ＲＯＣＫプロテインキナーゼの選択的阻害剤およびその使用方法
本明細書には、ＲＯＣＫ阻害剤として有用な化合物が記載される。これらの化合物およびその医薬的に許容される組成物は、心血管性、炎症性、神経性もしくは増殖性の疾患または障害を含めた種々の障害を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用である本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＡ１は本明細書で定義する通りである）を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤であるヘテロアリール化合物、このような化合物を含む組成物、およびこれらを使用する方法に関する。本発明の化合物および組成物は、心血管性、炎症性、神経性または増殖性の疾患または障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
対象となる１つのキナーゼファミリーには、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）があり、これはＲａｓ関連ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅ Ｒｈｏのエフェクターであると考えられる。ＲＯＣＫファミリーには、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）、ＲＯＫα／Ｒｈｏ−キナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ、プロテインキナーゼＰＫＮ、シトロン、およびシトロンキナーゼが含まれる。キナーゼのＲＯＣＫファミリーは、Ｒｈｏ誘導性アクチンストレスファイバーおよび接着斑の形成を含む種々の機能、ならびにミオシンホスファターゼ、血小板活性化、種々の刺激による大動脈平滑筋収縮、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘導性応答、心筋細胞肥大、気管支平滑筋収縮、非筋細胞の平滑筋収縮および細胞骨格再構築、容量調節アニオンチャンネルの活性化、神経突起退縮、好中球走化性、創傷治癒、腫瘍浸潤、および細胞形質転換の下方制御に関与することが明らかにされている。より具体的には、ＲＯＣＫは、高血圧症、脳血管攣縮、冠攣縮性狭心症、気管支喘息、早期陣痛、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血／再潅流誘導性損傷、内皮機能不全、クローン病および大腸炎、神経突起伸長、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、良性前立腺過形成、ならびにアテローム性動脈硬化症を含む、種々の疾患および障害に関与してきた。
【０００３】
特許文献１には、いくつかのピリジルチアゾールおよびピリジルチオフランＲＯＣＫ阻害剤が記載されている。ＲＯＣＫキナーゼの他の阻害剤の開発は、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関連する疾患および障害の治療に有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０１２２０１６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の式を有する化合物であって：
【０００６】
【化１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＡ１が本明細書で定義する通りである、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを特徴とする。これらの化合物、およびその医薬的に許容される組成物またはプロドラッグは、種々のＲＯＣＫ介在性疾患または障害、特に心血管性、炎症性、神経性もしくは増殖性の疾患または障害を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用である。さらに、これらの化合物は、高濃度のシトクロムＰ４５０のみを阻害することから、有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物
特に記載がない限り、本明細書で使用される以下の定義を適用するものとする。本明細書で使用される本発明の化合物または化合物群は、１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、または５個の置換基など）で場合により置換してもよい。「場合により置換される」という語句は、「置換または未置換」という語句と交換可能に使用されることが理解されるであろう。一般的に、「置換される」という用語は、「場合により」という用語が先行するかどうかにかかわらず、特定の置換基のラジカルを有する所与の構造における１つ以上の水素ラジカルの置換を指す。特に記載がない限り、場合により置換される基は、各置換基の置換可能な位置で置換基を有してもよい。所与の構造における複数の位置を、特定の群から選択される複数の置換基で置換することができる場合、この置換基は、各位置で同じであってもよければ、または異なっていてもよい。
【０００８】
本明細書に記載の通り、「場合により置換される」という用語が一覧に先行する場合、前記用語は、後続の一覧の置換可能基すべてを指す。例えば、Ｘがハロゲン；場合により置換されるＣ１−３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは場合により置換されるアルキルであってもよければ、または場合により置換されるフェニルであってもよい。同様に、「場合により置換される」という用語が一覧に後続する場合、特に記載がない限り、前記用語はまた、前述の一覧中のすべての置換可能基も指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルである（式中、ＸがＪｘによって場合により置換される）場合、Ｃ１−３アルキルおよびフェニルの両方がＪｘによって場合により置換されてもよい。当業者にとって明らかな通り、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではないため含まれないと考えられる。置換基のラジカルまたは構造が、「場合により置換される」と特定または定義されない場合、この置換基のラジカルまたは構造は未置換である。
【０００９】
場合によっては、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環の置換位置が、位置別に定義される。このような例では、特に記載がない限り、環の１位は、分子の残りに結合する位置である。他の位置は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法によって定義される優先度指定に基づいて番号付けされる。
【００１０】
本発明で構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書で使用される「安定した」という用語は、これらの生成、検出、および好ましくは本明細書に開示する目的の１〜５つのためのこれらの回収、精製および使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分が欠如した状態または他の化学的な反応条件で少なくとも１週間４０℃以下の温度に維持される場合に、実質的に変化しない化合物である。
【００１１】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全飽和であるか、あるいは１〜５個の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐鎖）または分岐鎖の、置換または未置換炭化水素鎖を意味する。特に記載がない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含み、さらに別の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖もしくは分岐鎖の、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。他の脂肪族基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルが含まれる。本明細書で使用される「アルキル」という用語、および「ａｌｋ−」という接頭語は、直鎖炭素鎖および分岐鎖飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、２個の水素原子の除去により、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から得られた飽和２価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどによって例示される。本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１〜５個の炭素−炭素二重結合を含む、１価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１〜５個の炭素−炭素三重結合を含む、１価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。
【００１２】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全飽和であるか、あるいは１つ以上の不飽和単位を有し、分子の残りへの結合部を２個有する、直鎖または分岐鎖炭素鎖を指す。
【００１３】
「脂環式の」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）という用語は、完全飽和であるか、あるいは１〜５個の不飽和単位を含むが芳香性ではなく、分子の残りへの結合部を１個有し、前記２環系においていずれかの個々の環が３〜７員環を有する、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または２環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を指す。適切な脂環式基には、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが含まれるが、これらに限定されない。他の脂肪族基の例には、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
【００１４】
本明細書で使用される「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、１〜５員環が独立して選択されるヘテロ原子であり、完全飽和であるか、もしくは１〜５個の不飽和単位を含むが芳香性ではなく、分子の残りへの結合部を１個有する、単環式、２環式または３環式系を指す。いくつかの実施形態において、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」基は、１〜５員環が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、環系の各環が３〜８員環を含む、３〜１４員環を有する。
【００１５】
複素環の例には、以下の単環（２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾニル、３−ピラゾニル、４−ピラゾニル、５−ピラゾニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル）；および以下の２環（３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
「ヘテロ原子」という用語は、酸化形態の窒素、硫黄もしくはリン；４級化形態のいずれかの塩基性窒素；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどに存在する）、ＮＨ（ピロリジニルなどに存在する）、もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどに存在する）を含む、１〜５個の酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコンを意味する。
【００１７】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、１部が１〜５個の不飽和単位を有することを意味する。
【００１８】
本明細書で使用される「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、すでに定義した通り、酸素（「アルコキシル」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して炭素の主鎖に結合したアルキル基を指す。
【００１９】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１〜５個のハロゲン原子で置換される、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２０】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などにおけるようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計６〜１４員環を有する、単環式、２環式および３環式炭素環系であって、環系の少なくとも１つの環が芳香性であり、環系の各環が３〜７環員を含み、各環が分子の残りへの結合部位を１個有する、環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用される。アリール環の例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセンが含まれる。
【００２１】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などにおけるようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４員環を有する、単環式、２環式および３環式系であって、環系の少なくとも１つの環が芳香性であり、環系の少なくとも１つの環が１〜５個のヘテロ原子を含み、環系の各環が３〜７員環を含み、各環が分子の残りへの結合部を１個有する、環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語、または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用される。
【００２２】
他のヘテロアリール環の例には、以下の単環（２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル）、ならびに以下の２環（ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル））が含まれる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は１〜５個の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における適切な置換基には、ハロゲン；−Ｒ゜；−ＯＲ゜；−ＳＲ゜；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；フェニル（Ｐｈ）、場合によりＲ゜で置換される；場合によりＲ゜で置換される−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲ゜で置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によりＲ゜で置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−ＮＲ゜ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｂ（ＯＲ゜）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（ＮＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ゜；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２Ｒ゜；−Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ゜）２；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｌ−Ｒ゜；−Ｌ−Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｌ−ＳＲ゜；−Ｌ−ＯＲ゜；−Ｌ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｌ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｌ−（５−１０員ヘテロアリ−ル）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３が含まれるか、あるいは２つの置換基が、同じかもしくは異なる炭素上で、これらが結合する炭素もしくは介在炭素とともに、５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分飽和環を形成し、式中、Ｌは、最高３個のメチレン単位が−ＮＨ−、−ＮＲ゜−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ゜−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ゜−、−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ゜−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ゜−、−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２ＮＲ゜−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置換される、Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ゜の各出現が、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、未置換の５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、もしくは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択されるか、またはＲ゜の２つの独立した出現が、同じ置換基もしくは異なる置換基上で各Ｒ゜基が結合する原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、もしくは３〜８員シクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ゜の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、前述のＲ゜の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である）。
【００２４】
いくつかの実施形態において、脂肪族もしくはへテロ脂肪族基、または非芳香性複素環は、１〜５個の置換基を含んでもよい。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香性複素環の飽和炭素における適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基から選択され、さらに以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（式中、各Ｒ＊は、水素、または場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択される）。Ｒ＊の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ−Ｃ１−４脂肪族）、およびハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、式中、前述のＲ＊の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、非芳香性複素環の窒素における任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋を含み、式中、Ｒ＋は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、場合により置換されるフェニル、場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合により置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、未置換の５−６員ヘテロアリールもしくは複素環であるか、あるいはＲ＋の２つの独立した出現が、同じ置換基もしくは異なる置換基上で、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、もしくは３〜８員環のシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、または、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、式中、前述のＲ＋の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である。
【００２６】
上述の通り、いくつかの実施形態において、Ｒ°（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義されるその他いずれかの変数）の２つの独立した出現は、各変数が結合する原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または３〜８員シクロアルキル環を形成してもよい。Ｒ°（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義されるその他いずれかの変数）２つの独立した出現が各変数が結合する原子と一緒になる場合に形成される環の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって、Ｎ（Ｒ°）２などの環を形成する、Ｒ°（またはＲ＋、もしくは同様に本明細書で定義されるその他いずれかの変数）の２つの独立した出現（Ｒ°の両方の出現が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合し、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成する、Ｒ°（またはＲ°、もしくは同様に本明細書で定義されるその他いずれかの変数）の２つの独立した出現（例えば、フェニル基がＯＲ°の２つの出現
【００２７】
【化２】
により置換される場合、Ｒ°のこれら２つの出現は、これらの結合する酸素原子と一緒になって、縮合した６員の酸素含有環：
【００２８】
【化３】
を形成する）。Ｒ°（またはＲ＋、もしくは同様に本明細書で定義されるその他いずれかの変数）の２つの独立した出現が、各変数の結合する原子と一緒になる場合に、種々の他の環を形成することができ、かつ上述の例は限定するものとして意図されないことが理解されるであろう。
【００２９】
いくつかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖は、他の原子または基で場合により中断することができる。このことは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記他の原子または基で場合により置換されることを意味する。このような原子または基の例には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒは本明細書で定義される）が含まれるが、これらに限定されない。特に記載がない限り、任意の置換によって、化学的に安定した化合物が形成される。鎖内および鎖の一方の末端の両方で（例えば、結合部および／または末端で）、任意の中断が生じる場合がある。２つの任意の置換は、化学的に安定した化合物を生じている限りは、鎖内で互いに隣接することができる。特に記載がない限り、置換または中断が末端で生じる場合、置換原子はこの末端で水素に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が、−Ｏ−で場合により中断される場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであると考えられる。
【００３０】
本明細書に記載の通り、多重環系における置換基から１個の環の中心へ引き寄せられる結合（以下に示す）は、多重環系におけるいずれかの環のいずれかの置換可能位置での置換基の置換を表す。例えば、図ａは、図ｂに示すいずれかの位置での可能な置換を表す。
【００３１】
【化４】
これは、任意の環系に縮合された多重環系（点線で表す）にも適用される。例えば、図ｃにおいて、Ｘは環Ａおよび環Ｂの両方に対する任意の置換基である。
【００３２】
【化５】
しかし、多重環系の２個の環がそれぞれ、各環の中心から引き寄せられた異なる置換基を有する場合、特に記載がない限り、各置換基は、それが結合する環での置換のみを表す。例えば、図ｄにおいて、Ｙは環Ａのみに対する任意の置換基であり、Ｘは環Ｂのみに対する任意の置換基である。
【００３３】
【化６】
