ＨＩＶ感染の予防のためのピリミジン誘導体
【化１】
本発明は、化合物が式（Ｉ）［式中、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−を含有する環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルを表す］の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体である、パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための化合物の使用；およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。
本発明は、化合物が式（Ｉ）［式中、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−を含有する環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルを表す］の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体である、パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための化合物の使用；およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ感染の予防のためのピリミジン誘導体に関する。特に、本発明は、パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の予防、さらに特に膣性交によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のためのピリミジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エイズ（後天性免疫不全症候群）は、世界中で第四の主要な死因であり、そしてアフリカでは第一の死因である。エイズに対する有効な処置もしくはワクチンは依然としてない。
【０００３】
従って、エイズ／ＨＩＶ流行を制御することができるためには、ＨＩＶウイルスの伝染を防ぐことが極めて重要である。
【０００４】
性感染は、ＨＩＶの伝染の一般的な形態である。該性的ＨＩＶ感染は、一貫したそして正しいコンドーム使用により完全に防ぐことができる。しかしながら、コンドーム使用を増大するための徹底的な予防プログラムにもかかわらず、コンドームは、特に第三世界文化において、依然として体系的に使用されず、そしてこれらの文化はエイズ／ＨＩＶ流行により大きく影響を受ける。特に発展途上国において、男性はコンドームを受け入れず、それらを使用することを好まず、そして女性は、いつ、どこでそしてどのようにして性交が行われるかを決定する力を欠くことが多く、そしてそれ故にコンドームの使用を課す立場にないことが多い。
【０００５】
従って、性感染症、特にＨＩＶに対する防御のためのコンドーム使用の代替物は、極めて重要である。
【０００６】
コンドームの有効な代替物は、局所使用のための殺菌薬である。殺菌薬は、伝染が起こる部位に適用した場合に性感染症の伝染を防ぐかもしくは減少することができる化学物質である。
【０００７】
殺菌薬のいくつかの種類は、ＨＩＶ伝染を予防することにおけるそれらの使用に関してすでに評価されている：洗剤−界面活性剤様作用形態を有する製品（例えば、ノノキシノール−９）、しかし、該製品は膣上皮に損傷を与え得る；酸性バッファー；ラクトバシラス；標的細胞へのＨＩＶ結合を妨げる負に荷電した天然物もしくは合成製品（例えば、硫酸化多糖）；ＨＩＶ増殖阻害剤。
【０００８】
本発明は、ＨＩＶ感染を防ぐための、パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の伝染を防ぐためのピリミジン誘導体の使用に関する。
【０００９】
該ピリミジン化合物は、ＨＩＶに感染した温血動物においてＨＩＶ複製阻害活性を示す。それらは、特に、突然変異体株、すなわち、当該技術分野で既知である薬剤（１つもしくは複数）に耐性になっている株（薬剤もしくは多剤耐性ＨＩＶ株）の複製を阻害する向上した能力を特徴とする。
【００１０】
ＨＩＶに感染した温血動物におけるそれらのＨＩＶ複製阻害活性に加えて、該化合物はまた、パートナー間の性交および関連する親密な接触による温血動物における、特にヒトにおけるＨＩＶ感染の伝染を防ぐこともできる。該化合物は、予防的に働く能力を有し、
従って、温血動物が感染することを防ぎ；それらはまた暴露後予防を与えることもでき、パートナー間の性交および関連する親密な接触が行われた後に本発明の化合物を適用する場合に、それらがＨＩＶ感染を依然として防ぐことができることを意味する。さらに、該化合物は、治療的に有効な用量で免疫抑制活性がほとんどもしくは全くない。
【００１１】
本発明の化合物に構造的に関連する化合物は、先行技術において開示されている。
【００１２】
特許文献１および特許文献２は、ＨＩＶ複製阻害特性を有する置換されたアミノピリミジンを開示する。
【００１３】
特許文献３は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な置換された２−アニリノピリミジンを開示する。
【００１４】
特許文献４は、環状プロテインチロシンキナーゼインヒビターに関する。
【００１５】
特許文献５は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な置換された２−アニリノピリミジンを記述する。
【００１６】
特許文献６は、ベンズアミジン誘導体および抗凝血剤としてのそれらの使用を記述する。
【００１７】
特許文献７は、血管新生と関連する疾患の予防および処置において有用なＫＤＲキナーゼもしくはＦＧＦｒキナーゼインヒビターとして５−シアノ−２−アミノピリミジン誘導体を記述する。
【特許文献１】国際公開第 ９９／５０２５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第 ００／２７８２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第 ９７／１９０６５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第 ００／６２７７８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第 ９８／４１５１２号パンフレット
【特許文献６】米国特許第 ５，６９１，３６４号明細書
【特許文献７】国際公開第 ００／７８７３１号パンフレット
【本発明の開示】
【００１８】
従って、本発明の一つの態様は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための化合物の使用に関し、ここで、該化合物は式
【００１９】
【化１】
【００２０】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）
の２価の基を表し；
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−５）
の２価の基を表し；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎはまた５であることもでき；
ｍは１、２、３であり、そして−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−が（ｂ−１）である場合には、ｍはまた４であることもでき；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【００２１】
【化２】
【００２２】
の基であり、
ここで、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６であり；
Ｘ１は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−であり；
Ｘ２は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ３はＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択されそしてここで同じ炭素原子で結合してい
る２個の水素原子はＣ１〜４アルカンジイルで置換される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；
Ｘ３は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ａ−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ｂ−Ｃ１〜４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルカンジイル−であり；
Ｘ２ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；そして
Ｘ２ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＲ７であり；
Ｒ５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７ａは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ
−Ｏ−Ｒ８）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールもしくはアリールＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７であり、ここで、上記のＣ１〜６アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２− （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の２価もしくは３価の基を形成することができ；
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ１５はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはＲ７であり；
ｐは１もしくは２であり；
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体を有する。
【００２３】
上記もしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて定義する基およびペンチル、ヘキシル、２−
メチルブチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２〜６アルキルは、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１〜４アルカンジイルは、メチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデンなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した２価の炭化水素基を定義し；Ｃ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり；Ｃ２〜６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を定義し；Ｃ２〜６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を定義し；単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして該環系は単結合のみを含有し；単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして少なくとも１個の二重結合を含んでなり、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり；芳香族という用語は当業者に周知であり、そして４ｎ＋２個の電子、すなわち、６、１０、１４個などのπ電子を有する（ヒュッケル則）環状共役系を表し；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合のみを含有し；単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の二重結合を含んでなる環系を表し、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表す。
【００２４】
単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４，２，０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニルなどである。
【００２５】
単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環の特定の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４，２，０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−アントラセニルなどである。
【００２６】
単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環の特定の例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。
【００２７】
単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環の特定の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オク
タヒドロインドリルなどである。
【００２８】
単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環の特定の例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。
【００２９】
単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環の特定の例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどである。
【００３０】
上記に用いる場合、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして該用語の２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
【００３１】
例えばＲ９およびＲ１０についてのように、置換基が多数の定義のリストから各々独立して選択されることができることを上記もしくは下記に用いる場合はいつでも、化学的に可能でありそして化学的に安定な分子をもたらす全ての可能な組み合わせが意図される。
【００３２】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。上記もしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたメチル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルと定義され；基もしくは基の一部としてのポリハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜６アルキル、例えば、ハロメチルにおいて定義する基、１，１−ジフルオロ−エチルなどと定義される。ポリハロメチル、ポ
リハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルの定義内で１個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じもしくは異なることができる。
【００３３】
Ｒ７もしくはＲ７ａの定義における複素環という用語には、該複素環の可能な異性体の全てが包含されるものとし、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００３４】
Ｒ７もしくはＲ７ａの定義における炭素環もしくは複素環は、他に特定されない場合、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合していることができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができ、もしくは炭素環がナフタレニルである場合、それは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであることができる。
【００３５】
任意の変記号（例えば、Ｒ７、Ｘ２）が任意の成分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００３６】
置換基から環系に引いた線は、該結合が適当な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。
【００３７】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容しうるものではない酸および塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００３８】
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；もしくは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適切な酸で塩基形態を処理することにより都合よく得ることができる。逆に、該塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００３９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えば、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる
。逆に、該塩形態を酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００４０】
付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００４１】
「第四級アミン」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えば、ヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。選択の対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００４２】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｉｃｄ）もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体のいくつかは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。
【００４５】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有することのできる可能な立体異性体の全てを定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満を伴う式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第四級アミンの各々を含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４６】
特に、ステレオジェン中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の
