アリールオキシプロピルアミンの調製方法
【課題】式（Ｉ）の化合物の低コストな、また容易に入手可能なまたは調製が容易な出発生成物製造方法の提供。
【解決手段】アリールメチルオキシアリール化合物を塩基性剤の存在下で、塩化−２−Ｎ，Ｎ−ジアルキルエチル等の化合物と反応させ、所望により、化合物（Ｉ）を他の化合物（Ｉ）に変換し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）の異性体混合物を個々の異性体に分離し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）をその塩に変換することを含む方法。
【解決手段】アリールメチルオキシアリール化合物を塩基性剤の存在下で、塩化−２−Ｎ，Ｎ−ジアルキルエチル等の化合物と反応させ、所望により、化合物（Ｉ）を他の化合物（Ｉ）に変換し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）の異性体混合物を個々の異性体に分離し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）をその塩に変換することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、個々の異性体および異性体混合物の両方として調製する方法に関する
【０００２】
【化１】
【０００３】
［式中、ＡおよびＢのそれぞれは、独立に、本明細書において定義の通りの場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＲおよびＲ1は、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基である］。式（Ｉ）の化合物は薬物として有用であり、特にＲが水素でありかつＲ1がメチルであるものは抗うつ剤として有用である。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、「オキセチン」ファミリーに属し、抗うつ剤、ならびにセロトニンおよびノルアドレナリンなどのニューロン媒介物質のシナプス再吸着の阻害剤である。前記「オキセチン」の例は、デュロキセチン、アトモキセチン、フルオキセチン、およびニソキセチンである。これらの化合物を調製するためのいくつかの合成方法が知られている。しかし、それらの方法の多くは、高価な、ほとんど入手不可能な出発生成物を利用し、さらにそれらの合成には多くのステップを要し、このため方法が煩雑になっている。前記合成方法の例は、デュロキセチンについは米国特許第５０２３２６９号、米国特許第５３６２８８６号、および欧州特許第４５７５５９号に、またフルオキセチンおよびアトモキセチンについては米国特許第４０１８８９５号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、コストを低減させるように、容易に入手可能なまたは調製が容易な出発生成物、ならびに工業生産に適合した操作条件を使用した、前記化合物の代替的調製方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、ＡおよびＢのそれぞれは、独立に、本明細書において定義の通りの、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＲおよびＲ1は、同一または異なっていることができ、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基である］
またはその塩を、個々の異性体および異性体混合物の両方として調製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との塩基性剤の存在下での反応：
【０００９】
【化３】
【００１０】
（式中、ＡおよびＢは本明細書定義の通りであり、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｘは脱離基である）を含む方法に関する。
【００１１】
本発明の方法により、上述の問題を克服している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、個々の異性体またはその異性体混合物の両方として調製する方法であって、
【００１３】
【化４】
【００１４】
［式中、ＡおよびＢのそれぞれは、独立に、１〜４個の置換基により場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、前記置換基は、同一または異なっていることができ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（ハロゲンにより場合によって置換されている）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ならびに−Ｎ（ＲaＲb）（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５員または６員の飽和または不飽和環を形成する）から選択され、
ＲおよびＲ1は、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基であり、
化合物（ＩＩ）
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、ＡおよびＢは、上記定義の通りである）を、塩基性剤の存在下で、
化合物（ＩＩＩ）
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、ＲおよびＲ1のそれぞれは、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｘは脱離基である）と反応させ、所望により化合物（Ｉ）を他の化合物（Ｉ）に変換し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）の異性体混合物を個々の異性体に分離し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）をその塩に変換することを含む方法である。
【００１９】
化合物（Ｉ）の異性体は、例えば幾何または光学異性体、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体とすることができる。
【００２０】
化合物（Ｉ）の塩は、例えば酸または塩基との塩、好ましくは医薬的に許容可能な塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル−酒石酸塩、ジトルイル−酒石酸塩、シュウ酸塩、メシレート、マレイン酸塩、好ましくはマンデル酸塩、塩酸塩、およびシュウ酸塩である。
【００２１】
Ａおよび／またはＢがアリール、例えばフェニルまたはナフチルである場合、Ａは、場合によってＣ1〜Ｃ4アルキルで置換され、次にさらに場合によってハロゲンで置換されている、あるいはＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されているフェニルまたはナフチルが好ましい。アリールとしてのＢはフェニルが好ましい。
【００２２】
ヘテロアリールとしての置換基ＡまたはＢは、例えば、通常単環式または二環式の、不飽和の、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含有する複素環である。前記複素環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジン、キノリン、インドール、チオナフテン、ベンゾフラン、キノキサリン、およびフタラジンである。特にヘテロアリールとしてのＢはチエニルが好ましい。
【００２３】
ハロゲン原子は、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
【００２４】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、典型的にはＣ1〜Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。これがハロゲンで置換されている場合、それは１〜３個の上記において定義したハロゲン原子により置換でき、かつトリフルオロメチルが好ましい。
【００２５】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基は、典型的にはＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基、特にメチルチオ、またはエチルチオである。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は、典型的にはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基、特にメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【００２７】
−Ｎ（ＲaＲb）基は、例えばジメチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ジエチルアミノ、またはジイソプロピルアミノ基である。
