アリール−４−エチニル−イソオキサゾール誘導体
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書に記載されたとおりであり、Ｒ５は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールを表す）で示されるアリール−４−エチニル−イソキサゾール誘導体に関する。この種の化合物は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体結合部位に対して高い親和力及び選択性を示し、認知増強薬として、又はアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用であることが見出された。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
【０００３】
［式中、
Ｒ１／Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
Ｒ５は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール（ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される）からなる群から選択され；
ｎは、０又は１である］
で示されるアリール−４−エチニル−イソキサゾール誘導体、及び薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。
【０００４】
この種の化合物が、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体結合部位に対して高い親和力及び選択性を示し、認知増強薬(cognitive enhancer)として、又はアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用となり得ることが見出された。
【０００５】
主な阻害的神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２種の主な分類：（１）リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの１員であるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇ−蛋白質結合型受容体ファミリーの１員であるＧＡＢＡ Ｂ受容体に分別される。膜結合ヘテロ５量体蛋白質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体錯体は、主にα、β及びγ−サブユニットで構成されている。
【０００６】
現在までに、ＧＡＢＡ Ａ受容体のうち総数２１のサブユニットが、クローン化及び配列決定された。ホ乳類脳細胞から得られたネイティブＧＡＢＡ Ａ受容体の、生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も近似的に模倣した組換えＧＡＢＡ Ａ受容体を構成するには、３種のサブユニット（α、β及びγ）が必要となる。ベンゾジアゼピン結合部位が、α−サブユニットとγ−サブユニットの間に存在するという強力な証拠がある。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの効果と擬似しているが、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる。
【０００７】
McNamara及びSkelton著、Psychobiology，21:101-108により、ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストであるβ−ＣＣＭが、Morris水迷路における空間学習を向上させることが示された。しかしβ−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジゼピン受容体インバースアゴニストは、プロ−痙攣剤又は痙攣薬であり、それがヒトにおける向認知性薬としての使用を妨げている。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内では非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性を相対的に有さないＧＡＢＡ Ａ α５受容体パーシャル又はフルインバースアゴニストは、プロ−痙攣活性が低く、又はそれを有さず、認知を向上させるのに有用な医薬を提供するために使用されうる。ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性が存在するＧＡＢＡ Ａ α５インバースアゴニストを使用することも可能であるが、それはα５含有サブユニットに対して機能的な選択性である。しかし、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットへの選択性があり、ＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体結合部位への活性を相対的に有さないインバースアゴニストが、好ましい。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容され得る塩、上述の化合物の製造、それらを含有する医薬および医薬の製造、ならびに疾病（特に、先に言及された種類の疾病及び障害）の制御又は予防における、又は対応する医薬の製造における上述の化合物の使用である。
【０００９】
本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
【００１０】
該当する用語が単独で又は組み合わせてのいずれかが示すかにかかわらず、本明細書において用いられる一般的用語の以下の定義が適用される。
【００１１】
本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜７個、好ましくは１〜４個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
【００１２】
本明細書において用いられる用語「低級アルコキシ」は、炭素原子を１〜７個、好ましくは１〜４個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、上記のとおりのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどが、酸素原子を介して結合したものを示す。
【００１３】
用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）を１個以上含む飽和炭素環を示す。そのような基の例は、テトラヒドロピラン−４−イル又はピペリジン−４−イルである。
【００１４】
用語「アリール」は、不飽和炭素環、例えば、フェニル、ベンジル又はナフチル基を示す。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個有する環状アルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を１〜３個含む芳香族５又は６員環を示す。そのような芳香族ヘテロアリール環の例は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピラジン、キノキサリン、４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、トリアゾール又はチオフェンである。
【００１８】
用語「場合により置換されたアリール又はヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、非置換であるか、又は置換基１個以上、好ましくは置換基１〜３個により置換されていてもよいことを意味する。
【００１９】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２０】
例として好ましいのは、１００nMよりも低い結合活性（ｈＫｉ）を有し、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択的性であり、ＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体結合部位での活性を相対的に有さない化合物である。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、全て水素である。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルコキシである。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、Ｒ３は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンである。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｒ５は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール（ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される）からなる群から選択される。
【００２６】
好ましい式Ｉで示される化合物は、Ｒ５が、場合により置換されたピリジニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチンアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
５−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン、
５−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、又は
４−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
である。
また、好ましくは２−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルエチニル］−ピリジンである。
【００２７】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたフェニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル又は
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−フェニルアミンである。
【００２８】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたピリダジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
３−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−ピリダジンである。
【００２９】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたイミダゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
３，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、又は
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールである。
【００３０】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたピラゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
５−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、又は
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールである。
【００３１】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたチアゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、又は
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００３２】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更に、Ｒ５が、場合により置換されたピラジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば、以下の化合物：
２，５−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン、又は
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミンである。
【００３３】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたキノキサリンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−キノキサリンである。
【００３４】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換された５，５，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。
【００３５】
本発明の式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法により、例えば、以下に記載された方法により、つまり
ａ）パラジウム（０）触媒、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で、式II：
【００３６】
【化２】
【００３７】
で示される化合物を、式III：
【００３８】
【化３】
【００３９】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【００４０】
【化４】
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されたとおりである）
で示される化合物を得るか、又は
ｂ）パラジウム（０）触媒、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で、式II：
【００４２】
【化５】
【００４３】
で示される化合物を、式Ｖ：
【００４４】
【化６】
【００４５】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【００４６】
【化７】
【００４７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されたとおりである）
で示される化合物を得て、所望であれば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む方法により製造されうる。
【００４８】
以下のスキームは、式Ｉで示される化合物の製造方法をより詳細に記載している。式III、IV及びVIで示される出発物質は、公知の化合物であるか、又は当該技術分野で公知の方法により製造されうる。
【００４９】
【化８】
【００５０】
スキーム１により、周囲温度又は高温で、ＤＭＦのような適切な溶媒中で、塩化パラジウム（II）のようなパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンのようなリガンド、トリエチルアミンのような塩基及びヨウ化銅のような銅（Ｉ）供給源を用い、式Ｖで示される対応するエチニル化合物とのSonogashira型カップリング反応において、ヨウ化物：IVから出発して、式Ｉで示される化合物が製造されうる（Org. Lett. (17)5203、2005）。あるいは、対応するSonogashira型カップリング反応において、２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールのような適切なエチニル化合物が、化合物VIを得ることに用いられ、それを周囲温度又は高温でトルエンのような適切な溶媒中、水酸化カリウムのような塩基で処理することにより変換して、式IIで示されるエチニルイオキサゾール化合物を得ることができる。式IIIで示される対応するハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとの類似のSonogashira型カップリング反応において、式IIで示される化合物から出発して、式Ｉで示される化合物が製造されうる。
【００５１】
先に述べたとおり、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用され得る塩は、価値ある薬理学的性質を有する。本発明の化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドであり、それゆえ認知の増強を必要とする治療において有用であることが見出された。
【００５２】
該化合物を、本明細書の以下に示すテストにより検討した。
【００５３】
膜の調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和力を、構成：α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２の、ラットの（安定にトランスフェクトされた）又はヒトの（過渡的にトランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）と競合させることにより測定した。
【００５４】
細胞ペレットをKrebs−Tris緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM Tris；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁させ、氷上でポリトロンにより、約２０秒間ホモジナイズして、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ロータ：SM24で２００００rpm）。細胞ペレットをKrebs-Tris緩衝液に再懸濁し、氷上でポリトロンにより、約１５秒間ホモジナイズした。蛋白質を測定し（Bradford法、Bio-Rad）、アリコット１mLを調製して、−８０℃で貯蔵した。
【００５５】
細胞膜を１００mL、α１、α２、α３サブユニットについて：濃度１nMで、α５サブユニットについて合：濃度０．５nMで、［３Ｈ］フルマゼニル、及び１０〜１０−３×１０−６Ｍの範囲のテスト化合物含む容量２００mL（９６穴プレート）中で、放射線リガンド結合アッセイを実施した。非特異的結合が１０−５Ｍジアゼパムにより定義され、代表的に、全結合の５％未満に示された。アッセイ物質を４℃で１時間インキュベートして平衡にし、Packard社のハーベスタを用いて濾過し、氷冷洗浄緩衝液（５０mM Tris；ｐＨ７．５）で洗浄することにより、GF/Cユニフィルター（Packard）上にとった。乾燥させた後、液体シンチレーションカウントにより、フィルターに保持された放射能を検出した。Excel-Fit（Microsoft）を用いてＫｉ値を計算した、そして、それは測定値２個の平均である。
【００５６】
添付の実施例の化合物を、上記のアッセイでテストし、全ては、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットから［３Ｈ］フルマゼニルを置き換える、１００nM未満のＫｉ値を有することが見出された。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに対するα５サブユニットへの結合選択性である。
【００５７】
【表１】
【００５８】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用され得るその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コートされる錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００５９】
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用され得る酸付加塩は、錠剤、コートされる剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のために用いられうる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００６０】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００６１】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００６２】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００６３】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００６４】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００６５】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００６６】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【００６７】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【００６８】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００６９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【００７０】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放冷し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００７１】
