カルボン酸鉄系有機/無機ハイブリッドナノ粒子
本発明は、例えば造影剤として使用される、カルボン酸鉄から製造された有機ハイブリッド材料から製造されたナノ粒子に関する。該粒子を、医薬活性剤、化粧用途の化合物およびマーカなどの対象分子の封入および方向付けに使用することもできる、前記ナノ粒子は、画像化のためのそれらの固有の特性の他に、薬物を充填するための能力および生体適合性の観点で良好な結果を示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I)
FemOkXlLp
を有する一連の三次元の単位を含む等網状多孔質結晶性MOFナノ粒子。
(式中、
−Feは、金属イオンFe3+またはFe2+を表し;
−mは、1〜4であり;
−kは、0〜4であり;
−lは、0〜4であり;
−pは、1〜4であり;
−Xは、OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO42-、NO3-、ClO4-、PF6-、BF3-、R1−(COO)n-、R1−(SO3)n-、R1−(PO3)n-からなる群から選択される
配位子であり、R1は、水素原子、任意選択で置換された直鎖状または分枝状C1〜C12アルキルであり、n=1〜4であり;
−Lは、q個のカルボキシレート基
【化1】
を有するR基を含むスペーサ配位子であり、
・qは、1、2、3、4、5または6であり;
・*は、R基へのカルボキシレートの結合の点を表し;
・#は、金属イオンへのカルボキシレートの結合の可能な点を表し;
・Rは、
(i)C1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基;
(ii)6〜50個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式アリール基;(iii)1〜50個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式ヘテロアリール;
(iv)フェロセン、ポルフィリン、フタロシアニンからなる群から選択される金属元素およびシッフ塩基RX1RX2−C=N−RX3を含む有機基を表し、
RX1およびRX2は、独立して、水素原子、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは任意選
択で6〜50個の炭素原子を含む、分枝状の、かつ/または置換された単環式または多環式アリールであり;
RX3は、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは任意選択で6〜50個の炭素原子を含む
分枝状の、かつ/または置換された単環式または多環式アリールであり;
R基は、C1〜12アルキル;C2〜12アルケン;C2〜12アルキン;C3〜10シクロアルキル;C1〜10ヘテロアルキル;C1〜10ハロアルキル;C6〜10アリール;C3〜10ヘテロアリール;C5〜20複素環;C1〜10アルキルC6〜10アリール;C1〜10アルキルC3〜10ヘテ
ロアリール;C1〜10アルコキシ;C6〜10アリールオキシ;C3〜10ヘテロアルコキシ;
C3〜10ヘテロアリールオキシ;C1〜10アルキルチオ;C6〜10アリールチオ;C1〜10ヘテロアルキルチオ;C3〜10ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−OH;−CH2OH;−CH2CH2OH;−
NH2;−CH2NH2;−NHCOH;−COOH;−CONH2;−SO3H;−CH2SO2CH3;−PO3H2;−B(ORG1)2;または官能基−GRG1からなる群から独立し
て選択される1つまたは複数の基R2で任意選択で置換されており、
Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−
、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であり、
RG1、RG2およびRG3の各存在は、RG1の他の存在と無関係に、水素原子;ハロゲン原子;あるいは直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、
C1〜12ヘテロアルキル、C2〜10アルケンまたはC2〜10アルキン基;あるいはC6〜10アリール、C3〜10ヘテロアリール、C5〜10複素環、C1〜10アルキルC6〜10アリールまたはC1〜10アルキルC3〜10ヘテロアリール基であり、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、任意選択で置換されており;あるいはGが−NRG2−を表す場合は、RG1およびRG2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリールを形成する。)
【請求項2】
配位子Lは、
【化2】
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサカルボキシレート配位子である、請求項1に記載のナノ粒子。
(式中、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキ
ルを表す。)
【請求項3】
配位子Lは、C2H2(CO2-)2(フマル酸)、C2H4(CO2-)2(スクシン酸)、C3H6(CO2-)2(グルタル酸)、C4H4(CO2-)2(ムコン酸)、C4H8(CO2-)2
(アジピン酸)、C7H14(CO2−)2(アゼライン酸)、C5H3S(CO2−)2(2,
5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2-)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2-)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2-)2(ナフタレン−2,6−
ジカルボン酸)、C12H8(CO2-)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸)、C12H8N2(CO2-)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2-)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2-)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸
)、C24H15(CO2-)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2-)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2-)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2-)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2-)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテトラフタレート、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、3,5,3’,5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子である、請求項1または2に記載のナノ粒子。
【請求項4】
配位子Lは、テトラフルオロテレフタル酸、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、3,6−ペルフルオロ−1,2,4,5−ベンゼンテトラカルボン酸、3,5,3’、5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸または3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸からなる群から選択されるフルオロ配位子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項5】