【００２８】
−Ｎ（ＲaＲb）基が、上記において定義している５員または６員環を形成する場合、これは例えばピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリル、イミダゾリル、またはピラゾリル残基である。
【００２９】
アミノ保護基は、ペプチド化学で従来使用されている保護基の１つで保護されるアミノ基とすることができる。典型的にはアミノ基は、カルバミン酸エステル、アミド、イミド、またはエナミンとして、特にカルバミン酸エチル、カルバミン酸フェニル、アセトアミド、またはフタルイミドとして保護される。
【００３０】
脱離基Ｘは、例えばハロゲン原子好ましくは塩素または臭素、特に臭素、あるいは、エステル化により活性化されたヒドロキシ基、例えばアルカンスルホニルオキシ基、典型的にはメシルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ基、典型的にはトシルオキシ、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびノナフルオロブタンスルホニルオキシなどのペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、より好ましくは塩素とすることができる。
【００３１】
塩基性剤は、例えば式Ｅ−Ｍの化合物（式中、Ｍはナトリウム、リチウム、カリウム、またはマグネシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属であり、Ｅは水素化物、アルコキシド、アルキルカルボアニオン、シリルアニオン、またはアミドアニオンなどの強有機もしくは無機塩基である）、あるいは式Ｒc−ＭｇＹまたは（Ｒc）2Ｍｇの化合物（式中、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｙはハロゲン、または上記において定義している−Ｎ（ＲaＲb）基である）である。
【００３２】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはアリール基は、上記定義の通りである。
【００３３】
ハロゲンとしてのＹは、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素とすることができる。
【００３４】
Ｃ1〜Ｃ6アリール−アルキル基は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アリール−アルキル基、特にベンジルまたはフェニルエチルである。
【００３５】
Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基は、典型的にはＣ5〜Ｃ6シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシルである。
【００３６】
塩基性剤の好ましい例は、ブチル−リチウム、ヘキシル−リチウム、ｔ−ブチル−リチウム、フェニルリチウム、エチル−マグネシウムブロミド、シクロヘキシル−マグネシウムクロリド、ベンジル−マグネシウムブロミド、エチル−マグネシウム−ジイソプロピルアミド、ジブチル−マグネシウム、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはカリウム、より好ましくはブチルリチウム、ヘキシルリチウム、およびリチウムジイソプロピルアミドである。
【００３７】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の間の反応は、溶媒、好ましくは無水有機溶媒、典型的には脂肪族もしくは芳香族炭化水素、例えばヘキサン、トルエン、石油エーテル、エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、あるいは前記溶媒の２種以上の、好ましくは２または３種の混合物の存在下において行うことができる。この反応は、エーテル溶媒、特にテトラヒドロフランまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で行われることが好ましい。
【００３８】
化合物（ＩＩ）の塩基性剤に対する化学量論比は、およそ０．５〜１０、好ましくはおよそ１〜３の範囲である。反応は、およそ−８０℃〜１０℃、好ましくは−１５℃〜０℃の範囲にある温度で行うことができる。
【００３９】
塩基性剤が、上記において定義している式Ｅ−Ｍの化合物である場合、反応は配位子、典型的にはポリアミン、特に例えばテトラメチルエチレンジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミンおよびｔｒａｎｓ−テトラメチルシクロヘキサントリアミン、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンから選択されるジアミンの存在下において行うことができる。
【００４０】
化合物（Ｉ）の他の化合物（Ｉ）への変換、異性体混合物のその個々の異性体への分離、ならびに化合物（Ｉ）のその塩への変換は、知られている方法により行うことができる。
【００４１】
例えばＲがアミノ保護基である化合物（Ｉ）は、知られている方法、例えば加水分解によって保護基を除去することにより、Ｒが水素である化合物（Ｉ）に変換することができる。
【００４２】
Ｒがメチル基である化合物は、知られている方法、例えばデュロキセチンの調製について欧州特許第４５７５５９号に開示されている例えばクロロギ酸エステルによる、脱メチル化反応によって、Ｒがアミノ保護基である化合物（Ｉ）に変換することができる。
【００４３】
最後に、所望により、この生成物は、欧州特許第５２４９２号にアトモキセチンについて記載されているものなどの知られている方法により、その鏡像異性体に分割することができる。
【００４４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は：
Ａが、場合によってＣ1〜Ｃ4アルキルで置換され、次にさらに場合によってハロゲンで置換されている、あるいはＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｂがフェニルまたはチエニルであり、
ＲおよびＲ1の一方がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、他方が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはアミノ保護基であり、その化合物の塩であるものである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の特定の例は：
・ （＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン（ズロキセチン）；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン；
・ （−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン（アトモキセチン）；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
・ Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン（フルオキセチン）；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
・ Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン（ニソキセチン）；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピルカルバメート；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
およびそれらの塩である。
【００４６】
場合によって単離することができる化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）またはその塩の、化合物（Ｖ）との間の反応により得ることができる（但しこれらの化合物において、Ａ、Ｂ、およびＸは上記定義の通りである）。特にＸはＢｒまたはＣｌである。
【００４７】
こうしてスキーム化することができる反応：
【００４８】
【化７】
【００４９】
は、塩基性剤の存在下において行われるのが好ましい。前記薬剤の例は、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはカルシウム等の水酸化物；炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級有機アミン；あるいはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリアルコキシドである。この塩基性剤は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。
【００５０】
化合物（Ｖ）の、化合物（ＩＶ）またはその塩に対する化学量論比は、およそ０．５〜１０、好ましくはおよそ１〜１．５の範囲とする。
【００５１】