以下の実施例１〜５１は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。実施例１は詳細に記述され、その他の化合物はそれに従って製造された。
【００７２】
実施例１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（２８５mg、１．００mmol）、酢酸パラジウム（II）（７mg、０．０３mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２mg、０．０３mmol）、トリエチルアミン（３４８μL、２．５０mmol）及び２−エチニルピリジン（１３１μL、１．３０mmol）の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅（４mg、０．０２mmol）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した後、周囲温度に冷まし、水酸化ナトリウム水溶液（１M、３０ml）と酢酸エチル（５０ml）に分離した。水層を酢酸エチル（５０ml）で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液（１M、３０ml）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３）により精製して、標記化合物（６０mg、２３％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例２
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（２８５mg、１．００mmol）を転換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３、１５０mg、５８％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例３
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン
ａ）５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＦ（２９０ml）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（５０．０ｇ、２８９mmol）、トリメチルシリルアセチレン（１１２ml、８０９mmol）、トリエチルアミン（１２０ml、８６７mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．０６ｇ、５．７８mmol）及びＰＰｈ３（１．５２ｇ、５．７８mmol）の混合物を、アルゴンで１０分間パージした。次にヨウ化第一銅（３４０mg、２．８９mmol）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌を９０℃で４．５時間続けた。周囲温度に冷却し、反応混合物を濃縮し、水（３００ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ml）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ml）及びブライン（２×２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮すると暗褐色の残留物が残り、それをｎ−ヘプタン及びアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体（４１．７ｇ、７６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
ｂ）５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン
０℃で、ＴＨＦ（１５０ml）及びメタノール（３５０ml）中の５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（３２．１ｇ、１６９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９mmol）を加え、混合物を０℃で５時間撹拌した。それを氷水（５００ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×５００ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮すると暗褐色の固体が残り、それを高温の酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘプタン−トリチライションで沈殿させて、５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１４．６１ｇ、７３％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
ｃ）５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（２８５mg、１．００mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに５−エチニル−ピリジン−２−イルアミンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３、１５８mg、５７％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例４
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（２８５mg、１．００mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに４−エチニル−ベンゾニトリルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３、６０mg、２１％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例５
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１．１４ｇ、４．００mmol）を変換［２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−安息香酸メチルエステル（J. Org. Chem. 46(11), 2280, 1981に従って調製した）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０、０．６７ｇ、５３％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例６
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１．１４ｇ、４．００mmol）を変換［２−エチニルピリジンの代わりに、４−エチニル−安息香酸メチルエステル（J. Org. Chem. 68(12), 4862, 2003に従って調製した）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０、０．６６ｇ、５２％）とし、それを淡明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例７
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
ａ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル（６００mg、１．８９mmol）を、エタノール（１２ml）及び水酸化ナトリウム水溶液（１M、７．５６ml、７．５６mmol）で処理した。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。濃縮し、水（９ml）で希釈した後、塩酸（１M、８ml）を加えることにより、ｐＨを１．５に調整した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。氷−冷水（１０ml）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（５４６mg、９５％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ml）中の３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（２５０mg；０．８２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３１８mg、０．９９mmol）を０℃で加えた。この温度で１５分間撹拌した後、アミノメチルシクロプロパン（８６μL、０．９９mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．８５ml、４．９４mmol）を加え、反応混合物を周囲温度に温まるにまかせた。周囲温度で１．７５時間撹拌した後、それをジクロロメタン（３００ml）及び炭酸ナトリウム水溶液（２M、７５ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）により精製して、標記化合物（２５４mg、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例８
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（２５０mg；０．８２mmol）を変換（アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロピランを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２７６mg、８７％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例９
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
ａ）４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸
実施例７ａに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステルの代わりに４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル（６００mg、１．８９mmol）を変換して、標記化合物（５４９mg、９６％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（２５０mg；０．８２mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１０８mg、３９％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例１０
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例７ｂに関する記載のように、アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロピランを使用して、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（２５０mg；０．８２mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２８１mg、８８％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例１１
２−クロロ−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
ａ）２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ブタ−３−イン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（５．７３ｇ、２０．１mmol）、酢酸パラジウム（II）（１３５mg、０．６０mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４９mg、０．６０mmol）、トリエチルアミン（７．０ml、５０．２mmol）及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（３．０ml、３０．７mmol）の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅（７７mg、０．４０mmol）を加え、反応混合物を９０℃で２３時間撹拌［１．７５時間及び４．５時間それぞれの後、更なる酢酸パラジウム（II）（１３５mg、０．６０mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４９mg、０．６０mmol）、トリエチルアミン（７．０ml、５０．２mmol）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（３．０ml、３０．７mmol）及びヨウ化第一銅（７７mg、０．４０mmol）を加えた］した後、周囲温度に冷し、水酸化ナトリウム水溶液（１M、６００ml）と酢酸エチル（１０００ml）に分離した。水層を酢酸エチル（１０００ml）で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液（１M、６００ml）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝６７：３３）により精製して、標記化合物（３．７７ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
ｂ）４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
トルエン（３８ml）中の２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（３．７７ｇ、１５．６mmol)の溶液に、水酸化カリウム（３５０mg、６．２４mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で１．２５時間撹拌した後、周囲温度に冷し、酢酸エチル（５００ml）と塩化アンモニウム水溶液（１M、４００ml）に分離した。水層を酢酸エチル（５００ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグらフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）により精製して、標記化合物（２．５０ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ｃ）２−クロロ−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ml）中の４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（１７２mg、０．７２mmol）、トリエチルアミン（２０９μL、１．５０mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）（１３mg、０．０２mmol）の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅（２mg、０．０１mmol）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した後、それを周囲温度に冷し、水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０ml）と酢酸エチル（３０ml）に分離した。水層を酢酸エチル（３０ml）で抽出し、合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（１６０mg、９１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．０／２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例１２
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに、メチル ２−ヨードベンゾアートを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０、１６６mg、８２％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例１３
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−３−オール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−３−ヒドロキシピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０、９３mg、５６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例１４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−フェニルアミン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−アニリンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０、１３９mg、８５％）とし、それを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１５
［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−アセトニトリル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−フェニルアセトニトリルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０、１５６mg、８７％）とし、それを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
ａ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸
実施例７ａに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステルの代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を変換して、標記化合物（８４mg、８８％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（６０mg；０．２０mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２７mg、３８％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１７
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル
ａ）２−ヨード−イソニコチン酸メチルエステル
メタノール（１００ml）中の２−ヨード−イソニコチン酸（J. Med. Chem. (19)490, 1976に従って調製することができる）（２４．９ｇ、１００mmol）の懸濁液に、硫酸（濃縮、１１ml、２０５mmol）を加え、混合物を周囲温度で５日間撹拌し、続いて３時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷し、濃縮し、氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液（半飽和）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８５：１５〜８０：２０）により精製して、標記化合物（２０．４mg、７７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．０［Ｍ］＋．
【００９６】