特に記載がない限り、本明細書に記載の構造はまた、すべての異性体（例えば、鏡像異性体、偏左右異性体、幾何学的（または配座））形態の構造、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配位、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むものとしても意図される。したがって、本化合物の１つの立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、偏左右異性体、および幾何学的（または配座）の混合物は、本発明の適用範囲内に含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応から官能基（例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなど）を保護するものとして意図される基を表す。一般的に使用される保護基については、参考として本明細書で援用される、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）で開示されている。窒素保護基の例には、アシル、アロイルまたはカルバミル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル）、およびキラル補助基（例えば、保護または非保護Ｄ、ＬまたはＤ、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどのＬ−アミノ酸）；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；カルバミン酸塩形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル）；アリールアルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル）、ならびにシリル基（例えば、トリメチルシリル）が含まれる。好ましいＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３５】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏにて式Ｉの化合物に変換される化合物、または表１に列挙する化合物を表す。このような変換は、例えば、血液中の加水分解、または血液もしくは組織中でのプロドラッグ形態の原形への酵素変換反応による影響を受ける可能性がある。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであってもよい。本発明のプロドラッグとして利用される場合があるエステルには、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメルエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、およびアミノ酸エステルがある。例えば、ＯＨ基を含む本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態でのこの位置でアシル化してもよい。他のプロドラッグ形態には、リン酸塩、例えば、親化合物におけるＯＨ基のホスホン酸化によって生じるリン酸塩などが含まれる。プロドラッグの詳細な考察は、それぞれが参考として本明細書で援用される、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７；およびＪｕｄｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６に示される。
【００３６】
特に記載がない限り、すべての互変異性体形態の本発明の化合物が、本発明の適用範囲内に含まれる。さらに、特に記載がない限り、本明細書に記載の構造はまた、１〜５個の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むものとしても意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の適用範囲内に含まれる。このような化合物は、例えば、バイオアッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３７】
第１の態様において、本発明は、以下の式を有する化合物であって：
【００３８】
【化７】
式中、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族もしくはＣ３−６脂肪環であり；
Ｒ２が、水素、またはＣ１−３脂肪族であり；
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族基もしくはＣ３−６脂環式基であるか、あるいは２個のＲ３が介在炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される３〜６員の脂肪環もしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１が、ＣＲ４またはＮであり、式中、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族基であり；
Ａ１が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環であり、前記フェニルまたはヘテロアリール環が１〜５個のＴＲ５の独立した出現で場合により置換され、２個のＴＲ５基が場合により一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
Ｔが、結合またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｔの最高２個のメチレン単位が、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’で場合によりかつ独立して置換され；
各Ｒ５が、独立してＲａ、ハロゲン、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
Ｒａの各出現が独立して、水素；Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、Ｃ１−４のハロ脂環式基から選択される、場合により置換される部分；６〜１０員の単環式もしくは２環式アリール環、３〜１０員の単環式もしくは２環式脂環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式もしくは２環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環であるか、あるいはＲａ、Ｒ’および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；
それぞれの場合により置換される基または環が独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６脂環式、Ｃ１−４ハロ脂環式、ハロゲン，−ＯＲ’’，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’，−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＮＲ’’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’，−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’，−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’，−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２，−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’，−Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’，−ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’，−Ｃ（Ｓ）Ｒ’’，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’，−Ｃ（＝ＮＯＲ’’）Ｒ’’，−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’’）２，−ＳＲ’’，−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’’，−ＳＣ（Ｓ）Ｒ’’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’，−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’，または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換され；
Ｒの各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂肪族基であるか、あるいは２個のＲ基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ’の各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−４脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂環式基であるか、あるいは２個のＲ’基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ’’の各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂環式基であるか、あるいは２個のＲ’’基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環を形成する、
化合物；あるいはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを特徴とする。
【００３９】
一実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００４０】
別の実施形態において、Ａ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環であり、前記フェニルまたはヘテロアリール環は、１〜３個のＴＲ５の独立した出現により場合により置換され、２個のＴＲ５基は、場合により一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。
【００４１】
式Ｉ（式中、Ａ１はフェニル環である）の化合物の例には、以下の式を有する化合物であって、
【００４２】
【化８】
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−４脂肪族、ハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲまたは−ＳＲであり；
各Ｔが独立して、結合またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｔの最高２個のメチレン単位が、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−で場合によりかつ独立して置換されるか、あるいは２個のＴＲ５基が、場合により一緒になって、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
各Ｒ５が独立して、Ｒａまたはハロゲンであり；
ｎが１〜３である、
化合物が含まれる。
【００４３】
式ＩまたはＩ−Ａのいずれかの化合物の一実施形態において、−ＴＲ５の１つは３位に存在する。いくつかの例では、３位の−ＴＲ５が、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、場合により置換されるＣ１−４アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲａであるか、あるいは、３位および４位の２個のＴＲ５が一緒になってメチレンジオキシである。
【００４４】
式ＩまたはＩ−Ａのいずれかの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、クロロもしくはフルオロ）；−ＮＲ２（例えば、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３またはＮＨＣＨ２Ｐｈ）；−ＯＲ（例えば、ＯＣＨ３はまたはＯＣＨ２ＣＨ３）；または、場合により置換されるＣ１−４脂肪族基（例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３）である。
【００４５】
式ＩまたはＩ−Ａのいずれかの化合物のさらに別の実施形態において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＲ’’’２、−ＯＲ’’’、−ＳＲ’’’、またはＣ１−４脂肪族基であり、式中、各Ｒ’’’は独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基である。例としては、Ｒ３が水素、クロロ、フルオロまたは−ＯＨである化合物が含まれる。
【００４６】
式ＩまたはＩ−Ａのいくつかの化合物では、Ｘ１はＣＲ４であり、式中、Ｒ４は、水素またはＣ１−４脂肪族基である。式ＩまたはＩ−Ａの他の化合物では、Ｘ１はＮである。
【００４７】
別の態様において、本発明は、以下の表１の化合物の一覧から選択される化合物を特徴とする。
【００４８】
（表１）
【００４９】
【化９】
【００５０】
【化１０】
【００５１】
【化１１】
【００５２】
【化１２】
【００５３】
【化１３】
【００５４】
【化１４】
【００５５】
【化１５】
【００５６】
【化１６】
【００５７】
【化１７】
【００５８】
【化１８】
【００５９】
【化１９】
【００６０】
【化２０】
【００６１】
【化２１】
【００６２】
【化２２】
【００６３】
【化２３】
【００６４】
【化２４】
【００６５】
【化２５】
製剤、使用法および投与
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に１つ以上の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。特定の一実施形態において、本発明の化合物および組成物はＲＯＣＫ阻害剤であり、したがって、化合物および組成物は、ＲＯＣＫに関連する疾患または病状を治療するか、またはその重症度を軽減するのに特に有用である。
【００６６】
本発明でＲＯＣＫ阻害剤として使用される化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞株でアッセイしてもよい。Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化ＲＯＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでは、阻害剤のＲＯＣＫに結合する能力が定量化される。阻害剤の結合は、結合、阻害剤／ＲＯＣＫ複合体の単離、および放射標識結合量の測定の前に、阻害剤を放射性標識化することによって測定してもよい。あるいは、阻害剤結合は、既知の放射性リガンドに結合したＲＯＣＫで新規の阻害剤がインキューベートされる競争実験を行うことによって測定してもよい。ＲＯＣＫキナーゼ阻害剤として本発明で使用される化合物をアッセイする詳細な条件については、下記の実施例に記載する。
【００６７】
一実施形態において、式Ｉまたは式ＩＡの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定で０．１マイクロモル濃度以下のＫｉを有するＲＯＣＫに結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定で５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソザイム（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４）を阻害する。他の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＡの化合物は、０．１マイクロモル濃度以下のＫｉを有するＲＯＣＫに結合し、１０マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる群から選択される、３個、４個またはすべてのシトクロムＰ４５０アイソザイムを阻害する。
【００６８】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたは賦形薬を含む組成物を特徴とする。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者においてプロテインキナーゼ、特にＲＯＣＫを検出可能に阻害するのに有効な程度である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために配合される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与のために配合される。
【００６９】
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７０】
上述の通り、本発明の医薬的に許容される組成物は、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルもさらに含み、本明細書においてこれらには、所望の特定の投薬形態に適合する、あらゆる溶剤、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。それぞれの内容が参考として本明細書で援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋには、医薬的に許容される組成物を配合するのに使用される種々の担体、およびそれらの既知の調製法が開示されている。いずれかの望ましくない生物学的影響をもたらすか、あるいは医薬的に許容される組成物のその他いずれかの成分と有害に相互作用することなどによって、いずれかの従来の分散媒が本発明の化合物に適合しない場合を除き、その使用は本発明の適用範囲内に含まれるものとして企図される。
【００７１】
「医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、配合に使用する化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたは賦形薬を指す。本発明の組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解液、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用される「検出可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物および組成物を含む試料と、本化合物および組成物が存在しない場合にＲＯＣＫキナーゼを含む、ＲＯＣＫキナーゼおよび同等の試料との間におけるＲＯＣＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【００７３】
「医薬的に許容される誘導体」とは、レシピエントへの投与において、本発明の化合物、またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接または間接的に提供することができる、いずれかの無毒性塩、エステル、本発明の化合物のエステル、または他の誘導体の塩を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、代謝物質または残留物もＲＯＣＫ阻害剤であることを意味する。
【００７５】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸性塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用してもよい。
【００７６】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示する化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の４級化も想定する。このような４級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得てもよい。
【００７７】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経膣的に、または埋め込んだリザーバを介して投与してもよい。本明細書で使用される「非経口的」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注入または輸液法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。滅菌された注射形態の本発明の組成物は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、当該技術分野で既知の技法に基づいて、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して配合してもよい。滅菌された注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の滅菌された注射溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらには、滅菌された固定油も、溶剤または懸濁化剤として従来使用されている。
【００７８】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたいずれの無菌性固定油を使用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそのポリオキシエチル化した形態で、天然の医薬的に許容される油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）のように、注入剤の調製に有用である。これらの油剤または油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、乳剤および懸濁液を含めた、医薬的に許容される投薬形態の製剤中で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤）を含んでもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の投薬形態の製造において一般的に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤または生物学的利用能増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤も、製剤の目的に使用してもよい。
【００７９】
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含むがこれらに限定されない、いずれの経口的に許容される投薬形態で経口投与してもよい。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態の経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口用途に水性懸濁液が必要な場合は、有効成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望の場合は、特定の甘味剤、香料添加剤、または着色剤を添加してもよい。
【００８０】
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤形態で投与してもよい。これらは、室温にては固体であるが直腸温では液体となる適切な非刺激性補形剤と薬剤を混合することによって調製することができ、したがって、直腸で溶解して薬剤が放出されることになる。このような材料には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００８１】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的に、眼疾患、皮膚または下部腸管を含めた、局所適用で容易に接触することができる領域または臓器が含まれる場合に、局所投与してもよい。これらの領域または臓器に適切な局所製剤が容易に調製される。
【００８２】
下部腸管への局所適用は、肛門坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤形態で行うことができる。局所経皮パッチを使用してもよい。
【００８３】
局所適用の場合、医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体中で懸濁または溶解した有効成分を含む適切な軟膏剤形態で配合してもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体中で懸濁または溶解した有効成分を含む適切なローションまたはクリーム形態で配合することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
眼科用途の場合、医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤がある場合とない場合がある、等張性の、ｐＨが調節された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性の、ｐＨが調節された滅菌生理食塩水中の溶液として配合してもよい。あるいは、眼科用途の場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤形態で配合してもよい。
【００８５】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻エアゾールまたは吸入によって投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の当該技術分野で周知の技法により調製し、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤を使用する生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
【００８６】
好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与のために配合される。
【００８７】
担体材料と混合して単回投与形態の組成物を生成してもよい本発明の化合物の量は、治療する宿主、特定の投与様式により変動する。好ましくは、本組成物は、投与量が０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の阻害剤を、これらの組成物の治療を受ける患者に投与することができるように配合しなければならない。