環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））もしくはＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第四級アミンおよびその製造に使用する中間体のいくつかでは、絶対立体化学配置を実験的に決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、第一に単離された立体異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と表す。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」立体異性体は、「Ａ」および「Ｂ」が鏡像異性の関係を有する場合には例えばそれらの旋光性により明らかに特性化することができる。当業者は、例えば、Ｘ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いてそのような化合物の絶対立体配置を決定することができる。「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物である場合には、それらをさらに分離することができ、それにより、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、単離されるそれぞれの第一の画分を「Ａ１」および「Ｂ１」、そして第二のものを「Ａ２」および「Ｂ２」と表す。本発明の化合物およびその化学合成において介在する中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から、最初に例えばキラル酸のような適当な分割剤で該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的もしくは分別結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を例えばアルカリでの処理により対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、介在する反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５１】
下記に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語には、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体もまた包含されるものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
化合物の興味深い群は、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）の２価の基を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
また、化合物の興味深い群は、式
【００５４】
【化３】
【００５５】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は上記に定義するとおりであり；
ｎ’は０、１、２もしくは３であり、そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎ’はまた４であることもでき；
Ｒ２’はハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ただし、Ｒ２’はＮＲ１部分に関してパラ位に位置する］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
【００５６】
化合物の別の興味深い群は、式
【００５７】
【化４】
【００５８】
［式中、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は上記に定義するとおりであり；
ｎ’は０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ２’はハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
【００５９】
さらに、化合物のさらなる興味深い群は、式
【００６０】
【化５】
【００６１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は上記に定義するとおりであり；
ｎ’は０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ２’はハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
【００６２】
また、特定の化合物は、下記の条件の１つもしくは可能な限りそれ以上が当てはまる式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である：
ａ）ｍが１、２もしくは３、特に２もしくは３、さらに特に２であり、なおさらに特にｍが２であり、そして該２個のＲ４置換基がＸ１部分に関して２および６位（オルト位）に位置する；
ｂ）ｍが１、２もしくは３であり、そしてＲ３がＸ１部分に関して４位（パラ位）に位置する；
ｃ）Ｘ１が−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−である；
ｄ）適用できる場合、ｎ’が０である；
ｅ）適用できる場合、ｎが１であり、そして該Ｒ２置換基がＮＲ１−リンカーに関して４位（パラ位）に位置する；
ｆ）Ｒ２がヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【００６３】
【化６】
【００６４】
の基であり、
ここで、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６である
ｇ）Ｒ２’がハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、シアノ、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルである；
ｈ）Ｒ２がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキル、特にシアノである；
ｉ）Ｒ２’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキル、特にシアノである。
【００６５】
本発明の化合物の好ましい態様には、Ｒ３がＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ２〜６アルキル；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａがヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）もしくはＲ７を表し、ここで、Ｒ９ａの定義における上記のＣ１〜６アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ９ａがまた、Ｒ１０と一緒になって上記に定義するとおりの式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）もしくは（ｄ−７）の２価もしくは３価の基を形成することもできる式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物が包含される。
【００６６】
化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ３がＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしく
はＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａがヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）もしくはＲ７を表し、ここで、Ｒ９ａの定義における上記のＣ１〜６アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ９ａがまた、Ｒ１０と一緒になって上記に定義するとおりの式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）もしくは（ｄ−７）の２価もしくは３価の基を形成することもできる式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００６７】
また、化合物の興味深い群は、Ｒ３が−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａが上記に定義するとおりである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００６８】
化合物の別の興味深い群は、Ｒ３がＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１
５；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００６９】
また、興味深いのは、Ｒ３がＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａが上記に定義するとおりである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７０】
また、興味深いのは、Ｒ３がシアノ、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；シアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ヒドロキシおよびシアノもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７１】
化合物の別の興味深い群は、Ｒ３がＲ７である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７２】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｒ３がシアノで置換されたＣ１〜６アルキル、特に
シアノで置換されたＣ２〜６アルキル、さらに特にシアノで置換されたエチルもしくはプロピル；またはシアノで置換されたＣ２〜６アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。好ましいのは、シアノで置換されたＣ２〜６アルケニルである。
【００７３】
また、化合物の興味深い群は、Ｒ３がシアノおよびＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル、もしくはシアノおよびＲ７で置換されたＣ２〜６アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７４】
化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ３がＲ７で置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７５】
さらに、化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７６】
また、化合物の興味深い群は、Ｒ３がヒドロキシおよびシアノもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７７】
また、化合物の興味深い群は、Ｒ２もしくはＲ２’がシアノもしくはアミノカルボニルであり、そしてＲ１が水素である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７８】
化合物の別の興味深い群は、ｍが２もしくは３であり、そしてＸ１が−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、特に、Ｘ１が−ＮＲ５−もしくは−Ｏ−である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７９】
また、化合物の興味深い群は、以下の制約の１つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である：
ａ）ｎが少なくとも１、特に１であるか；もしくはｎ’が０である；
ｂ）Ｒ２もしくはＲ２’がシアノである；
ｃ）ｍが１、２もしくは３である；
ｄ）Ｒ４がＣ１〜６アルキル、特にメチル；ニトロ；アミノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはＲ７である；
ｅ）Ｒ３がＲ７、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルキル、シアノで置換されたＣ１〜６アルキル、シアノで２回置換されたＣ１〜６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびシアノで置換されたＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、シアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｒ７で置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノで置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノで２回置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノおよびＲ７で置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノおよびハロで置換されたＣ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ２〜６アルケニル、ハロで置換されたＣ２〜６アルケニル、ハロで２回置換されたＣ２〜６アルケニルもしくはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ２〜６アルケニルである；
ｆ）Ｘ３が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルカンジイル−である；
ｇ）Ｘ１がＮＨもしくはＯである；
ｈ）Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルである。
【００８０】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の好ましい化合物は、化合物１、２５、８４、１３３、１５２、１７９、２３３、２３９、２４７、２４８、２５５（表１、２および３を参照）、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ ２００３／０１６３０６に開示されている。それらの製造もまた、そこに記述されている。中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるか、もしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができ、または式（Ｉ）の化合物もしくは記述される中間体のいくつかは、ＷＯ ９９／５０２５０およびＷＯ ００／２７８２５に記述されている方法に従って製造することができる。
【００８２】
本発明はまた、新規な化合物、すなわち、４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物２５５）；そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体にも関する。
【００８３】
該新規な化合物は、下記のように製造することができる：
ａ）Ｎ２フロー下でジオキサン（３５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．０２３３ｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（６０％）（０．０２３３ｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌した。１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．０２１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１５５℃で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２ １００；３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。得られる画分をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、２．２ｇの中間体１を生成せしめた。
ｂ）Ｎ２フロー下でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．００６５ｍｏｌ）の混合物に５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００６５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体１（０．００４４ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１．８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。残留物（１．５ｇ）をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／ＡｃＮＨ４
５０／５０；１０μｍ）。２つの画分（Ｆ１、Ｆ２）を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４７ｇのＦ１および０．４４ｇのＦ２。Ｆ１をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．４ｇの４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物２５５）を生成せしめた。
【００８４】
すでに上記に示すように、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ’”）の化合物は、特に、ヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して、ＨＩＶに感染した温血動物において抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を示す。ＨＩＶウイルスは、ヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そして
それらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を改変する。結果として、感染患者は常に減少する数のＴ−４細胞を有し、それらはさらに異常にふるまう。従って、免疫防御系は感染および新生物と闘うことができず、そしてＨＩＶに感染した被験体は、通常、肺炎のような日和見感染症により、もしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染が包含され、痴呆症ならびに進行性構音障害、運動失調および失見当識のような症状をもたらす。ＨＩＶ感染はさらにまた、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合体（ＡＲＣ）とも関連している。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗ＨＩＶ特性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の処置において有用である。式（Ｉ）の化合物のＨＩＶ複製阻害効果は、ＷＯ ２００３／０１６３０６に記述されている。化合物２５５は、ＷＯ ２００３／０１６３０６の項目「Ｃ．薬理学的実施例」下に記述されている試験において試験した場合に９．００のｐＩＣ５０値を有する。
【００８６】
今回、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶに感染した温血動物を処置するために用いることができるだけでなく、それらはまたヒトを包含する温血動物がパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によってＨＩＶに感染することを防ぐために用いることもできることが見出された。従って、すでに上記に示すように、本発明は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に、特にＨＩＶ−１感染を防ぐことに、そしてさらに特に（多）薬剤耐性ＨＩＶ株、すなわち、１つもしくはそれ以上の当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターへの耐性を獲得しているＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株でのＨＩＶもしくはＨＩＶ−１感染を防ぐことに関する。当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、本発明の化合物以外の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、そして特に市販用の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。