ｂ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５８mg、０．３２mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−イソニコチン酸メチルエステルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７０mg、７０％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例１８
５−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリミジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５５mg、０．３０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、５８mg、５６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例１９
３−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリダジン
ａ）３−ヨード−６−メチル−ピリダジン
３−クロロ−６−メチルピリダジン（２．００ｇ、１５．６mmol）とヨウ化水素酸（水中の５７％、４１．１ml、３１１mmol）の混合物を、１時間加熱還流した。周囲温度に冷した後、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）を加え（ｐＨ＝８）、酢酸エチル（２００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物（２．８０mg、８２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
ｂ）３−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリダジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７０mg、０．３８mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−ヨード−６−メチル−ピリダジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８４mg、８０％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例２０
３−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６４mg、０．３５mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−クロロ−２−ヨードピリジン（Eur. J. Org. Chem. (24), 4181, 2002に従って調製した）を使用して］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８１mg、７８％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．２／２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例２１
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７３mg、０．４０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、３２mg、３０％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例２２
５−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７３mg、０．４０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１４mg、１３％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例２３
５−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７３mg、０．４０mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Liebigs Ann. Chem. 595, 200, 1955に従って調製した）を使用して］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、５６mg、５３％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例２４
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）５−ヨード−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
酢酸（２００ml）中の２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１１．２ｇ、６５．４mmol）の溶液に、硫酸（３０％、２０ml）、カルボン四塩化物（３０ml）、ヨウ素（３３．２ｇ、１３１mmol）及びヨウ素酸（１１．５ｇ、６５．４mmol）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１９時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１M、５００ml）を加えた後、それを酢酸エチル（１０００ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１０００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜２０：８０）により精製して、標記化合物（９．００ｇ、３７％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
ｂ）２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５１mg、０．２８mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに５−ヨード−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８３mg、８４％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例２５
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７９mg、０．４３mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８３mg、７７％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例２６
２，５−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６６mg、０．３６mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラジン（J. Med. Chem. (19)490, 1976に従って３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジンから調製した）を使用して］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８９mg、８５％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチンアミド
ａ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸
実施例７ａに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステルの代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル（２４７mg、０．７８mmol）を変換して、標記化合物（２１８mg、９２％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチンアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸（５０mg；０．１６mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２６mg、４５％）とし、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例２８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸（５０mg；０．１６mmol）を変換（アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロピランを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４６mg、７３％）とし、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例２９
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ジオキサン（１．２ml）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール（５７mg、０．５０mmol）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中の２M、２５１μL、０．５０mmol）を加えた。得られた赤−褐色の溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル（４０mg、０．１３mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で２．２５時間加熱した後、周囲温度に冷した。水（２９μＬ）を加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物をHyflo（登録商標）で濾過した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）により精製し、続いて塩酸（１M、３０ml）と酢酸エチル（１００ml）に分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物（４８mg、９６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例３０
２−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロ−６−ヨードピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１２９mg、８７％）とし、それを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．１／２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例３１
５−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７５mg、５５％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例３２
５−メチル−４−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（J. Org. Chem. (43)4381, 1978に従って１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールから調製した）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８８mg、５２％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例３３
５−メチル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（４（５）−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−ヨードスクシンイミドと周囲温度で反応させることにより、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールから調製した）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、３５mg、２１％）とし、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例３４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロピラジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７８mg、６０％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例３５
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８３mg、６０％）とし、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例３６
２−メトキシ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、９７mg、６７％）とし、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例３７
４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−４−メチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７２mg、５２％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例３８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１２４mg、７６％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例３９
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−３−メチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、９１mg、６６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例４０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１３５mg、８２％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例４１
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−アミノ−６−ブロモピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、６８mg、４９％）とし、それを淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例４２
５−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−５−クロロピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１８mg、８０％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例４３
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに４−ヨードベンゼンスルホンアミドを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１２０mg、７１％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例４４
４−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−４−エチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７４mg、５１％）とし、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例４５
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−キノキサリン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロキノキサリンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１８mg、７６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例４６
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−アミノ−６−クロロピラジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４７mg、３４％）とし、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例４７
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピラジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、３５mg、２５％）とし、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例４８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリミジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロピリミジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４２mg、３２％）とし、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例４９
５−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリミジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロ−５−エチルピリミジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４０mg、２８％）とし、それを褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例５０
３，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１０mg、６３％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例５１
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
ａ）３−トリメチルシラニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
実施例３ａに関する記載のように、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに３−ヨード−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（WO2002046166と同様にして調製することができる、３．００ｇ、１０．１mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０、１．７４ｇ、６４％）とし、それを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ｂ）３−エチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
実施例３ｂに関する記載のように、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりに３−トリメチルシラニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（１．７２ｇ、６．４１mmol）を変換して、標記化合物（１．２０ｇ、９５％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｃ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１１２mg、０．３９mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、６０mg、４４％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例５２
