説明

オーロラキナーゼ調節剤および使用方法

本発明は、A、A、C、C、D、L、L、ZおよびR1−8が本明細書で定義されている一般式(I)


を有する化合物および合成中間体であり、各種のタンパク質キナーゼ受容体酵素を調節することで、そのようなキナーゼの活性に関係する各種の疾患状態および状態に影響を与えることができるものに関する。例えば、前記化合物は、オーロラキナーゼを調節することで、細胞周期および細胞増殖のプロセスに影響を与えて、癌および癌関連疾患を治療することができる。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物ならびにオーロラキナーゼの活性に関連する疾患状態を治療する方法をも含むものである。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式Iの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
【化1】

[式中、
およびAのそれぞれは独立にNまたはCRであり、ただしAおよびAのうちの少なくとも一方はNであり;
はNまたはCR10であり;
はNまたはCHであり;
Dは
【化2】

であり、
はNまたはCR11であり;
はNまたはCR12であり;
はNまたはCRであり;
はNR1a、O、SまたはCR12であり;
はNまたはCRであり;
は、H、OR14、SR14、OR15、SR15、NR1415、NR1515、(CHR1514、(CHR1515またはR15であり;
1aは、H、CNまたはC1−10アルキルであり;
あるいはRは、R11およびR1aのいずれかおよびこれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、この環は独立にオキソ、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(O)NR1515、NR1415またはNR1515の1−3個の置換基で置換されていても良く;
は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1415、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15またはR15であり;
は、NR、O、S、C(O)、S(O)、SOまたはCRであり;
は、NR、O、S、C(O)、S(O)、SOまたはCRであり;
Zは、完全不飽和の5から6員の第1の単環式環であり、前記第1の環は、(1)O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され、(2)O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成される部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5から6員の第2の単環式環に縮合していても良く、(3)前記第1および第2の環のそれぞれの0、1、2または3個の原子は、独立にRの1−3個の置換基で置換されていても良く;
およびRのそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15、NR15S(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1515またはR15であり;
あるいは、RまたはRのいずれかは、独立にR10およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環を形成しており、この環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
各Rは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R13、NR15(COOR15)、OC(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15、NR15S(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1515またはR15であり;
、RおよびRのそれぞれは独立に、R13、R14またはR15であり;
あるいは、RまたはRのいずれかは、独立にRおよびこれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、この環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
、R10、R11およびR12のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15、NR15S(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1515またはR15であり;
13は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15、NR15S(O)NR1415またはNR15S(O)NR1515であり;
14は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、各環の0、1、2もしくは3個の原子が独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良く;
15は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO、NH、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記のC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、独立にハロ、ハロアルキル、CN、NO、NH、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で置換されていても良く;
ただし、(1)D、DおよびDのうちの1個以下はNであり、(2)LおよびLのそれぞれは独立にZの第1の環に結合している。]
【請求項2】
Dが、
【化3】

であり;DがNであり、DがCR12であり、DがCHである請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Dが、
【化4】

であり;DがCR11であり、DがNであり、DがCHである請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
がCR10であり、R10がH、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO、NH、アセチル、C1−10−アルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
がNであり;
が、H、ハロ、NO、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルである請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
がNR15、O、CHR15、S、C(O)、S(O)またはSOであり;
がH、ハロ、NO、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルである請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
がNR15、OまたはSであり;
、RおよびRのそれぞれが独立にHであり;
がCR10であり;
Zが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、LおよびLがともに環Z上で互いにパラ配置であり、環ZはR15の1−5個の置換で置換されていても良い請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
およびRがこれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分もしくは完全不飽和の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良い請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
およびAのそれぞれが独立にNであり;
が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル.ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキゾジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良い請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
Dが、
【化5】

である請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
下記式IIを有する請求項1に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
【化6】