この反応は、場合によって溶媒の存在下において行うことができる。溶媒は通常、ケトン、例えばアセトン、ジエチルケトン、メチル−イソブチルケトン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル；塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼン；アルカノール、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール、ならびに前記溶媒の２種以上の、特に２または３種の（場合によって水との）混合物などの有機溶媒とすることができる。反応はケト溶媒、特にアセトン、またはアセトン／水混合物中で行われるのが好ましい。
【００５２】
この反応は、およそ０℃から反応混合物の還流温度までの範囲にある温度、好ましくはおよそ２５℃〜５０℃で行うことができる。
【実施例】
【００５３】
下記の実施例は、本発明を例証している。
【００５４】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミン
温度約−７０℃で磁気撹拌および不活性雰囲気下に保持した、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−チオフェン（０．８９ｇ、３．７１ミリモル）の溶液に、予め調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（３．７１ミリモル、テトラヒドロフラン中１．４Ｍ）を添加する。
【００５５】
−５０℃〜−２０℃の範囲にある温度を保持し、この混合物を約３０分間反応させ、次いでこの中に、塩化ジメチルアミノエチル（０．４４ｇ、４．１０ミリモル）の溶液を滴下させる。添加が終わった後、反応混合物を約２０℃に１４時間保持する。その後、１０ｍｌのＨ2Ｏを添加する。水性相について、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通して濾過し、残渣となるまで減圧下で蒸留する。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより単離している。（酢酸エチル：メタノール：２−プロパノール＝５：４：１）。
【００５６】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１７〜２．３２ ｍ，２Ｈ；２．２６ ｓ，６Ｈ；２．３８〜２．５８ ｍ，２Ｈ；５．７８ ｄｄ，１Ｈ；６．８９ ｄ，１Ｈ；６．９３ ｄｄ，１Ｈ；７．０５ ｄ，１Ｈ；７．１９ ｄ，１Ｈ；７．２５ ｄｄ，１Ｈ；７．３７ ｄ，１Ｈ；７．４２〜７．５０ ｍ，２Ｈ；７．６２〜７．８０ ｍ，１Ｈ；８．２１〜８．３８ ｍ，１Ｈ。
【００５７】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン
機械的撹拌機、温度計を取り付けた３つ口反応器に、窒素流のもとで約９５％ｏ−トリル−ベンジルエーテル（３０．０ｇ、０．１４４モル）、テトラメチルエチレンジアミン（２０．０ｇ、０．１７３モル）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２０ｍｌ）を装入し、およそ−１５℃〜−２０℃の範囲にある温度まで冷却する。温度を−１０℃未満に保持し、ヘキサン中の２．３Ｍヘキシル−リチウム溶液（６８．８ｍＬ、０．１５８モル）をゆっくり添加する。添加が終わった後、およそ−１０℃で混合物を約１５〜２０分間反応させる。
【００５８】
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中の塩化２−ジメチルアンミノエチル（２４．８ｇ、０．１７３モル）の溶液を調製し、温度を０未満〜５℃に保持しながら上記溶液中に滴下させる。混合物を約１０℃の温度でおよそ１〜２時間反応させ、次いで水（１００ｍｌ）を添加して、反応を止める。相を分離し、水（１００ｍｌ）による洗浄を繰り返す。約４０〜４５℃の温度で有機相中に、イソプロパノール（６０ｍｌ）中のシュウ酸（１６．３ｇ、０．１７３モル）の溶液をゆっくり滴下させ、この温度をおよそ３０分間保持し、次いで室温で混合物を自然に冷却するままとする。得られた固体を濾過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソプロパノール１：１混合物で洗浄し、次いで真空下約４５℃で静的乾燥器内において一晩にわたり乾燥する。４０．４ｇの生成物が得られ、収率７８％である。
【００５９】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４０〜７．２２（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；６．７６〜６．６６（ｍ，２Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；３．２０〜３．００（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【００６０】
同じように進めることにより、下記の化合物を得ることができる：
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；および
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン。
【００６１】
実施例３
ｏ−トリル−ベンジルエーテル
冷却器、磁気撹拌機、温度計を取り付けた三首丸底フラスコに、窒素流のもとでｏ−クレゾール（１００ｇ、０．９２５モル）、ヨウ化カリウム（７．７ｇ、０．０４６モル）、およびアセトン（６５０ｍｌ）を装入し、次いで懸濁液を撹拌し続けながら、炭酸ナトリウム（１６６ｇ、１．２０モル）を添加する。次いで得られた混合物を還流させ、その間塩化ベンジル（１２７ｇ、１．００モル）を３０分でその中に滴下させる。１８時間後、この混合物を減圧下で残渣となるまで濃縮し、水（４００ｍｌ）およびトルエン（２００ｍｌ）を添加し、次いで塩が溶解するまで加熱する。
【００６２】
相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、残渣となるまで蒸発させる。油として１５６．１ｇのｏ−トリル−ベンジルエーテルが得られている。
【００６３】
実施例４
Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバミン酸フェニル
機械的撹拌機、温度計を取り付けた三つ口反応器に、窒素流のもとでＮ，Ｎ−ジメチル−（３−フェニル−３−ｏ−トリルオキシ−プロピル）−アミン（１１．９ｇ、０．０４４１モル）、およびトルエン（５０ｍｌ）を装入し、還流させる。還流温度をおよそ１〜２時間保持し、その中にクロロギ酸フェニル（７．６ｇ、０．０４８６モル）を、約３０分でゆっくり滴下させる。室温で撹拌下において反応混合物を１６時間冷却し、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、水性相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で逆抽出する。集合した有機相を１Ｎ塩酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮して、１５．８ｇの油を得ている。
【００６４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）（アミド異性により二重化したシグナル：７．４０〜７．０５（ｍ，１０Ｈ）；７．００〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｔ，１Ｈ）；６．６０（ｔ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，３Ｈ）；２．４０〜２．２０（ｍ，５Ｈ）。
【００６５】
同じように進めることにより、下記の化合物を得ることができる：
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピルカルバメート；および
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート。
【００６６】
実施例５
Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン
機械的撹拌機、温度計を取り付けた三つ口反応器に、窒素流のもとでメチル−（３−フェニル−３−ｏ−トリルオキシ−プロピル）カルバミン酸フェニル（１５．８ｇ、０．０４４１モル）、１−ブタノール（５０ｍｌ）を装入し、温度５０〜６０℃まで加熱し、次いで水酸化カリウム（８．２０ｇ、０．１３２モル）を添加し、１６時間還流させる。この混合物を室温において冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈する。相を分離し、有機相をトルエン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で３回洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、それにより油、９．３０ｇを得ており、収率８２％である。