【００８８】
また、いずれかの特定の患者に固有の投与量および治療レジメンは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与時間、排せつ率、複合製剤、ならびに治療医師の判断および治療中の特定の疾患の重症度を含めた種々の因子により変動することも理解しなければならない。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物によっても変動する。
【００８９】
別の態様によれば、本発明は、生体試料におけるプロテインキナーゼ活性（例えば、ＲＯＣＫキナーゼ活性）を阻害する方法であって、生体試料を本発明の化合物、または本化合物を含む組成物に接触させる手順を含む、方法を特徴とする。
【００９０】
本明細書で使用される「生体試料」という用語は、動物以外の試料を意味し、細胞培養物またはその抽出物；動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、またはその他の体液もしくは抽出物を含むが、これらに限定されない。生体試料におけるキナーゼ活性、特にＲＯＣＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の種々の目的に有用である。このような目的の例には、生体試料の保管およびバイオアッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
他の態様において、本発明は、患者におけるプロテインキナーゼ活性、例えば、ＲＯＣＫキナーゼ活性などを阻害する方法であって、本発明の化合物、または本化合物を含む組成物を患者に投与する手順を含む、方法を特徴とする。
【００９２】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＲＯＣＫ介在性疾患または障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法であって、本発明に基づく組成物を患者に投与する手順を含む、方法を提供する。
【００９３】
本明細書で使用される「ＲＯＣＫ介在性疾患」または「病態」という用語は、ＲＯＣＫが関与することが知られているいずれかの疾患または他の有害な病態を意味する。ＲＯＣＫは、平滑筋収縮；血管平滑筋細胞増殖などの細胞増殖；ならびに細胞接着および細胞遊走を含めた、血管系における種々の重要な生理学的機能に関与する（Ｈｕ＆Ｌｅｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ９（４）：７１５−３６，２００５；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ＆Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５（９）：１７６７−７５，２００５を参照）。ＲＯＣＫは、白血球遊走による炎症反応、例えば、自己免疫疾患およびアレルギー反応などに関与する（Ｗｅｔｔｓｃｈｕｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８０：６２９−３８，２００２を参照）。Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常な活性化が、中枢神経系の種々の障害で認められた（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．４：３８７−９８，２００５を参照）。さらに、ＲＯＣＫは、腫瘍細胞遊走および浸潤（Ｒｉｅｎｔｏ ＆ Ｒｉｄｌｅｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．４：４４６−５６，２００４）、および骨粗鬆症（Ｏｈｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８７（２）：３３７−４，２００１）に関与していた。
【００９４】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＲＯＣＫが関与することが知られている疾患および障害の治療またはその重症度の軽減に関する。特に、本発明は、心血管疾患または障害（例えば、脳血管攣縮、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、心筋梗塞、虚血／再潅流損傷、卒中、気管支喘息）；緑内障、早期陣痛、勃起不全、または腎臓病（例えば、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、およびＩｇＡ腎）；神経系疾患または障害（例えば、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、または神経障害性疼痛）；ならびに増殖性障害（例えば、網膜症、繊維症、または侵襲性／転移性癌）を治療するか、またはその重症度を軽減する方法に関する。このような癌には、腺癌、副腎皮質癌；膀胱癌、骨癌；脳腫瘍；乳癌；口腔癌；子宮頸癌；結腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜または子宮癌；類表皮癌；食道癌；眼癌；濾胞腺癌；胆嚢癌；消化管癌；尿生殖路癌；膠芽腫；毛様細胞癌；頭頸部癌；肝臓癌；肝細胞性癌；ホジキン病；ケラトアカントーマ；腎臓癌；大細胞癌；大腸癌；喉頭癌；肝臓癌；肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫）；骨髄増殖性障害、神経芽細胞腫；卵巣癌；乳頭癌；膵臓癌；腹膜癌；前立腺癌；直腸癌；唾液腺癌；肉腫；扁平上皮癌；小細胞癌；小腸癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；および外陰癌が含まれる。特定の実施形態において、治療した癌は、黒色腫、乳癌、結腸癌または膵臓癌である。
【００９５】
本発明のＲＯＣＫ阻害剤を投与することを含む治療方法は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療用薬剤、破壊的な骨障害の治療用薬剤、腎臓病の治療用薬剤、または血液疾患の治療用薬剤から選択される追加の治療薬（併用療法）を患者に投与することもさらに含むことができ、追加の治療薬は、治療中の疾患に適切であり、本発明の化合物または組成物とともに単回投与形態として、または化合物もしくは組成物とは別に反復投与形態の一部として投与される。追加の治療薬は、本発明の化合物と同時に、または異なる時間に投与してもよい。後者の場合には、それぞれを通常５時間以内に投与するか、またはそれぞれを例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヵ月もしく２ヵ月ずらしてもよい。本発明の化合物と併用してもよい化学療法剤または他の抗増殖剤の非限定的な例には、アドリアマイシン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、インターフェロン、白金誘導体（例えば、カルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、およびビンクリスチン）が含まれる。本発明の化合物と併用してもよい免疫調節剤の非限定的な例には、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン、ＰＥＧ誘導体化インターフェロン−α化合物、リバビロン、およびサイモシンが含まれる。本発明の化合物と併用してもよい免疫抑制剤の非限定的な例には、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンが含まれる。本発明の化合物と併用してもよい神経栄養因子の非限定的な例には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン病剤が含まれる。本発明の化合物と併用してもよい、心血管疾患の治療用薬剤の非限定的な例には、ベータ−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤、およびスタチンが含まれる。本発明の化合物と併用してもよい血液疾患の治療用薬剤の非限定的な例には、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子が含まれる。
【００９６】
単回投与形態を生成するために担体材料と併用してもよい、（上述の追加の治療薬を含む組成物中の）本発明の化合物の量、または化合物および追加の治療薬の量は、治療中の宿主および特定の投与様式により変動する。好ましくは、本発明の組成物は、投与量が０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の式Ｉの化合物を投与することができるように配合しなければならない。
【００９７】
追加の治療薬を含む組成物中で、本発明の追加の治療薬および化合物は、相乗的に作用する場合がある。そのため、このような組成物中の追加の治療薬の量は、当該治療薬のみを使用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなる。このような組成物では、投与量が０．０１〜１００μｇ／体重ｋｇ／日の追加の治療薬を投与することができる。
【００９８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性剤として当該治療薬を含む組成物で通常投与することができる量を超えることはない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療活性剤として当該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【００９９】
本発明の化合物、またはその医薬組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント、およびカテーテルなどの埋込み型医療機器をコーティングするために組成物に組み込んでもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するのに使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込み型機器を使用する患者には、血栓形成や血小板活性化の危険性がある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む医薬的に許容される組成物で機器を事前にコーティングすることによって、予防または緩和される場合がある。コーティングした埋込み型機器の適切なコーティング剤および一般的な製剤については、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティング剤は、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物などの生体適合性高分子材料である。コーティングはさらに、組成物に放出制御特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組み合わせの適切なトップコートで場合によりコーティングしてもよい。本発明の化合物でコーティングした埋込み型機器が、本発明の別の実施形態である。
【０１００】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、当業者に既知の方法に基づいて、ならびに全体が参考として本明細書で援用される、米国特許出願第２００４０１２２０１６号に記載の方法により調製してもよい。本明細書には特定の例示的な実施形態を図示し、説明しているが、本発明の化合物は、市販される適切な出発材料や、当業者が一般的に使用できる方法によって入手する適切な出発材料を使用して、本明細書に概説する通りに調製できることが理解されるであろう。本明細書でに記載する本発明をより詳細に理解できるようにするため、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に例示を目的としたものであり、いかなる方法によっても本発明を限定するものとして解釈されることはないことを理解しなければならない。
【０１０１】
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略語の説明である。
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミン酸塩
ＢｔＳ（Ｏ）２Ｍｅ Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＳＭＳ エレクトロスプレー質量分析
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＡＤＨ 水素化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
Ｐｈ フェニル
ｔＢｕ 第３ブチル
ＴＦＡ トリフルオ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
【０１０２】
スキーム１は、本発明の式１の化合物を調製するのに有用な一般的な合成経路を示す。
【０１０３】
スキーム１
【０１０４】
【化２６】
したがって、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は本明細書に記載する通りである）は、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３は本明細書に記載する通りであり、Ｌは離脱基である）に反応する。例えば、Ｌは、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基であってもよい。ヒドロキシル基を活性化する方法は、当業者に周知であり、従来の濃縮試薬（例えば、１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ヘキサフルオロリン酸ビス（ピロリジノ）ウロニウム（ＢＢＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸ビス（テトラメチレン）ウロニウム（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、（ＥＤＣＩ）Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ヘキサフルオロリン酸トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＡＯＰ）、１−ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾールオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、７−ヘキサフルオロリン酸アゾベンゾトリアゾールオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＡＢＯＰ）、および１−ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾールイルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ））の使用を含む。
【０１０５】
合成法は、式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物（式中、Ｒ１は水素であり、ｎは１〜３であり、ＴＲ５は本明細書で定義する通りである）の調製で使用される方法に類似しているだけでなく、式ＩおよびＩＩの化合物を形成するためのこれらの方法のその後の使用が、参考として本明細書で援用される、米国特許出願公開第２００４０１２２０１６号に記載されている。
【０１０６】
【化２７】
別の一般的な実施例において、式ＩＸのチアゾール含有化合物（式中、Ｒ１およびＡ１は本明細書で定義する通りである）は、スキーム２（式中、式ＶＩＩのブロモアセチル化合物は、式ＶＩＩＩのチオ尿素と反応して、式ＩＸのチアゾールを生成する）に示す通りに調製することができる。
【０１０７】
スキーム２
【０１０８】
【化２８】
さらに別の一般的な実施例において、式ＸＩＩＩのチオフェン含有化合物（式中、Ｒ１、ｎおよびＴＲ５は本明細書で定義する通りである）は、スキーム３に示す通りに調製することができる。したがって、式Ｘのボロン酸またはボロン酸誘導体は、パラジウム触媒カップリング反応において、式ＸＩのチオフェン（式中、Ｐは適切な窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ）である）と反応して、式ＸＩＩの化合物を形成する。次いで、式ＸＩＩの化合物を、式ＶＩの場合により置換されるフェニル酢酸と結合して、式ＸＩＩＩの化合物を形成する。本実施例において、カップリングは、Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（ＢｔＳ（Ｏ）２Ｍｅ）の存在下で、マイクロ波照射および熱を加えることによって行われる。
【０１０９】
スキーム３
【０１１０】
【化２９】
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例は、本発明の例示的な化合物を調製する詳細な方法を提供する。本発明の他の化合物は、本明細書で提供される教示および当業者に既知の方法に基づいて調製されることが理解されるであろう。
【０１１２】
（実施例１） 化合物１８の調製
スキーム４で概説する通りに、化合物１８を調製した。したがって、カリウムｔ−ブトキシド（６．１ｇ）を、０℃のＴＨＦ７５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチルナイトライト（５．５ｍＬ）および２−フルオロ−４−メチルピリジン（化合物１００１、４．０ｇ）の撹拌溶液に緩徐に添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温にて２時間撹拌した。この反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、（２−フルオロピリジン−４−イル）メタン−Ｎ−ヒドロキシイミン（化合物１００２；４．０ｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４１）を得た。塩化チオニル（２．６ｍＬ）を、０℃の化合物１００２の撹拌溶液（ＴＨＦ４０ｍＬ中４．０ｇ）に緩徐に添加した。室温にて１時間撹拌した後、ｉｎ ｖａｃｕｏにて揮発性物質を除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込み、有機物を水および塩水で洗浄した。この有機物をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、白色の固体として２−フルオロピリジン−４−カルボニトリル（化合物１００３）（３．０ｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１２３）を得た。化合物１００３（１．０ｇ）および４−メトキシベンジルアミンを１３０℃にて１時間混合および加熱した。粗生成物を水と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分割した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、淡黄色の固体として２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−カルボニトリル（化合物１００４；１．７ｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２３８）を得た。化合物１００４（１．６ｇ）を無水エーテル５０ｍＬに溶解し、エーテル中の３Ｍの臭化メチルマグネシウム９ｍＬを添加した。この反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、氷（約５０ｇ）上に注いだ後、これを６ＭのＨＣｌで酸性化し、１Ｍの水酸化アンモニウムで塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この混合有機物をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として１−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イル）エタノン（化合物１００５；１．２ｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２５７）を得た。
【０１１３】
別個に、２Ｍのホスゲン／ＣＨ２Ｃｌ２ ２．４５ｍＬを、ＤＭＦ０．１ｍＬを含むジクロロメタン２５ｍＬ中の２−（３−メトキシフェニル）酢酸（化合物１００７、１ｇ）に添加した。この反応混合物を室温にて３時間撹拌し、揮発性物質をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去した。残留物をＴＨＦ２５ｍＬおよびチオ尿素１．８２ｇで処理し、次いで８０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、水２０ｍＬへ注ぎ、これを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を濃縮し、残留物を再結晶化して（酢酸エチル／ヘキサン）、１−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）チオ尿素（化合物１００８、４７６ｍｇ）を得た。
【０１１４】
化合物１００５（５０ｍｇ）を、４８％のＨＢｒ０．２ｍＬを含む酢酸０．９ｍＬに溶解した。臭素（１０μＬ）を添加し、この反応混合物を７０℃にて２時間加熱し、中間化合物１００６（非単離）を得た（アセチル基の臭素化により４−メトキシベンジル保護基が損失した）。化合物１００８（エタノール７ｍＬ中４４ｍｇ）を添加し、この反応混合物を７０℃にて１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水１０ｍＬへ注ぎ、溶液を濃縮水酸化アンモニウムで塩基性にした。この混合物をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含む水勾配）によって精製し、Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１８、３６ｍｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３４１）を得た。
【０１１５】
スキーム４
【０１１６】
【化３０】
（実施例２） 化合物６２の調製
スキーム５に示す通りに、第３級ブタノール（６７５ｍｌ）中の４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（７０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて５時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性物質をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去して、褐色の粘性物質を得て、これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ３で乾燥させ、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロマトグラフィーによってシリカゲル（１０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモチオフェン−２−イルカルバミン酸塩（化合物１０１０、４７ｇ、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２７８１）を得た。化合物１０１０（９６．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（２．４ｍＬ／０．８ｍＬ）中で、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物１０１１、リチオ化および２−クロロ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとのその後の反応によって２−クロロ−４−ブロモピリジンから得る）、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および炭酸カリウム（２．０６ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）で処理し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバミン酸塩（化合物１０１２、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３１１．５）を得た。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。乾燥させた後、溶剤をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去し、さらに精製せずに混合物を次の手順に移した。化合物１０１２を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で２時間室温にて処理した。得られた沈殿物をろ過し、４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（化合物１０１３、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２１１．５、収率８５％）を得た。化合物１０１３（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍＬ中で２−（３−メトキシフェニル）酢酸（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物にマイクロ波を１６０℃にて１０分間照射した。溶剤を除去した後、反応混合物を酢酸エチルに取り込み、２ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄した。溶剤を除去した後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物６２、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３５９、収率３３％）を得た。
