＭＯＤ３を使用して行った。化合物のＫｉを、上記膜に対するＣＧＲＰのＫｄおよび上記アッセイに使用したＩ１２５−ＣＧＲＰの量を使用して、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８，１９７３）の方程式によって算出した。
【０１８７】
表１〜４における本発明の例示的な化合物は、上に記載したＩ１２５−ＣＧＲＰ結合アッセイおよび上に記載したＣＧＲＰ機能拮抗作用アッセイにおいて、ＣＧＲＰのアンタゴニストであることが見出された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
ＮＲＡ基は、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＲＡは、水素または４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環であり、該複素環が、フェニルあるいはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；環Ａは、少なくとも１個のオキソ置換基を有し；
環Ａは、該必要に応じて縮合した環と一緒に、５個までのＲ２置換基によって必要に応じて置換されており；
ｍは、１〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｎは、１〜４であり；
Ｙは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−であるか；
あるいは−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−、−Ｃ（ＲＸ）２−ＮＲＡ−または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−ＮＲＡ−であり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、またはＱ−ＲＭであり、ＲＸは、５個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで該環が、３個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ＲＷは、５個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで該環が、３個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲＹの各出現は、独立して、Ｑ−ＲＭであり；
Ｑは、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；
ＲＭの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され；
Ｒの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基またはＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択され；そして
Ｒ’の各出現は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはＲおよびＲ’、またはＲ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する；
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ｍは、１であり、そしてｐは、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そしてＹは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、ＯまたはＳである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、Ｃ（ＲＸ）２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各ＲＸは、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
１つのＲＸは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
１つのＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
１つのＲＸは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、該環が、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
１つのＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＭであり、ＲＭは、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
両方のＲＷは、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＡは、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｑは、独立して、結合あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでが、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、Ｒが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
各ＲＭは、独立して、Ｒ’である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
各ＲＭは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ’は、水素である、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、該Ｃ１〜Ｃ８脂肪族のメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−，−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり；Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａは：
【化３４】
であって；
Ｊは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、または＝ＣＲ６ａから選択され；
Ｋは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、＝ＣＲ６ｂ、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環もしくはヘテロアリール環から選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、該環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されている；
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａは：
【化３５】
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ａは、ａ−ｉである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物は、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ：
【化３６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
【化３７】
が、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉ’：
【化３８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
ＮＲＡ基は、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＲＡは、水素または４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環であり、該複素環が、フェニルあるいはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；環Ａが、少なくとも１個のオキソ置換基を有し；
環Ａは、該必要に応じて縮合した環と一緒に、５個までのＲ２置換基によって必要に応じて置換されており；
ｍは、１〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｎは、１〜４であり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族であり、ＲＸが、５個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで該環が、３個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ＲＸが、５個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；あるいは
２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで該環が、３個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、およびＲＹの各出現は、独立して、Ｑ−ＲＭであり；
Ｑは、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；
ＲＭの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、Ｒの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基またはＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択され；
Ｒ’の各出現は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはＲおよびＲ’、またはＲ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する；
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
ｍは、１であり、そしてｐは、１である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
環Ａは：
【化３９】
であって；
Ｊは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、または＝ＣＲ６ａから選択され；
Ｋは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、＝ＣＲ６ｂ、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環から選択され、該複素環またはヘテロアリール環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、該環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されている；
請求項２９または３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
環Ａは：
【化４０】
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａは、ａ−ｉである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＡは、水素である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘは、ＯまたはＳである、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
各ＲＸは、水素である、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
１つのＲＸは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
１つのＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
１つのＲＸは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、該環が、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
１つのＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＭであり、ＲＭは、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
両方のＲＷは、水素である、請求項２８〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項２８〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｑは、独立して、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、Ｒが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２８〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
各ＲＭは、独立して、Ｒ’である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
各ＲＭは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ’は、水素である、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、該Ｃ１〜Ｃ８脂肪族のメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり；Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
表１から選択される化合物。
【請求項５３】
表２、表３または表４から選択される化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
患者におけるＣＧＲＰレセプターが関与する疾患または障害の危険性の処置、制御、寛解、または減少のための方法であって、該方法が、治療有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記疾患または障害は、頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症痛；神経原性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；オピエート退薬症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚疾患；神経原性の皮膚発赤、皮膚の酒さおよび紅斑；耳鳴；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患または障害は、片頭痛または群発頭痛である、請求項５６に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化３３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
ＮＲＡ基は、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＲＡは、水素または４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環であり、該複素環が、フェニルあるいはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；環Ａは、少なくとも１個のオキソ置換基を有し；
環Ａは、該必要に応じて縮合した環と一緒に、５個までのＲ２置換基によって必要に応じて置換されており；
ｍは、１〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｎは、１〜４であり；
Ｙは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−であるか；