【００６７】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．３５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ）；２．８０（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【００６８】
同じように進めることにより、下記の化合物を得ることができる：
・ Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
・ Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミン；および
・ Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン。
【００６９】
所望により、化合物Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン、およびＮ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミンは、知られている方法により単一鏡像異性体に分離して、それぞれ（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン、および（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミンを得ることができる。
【００７０】
実施例６
Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン
機械的撹拌機、温度計を取り付けた３つ口反応器に、窒素流のもとで約９５％ｏ−トリル−ベンジルエーテル（３０．０ｇ、０．１４４モル）、テトラメチルエチレンジアミン（２０．０ｇ、０．１７３モル）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２０ｍｌ）を装入し、およそ−１５℃〜−２０℃の範囲にある温度まで冷却する。温度を−１０℃未満に保持しながら、ヘキサン中の２．５Ｍブチル−リチウム溶液（６３．２ｍＬ、０．１５８モル）をゆっくり添加する。添加が終わった後、およそ−１０℃で混合物を約１５〜２０分間反応させる。
【００７１】
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中の塩化ジメチルアンミノエチル（２４．８ｇ、０．１７３モル）の溶液を調製し、温度をおよそ０未満〜５℃に保持しながら上記溶液中に滴下させる。混合物を約１０℃の温度でおよそ１〜２時間反応させ、次いで水（１００ｍｌ）を添加して、反応を止める。相を分離し、水（１００ｍｌ）による洗浄を繰り返す。約４０〜４５℃の温度で有機相に、イソプロパノール（６０ｍｌ）中のシュウ酸（１６．３ｇ、０．１７３モル）溶液をゆっくり１滴ずつ添加する。この温度をおよそ３０分間保持し、次いで室温で混合物を自然に冷却するままとする。得られた固体を濾過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソプロパノール１：１混合物で洗浄し、次いで真空下約４５℃で静的乾燥器内において一晩にわたり乾燥する。４０．４ｇの生成物が得られ、収率７８％である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、個々の異性体および異性体混合物の両方として調製する方法に関する
【０００２】
【化１】
【０００３】
［式中、ＡおよびＢのそれぞれは、独立に、本明細書において定義の通りの場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＲおよびＲ1は、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基である］。式（Ｉ）の化合物は薬物として有用であり、特にＲが水素でありかつＲ1がメチルであるものは抗うつ剤として有用である。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、「オキセチン」ファミリーに属し、抗うつ剤、ならびにセロトニンおよびノルアドレナリンなどのニューロン媒介物質のシナプス再吸着の阻害剤である。前記「オキセチン」の例は、デュロキセチン、アトモキセチン、フルオキセチン、およびニソキセチンである。これらの化合物を調製するためのいくつかの合成方法が知られている。しかし、それらの方法の多くは、高価な、ほとんど入手不可能な出発生成物を利用し、さらにそれらの合成には多くのステップを要し、このため方法が煩雑になっている。前記合成方法の例は、デュロキセチンについは米国特許第５０２３２６９号、米国特許第５３６２８８６号、および欧州特許第４５７５５９号に、またフルオキセチンおよびアトモキセチンについては米国特許第４０１８８９５号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、コストを低減させるように、容易に入手可能なまたは調製が容易な出発生成物、ならびに工業生産に適合した操作条件を使用した、前記化合物の代替的調製方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、ＡおよびＢのそれぞれは、独立に、本明細書において定義の通りの、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＲおよびＲ1は、同一または異なっていることができ、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基である］
またはその塩を、個々の異性体および異性体混合物の両方として調製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との塩基性剤の存在下での反応：
【０００９】
【化３】
【００１０】
（式中、ＡおよびＢは本明細書定義の通りであり、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｘは脱離基である）を含む方法に関する。
【００１１】
本発明の方法により、上述の問題を克服している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、個々の異性体またはその異性体混合物の両方として調製する方法であって、
【００１３】
【化４】
【００１４】
［式中、ＡおよびＢのそれぞれは、独立に、１〜４個の置換基により場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、前記置換基は、同一または異なっていることができ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（ハロゲンにより場合によって置換されている）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ならびに−Ｎ（ＲaＲb）（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５員または６員の飽和または不飽和環を形成する）から選択され、
ＲおよびＲ1は、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基であり、
化合物（ＩＩ）
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、ＡおよびＢは、上記定義の通りである）を、塩基性剤の存在下で、
化合物（ＩＩＩ）
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、ＲおよびＲ1のそれぞれは、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｘは脱離基である）と反応させ、所望により化合物（Ｉ）を他の化合物（Ｉ）に変換し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）の異性体混合物を個々の異性体に分離し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）をその塩に変換することを含む方法である。
【００１９】
化合物（Ｉ）の異性体は、例えば幾何または光学異性体、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体とすることができる。
【００２０】
化合物（Ｉ）の塩は、例えば酸または塩基との塩、好ましくは医薬的に許容可能な塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル−酒石酸塩、ジトルイル−酒石酸塩、シュウ酸塩、メシレート、マレイン酸塩、好ましくはマンデル酸塩、塩酸塩、およびシュウ酸塩である。
【００２１】
Ａおよび／またはＢがアリール、例えばフェニルまたはナフチルである場合、Ａは、場合によってＣ1〜Ｃ4アルキルで置換され、次にさらに場合によってハロゲンで置換されている、あるいはＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されているフェニルまたはナフチルが好ましい。アリールとしてのＢはフェニルが好ましい。