【０１１７】
スキーム５
【０１１８】
【化３１】
（実施例３） 化合物６４の調製
スキーム６に示す通りに、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ３ｍＬおよびトルエン１１ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモチオフェン−２−イルカルバミン酸塩（化合物１００９、１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、ホウ酸塩トリイソプロピル（２．０ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を−７８℃にて３０分間継続し、次いで室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を２５分間継続した。有機層を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。混合した有機物を乾燥させ、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、油脂として５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミル）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（化合物１０１５、０．８ｇ、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２４２）を得た。これを、さらに精製することなく次の手順で使用した。化合物１０１５を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。揮発性物質を、ｉｎ ｖａｃｕｏにて除去し、褐色の粘性物質として５−アミノチオフェン−３−イル−３−ボロン酸（化合物１０１６、０．５８ｇ、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４３）を得た。この中間体をさらに精製することなく使用した。室温のＤＭＦ３ｍＬ中の化合物１０１６（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）を、２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチル（０．４０８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨで抽出した。塩基性抽出物を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、水および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶剤をｉｎ ｖａｃｕｏにて蒸発させ、５−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（化合物１０１７、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２９２）を得た。（前の手順で得た）化合物１０１７およびｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸塩（化合物１０１８、０．３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管で窒素雰囲気下にてジオキサン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解した。触媒量のトリスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）を添加した後、３当量のフッ化カリウムおよびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（０．０４５モル％）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により１８０℃にて１５分間加熱した。冷却後、有機層を濃縮し、粗生成物をＤＭＦおよび水に溶解した後、逆相ＨＰＬＣによる精製を行い、Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（１０１６から得た化合物６７、１０ｍｇ、収率８．６％、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３４０）を得た。
【０１１９】
スキーム６
【０１２０】
【化３２】
本発明の選択化合物のスペクトルデータを表１に示す。
【０１２１】
（表１）
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】
【化３４】
【０１２４】
【化３５】
【０１２５】
【化３６】
【０１２６】
【化３７】
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】
【化４０】
【０１３０】
【化４１】
（実施例４） ＲＯＣＫ阻害アッセイ
標準的な共役酵素系を使用して、ＲＯＣＫ Ｉ（ＡＡ ６−５５３）活性を阻害する能力に関して化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７：２２４９，１９９８）。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、および１．５％のＤＭＳＯを含む溶液中で反応を行った。アッセイでの最終的な基質濃度は、ＡＴＰ４５μＭ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、米国ミズーリ州セントルイス）、およびペプチド２００μＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、米国カリフォルニア州サニーベール）であった。３０℃およびＲＯＣＫ Ｉ ４５ｎｍで反応を行った。共役酵素系成分の最終濃度は、ピルビン酸ホスホエノール２．５ｍＭ、ＮＡＤＨ３５０μＭ、ピルビン酸キナーゼ３０μｇ／ｍＬ、および乳酸脱水素酵素１０μｇ／ｍＬであった。結果を表２に示す（表中、０．１μＭ未満のＫｉを「Ａ」と定義し、０．１μＭ〜１．０μＭのＫｉを「Ｂ」と定義し、１．０μＭを超えるＫｉを「Ｃ」と定義する）。
【０１３１】
（表２）
【０１３２】
【化４２】
【０１３３】
【化４３】
（実施例５） シトクロムＰ４５０の阻害
種々のシトクロムＰ４５０アイソザイム（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４（ヒト肝ミクロソーム））を阻害する能力に関して、本発明の選択化合物をアッセイした。このようなアッセイについては、Ｃｒｅｓｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４８：１８８−９０，１９９７；Ｅｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０，４２９−３８，１９９９；およびＥｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１，４２４−３３，１９９９．に記載されている。典型的なアイソザイム阻害実験では、試験化合物を８ｎＬ溶液（ＤＭＳＯ７５％／水中で２ｍＭ）としてマイクロタイタープレート上のマイクロウェルに配置した。プレートを、約１０００ｒｐｍにて２分間遠心分離し、化合物をウェルの底部に移動させた。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ／１０Ｋ、１００ｎＬ、ＤＭＳＯ７５％／水中で０．２％）をウェルに添加し、このビヒクルをさらに約１０００ｒｐｍにて２分間遠心分離し、化合物と確実に混合した。これらのウェルを含むプレートをｉｎ ｖａｃｕｏにて乾燥させた。蒸留水（８００ｎＬ）を、化合物、背景対照ウェル、および陽性対照ウェルを含むウェルに添加し、次いで２００ｎＬのリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．４の５００ｍＭのリン酸カリウムバター）を添加した。陽性対照細胞はミコナゾールなどの薬剤を含む。５００ｎＭのリン酸緩衝液中のＩｎｓｅｃｔ ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅ（ＰａｎＶｅｒａ Ｐ２３１５）を背景対照ウェルに添加し、化合物の蛍光に関してプレートを走査した。１００ｍＭのリン酸緩衝液中のＮＡＤＰ＋（２００ｎＬ、１００μＭ）および基質（３Ａ４：５μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）３Ａ４ Ｒｅｄ、２Ｃ９：１μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）２Ｃ９ Ｇｒｅｅｎ、１Ａ２：２μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）１Ａ２ Ｂｌｕｅ、２Ｃ１９：１０μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）２Ｃ１９ Ｂｌｕｅ、および２Ｄ６：１０μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）２Ｄ６ Ｂｌｕｅ）を、関係するＣＹＰ４５０アイソザイムの基質のＫｍに相当する最終濃度の各ウェルに添加した。そのため、１００ｍＭのリン酸緩衝液中のＣＹＰ４５０アイソザイム（４００ｎＬ）および再生緩衝液（３．３ｍＭのグルコース−６−リン酸、０．４単位／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、１００ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０００２５％の消泡剤２８９）を、化合物および背景対照を含む各ウェルに添加し、以下の濃度を得た：ＣＹＰ３Ａ４ ５ｎＭ、ＣＹＰ２Ｃ９ １０ｎＭ、ＣＹＰ１Ａ２ ５ｎＭ、ＣＹＰ２Ｃ１９ ５ｎＭ、およびＣＹＰ２Ｄ６ ２０ｎＭ。６０分間のインキュベーション後に、ウェルを蛍光プレートリーダーで読み込んだ。シトクロムＰ４５０アイソザイムの阻害値を表３に示す（１．０μＭ未満のＩＣ５０を「Ａ」と定義し、１．０μＭ〜１０．０μＭのＩＣ５０を「Ｂ」として定義し、１０．０μＭを超えるＩＣ５０を「Ｃ」と定義する）。
【０１３４】
（表３）
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】
【化４５】
以上において、理解を明確にするために図や実施例を使用して、上述の本発明をいくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲の趣旨または適用範囲から逸脱することなく本発明の特定の変更および改変が可能であることが、本発明の教示内容に照らして当業者に容易に明らかになるであろう。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤であるヘテロアリール化合物、このような化合物を含む組成物、およびこれらを使用する方法に関する。本発明の化合物および組成物は、心血管性、炎症性、神経性または増殖性の疾患または障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
対象となる１つのキナーゼファミリーには、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）があり、これはＲａｓ関連ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅ Ｒｈｏのエフェクターであると考えられる。ＲＯＣＫファミリーには、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）、ＲＯＫα／Ｒｈｏ−キナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ、プロテインキナーゼＰＫＮ、シトロン、およびシトロンキナーゼが含まれる。キナーゼのＲＯＣＫファミリーは、Ｒｈｏ誘導性アクチンストレスファイバーおよび接着斑の形成を含む種々の機能、ならびにミオシンホスファターゼ、血小板活性化、種々の刺激による大動脈平滑筋収縮、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘導性応答、心筋細胞肥大、気管支平滑筋収縮、非筋細胞の平滑筋収縮および細胞骨格再構築、容量調節アニオンチャンネルの活性化、神経突起退縮、好中球走化性、創傷治癒、腫瘍浸潤、および細胞形質転換の下方制御に関与することが明らかにされている。より具体的には、ＲＯＣＫは、高血圧症、脳血管攣縮、冠攣縮性狭心症、気管支喘息、早期陣痛、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血／再潅流誘導性損傷、内皮機能不全、クローン病および大腸炎、神経突起伸長、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、良性前立腺過形成、ならびにアテローム性動脈硬化症を含む、種々の疾患および障害に関与してきた。
【０００３】
特許文献１には、いくつかのピリジルチアゾールおよびピリジルチオフランＲＯＣＫ阻害剤が記載されている。ＲＯＣＫキナーゼの他の阻害剤の開発は、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関連する疾患および障害の治療に有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０１２２０１６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の式を有する化合物であって：
【０００６】
【化１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＡ１が本明細書で定義する通りである、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを特徴とする。これらの化合物、およびその医薬的に許容される組成物またはプロドラッグは、種々のＲＯＣＫ介在性疾患または障害、特に心血管性、炎症性、神経性もしくは増殖性の疾患または障害を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用である。さらに、これらの化合物は、高濃度のシトクロムＰ４５０のみを阻害することから、有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物
特に記載がない限り、本明細書で使用される以下の定義を適用するものとする。本明細書で使用される本発明の化合物または化合物群は、１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、４、または５個の置換基など）で場合により置換してもよい。「場合により置換される」という語句は、「置換または未置換」という語句と交換可能に使用されることが理解されるであろう。一般的に、「置換される」という用語は、「場合により」という用語が先行するかどうかにかかわらず、特定の置換基のラジカルを有する所与の構造における１つ以上の水素ラジカルの置換を指す。特に記載がない限り、場合により置換される基は、各置換基の置換可能な位置で置換基を有してもよい。所与の構造における複数の位置を、特定の群から選択される複数の置換基で置換することができる場合、この置換基は、各位置で同じであってもよければ、または異なっていてもよい。
【０００８】
本明細書に記載の通り、「場合により置換される」という用語が一覧に先行する場合、前記用語は、後続の一覧の置換可能基すべてを指す。例えば、Ｘがハロゲン；場合により置換されるＣ１−３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは場合により置換されるアルキルであってもよければ、または場合により置換されるフェニルであってもよい。同様に、「場合により置換される」という用語が一覧に後続する場合、特に記載がない限り、前記用語はまた、前述の一覧中のすべての置換可能基も指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルである（式中、ＸがＪｘによって場合により置換される）場合、Ｃ１−３アルキルおよびフェニルの両方がＪｘによって場合により置換されてもよい。当業者にとって明らかな通り、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではないため含まれないと考えられる。置換基のラジカルまたは構造が、「場合により置換される」と特定または定義されない場合、この置換基のラジカルまたは構造は未置換である。
【０００９】
場合によっては、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環の置換位置が、位置別に定義される。このような例では、特に記載がない限り、環の１位は、分子の残りに結合する位置である。他の位置は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法によって定義される優先度指定に基づいて番号付けされる。
【００１０】
本発明で構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書で使用される「安定した」という用語は、これらの生成、検出、および好ましくは本明細書に開示する目的の１〜５つのためのこれらの回収、精製および使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分が欠如した状態または他の化学的な反応条件で少なくとも１週間４０℃以下の温度に維持される場合に、実質的に変化しない化合物である。
【００１１】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全飽和であるか、あるいは１〜５個の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐鎖）または分岐鎖の、置換または未置換炭化水素鎖を意味する。特に記載がない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含み、さらに別の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖もしくは分岐鎖の、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。他の脂肪族基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルが含まれる。本明細書で使用される「アルキル」という用語、および「ａｌｋ−」という接頭語は、直鎖炭素鎖および分岐鎖飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、２個の水素原子の除去により、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から得られた飽和２価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどによって例示される。本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１〜５個の炭素−炭素二重結合を含む、１価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１〜５個の炭素−炭素三重結合を含む、１価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。
【００１２】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全飽和であるか、あるいは１つ以上の不飽和単位を有し、分子の残りへの結合部を２個有する、直鎖または分岐鎖炭素鎖を指す。
【００１３】
「脂環式の」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）という用語は、完全飽和であるか、あるいは１〜５個の不飽和単位を含むが芳香性ではなく、分子の残りへの結合部を１個有し、前記２環系においていずれかの個々の環が３〜７員環を有する、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または２環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を指す。適切な脂環式基には、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが含まれるが、これらに限定されない。他の脂肪族基の例には、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
【００１４】
本明細書で使用される「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、１〜５員環が独立して選択されるヘテロ原子であり、完全飽和であるか、もしくは１〜５個の不飽和単位を含むが芳香性ではなく、分子の残りへの結合部を１個有する、単環式、２環式または３環式系を指す。いくつかの実施形態において、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」基は、１〜５員環が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、環系の各環が３〜８員環を含む、３〜１４員環を有する。
【００１５】
複素環の例には、以下の単環（２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾニル、３−ピラゾニル、４−ピラゾニル、５−ピラゾニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル）；および以下の２環（３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
「ヘテロ原子」という用語は、酸化形態の窒素、硫黄もしくはリン；４級化形態のいずれかの塩基性窒素；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどに存在する）、ＮＨ（ピロリジニルなどに存在する）、もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどに存在する）を含む、１〜５個の酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコンを意味する。
【００１７】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、１部が１〜５個の不飽和単位を有することを意味する。
【００１８】
本明細書で使用される「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、すでに定義した通り、酸素（「アルコキシル」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して炭素の主鎖に結合したアルキル基を指す。
【００１９】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１〜５個のハロゲン原子で置換される、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２０】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などにおけるようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計６〜１４員環を有する、単環式、２環式および３環式炭素環系であって、環系の少なくとも１つの環が芳香性であり、環系の各環が３〜７環員を含み、各環が分子の残りへの結合部位を１個有する、環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用される。アリール環の例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセンが含まれる。
【００２１】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などにおけるようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４員環を有する、単環式、２環式および３環式系であって、環系の少なくとも１つの環が芳香性であり、環系の少なくとも１つの環が１〜５個のヘテロ原子を含み、環系の各環が３〜７員環を含み、各環が分子の残りへの結合部を１個有する、環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語、または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用される。
【００２２】