配位子Lは、C7H14(CO2-)2(アゼライン酸)、アミノサリチレート、カルボキシレート基を含むポルフィリン、アミノ酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Glnなど)、カルボキシレート基を含むアゾベンゼン、ジベンゾフラン−4,6−ジカルボン酸、ジピコリン酸、グルタミン酸、フマル酸、スクシン酸、スベリン酸、アジピン酸およびニコチン酸からなる群から選択される生物活性配位子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項6】
配位子Xは、OH-、Cl-、F-、CH3−COO-、RF6-およびClO4-からなる群
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項7】
配位子Xの少なくとも1つの存在は18F-である、1〜5のいずれか一項に記載のナノ
粒子。
【請求項8】
医薬活性成分、化粧用途の化合物またはマーカからなる群から選択される少なくとも1つの分子をその孔またはその表面に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項9】
タキソテレ、ブスルファン、アジドチミジン(AZT)、アジドチミジンホスフェート(AZTP)、シドホビル、ゲムシタビン、タモキシフェンからなる群から選択される少なくとも1つの医薬活性成分をその孔またはその表面に含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項10】
ローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンおよび誘導体ならびにアミノピロリジノ−7−ニトロベンゾフランからなる群から選択される少なくとも1つの蛍光分子をその孔またはその表面に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項11】
少なくとも1つの医薬活性成分を乾燥固体1重量%〜200重量%の充填能力でその孔またはその表面に含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項12】
ベンゾフェノン、ビスナジンおよびサリチル酸からなる群から選択される少なくとも1つの化粧用途の化合物をその孔またはその表面に含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項13】
医療画像マーカ、造影剤、トレーサ、放射活性マーカ、蛍光マーカおよびリン光マーカからなる群から選択される少なくとも1つのマーカをその孔またはその表面に含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項14】
前記マーカは、蛍光化合物、酸化鉄、ガドリニウム錯体、および構造に直接存在するガドリニウムイオンからなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項15】
オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体断片、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1つの有機表面処理剤をその表面にさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項16】
前記有機表面処理剤は、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポロエチレングリコール(PEG)、プルロニック、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンイミンからなる群から選択される、請求項15に記載のナノ粒子。
【請求項17】
前記有機表面処理剤は、ビオチン、葉酸、リポ酸、アスコルビン酸、抗体または抗体断片、ペプチド、タンパク質からなる群から選択されるターゲティング分子である、請求項15または16に記載のナノ粒子。
【請求項18】
請求項1〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法であって、前記ナノ粒子を得るように、
−鉄金属、鉄(III)塩、鉄(II)塩、または金属イオンFe3+を含む配位錯体の形の少なくとも1つの金属無機前駆体を含む少なくとも1つの溶液と、
−q個の基*−C(=O)−R3
(ただし、
・qおよびRは、請求項1に記載されている通りであり;
・*は、前記基のR基への結合の点を表し;
・R3は、−OH基、−OY基(Yはアルカリ金属カチオンを表す)、ハロゲン、または
−OR4基、−O−C(=O)R4もしくは−NR4R4’(R4およびR4’は、同一であるか、または異なっており、C1〜12アルキル基を表す))
を有するR基を含む少なくとも1つの配位子L’と、を極性溶媒中で混合することにある少なくとも1つの反応工程(i)を含む方法。
【請求項19】
使用される配位子L’は、
【化3】
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサデンテート配位子である、請求項18に記載のナノ粒子を調製する方法。
(式中、
R3は、請求項18に記載されている通りであり、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキ
ルを表す。)
【請求項20】
使用される配位子L’は、C2H2(CO2H)2(フマル酸)、C2H4(CO2H)2(コハク酸)、C3H6(CO2H)2(グルタル酸)、C4H4(CO2H)2(ムコン酸)、C4
H8(CO2H)2(アジピン酸)、C7H14(CO2H)2(アゼライン酸)、C5H3S(CO2H)2(2,5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2H)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2H)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2H)2(ナフタレン−2,6−ジカルボン酸)、C12H8(CO2H)2(ビフェニル−4,4’−ジカ
ルボン酸)、C12H8N2(CO2H)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2H
)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2H)3(ベンゼン−1,
3,5−トリカルボン酸)、C24H15(CO2H)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2H)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4
(CO2H)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2H)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2H)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロオキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、2,5−ジカルボキシテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロオキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテレフタル酸、およびペルフルオログルタル酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸を表す、請求項18または19に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項21】