【００８７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を処置を必要とする被験体に投与することを含んでなるパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を予防する方法にも関する。
【００８８】
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触という用語は、膣性交、肛門性交、口腔性交および性交渉の相手のＨＩＶ感染流体、特に精液と身体部位との接触を含んでなる。特に、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触という用語は、膣、肛門もしくは口腔性交、さらに特に膣性交に相当する。
【００８９】
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶの伝染の最も原因となると考えられる接触部位は、生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上部である。
【００９０】
「パートナー」という用語は、上記もしくは下記に記載する場合、相互に性的に活発である、すなわち、相互に性交するかもしくは性行為に関連する相互に親密な接触がある２体もしくはそれ以上の温血動物、特にヒトを定義する。
【００９１】
本発明はまた、組成物が、生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上部、特に膣および口のような、性交もしくは関連する親密な接触が行われる部位に適用するのに適合した形態であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００９２】
適切な組成物として、例えば、ゲル、ゼリー、クリーム、軟膏、フィルム、スポンジ、泡状物質（ｆｏａｍ）、膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣使用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬のような膣、直腸、口および皮膚に使用するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【００９３】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与の形態により多種多様な形態をとることができる。例えば、局所経口投与用の組成物を製造することにおいて、懸濁液、エマルジョンおよび溶液の形態のうがい薬のような経口用液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。また、包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化されることが意図される固形製剤である。皮膚投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は、皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えばクリームもしくはゲルとして投与することができる。
【００９４】
投与の部位での製薬学的組成物の滞留時間を増やすために、本発明の組成物に生体接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、特に生体接着性ポリマーを含むことは好都合であり得る。生体接着剤は、例えば粘膜もしくは皮膚組織のような生きている生物表面に接着する物質と定義することができる。生体接着剤という用語は、当業者に周知である。従って、本発明はまた、製薬学的組成物が使用の部位に生体接着性であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。好ましくは、使用の部位は膣、直腸、口もしくは皮膚であり、最も好ましいのは膣である。
【００９５】
本発明の製薬学的組成物において用いることができる生体接着剤の例は、例えば、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）もしくはポリカーボフィル（例えば、カーボポール９３４Ｐ、カーボポール９４０、ポリカーボフィルＡＡ１）のようなポリアクリル酸誘導体；例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キトサンのようなセルロースエーテル誘導体；例えば、アルギネート、トラガカント、イヌリンのような天然ポリマー；プレゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉を含んでなる。
【００９６】
本発明の態様は、カーボポール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはアルファ化澱粉を含有するゲルに関する。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を促進するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテル（ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１〜６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される）である。錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ
および（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００９８】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【００９９】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコール単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られ得る。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子の形態の本発明の製薬学的組成物に調合することができる。
【０１０１】
下記に使用する「固体分散体」という用語は、式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーの場合、一方の成分がもう一方の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分を含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生体利用可能であるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶質もしくは微晶質固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
【０１０２】
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式（Ｉ）の非結晶質、微晶質もしくは結晶質化合物、または非結晶質、微晶質もしくは結晶質水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小さな領域を有する系にも関する。該ドメインは、ある物理的特徴を顕著に特徴とする、サイズが小さい、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。
【０１０３】
溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する固体分散体を製造するための様々な技術が存在する。
【０１０４】
溶液蒸発方法は、下記の段階を含んでなる：
ａ）式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを、場合により高温で、適切な溶媒に溶解する；
ｂ）溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、ａ）時点下で得られる溶液を加熱する。該溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる。
【０１０５】
噴霧乾燥技術では、２つの成分を同様に適切な溶媒に溶解し、そして得られる溶液を次に噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて得られる液滴から溶媒を高温で蒸発させる。
【０１０６】
固体分散体を製造するための好ましい技術は、下記の段階を含んでなる溶融押し出し方法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する、
ｂ）場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる、
ｃ）均質な融解物が得られるまでこのようにして得られるブレンドを加熱しそして混合する、
ｄ）このようにして得られる融解物を１つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める；そして
ｅ）融解物が凝固するまでそれを冷却する。
【０１０７】
「融解物」および「融解すること」という用語は、広範に解釈されるべきである。これらの用語は、固体状態から液体状態への改変を意味するだけでなく、ガラス状態もしくはゴム状態への変化もさすことができ、そしてここで、混合物の一方の成分がもう一方に大体均質に包埋されるようになることが可能である。特定の場合、一方の成分は融解し、そしてもう一方の成分（１つもしくは複数）は該融解物に溶解し、このようにして溶液を生成せしめ、それは冷却すると都合のよい溶解特性を有する固溶体を生成せしめることができる。
【０１０８】
上記のように固体分散体を製造した後に、得られる生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけてもよい。
【０１０９】
固体分散体生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子サイズを有する粒子に粉砕するかもしくは砕くことができる。
【０１１０】
次に、上記のように製造した粒子を本発明の製薬学的投与形態物に通常の技術により調合することができる。
【０１１１】
当業者は、最も適切な溶媒、作業温度、使用する装置の種類、噴霧乾燥の速度、溶融押し出し機における押し出し速度のような、上記の固体分散体製造技術のパラメーターを最適化することができると理解される。
【０１１２】
粒子における水溶性ポリマーは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液に２０℃で溶解した場合に、１〜５０００ｍＰａ．ｓの、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓの、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば、適当な水溶性ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、トレハロースのような二糖、オリゴ糖および多糖、そのアルギン酸もしくはアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天−寒天、ゴムアラビカム、グアルゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニ
ルピロリドンとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーが包含される。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１１３】
また、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンをＷＯ ９７／１８８３９に開示されているように上記の粒子の製造において水溶性ポリマーとして用いることもできる。該シクロデキストリンには、当該技術分野において既知である製薬学的に許容しうる非置換のおよび置換されたシクロデキストリン、さらに特にα、βもしくはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容しうる誘導体が包含される。
【０１１４】
上記の粒子を製造するために用いることができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許３，４５９，７３１に記述されているポリエーテルが包含される。さらなる置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルで置換されるエーテルまたはその混合エーテルである。特にそのような置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ２〜４アルキルもしくはカルボキシＣ１〜２アルキルでまたはさらに特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで置換されるエーテルである。
【０１１５】
特に有用であるのは、β−シクロデキストリンエーテル、例えば、Ｍ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．８、ｐ．５７７−５７８に記述されているようなジメチル−β−シクロデキストリンおよびポリエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例示される。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から生成せしめることができ、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭＳ値を有することができる。
【０１１６】
置換されたシクロデキストリンの別のタイプは、スルホブチルシクロデキストリンである。
【０１１７】
水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く異なり得る。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の間である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の間である。
【０１１８】
ＨＩＶ感染の予防における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効な毎日量を決定することができる。正確な投薬量は、使用する式（Ｉ）の特定の化合物により決まる。
【０１１９】
ＨＩＶ感染に対する増大した防御を提供するために、式（Ｉ）の化合物はまた、別のもしくは他の抗レトロウイルス薬と組み合わせることもできる。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含んでなりそして１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物をさらに含んでなる本発明の製薬学的組成物も提供する。本発明はまた、ＨＩＶ感染予防における同時の、別個のもしくは順次の使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物を
含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）のような既知の抗レトロウイルス化合物；ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えば、ジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）もしくはラミブジン（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビルなど；ネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ、デラビルジン、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５などのような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ホスホネート逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）タイプの化合物、例えば、（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）タイプの化合物、例えば、α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；ＴＡＴ−インヒビター（例えばＲＯ−５−３３３５）もしくはＲＥＶインヒビターなどのような、トランス活性化タンパク質のインヒビター；プロテアーゼインヒビター、例えば、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル、アンプレナビル、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５など；融合インヒビター、例えば、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９など；ＣＸＣＲ４受容体アンタゴニスト、例えばＡＭＤ−３１００など；ウイルスインテグラーゼのインヒビター；ヌクレオチド様逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど；リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシウレアなどであることができる。
【０１２０】
ウイルス生活環における異なる事象を標的とする他の抗ウイルス薬と本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の予防効果を増強することができる。上記のような組み合わせ治療は、該組み合わせの各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するのでＨＩＶ複製を阻害することにおいて相乗効果を及ぼすことができる。そのような組み合わせの使用は、所望の予防効果に必要とされる既定の従来の抗レトロウイルス薬の投薬量を、該薬剤を単剤療法として投与する場合と比較して減らすことができる。これらの組み合わせは、任意の関連する毒性を最小限に抑えながら、単剤療法への耐性の可能性を減らす。これらの組み合わせはまた、関連する毒性を増加することなしに従来の薬剤の効能を増加することもできる。
【０１２１】
別のもしくは他の抗ウイルス薬と本発明の化合物との上記の組み合わせに加えて、本発明の化合物はまた、当該技術分野で既知の殺菌薬と組み合わせ投与することもできる。それらは、病原体（この場合はヒト免疫不全ウイルス）と伝染が起こる部位（例えば膣）との間に防壁を構築することにより感染を阻止することができ；それらは病原体を殺すかもしくは固定することができ；それらは、伝染の部位の内側を覆う細胞（例えば、膣壁の内側を覆う細胞）にウイルスがいったん感染するとそれが複製するのを防ぐことができる。殺菌薬の例は、下記のものである：
ａ）抗体。科学者は、ＨＩＶを中和する抗体を単離しそしてそれらを大量生産する方法を見出している。従って、ＨＩＶ感染を防ぐためにこれらのＨＩＶ抗体を式（Ｉ）の本発明の化合物と組み合わせることができる。
ｂ）洗剤および界面活性剤。これらの化合物は、ウイルスの外殻を破壊することができ、そしてそれ故に殺菌薬として有用であり、そしてＨＩＶ感染を防ぐためにそれらを式（Ｉ
）の本発明の化合物と組み合わせることができる。そのような洗剤および界面活性剤の例は、ノノキシノール−９およびオクトキシノール−９であるが、シャンプー、歯磨き粉および洗浄液において一般に用いられる全ての洗剤および界面活性剤は、同等に適当である。
ｃ）伝染の部位用のコーティング、すなわち、例えばゲルのような、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング。これらの製品は、伝染の部位の内側を覆う細胞（例えば膣の内層）にＨＩＶが入るのを防ぐことができる。例は、ＰＣ−５１５（カラギーナン）、Ｐｒｏ−２０００、デキストリン２硫酸のような硫酸化およびスルホン化ポリマーである。ｄ）ペプチド。ペプチドは、体（例えば、皮膚、舌、腸管）のあらゆる表面の内側を覆う小さなタンパク質分子であり、そしてそれらは接触の数分以内に病原体を殺すことができる。従って、ＨＩＶの潜在的感染部位で使用する場合、ペプチドは病原体が感染を引き起こす前にそれらを絶滅させることができる。