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ａ）１−エチル−４−ヨード−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール
酢酸（５０ml）中の３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Eur. J. Med. Chem. 10(5), 528, 1975；１．８５ｇ、１３．６mmol）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．２８ｇ、１９．０mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。それを濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（飽和）及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９３：７）により精製して、標記化合物（３．００ｇ、８４％）を暗褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．０［Ｍ］＋。
【０１３７】
ｂ）２−エチニル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例３ａに関する記載のように、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに１−エチル−４−ヨード−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．６０ｇ、９．９２mmol）を変換して、３−メチル−２−トリメチルシラニル−エチニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９８：２、８９０mg、３９％）とし、それを暗褐色の半固体として得て、詳細な特徴決定しないで更に使用した。実施例３ｂに関する記載のように、５−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりに３−メチル−２−トリメチルシラニルエチニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８９０ｇ、３．８３mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル、３１０mg、５１％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ｃ）３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１３７mg、０．４８mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに２−エチニル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、５４mg、３５％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例５３
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
ａ）３−エチニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
メタノール（１００ml）中の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２．２７ｇ、１１．８mmol）の溶液に、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（WO2005014553と同様にして調製できる、２．００ｇ、９．８mmol）及び炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５６mmol）を加え、得られた黄色の懸濁液を周囲温度で１９時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）により精製して、標記化合物（１．８３ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ｂ）４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１０８mg、０．３８mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４４mg、３２％）とし、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例５４
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ａ）［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５０ml）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（DE3525205, 1986と同様にして調製できる、１０．７ｇ、４８．４mmol）の懸濁液に、ボラン（ＴＨＦ中の１M、１２１ml、１２１mmol）を加え、得られた懸濁液を１時間加熱還流した。濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜３３：６７）により精製して、標記化合物（４．６０ｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ｂ）１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１１０ml）中の［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール（２．２０ｇ、１０．６mmol）及び酸化マンガン(IV)（（１０．３ｇ、１０６mmol）の懸濁液を、１時間加熱還流した。周囲温度に冷した後、それを濾過し、濃縮して、標記化合物（１．８０ｇ、３３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ｃ）３−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
実施例５３ａに関する記載のように、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（１．００mg、４．８８mmol）を変換して、標記化合物（２５mg、６％）とし、それを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ｄ）１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１０８mg、０．３８mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２２mg、１６％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例５５
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
ａ）３−エチニル−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例５３ａに関する記載のように、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの代わりに５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（WO2005014553と同様にして調製できる、５１５mg、２．５２mmol）を変換して、標記化合物（５００mg、９９％）とし、それを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ｂ）４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１０８mg、０．３８mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４８mg、３５％）とし、それを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例５６
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（９４mg、０．３３mmol）を変換［２−エチニルピリジンの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（WO2005118568と同様にして調製できる）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４１mg、３２％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例５７
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１００mg、０．３８mmol）を変換［２−エチニルピリジンの代わりに４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（WO2005118568と同様にして調製できる）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４８mg、３７％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例５８
２−［３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−エチニル−５−メチル−イソオキサゾール（１３４mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１７mg、７２％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例５９
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールに代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−４−エチニル−５−メチル−イソオキサゾール（１０９mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１２９mg、８７％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例６０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに、メチル ２−ブロモチアゾール−５−カルボキシラートを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１３９mg、８６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例６１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに、メチル ２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラートを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１３mg、７０％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例６２
４−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルエチニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに４−ブロモ−２−イソプロピルチアゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２３mg、１５％）とし、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
【０００３】
［式中、
Ｒ１／Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
Ｒ５は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール（ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される）からなる群から選択され；
ｎは、０又は１である］
で示されるアリール−４−エチニル−イソキサゾール誘導体、及び薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。
【０００４】
この種の化合物が、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体結合部位に対して高い親和力及び選択性を示し、認知増強薬(cognitive enhancer)として、又はアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用となり得ることが見出された。
【０００５】
主な阻害的神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２種の主な分類：（１）リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの１員であるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇ−蛋白質結合型受容体ファミリーの１員であるＧＡＢＡ Ｂ受容体に分別される。膜結合ヘテロ５量体蛋白質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体錯体は、主にα、β及びγ−サブユニットで構成されている。
【０００６】
現在までに、ＧＡＢＡ Ａ受容体のうち総数２１のサブユニットが、クローン化及び配列決定された。ホ乳類脳細胞から得られたネイティブＧＡＢＡ Ａ受容体の、生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も近似的に模倣した組換えＧＡＢＡ Ａ受容体を構成するには、３種のサブユニット（α、β及びγ）が必要となる。ベンゾジアゼピン結合部位が、α−サブユニットとγ−サブユニットの間に存在するという強力な証拠がある。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの効果と擬似しているが、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる。
【０００７】
McNamara及びSkelton著、Psychobiology，21:101-108により、ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストであるβ−ＣＣＭが、Morris水迷路における空間学習を向上させることが示された。しかしβ−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジゼピン受容体インバースアゴニストは、プロ−痙攣剤又は痙攣薬であり、それがヒトにおける向認知性薬としての使用を妨げている。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内では非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性を相対的に有さないＧＡＢＡ Ａ α５受容体パーシャル又はフルインバースアゴニストは、プロ−痙攣活性が低く、又はそれを有さず、認知を向上させるのに有用な医薬を提供するために使用されうる。ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性が存在するＧＡＢＡ Ａ α５インバースアゴニストを使用することも可能であるが、それはα５含有サブユニットに対して機能的な選択性である。しかし、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットへの選択性があり、ＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体結合部位への活性を相対的に有さないインバースアゴニストが、好ましい。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容され得る塩、上述の化合物の製造、それらを含有する医薬および医薬の製造、ならびに疾病（特に、先に言及された種類の疾病及び障害）の制御又は予防における、又は対応する医薬の製造における上述の化合物の使用である。
【０００９】
本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
【００１０】
該当する用語が単独で又は組み合わせてのいずれかが示すかにかかわらず、本明細書において用いられる一般的用語の以下の定義が適用される。
【００１１】
本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜７個、好ましくは１〜４個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
【００１２】
本明細書において用いられる用語「低級アルコキシ」は、炭素原子を１〜７個、好ましくは１〜４個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、上記のとおりのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどが、酸素原子を介して結合したものを示す。
【００１３】
用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）を１個以上含む飽和炭素環を示す。そのような基の例は、テトラヒドロピラン−４−イル又はピペリジン−４−イルである。
【００１４】
用語「アリール」は、不飽和炭素環、例えば、フェニル、ベンジル又はナフチル基を示す。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個有する環状アルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を１〜３個含む芳香族５又は６員環を示す。そのような芳香族ヘテロアリール環の例は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピラジン、キノキサリン、４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、トリアゾール又はチオフェンである。
【００１８】
用語「場合により置換されたアリール又はヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、非置換であるか、又は置換基１個以上、好ましくは置換基１〜３個により置換されていてもよいことを意味する。
【００１９】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２０】
例として好ましいのは、１００nMよりも低い結合活性（ｈＫｉ）を有し、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択的性であり、ＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体結合部位での活性を相対的に有さない化合物である。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、全て水素である。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルコキシである。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、Ｒ３は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンである。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｒ５は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール（ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される）からなる群から選択される。
【００２６】
好ましい式Ｉで示される化合物は、Ｒ５が、場合により置換されたピリジニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチンアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
５−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン、
５−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、又は
４−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
である。
また、好ましくは２−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルエチニル］−ピリジンである。