他のヘテロアリール環の例には、以下の単環（２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル）、ならびに以下の２環（ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル））が含まれる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は１〜５個の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における適切な置換基には、ハロゲン；−Ｒ゜；−ＯＲ゜；−ＳＲ゜；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；フェニル（Ｐｈ）、場合によりＲ゜で置換される；場合によりＲ゜で置換される−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲ゜で置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によりＲ゜で置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−ＮＲ゜ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｂ（ＯＲ゜）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（ＮＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ゜；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２Ｒ゜；−Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ゜）２；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｌ−Ｒ゜；−Ｌ−Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｌ−ＳＲ゜；−Ｌ−ＯＲ゜；−Ｌ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｌ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｌ−（５−１０員ヘテロアリ−ル）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３が含まれるか、あるいは２つの置換基が、同じかもしくは異なる炭素上で、これらが結合する炭素もしくは介在炭素とともに、５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分飽和環を形成し、式中、Ｌは、最高３個のメチレン単位が−ＮＨ−、−ＮＲ゜−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ゜−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ゜−、−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ゜−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ゜−、−ＮＲ゜Ｓ（Ｏ）２ＮＲ゜−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置換される、Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｒ゜の各出現が、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、未置換の５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、もしくは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択されるか、またはＲ゜の２つの独立した出現が、同じ置換基もしくは異なる置換基上で各Ｒ゜基が結合する原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、もしくは３〜８員シクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ゜の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、前述のＲ゜の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である）。
【００２４】
いくつかの実施形態において、脂肪族もしくはへテロ脂肪族基、または非芳香性複素環は、１〜５個の置換基を含んでもよい。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香性複素環の飽和炭素における適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基から選択され、さらに以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（式中、各Ｒ＊は、水素、または場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択される）。Ｒ＊の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ−Ｃ１−４脂肪族）、およびハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、式中、前述のＲ＊の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、非芳香性複素環の窒素における任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋を含み、式中、Ｒ＋は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、場合により置換されるフェニル、場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合により置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、未置換の５−６員ヘテロアリールもしくは複素環であるか、あるいはＲ＋の２つの独立した出現が、同じ置換基もしくは異なる置換基上で、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、もしくは３〜８員環のシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、または、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、式中、前述のＲ＋の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である。
【００２６】
上述の通り、いくつかの実施形態において、Ｒ°（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義されるその他いずれかの変数）の２つの独立した出現は、各変数が結合する原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または３〜８員シクロアルキル環を形成してもよい。Ｒ°（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義されるその他いずれかの変数）２つの独立した出現が各変数が結合する原子と一緒になる場合に形成される環の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって、Ｎ（Ｒ°）２などの環を形成する、Ｒ°（またはＲ＋、もしくは同様に本明細書で定義されるその他いずれかの変数）の２つの独立した出現（Ｒ°の両方の出現が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合し、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成する、Ｒ°（またはＲ°、もしくは同様に本明細書で定義されるその他いずれかの変数）の２つの独立した出現（例えば、フェニル基がＯＲ°の２つの出現
【００２７】
【化２】
により置換される場合、Ｒ°のこれら２つの出現は、これらの結合する酸素原子と一緒になって、縮合した６員の酸素含有環：
【００２８】
【化３】
を形成する）。Ｒ°（またはＲ＋、もしくは同様に本明細書で定義されるその他いずれかの変数）の２つの独立した出現が、各変数の結合する原子と一緒になる場合に、種々の他の環を形成することができ、かつ上述の例は限定するものとして意図されないことが理解されるであろう。
【００２９】
いくつかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖は、他の原子または基で場合により中断することができる。このことは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記他の原子または基で場合により置換されることを意味する。このような原子または基の例には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒは本明細書で定義される）が含まれるが、これらに限定されない。特に記載がない限り、任意の置換によって、化学的に安定した化合物が形成される。鎖内および鎖の一方の末端の両方で（例えば、結合部および／または末端で）、任意の中断が生じる場合がある。２つの任意の置換は、化学的に安定した化合物を生じている限りは、鎖内で互いに隣接することができる。特に記載がない限り、置換または中断が末端で生じる場合、置換原子はこの末端で水素に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が、−Ｏ−で場合により中断される場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであると考えられる。
【００３０】
本明細書に記載の通り、多重環系における置換基から１個の環の中心へ引き寄せられる結合（以下に示す）は、多重環系におけるいずれかの環のいずれかの置換可能位置での置換基の置換を表す。例えば、図ａは、図ｂに示すいずれかの位置での可能な置換を表す。
【００３１】
【化４】
これは、任意の環系に縮合された多重環系（点線で表す）にも適用される。例えば、図ｃにおいて、Ｘは環Ａおよび環Ｂの両方に対する任意の置換基である。
【００３２】
【化５】
しかし、多重環系の２個の環がそれぞれ、各環の中心から引き寄せられた異なる置換基を有する場合、特に記載がない限り、各置換基は、それが結合する環での置換のみを表す。例えば、図ｄにおいて、Ｙは環Ａのみに対する任意の置換基であり、Ｘは環Ｂのみに対する任意の置換基である。
【００３３】
【化６】
特に記載がない限り、本明細書に記載の構造はまた、すべての異性体（例えば、鏡像異性体、偏左右異性体、幾何学的（または配座））形態の構造、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配位、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むものとしても意図される。したがって、本化合物の１つの立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、偏左右異性体、および幾何学的（または配座）の混合物は、本発明の適用範囲内に含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応から官能基（例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなど）を保護するものとして意図される基を表す。一般的に使用される保護基については、参考として本明細書で援用される、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）で開示されている。窒素保護基の例には、アシル、アロイルまたはカルバミル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル）、およびキラル補助基（例えば、保護または非保護Ｄ、ＬまたはＤ、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどのＬ−アミノ酸）；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；カルバミン酸塩形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル）；アリールアルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル）、ならびにシリル基（例えば、トリメチルシリル）が含まれる。好ましいＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３５】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏにて式Ｉの化合物に変換される化合物、または表１に列挙する化合物を表す。このような変換は、例えば、血液中の加水分解、または血液もしくは組織中でのプロドラッグ形態の原形への酵素変換反応による影響を受ける可能性がある。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであってもよい。本発明のプロドラッグとして利用される場合があるエステルには、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメルエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、およびアミノ酸エステルがある。例えば、ＯＨ基を含む本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態でのこの位置でアシル化してもよい。他のプロドラッグ形態には、リン酸塩、例えば、親化合物におけるＯＨ基のホスホン酸化によって生じるリン酸塩などが含まれる。プロドラッグの詳細な考察は、それぞれが参考として本明細書で援用される、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７；およびＪｕｄｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６に示される。
【００３６】
特に記載がない限り、すべての互変異性体形態の本発明の化合物が、本発明の適用範囲内に含まれる。さらに、特に記載がない限り、本明細書に記載の構造はまた、１〜５個の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むものとしても意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の適用範囲内に含まれる。このような化合物は、例えば、バイオアッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３７】
第１の態様において、本発明は、以下の式を有する化合物であって：
【００３８】
【化７】
式中、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族もしくはＣ３−６脂肪環であり；
Ｒ２が、水素、またはＣ１−３脂肪族であり；
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族基もしくはＣ３−６脂環式基であるか、あるいは２個のＲ３が介在炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される３〜６員の脂肪環もしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１が、ＣＲ４またはＮであり、式中、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族基であり；
Ａ１が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環であり、前記フェニルまたはヘテロアリール環が１〜５個のＴＲ５の独立した出現で場合により置換され、２個のＴＲ５基が場合により一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
Ｔが、結合またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｔの最高２個のメチレン単位が、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’で場合によりかつ独立して置換され；
各Ｒ５が、独立してＲａ、ハロゲン、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
Ｒａの各出現が独立して、水素；Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、Ｃ１−４のハロ脂環式基から選択される、場合により置換される部分；６〜１０員の単環式もしくは２環式アリール環、３〜１０員の単環式もしくは２環式脂環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式もしくは２環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環であるか、あるいはＲａ、Ｒ’および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；
それぞれの場合により置換される基または環が独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６脂環式、Ｃ１−４ハロ脂環式、ハロゲン，−ＯＲ’’，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’，−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＮＲ’’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’，−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’，−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’，−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２，−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’，−Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’，−ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’，−Ｃ（Ｓ）Ｒ’’，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’，−Ｃ（＝ＮＯＲ’’）Ｒ’’，−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’’）２，−ＳＲ’’，−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’’，−ＳＣ（Ｓ）Ｒ’’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’，−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’，または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換され；
Ｒの各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂肪族基であるか、あるいは２個のＲ基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ’の各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−４脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂環式基であるか、あるいは２個のＲ’基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ’’の各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂環式基であるか、あるいは２個のＲ’’基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環を形成する、
化合物；あるいはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを特徴とする。
【００３９】
一実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００４０】
別の実施形態において、Ａ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環であり、前記フェニルまたはヘテロアリール環は、１〜３個のＴＲ５の独立した出現により場合により置換され、２個のＴＲ５基は、場合により一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。
【００４１】
式Ｉ（式中、Ａ１はフェニル環である）の化合物の例には、以下の式を有する化合物であって、
【００４２】
【化８】
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−４脂肪族、ハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲまたは−ＳＲであり；
各Ｔが独立して、結合またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｔの最高２個のメチレン単位が、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−で場合によりかつ独立して置換されるか、あるいは２個のＴＲ５基が、場合により一緒になって、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
各Ｒ５が独立して、Ｒａまたはハロゲンであり；
ｎが１〜３である、
化合物が含まれる。
【００４３】
式ＩまたはＩ−Ａのいずれかの化合物の一実施形態において、−ＴＲ５の１つは３位に存在する。いくつかの例では、３位の−ＴＲ５が、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、場合により置換されるＣ１−４アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲａであるか、あるいは、３位および４位の２個のＴＲ５が一緒になってメチレンジオキシである。
【００４４】
式ＩまたはＩ−Ａのいずれかの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、クロロもしくはフルオロ）；−ＮＲ２（例えば、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３またはＮＨＣＨ２Ｐｈ）；−ＯＲ（例えば、ＯＣＨ３はまたはＯＣＨ２ＣＨ３）；または、場合により置換されるＣ１−４脂肪族基（例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３）である。
【００４５】
式ＩまたはＩ−Ａのいずれかの化合物のさらに別の実施形態において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＲ’’’２、−ＯＲ’’’、−ＳＲ’’’、またはＣ１−４脂肪族基であり、式中、各Ｒ’’’は独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基である。例としては、Ｒ３が水素、クロロ、フルオロまたは−ＯＨである化合物が含まれる。
【００４６】
式ＩまたはＩ−Ａのいくつかの化合物では、Ｘ１はＣＲ４であり、式中、Ｒ４は、水素またはＣ１−４脂肪族基である。式ＩまたはＩ−Ａの他の化合物では、Ｘ１はＮである。
【００４７】
別の態様において、本発明は、以下の表１の化合物の一覧から選択される化合物を特徴とする。
【００４８】
（表１）
【００４９】
【化９】
【００５０】
【化１０】
【００５１】
【化１１】
【００５２】
【化１２】
【００５３】
【化１３】
【００５４】
【化１４】
【００５５】
【化１５】
【００５６】
【化１６】
【００５７】
【化１７】
【００５８】
【化１８】
【００５９】
【化１９】
【００６０】
【化２０】
【００６１】
【化２１】
【００６２】
【化２２】
【００６３】
【化２３】
【００６４】
【化２４】
【００６５】
【化２５】
製剤、使用法および投与
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に１つ以上の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。特定の一実施形態において、本発明の化合物および組成物はＲＯＣＫ阻害剤であり、したがって、化合物および組成物は、ＲＯＣＫに関連する疾患または病状を治療するか、またはその重症度を軽減するのに特に有用である。
【００６６】
本発明でＲＯＣＫ阻害剤として使用される化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞株でアッセイしてもよい。Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化ＲＯＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでは、阻害剤のＲＯＣＫに結合する能力が定量化される。阻害剤の結合は、結合、阻害剤／ＲＯＣＫ複合体の単離、および放射標識結合量の測定の前に、阻害剤を放射性標識化することによって測定してもよい。あるいは、阻害剤結合は、既知の放射性リガンドに結合したＲＯＣＫで新規の阻害剤がインキューベートされる競争実験を行うことによって測定してもよい。ＲＯＣＫキナーゼ阻害剤として本発明で使用される化合物をアッセイする詳細な条件については、下記の実施例に記載する。
【００６７】
一実施形態において、式Ｉまたは式ＩＡの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定で０．１マイクロモル濃度以下のＫｉを有するＲＯＣＫに結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定で５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソザイム（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４）を阻害する。他の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＡの化合物は、０．１マイクロモル濃度以下のＫｉを有するＲＯＣＫに結合し、１０マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる群から選択される、３個、４個またはすべてのシトクロムＰ４５０アイソザイムを阻害する。