反応工程(i)は、以下の反応条件の少なくとも1つを用いて実施される請求項18〜20のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
(a)0℃〜220℃の反応温度;
(b)0〜1000rpmの撹拌速度;
(c)1分〜96時間の反応時間;
(d)0〜7のpH;
(e)溶媒、前駆体、配位子またはそれらの混合物に少なくとも1つの共溶媒を添加し、前記共溶媒は、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される;
(f)前記溶媒は、水、アルコールRS−OH(RSは、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル基である)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性もしくは不混和性であってよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される;
(g)超臨界媒体中;
(h)マイクロ波および超音波下のうちの少なくとも一方;
(i)電気化学的電気分解条件下;
(j)ロールミルを使用する条件下;
(k)ガス流中。
【請求項22】
医薬活性成分、化粧用途の化合物、およびマーカのうちの少なくとも一つであってよい少なくとも1つの対象分子を前記ナノ粒子に導入する工程(ii)をさらに含む、請求項18〜21のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項23】
オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、
抗体または抗体断片、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1つの有機表面処理剤を前記ナノ粒子に結合させる工程(iii)をさらに含む、請求項18〜22のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項24】
請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法によって得られるナノ粒子。
【請求項25】
医療画像に使用できるマーカを製造するための請求項1〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項26】
医薬品を製造するための、少なくとも1つの医薬活性成分をナノ粒子自身の孔またはナノ粒子自身の表面に含む、請求項9〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項27】
陽電子射出断層撮影に使用できるマーカを製造するための請求項4、7および11のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項1】
以下の式(I)
FemOkXlLp
を有する一連の三次元の単位を含む等網状多孔質結晶性MOFナノ粒子。
(式中、
−Feは、金属イオンFe3+またはFe2+を表し;
−mは、1〜4であり;
−kは、0〜4であり;
−lは、0〜4であり;
−pは、1〜4であり;
−Xは、OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO42-、NO3-、ClO4-、PF6-、BF3-、R1−(COO)n-、R1−(SO3)n-、R1−(PO3)n-からなる群から選択される
配位子であり、R1は、水素原子、任意選択で置換された直鎖状または分枝状C1〜C12アルキルであり、n=1〜4であり;
−Lは、q個のカルボキシレート基
【化1】
を有するR基を含むスペーサ配位子であり、
・qは、1、2、3、4、5または6であり;
・*は、R基へのカルボキシレートの結合の点を表し;
・#は、金属イオンへのカルボキシレートの結合の可能な点を表し;
・Rは、
(i)C1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基;
(ii)6〜50個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式アリール基;(iii)1〜50個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式ヘテロアリール;
(iv)フェロセン、ポルフィリン、フタロシアニンからなる群から選択される金属元素およびシッフ塩基RX1RX2−C=N−RX3を含む有機基を表し、
RX1およびRX2は、独立して、水素原子、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは任意選
択で6〜50個の炭素原子を含む、分枝状の、かつ/または置換された単環式または多環式アリールであり;
RX3は、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは任意選択で6〜50個の炭素原子を含む
分枝状の、かつ/または置換された単環式または多環式アリールであり;
R基は、C1〜12アルキル;C2〜12アルケン;C2〜12アルキン;C3〜10シクロアルキル;C1〜10ヘテロアルキル;C1〜10ハロアルキル;C6〜10アリール;C3〜10ヘテロアリール;C5〜20複素環;C1〜10アルキルC6〜10アリール;C1〜10アルキルC3〜10ヘテ
ロアリール;C1〜10アルコキシ;C6〜10アリールオキシ;C3〜10ヘテロアルコキシ;
C3〜10ヘテロアリールオキシ;C1〜10アルキルチオ;C6〜10アリールチオ;C1〜10ヘテロアルキルチオ;C3〜10ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−OH;−CH2OH;−CH2CH2OH;−
NH2;−CH2NH2;−NHCOH;−COOH;−CONH2;−SO3H;−CH2SO2CH3;−PO3H2;−B(ORG1)2;または官能基−GRG1からなる群から独立し
て選択される1つまたは複数の基R2で任意選択で置換されており、
Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−
、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であり、
RG1、RG2およびRG3の各存在は、RG1の他の存在と無関係に、水素原子;ハロゲン原子;あるいは直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、
C1〜12ヘテロアルキル、C2〜10アルケンまたはC2〜10アルキン基;あるいはC6〜10アリール、C3〜10ヘテロアリール、C5〜10複素環、C1〜10アルキルC6〜10アリールまたはC1〜10アルキルC3〜10ヘテロアリール基であり、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、任意選択で置換されており;あるいはGが−NRG2−を表す場合は、RG1およびRG2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリールを形成する。)
【請求項2】
配位子Lは、
【化2】
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサカルボキシレート配位子である、請求項1に記載のナノ粒子。
(式中、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキ
ルを表す。)
【請求項3】
配位子Lは、C2H2(CO2-)2(フマル酸)、C2H4(CO2-)2(スクシン酸)、C3H6(CO2-)2(グルタル酸)、C4H4(CO2-)2(ムコン酸)、C4H8(CO2-)2
(アジピン酸)、C7H14(CO2−)2(アゼライン酸)、C5H3S(CO2−)2(2,
5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2-)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2-)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2-)2(ナフタレン−2,6−