【００２７】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたフェニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル又は
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−フェニルアミンである。
【００２８】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたピリダジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
３−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−ピリダジンである。
【００２９】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたイミダゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
３，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、又は
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールである。
【００３０】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたピラゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
５−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、又は
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールである。
【００３１】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたチアゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、又は
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００３２】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更に、Ｒ５が、場合により置換されたピラジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば、以下の化合物：
２，５−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン、又は
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミンである。
【００３３】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換されたキノキサリンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−キノキサリンである。
【００３４】
好ましい式Ｉで示される化合物は、更にＲ５が、場合により置換された５，５，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりであるそれらのもの、例えば以下の化合物：
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。
【００３５】
本発明の式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法により、例えば、以下に記載された方法により、つまり
ａ）パラジウム（０）触媒、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で、式II：
【００３６】
【化２】
【００３７】
で示される化合物を、式III：
【００３８】
【化３】
【００３９】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【００４０】
【化４】
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されたとおりである）
で示される化合物を得るか、又は
ｂ）パラジウム（０）触媒、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で、式II：
【００４２】
【化５】
【００４３】
で示される化合物を、式Ｖ：
【００４４】
【化６】
【００４５】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【００４６】
【化７】
【００４７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されたとおりである）
で示される化合物を得て、所望であれば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む方法により製造されうる。
【００４８】
以下のスキームは、式Ｉで示される化合物の製造方法をより詳細に記載している。式III、IV及びVIで示される出発物質は、公知の化合物であるか、又は当該技術分野で公知の方法により製造されうる。
【００４９】
【化８】
【００５０】
スキーム１により、周囲温度又は高温で、ＤＭＦのような適切な溶媒中で、塩化パラジウム（II）のようなパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンのようなリガンド、トリエチルアミンのような塩基及びヨウ化銅のような銅（Ｉ）供給源を用い、式Ｖで示される対応するエチニル化合物とのSonogashira型カップリング反応において、ヨウ化物：IVから出発して、式Ｉで示される化合物が製造されうる（Org. Lett. (17)5203、2005）。あるいは、対応するSonogashira型カップリング反応において、２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールのような適切なエチニル化合物が、化合物VIを得ることに用いられ、それを周囲温度又は高温でトルエンのような適切な溶媒中、水酸化カリウムのような塩基で処理することにより変換して、式IIで示されるエチニルイオキサゾール化合物を得ることができる。式IIIで示される対応するハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとの類似のSonogashira型カップリング反応において、式IIで示される化合物から出発して、式Ｉで示される化合物が製造されうる。
【００５１】
先に述べたとおり、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用され得る塩は、価値ある薬理学的性質を有する。本発明の化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドであり、それゆえ認知の増強を必要とする治療において有用であることが見出された。
【００５２】
該化合物を、本明細書の以下に示すテストにより検討した。
【００５３】
膜の調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和力を、構成：α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２の、ラットの（安定にトランスフェクトされた）又はヒトの（過渡的にトランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）と競合させることにより測定した。
【００５４】
細胞ペレットをKrebs−Tris緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM Tris；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁させ、氷上でポリトロンにより、約２０秒間ホモジナイズして、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ロータ：SM24で２００００rpm）。細胞ペレットをKrebs-Tris緩衝液に再懸濁し、氷上でポリトロンにより、約１５秒間ホモジナイズした。蛋白質を測定し（Bradford法、Bio-Rad）、アリコット１mLを調製して、−８０℃で貯蔵した。
【００５５】
細胞膜を１００mL、α１、α２、α３サブユニットについて：濃度１nMで、α５サブユニットについて合：濃度０．５nMで、［３Ｈ］フルマゼニル、及び１０〜１０−３×１０−６Ｍの範囲のテスト化合物含む容量２００mL（９６穴プレート）中で、放射線リガンド結合アッセイを実施した。非特異的結合が１０−５Ｍジアゼパムにより定義され、代表的に、全結合の５％未満に示された。アッセイ物質を４℃で１時間インキュベートして平衡にし、Packard社のハーベスタを用いて濾過し、氷冷洗浄緩衝液（５０mM Tris；ｐＨ７．５）で洗浄することにより、GF/Cユニフィルター（Packard）上にとった。乾燥させた後、液体シンチレーションカウントにより、フィルターに保持された放射能を検出した。Excel-Fit（Microsoft）を用いてＫｉ値を計算した、そして、それは測定値２個の平均である。
【００５６】
添付の実施例の化合物を、上記のアッセイでテストし、全ては、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットから［３Ｈ］フルマゼニルを置き換える、１００nM未満のＫｉ値を有することが見出された。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに対するα５サブユニットへの結合選択性である。
【００５７】
【表１】
【００５８】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用され得るその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コートされる錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００５９】
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用され得る酸付加塩は、錠剤、コートされる剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のために用いられうる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００６０】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００６１】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００６２】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００６３】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００６４】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００６５】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００６６】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【００６７】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【００６８】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００６９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【００７０】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放冷し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００７１】
以下の実施例１〜５１は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。実施例１は詳細に記述され、その他の化合物はそれに従って製造された。
【００７２】
実施例１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（２８５mg、１．００mmol）、酢酸パラジウム（II）（７mg、０．０３mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２mg、０．０３mmol）、トリエチルアミン（３４８μL、２．５０mmol）及び２−エチニルピリジン（１３１μL、１．３０mmol）の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅（４mg、０．０２mmol）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した後、周囲温度に冷まし、水酸化ナトリウム水溶液（１M、３０ml）と酢酸エチル（５０ml）に分離した。水層を酢酸エチル（５０ml）で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液（１M、３０ml）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３）により精製して、標記化合物（６０mg、２３％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例２
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（２８５mg、１．００mmol）を転換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３、１５０mg、５８％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例３
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン
ａ）５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＦ（２９０ml）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（５０．０ｇ、２８９mmol）、トリメチルシリルアセチレン（１１２ml、８０９mmol）、トリエチルアミン（１２０ml、８６７mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．０６ｇ、５．７８mmol）及びＰＰｈ３（１．５２ｇ、５．７８mmol）の混合物を、アルゴンで１０分間パージした。次にヨウ化第一銅（３４０mg、２．８９mmol）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌を９０℃で４．５時間続けた。周囲温度に冷却し、反応混合物を濃縮し、水（３００ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ml）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ml）及びブライン（２×２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮すると暗褐色の残留物が残り、それをｎ−ヘプタン及びアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体（４１．７ｇ、７６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
ｂ）５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン
０℃で、ＴＨＦ（１５０ml）及びメタノール（３５０ml）中の５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（３２．１ｇ、１６９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９mmol）を加え、混合物を０℃で５時間撹拌した。それを氷水（５００ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×５００ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮すると暗褐色の固体が残り、それを高温の酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘプタン−トリチライションで沈殿させて、５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１４．６１ｇ、７３％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
ｃ）５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（２８５mg、１．００mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに５−エチニル−ピリジン−２−イルアミンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３、１５８mg、５７％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例４
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（２８５mg、１．００mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに４−エチニル−ベンゾニトリルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３、６０mg、２１％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例５
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１．１４ｇ、４．００mmol）を変換［２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−安息香酸メチルエステル（J. Org. Chem. 46(11), 2280, 1981に従って調製した）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０、０．６７ｇ、５３％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例６
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１．１４ｇ、４．００mmol）を変換［２−エチニルピリジンの代わりに、４−エチニル−安息香酸メチルエステル（J. Org. Chem. 68(12), 4862, 2003に従って調製した）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０、０．６６ｇ、５２％）とし、それを淡明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例７
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
ａ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル（６００mg、１．８９mmol）を、エタノール（１２ml）及び水酸化ナトリウム水溶液（１M、７．５６ml、７．５６mmol）で処理した。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。濃縮し、水（９ml）で希釈した後、塩酸（１M、８ml）を加えることにより、ｐＨを１．５に調整した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。氷−冷水（１０ml）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（５４６mg、９５％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ml）中の３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（２５０mg；０．８２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３１８mg、０．９９mmol）を０℃で加えた。この温度で１５分間撹拌した後、アミノメチルシクロプロパン（８６μL、０．９９mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．８５ml、４．９４mmol）を加え、反応混合物を周囲温度に温まるにまかせた。周囲温度で１．７５時間撹拌した後、それをジクロロメタン（３００ml）及び炭酸ナトリウム水溶液（２M、７５ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）により精製して、標記化合物（２５４mg、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例８