【００６８】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたは賦形薬を含む組成物を特徴とする。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者においてプロテインキナーゼ、特にＲＯＣＫを検出可能に阻害するのに有効な程度である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために配合される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与のために配合される。
【００６９】
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７０】
上述の通り、本発明の医薬的に許容される組成物は、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルもさらに含み、本明細書においてこれらには、所望の特定の投薬形態に適合する、あらゆる溶剤、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。それぞれの内容が参考として本明細書で援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋには、医薬的に許容される組成物を配合するのに使用される種々の担体、およびそれらの既知の調製法が開示されている。いずれかの望ましくない生物学的影響をもたらすか、あるいは医薬的に許容される組成物のその他いずれかの成分と有害に相互作用することなどによって、いずれかの従来の分散媒が本発明の化合物に適合しない場合を除き、その使用は本発明の適用範囲内に含まれるものとして企図される。
【００７１】
「医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、配合に使用する化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたは賦形薬を指す。本発明の組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解液、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用される「検出可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物および組成物を含む試料と、本化合物および組成物が存在しない場合にＲＯＣＫキナーゼを含む、ＲＯＣＫキナーゼおよび同等の試料との間におけるＲＯＣＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【００７３】
「医薬的に許容される誘導体」とは、レシピエントへの投与において、本発明の化合物、またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接または間接的に提供することができる、いずれかの無毒性塩、エステル、本発明の化合物のエステル、または他の誘導体の塩を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、代謝物質または残留物もＲＯＣＫ阻害剤であることを意味する。
【００７５】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸性塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用してもよい。
【００７６】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示する化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の４級化も想定する。このような４級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得てもよい。
【００７７】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経膣的に、または埋め込んだリザーバを介して投与してもよい。本明細書で使用される「非経口的」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注入または輸液法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。滅菌された注射形態の本発明の組成物は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、当該技術分野で既知の技法に基づいて、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して配合してもよい。滅菌された注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の滅菌された注射溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらには、滅菌された固定油も、溶剤または懸濁化剤として従来使用されている。
【００７８】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたいずれの無菌性固定油を使用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそのポリオキシエチル化した形態で、天然の医薬的に許容される油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）のように、注入剤の調製に有用である。これらの油剤または油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、乳剤および懸濁液を含めた、医薬的に許容される投薬形態の製剤中で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤）を含んでもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の投薬形態の製造において一般的に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤または生物学的利用能増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤も、製剤の目的に使用してもよい。
【００７９】
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含むがこれらに限定されない、いずれの経口的に許容される投薬形態で経口投与してもよい。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態の経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口用途に水性懸濁液が必要な場合は、有効成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望の場合は、特定の甘味剤、香料添加剤、または着色剤を添加してもよい。
【００８０】
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤形態で投与してもよい。これらは、室温にては固体であるが直腸温では液体となる適切な非刺激性補形剤と薬剤を混合することによって調製することができ、したがって、直腸で溶解して薬剤が放出されることになる。このような材料には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００８１】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的に、眼疾患、皮膚または下部腸管を含めた、局所適用で容易に接触することができる領域または臓器が含まれる場合に、局所投与してもよい。これらの領域または臓器に適切な局所製剤が容易に調製される。
【００８２】
下部腸管への局所適用は、肛門坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤形態で行うことができる。局所経皮パッチを使用してもよい。
【００８３】
局所適用の場合、医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体中で懸濁または溶解した有効成分を含む適切な軟膏剤形態で配合してもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体中で懸濁または溶解した有効成分を含む適切なローションまたはクリーム形態で配合することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
眼科用途の場合、医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤がある場合とない場合がある、等張性の、ｐＨが調節された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性の、ｐＨが調節された滅菌生理食塩水中の溶液として配合してもよい。あるいは、眼科用途の場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤形態で配合してもよい。
【００８５】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻エアゾールまたは吸入によって投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の当該技術分野で周知の技法により調製し、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤を使用する生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
【００８６】
好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与のために配合される。
【００８７】
担体材料と混合して単回投与形態の組成物を生成してもよい本発明の化合物の量は、治療する宿主、特定の投与様式により変動する。好ましくは、本組成物は、投与量が０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の阻害剤を、これらの組成物の治療を受ける患者に投与することができるように配合しなければならない。
【００８８】
また、いずれかの特定の患者に固有の投与量および治療レジメンは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与時間、排せつ率、複合製剤、ならびに治療医師の判断および治療中の特定の疾患の重症度を含めた種々の因子により変動することも理解しなければならない。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物によっても変動する。
【００８９】
別の態様によれば、本発明は、生体試料におけるプロテインキナーゼ活性（例えば、ＲＯＣＫキナーゼ活性）を阻害する方法であって、生体試料を本発明の化合物、または本化合物を含む組成物に接触させる手順を含む、方法を特徴とする。
【００９０】
本明細書で使用される「生体試料」という用語は、動物以外の試料を意味し、細胞培養物またはその抽出物；動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、またはその他の体液もしくは抽出物を含むが、これらに限定されない。生体試料におけるキナーゼ活性、特にＲＯＣＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の種々の目的に有用である。このような目的の例には、生体試料の保管およびバイオアッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
他の態様において、本発明は、患者におけるプロテインキナーゼ活性、例えば、ＲＯＣＫキナーゼ活性などを阻害する方法であって、本発明の化合物、または本化合物を含む組成物を患者に投与する手順を含む、方法を特徴とする。
【００９２】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＲＯＣＫ介在性疾患または障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法であって、本発明に基づく組成物を患者に投与する手順を含む、方法を提供する。
【００９３】
本明細書で使用される「ＲＯＣＫ介在性疾患」または「病態」という用語は、ＲＯＣＫが関与することが知られているいずれかの疾患または他の有害な病態を意味する。ＲＯＣＫは、平滑筋収縮；血管平滑筋細胞増殖などの細胞増殖；ならびに細胞接着および細胞遊走を含めた、血管系における種々の重要な生理学的機能に関与する（Ｈｕ＆Ｌｅｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ９（４）：７１５−３６，２００５；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ＆Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５（９）：１７６７−７５，２００５を参照）。ＲＯＣＫは、白血球遊走による炎症反応、例えば、自己免疫疾患およびアレルギー反応などに関与する（Ｗｅｔｔｓｃｈｕｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８０：６２９−３８，２００２を参照）。Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常な活性化が、中枢神経系の種々の障害で認められた（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．４：３８７−９８，２００５を参照）。さらに、ＲＯＣＫは、腫瘍細胞遊走および浸潤（Ｒｉｅｎｔｏ ＆ Ｒｉｄｌｅｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．４：４４６−５６，２００４）、および骨粗鬆症（Ｏｈｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８７（２）：３３７−４，２００１）に関与していた。
【００９４】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＲＯＣＫが関与することが知られている疾患および障害の治療またはその重症度の軽減に関する。特に、本発明は、心血管疾患または障害（例えば、脳血管攣縮、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、心筋梗塞、虚血／再潅流損傷、卒中、気管支喘息）；緑内障、早期陣痛、勃起不全、または腎臓病（例えば、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、およびＩｇＡ腎）；神経系疾患または障害（例えば、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、または神経障害性疼痛）；ならびに増殖性障害（例えば、網膜症、繊維症、または侵襲性／転移性癌）を治療するか、またはその重症度を軽減する方法に関する。このような癌には、腺癌、副腎皮質癌；膀胱癌、骨癌；脳腫瘍；乳癌；口腔癌；子宮頸癌；結腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜または子宮癌；類表皮癌；食道癌；眼癌；濾胞腺癌；胆嚢癌；消化管癌；尿生殖路癌；膠芽腫；毛様細胞癌；頭頸部癌；肝臓癌；肝細胞性癌；ホジキン病；ケラトアカントーマ；腎臓癌；大細胞癌；大腸癌；喉頭癌；肝臓癌；肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫）；骨髄増殖性障害、神経芽細胞腫；卵巣癌；乳頭癌；膵臓癌；腹膜癌；前立腺癌；直腸癌；唾液腺癌；肉腫；扁平上皮癌；小細胞癌；小腸癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；および外陰癌が含まれる。特定の実施形態において、治療した癌は、黒色腫、乳癌、結腸癌または膵臓癌である。
【００９５】
本発明のＲＯＣＫ阻害剤を投与することを含む治療方法は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療用薬剤、破壊的な骨障害の治療用薬剤、腎臓病の治療用薬剤、または血液疾患の治療用薬剤から選択される追加の治療薬（併用療法）を患者に投与することもさらに含むことができ、追加の治療薬は、治療中の疾患に適切であり、本発明の化合物または組成物とともに単回投与形態として、または化合物もしくは組成物とは別に反復投与形態の一部として投与される。追加の治療薬は、本発明の化合物と同時に、または異なる時間に投与してもよい。後者の場合には、それぞれを通常５時間以内に投与するか、またはそれぞれを例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヵ月もしく２ヵ月ずらしてもよい。本発明の化合物と併用してもよい化学療法剤または他の抗増殖剤の非限定的な例には、アドリアマイシン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、インターフェロン、白金誘導体（例えば、カルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、およびビンクリスチン）が含まれる。本発明の化合物と併用してもよい免疫調節剤の非限定的な例には、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン、ＰＥＧ誘導体化インターフェロン−α化合物、リバビロン、およびサイモシンが含まれる。本発明の化合物と併用してもよい免疫抑制剤の非限定的な例には、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンが含まれる。本発明の化合物と併用してもよい神経栄養因子の非限定的な例には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン病剤が含まれる。本発明の化合物と併用してもよい、心血管疾患の治療用薬剤の非限定的な例には、ベータ−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤、およびスタチンが含まれる。本発明の化合物と併用してもよい血液疾患の治療用薬剤の非限定的な例には、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子が含まれる。
【００９６】
単回投与形態を生成するために担体材料と併用してもよい、（上述の追加の治療薬を含む組成物中の）本発明の化合物の量、または化合物および追加の治療薬の量は、治療中の宿主および特定の投与様式により変動する。好ましくは、本発明の組成物は、投与量が０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の式Ｉの化合物を投与することができるように配合しなければならない。
【００９７】
追加の治療薬を含む組成物中で、本発明の追加の治療薬および化合物は、相乗的に作用する場合がある。そのため、このような組成物中の追加の治療薬の量は、当該治療薬のみを使用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなる。このような組成物では、投与量が０．０１〜１００μｇ／体重ｋｇ／日の追加の治療薬を投与することができる。
【００９８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性剤として当該治療薬を含む組成物で通常投与することができる量を超えることはない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療活性剤として当該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【００９９】
本発明の化合物、またはその医薬組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント、およびカテーテルなどの埋込み型医療機器をコーティングするために組成物に組み込んでもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するのに使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込み型機器を使用する患者には、血栓形成や血小板活性化の危険性がある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む医薬的に許容される組成物で機器を事前にコーティングすることによって、予防または緩和される場合がある。コーティングした埋込み型機器の適切なコーティング剤および一般的な製剤については、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティング剤は、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物などの生体適合性高分子材料である。コーティングはさらに、組成物に放出制御特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組み合わせの適切なトップコートで場合によりコーティングしてもよい。本発明の化合物でコーティングした埋込み型機器が、本発明の別の実施形態である。
【０１００】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、当業者に既知の方法に基づいて、ならびに全体が参考として本明細書で援用される、米国特許出願第２００４０１２２０１６号に記載の方法により調製してもよい。本明細書には特定の例示的な実施形態を図示し、説明しているが、本発明の化合物は、市販される適切な出発材料や、当業者が一般的に使用できる方法によって入手する適切な出発材料を使用して、本明細書に概説する通りに調製できることが理解されるであろう。本明細書でに記載する本発明をより詳細に理解できるようにするため、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に例示を目的としたものであり、いかなる方法によっても本発明を限定するものとして解釈されることはないことを理解しなければならない。
【０１０１】
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略語の説明である。
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミン酸塩
ＢｔＳ（Ｏ）２Ｍｅ Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＳＭＳ エレクトロスプレー質量分析
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＡＤＨ 水素化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
Ｐｈ フェニル
ｔＢｕ 第３ブチル
ＴＦＡ トリフルオ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
【０１０２】
スキーム１は、本発明の式１の化合物を調製するのに有用な一般的な合成経路を示す。
【０１０３】
スキーム１
【０１０４】
【化２６】
したがって、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は本明細書に記載する通りである）は、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３は本明細書に記載する通りであり、Ｌは離脱基である）に反応する。例えば、Ｌは、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基であってもよい。ヒドロキシル基を活性化する方法は、当業者に周知であり、従来の濃縮試薬（例えば、１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ヘキサフルオロリン酸ビス（ピロリジノ）ウロニウム（ＢＢＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸ビス（テトラメチレン）ウロニウム（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、（ＥＤＣＩ）Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ヘキサフルオロリン酸トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＡＯＰ）、１−ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾールオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、７−ヘキサフルオロリン酸アゾベンゾトリアゾールオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＡＢＯＰ）、および１−ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾールイルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ））の使用を含む。
【０１０５】
合成法は、式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物（式中、Ｒ１は水素であり、ｎは１〜３であり、ＴＲ５は本明細書で定義する通りである）の調製で使用される方法に類似しているだけでなく、式ＩおよびＩＩの化合物を形成するためのこれらの方法のその後の使用が、参考として本明細書で援用される、米国特許出願公開第２００４０１２２０１６号に記載されている。
【０１０６】
【化２７】