[式中、
およびAのそれぞれは独立にNまたはCRであり、ただしAおよびAのうちの少なくとも一つはNであり;
、B、BおよびBのそれぞれは独立にNまたはCRであり、ただしB、B、BおよびBのうちでNであるものは2個以下であり;
はNまたはCR10であり;
はNまたはCR11であり;
はNまたはCR12であり;
はNR、O、SまたはCRであり;
はNR、O、SまたはCRであり;
は、OR14、SR14、OR15、SR15、NR1415、NR1515、(CHR1514、(CHR1515またはR15であり;あるいはRおよびR11は、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にオキソ、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(O)NR1515、NR1415またはNR1515の1−3個の置換基で置換されていても良く;
は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR13C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1415、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15またはR15であり;
およびRのそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;あるいは、RまたはRのいずれかは、独立にR10およびそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記の環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
各Rは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR!5(COOR15)、OC(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15、NR15S(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1515またはR15であり;
はR13またはR14であり;
およびRのそれぞれは独立に、R13、R14またはR15であり;あるいは
およびRのいずれかは、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
、R10、R11およびR12のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;
13は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15、NR15S(O)NR1415またはNR15S(O)NR1515であり;
14は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、各環の0、1、2もしくは3個の原子が独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良く;
15は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO、NH、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立にハロ、ハロアルキル、CN、NO、NH、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で置換されていても良く;
nは0、1、2、3または4であり;
ただし、DおよびDのうちでNであるのは1以下である。]
【請求項11】
およびAのそれぞれが独立にNであり;
、B、BおよびBのそれぞれが独立にNまたはCRであり、ただしB、B、BおよびBのうちでNであるのは1個以下であり;
がCR10であり;
がNまたはCR11であり;
がNまたはCR12であり;
がNH、OまたはSであり;
がNH、OまたはSであり;ただし、LとLの両方がOまたはSであることはなく;
が、H、ハロ、ハロアルキル、NO、NH、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、NHR14、NHR15、OR15、SR15またはCH15であり;
が、H、ハロ、NO、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
およびRのそれぞれが独立に、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;
各Rが独立に、SR15、OR15、NR1515、C(O)R15、C(O)NR1515、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR1515、NR15(COOR15)、S(O)15、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)15、NR15C(O)C(O)NR1415またはR15であり;
がR14であり;
およびRのそれぞれが独立に、R15であり;
あるいは、RおよびRのいずれかが、これらが結合している炭素原子と一体となってO、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
、R10、R11およびR12のそれぞれが独立にR15である請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
がNR1415、NR1515、(CHR1514、(CHR1515またはR15であり;あるいはRおよびR11が、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO、NH、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルであり;
およびRのそれぞれが独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO、NH、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルであり;
各Rが独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO、NH、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンであり;
がR13またはR14であり;
およびRのそれぞれが独立に、R15であり;
あるいは、RおよびRのいずれかが、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5または6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
、R10、R11およびR12のそれぞれが独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO、NH、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンである請求項10に記載の化合物。
【請求項13】
およびAのそれぞれが独立にNであり;
およびRがそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良い請求項10に記載の化合物。
【請求項14】
がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキゾジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良い請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
がCHであり;
がNであり;
がCR12、R12がH、ハロ、NO、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
がNH、OまたはSであり;
がNHであり;
が、H、ハロ、ハロアルキル、アセチル、C1−10−アルキルまたはNHR15であり;
、RおよびRのそれぞれが独立に、H、ハロ、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
がR14であり;
およびRがこれらが、結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良い請求項10に記載の化合物。
【請求項16】
下記式IIIの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグ。
【化7】

