ウレア誘導体、その製造法及び用途
式（Ｉ）
［化１］
〔式中、Ｃｙは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｖは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｗは -Ｎ(Ｒ２)- 、-Ｏ- または結合手を示し（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、Ｘは置換されていてもよいアルキレンを示し、Ｙは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｚは結合手、置換されていてもよい鎖状炭化水素基または−Ｎ＝を示し、環Ａは置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を示し、環Ｂは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、
［化２］
はそれぞれ独立して一重結合または二重結合を示し、Ｒ１はＲ２と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２はＸの置換基と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される、血栓症治療薬として有用なウレア誘導体またはその塩を提供する。
［化１］
〔式中、Ｃｙは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｖは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｗは -Ｎ(Ｒ２)- 、-Ｏ- または結合手を示し（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、Ｘは置換されていてもよいアルキレンを示し、Ｙは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｚは結合手、置換されていてもよい鎖状炭化水素基または−Ｎ＝を示し、環Ａは置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を示し、環Ｂは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、
［化２］
はそれぞれ独立して一重結合または二重結合を示し、Ｒ１はＲ２と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２はＸの置換基と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される、血栓症治療薬として有用なウレア誘導体またはその塩を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｃｙは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｖは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｗは -Ｎ(Ｒ２)- 、-Ｏ- または結合手を示し（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、Ｘは置換されていてもよいアルキレンを示し、Ｙは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｚは結合手、置換されていてもよい鎖状炭化水素基または−Ｎ＝を示し、環Ａは置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を示し、環Ｂは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、
【化２】
はそれぞれ独立して一重結合または二重結合を示し、Ｒ１はＲ２と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２はＸの置換基と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｃｙが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５ないし６員の芳香族単環式複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが-Ｃ(Ｏ)-である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが-Ｎ(Ｒ２)-である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルまたはエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されていてもよいメチレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが -Ｃ(Ｏ)- である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−がアミノ酸残基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが置換されていてもよいピペリジン環または置換されていてもよいピペラジン環である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｂが置換されていてもよい単環式含窒素複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
単環式含窒素複素環がピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、イミダゾリン環、ピロリジン環、ピリジン環、イミダゾール環またはチアゾリン環である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが置換されていてもよい縮合含窒素複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
縮合含窒素複素環が縮合ピリジン環、縮合イミダゾール環、縮合ピラゾール環または縮合チアゾリン環である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが結合手またはＣ1-6アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
N-(4-クロロフェニル)-N'-((1R)-2,2-ジメチル-1-((4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)-1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素、N-(4-クロロフェニル)-N'-(2-エチル-2-ヒドロキシ-1-((4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)-1-ピペラジニル)カルボニル)ブチル)尿素、N-(4-クロロフェニル)-N'-((1S)-2-メチル-1-((4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)-1-ピペラジニル)カルボニル)-2-(メチルチオ)プロピル)尿素およびN-(4-クロロフェニル)-N'-(2-メトキシ-2-メチル-1-((4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)-1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素からなる群から選ばれた化合物またはその塩。
【請求項１９】
請求項１または２記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項２０】
抗血液凝固剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２２】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２３】
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害方法。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療方法。
【請求項２７】
血液凝固阻害のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２８】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２９】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｃｙは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｖは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｗは -Ｎ(Ｒ２)- 、-Ｏ- または結合手を示し（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、Ｘは置換されていてもよいアルキレンを示し、Ｙは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｚは結合手、置換されていてもよい鎖状炭化水素基または−Ｎ＝を示し、環Ａは置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を示し、環Ｂは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、
【化２】
はそれぞれ独立して一重結合または二重結合を示し、Ｒ１はＲ２と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２はＸの置換基と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｃｙが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５ないし６員の芳香族単環式複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが-Ｃ(Ｏ)-である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが-Ｎ(Ｒ２)-である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルまたはエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されていてもよいメチレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが -Ｃ(Ｏ)- である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−がアミノ酸残基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが置換されていてもよいピペリジン環または置換されていてもよいピペラジン環である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｂが置換されていてもよい単環式含窒素複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
単環式含窒素複素環がピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、イミダゾリン環、ピロリジン環、ピリジン環、イミダゾール環またはチアゾリン環である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが置換されていてもよい縮合含窒素複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
縮合含窒素複素環が縮合ピリジン環、縮合イミダゾール環、縮合ピラゾール環または縮合チアゾリン環である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが結合手またはＣ1-6アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
N-(4-クロロフェニル)-N'-((1R)-2,2-ジメチル-1-((4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)-1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素、N-(4-クロロフェニル)-N'-(2-エチル-2-ヒドロキシ-1-((4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)-1-ピペラジニル)カルボニル)ブチル)尿素、N-(4-クロロフェニル)-N'-((1S)-2-メチル-1-((4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)-1-ピペラジニル)カルボニル)-2-(メチルチオ)プロピル)尿素およびN-(4-クロロフェニル)-N'-(2-メトキシ-2-メチル-1-((4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)-1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素からなる群から選ばれた化合物またはその塩。
【請求項１９】
請求項１または２記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項２０】
抗血液凝固剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２２】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２３】
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害方法。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療方法。
【請求項２７】
血液凝固阻害のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２８】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２９】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８２３
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【発行日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１６３１９（Ｐ２００５−５１６３１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１８７１７
【国際出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【発行日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１８７１７
【国際出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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