別の一般的な実施例において、式ＩＸのチアゾール含有化合物（式中、Ｒ１およびＡ１は本明細書で定義する通りである）は、スキーム２（式中、式ＶＩＩのブロモアセチル化合物は、式ＶＩＩＩのチオ尿素と反応して、式ＩＸのチアゾールを生成する）に示す通りに調製することができる。
【０１０７】
スキーム２
【０１０８】
【化２８】
さらに別の一般的な実施例において、式ＸＩＩＩのチオフェン含有化合物（式中、Ｒ１、ｎおよびＴＲ５は本明細書で定義する通りである）は、スキーム３に示す通りに調製することができる。したがって、式Ｘのボロン酸またはボロン酸誘導体は、パラジウム触媒カップリング反応において、式ＸＩのチオフェン（式中、Ｐは適切な窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ）である）と反応して、式ＸＩＩの化合物を形成する。次いで、式ＸＩＩの化合物を、式ＶＩの場合により置換されるフェニル酢酸と結合して、式ＸＩＩＩの化合物を形成する。本実施例において、カップリングは、Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（ＢｔＳ（Ｏ）２Ｍｅ）の存在下で、マイクロ波照射および熱を加えることによって行われる。
【０１０９】
スキーム３
【０１１０】
【化２９】
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例は、本発明の例示的な化合物を調製する詳細な方法を提供する。本発明の他の化合物は、本明細書で提供される教示および当業者に既知の方法に基づいて調製されることが理解されるであろう。
【０１１２】
（実施例１） 化合物１８の調製
スキーム４で概説する通りに、化合物１８を調製した。したがって、カリウムｔ−ブトキシド（６．１ｇ）を、０℃のＴＨＦ７５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチルナイトライト（５．５ｍＬ）および２−フルオロ−４−メチルピリジン（化合物１００１、４．０ｇ）の撹拌溶液に緩徐に添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温にて２時間撹拌した。この反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、（２−フルオロピリジン−４−イル）メタン−Ｎ−ヒドロキシイミン（化合物１００２；４．０ｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４１）を得た。塩化チオニル（２．６ｍＬ）を、０℃の化合物１００２の撹拌溶液（ＴＨＦ４０ｍＬ中４．０ｇ）に緩徐に添加した。室温にて１時間撹拌した後、ｉｎ ｖａｃｕｏにて揮発性物質を除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込み、有機物を水および塩水で洗浄した。この有機物をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、白色の固体として２−フルオロピリジン−４−カルボニトリル（化合物１００３）（３．０ｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１２３）を得た。化合物１００３（１．０ｇ）および４−メトキシベンジルアミンを１３０℃にて１時間混合および加熱した。粗生成物を水と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分割した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、淡黄色の固体として２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−カルボニトリル（化合物１００４；１．７ｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２３８）を得た。化合物１００４（１．６ｇ）を無水エーテル５０ｍＬに溶解し、エーテル中の３Ｍの臭化メチルマグネシウム９ｍＬを添加した。この反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、氷（約５０ｇ）上に注いだ後、これを６ＭのＨＣｌで酸性化し、１Ｍの水酸化アンモニウムで塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この混合有機物をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として１−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イル）エタノン（化合物１００５；１．２ｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２５７）を得た。
【０１１３】
別個に、２Ｍのホスゲン／ＣＨ２Ｃｌ２ ２．４５ｍＬを、ＤＭＦ０．１ｍＬを含むジクロロメタン２５ｍＬ中の２−（３−メトキシフェニル）酢酸（化合物１００７、１ｇ）に添加した。この反応混合物を室温にて３時間撹拌し、揮発性物質をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去した。残留物をＴＨＦ２５ｍＬおよびチオ尿素１．８２ｇで処理し、次いで８０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、水２０ｍＬへ注ぎ、これを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を濃縮し、残留物を再結晶化して（酢酸エチル／ヘキサン）、１−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）チオ尿素（化合物１００８、４７６ｍｇ）を得た。
【０１１４】
化合物１００５（５０ｍｇ）を、４８％のＨＢｒ０．２ｍＬを含む酢酸０．９ｍＬに溶解した。臭素（１０μＬ）を添加し、この反応混合物を７０℃にて２時間加熱し、中間化合物１００６（非単離）を得た（アセチル基の臭素化により４−メトキシベンジル保護基が損失した）。化合物１００８（エタノール７ｍＬ中４４ｍｇ）を添加し、この反応混合物を７０℃にて１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水１０ｍＬへ注ぎ、溶液を濃縮水酸化アンモニウムで塩基性にした。この混合物をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含む水勾配）によって精製し、Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１８、３６ｍｇ；ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３４１）を得た。
【０１１５】
スキーム４
【０１１６】
【化３０】
（実施例２） 化合物６２の調製
スキーム５に示す通りに、第３級ブタノール（６７５ｍｌ）中の４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（７０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて５時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性物質をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去して、褐色の粘性物質を得て、これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ３で乾燥させ、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロマトグラフィーによってシリカゲル（１０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモチオフェン−２−イルカルバミン酸塩（化合物１０１０、４７ｇ、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２７８１）を得た。化合物１０１０（９６．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（２．４ｍＬ／０．８ｍＬ）中で、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物１０１１、リチオ化および２−クロロ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとのその後の反応によって２−クロロ−４−ブロモピリジンから得る）、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および炭酸カリウム（２．０６ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）で処理し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバミン酸塩（化合物１０１２、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３１１．５）を得た。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。乾燥させた後、溶剤をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去し、さらに精製せずに混合物を次の手順に移した。化合物１０１２を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で２時間室温にて処理した。得られた沈殿物をろ過し、４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（化合物１０１３、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２１１．５、収率８５％）を得た。化合物１０１３（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍＬ中で２−（３−メトキシフェニル）酢酸（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物にマイクロ波を１６０℃にて１０分間照射した。溶剤を除去した後、反応混合物を酢酸エチルに取り込み、２ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄した。溶剤を除去した後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物６２、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３５９、収率３３％）を得た。
【０１１７】
スキーム５
【０１１８】
【化３１】
（実施例３） 化合物６４の調製
スキーム６に示す通りに、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ３ｍＬおよびトルエン１１ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモチオフェン−２−イルカルバミン酸塩（化合物１００９、１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、ホウ酸塩トリイソプロピル（２．０ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を−７８℃にて３０分間継続し、次いで室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を２５分間継続した。有機層を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。混合した有機物を乾燥させ、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、油脂として５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミル）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（化合物１０１５、０．８ｇ、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２４２）を得た。これを、さらに精製することなく次の手順で使用した。化合物１０１５を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。揮発性物質を、ｉｎ ｖａｃｕｏにて除去し、褐色の粘性物質として５−アミノチオフェン−３−イル−３−ボロン酸（化合物１０１６、０．５８ｇ、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４３）を得た。この中間体をさらに精製することなく使用した。室温のＤＭＦ３ｍＬ中の化合物１０１６（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）を、２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチル（０．４０８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨで抽出した。塩基性抽出物を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、水および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶剤をｉｎ ｖａｃｕｏにて蒸発させ、５−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（化合物１０１７、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２９２）を得た。（前の手順で得た）化合物１０１７およびｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸塩（化合物１０１８、０．３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管で窒素雰囲気下にてジオキサン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解した。触媒量のトリスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）を添加した後、３当量のフッ化カリウムおよびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（０．０４５モル％）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により１８０℃にて１５分間加熱した。冷却後、有機層を濃縮し、粗生成物をＤＭＦおよび水に溶解した後、逆相ＨＰＬＣによる精製を行い、Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（１０１６から得た化合物６７、１０ｍｇ、収率８．６％、ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３４０）を得た。
【０１１９】
スキーム６
【０１２０】
【化３２】
本発明の選択化合物のスペクトルデータを表１に示す。
【０１２１】
（表１）
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】
【化３４】
【０１２４】
【化３５】
【０１２５】
【化３６】
【０１２６】
【化３７】
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】
【化４０】
【０１３０】
【化４１】
（実施例４） ＲＯＣＫ阻害アッセイ
標準的な共役酵素系を使用して、ＲＯＣＫ Ｉ（ＡＡ ６−５５３）活性を阻害する能力に関して化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７：２２４９，１９９８）。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、および１．５％のＤＭＳＯを含む溶液中で反応を行った。アッセイでの最終的な基質濃度は、ＡＴＰ４５μＭ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、米国ミズーリ州セントルイス）、およびペプチド２００μＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、米国カリフォルニア州サニーベール）であった。３０℃およびＲＯＣＫ Ｉ ４５ｎｍで反応を行った。共役酵素系成分の最終濃度は、ピルビン酸ホスホエノール２．５ｍＭ、ＮＡＤＨ３５０μＭ、ピルビン酸キナーゼ３０μｇ／ｍＬ、および乳酸脱水素酵素１０μｇ／ｍＬであった。結果を表２に示す（表中、０．１μＭ未満のＫｉを「Ａ」と定義し、０．１μＭ〜１．０μＭのＫｉを「Ｂ」と定義し、１．０μＭを超えるＫｉを「Ｃ」と定義する）。
【０１３１】
（表２）
【０１３２】
【化４２】
【０１３３】
【化４３】
（実施例５） シトクロムＰ４５０の阻害
種々のシトクロムＰ４５０アイソザイム（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４（ヒト肝ミクロソーム））を阻害する能力に関して、本発明の選択化合物をアッセイした。このようなアッセイについては、Ｃｒｅｓｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４８：１８８−９０，１９９７；Ｅｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０，４２９−３８，１９９９；およびＥｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１，４２４−３３，１９９９．に記載されている。典型的なアイソザイム阻害実験では、試験化合物を８ｎＬ溶液（ＤＭＳＯ７５％／水中で２ｍＭ）としてマイクロタイタープレート上のマイクロウェルに配置した。プレートを、約１０００ｒｐｍにて２分間遠心分離し、化合物をウェルの底部に移動させた。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ／１０Ｋ、１００ｎＬ、ＤＭＳＯ７５％／水中で０．２％）をウェルに添加し、このビヒクルをさらに約１０００ｒｐｍにて２分間遠心分離し、化合物と確実に混合した。これらのウェルを含むプレートをｉｎ ｖａｃｕｏにて乾燥させた。蒸留水（８００ｎＬ）を、化合物、背景対照ウェル、および陽性対照ウェルを含むウェルに添加し、次いで２００ｎＬのリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．４の５００ｍＭのリン酸カリウムバター）を添加した。陽性対照細胞はミコナゾールなどの薬剤を含む。５００ｎＭのリン酸緩衝液中のＩｎｓｅｃｔ ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅ（ＰａｎＶｅｒａ Ｐ２３１５）を背景対照ウェルに添加し、化合物の蛍光に関してプレートを走査した。１００ｍＭのリン酸緩衝液中のＮＡＤＰ＋（２００ｎＬ、１００μＭ）および基質（３Ａ４：５μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）３Ａ４ Ｒｅｄ、２Ｃ９：１μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）２Ｃ９ Ｇｒｅｅｎ、１Ａ２：２μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）１Ａ２ Ｂｌｕｅ、２Ｃ１９：１０μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）２Ｃ１９ Ｂｌｕｅ、および２Ｄ６：１０μＭ Ｖｉｖｉｄ（登録商標）２Ｄ６ Ｂｌｕｅ）を、関係するＣＹＰ４５０アイソザイムの基質のＫｍに相当する最終濃度の各ウェルに添加した。そのため、１００ｍＭのリン酸緩衝液中のＣＹＰ４５０アイソザイム（４００ｎＬ）および再生緩衝液（３．３ｍＭのグルコース−６−リン酸、０．４単位／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、１００ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０００２５％の消泡剤２８９）を、化合物および背景対照を含む各ウェルに添加し、以下の濃度を得た：ＣＹＰ３Ａ４ ５ｎＭ、ＣＹＰ２Ｃ９ １０ｎＭ、ＣＹＰ１Ａ２ ５ｎＭ、ＣＹＰ２Ｃ１９ ５ｎＭ、およびＣＹＰ２Ｄ６ ２０ｎＭ。６０分間のインキュベーション後に、ウェルを蛍光プレートリーダーで読み込んだ。シトクロムＰ４５０アイソザイムの阻害値を表３に示す（１．０μＭ未満のＩＣ５０を「Ａ」と定義し、１．０μＭ〜１０．０μＭのＩＣ５０を「Ｂ」として定義し、１０．０μＭを超えるＩＣ５０を「Ｃ」と定義する）。
【０１３４】
（表３）
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】
【化４５】
以上において、理解を明確にするために図や実施例を使用して、上述の本発明をいくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲の趣旨または適用範囲から逸脱することなく本発明の特定の変更および改変が可能であることが、本発明の教示内容に照らして当業者に容易に明らかになるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩であって：
【化４６】
式中、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族もしくはＣ３−６脂肪環であり；
Ｒ２が、水素、またはＣ１−３脂肪族であり；
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族基もしくはＣ３−６脂環式基であるか、あるいは２個のＲ３が介在炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される３〜６員の脂肪環もしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１が、ＣＲ４またはＮであり、式中、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族基であり；
Ａ１が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環であり、該フェニルまたはヘテロアリール環が１〜５個のＴＲ５の独立した出現で場合により置換され、２個のＴＲ５基が場合により一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
Ｔが、結合またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｔの最高２個のメチレン単位が、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’で場合によりかつ独立して置換され；
各Ｒ５が、独立してＲａ、ハロゲン、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
Ｒａの各出現が独立して、水素；Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、Ｃ１−４のハロ脂環式基から選択される、場合により置換される部分；６〜１０員の単環式もしくは２環式アリール環、３〜１０員の単環式もしくは２環式脂環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式もしくは２環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環であるか、あるいはＲａ、Ｒ’および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
それぞれの場合により置換される基または環が独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６脂環式、Ｃ１−４ハロ脂環式、ハロゲン、−ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’’）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＳＲ’’、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換され；
Ｒの各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂肪族基であるか、あるいは２個のＲ基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ’の各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂環式基であるか、あるいは２個のＲ’基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ’’の各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂環式基であるか、あるいは２個のＲ’’基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成する、
化合物；あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４脂肪族である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