ジカルボン酸)、C12H8(CO2-)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸)、C12H8N2(CO2-)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2-)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2-)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸
)、C24H15(CO2-)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2-)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2-)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2-)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2-)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテトラフタレート、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、3,5,3’,5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子である、請求項1または2に記載のナノ粒子。
【請求項4】
配位子Lは、テトラフルオロテレフタル酸、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、3,6−ペルフルオロ−1,2,4,5−ベンゼンテトラカルボン酸、3,5,3’、5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸または3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸からなる群から選択されるフルオロ配位子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項5】
配位子Lは、C7H14(CO2-)2(アゼライン酸)、アミノサリチレート、カルボキシレート基を含むポルフィリン、アミノ酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Glnなど)、カルボキシレート基を含むアゾベンゼン、ジベンゾフラン−4,6−ジカルボン酸、ジピコリン酸、グルタミン酸、フマル酸、スクシン酸、スベリン酸、アジピン酸およびニコチン酸からなる群から選択される生物活性配位子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項6】
配位子Xは、OH-、Cl-、F-、CH3−COO-、RF6-およびClO4-からなる群
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項7】
配位子Xの少なくとも1つの存在は18F-である、1〜5のいずれか一項に記載のナノ
粒子。
【請求項8】
医薬活性成分、化粧用途の化合物またはマーカからなる群から選択される少なくとも1つの分子をその孔またはその表面に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項9】
タキソテレ、ブスルファン、アジドチミジン(AZT)、アジドチミジンホスフェート(AZTP)、シドホビル、ゲムシタビン、タモキシフェンからなる群から選択される少なくとも1つの医薬活性成分をその孔またはその表面に含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項10】
ローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンおよび誘導体ならびにアミノピロリジノ−7−ニトロベンゾフランからなる群から選択される少なくとも1つの蛍光分子をその孔またはその表面に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項11】
少なくとも1つの医薬活性成分を乾燥固体1重量%〜200重量%の充填能力でその孔またはその表面に含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項12】
ベンゾフェノン、ビスナジンおよびサリチル酸からなる群から選択される少なくとも1つの化粧用途の化合物をその孔またはその表面に含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項13】
医療画像マーカ、造影剤、トレーサ、放射活性マーカ、蛍光マーカおよびリン光マーカからなる群から選択される少なくとも1つのマーカをその孔またはその表面に含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項14】
前記マーカは、蛍光化合物、酸化鉄、ガドリニウム錯体、および構造に直接存在するガドリニウムイオンからなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項15】
オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体断片、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1つの有機表面処理剤をその表面にさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項16】
前記有機表面処理剤は、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポロエチレングリコール(PEG)、プルロニック、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンイミンからなる群から選択される、請求項15に記載のナノ粒子。
【請求項17】
前記有機表面処理剤は、ビオチン、葉酸、リポ酸、アスコルビン酸、抗体または抗体断片、ペプチド、タンパク質からなる群から選択されるターゲティング分子である、請求項15または16に記載のナノ粒子。
【請求項18】
請求項1〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法であって、前記ナノ粒子を得るように、
−鉄金属、鉄(III)塩、鉄(II)塩、または金属イオンFe3+を含む配位錯体の形の少なくとも1つの金属無機前駆体を含む少なくとも1つの溶液と、
−q個の基*−C(=O)−R3
(ただし、
・qおよびRは、請求項1に記載されている通りであり;
・*は、前記基のR基への結合の点を表し;
・R3は、−OH基、−OY基(Yはアルカリ金属カチオンを表す)、ハロゲン、または
−OR4基、−O−C(=O)R4もしくは−NR4R4’(R4およびR4’は、同一であるか、または異なっており、C1〜12アルキル基を表す))
を有するR基を含む少なくとも1つの配位子L’と、を極性溶媒中で混合することにある少なくとも1つの反応工程(i)を含む方法。
【請求項19】
使用される配位子L’は、
【化3】
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサデンテート配位子である、請求項18に記載のナノ粒子を調製する方法。
(式中、
R3は、請求項18に記載されている通りであり、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキ
ルを表す。)
【請求項20】
使用される配位子L’は、C2H2(CO2H)2(フマル酸)、C2H4(CO2H)2(コハク酸)、C3H6(CO2H)2(グルタル酸)、C4H4(CO2H)2(ムコン酸)、C4