【００２２】
ヘテロアリールとしての置換基ＡまたはＢは、例えば、通常単環式または二環式の、不飽和の、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含有する複素環である。前記複素環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジン、キノリン、インドール、チオナフテン、ベンゾフラン、キノキサリン、およびフタラジンである。特にヘテロアリールとしてのＢはチエニルが好ましい。
【００２３】
ハロゲン原子は、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
【００２４】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、典型的にはＣ1〜Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。これがハロゲンで置換されている場合、それは１〜３個の上記において定義したハロゲン原子により置換でき、かつトリフルオロメチルが好ましい。
【００２５】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基は、典型的にはＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基、特にメチルチオ、またはエチルチオである。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は、典型的にはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基、特にメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【００２７】
−Ｎ（ＲaＲb）基は、例えばジメチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ジエチルアミノ、またはジイソプロピルアミノ基である。
【００２８】
−Ｎ（ＲaＲb）基が、上記において定義している５員または６員環を形成する場合、これは例えばピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリル、イミダゾリル、またはピラゾリル残基である。
【００２９】
アミノ保護基は、ペプチド化学で従来使用されている保護基の１つで保護されるアミノ基とすることができる。典型的にはアミノ基は、カルバミン酸エステル、アミド、イミド、またはエナミンとして、特にカルバミン酸エチル、カルバミン酸フェニル、アセトアミド、またはフタルイミドとして保護される。
【００３０】
脱離基Ｘは、例えばハロゲン原子好ましくは塩素または臭素、特に臭素、あるいは、エステル化により活性化されたヒドロキシ基、例えばアルカンスルホニルオキシ基、典型的にはメシルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ基、典型的にはトシルオキシ、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびノナフルオロブタンスルホニルオキシなどのペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、より好ましくは塩素とすることができる。
【００３１】
塩基性剤は、例えば式Ｅ−Ｍの化合物（式中、Ｍはナトリウム、リチウム、カリウム、またはマグネシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属であり、Ｅは水素化物、アルコキシド、アルキルカルボアニオン、シリルアニオン、またはアミドアニオンなどの強有機もしくは無機塩基である）、あるいは式Ｒc−ＭｇＹまたは（Ｒc）2Ｍｇの化合物（式中、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｙはハロゲン、または上記において定義している−Ｎ（ＲaＲb）基である）である。
【００３２】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはアリール基は、上記定義の通りである。
【００３３】
ハロゲンとしてのＹは、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素とすることができる。
【００３４】
Ｃ1〜Ｃ6アリール−アルキル基は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アリール−アルキル基、特にベンジルまたはフェニルエチルである。
【００３５】
Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基は、典型的にはＣ5〜Ｃ6シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシルである。
【００３６】
塩基性剤の好ましい例は、ブチル−リチウム、ヘキシル−リチウム、ｔ−ブチル−リチウム、フェニルリチウム、エチル−マグネシウムブロミド、シクロヘキシル−マグネシウムクロリド、ベンジル−マグネシウムブロミド、エチル−マグネシウム−ジイソプロピルアミド、ジブチル−マグネシウム、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはカリウム、より好ましくはブチルリチウム、ヘキシルリチウム、およびリチウムジイソプロピルアミドである。
【００３７】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の間の反応は、溶媒、好ましくは無水有機溶媒、典型的には脂肪族もしくは芳香族炭化水素、例えばヘキサン、トルエン、石油エーテル、エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、あるいは前記溶媒の２種以上の、好ましくは２または３種の混合物の存在下において行うことができる。この反応は、エーテル溶媒、特にテトラヒドロフランまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で行われることが好ましい。
【００３８】
化合物（ＩＩ）の塩基性剤に対する化学量論比は、およそ０．５〜１０、好ましくはおよそ１〜３の範囲である。反応は、およそ−８０℃〜１０℃、好ましくは−１５℃〜０℃の範囲にある温度で行うことができる。
【００３９】
塩基性剤が、上記において定義している式Ｅ−Ｍの化合物である場合、反応は配位子、典型的にはポリアミン、特に例えばテトラメチルエチレンジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミンおよびｔｒａｎｓ−テトラメチルシクロヘキサントリアミン、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンから選択されるジアミンの存在下において行うことができる。
【００４０】
化合物（Ｉ）の他の化合物（Ｉ）への変換、異性体混合物のその個々の異性体への分離、ならびに化合物（Ｉ）のその塩への変換は、知られている方法により行うことができる。
【００４１】
例えばＲがアミノ保護基である化合物（Ｉ）は、知られている方法、例えば加水分解によって保護基を除去することにより、Ｒが水素である化合物（Ｉ）に変換することができる。
【００４２】
Ｒがメチル基である化合物は、知られている方法、例えばデュロキセチンの調製について欧州特許第４５７５５９号に開示されている例えばクロロギ酸エステルによる、脱メチル化反応によって、Ｒがアミノ保護基である化合物（Ｉ）に変換することができる。
【００４３】
最後に、所望により、この生成物は、欧州特許第５２４９２号にアトモキセチンについて記載されているものなどの知られている方法により、その鏡像異性体に分割することができる。
【００４４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は：
Ａが、場合によってＣ1〜Ｃ4アルキルで置換され、次にさらに場合によってハロゲンで置換されている、あるいはＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｂがフェニルまたはチエニルであり、
ＲおよびＲ1の一方がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、他方が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはアミノ保護基であり、その化合物の塩であるものである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の特定の例は：
・ （＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン（ズロキセチン）；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン；