ｅ）特に膣用の、ｐＨ調節剤。これらの化合物は、膣の自然の酸性度を調節し、それをＨＩＶが住み難くする。自然の膣環境は、ＨＩＶが生存するには酸性すぎるが、精液はアルカリ性であり、そして性交中に膣はよりアルカリ性になり、ＨＩＶが生存するのを可能にする。ｐＨ調節化合物を投与することにより、精液により生み出されるアルカリ性環境を相殺することができる。ｐＨ調節剤には、過酸化水素を生成しそしてそれにより膣環境を健全に且つ酸性に保つのに役立つラクトバシラス細菌の使用が包含される。
【０１２２】
本発明の組成物において、殺菌薬の上記のカテゴリーの１つもしくはそれ以上もしくは全てを式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含んでなりそして１つもしくはそれ以上の成分（ここで、該成分は、抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチド、ｐＨ調節剤から選択される）をさらに含んでなる本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、ＨＩＶ感染予防における同時の、別個のもしくは順次の使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチド、ｐＨ調節剤から選択される１つもしくはそれ以上の成分を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において組み合わせることができる。
【０１２３】
本発明はまた、殺精子化合物をさらに含んでなる上記に概説するような製薬学的組成物にも関する。該組成物は、妊娠およびＨＩＶ感染を同時に防ぐことができる。適当な殺精子剤は、例えば、ノノキシノール−９、オクトキシノール−９、メンフェゴール、塩化ベンザルコニウム、Ｎ−ドカサノールである。
【０１２４】
本発明は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐための本発明の化合物の使用に焦点を当てるが、本発明の化合物はまた、生活環における必須事象のために同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスによって引き起こされる感染の予防のための阻害剤として用いることもできる。
【０１２５】
以下の表１、２および３は、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
【表４】
【０１３０】
【表５】
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
【表８】
【０１３４】
【表９】
【０１３５】
【表１０】
【０１３６】
【表１１】
【０１３７】
【表１２】
【０１３８】
薬理学的実施例
Ａ）パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐ化合物の能
力を試験するためのインビトロモデル
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐ本発明の化合物の能力を示すために、式（Ｉ）の化合物を下記の試験において試験する。未熟単球由来の樹状細胞（ｉｍｍＭＯ−ＤＣ）は、性的ＨＩＶ感染中の初期の標的および免疫応答の重要なイニシエーターである、間質樹状細胞の優れたモデルである。これらのｉｍｍＭＯ−ＤＣを、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防を試験するために「インビトロ」モデルにおいて使用した。
インビトロモデルａ）
モノトロピック（ｍｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）ＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを式（Ｉ）の化合物（試験化合物）とプレインキュベーションする。ウイルスおよび試験化合物の混合物に、ｉｍｍＭＯ−ＤＣを加え、そして３７℃で２時間インキュベーションする。感染後に、細胞を６回洗浄し、そして自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞と培養する（比率 ｉｍｍＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ：１／１０）。試験化合物を再び加え、そして１４日の初代培養中は存在したままであり、その後に細胞を十分に洗浄し、そしてＰＨＡ／ＩＬ−２で刺激した芽細胞を加える（二次培養、試験化合物は存在しない）。上清を初代および二次培養中にＥＬＩＳＡにおいて分析する。抗ウイルス活性を決定するために、初代培養の終わりにウイルス複製の５０％を抑制することができる試験化合物濃度（ＥＣ５０）を測定する。さらに、細胞を３週の二次培養後に採取し、そしてＨＩＶプロウイルスＤＮＡの存在について分析して（ＰＣＲ）、殺菌に関して調べ、そしてウイルスレスキューを除く。
インビトロモデルｂ）（２４時間感染実験）
単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）を自系Ｔ４細胞と共培養し、そしてＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを１０−３の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。試験化合物の連続希釈を感染時に加えた。２４時間後に、９６ウェルプレートを３回洗浄し（試験化合物および遊離のウイルスは、洗い流される）、そして培地（試験化合物なしの）を加えた。培地の半分を週に２回新たにした。培養上清を７および１４日の培養後に採取した。１４日後に、培養物を３回洗浄し、そしてＰＨＡ／ＩＬ−２で刺激したＰＢＭＣを二次培養用に加えてウイルスレスキューに関して調べた。二次培養中に、培地の半分を週に２回新たにした（ＩＬ−２培地、試験化合物なしの）。上清を１および２週の二次培養後に採取した。２週の二次培養後に、細胞をまたＰＣＲ分析用にも採取した。
【０１３９】
上清を初代および二次培養中にＨＩＶプロウイルスＤＮＡの存在に関してＥＬＩＳＡにおいて分析した。
【０１４０】
７日の初代培養後に、１０，０００〜１００ｎＭの間の濃度で化合物２３０ではＥＬＩＳＡにおいて６カップのうちいずれも陽性反応を示さなかった。７日の初代培養後に、１０，０００〜１０ｎＭの間の濃度で化合物２５５ではＥＬＩＳＡにおいて６カップのうちいずれも陽性反応を示さなかった。
インビトロモデルｃ）（標準感染実験）
単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）にモノトロピックＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを１０−３の感染多重度（ＭＯＩ）で２時間感染させた。感染後に、細胞を６回洗浄し、そして４００．０００細胞／ｍｌで１０％ ＢＣＳに再懸濁した。自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞をＭＯ−ＤＣと同じエラトリエーション（ｅｌｕｔｒａｔｉｏｎ）のリンパ球画分から精製し、そして２Ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で使用した（比率 ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ：１／５）。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物（試験化合物）の連続希釈をＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物に加えた。各実験を９６ウェルプレートにおいて行い、ここで、各カップは、５０μｌのＭＯ−ＤＣ、５０μｌのＣＤ４（＋）Ｔ細胞および１００μｌの試験化合物を含有した。１４日の間、培養培地の半分を試験化合物と共に、週に２回新たにした。ＨＩＶ抗原の存在に関して１４日の培養後に上清をＥＬＩＳＡにより分析した。抗ウイルス活性を決定
するために、初代培養の終わりにウイルス複製の５０％を抑制することができる試験化合物濃度（ＥＣ５０）を測定した。
Ｂ）混合白血球培養（ＭＬＣ）において試験する本発明の化合物の免疫抑制活性
式（Ｉ）の化合物を古典的なＭＬＣにおいてそれらの免疫抑制活性（ＩＳＣ５０値と定義する）について試験し、ここで、単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）を刺激因子としてそして自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞を応答因子として用いた。
【０１４２】
試験化合物の希釈シリーズをＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物に加えた。５日の培養後に、２０μｌの［メチル−３Ｈ］−チミジンを各ウェルに加え、そして７時間後に培養物を採取した。分析をＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター上で行った。免疫抑制濃度（ＩＳＣ５０）は、通常の免疫増殖の５０％を抑制する試験化合物濃度（［メチル−３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を抑制する試験化合物濃度）と定義する。（標準ＭＬＣアッセイ）
２４時間アッセイでは、試験化合物は、５日の培養期間の最初の２４時間中のみ存在した。２４時間後に、培養物を洗浄し（３回）、そして試験化合物なしの培養培地を加えた。実験設定は、それ以降、上記の標準ＭＬＣアッセイと同様であった。
【０１４３】
表４および５は、上記の試験において得られる結果を記載する。これらの結果から、試験した化合物は、ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物においてＨＩＶ感染を効果的に阻止すると結論付けることができる。免疫抑制は、かなり高い濃度でのみ見られた。従って、本発明の化合物は、新規な殺菌薬とみなされることができる。
【０１４４】
【表１３】
【０１４５】
【表１４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ感染の予防のためのピリミジン誘導体に関する。特に、本発明は、パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の予防、さらに特に膣性交によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のためのピリミジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エイズ（後天性免疫不全症候群）は、世界中で第四の主要な死因であり、そしてアフリカでは第一の死因である。エイズに対する有効な処置もしくはワクチンは依然としてない。
【０００３】
従って、エイズ／ＨＩＶ流行を制御することができるためには、ＨＩＶウイルスの伝染を防ぐことが極めて重要である。
【０００４】
性感染は、ＨＩＶの伝染の一般的な形態である。該性的ＨＩＶ感染は、一貫したそして正しいコンドーム使用により完全に防ぐことができる。しかしながら、コンドーム使用を増大するための徹底的な予防プログラムにもかかわらず、コンドームは、特に第三世界文化において、依然として体系的に使用されず、そしてこれらの文化はエイズ／ＨＩＶ流行により大きく影響を受ける。特に発展途上国において、男性はコンドームを受け入れず、それらを使用することを好まず、そして女性は、いつ、どこでそしてどのようにして性交が行われるかを決定する力を欠くことが多く、そしてそれ故にコンドームの使用を課す立場にないことが多い。
【０００５】
従って、性感染症、特にＨＩＶに対する防御のためのコンドーム使用の代替物は、極めて重要である。
【０００６】
コンドームの有効な代替物は、局所使用のための殺菌薬である。殺菌薬は、伝染が起こる部位に適用した場合に性感染症の伝染を防ぐかもしくは減少することができる化学物質である。
【０００７】
殺菌薬のいくつかの種類は、ＨＩＶ伝染を予防することにおけるそれらの使用に関してすでに評価されている：洗剤−界面活性剤様作用形態を有する製品（例えば、ノノキシノール−９）、しかし、該製品は膣上皮に損傷を与え得る；酸性バッファー；ラクトバシラス；標的細胞へのＨＩＶ結合を妨げる負に荷電した天然物もしくは合成製品（例えば、硫酸化多糖）；ＨＩＶ増殖阻害剤。
【０００８】
本発明は、ＨＩＶ感染を防ぐための、パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の伝染を防ぐためのピリミジン誘導体の使用に関する。
【０００９】
該ピリミジン化合物は、ＨＩＶに感染した温血動物においてＨＩＶ複製阻害活性を示す。それらは、特に、突然変異体株、すなわち、当該技術分野で既知である薬剤（１つもしくは複数）に耐性になっている株（薬剤もしくは多剤耐性ＨＩＶ株）の複製を阻害する向上した能力を特徴とする。
【００１０】
ＨＩＶに感染した温血動物におけるそれらのＨＩＶ複製阻害活性に加えて、該化合物はまた、パートナー間の性交および関連する親密な接触による温血動物における、特にヒトにおけるＨＩＶ感染の伝染を防ぐこともできる。該化合物は、予防的に働く能力を有し、
従って、温血動物が感染することを防ぎ；それらはまた暴露後予防を与えることもでき、パートナー間の性交および関連する親密な接触が行われた後に本発明の化合物を適用する場合に、それらがＨＩＶ感染を依然として防ぐことができることを意味する。さらに、該化合物は、治療的に有効な用量で免疫抑制活性がほとんどもしくは全くない。
【００１１】
本発明の化合物に構造的に関連する化合物は、先行技術において開示されている。
【００１２】
特許文献１および特許文献２は、ＨＩＶ複製阻害特性を有する置換されたアミノピリミジンを開示する。
【００１３】
特許文献３は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な置換された２−アニリノピリミジンを開示する。
【００１４】
特許文献４は、環状プロテインチロシンキナーゼインヒビターに関する。
【００１５】
特許文献５は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な置換された２−アニリノピリミジンを記述する。
【００１６】
特許文献６は、ベンズアミジン誘導体および抗凝血剤としてのそれらの使用を記述する。
【００１７】
特許文献７は、血管新生と関連する疾患の予防および処置において有用なＫＤＲキナーゼもしくはＦＧＦｒキナーゼインヒビターとして５−シアノ−２−アミノピリミジン誘導体を記述する。
【特許文献１】国際公開第 ９９／５０２５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第 ００／２７８２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第 ９７／１９０６５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第 ００／６２７７８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第 ９８／４１５１２号パンフレット
【特許文献６】米国特許第 ５，６９１，３６４号明細書
【特許文献７】国際公開第 ００／７８７３１号パンフレット
【本発明の開示】
【００１８】
従って、本発明の一つの態様は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための化合物の使用に関し、ここで、該化合物は式
【００１９】
【化１】
【００２０】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）
の２価の基を表し；
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−５）
の２価の基を表し；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎはまた５であることもでき；
ｍは１、２、３であり、そして−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−が（ｂ−１）である場合には、ｍはまた４であることもでき；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【００２１】
【化２】
【００２２】
の基であり、
ここで、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６であり；
Ｘ１は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−であり；
Ｘ２は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ３はＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択されそしてここで同じ炭素原子で結合してい
る２個の水素原子はＣ１〜４アルカンジイルで置換される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；
Ｘ３は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ａ−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ｂ−Ｃ１〜４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルカンジイル−であり；
Ｘ２ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；そして
Ｘ２ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＲ７であり；
Ｒ５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７ａは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ
−Ｏ−Ｒ８）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールもしくはアリールＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７であり、ここで、上記のＣ１〜６アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２− （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の２価もしくは３価の基を形成することができ；
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ１５はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはＲ７であり；
ｐは１もしくは２であり；
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体を有する。
【００２３】
上記もしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて定義する基およびペンチル、ヘキシル、２−
メチルブチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２〜６アルキルは、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１〜４アルカンジイルは、メチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデンなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した２価の炭化水素基を定義し；Ｃ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり；Ｃ２〜６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を定義し；Ｃ２〜６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を定義し；単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして該環系は単結合のみを含有し；単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして少なくとも１個の二重結合を含んでなり、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり；芳香族という用語は当業者に周知であり、そして４ｎ＋２個の電子、すなわち、６、１０、１４個などのπ電子を有する（ヒュッケル則）環状共役系を表し；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合のみを含有し；単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の二重結合を含んでなる環系を表し、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表す。