H8(CO2H)2(アジピン酸)、C7H14(CO2H)2(アゼライン酸)、C5H3S(CO2H)2(2,5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2H)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2H)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2H)2(ナフタレン−2,6−ジカルボン酸)、C12H8(CO2H)2(ビフェニル−4,4’−ジカ
ルボン酸)、C12H8N2(CO2H)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2H
)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2H)3(ベンゼン−1,
3,5−トリカルボン酸)、C24H15(CO2H)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2H)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4
(CO2H)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2H)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2H)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロオキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、2,5−ジカルボキシテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロオキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテレフタル酸、およびペルフルオログルタル酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸を表す、請求項18または19に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項21】
反応工程(i)は、以下の反応条件の少なくとも1つを用いて実施される請求項18〜20のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
(a)0℃〜220℃の反応温度;
(b)0〜1000rpmの撹拌速度;
(c)1分〜96時間の反応時間;
(d)0〜7のpH;
(e)溶媒、前駆体、配位子またはそれらの混合物に少なくとも1つの共溶媒を添加し、前記共溶媒は、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される;
(f)前記溶媒は、水、アルコールRS−OH(RSは、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル基である)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性もしくは不混和性であってよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される;
(g)超臨界媒体中;
(h)マイクロ波および超音波下のうちの少なくとも一方;
(i)電気化学的電気分解条件下;
(j)ロールミルを使用する条件下;
(k)ガス流中。
【請求項22】
医薬活性成分、化粧用途の化合物、およびマーカのうちの少なくとも一つであってよい少なくとも1つの対象分子を前記ナノ粒子に導入する工程(ii)をさらに含む、請求項18〜21のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項23】
オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、
抗体または抗体断片、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1つの有機表面処理剤を前記ナノ粒子に結合させる工程(iii)をさらに含む、請求項18〜22のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項24】
請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法によって得られるナノ粒子。
【請求項25】
医療画像に使用できるマーカを製造するための請求項1〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項26】
医薬品を製造するための、少なくとも1つの医薬活性成分をナノ粒子自身の孔またはナノ粒子自身の表面に含む、請求項9〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項27】
陽電子射出断層撮影に使用できるマーカを製造するための請求項4、7および11のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図11a】
【図11b】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図10】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図11a】
【図11b】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図10】
【公表番号】特表2010−540600(P2010−540600A)
【公表日】平成22年12月24日(2010.12.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−527489(P2010−527489)
【出願日】平成20年10月1日(2008.10.1)
【国際出願番号】PCT/FR2008/001366
【国際公開番号】WO2009/077670
【国際公開日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【出願人】(505045610)サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ スィヤンティフィック(セーエヌエルエス) (41)
【氏名又は名称原語表記】CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE(CNRS)
【出願人】(510089096)ユニベルシテ ドゥ ベルサイユ−サン−カンタン−アン−イブリーヌ (2)
【氏名又は名称原語表記】UNIVERSITE DE VERSAILLES−SAINT−QUENTIN−EN−YVELINES
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年12月24日(2010.12.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年10月1日(2008.10.1)
【国際出願番号】PCT/FR2008/001366
【国際公開番号】WO2009/077670
【国際公開日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【出願人】(505045610)サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ スィヤンティフィック(セーエヌエルエス) (41)
【氏名又は名称原語表記】CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE(CNRS)
【出願人】(510089096)ユニベルシテ ドゥ ベルサイユ−サン−カンタン−アン−イブリーヌ (2)
【氏名又は名称原語表記】UNIVERSITE DE VERSAILLES−SAINT−QUENTIN−EN−YVELINES
【Fターム(参考)】
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