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（２５０mg；０．８２mmol）を変換（アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロピランを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２７６mg、８７％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例９
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
ａ）４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸
実施例７ａに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステルの代わりに４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル（６００mg、１．８９mmol）を変換して、標記化合物（５４９mg、９６％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（２５０mg；０．８２mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１０８mg、３９％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例１０
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例７ｂに関する記載のように、アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロピランを使用して、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（２５０mg；０．８２mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２８１mg、８８％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例１１
２−クロロ−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
ａ）２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ブタ−３−イン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（５．７３ｇ、２０．１mmol）、酢酸パラジウム（II）（１３５mg、０．６０mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４９mg、０．６０mmol）、トリエチルアミン（７．０ml、５０．２mmol）及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（３．０ml、３０．７mmol）の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅（７７mg、０．４０mmol）を加え、反応混合物を９０℃で２３時間撹拌［１．７５時間及び４．５時間それぞれの後、更なる酢酸パラジウム（II）（１３５mg、０．６０mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４９mg、０．６０mmol）、トリエチルアミン（７．０ml、５０．２mmol）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（３．０ml、３０．７mmol）及びヨウ化第一銅（７７mg、０．４０mmol）を加えた］した後、周囲温度に冷し、水酸化ナトリウム水溶液（１M、６００ml）と酢酸エチル（１０００ml）に分離した。水層を酢酸エチル（１０００ml）で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液（１M、６００ml）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝６７：３３）により精製して、標記化合物（３．７７ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
ｂ）４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
トルエン（３８ml）中の２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（３．７７ｇ、１５．６mmol)の溶液に、水酸化カリウム（３５０mg、６．２４mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で１．２５時間撹拌した後、周囲温度に冷し、酢酸エチル（５００ml）と塩化アンモニウム水溶液（１M、４００ml）に分離した。水層を酢酸エチル（５００ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグらフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）により精製して、標記化合物（２．５０ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ｃ）２−クロロ−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ml）中の４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（１７２mg、０．７２mmol）、トリエチルアミン（２０９μL、１．５０mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）（１３mg、０．０２mmol）の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅（２mg、０．０１mmol）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した後、それを周囲温度に冷し、水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０ml）と酢酸エチル（３０ml）に分離した。水層を酢酸エチル（３０ml）で抽出し、合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（１６０mg、９１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．０／２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例１２
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに、メチル ２−ヨードベンゾアートを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０、１６６mg、８２％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例１３
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−３−オール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−３−ヒドロキシピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０、９３mg、５６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例１４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−フェニルアミン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−アニリンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０、１３９mg、８５％）とし、それを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１５
［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−アセトニトリル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１０mg、０．６０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−フェニルアセトニトリルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０、１５６mg、８７％）とし、それを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
ａ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸
実施例７ａに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステルの代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を変換して、標記化合物（８４mg、８８％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンズアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸（６０mg；０．２０mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２７mg、３８％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１７
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル
ａ）２−ヨード−イソニコチン酸メチルエステル
メタノール（１００ml）中の２−ヨード−イソニコチン酸（J. Med. Chem. (19)490, 1976に従って調製することができる）（２４．９ｇ、１００mmol）の懸濁液に、硫酸（濃縮、１１ml、２０５mmol）を加え、混合物を周囲温度で５日間撹拌し、続いて３時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷し、濃縮し、氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液（半飽和）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８５：１５〜８０：２０）により精製して、標記化合物（２０．４mg、７７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．０［Ｍ］＋．
【００９６】
ｂ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５８mg、０．３２mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−イソニコチン酸メチルエステルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７０mg、７０％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例１８
５−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリミジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５５mg、０．３０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、５８mg、５６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例１９
３−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリダジン
ａ）３−ヨード−６−メチル−ピリダジン
３−クロロ−６−メチルピリダジン（２．００ｇ、１５．６mmol）とヨウ化水素酸（水中の５７％、４１．１ml、３１１mmol）の混合物を、１時間加熱還流した。周囲温度に冷した後、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）を加え（ｐＨ＝８）、酢酸エチル（２００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物（２．８０mg、８２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
ｂ）３−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリダジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７０mg、０．３８mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−ヨード−６−メチル−ピリダジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８４mg、８０％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例２０
３−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６４mg、０．３５mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−クロロ−２−ヨードピリジン（Eur. J. Org. Chem. (24), 4181, 2002に従って調製した）を使用して］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８１mg、７８％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．２／２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例２１
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７３mg、０．４０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、３２mg、３０％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例２２
５−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７３mg、０．４０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１４mg、１３％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例２３
５−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７３mg、０．４０mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Liebigs Ann. Chem. 595, 200, 1955に従って調製した）を使用して］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、５６mg、５３％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例２４
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）５−ヨード−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
酢酸（２００ml）中の２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１１．２ｇ、６５．４mmol）の溶液に、硫酸（３０％、２０ml）、カルボン四塩化物（３０ml）、ヨウ素（３３．２ｇ、１３１mmol）及びヨウ素酸（１１．５ｇ、６５．４mmol）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１９時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１M、５００ml）を加えた後、それを酢酸エチル（１０００ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１０００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜２０：８０）により精製して、標記化合物（９．００ｇ、３７％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
ｂ）２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５１mg、０．２８mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに５−ヨード−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８３mg、８４％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例２５
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７９mg、０．４３mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８３mg、７７％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例２６
２，５−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６６mg、０．３６mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラジン（J. Med. Chem. (19)490, 1976に従って３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジンから調製した）を使用して］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８９mg、８５％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチンアミド
ａ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸
実施例７ａに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステルの代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル（２４７mg、０．７８mmol）を変換して、標記化合物（２１８mg、９２％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチンアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸（５０mg；０．１６mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２６mg、４５％）とし、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例２８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド
実施例７ｂに関する記載のように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸の代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸（５０mg；０．１６mmol）を変換（アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロピランを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４６mg、７３％）とし、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例２９