【００２４】
単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４，２，０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニルなどである。
【００２５】
単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環の特定の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４，２，０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−アントラセニルなどである。
【００２６】
単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環の特定の例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。
【００２７】
単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環の特定の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オク
タヒドロインドリルなどである。
【００２８】
単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環の特定の例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。
【００２９】
単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環の特定の例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどである。
【００３０】
上記に用いる場合、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして該用語の２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
【００３１】
例えばＲ９およびＲ１０についてのように、置換基が多数の定義のリストから各々独立して選択されることができることを上記もしくは下記に用いる場合はいつでも、化学的に可能でありそして化学的に安定な分子をもたらす全ての可能な組み合わせが意図される。
【００３２】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。上記もしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたメチル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルと定義され；基もしくは基の一部としてのポリハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜６アルキル、例えば、ハロメチルにおいて定義する基、１，１−ジフルオロ−エチルなどと定義される。ポリハロメチル、ポ
リハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルの定義内で１個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じもしくは異なることができる。
【００３３】
Ｒ７もしくはＲ７ａの定義における複素環という用語には、該複素環の可能な異性体の全てが包含されるものとし、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００３４】
Ｒ７もしくはＲ７ａの定義における炭素環もしくは複素環は、他に特定されない場合、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合していることができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができ、もしくは炭素環がナフタレニルである場合、それは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであることができる。
【００３５】
任意の変記号（例えば、Ｒ７、Ｘ２）が任意の成分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００３６】
置換基から環系に引いた線は、該結合が適当な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。
【００３７】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容しうるものではない酸および塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００３８】
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；もしくは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適切な酸で塩基形態を処理することにより都合よく得ることができる。逆に、該塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００３９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えば、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる
。逆に、該塩形態を酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００４０】
付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００４１】
「第四級アミン」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えば、ヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。選択の対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００４２】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｉｃｄ）もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体のいくつかは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。
【００４５】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有することのできる可能な立体異性体の全てを定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満を伴う式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第四級アミンの各々を含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４６】
特に、ステレオジェン中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の
環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））もしくはＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第四級アミンおよびその製造に使用する中間体のいくつかでは、絶対立体化学配置を実験的に決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、第一に単離された立体異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と表す。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」立体異性体は、「Ａ」および「Ｂ」が鏡像異性の関係を有する場合には例えばそれらの旋光性により明らかに特性化することができる。当業者は、例えば、Ｘ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いてそのような化合物の絶対立体配置を決定することができる。「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物である場合には、それらをさらに分離することができ、それにより、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、単離されるそれぞれの第一の画分を「Ａ１」および「Ｂ１」、そして第二のものを「Ａ２」および「Ｂ２」と表す。本発明の化合物およびその化学合成において介在する中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から、最初に例えばキラル酸のような適当な分割剤で該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的もしくは分別結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を例えばアルカリでの処理により対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、介在する反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５１】
下記に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語には、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体もまた包含されるものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
化合物の興味深い群は、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）の２価の基を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
また、化合物の興味深い群は、式
【００５４】
【化３】
【００５５】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は上記に定義するとおりであり；
ｎ’は０、１、２もしくは３であり、そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎ’はまた４であることもでき；
Ｒ２’はハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ただし、Ｒ２’はＮＲ１部分に関してパラ位に位置する］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
【００５６】
化合物の別の興味深い群は、式
【００５７】
【化４】
【００５８】
［式中、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は上記に定義するとおりであり；
ｎ’は０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ２’はハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
【００５９】
さらに、化合物のさらなる興味深い群は、式
【００６０】
【化５】
【００６１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は上記に定義するとおりであり；
ｎ’は０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ２’はハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
【００６２】
また、特定の化合物は、下記の条件の１つもしくは可能な限りそれ以上が当てはまる式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である：
ａ）ｍが１、２もしくは３、特に２もしくは３、さらに特に２であり、なおさらに特にｍが２であり、そして該２個のＲ４置換基がＸ１部分に関して２および６位（オルト位）に位置する；
ｂ）ｍが１、２もしくは３であり、そしてＲ３がＸ１部分に関して４位（パラ位）に位置する；
ｃ）Ｘ１が−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−である；
ｄ）適用できる場合、ｎ’が０である；
ｅ）適用できる場合、ｎが１であり、そして該Ｒ２置換基がＮＲ１−リンカーに関して４位（パラ位）に位置する；
ｆ）Ｒ２がヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【００６３】
【化６】
【００６４】
の基であり、
ここで、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６である
ｇ）Ｒ２’がハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、シアノ、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルである；
ｈ）Ｒ２がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキル、特にシアノである；
ｉ）Ｒ２’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキル、特にシアノである。
【００６５】
本発明の化合物の好ましい態様には、Ｒ３がＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ２〜６アルキル；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａがヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）もしくはＲ７を表し、ここで、Ｒ９ａの定義における上記のＣ１〜６アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ９ａがまた、Ｒ１０と一緒になって上記に定義するとおりの式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）もしくは（ｄ−７）の２価もしくは３価の基を形成することもできる式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物が包含される。
【００６６】
化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ３がＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしく
はＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａがヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）もしくはＲ７を表し、ここで、Ｒ９ａの定義における上記のＣ１〜６アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ９ａがまた、Ｒ１０と一緒になって上記に定義するとおりの式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）もしくは（ｄ−７）の２価もしくは３価の基を形成することもできる式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００６７】
また、化合物の興味深い群は、Ｒ３が−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａが上記に定義するとおりである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００６８】
化合物の別の興味深い群は、Ｒ３がＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１
５；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００６９】
また、興味深いのは、Ｒ３がＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ１〜４アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａが上記に定義するとおりである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７０】
また、興味深いのは、Ｒ３がシアノ、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；シアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ヒドロキシおよびシアノもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７１】
化合物の別の興味深い群は、Ｒ３がＲ７である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７２】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｒ３がシアノで置換されたＣ１〜６アルキル、特に
シアノで置換されたＣ２〜６アルキル、さらに特にシアノで置換されたエチルもしくはプロピル；またはシアノで置換されたＣ２〜６アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。好ましいのは、シアノで置換されたＣ２〜６アルケニルである。
【００７３】
また、化合物の興味深い群は、Ｒ３がシアノおよびＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル、もしくはシアノおよびＲ７で置換されたＣ２〜６アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７４】
化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ３がＲ７で置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７５】
さらに、化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７６】
また、化合物の興味深い群は、Ｒ３がヒドロキシおよびシアノもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７７】
また、化合物の興味深い群は、Ｒ２もしくはＲ２’がシアノもしくはアミノカルボニルであり、そしてＲ１が水素である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７８】
化合物の別の興味深い群は、ｍが２もしくは３であり、そしてＸ１が−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、特に、Ｘ１が−ＮＲ５−もしくは−Ｏ−である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である。
【００７９】
また、化合物の興味深い群は、以下の制約の１つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の化合物である：