・ （−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン（アトモキセチン）；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
・ Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン（フルオキセチン）；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
・ Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン（ニソキセチン）；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピルカルバメート；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
およびそれらの塩である。
【００４６】
場合によって単離することができる化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）またはその塩の、化合物（Ｖ）との間の反応により得ることができる（但しこれらの化合物において、Ａ、Ｂ、およびＸは上記定義の通りである）。特にＸはＢｒまたはＣｌである。
【００４７】
こうしてスキーム化することができる反応：
【００４８】
【化７】
【００４９】
は、塩基性剤の存在下において行われるのが好ましい。前記薬剤の例は、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはカルシウム等の水酸化物；炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級有機アミン；あるいはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリアルコキシドである。この塩基性剤は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。
【００５０】
化合物（Ｖ）の、化合物（ＩＶ）またはその塩に対する化学量論比は、およそ０．５〜１０、好ましくはおよそ１〜１．５の範囲とする。
【００５１】
この反応は、場合によって溶媒の存在下において行うことができる。溶媒は通常、ケトン、例えばアセトン、ジエチルケトン、メチル−イソブチルケトン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル；塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼン；アルカノール、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール、ならびに前記溶媒の２種以上の、特に２または３種の（場合によって水との）混合物などの有機溶媒とすることができる。反応はケト溶媒、特にアセトン、またはアセトン／水混合物中で行われるのが好ましい。
【００５２】
この反応は、およそ０℃から反応混合物の還流温度までの範囲にある温度、好ましくはおよそ２５℃〜５０℃で行うことができる。
【実施例】
【００５３】
下記の実施例は、本発明を例証している。
【００５４】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミン
温度約−７０℃で磁気撹拌および不活性雰囲気下に保持した、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−チオフェン（０．８９ｇ、３．７１ミリモル）の溶液に、予め調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（３．７１ミリモル、テトラヒドロフラン中１．４Ｍ）を添加する。
【００５５】
−５０℃〜−２０℃の範囲にある温度を保持し、この混合物を約３０分間反応させ、次いでこの中に、塩化ジメチルアミノエチル（０．４４ｇ、４．１０ミリモル）の溶液を滴下させる。添加が終わった後、反応混合物を約２０℃に１４時間保持する。その後、１０ｍｌのＨ2Ｏを添加する。水性相について、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通して濾過し、残渣となるまで減圧下で蒸留する。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより単離している。（酢酸エチル：メタノール：２−プロパノール＝５：４：１）。
【００５６】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１７〜２．３２ ｍ，２Ｈ；２．２６ ｓ，６Ｈ；２．３８〜２．５８ ｍ，２Ｈ；５．７８ ｄｄ，１Ｈ；６．８９ ｄ，１Ｈ；６．９３ ｄｄ，１Ｈ；７．０５ ｄ，１Ｈ；７．１９ ｄ，１Ｈ；７．２５ ｄｄ，１Ｈ；７．３７ ｄ，１Ｈ；７．４２〜７．５０ ｍ，２Ｈ；７．６２〜７．８０ ｍ，１Ｈ；８．２１〜８．３８ ｍ，１Ｈ。
【００５７】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン
機械的撹拌機、温度計を取り付けた３つ口反応器に、窒素流のもとで約９５％ｏ−トリル−ベンジルエーテル（３０．０ｇ、０．１４４モル）、テトラメチルエチレンジアミン（２０．０ｇ、０．１７３モル）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２０ｍｌ）を装入し、およそ−１５℃〜−２０℃の範囲にある温度まで冷却する。温度を−１０℃未満に保持し、ヘキサン中の２．３Ｍヘキシル−リチウム溶液（６８．８ｍＬ、０．１５８モル）をゆっくり添加する。添加が終わった後、およそ−１０℃で混合物を約１５〜２０分間反応させる。
【００５８】
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中の塩化２−ジメチルアンミノエチル（２４．８ｇ、０．１７３モル）の溶液を調製し、温度を０未満〜５℃に保持しながら上記溶液中に滴下させる。混合物を約１０℃の温度でおよそ１〜２時間反応させ、次いで水（１００ｍｌ）を添加して、反応を止める。相を分離し、水（１００ｍｌ）による洗浄を繰り返す。約４０〜４５℃の温度で有機相中に、イソプロパノール（６０ｍｌ）中のシュウ酸（１６．３ｇ、０．１７３モル）の溶液をゆっくり滴下させ、この温度をおよそ３０分間保持し、次いで室温で混合物を自然に冷却するままとする。得られた固体を濾過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソプロパノール１：１混合物で洗浄し、次いで真空下約４５℃で静的乾燥器内において一晩にわたり乾燥する。４０．４ｇの生成物が得られ、収率７８％である。
【００５９】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４０〜７．２２（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；６．７６〜６．６６（ｍ，２Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；３．２０〜３．００（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【００６０】
同じように進めることにより、下記の化合物を得ることができる：
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；および
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン。
【００６１】
実施例３
ｏ−トリル−ベンジルエーテル
冷却器、磁気撹拌機、温度計を取り付けた三首丸底フラスコに、窒素流のもとでｏ−クレゾール（１００ｇ、０．９２５モル）、ヨウ化カリウム（７．７ｇ、０．０４６モル）、およびアセトン（６５０ｍｌ）を装入し、次いで懸濁液を撹拌し続けながら、炭酸ナトリウム（１６６ｇ、１．２０モル）を添加する。次いで得られた混合物を還流させ、その間塩化ベンジル（１２７ｇ、１．００モル）を３０分でその中に滴下させる。１８時間後、この混合物を減圧下で残渣となるまで濃縮し、水（４００ｍｌ）およびトルエン（２００ｍｌ）を添加し、次いで塩が溶解するまで加熱する。
【００６２】
相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、残渣となるまで蒸発させる。油として１５６．１ｇのｏ−トリル−ベンジルエーテルが得られている。
【００６３】
実施例４
Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバミン酸フェニル
機械的撹拌機、温度計を取り付けた三つ口反応器に、窒素流のもとでＮ，Ｎ−ジメチル−（３−フェニル−３−ｏ−トリルオキシ−プロピル）−アミン（１１．９ｇ、０．０４４１モル）、およびトルエン（５０ｍｌ）を装入し、還流させる。還流温度をおよそ１〜２時間保持し、その中にクロロギ酸フェニル（７．６ｇ、０．０４８６モル）を、約３０分でゆっくり滴下させる。室温で撹拌下において反応混合物を１６時間冷却し、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、水性相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で逆抽出する。集合した有機相を１Ｎ塩酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮して、１５．８ｇの油を得ている。