あるいは−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−、−Ｃ（ＲＸ）２−ＮＲＡ−または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−ＮＲＡ−であり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、またはＱ−ＲＭであり、ＲＸは、５個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで該環が、３個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ＲＷは、５個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで該環が、３個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲＹの各出現は、独立して、Ｑ−ＲＭであり；
Ｑは、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；
ＲＭの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され；
Ｒの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基またはＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択され；そして
Ｒ’の各出現は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはＲおよびＲ’、またはＲ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する；
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ｍは、１であり、そしてｐは、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そしてＹは、結合、Ｃ（ＲＸ）２、または−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、ＯまたはＳである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、Ｃ（ＲＸ）２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは、−Ｃ（ＲＸ）２−Ｃ（ＲＸ）２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各ＲＸは、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
１つのＲＸは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
１つのＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
１つのＲＸは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、該環が、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
１つのＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＭであり、ＲＭは、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
両方のＲＷは、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＡは、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｑは、独立して、結合あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでが、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、Ｒが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
各ＲＭは、独立して、Ｒ’である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
各ＲＭは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ’は、水素である、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、該Ｃ１〜Ｃ８脂肪族のメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−，−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり；Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項１８または１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａは：
【化３４】
であって；
Ｊは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、または＝ＣＲ６ａから選択され；
Ｋは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、＝ＣＲ６ｂ、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環もしくはヘテロアリール環から選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、該環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されている；
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａは：
【化３５】
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ａは、ａ−ｉである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物は、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ：
【化３６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
【化３７】
が、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉ’：
【化３８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
ＮＲＡ基は、炭素原子１または炭素原子２にてフェニル環に結合し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲＡ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＲＡは、水素または４個までのＲ１置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環であり、該複素環が、フェニルあるいはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；環Ａが、少なくとも１個のオキソ置換基を有し；
環Ａは、該必要に応じて縮合した環と一緒に、５個までのＲ２置換基によって必要に応じて置換されており；
ｍは、１〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｎは、１〜４であり；
各ＲＸは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族であり、ＲＸが、５個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで該環が、３個までのＲ３置換基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＷは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ＲＸが、５個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；あるいは
２つのＲＷは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜９員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し；ここで該環が、３個までのＲ４置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、およびＲＹの各出現は、独立して、Ｑ−ＲＭであり；
Ｑは、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；
ＲＭの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、Ｒの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基またはＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択され；
Ｒ’の各出現は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはＲおよびＲ’、またはＲ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する；
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
ｍは、１であり、そしてｐは、１である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
環Ａは：
【化３９】
であって；
Ｊは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、または＝ＣＲ６ａから選択され；
Ｋは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＲ６ｂ、＝ＣＲ６ｂ、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２から選択される５個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環またはヘテロアリール環から選択され、該複素環またはヘテロアリール環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、該環が、５個までのＱ−ＲＭ置換基によって必要に応じて置換されている；
請求項２９または３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
環Ａは：
【化４０】
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａは、ａ−ｉである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＡは、水素である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘは、ＯまたはＳである、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
各ＲＸは、水素である、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
１つのＲＸは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
１つのＲＸは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）アミノ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
１つのＲＸは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ７脂環式環あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、該環が、１個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜９員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
１つのＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＲＭ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＭであり、ＲＭは、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
両方のＲＷは、水素である、請求項２８〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
一方のＲＷは、水素であり、そして他方のＲＷは、１個以上のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノによって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項２８〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｑは、独立して、結合であるか、あるいはＱのうちの隣接していないメチレン単位の２つまでがＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、Ｒが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２８〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
各ＲＭは、独立して、Ｒ’である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
各ＲＭは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ’は、水素である、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、該Ｃ１〜Ｃ８脂肪族のメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり；Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ’の２つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、Ｒ’が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルのメチレン単位の２つまでが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって必要に応じて置換されている、請求項４５または４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
表１から選択される化合物。
【請求項５３】
表２、表３または表４から選択される化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
患者におけるＣＧＲＰレセプターが関与する疾患または障害の危険性の処置、制御、寛解、または減少のための方法であって、該方法が、治療有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記疾患または障害は、頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症痛；神経原性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；オピエート退薬症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚疾患；神経原性の皮膚発赤、皮膚の酒さおよび紅斑；耳鳴；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患または障害は、片頭痛または群発頭痛である、請求項５６に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５４４６１８（Ｐ２００９−５４４６１８Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２０８６２（Ｐ２００９−５２０８６２）
【出願日】平成１９年７月２３日（２００７．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１６５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１１１９０
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２３日（２００７．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１６５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１１１９０
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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