ａ）ｎが少なくとも１、特に１であるか；もしくはｎ’が０である；
ｂ）Ｒ２もしくはＲ２’がシアノである；
ｃ）ｍが１、２もしくは３である；
ｄ）Ｒ４がＣ１〜６アルキル、特にメチル；ニトロ；アミノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはＲ７である；
ｅ）Ｒ３がＲ７、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルキル、シアノで置換されたＣ１〜６アルキル、シアノで２回置換されたＣ１〜６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびシアノで置換されたＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびＲ７で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、シアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｒ７で置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノで置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノで２回置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノおよびＲ７で置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ２〜６アルケニル、シアノおよびハロで置換されたＣ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ２〜６アルケニル、ハロで置換されたＣ２〜６アルケニル、ハロで２回置換されたＣ２〜６アルケニルもしくはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ２〜６アルケニルである；
ｆ）Ｘ３が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルカンジイル−である；
ｇ）Ｘ１がＮＨもしくはＯである；
ｈ）Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルである。
【００８０】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）もしくは（Ｉ’”）の好ましい化合物は、化合物１、２５、８４、１３３、１５２、１７９、２３３、２３９、２４７、２４８、２５５（表１、２および３を参照）、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ ２００３／０１６３０６に開示されている。それらの製造もまた、そこに記述されている。中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるか、もしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができ、または式（Ｉ）の化合物もしくは記述される中間体のいくつかは、ＷＯ ９９／５０２５０およびＷＯ ００／２７８２５に記述されている方法に従って製造することができる。
【００８２】
本発明はまた、新規な化合物、すなわち、４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物２５５）；そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体にも関する。
【００８３】
該新規な化合物は、下記のように製造することができる：
ａ）Ｎ２フロー下でジオキサン（３５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．０２３３ｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（６０％）（０．０２３３ｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌した。１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．０２１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１５５℃で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２ １００；３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。得られる画分をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、２．２ｇの中間体１を生成せしめた。
ｂ）Ｎ２フロー下でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．００６５ｍｏｌ）の混合物に５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００６５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体１（０．００４４ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１．８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。残留物（１．５ｇ）をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／ＡｃＮＨ４
５０／５０；１０μｍ）。２つの画分（Ｆ１、Ｆ２）を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４７ｇのＦ１および０．４４ｇのＦ２。Ｆ１をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．４ｇの４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物２５５）を生成せしめた。
【００８４】
すでに上記に示すように、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ’”）の化合物は、特に、ヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して、ＨＩＶに感染した温血動物において抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を示す。ＨＩＶウイルスは、ヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そして
それらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を改変する。結果として、感染患者は常に減少する数のＴ−４細胞を有し、それらはさらに異常にふるまう。従って、免疫防御系は感染および新生物と闘うことができず、そしてＨＩＶに感染した被験体は、通常、肺炎のような日和見感染症により、もしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染が包含され、痴呆症ならびに進行性構音障害、運動失調および失見当識のような症状をもたらす。ＨＩＶ感染はさらにまた、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合体（ＡＲＣ）とも関連している。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗ＨＩＶ特性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の処置において有用である。式（Ｉ）の化合物のＨＩＶ複製阻害効果は、ＷＯ ２００３／０１６３０６に記述されている。化合物２５５は、ＷＯ ２００３／０１６３０６の項目「Ｃ．薬理学的実施例」下に記述されている試験において試験した場合に９．００のｐＩＣ５０値を有する。
【００８６】
今回、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶに感染した温血動物を処置するために用いることができるだけでなく、それらはまたヒトを包含する温血動物がパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によってＨＩＶに感染することを防ぐために用いることもできることが見出された。従って、すでに上記に示すように、本発明は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に、特にＨＩＶ−１感染を防ぐことに、そしてさらに特に（多）薬剤耐性ＨＩＶ株、すなわち、１つもしくはそれ以上の当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターへの耐性を獲得しているＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株でのＨＩＶもしくはＨＩＶ−１感染を防ぐことに関する。当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、本発明の化合物以外の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、そして特に市販用の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。
【００８７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を処置を必要とする被験体に投与することを含んでなるパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を予防する方法にも関する。
【００８８】
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触という用語は、膣性交、肛門性交、口腔性交および性交渉の相手のＨＩＶ感染流体、特に精液と身体部位との接触を含んでなる。特に、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触という用語は、膣、肛門もしくは口腔性交、さらに特に膣性交に相当する。
【００８９】
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶの伝染の最も原因となると考えられる接触部位は、生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上部である。
【００９０】
「パートナー」という用語は、上記もしくは下記に記載する場合、相互に性的に活発である、すなわち、相互に性交するかもしくは性行為に関連する相互に親密な接触がある２体もしくはそれ以上の温血動物、特にヒトを定義する。
【００９１】
本発明はまた、組成物が、生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上部、特に膣および口のような、性交もしくは関連する親密な接触が行われる部位に適用するのに適合した形態であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００９２】
適切な組成物として、例えば、ゲル、ゼリー、クリーム、軟膏、フィルム、スポンジ、泡状物質（ｆｏａｍ）、膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣使用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬のような膣、直腸、口および皮膚に使用するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【００９３】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与の形態により多種多様な形態をとることができる。例えば、局所経口投与用の組成物を製造することにおいて、懸濁液、エマルジョンおよび溶液の形態のうがい薬のような経口用液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。また、包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化されることが意図される固形製剤である。皮膚投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は、皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えばクリームもしくはゲルとして投与することができる。
【００９４】
投与の部位での製薬学的組成物の滞留時間を増やすために、本発明の組成物に生体接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、特に生体接着性ポリマーを含むことは好都合であり得る。生体接着剤は、例えば粘膜もしくは皮膚組織のような生きている生物表面に接着する物質と定義することができる。生体接着剤という用語は、当業者に周知である。従って、本発明はまた、製薬学的組成物が使用の部位に生体接着性であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。好ましくは、使用の部位は膣、直腸、口もしくは皮膚であり、最も好ましいのは膣である。
【００９５】
本発明の製薬学的組成物において用いることができる生体接着剤の例は、例えば、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）もしくはポリカーボフィル（例えば、カーボポール９３４Ｐ、カーボポール９４０、ポリカーボフィルＡＡ１）のようなポリアクリル酸誘導体；例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キトサンのようなセルロースエーテル誘導体；例えば、アルギネート、トラガカント、イヌリンのような天然ポリマー；プレゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉を含んでなる。
【００９６】
本発明の態様は、カーボポール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはアルファ化澱粉を含有するゲルに関する。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を促進するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテル（ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１〜６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される）である。錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ
および（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００９８】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【００９９】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコール単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られ得る。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子の形態の本発明の製薬学的組成物に調合することができる。
【０１０１】
下記に使用する「固体分散体」という用語は、式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーの場合、一方の成分がもう一方の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分を含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生体利用可能であるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶質もしくは微晶質固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
【０１０２】
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式（Ｉ）の非結晶質、微晶質もしくは結晶質化合物、または非結晶質、微晶質もしくは結晶質水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小さな領域を有する系にも関する。該ドメインは、ある物理的特徴を顕著に特徴とする、サイズが小さい、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。
【０１０３】
溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する固体分散体を製造するための様々な技術が存在する。
【０１０４】
溶液蒸発方法は、下記の段階を含んでなる：
ａ）式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを、場合により高温で、適切な溶媒に溶解する；
ｂ）溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、ａ）時点下で得られる溶液を加熱する。該溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる。
【０１０５】
噴霧乾燥技術では、２つの成分を同様に適切な溶媒に溶解し、そして得られる溶液を次に噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて得られる液滴から溶媒を高温で蒸発させる。
【０１０６】
固体分散体を製造するための好ましい技術は、下記の段階を含んでなる溶融押し出し方法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する、
ｂ）場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる、
ｃ）均質な融解物が得られるまでこのようにして得られるブレンドを加熱しそして混合する、
ｄ）このようにして得られる融解物を１つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める；そして
ｅ）融解物が凝固するまでそれを冷却する。
【０１０７】
「融解物」および「融解すること」という用語は、広範に解釈されるべきである。これらの用語は、固体状態から液体状態への改変を意味するだけでなく、ガラス状態もしくはゴム状態への変化もさすことができ、そしてここで、混合物の一方の成分がもう一方に大体均質に包埋されるようになることが可能である。特定の場合、一方の成分は融解し、そしてもう一方の成分（１つもしくは複数）は該融解物に溶解し、このようにして溶液を生成せしめ、それは冷却すると都合のよい溶解特性を有する固溶体を生成せしめることができる。
【０１０８】
上記のように固体分散体を製造した後に、得られる生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけてもよい。
【０１０９】
固体分散体生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子サイズを有する粒子に粉砕するかもしくは砕くことができる。
【０１１０】
次に、上記のように製造した粒子を本発明の製薬学的投与形態物に通常の技術により調合することができる。
【０１１１】
当業者は、最も適切な溶媒、作業温度、使用する装置の種類、噴霧乾燥の速度、溶融押し出し機における押し出し速度のような、上記の固体分散体製造技術のパラメーターを最適化することができると理解される。
【０１１２】
粒子における水溶性ポリマーは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液に２０℃で溶解した場合に、１〜５０００ｍＰａ．ｓの、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓの、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば、適当な水溶性ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、トレハロースのような二糖、オリゴ糖および多糖、そのアルギン酸もしくはアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天−寒天、ゴムアラビカム、グアルゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニ
ルピロリドンとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーが包含される。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１１３】
また、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンをＷＯ ９７／１８８３９に開示されているように上記の粒子の製造において水溶性ポリマーとして用いることもできる。該シクロデキストリンには、当該技術分野において既知である製薬学的に許容しうる非置換のおよび置換されたシクロデキストリン、さらに特にα、βもしくはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容しうる誘導体が包含される。
【０１１４】
上記の粒子を製造するために用いることができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許３，４５９，７３１に記述されているポリエーテルが包含される。さらなる置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルで置換されるエーテルまたはその混合エーテルである。特にそのような置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ２〜４アルキルもしくはカルボキシＣ１〜２アルキルでまたはさらに特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで置換されるエーテルである。
【０１１５】
特に有用であるのは、β−シクロデキストリンエーテル、例えば、Ｍ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．８、ｐ．５７７−５７８に記述されているようなジメチル−β−シクロデキストリンおよびポリエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例示される。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から生成せしめることができ、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭＳ値を有することができる。
【０１１６】
置換されたシクロデキストリンの別のタイプは、スルホブチルシクロデキストリンである。
【０１１７】
水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く異なり得る。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の間である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の間である。
【０１１８】
ＨＩＶ感染の予防における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効な毎日量を決定することができる。正確な投薬量は、使用する式（Ｉ）の特定の化合物により決まる。
【０１１９】
ＨＩＶ感染に対する増大した防御を提供するために、式（Ｉ）の化合物はまた、別のもしくは他の抗レトロウイルス薬と組み合わせることもできる。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含んでなりそして１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物をさらに含んでなる本発明の製薬学的組成物も提供する。本発明はまた、ＨＩＶ感染予防における同時の、別個のもしくは順次の使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物を
含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）のような既知の抗レトロウイルス化合物；ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えば、ジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）もしくはラミブジン（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビルなど；ネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ、デラビルジン、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５などのような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ホスホネート逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）タイプの化合物、例えば、（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）タイプの化合物、例えば、α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；ＴＡＴ−インヒビター（例えばＲＯ−５−３３３５）もしくはＲＥＶインヒビターなどのような、トランス活性化タンパク質のインヒビター；プロテアーゼインヒビター、例えば、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル、アンプレナビル、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５など；融合インヒビター、例えば、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９など；ＣＸＣＲ４受容体アンタゴニスト、例えばＡＭＤ−３１００など；ウイルスインテグラーゼのインヒビター；ヌクレオチド様逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど；リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシウレアなどであることができる。
【０１２０】
ウイルス生活環における異なる事象を標的とする他の抗ウイルス薬と本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の予防効果を増強することができる。上記のような組み合わせ治療は、該組み合わせの各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するのでＨＩＶ複製を阻害することにおいて相乗効果を及ぼすことができる。そのような組み合わせの使用は、所望の予防効果に必要とされる既定の従来の抗レトロウイルス薬の投薬量を、該薬剤を単剤療法として投与する場合と比較して減らすことができる。これらの組み合わせは、任意の関連する毒性を最小限に抑えながら、単剤療法への耐性の可能性を減らす。これらの組み合わせはまた、関連する毒性を増加することなしに従来の薬剤の効能を増加することもできる。
【０１２１】
別のもしくは他の抗ウイルス薬と本発明の化合物との上記の組み合わせに加えて、本発明の化合物はまた、当該技術分野で既知の殺菌薬と組み合わせ投与することもできる。それらは、病原体（この場合はヒト免疫不全ウイルス）と伝染が起こる部位（例えば膣）との間に防壁を構築することにより感染を阻止することができ；それらは病原体を殺すかもしくは固定することができ；それらは、伝染の部位の内側を覆う細胞（例えば、膣壁の内側を覆う細胞）にウイルスがいったん感染するとそれが複製するのを防ぐことができる。殺菌薬の例は、下記のものである：
ａ）抗体。科学者は、ＨＩＶを中和する抗体を単離しそしてそれらを大量生産する方法を見出している。従って、ＨＩＶ感染を防ぐためにこれらのＨＩＶ抗体を式（Ｉ）の本発明の化合物と組み合わせることができる。
ｂ）洗剤および界面活性剤。これらの化合物は、ウイルスの外殻を破壊することができ、そしてそれ故に殺菌薬として有用であり、そしてＨＩＶ感染を防ぐためにそれらを式（Ｉ
）の本発明の化合物と組み合わせることができる。そのような洗剤および界面活性剤の例は、ノノキシノール−９およびオクトキシノール−９であるが、シャンプー、歯磨き粉および洗浄液において一般に用いられる全ての洗剤および界面活性剤は、同等に適当である。
ｃ）伝染の部位用のコーティング、すなわち、例えばゲルのような、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング。これらの製品は、伝染の部位の内側を覆う細胞（例えば膣の内層）にＨＩＶが入るのを防ぐことができる。例は、ＰＣ−５１５（カラギーナン）、Ｐｒｏ−２０００、デキストリン２硫酸のような硫酸化およびスルホン化ポリマーである。ｄ）ペプチド。ペプチドは、体（例えば、皮膚、舌、腸管）のあらゆる表面の内側を覆う小さなタンパク質分子であり、そしてそれらは接触の数分以内に病原体を殺すことができる。従って、ＨＩＶの潜在的感染部位で使用する場合、ペプチドは病原体が感染を引き起こす前にそれらを絶滅させることができる。
ｅ）特に膣用の、ｐＨ調節剤。これらの化合物は、膣の自然の酸性度を調節し、それをＨＩＶが住み難くする。自然の膣環境は、ＨＩＶが生存するには酸性すぎるが、精液はアルカリ性であり、そして性交中に膣はよりアルカリ性になり、ＨＩＶが生存するのを可能にする。ｐＨ調節化合物を投与することにより、精液により生み出されるアルカリ性環境を相殺することができる。ｐＨ調節剤には、過酸化水素を生成しそしてそれにより膣環境を健全に且つ酸性に保つのに役立つラクトバシラス細菌の使用が包含される。
【０１２２】
本発明の組成物において、殺菌薬の上記のカテゴリーの１つもしくはそれ以上もしくは全てを式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含んでなりそして１つもしくはそれ以上の成分（ここで、該成分は、抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチド、ｐＨ調節剤から選択される）をさらに含んでなる本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、ＨＩＶ感染予防における同時の、別個のもしくは順次の使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチド、ｐＨ調節剤から選択される１つもしくはそれ以上の成分を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において組み合わせることができる。
【０１２３】
本発明はまた、殺精子化合物をさらに含んでなる上記に概説するような製薬学的組成物にも関する。該組成物は、妊娠およびＨＩＶ感染を同時に防ぐことができる。適当な殺精子剤は、例えば、ノノキシノール−９、オクトキシノール−９、メンフェゴール、塩化ベンザルコニウム、Ｎ−ドカサノールである。
【０１２４】
本発明は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐための本発明の化合物の使用に焦点を当てるが、本発明の化合物はまた、生活環における必須事象のために同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスによって引き起こされる感染の予防のための阻害剤として用いることもできる。
【０１２５】
以下の表１、２および３は、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
【表４】
【０１３０】
【表５】
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
【表８】
【０１３４】
【表９】
【０１３５】
【表１０】
【０１３６】
【表１１】
【０１３７】
【表１２】
【０１３８】
薬理学的実施例
Ａ）パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐ化合物の能
力を試験するためのインビトロモデル
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐ本発明の化合物の能力を示すために、式（Ｉ）の化合物を下記の試験において試験する。未熟単球由来の樹状細胞（ｉｍｍＭＯ−ＤＣ）は、性的ＨＩＶ感染中の初期の標的および免疫応答の重要なイニシエーターである、間質樹状細胞の優れたモデルである。これらのｉｍｍＭＯ−ＤＣを、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防を試験するために「インビトロ」モデルにおいて使用した。
インビトロモデルａ）
モノトロピック（ｍｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）ＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを式（Ｉ）の化合物（試験化合物）とプレインキュベーションする。ウイルスおよび試験化合物の混合物に、ｉｍｍＭＯ−ＤＣを加え、そして３７℃で２時間インキュベーションする。感染後に、細胞を６回洗浄し、そして自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞と培養する（比率 ｉｍｍＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ：１／１０）。試験化合物を再び加え、そして１４日の初代培養中は存在したままであり、その後に細胞を十分に洗浄し、そしてＰＨＡ／ＩＬ−２で刺激した芽細胞を加える（二次培養、試験化合物は存在しない）。上清を初代および二次培養中にＥＬＩＳＡにおいて分析する。抗ウイルス活性を決定するために、初代培養の終わりにウイルス複製の５０％を抑制することができる試験化合物濃度（ＥＣ５０）を測定する。さらに、細胞を３週の二次培養後に採取し、そしてＨＩＶプロウイルスＤＮＡの存在について分析して（ＰＣＲ）、殺菌に関して調べ、そしてウイルスレスキューを除く。
インビトロモデルｂ）（２４時間感染実験）
単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）を自系Ｔ４細胞と共培養し、そしてＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを１０−３の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。試験化合物の連続希釈を感染時に加えた。２４時間後に、９６ウェルプレートを３回洗浄し（試験化合物および遊離のウイルスは、洗い流される）、そして培地（試験化合物なしの）を加えた。培地の半分を週に２回新たにした。培養上清を７および１４日の培養後に採取した。１４日後に、培養物を３回洗浄し、そしてＰＨＡ／ＩＬ−２で刺激したＰＢＭＣを二次培養用に加えてウイルスレスキューに関して調べた。二次培養中に、培地の半分を週に２回新たにした（ＩＬ−２培地、試験化合物なしの）。上清を１および２週の二次培養後に採取した。２週の二次培養後に、細胞をまたＰＣＲ分析用にも採取した。
【０１３９】
上清を初代および二次培養中にＨＩＶプロウイルスＤＮＡの存在に関してＥＬＩＳＡにおいて分析した。
【０１４０】
７日の初代培養後に、１０，０００〜１００ｎＭの間の濃度で化合物２３０ではＥＬＩＳＡにおいて６カップのうちいずれも陽性反応を示さなかった。７日の初代培養後に、１０，０００〜１０ｎＭの間の濃度で化合物２５５ではＥＬＩＳＡにおいて６カップのうちいずれも陽性反応を示さなかった。
インビトロモデルｃ）（標準感染実験）
単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）にモノトロピックＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを１０−３の感染多重度（ＭＯＩ）で２時間感染させた。感染後に、細胞を６回洗浄し、そして４００．０００細胞／ｍｌで１０％ ＢＣＳに再懸濁した。自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞をＭＯ−ＤＣと同じエラトリエーション（ｅｌｕｔｒａｔｉｏｎ）のリンパ球画分から精製し、そして２Ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で使用した（比率 ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ：１／５）。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物（試験化合物）の連続希釈をＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物に加えた。各実験を９６ウェルプレートにおいて行い、ここで、各カップは、５０μｌのＭＯ−ＤＣ、５０μｌのＣＤ４（＋）Ｔ細胞および１００μｌの試験化合物を含有した。１４日の間、培養培地の半分を試験化合物と共に、週に２回新たにした。ＨＩＶ抗原の存在に関して１４日の培養後に上清をＥＬＩＳＡにより分析した。抗ウイルス活性を決定
するために、初代培養の終わりにウイルス複製の５０％を抑制することができる試験化合物濃度（ＥＣ５０）を測定した。
Ｂ）混合白血球培養（ＭＬＣ）において試験する本発明の化合物の免疫抑制活性
式（Ｉ）の化合物を古典的なＭＬＣにおいてそれらの免疫抑制活性（ＩＳＣ５０値と定義する）について試験し、ここで、単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）を刺激因子としてそして自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞を応答因子として用いた。
【０１４２】
試験化合物の希釈シリーズをＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物に加えた。５日の培養後に、２０μｌの［メチル−３Ｈ］−チミジンを各ウェルに加え、そして７時間後に培養物を採取した。分析をＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター上で行った。免疫抑制濃度（ＩＳＣ５０）は、通常の免疫増殖の５０％を抑制する試験化合物濃度（［メチル−３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を抑制する試験化合物濃度）と定義する。（標準ＭＬＣアッセイ）
２４時間アッセイでは、試験化合物は、５日の培養期間の最初の２４時間中のみ存在した。２４時間後に、培養物を洗浄し（３回）、そして試験化合物なしの培養培地を加えた。実験設定は、それ以降、上記の標準ＭＬＣアッセイと同様であった。
【０１４３】
表４および５は、上記の試験において得られる結果を記載する。これらの結果から、試験した化合物は、ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物においてＨＩＶ感染を効果的に阻止すると結論付けることができる。免疫抑制は、かなり高い濃度でのみ見られた。従って、本発明の化合物は、新規な殺菌薬とみなされることができる。
【０１４４】
【表１３】
【０１４５】
【表１４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、
化合物が式
【化１】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）
の２価の基を表し；
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−５）
の２価の基を表し；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎはまた５であることもでき；
ｍは１、２、３であり、そして−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−が（ｂ−１）である場合には、ｍはまた４であることもでき；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【化２】
の基であり、
［ここで、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６であり；］