前記ハロゲンがフルオロまたはクロロである、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＮＲ２である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｐｈである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がＯＲである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＮＲ’’’２、−ＯＲ’’’、−ＳＲ’’’、またはＣ１−４脂肪族基から独立して選択され、式中、各Ｒ’’’が独立して水素またはＣ１−４脂肪族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロ、または−ＯＨから独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ３が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するフェニル環または５〜６員ヘテロアリール環であり、該フェニルまたはヘテロアリール環が１〜３個のＴＲ５の独立した出現で場合により置換され、式中、２個のＴＲ５基が、場合により一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１が、１〜３個のＴＲ５の出現で場合により置換されるフェニル環である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
−ＴＲ５の１つが３位にある、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
−ＴＲ５がクロロ、フルオロ、−ＯＨ、場合により置換されるＣ１−４アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲａである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１がＣＲ４であり、式中、Ｒ４が水素またはＣ１−４脂肪族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１がＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式を有し：
【化４７】
式中、
Ｒ１がＣ１−４脂肪族、ハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲ、または−ＳＲであり；
各Ｔが独立して、結合またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｔの最高２個のメチレン単位が、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−で場合によりかつ独立して置換されるか、あるいは２個のＴＲ５基が、場合により一緒になって、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
各Ｒ５が独立して、Ｒａまたはハロゲンであり；
ｎが１〜３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ハロゲンがクロロまたはフルオロである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲｌがＣ１−４脂肪族である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がＮＲ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｐｈである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がＯＲである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、−ＮＲ’’’２、−ＯＲ’’’、−ＳＲ’’’、またはＣ１−４脂肪族基であり、式中、各Ｒ’’’が独立して水素またはＣ１−４脂肪族基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロまたは−ＯＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ３が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
−ＴＲ５の１つが３位にある、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
３位の−ＴＲ５が、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、場合により置換されるＣ１−４アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲａであるか、あるいは３位および４位の２個のＴＲ５基が一緒になってメチレンジオキシである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ１がＣＲ４である、式中、Ｒ４が水素またはＣ１−４脂肪族基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１がＣＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ１がＮである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３９】
表１に列挙した化合物群から選択される化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、０．１マイクロモル濃度以下のＫｉを有するＲＯＣＫに結合し、５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる群から選択されるシトクロムＰ４５０アイソザイムの少なくとも１つを阻害する、請求項１〜１４、１６〜３３、または３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる群から選択されるシトクロムＰ４５０アイソザイムの少なくとも３つを阻害する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる群から選択されるシトクロムＰ４５０アイソザイムの少なくとも４つを阻害する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜１４、１６〜３３、または３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
【請求項４４】
生体試料におけるＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を、請求項１〜１４、１６〜３３、もしくは３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物に接触させる手順を含む、方法。
【請求項４５】
前記組成物が、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療用薬剤、破壊的骨障害の治療用薬剤、肝臓病の治療用薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療用薬剤、糖尿病の治療用薬剤、または免疫不全障害の治療用薬剤から選択される追加の治療薬を含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
心血管疾患もしくは障害、炎症性疾患もしくは障害、神経性疾患もしくは障害、または増殖性疾患もしくは障害から選択される、患者の疾患、病態または障害を治療するか、またはその重症度を軽減するための、請求項４３に記載の組成物の使用。
【請求項４７】
前記心血管疾患、病態または障害が、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、脳血管攣縮、脳血管収縮、冠攣縮、内皮細胞機能不全、勃起不全、緑内障、高血圧症、虚血／再潅流損傷、心筋肥大、心筋梗塞、末梢循環障害、早期陣痛、レイノー病、腎臓病、または卒中である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記炎症性疾患、病態または障害が、急性のアレルギー性炎症、喘息、大腸炎またはクローン病である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４９】
前記神経性疾患、病態または障害が、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経突起伸長、神経障害性疼痛または脊髄損傷である、請求項４６に記載の使用。
【請求項５０】
前記増殖性疾患、病態または障害が、腺癌、副腎皮質癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌、類表皮癌、食道癌、眼癌、濾胞状癌、胆嚢癌、消化器癌、尿生殖路癌、膠芽腫、毛様細胞癌、頭頸部癌、肝臓癌、肝細胞癌、ホジキン病、ケラトアカントーマ、腎臓癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、肝臓癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄増殖性障害、神経芽細胞腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵臓癌、腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、肉腫、扁平上皮癌、小細胞癌、小腸癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、または外陰癌から選択される、侵襲性または転移性の癌である、請求項４６に記載の使用。
【請求項５１】
前記組成物が、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療用薬剤、破壊的骨障害の治療用薬剤、血液疾患の治療用薬剤、糖尿病の治療用薬剤、または免疫不全障害の治療用薬剤から選択される追加の治療薬を含み、該追加の治療薬が、治療中の疾患に適切であり、そして該追加の治療薬が、該組成物とともに単回投与形態として、または該組成物とは別に反復投与形態の一部として投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項１】
以下の式を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩であって：
【化４６】
式中、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族もしくはＣ３−６脂肪環であり；
Ｒ２が、水素、またはＣ１−３脂肪族であり；
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族基もしくはＣ３−６脂環式基であるか、あるいは２個のＲ３が介在炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される３〜６員の脂肪環もしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１が、ＣＲ４またはＮであり、式中、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族基であり；
Ａ１が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環であり、該フェニルまたはヘテロアリール環が１〜５個のＴＲ５の独立した出現で場合により置換され、２個のＴＲ５基が場合により一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
Ｔが、結合またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｔの最高２個のメチレン単位が、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’で場合によりかつ独立して置換され；
各Ｒ５が、独立してＲａ、ハロゲン、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
Ｒａの各出現が独立して、水素；Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、Ｃ１−４のハロ脂環式基から選択される、場合により置換される部分；６〜１０員の単環式もしくは２環式アリール環、３〜１０員の単環式もしくは２環式脂環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式もしくは２環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環であるか、あるいはＲａ、Ｒ’および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
それぞれの場合により置換される基または環が独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６脂環式、Ｃ１−４ハロ脂環式、ハロゲン、−ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’’）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＳＲ’’、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換され；
Ｒの各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂肪族基であるか、あるいは２個のＲ基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ’の各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂環式基であるか、あるいは２個のＲ’基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ’’の各出現が独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ３−６脂環式基、−（ＣＨ２）１−２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、もしくはＣ１−４ハロ脂環式基であるか、あるいは２個のＲ’’基および介在窒素原子が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により有する、場合により置換される５〜６員複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成する、
化合物；あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲ、または場合により置換されるＣ１−４脂肪族である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４脂肪族である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
前記ハロゲンがフルオロまたはクロロである、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＮＲ２である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｐｈである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がＯＲである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＮＲ’’’２、−ＯＲ’’’、−ＳＲ’’’、またはＣ１−４脂肪族基から独立して選択され、式中、各Ｒ’’’が独立して水素またはＣ１−４脂肪族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロ、または−ＯＨから独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ３が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するフェニル環または５〜６員ヘテロアリール環であり、該フェニルまたはヘテロアリール環が１〜３個のＴＲ５の独立した出現で場合により置換され、式中、２個のＴＲ５基が、場合により一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１が、１〜３個のＴＲ５の出現で場合により置換されるフェニル環である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
−ＴＲ５の１つが３位にある、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
−ＴＲ５がクロロ、フルオロ、−ＯＨ、場合により置換されるＣ１−４アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲａである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１がＣＲ４であり、式中、Ｒ４が水素またはＣ１−４脂肪族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１がＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式を有し：
【化４７】
式中、
Ｒ１がＣ１−４脂肪族、ハロゲン、−ＮＲ２、−ＯＲ、または−ＳＲであり；
各Ｔが独立して、結合またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｔの最高２個のメチレン単位が、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−で場合によりかつ独立して置換されるか、あるいは２個のＴＲ５基が、場合により一緒になって、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
各Ｒ５が独立して、Ｒａまたはハロゲンであり；
ｎが１〜３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ハロゲンがクロロまたはフルオロである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲｌがＣ１−４脂肪族である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がＮＲ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｐｈである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がＯＲである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、−ＮＲ’’’２、−ＯＲ’’’、−ＳＲ’’’、またはＣ１−４脂肪族基であり、式中、各Ｒ’’’が独立して水素またはＣ１−４脂肪族基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロまたは−ＯＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ３が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
−ＴＲ５の１つが３位にある、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
３位の−ＴＲ５が、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、場合により置換されるＣ１−４アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲａであるか、あるいは３位および４位の２個のＴＲ５基が一緒になってメチレンジオキシである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ１がＣＲ４である、式中、Ｒ４が水素またはＣ１−４脂肪族基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１がＣＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ１がＮである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３９】
表１に列挙した化合物群から選択される化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、０．１マイクロモル濃度以下のＫｉを有するＲＯＣＫに結合し、５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる群から選択されるシトクロムＰ４５０アイソザイムの少なくとも１つを阻害する、請求項１〜１４、１６〜３３、または３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる群から選択されるシトクロムＰ４５０アイソザイムの少なくとも３つを阻害する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０を有する、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる群から選択されるシトクロムＰ４５０アイソザイムの少なくとも４つを阻害する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜１４、１６〜３３、または３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
【請求項４４】
生体試料におけるＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を、請求項１〜１４、１６〜３３、もしくは３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物に接触させる手順を含む、方法。
【請求項４５】
前記組成物が、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療用薬剤、破壊的骨障害の治療用薬剤、肝臓病の治療用薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療用薬剤、糖尿病の治療用薬剤、または免疫不全障害の治療用薬剤から選択される追加の治療薬を含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
心血管疾患もしくは障害、炎症性疾患もしくは障害、神経性疾患もしくは障害、または増殖性疾患もしくは障害から選択される、患者の疾患、病態または障害を治療するか、またはその重症度を軽減するための、請求項４３に記載の組成物の使用。
【請求項４７】
前記心血管疾患、病態または障害が、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、脳血管攣縮、脳血管収縮、冠攣縮、内皮細胞機能不全、勃起不全、緑内障、高血圧症、虚血／再潅流損傷、心筋肥大、心筋梗塞、末梢循環障害、早期陣痛、レイノー病、腎臓病、または卒中である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記炎症性疾患、病態または障害が、急性のアレルギー性炎症、喘息、大腸炎またはクローン病である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４９】
前記神経性疾患、病態または障害が、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経突起伸長、神経障害性疼痛または脊髄損傷である、請求項４６に記載の使用。
【請求項５０】
前記増殖性疾患、病態または障害が、腺癌、副腎皮質癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌、類表皮癌、食道癌、眼癌、濾胞状癌、胆嚢癌、消化器癌、尿生殖路癌、膠芽腫、毛様細胞癌、頭頸部癌、肝臓癌、肝細胞癌、ホジキン病、ケラトアカントーマ、腎臓癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、肝臓癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄増殖性障害、神経芽細胞腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵臓癌、腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、肉腫、扁平上皮癌、小細胞癌、小腸癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、または外陰癌から選択される、侵襲性または転移性の癌である、請求項４６に記載の使用。
【請求項５１】
前記組成物が、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療用薬剤、破壊的骨障害の治療用薬剤、血液疾患の治療用薬剤、糖尿病の治療用薬剤、または免疫不全障害の治療用薬剤から選択される追加の治療薬を含み、該追加の治療薬が、治療中の疾患に適切であり、そして該追加の治療薬が、該組成物とともに単回投与形態として、または該組成物とは別に反復投与形態の一部として投与される、請求項４６に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５３６９４７（Ｐ２００９−５３６９４７Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０９８５２（Ｐ２００９−５０９８５２）
【出願日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１２８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３６２２
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１２８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３６２２
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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