【００６４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）（アミド異性により二重化したシグナル：７．４０〜７．０５（ｍ，１０Ｈ）；７．００〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｔ，１Ｈ）；６．６０（ｔ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，３Ｈ）；２．４０〜２．２０（ｍ，５Ｈ）。
【００６５】
同じように進めることにより、下記の化合物を得ることができる：
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピルカルバメート；および
・ フェニル Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート。
【００６６】
実施例５
Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン
機械的撹拌機、温度計を取り付けた三つ口反応器に、窒素流のもとでメチル−（３−フェニル−３−ｏ−トリルオキシ−プロピル）カルバミン酸フェニル（１５．８ｇ、０．０４４１モル）、１−ブタノール（５０ｍｌ）を装入し、温度５０〜６０℃まで加熱し、次いで水酸化カリウム（８．２０ｇ、０．１３２モル）を添加し、１６時間還流させる。この混合物を室温において冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈する。相を分離し、有機相をトルエン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で３回洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、それにより油、９．３０ｇを得ており、収率８２％である。
【００６７】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．３５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ）；２．８０（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【００６８】
同じように進めることにより、下記の化合物を得ることができる：
・ Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
・ Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミン；および
・ Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン。
【００６９】
所望により、化合物Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン、およびＮ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミンは、知られている方法により単一鏡像異性体に分離して、それぞれ（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン、および（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロパンアミンを得ることができる。
【００７０】
実施例６
Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルフェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン
機械的撹拌機、温度計を取り付けた３つ口反応器に、窒素流のもとで約９５％ｏ−トリル−ベンジルエーテル（３０．０ｇ、０．１４４モル）、テトラメチルエチレンジアミン（２０．０ｇ、０．１７３モル）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２０ｍｌ）を装入し、およそ−１５℃〜−２０℃の範囲にある温度まで冷却する。温度を−１０℃未満に保持しながら、ヘキサン中の２．５Ｍブチル−リチウム溶液（６３．２ｍＬ、０．１５８モル）をゆっくり添加する。添加が終わった後、およそ−１０℃で混合物を約１５〜２０分間反応させる。
【００７１】
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中の塩化ジメチルアンミノエチル（２４．８ｇ、０．１７３モル）の溶液を調製し、温度をおよそ０未満〜５℃に保持しながら上記溶液中に滴下させる。混合物を約１０℃の温度でおよそ１〜２時間反応させ、次いで水（１００ｍｌ）を添加して、反応を止める。相を分離し、水（１００ｍｌ）による洗浄を繰り返す。約４０〜４５℃の温度で有機相に、イソプロパノール（６０ｍｌ）中のシュウ酸（１６．３ｇ、０．１７３モル）溶液をゆっくり１滴ずつ添加する。この温度をおよそ３０分間保持し、次いで室温で混合物を自然に冷却するままとする。得られた固体を濾過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソプロパノール１：１混合物で洗浄し、次いで真空下約４５℃で静的乾燥器内において一晩にわたり乾燥する。４０．４ｇの生成物が得られ、収率７８％である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、ＡおよびＢのそれぞれは、独立に、１〜４個の置換基により場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、前記置換基は、同一または異なっていることができ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（ハロゲンにより場合によって置換されている）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ならびに−Ｎ（ＲaＲb）（式中、ＲaおよびＲbは同一または異なっていることができ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５員または６員の飽和または不飽和環を形成する）から選択され、
ＲおよびＲ1は、同一または異なっていることができ、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基である］
またはその塩を、個々の異性体、またはその混合物として調製する方法であって、
化合物（ＩＩ）
【化２】
（式中、ＡおよびＢは、上記定義の通りである）を、塩基性剤の存在下で、
化合物（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、ＲおよびＲ1のそれぞれは、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｘは脱離基である）と反応させ、所望により、化合物（Ｉ）を他の化合物（Ｉ）に変換し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）の異性体混合物を前記個々の異性体に分離し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）をその塩に変換することを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
Ａが、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
Ｂが、フェニルまたはチエニルであり、
ＲおよびＲ1の一方がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、他方が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはアミノ保護基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が
（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン；
（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
フェニル Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
フェニル Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
フェニル Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピルカルバメート；
フェニル Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