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ジオキサン（１．２ml）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール（５７mg、０．５０mmol）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中の２M、２５１μL、０．５０mmol）を加えた。得られた赤−褐色の溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル（４０mg、０．１３mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で２．２５時間加熱した後、周囲温度に冷した。水（２９μＬ）を加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物をHyflo（登録商標）で濾過した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）により精製し、続いて塩酸（１M、３０ml）と酢酸エチル（１００ml）に分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物（４８mg、９６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例３０
２−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロ−６−ヨードピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１２９mg、８７％）とし、それを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．１／２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例３１
５−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７５mg、５５％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例３２
５−メチル−４−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（J. Org. Chem. (43)4381, 1978に従って１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールから調製した）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８８mg、５２％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例３３
５−メチル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換［２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ヨード−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（４（５）−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−ヨードスクシンイミドと周囲温度で反応させることにより、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールから調製した）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、３５mg、２１％）とし、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例３４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロピラジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７８mg、６０％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例３５
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、８３mg、６０％）とし、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例３６
２−メトキシ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、９７mg、６７％）とし、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例３７
４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−４−メチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７２mg、５２％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例３８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１２４mg、７６％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例３９
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−３−メチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、９１mg、６６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例４０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１３５mg、８２％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例４１
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに３−アミノ−６−ブロモピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、６８mg、４９％）とし、それを淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例４２
５−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−５−クロロピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１８mg、８０％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例４３
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに４−ヨードベンゼンスルホンアミドを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１２０mg、７１％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例４４
４−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−４−エチルピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、７４mg、５１％）とし、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例４５
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−キノキサリン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロキノキサリンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１８mg、７６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例４６
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−アミノ−６−クロロピラジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４７mg、３４％）とし、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例４７
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピラジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、３５mg、２５％）とし、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例４８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリミジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロピリミジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４２mg、３２％）とし、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例４９
５−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリミジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−クロロ−５−エチルピリミジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４０mg、２８％）とし、それを褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例５０
３，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１０mg、６３％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例５１
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
ａ）３−トリメチルシラニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
実施例３ａに関する記載のように、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに３−ヨード−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（WO2002046166と同様にして調製することができる、３．００ｇ、１０．１mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０、１．７４ｇ、６４％）とし、それを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ｂ）３−エチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
実施例３ｂに関する記載のように、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりに３−トリメチルシラニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（１．７２ｇ、６．４１mmol）を変換して、標記化合物（１．２０ｇ、９５％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｃ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１１２mg、０．３９mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、６０mg、４４％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例５２
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ａ）１−エチル−４−ヨード−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール
酢酸（５０ml）中の３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Eur. J. Med. Chem. 10(5), 528, 1975；１．８５ｇ、１３．６mmol）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．２８ｇ、１９．０mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。それを濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（飽和）及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９３：７）により精製して、標記化合物（３．００ｇ、８４％）を暗褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．０［Ｍ］＋。
【０１３７】
ｂ）２−エチニル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例３ａに関する記載のように、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに１−エチル−４−ヨード−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．６０ｇ、９．９２mmol）を変換して、３−メチル−２−トリメチルシラニル−エチニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９８：２、８９０mg、３９％）とし、それを暗褐色の半固体として得て、詳細な特徴決定しないで更に使用した。実施例３ｂに関する記載のように、５−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりに３−メチル−２−トリメチルシラニルエチニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８９０ｇ、３．８３mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル、３１０mg、５１％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ｃ）３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１３７mg、０．４８mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに２−エチニル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、５４mg、３５％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例５３
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
ａ）３−エチニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
メタノール（１００ml）中の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２．２７ｇ、１１．８mmol）の溶液に、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（WO2005014553と同様にして調製できる、２．００ｇ、９．８mmol）及び炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５６mmol）を加え、得られた黄色の懸濁液を周囲温度で１９時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）により精製して、標記化合物（１．８３ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ｂ）４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１０８mg、０．３８mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４４mg、３２％）とし、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例５４
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ａ）［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５０ml）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（DE3525205, 1986と同様にして調製できる、１０．７ｇ、４８．４mmol）の懸濁液に、ボラン（ＴＨＦ中の１M、１２１ml、１２１mmol）を加え、得られた懸濁液を１時間加熱還流した。濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜３３：６７）により精製して、標記化合物（４．６０ｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ｂ）１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１１０ml）中の［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール（２．２０ｇ、１０．６mmol）及び酸化マンガン(IV)（（１０．３ｇ、１０６mmol）の懸濁液を、１時間加熱還流した。周囲温度に冷した後、それを濾過し、濃縮して、標記化合物（１．８０ｇ、３３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ｃ）３−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
実施例５３ａに関する記載のように、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（１．００mg、４．８８mmol）を変換して、標記化合物（２５mg、６％）とし、それを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ｄ）１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１０８mg、０．３８mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２２mg、１６％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例５５
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
ａ）３−エチニル−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例５３ａに関する記載のように、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの代わりに５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（WO2005014553と同様にして調製できる、５１５mg、２．５２mmol）を変換して、標記化合物（５００mg、９９％）とし、それを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ｂ）４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１０８mg、０．３８mmol）を変換（２−エチニルピリジンの代わりに３−エチニル−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４８mg、３５％）とし、それを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例５６
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（９４mg、０．３３mmol）を変換［２−エチニルピリジンの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（WO2005118568と同様にして調製できる）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４１mg、３２％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例５７