Ｘ１は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−であり；
Ｘ２は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ３はＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択されそしてここで同じ炭素原子で結合している２個の水素原子はＣ１〜４アルカンジイルで置換される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；
Ｘ３は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ａ−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ｂ−Ｃ１〜４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルカンジイル−であり；
Ｘ２ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；そして
Ｘ２ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＲ７であり；
Ｒ５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１
〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７ａは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールもしくはアリールＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７であり、ここで、上記のＣ１〜６アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２− （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の２価もしくは３価の基を形成することができ；
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ１５はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはＲ７であり；
ｐは１もしくは２であり；
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体を有する使用。
【請求項２】
化合物が式
【化３】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ’は０、１、２もしくは３であり、そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎ’はまた４であることもでき；
Ｒ２’はハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ただし、Ｒ２’はＮＲ１部分に関してパラ位に位置する］
を有する請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
化合物が式
【化４】
［式中、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ’およびＲ２’は請求項３に定義するとおりである］
を有する請求項１もしくは２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
化合物が式
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ’およびＲ２’は請求項３に定義するとおりである］
を有する請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ２’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルである請求項２〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項６】
化合物が
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［４−［２−シアノエテニル］−２−メチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体から選択される請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項７】
化合物が
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）；
４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）；
４−［［４−［４−［２−シアノエテニル］−２−メチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）
から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
性交が膣、肛門もしくは口腔性交である請求項１〜７のいずれか一つに記載の使用。
【請求項９】
性交が膣性交である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤がパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触が行われる部位に適用するのに適合した形態である請求項１〜９のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
薬剤が膣、直腸、口もしくは皮膚に適用するのに適合した形態である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
薬剤がゲル、ゼリー、クリーム、軟膏、フィルム、スポンジ、泡状物質（ｆｏａｍ）、
膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣適用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬の形態である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＨＩＶ感染が多剤耐性ＨＩＶ感染である請求項１〜１２のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１４】
製薬学的組成物が適用の部位に生体接着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか一つに定義するとおりの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
適用の部位が膣、直腸、口もしくは皮膚である請求項１４に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
製薬学的組成物が膣もしくは口に適用するのに適合した形態であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか一つに定義するとおりの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
製薬学的組成物がゲル、ゼリー、クリーム、フィルム、スポンジ、泡状物質、膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣使用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか一つに定義するとおりの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
製薬学的組成物がカーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはプレゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉を含有するゲルの形態であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか一つに定義するとおりの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物をさらに含んでなる請求項１４〜１８のいずれか一つに記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチドまたはｐＨ調節剤から選択される１つもしくはそれ以上の成分をさらに含んでなる請求項１４〜１９のいずれか一つに記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
殺精子化合物をさらに含んでなる請求項１４〜２０のいずれか一つに記載の製薬学的組成物。
【請求項２２】
化合物が
【化６】
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である請求項１に定義するとおりの式（Ｉ）の化合物。
【請求項１】
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、
化合物が式
【化１】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）
の２価の基を表し；
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−５）
の２価の基を表し；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎはまた５であることもでき；
ｍは１、２、３であり、そして−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−が（ｂ−１）である場合には、ｍはまた４であることもでき；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【化２】
の基であり、
［ここで、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６であり；］
Ｘ１は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−であり；
Ｘ２は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ３はＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択されそしてここで同じ炭素原子で結合している２個の水素原子はＣ１〜４アルカンジイルで置換される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル；Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７であり；
Ｘ３は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ａ−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ｂ−Ｃ１〜４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルカンジイル−であり；
Ｘ２ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；そして
Ｘ２ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＲ７であり；
Ｒ５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１
〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７ａは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールもしくはアリールＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７であり、ここで、上記のＣ１〜６アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２− （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の２価もしくは３価の基を形成することができ；
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ１５はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはＲ７であり；
ｐは１もしくは２であり；
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体を有する使用。
【請求項２】
化合物が式
【化３】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ’は０、１、２もしくは３であり、そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎ’はまた４であることもでき；
Ｒ２’はハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ただし、Ｒ２’はＮＲ１部分に関してパラ位に位置する］
を有する請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
化合物が式
【化４】
［式中、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ’およびＲ２’は請求項３に定義するとおりである］
を有する請求項１もしくは２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
化合物が式
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ’およびＲ２’は請求項３に定義するとおりである］
を有する請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ２’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルである請求項２〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項６】
化合物が
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［４−［２−シアノエテニル］−２−メチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体から選択される請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項７】
化合物が
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）；
４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）；
４−［［４−［４−［２−シアノエテニル］−２−メチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）
から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
性交が膣、肛門もしくは口腔性交である請求項１〜７のいずれか一つに記載の使用。
【請求項９】
性交が膣性交である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤がパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触が行われる部位に適用するのに適合した形態である請求項１〜９のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
薬剤が膣、直腸、口もしくは皮膚に適用するのに適合した形態である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
薬剤がゲル、ゼリー、クリーム、軟膏、フィルム、スポンジ、泡状物質（ｆｏａｍ）、
膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣適用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬の形態である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＨＩＶ感染が多剤耐性ＨＩＶ感染である請求項１〜１２のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１４】
製薬学的組成物が適用の部位に生体接着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか一つに定義するとおりの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
適用の部位が膣、直腸、口もしくは皮膚である請求項１４に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
製薬学的組成物が膣もしくは口に適用するのに適合した形態であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか一つに定義するとおりの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
製薬学的組成物がゲル、ゼリー、クリーム、フィルム、スポンジ、泡状物質、膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣使用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか一つに定義するとおりの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
製薬学的組成物がカーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはプレゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉を含有するゲルの形態であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか一つに定義するとおりの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物をさらに含んでなる請求項１４〜１８のいずれか一つに記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチドまたはｐＨ調節剤から選択される１つもしくはそれ以上の成分をさらに含んでなる請求項１４〜１９のいずれか一つに記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
殺精子化合物をさらに含んでなる請求項１４〜２０のいずれか一つに記載の製薬学的組成物。
【請求項２２】
化合物が
【化６】
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である請求項１に定義するとおりの式（Ｉ）の化合物。
【公表番号】特表２００６−５１６５９１（Ｐ２００６−５１６５９１Ａ）
【公表日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１７２９（Ｐ２００６−５０１７２９）
【出願日】平成１６年２月４日（２００４．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１０１１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９８１２
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月４日（２００４．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１０１１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９８１２
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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