[式中、
およびAのそれぞれは独立に、NまたはCRであり、ただしAおよびAのうちの少なくとも一つはNであり;
、B、BおよびBのそれぞれは独立にNまたはCRであり、ただしB、B、BおよびBのうちでNであるものは2個以下であり;
はNまたはCR10であり;
はNR、O、SまたはCRであり;
はNR、O、SまたはCRであり;
は、OR14、SR14、OR15、SR15、NR1415、NR1515、(CHR1514、(CHR1515またはR15であり;あるいはRおよびR11は、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立に、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(O)NR1515、NR1415またはNR1515の1−3個の置換基で置換されていても良く;
は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR13C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1415、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15またはR15であり;
およびRのそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;あるいは、RまたはRのいずれかは、独立にR10およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記の環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
各Rは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15、NR15S(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1515またはR15であり;
はR13またはR14であり;
およびRのそれぞれは独立に、R13、R14またはR15であり;あるいは
およびRのいずれかは、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
、R10、R11およびR12のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;
13は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR1415、NR1515、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR1415、C(O)NR1515、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR1415、NR15C(O)NR1515、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR1415、NR15C(O)C(O)NR1515、S(O)14、S(O)15、S(O)NR1415、S(O)NR1515、NR15S(O)14、NR15S(O)15、NR15S(O)NR1415またはNR15S(O)NR1515であり;
14は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、各環の0、1、2もしくは3個の原子が独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良く;
15は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO、NH、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが独立にハロ、ハロアルキル、CN、NO、NH、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で置換されていても良く;
nは0、1、2、3または4である。]
【請求項17】
2−(4−(4−((4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)アミノ)−1−フタラジニル)フェニル)エタノール;
N−(5−((3−(2−(メチルアミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−2−ピリジニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニルフロ[2,3−d]ピリダジン−7−アミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(3−メチル−5−イソチアゾリル)−1−フタラジンアミン;
4−フェニル−N−(4−((2−(4−ピリジニル)フェニル)オキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(2,6−ビス(メチルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
(1R)−1−(4−(4−((4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)アミノ)−1−フタラジニル)フェニル)エタノール;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4,5−ジメチル−6−(4−メチル−2−チエニル)−3−ピリダジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−イソキノリンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−イソキノリンアミン;
4−フェニル−N−(6−((3−(2−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(6−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−シクロヘキシル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(6−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
4−(6−メチル−2−ピリジニル)−N−(4−((3−(2−((3−(1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−1−ピペリジニル)−1−フタラジンアミン;
4−(2−((4−((4−フェニル−1−フタラジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3−ピリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン;
4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−(4−((3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(6−(3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(5−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(5−フルオロ−2−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチルフェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(フェニルメチル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−アミン;
N−(4−((3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−((3−((2S,5S)−2,5−ジメチル−4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
1−(4−((4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)アミノ)−1−フタラジニル)−3−ピペリジノール;
2−(4−((6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)アミノ)−1−フタラジニル)フェノール;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
リン酸2水素2−(4−((6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)アミノ)−1−フタラジニル)フェニル;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(5−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
2−((4−((4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3,4′−ビピリジン−2′−アミン;
2−((4−((4−エチル−6−フェニル−3−ピリダジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3,4′−ビピリジン−2′−アミン;
2−((4−((4−メチル−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−3−ピリダジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3,4′−ビピリジン−2′−アミン;
2−((4−((4−(2−(メチルオキシ)フェニル)−1−フタラジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3,4′−ビピリジン−2′−アミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−6−フェニル−4−プロピル−3−ピリダジンアミン;および
N−(4−((2−(メチルオキシ)−6−(4−ピリジニル)フェニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン
から選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項18】
有効用量の請求項1から17のうちのいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬品。
【請求項19】
被験者での癌の治療における請求項18に記載の医薬品の使用。
【請求項20】
被験者での固形腫瘍の大きさ減少または血液腫瘍の治療における請求項18に記載の医薬品の使用。
【請求項21】
被験者でのオーロラキナーゼの活性に関係する障害の治療における請求項18に記載の医薬品の使用。
【請求項22】
被験者での細胞増殖障害の治療における請求項18に記載の医薬品の使用。
【請求項23】
(a)膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌から選択される固形もしくは血液由来の腫瘍、(b)白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血系腫瘍、(c)急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血系腫瘍、(d)線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍,(e)星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、(f)メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌もしくはカポジ肉腫のうちの1以上の治療における請求項18に記載の医薬品の使用。
【請求項24】
式Aの化合物
【化8】

を式Bの化合物
【化9】

(式Aの化合物のC、C、D、L、ZおよびR3−4ならびに式Bの化合物のA、AおよびR6−8は請求項1で定義の通りであり、Xはハロゲンである。)と反応させて式Iの化合物を製造する段階を有する、請求項1に記載の化合物の製造方法。

【公表番号】特表2009−528268(P2009−528268A)
【公表日】平成21年8月6日(2009.8.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−551471(P2008−551471)
【出願日】平成19年1月22日(2007.1.22)
【国際出願番号】PCT/US2007/001714
【国際公開番号】WO2007/087276
【国際公開日】平成19年8月2日(2007.8.2)
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Fターム(参考)】