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１に関する記載のように、４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（１００mg、０．３８mmol）を変換［２−エチニルピリジンの代わりに４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（WO2005118568と同様にして調製できる）を使用］して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、４８mg、３７％）とし、それをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例５８
２−［３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−エチニル−５−メチル−イソオキサゾール（１３４mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１７mg、７２％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例５９
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールに代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−４−エチニル−５−メチル−イソオキサゾール（１０９mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１２９mg、８７％）とし、それを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例６０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに、メチル ２−ブロモチアゾール−５−カルボキシラートを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１３９mg、８６％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例６１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに、メチル ２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラートを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、１１３mg、７０％）とし、それを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例６２
４−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルエチニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１１ｃに関する記載のように、４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（９２mg、０．５０mmol）を変換（２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに４−ブロモ−２−イソプロピルチアゾールを使用）して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、２３mg、１５％）とし、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９】
[式中、
Ｒ１／Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
Ｒ５は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール（ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される）からなる群から選択され；
ｎは、０又は１である]
で示されるアリール−４−エチニル−イソキサゾール誘導体、及び薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルコキシである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、場合により置換されたピリジニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２又は３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチンアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
５−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン、
５−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
４−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、又は
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルエチニル］−ピリジンである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、場合により置換されたフェニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
化合物が：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル又は
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−フェニルアミンである、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、場合により置換されたピリダジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
化合物が：
３−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−ピリダジンである、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、場合により置換されたイミダゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
化合物が：
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
３，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール又は
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールである、請求項１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、場合により置換されたピラゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
化合物が：
５−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−３−フェニル−イソキサゾール、
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール又は
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソキサゾールである、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、場合により置換されたチアゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２又は３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
化合物が：
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル又は
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、
請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、場合により置換されたピラジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
化合物が：
２，５−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン又は
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミンである、
請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、場合により置換されたキノキサリンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
化合物が：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−キノキサリンである、請求項１８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、場合により置換された５，５，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
化合物が：
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである、請求項２０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
ａ）パラジウム（０）触媒、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で、式II：
【化１０】
で示される化合物を、式III：
【化１１】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されたとおりである）
で示される化合物を得るか、又は
ｂ）パラジウム（０）触媒、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で、式II：
【化１３】
で示される化合物を、式Ｖ：
【化１４】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されたとおりである）
で示される化合物を得て、
所望であれば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項２３】
請求項２１記載の方法又は同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２４】
請求項１記載の式Ｉで示される、１種以上の化合物、及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
【請求項２５】
認知増強又は認知障害から選択される、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに関連する疾患を処置するための、請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
アルツハイマー病を処置するための、請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
認知増強又は認知障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２８】
アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２９】
本明細書の先に記載された発明。
【請求項１】
式Ｉ：
【化９】
[式中、
Ｒ１／Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
Ｒ５は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール（ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される）からなる群から選択され；
ｎは、０又は１である]
で示されるアリール−４−エチニル−イソキサゾール誘導体、及び薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルコキシである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、場合により置換されたピリジニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２又は３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−イソニコチンアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
５−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン、
５−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
４−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、又は
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルエチニル］−ピリジンである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、場合により置換されたフェニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
化合物が：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル又は
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−フェニルアミンである、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、場合により置換されたピリダジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
化合物が：
３−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−ピリダジンである、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、場合により置換されたイミダゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
化合物が：
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチニル）−３−フェニル−イソオキサゾール、
３，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール又は
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールである、請求項１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、場合により置換されたピラゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
化合物が：
５−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−３−フェニル−イソキサゾール、
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール又は
４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−５−メチル−３−フェニル−イソキサゾールである、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、場合により置換されたチアゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２又は３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
化合物が：
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル又は
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、
請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、場合により置換されたピラジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
化合物が：
２，５−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン又は
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イルアミンである、
請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、場合により置換されたキノキサリンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
化合物が：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−キノキサリンである、請求項１８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、場合により置換された５，５，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
化合物が：
３−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである、請求項２０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
ａ）パラジウム（０）触媒、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で、式II：
【化１０】
で示される化合物を、式III：
【化１１】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されたとおりである）
で示される化合物を得るか、又は
ｂ）パラジウム（０）触媒、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で、式II：
【化１３】
で示される化合物を、式Ｖ：
【化１４】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されたとおりである）
で示される化合物を得て、
所望であれば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項２３】
請求項２１記載の方法又は同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２４】
請求項１記載の式Ｉで示される、１種以上の化合物、及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
【請求項２５】
認知増強又は認知障害から選択される、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに関連する疾患を処置するための、請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
アルツハイマー病を処置するための、請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
認知増強又は認知障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２８】
アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２９】
本明細書の先に記載された発明。
【公表番号】特表２００９−５３８８５８（Ｐ２００９−５３８８５８Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１２５４１（Ｐ２００９−５１２５４１）
【出願日】平成１９年５月２１日（２００７．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４８５２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３７９５４
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２１日（２００７．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４８５２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３７９５４
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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