またはそれらの塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基性剤が、式Ｅ−Ｍの化合物（式中、Ｍはアルカリまたはアルカリ土類金属であり、Ｅは強有機または無機塩基である）、または式Ｒc−ＭｇＹのまたは式（Ｒc）2Ｍｇの化合物（式中、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｙはハロゲン、または請求項１において定義の通りの基−Ｎ（ＲaＲb）である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基性剤が、ブチル−リチウム、ヘキシル−リチウム、ｔ−ブチル−リチウム、フェニルリチウム、エチル−マグネシウムブロミド、シクロヘキシル−マグネシウムクロリド、ベンジル−マグネシウムブロミド、エチル−マグネシウム−ジイソプロピルアミド、ジブチル−マグネシウム、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および水素化ナトリウムまたはカリウムから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基性剤が、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、およびリチウムジイソプロピルアミドから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、配位子の存在下で行われる、請求項４から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記脱離基が、ハロゲン原子、またはエステル化により活性化されたヒドロキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、無水有機溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、石油エーテル、エーテル、または前記溶媒の２種以上の混合物から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物の塩基性剤に対する化学量論比が、およそ０．５〜１０の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、ＡおよびＢのそれぞれは、独立に、１〜４個の置換基により場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、前記置換基は、同一または異なっていることができ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（ハロゲンにより場合によって置換されている）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ならびに−Ｎ（ＲaＲb）（式中、ＲaおよびＲbは同一または異なっていることができ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５員または６員の飽和または不飽和環を形成する）から選択され、
ＲおよびＲ1は、同一または異なっていることができ、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基である］
またはその塩を、個々の異性体、またはその混合物として調製する方法であって、
化合物（ＩＩ）
【化２】
（式中、ＡおよびＢは、上記定義の通りである）を、塩基性剤の存在下で、
化合物（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、ＲおよびＲ1のそれぞれは、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｘは脱離基である）と反応させ、所望により、化合物（Ｉ）を他の化合物（Ｉ）に変換し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）の異性体混合物を前記個々の異性体に分離し、および／または、所望により、化合物（Ｉ）をその塩に変換することを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
Ａが、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
Ｂが、フェニルまたはチエニルであり、
ＲおよびＲ1の一方がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、他方が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはアミノ保護基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が
（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン；
（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミン；
フェニル Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
フェニル Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
フェニル Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピルカルバメート；
フェニル Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−３−フェニル−プロピルカルバメート；
またはそれらの塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基性剤が、式Ｅ−Ｍの化合物（式中、Ｍはアルカリまたはアルカリ土類金属であり、Ｅは強有機または無機塩基である）、または式Ｒc−ＭｇＹのまたは式（Ｒc）2Ｍｇの化合物（式中、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｙはハロゲン、または請求項１において定義の通りの基−Ｎ（ＲaＲb）である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基性剤が、ブチル−リチウム、ヘキシル−リチウム、ｔ−ブチル−リチウム、フェニルリチウム、エチル−マグネシウムブロミド、シクロヘキシル−マグネシウムクロリド、ベンジル−マグネシウムブロミド、エチル−マグネシウム−ジイソプロピルアミド、ジブチル−マグネシウム、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および水素化ナトリウムまたはカリウムから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基性剤が、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、およびリチウムジイソプロピルアミドから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、配位子の存在下で行われる、請求項４から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記脱離基が、ハロゲン原子、またはエステル化により活性化されたヒドロキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、無水有機溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、石油エーテル、エーテル、または前記溶媒の２種以上の混合物から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物の塩基性剤に対する化学量論比が、およそ０．５〜１０の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【公開番号】特開２００７−３０８４９６（Ｐ２００７−３０８４９６Ａ）
【公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１３１６１２（Ｐ２００７−１３１６１２）
【出願日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【出願人】（５０７１６１５６９）ディフアルマ フランチス ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (11)
【氏名又は名称原語表記】ＤＩＰＨＡＲＭＡ ＦＲＡＮＣＩＳ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【出願人】（５０７１６１５６９）ディフアルマ フランチス ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (11)
【氏名又は名称原語表記】ＤＩＰＨＡＲＭＡ ＦＲＡＮＣＩＳ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
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